PT89431A - Processo para a preparacao de derivados de tienoazepina - Google Patents

Description

INPI MOD 113 RF 1β732

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos da fórmula (I):

LILLY INDUSTRIES LIMITED ”PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ΊΤΕΝΟΛΖΕΡΙΝΑ" o \ tf

na qual R^ é hidrogénio, hidroxi, nitro, ciano, lialo, amino, acetamido, hidroxi-C^^alquilo, carboxaldeido, C^^alquil-carbonilo, carboxi, C^_^alcoxi-carboni lo, ^alquilo, ^ alcoxi, C^_^alquiltio, ^alquilsulfonilo ou 2talcoxi- -C ^a.lquilo, R^ é hidrogénio, hidroxi, nitro, ciano, halo, amino, carboxamido, acetamido, hidroxi-C^ ^alquilo, carbo-xaldeido , C^^alquilcarbonilo , carboxi, C alcoxicarboni lo , C2^o.lciui 1° , C^^alcoxi, C^^alquiltio, C^_2talquilsulf onilo , C-^_;talcoxi-C^_2talquilo, oxiraino ou aminometilo, R"^ é fenilo facultativaraente substituído ou fenilo facultativamente subs tituidó orto-condensado com uin anel facultativamente substitui do seleccionado a partir de benzeno, ciclo-hexano, ciclo-he-xeno, ciclopentano ou ciclopenteno, era cujo anel um dos átomos de carbono pode ser substituído por oxigénio, enxofre ou azoto, e R 3 hidrogénio, C^^alquilo, C^^alqiienilo ou benzilo facultativamente substituído; e dos seus sais.

Estes compostos possuem activi-dade sobre o sistema nervoso central. 0 processo para a preparação destes compostos consiste em se ciclizar um composto de fórmula (li):

R

R 2 8

(II)

-->· 1 2 h seguido facultativamcnte, quando R , R o R sao hidrogénio da introdução de um substifcuinte apropriado.

Este invento diz respeito a compostos químicos e ao seu emprego como produtos farmacêuticos.

Os compostos do invento têm a fórmula:

na qual R^" ó hidrogénio, hidroxi, nitro, ciano, halo, ainino, acetamido, hidroxi-C^^alquilo, carboxaldeido , ^alquil- carbonilo, carhoxi, 2|alcoxi-Carkoni 1° > Cq ^alquilo, Cl_;talcoxi, C^_^alquiltio, ^alqui lsulf onilo, ou Cq al- coxi-C^_2t alquilo, R*" é hidrogénio, hidroxi, nitro, ciano, halo, amino, carboxamido, acetamido, liidroxi-C^ ^alquilo, carboxaldeido, Cq_^ alquilcarboni lo, carboxi’, Cq_^ alco-xicarbonilo, Cl-4 alquilo, alcoxi, C alquiltio, ^1_Í4 alquilsulf onilo, alcoxi-C^_j+ alquilo, oximino ou aminometilo; R^ ó fenilo facultativamonto substituído ou fo-nilo orfco facultativamente substituído condensado com um anel facultativamente substituído seleccionado a partir dc benzono, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, ciclo-pentano ou ci-clo-pcnteno, em cujo anel um dos átomos de carbono podo ser substituído por oxigénio, enxofre ou azoto, e é hidrogénio, Cq_íj alquilo, Calquenilo ou benzilo facultativamente substituido; e os seus sais.

Os compostos do invento exibem -D-

efeicos úteis sobre o sistema nervoso central.

Quando se faz referência a halo, os grupos preferidos são fluor, cloro e bromo, o ospe-cialmentc, cloro e bromo. Um grupo ^ alquilo pode ser simples ou ramificado e são exemplos disso, me ti lo, propilo, isopropilo ou terc.-butilo. Os grupos do alquilo proferidos são metilo o etilo. Os grupos alquil-carboni lo, ci_ít alcoxi-carbonilo, alcox;Í> Cl-^ alquiltio e C1 ;,al-

quilsulfonilo são da formula RCO-, ROCO-, RO- RS- e R50o-respectivamonte , onde R é um grupo Calquilo , tal como foi definido anteriormente. Os exemplos preferidos são acc-lilo, metoxicarbonilo, otoxicarbonilo. motoxi, etoxi, rnetil-tio e etiltio. 0 grupo de carboxaldeido é da formula -CIIO o o grupo de oximino da fórmula -CH=NOII. Um grupo de liidroxi --C^ ^ alquilo é um grupo alquilo substituído por -OH c inclui, por exemplo, hidroximetilo e grupos, tais como, -CII(CH^)0H e -C(CH^)2OH. é, do preferência, hidro-

O génio, halo ou ^ alquiltio, e R o, de preferência, hidrogénio, hidroxi-C^ 24 alquilo, lialo ou C^_j. alquilo.

Quando é fenilo facultativamente substituído, pode ser fenilo ou um grupo fenilo com um ou mais, tal como um a três, substituintes seleccionados a partir, por exemplo, de nitro, ciano, aniino , hidro xi lo, trifluorometilo, ^ alquilo, especialmente metilo, alcoxi, especialmento metoxi e etoxi, e halogcneo especial-mente flúor, cloro ou bromo. Os substituintes preferidos são alquilo, ^ alcoxi e lialogéneo. Quando há mais do que um substituinte no núcleo fenilo, os substituintes podem ser certamente diferentes. Como alternativa, quando R-* é um sistema condensado, o grupo fenilo ou o anel conden sado pode ser substituído por uin ou mais substituintes conforme foi definido anteriormente, e, de preferência, por -6- t

halogeneo, hidroxi ou ^ alcoxi. Os valores de R , quando ê um sistema orto condensado, incluem naftilo, benzofurani-lo, diaidrobenzofuranilo, benzotienilo, cromanilo, cromeni-lo, indolilo, indolinilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,^-tetra-hidronaftilo, dihidronaftilo e quinolinilo, cada un dos quais pode ser substituído por halogeneo, hidroxi ou ^ alcoxi, por exemplo, c lorocromani lo, metoxicroinanilo , hi-droxicromanilo e hidroxibenzofuranilo. Os exemplos preferidos são :

0 valor de R"'* de maior preferência é o núcleo de fenilo não-substituido.

Quando R e C . alquenilo, po-de ser, por exemplo, vinilo ou alilo. R e, de preferencia, ^ alcpailo e especialmente metilo. 0 benzilo facultativa-mente substituído inclui benzilo e benzilo substituído no núcleo de fenilo por um ou mais, de preferência, um a três, substituintes seleccionados a partir de, por exemplo, nitro, ciano, amino, hidroxi lo, trif luorometi lo, alquilo, es- pecialrncnte, metilo, ^ alcoxi, especialmcnte metoxi e etoxi, e halogeneo, especialmente metoxi e etoxi, e halogé-neo, especialmente flúor, cloro ou bromo. Os substituintes preferidos são alquilo, Ci_2j alcoxi e halogeneo. Quando há mais do que um substituinte no núcleo de fenilo, os subs-tituintes podem ser, certamente, diferentes. - /-

Uni grupo preferido cie compostos pertence à fórmula (l) anterior, em que é halogéneo, ou 2 G . alquiltio, R e hidrogénio, hidroxi-C alquilo, C . i-4 ^ Χ-4 alquilo ou lialo, RJ é fenilo ou benzofurarilo, e R é hidrogénio ou ^ alquilo.

Os novos compostos são uteis tanto na fornia de amina livre como sob a forma de sais. Por exemplo, o átomo de azoto do anel é básico e, além disso, podem existir substituintes básicos na molécula, por isso, os compostos podem existir sob a forma de sais de adição de ácido. Os sais de adição de ácido são, de preferência, sais de adição não-tóxicos, farmaceuticaraonte aceitáveis com ácidos adequados, tais como, aqueles com ácidos inorgânicos por exemplo, ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, sulfuri-co ou fosfórico, ou com ácidos orgânicos, tais como, ácidos carboxilicos orgânicos, por exemplo ácido glicólico, maleico hirlroximaleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, sali-cílico, o-acetoxibenzoico, nicotínico ou isonicotínico, ou ácidos sulfónicos orgânicos, por exemplo, ácido metano sul-fónico, etanossulfónico, 2-hidroxietano-ssulfónico, 2-tolue-nossulfónico, ou 2-naftalenos-sulfónico.

No caso de compostos em que um ou mais dos substituintes e acidico, por exemplo, aqueles que possuem um grupo de carboxilo, também podem ser preparados sais de adição de ácido. Exemplos de tais sais são aqueles derivados do hidróxido de amónio o dos hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos de metal alcalino e alcalino terroso, assim como, sais derivados de aminas alifáticas e aromáticas, diaminas alifáticas e alquilaminas de hidroxi. As bases especialmente uteis na preparação de tais sais incluerr hidróxido de amónio, carbonato de potássio, bicarbonato do sodio, hidroxido de cálcio, metilamina, diet ilaraina, etileno diamina, ciclohexilamina e etanolamina. As formas do sal de potássio e de sódio são particularmente preferidas. v -s-

Em adição aos sais farmaceuti-camente aceitáveis, também podem ser incluídos no invento outros sais tais como, por exemplo, aqueles com ácidos pr-cricos ou oxálicos; podem servir como intermediários na purificação dos compostos ou na preparação do outros sais de adição de ácido, por exemplo, f armaoait ic amen te aceitáveis, ou sao úteis para a identificação, caracterização ou purificação das bases.

Será apreciado que os compostos de fórmula (i) possuam ura centro quiral no átomo de carbono do anel contendo azoto ao qual o grupo RJ está ligado. Todos os estereoisómeros e suas misturas racémicas estão incluidos no anioito do inevnto. Podem ser isolados isomeros a partir de misturas racémicas por métodos convencionais, tais como, por preparação de sais adequados com um ácido quiral o, subsoquencemento, a libertação de enansiómeros ou, alterna-tivamento, podem ser preparados por métodos planeados de modo a darem o isomero puro. cesso para a compreende a 0 invento também inclui um pro-produção de um composto de fórmula (i), o qual ciclização de um composto da fórmula

(II) -9-

na qual R1, R , R"' e R* têm os valores anteriores, faculta- 12 h , tivamente seguidos , quando um ou mais de R , R e R e hidrogénio, por introdução de um substituinte apropriado.

Esta reacção de ciclização ê, de preferência levada a cabo a uma temperatura de 50-C atê 100-C na presença de uin ácido, tal como, por exemplo, um ácido alcano sulfónico, por exemplo, ácido metano sulfónico e um ácido trihaloacético, por exemplo, ácido trif luoroacó-t ico.

Um processo preferido e um que compreende a ciclização de um composto de fórmula (li), 1 o _ na qual R e R'~ são hidrogénio, tendo a fórmula

na qual R e hidrogénio ou ^ alquilo e RJ tem os valores apresentados anteriormente e a reacção do produto com um reagente apropriado de modo a obter-se os valores subs- 12 4 tiutintes desejados de R , R e R .

Os compostos do fórmula (li) podem sor preparados por reacção da amina apropriada da f órmula -10-

R R 1 2

(IV) com um oxirano de formula

R 3 (V) A reacção o realizada, de preferência, a uma temperatura de 50?C afcê 100-C num solvente polar orgânico, tal como, por exemplo acotonitrilo, dimefcil sulfóxido ou dimetilformamida.

Os compostos de fórmula (iv) são conliecidos ou podem ser feitos por processos conliecidos. Os compostos de fórmula (iv), na qual II , ΡΛ e R são hidrogénio, podem ser facilmente preparados, por redução, utilizando-se hidrefco de litio aluminio e cloreto do alumínio do cianeto apropriado de fórmula

S

CN A amina resultante pode ser facilmente N-alquilntada ou A-alquenilatada por processos normalizados.

Os intermediários preferidos 1 , o de fórmula (iv), na qual H e bromo e Tf' e hidrogénio, podem sor preparados pela acção de zinco e do ácido acético sobre o composto tribromo de fórmula

na qual R é acilo, especialmente acetilo, ou R . Tais intermediários são, por sua vez, preparados por brominaçao do composto não-substituido correspondente.

Os intermediários de o;iirano de fórmula ( V) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por processos normalizados tais como, por exemplo a partir do aldeido apropriado pelo emprego de hidreto de sódio g de iodeto de trimetilo sulfónio em sulfóxldo de dimetil lo.

Será apreciado que, quando R^

O e R têm valores, tais como, hidroxi ou hidroxi-C^ ^ alquilo, possa ser necessário antes da reacção de ciclização, proteger o grupo com um grupo protector convencional, o qual pode ser, subsequentemente, removido com facilidade para pro- -12-

duzir o composto desejado, por exemplo preparando, om primeiro lugar, os derivados de Cn , alcoxi ou C i alcoxi- 1— 4 J-— -C-, f| alquilo. 1-4

Conforme foi mencionado anterior-mente , é, muitas vezes, preferido introduzir os substituin-tes desejados depois da reacção de ciclização. Por exemplo, os compostos em que R é alquilo, C0 ^ alquenilo ou benzi lo facultativamente substituído, podem ser preparados por técnicas de alquilação simples e convencionais.

Os compostos, em que na fór mula (i) é halo, podem ser preparados pela reacção do com-posto apropriado em que R é hidrogénio e R*~ já esta subs-tiutido, com um halogéneo em ácido acético. Os compostos em que R na fórmula (l) é halo e R*- é hidrogénio, podem ser preparados pela readução do composto apropriado em que 2 , _ i R~ e bromo. Um grupo de bromo na posição R pode ser substituído por outros grupos, tais como, alquilo, alquiltio, cloro e nitrilo, utilizando condições de reacção normalizadas. Um grupo de nitrilo na posição R'*’ pode ser reduzido a grupos de carboxaldeido e do hidroximeti lo.

Os compostos, em que R' na formula (i) é halo, podem ser preparados pela reacção do compos-to apropriado, em que R é, hidrogénio, com um halogéneo em acido acético. Pode ser introduzido um grupo nitro nesta posição, por reacção de ácido nitrico em anidrido acético, e o substituinte nitro pode ser convertido por redução e acilação normalizadas de modo a dar um derivado de acetami-do a partir do qual o composto isento de amino pode ser libertado com tratamento ácido. De um modo semelhante, pode ser introduzido uina série variada de subs ti tuinte s, inician do-se com a preparação dos intermediários em que R~ é carboxaldeido . -13-

Conforme foi mencionado anterior-mente, os compostos do invento possuem uma actividade útil sobro o sistema nervoso central com toxicidade baixa. Esta actividade foi demonstrada em ensaios extensos utilizando--se processos bem estabelecidos. >iaxs esp ec ifi camen te , os compostos mostraram possuir actividade no teste de ligação ^H-SCH23390 descrito por Billard ot al., Life Sciences, Volume 35, páginas 1885-1893, 198'l·. Por exemplo, os compostos do invento revelaram nos Exemplos que se seguem (com a excepção do composto do Exemplo 1, o qual c um intermediário importante na preparação de outros compostos do invento) ter um valor 10-«. (a concentração do composto requerido pa_ ra reduzir a ligação de ^H-SCH 23390 em 50^) menor do que 5pll. Este teste indica que os compostos reagem com dopamina receptores no sistema nervoso central, e isto e confirmado pela sua capacidade em alterar a produção de monofosfato de adenosina cíclico através de homogenat os retíneos do ratazana (Riggs et al., J. Med. Chern., Volume 30, páginas 191^-1918, 19S7). Os compostos de fórmula (i) e os seus sais de adição de ácidos farmacêuticamentc aceitáveis, são compostos potentes que actuam no centro, os quais são úteis no tratamento de depressão, estados suaves de ansiedade, certas tipos de situações psicóticas, tais como, esquizofrenia e loucura aguda e doença de "Parkinson". 0 invento também inclui uma composição farmacêutica que compreende um diluente ou portador faixua-cêuticarnente aceitável em associação com um composto de formula (l) em forma não-protegida; ou um seu sal faruaceuticamen to aceitável.

Os compostos podou sor administrados por várias vias, por exemplo, pela via ora.l ou rectal, tópica ou paronteralmente, por exemplo, por injecção e por inalação, sondo normalraente empregues na forma de uma composição farmacêutica. -ih -

Tais composições são preparadas de um modo bem conhecido na técnica da especialidade farmacêutica e normalmente compreendera, pelo menos, ura composto activo. Na feitura das composições do presente invento, o ingrediente activo será habitualmente misturado com um portador, ou diluido por um portador e/ou incluído num portador que pode apresentar-se por exemplo, na forma de uma capsula, bolsinha, papel ou outro contentor. Quando o portador serve como diluente, pode ser ura material solido, semi- solido, OU liquido, o qual actua como veiculo excipiente ou meio para o ingrediente activo. Deste modo, a composição pode apresentar-se na forma de comprimidos, comprimidos expectorantes, bolsinhas, cápsulas, elidires, suspensões, aerossóis (sob a forma de um sólido ou num meio liquido), unguentos contendo, por exemplo, ate 1θ£> em peso do composto activo, cápsulas de gelatina maleável e rígida, supositórios, soluções de injecção c suspensões o pós estéreis empacotados. Para administração por inalação, as formas particulares de apresentação incluem aerossóis, ato-mis adores e vaporisadores.

Alguns exemplos de portadores adequados são lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, mani-tol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, xarope metil celulose motil- e pro-pil-hidroxibenzoato, talco, estearato de magnésio e oleo mineral. As composições do invento podem, ser formuladas, conforme e bem conhecido na técnica da especialidade, a fim de proporcionarem um desprendimento rápido, sustido ou retardado do ingrediente activo depois da adminsitração ao paciente. -15-

Quando as composições são formuladas em forma de unidade de dosagem, é preferível que cada forma de unidade de dosagem corfcnha de 5 I!G a 500 mg por exemplo, de 25 mg a 200 mg. 0 termo "forma de unidade de dosagem" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e animais, contendo cada unidade, uma quantidade pré-determina-da de material activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o portador farmacêutico requerido.

Os compostos activos são eficientes para uma ampla gama de dosagem, por oxemplo, as dosagens jjor dia estarão na gama de 0,5 a 300 mg/kg, inais nor-malmente na gama de 5 a 100 mg/lcg. Contudo, devc-se compreender que a quantidade administrada será determinada pelo medico tendo em conta as circunstâncias relevantes incluindo a situação a ser tratada, a escolha do composto a ser administrado o a via de administração escolhida, e por isso as gamas de dosagem anteriores não pretendem limitar, de modo algum, o âmbito do invento. 0 invento é ilustrado pelos Exemplos seguintes. Λ estrutura dos compostos preparados foi confirmada por ressonância magnética nuclear, raios infra--vermelhos e por espectros de massa, e a pureza do produto foi verificada, na maior parte dos casos, por CLPE. As reacções descritas dão misturas rocámicas. -16-

EXEMPLO 1 (a ) Tiofeno-3-etilamina

Foi adicionada uma solução de cloreto de alumínio anidro (26,6 g) em éter dietilico (100 ml) a uma suspensão agitada de hidreto de litio alumínio (7,6 g) era eter (100 ml) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente. À mistura agitada foi adicionado tiofeno--3-acetonitrilo (2^,6 g) em éter, gota a gota, durante 30 minutos, levando a reacção exotérmica a mistura até ao refluxo .

Depois de 1 hora, foi adicionada água (S ml) com cuidado (exotérmica), seguida de 5>i de HC1 aquoso (400 ml). A camada aquosa foi separada e basifiçada até ao pH ~11 com NaOK aquoso a 50^ (l6o ml). A solução aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 200 ml) e os extractos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados até se obter um liquido amarelo pálido. A destilação deu tiofeno—3-etilamina sob a forma de um liquido incolor, p.e. 78-79° a 6 mm Hg. (b) N-(2-hidroxi-2-feniletil)tiofeno-3-etilamina

Uma solução de tiofeno-3-etilamina (1^,0 g) e de óxido de estireno (13,2 g) em acetonitri-lo (110 ml) foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. A solução foi arrefecida (geleira acerca do -20°) a fim do cristalizar o produto de titulo referido sob a forma de agulhas brancas.

Uma segunda colheita do produto foi obtida por evaporaçao dos licores-mãe, cromatografia -17-

(silica, Me OH a no eluenfce CIIpClp) e por recristaliza-ção a partir de acetonitrilo, p.f. 75°C. (c ) 8 -Feni 1-5,6,7,8-tetraliidro-íHI-tieno/2,3-d7azepina hidroc lore to

Uma solução de N-(2-hidroxi-2--feniletil)tiofeno-3-etilamina (12,6 g) e do ácido metano sulfónico (3,97 ml) em ácido trifluoroacetico (60 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Λ mistura de reacção foi evaporada e o residuo foi suspenso em água gelada (100 ml), foi basifiçada com uma solução de 0,S80 de amónia (20 ml) para o pH ~10 e foi extraida com diclorometano (2 x 100 ml). Os extractos foram sacos, filtrados e evaporados ate se obter um óleo amarelo viscoso (12,2 g) de 8-fe-ni1-5,6,7,8-tetrahidro-^H-tieno/2,3-d/azepina. 0 sal liidroc loret o cristalino foi preparado por adição de cloreto de hidrogénio etanólico (l6,0 ml, 3·1 M) a uma solução de etanol do produto amina. A solução foi arrefecida e diluida com éter de modo a dar 8-fenil-5 , é, 7,8-tetrali±dro-4H-tieno/2,3-d7azepina hidro-cloreto sob a forma de um sólido pulverulento esbranquiçado (p.f. 238°). -18-

EXEMPLO 2 ó-Meti1-S ~feni 1-5 , ó} 7,8 - t etrahidro- ’+íI-1 ieno/2,3 -d/azepina Método 1

Foi aquecida unia solução de S--fenil-5,6,7,8-tetrah.idro-4H-tieno-/2,3-d7azepina hidro-cloreto (^,0 g) ácido fórmico (3»^ ml) e forinaldeido a (3,^ ml, k5 mmol) em dimetilformamida (1^· ml) até aos 100° durante 1 hora» Esta mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em água (50 ml) foi basifiçada com uma solução de 0,880 de amónia até ao pll ~10 e foi extraída com diclo-rometano (2 x 50 ml). Os extractos foram secos, filtrados e evaporados de modo a dar um óleo viscoso (M3 s), o qual ainda continha o solvente de dimetiIformamida residual. A cromatografia sobre sílica, eluindo-se com metanol a 5^o em diclorome tano, deu o produto de titulo referido sob a forma de um oleo viscoso. Método 2 N- ( 2-liidroxi-2-f enileti 1 )N-me-tilo tiofeno-3-etilamina (preparada no Exemplo 20 posterior) foi ciclizada pelo método descrito no Exemplo l(c) e o produto de titulo referido foi isolado por cromatogra-f ia. -19- «a \ Λ í

EXI

MPLO 3 2-Bromo-8-fenil-5,6,7, S -1 e t rahidro-4lT-1 iono/2,3-d7azopina hidroclorcto

Uma solução do bromo em ácido acético (solução de 1,03 ml, lOJa de v/v) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 8-fenil-5,ó,7,8-te-traliidro-^II-tieno/S^-d/azepina (0,53 g, 2 mmol, sal de hidrocloreto convertido na base livre por extracção entre dicloromctano e amónia aquosa) em ácido acético (5 ml) à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a mistura foi evqporada e o residuo sólido de cor azul foi recr is talizado a partir de ctanol (10 ml) a fim de dar 2-bromo-8-fcnil--5,6,7,8- tetrahidro-4li-tieno /2,3-d7azepina hidrobrometo (p.f. 197°). 0 sal de hidrobrometo foi convertido na base livre por extracção entre amónia aquosa e diclorometano; então, o sal de hidrocloreto (produto de titulo referido) foi preparado em etanol por adição de cio reto do hidrogénio etanólico de modo a dar cristais de cor verde-azul clara (p.f. 2l6°). -20-

EXEMPLO ^ é-Met il-2-nitro-8-fenil-5,6,7,8 - tet rahidro-áíl- cieno/2,3 --d7azepina hidrocloreto

Uma solução de acido nitrico concentrado a 70^'j (0,8 ml) em ácido acético (3 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 6-motil-S-fe-nil-á,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno/2,3-d7azepina (l,ll g) em anidrido acético (U ml) e de ácido acético (6 ml) arrefecida até 5-10°.

Depois de 2h lioras á temperatura ambiente, foi adicionada água gelada (30 ml) a mistura foi basificada até ao pll ~10 com uma solução de 0,S80 de amónia e foi extraída com diclorometano (2 x 5o ml). Os extractos foram secos, filtrados, e evaporados até se obter um óleo vermelho (1,^ g). Foram adicionados otanol (lo ml) e cloreto de hidrogénio etanólico a fim de cristalizarem o produto de titulo referido (p.f. 15^°). EXEMPLO 5 2-Acetamido-6-metil-8-fenil-5,6,7 , S -t etrahidro-4li-tieno /2,3-d7azepina

Uma suspensão de ó-metil-2-ni- tro-S-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4lI-tieno/2,3-d7azepina hidrocloreto (0,20 g) e paládio sobre carbono a 10^ (20 mg' em ácido acético (18 ml), anidrido acético (2 ml) foi hi-drogenada num aparelho de Parr durante 2á horas a 70 psi. -21- \

A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em água (30 ml), basifiçado até ao pll ~11 com uma solução de amónia e foi extraído corri diclo-rometano (2 x 50 ml). Os extractos foram socos, filtrados e evaporados até se obter um óleo viscoso amarelo. Λ cristalização do tolueno deu o produto de titulo referido (p.f.180°). EXEMPLO 6 ó-Metil-S-fenil-5,6,7,8- tetraliidro-^H-1 ieno/2,3-d/azepina--2-amina dihidrocloreto

Uma mistura de 2-acetamido-6--metil-8 -fenil-5,6,7,8-tetraiiidro-^H-ticno/2,3-d7azepina (10 mg) e 5M de ácido clorídrico (2,0 ml) foi aquecida até aos 90° durante 30 minutos. A mistura foi basificada e extraída com diclorometano (2 x 5 ml). Os extractos foram secos, filtrados e evaporados até se obter um oleo amarelo. Este foi imodiatamente convertido no produto de titulo referido por dissolução em cloreto de hidrogénio etanólico e por evaporação.

SXEHPLO 7 6-Me t il-S-fenil-5,6,7,8 -t e t ralaid.ro-tieno/2,3 -d/azopina--2-carboxaldeído

Foi adicionado, sota a gota, oxi-cloreto fosforoso (^,6 ml) a uma solução agitada de o-mo-ti1-8-fenil-5,6,7,S-tetrahidro-4H-tieno/2,3-d/azepina (3,9S g) em dimetilformamida (17 ml) arrefecida num banho de gelo. A mistura foi aquecida até aos 6o° durante IS horas e, em seguida, foi evaporada. 0 residuo foi dissolvido em água gelada (50 ml), basificado com 2M de hidróxido de sódio até ao píl “12 e foi extraído com dicloromo tano (2 x 100 ml). Os extractos foram secos, filtrados e evaporados até se obter um éleo castanho. A cristalização a partir de hexano deu o produto de titulo referido, sob a forma do cristais amarelos (p.f. SS°). T-\>

PLO 8 2-IIidroximetil-6-metil-8-f enil-5,6,7,8- te trahidro- 'Uí- tie -no/2,3-d7azepina

Uma solução de borohidreto de sódio (O,73 g) em etanol (30 ml) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada de 6-motil-S-fenil-5,6,7,8-- tet raliidro-4lI-tieno/2,3~d7azcpina-2-carboxalde ido (1,50 β] em etanol (30 ml) arrefecida num banho de gelo. Passados 30 minutos, a solução foi evaporada, o residuo foi dissolva do em água (lOO ml) o extraída com diclorornetano (2 x 100 ml). Os extractos foram secos, filtrados o evaporados até se obter um éleo viscoso. A cristalização a partir de ci-clohexano (15 ml) deu o produto de titulo refcrido,p.f.112C ο ο Λ \

"Λ exemplo 9 3-Βγοοο - 2 -liidr οχ imo ί χ 1- 6- r.:c t χ 1-3 - Γο ni 1-3,6,7 , S - L c t r ahidro --4π-1 icno/2,3-d/azcpina

Foi adicionado, gota a gota, bromo (o,23 ml) a uma solução agitada do 2-Xidroximoti1-- 6-me t i 1-S - f eni l-5,ó,7,8-tc cr aliidx-o-^II- t io no/2,3 -d/az opina (1,20 g) o do trihidrato de acetato dc sódio (l,S g) em ácido acético (60 ml) à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, a solução fei evaporada, 0 resíduo foi dissolvido em água (100 ml), basificado até ao pll ~11 com uma solução de 0,380 do amónia e foi extraído com diclerornetano (2 x 100 ml). Os extractos foram secos, filtrados e evaporados até se obter um éloo castanho (l,7^ g). Λ crornatografia sobro silica, eluindo-se com metanol a 2f'o em diclorome tano deu um sólido (0,S0 g), o qual foi recristalizado a partir do toluono (lp ml) a fim de dar o produto de titulo referido (P.f. 1^1°). EXEMPLO 10 Z- o E- 6-Me t i 1-S - f eni 1-5 >6,7,8 - tet raiiidro-all- tieno/2,3- d/ azepina-2-c arboxaldoxima

Foi adicionada uma solução de 5-1 do hidróxido de sódio (2,0 ml) a uma solução agitada de 6--me til-8-fonil-5,6,7 , S- tetrahidro-áll- tieno/2,p-d/hzepina--2-carboxaldeido (θ,52 g) e do hidrocloreto de hidroxilamina (0,20 g) em etanol (10 ml) à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a solução foi evaporada. Foi adicionada água ao resíduo o foi extraída em diclorometano (3 x 10 ml). Os

erctractos foram socos, filtrados o evaporados ato so obter uni sólido castanho (0,^9 d)? ° ciua-d- contirâia uma mistura dos produtos de titulo referido, isómeros X-:Z - , numa proporção do 6θ:^0. A mistura foi separada por cristalização fra.ccion.al, Λ recris t alização a. partir de ótor dietilico (-tO ml) e, cm seguida, de etanol deu cristais pulverulentos do produto Z (p.f. 199°)· Λ solução do éter foi reduzi da em volume para dar uma segunda colheita e foi recristali zada a partir de etanol para dar cristais cúbicos (p.f. 203°) do produto E. EXEMPLO 11 ó-Me ti 1-8-fenil-ít, 6,7,8-tetrahidro-AíI- tieno/2,3-d’azepina -2-carboni trilo

Foi adicionado, gota a gota, ani-drido trifluoro-acético (θ,11^ ml), a uma solução agitada de Z- e E-6-metil-8-fenil-5,6,7,S-'Hí-tieno/2,3-d7azepina--2-carboxaldroxima (0,20 g) e de piridina anidra (0,128 g) em tetrahidrofurano seco (5 ml) arrefecida até 0°-5°. Depois de k horas à temperatura ambiente, foi adicionada águ? (20 ml), basificada com uma solução de 0,S80 de amónia e é extraída com diclorometano (2 x 20 ml). Os extractos foram secos, filtrados e evaporados até se obter um óleo viscoso. Λ crcmatografia sobre silica eluindo-se com metanol a em dic lorometano deu o produto de titulo referido sob α fornia de um oleo. -25-

EXEMPLO ΐ: 2-Cloro-6-metil-8-fenil-5,6,7,8 - tet rahidrc-^TI-1 ieno/2,3--d/azcpina liidroc loret o

Foi adicionado cloreto de sulfu-rilo (0,16 ml) a uma solução agitada de 6-meti1-S-feni1--5,6,7,8 - tetraliidro-^II-1 ior.o/2,3-d/azepina liidi’oc loreto (θ,4θ g de base livre convertida no sal hidroclorcto com cloreto de hidrogénio etanólico) à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, a mistura Foi evaporada e o residuo solido Foi recristalizado duas vezes a partir de ctanol (5 ml) a Fiin de dar o produto de titulo referido, sob a Forma de cristais brancos (p.f. 198°). EXEMPLO 13 2-Bromo - 6-me t i 1-8 - Feni l-5,6,7,S-tet rnhidro -ell- t ieno /2,3- d / azepina hidrocloreto

Foi preparado 2-bromo-6-mcti 1--8-Feni1-5,6,7,8-tetrahidro-^H-tieno/2,3-d/azepina hidro-cloreto por brominação de 6-meti 1-8-Feni1-5,6,7,8-1etra-hidro-^H-tieno/2,3-d/azepina, utilizando-se o método descrito no Exemplo 3, sob a forma de cristais brancos (p.f. 210°). -26-

EXEMPLO l4 6-Me ti 1-2-metiItio-S-fenil-5,6,7,S-te traiiidro -4h- fcieno /2,3-d/azepina

Uma solução rle n-buti 1 li tio om n-hexano (l.6 M, 0,75 tnl) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 2-bromo-6-metil-8-fenil-5,6,7,S-- fcetraliidro-4H-tieno/2,3-d7azepina (θ,4θ g de sal de hi-drobrometo convertido em base livre por extracção aquosa de amónia (diclorometano) em tetrabidrofurano seco (10 ml) arrefecida ate aos -70 sob azoto. Depois de 10 minutos a -70 , foi adicionado gota a gota, dissulfito de dimetilo (o,11 ml) e a mistura foi deixada a aquecer até à tompera-‘•,ura ambiente. Depois de 30 minutos , a solução foi evapora da, foi adicionada água (10 ml) ao residuo e foi extraido com diclorometano (2x5 ml). Os extractos foram secos, filtrados e evaporados ate se obter um sólido amarelo pálido . A recristalizaÇão, por duas vezes, a partir de n-hexano (4 ml) deu agullias brancas (p.f. 90 ) do produto de titulo referido. EXEMPLO 13 3-Bromo -6-motil-2-metiltio-8-fenil-5,6,7,8 -te tranidro-4ll- -tieno/2,3-d/azepina 3-Broino-6-meti 1-2-metiltio-S--fenil-5,6,7jS-tetrahidro-te-tieno/^,3-d7azepina Boi preparada a partir de ó-metil-2-metiltio-8-fenil-5,6,7,8-te-traliidro-4H-tieno/2,3-d7azepina pelo método descrito no 27-

Exemplo 9, sob a forma cie um óleo. EXEMPLO 16 2 , 6-Dime t il-8-fon.il-5,6>7,8-tet rahidro-4lI- t iono/2 , j-d/ nzo -pina

Uma solução de n-butil litio em n-hoxano (1,6:-1, 0,75 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 2-bromo-6-metil-8-fenil-5,6,7,S--1 e traliidr o-^H-1 ieno^2,3-d7azepina (l mniol) em tetrahidro-furano seco (10 ml) arrefecida até -70° sob azoto. Depois de 10 minutos a -70°, foi adicionado, gota a gota, dimo-til sulfato (o,ll4 ml) e a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, foi adicionada água (20 ml) e extraida com diclorometano (2 x 20 ml). Os extractos foram secos, filtrados e evaporados até se obter um óleo amarelo (0,27 g)· Λ croar.it o grafia sobre silica eluindo-se com metanol a 4d cm diclorometano deu um óleo (0,19 g) o qual continha uma mistura de 4:1 do produto de titulo referido: produto 2-desinetilo. Λ purificação posterior utilizando a cromatografia liquida de pressão elevada de fase reversa preparativa deu o produto puro de titulo referido, sob a forma de um óleo. EXEMPLO 17 3-Bromo-2,6-dimeti1-S-Peni1-5,6,7,8-totrahidr rT , .

111" ^ 1G XX O (2., 3-d7azopina -f eni1- °i preparada 3-Bromo-2,6-dime ti -5,6,7,S-tetrahidro-4l-I-tieno72,3-d/azepina p

por broniinação de 2,6-dimeti1-8-feni1-5,é,7,S-tetroLidro -'UI-tieno/2, p-d/azepina pelo método descrito no Excmolo 9, sou a forma de um óleo. EXEMPLO 13 2,3-Eibromo-6-met il-8-f enil-5,6,7,8 -1 ct raIiidro-*UI-tiono /2,3-d7azepina hidrocloreto

Foi adicionado bromo (θ,31 a uma solução agitada de 2-bromo-6-meti1-S-feni1-5,6,7 g_ -cetrahidro-^H-tieno/2,3-d7azepina (0,97 g) cm ácido acético (pO ml) à temperatura ambiente. Depois do 2h lioras a mistura escura foi evaporada, foi adicionada água (30 ml) ao residuo e extraída com diclorometano (2 x 5o ml)

Os extractos foram secos, filtrados e evaporados, o residuo foi dissolvido em otanol e cloreto de hidrogénio etanolico evaporado e foi recristalizado a partir de otanol de modo a dar o produto de titulo referido (p.f. 228°). EXEMPLO 19 3-Bromo -6-mcti 1-8-feni1-5,6,7,8-tetrahidro-4lI-tieno/2,3--d/azepina Método 1

Uma solução de n-butil lítio em hexano (0,2 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 2,3-dibromo-6-metil-S-fenil-5,6,7,8-tetrahidro--4lI-tieno/2,3-d7azepina (0,10 g) em tetrahidrofurano seco

(5 ml) a -70 sob azoto. Depois de 30 minutos, a -70° Γοχ adicionada água (l ml), a mistura foi deixada a aquecor ate a csapcratura ambiente, diluida com á~ua (15 ml) e foi extraída com dicloromotano (2 x 13 ml). Os extractos foram socos, filtrados, evaporados o o residuo foi cromatografadc sooro sílica eluindo-se com metanol a em dicloromotano de modo a dar o produto de titulo referido (p.f. 6h°). Método 2

Foi adicionado, às porções, põ de zinco (20 mg) a uma solução agitada de 2,3-dibromo-6--mcti l-S-fenil-5,6,7,8 -1 e trahidro-4lI-t ieno/.2 , j-d/azepina (0,10 g) em ácido acético aquecida até ~80°. Depois de 20 horas, a mistura foi filtrada, o filtrado foi evaporado o o produto de tjfculo referido, foi isolado por extraeção de dicloromet ano. Método 3

Foi adicionado, gota a gota, bromo (3,39 ml) a uma solução agitada de 6-metil-S-fenil-~3t6,7,S-tetrahidro-4H-tieno/2,3-d7azepina (3,9S g) e de triliidrato de acetato de sódio ( 12,3 z) em ácido acético )60 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até aos 50° durante 6 horas. Foi adicionado, às porções, pó de zinco (5,3 g) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. A mistura de reacção foi evaporada c o produto de titulo referido foi isolado por extraeção do diclorome-tano e por cromatografia sobre silica. -30- -30- u \ Método b 3-Bromo-S -f eni 1-5,6,7,3-te trahi-dro-‘4H-tieno/2,3-d7azepina hidroc lore to preparado no Exemplo 21 foi N-metilado polo método descrito no Exemplo 2, método 1, de modo a dar o produto do titulo prefarido. EXEMPLO 20 (a) Mefcil tiofeno-3-efcilanina (i) Ácido férinico a 98$ (l»7 ml) foi adicionado a uma solução de tiofenor3-etilamina (5,0 g) em tolueno (50 ml) c a mistura foi aquecida sob condições de "Dean" e "Starlc" durante 1 hora. A solução foi evaporada até se obter um liquido pálido (5,97 g) de 3-tieniletil formamida. (ii) Uma solução de 3-tieniletil formamida (5,82 g) em di<? tiléter seco ( 100 ml) foi adicionada a unia suspensão agitada de hidreto de lítio aluminio (l,71 s) em die^iléte^· (30 ml) à temperatura ambiente sob azoto. Depois 1 JL horas rref e-, 2M de de agi -filtra-dar o do â temperatura de refluxo, a mistura f°^ deixada a a cer o foram adicionados os seguintes, (l,S nl) hidroxido de sodio (3,6 ml) e água (5,^1 E°P°is tação vigorosa durante 30 minutos, e. susp-n^ão fox da ο o filtrado foi evaporado e destila<^° m°do a produto de titulo referido (p.c. 170° (ocmperatura banho ao ar) a 1^4 mm Hg). -31-

(d ) N- ( 2 -hidroxi-2-f eni let i1)X-me t i1 t iofono -3 - c ti lamina cm ήχο ob a

Uma solução de me til tiofeno-3-- e ti lamina. (3,3 s) e de oxido de cstireno (l,S ml) eni ace-to.nitrilo ( 17 ml) foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. A mistura foi evaporada e o óleo residual foi croma-tografado sobre silica eluindo-se com metanol a 2^5 clorometano para dar o produto de titulo referido, forma de um óleo. EXEMPLO 21 (a) l-Bromo-tiofcno-3-etilamina

Foi adicionado, gota a gota, durante 1 hora, bromo (18,1 ml) a uma solução agitada de tiofcno-3-etilamina ( 12,7 g) e de trihiclrato de acetato de sódio (68 g) em ácido acético (125 ml) à temperatura ambiente. Λ suspensão pálida foi aquecida até aos 50° durante ló horas de modo a dar 2 , *4,5-tribromo-t iof cno-3-e ti lamina Depois de deixada a arrefecer, foi adicionado às porções de pó do zinco (l6,5 s) durante 2 horas, a mistura ofer-vesceu e tornou-so quente. Foi aquecida até ao refluxo durante 3 horas e, em seguida, foi evaporada. Foi adicionada água (100 ml) ao resíduo, basificado até ao pH ~8 com 0,S80 do uma solução aquosa de amónia o foi extraída com diclorometano (2 x 100 ml). Os extractos foram secos, filtrados, evaporados e destilados para dar o produto do titulo referido sob a forma de um liquido móbil (p.o. 150°, temperatura de banho ao ar a 0,2 ínmTIg).

ο ο (b ) X- ( 2-liidro::i- 2-f enilo t il ) - á -brono- tiof o nc -otilamine - ( 2-hidroxi - 2 - 2onç lo t i 1) -bro -no-t iofeno-3-etilamina foi preparada a par t(χ0 íi-biOnio-tiofeno-3_Gtilamina c do óxido de estircuo polo método descrito no Exemplo l(b) c foi rocristaliznda α nartir do ci-clohexano (p.f. 75°)· (c) J-Bronio-S-fenil-p , 6,7 S -1 e t r ahid r o - *HI- tiono/2,2-d/azc- pina hidroclorcto 3 - Er orno -S-fenil-^^^S-ccbra-Iiidro-'HI-tieno/2,3-d7-aZcpina hidroclorato f0i preparado a partir dc N-( 2-liidroxi-2-f enile ti 1 )^-bromo-tiofeno-3--c ti lamina, polo r.iótodo descrito no Exemplo l(c) sob a forma do uni sólido branco, p.f. 2ól°. EXEMPLO 22 2-AcGtil-6-nietil-8-fe.nil-5,6,7,S-to t r aliidro-4lí- t iono/2,3-d -d/azepina. hidrocloreto

Foi adicionado, cota a gota, etorato dc trifluoreto de boro (θ,6θ :n 1) a uma solução agitada do b-πιο til-S-f enil-5 , 6, 7,S-tetrahidro-'ui- ticno/2,3-d/ azepina (θ,«'(6 g) em anidrido acético (3 ml) à temperatura ambiente. Depois de l6 horas, foram adicionados água (jO ml o dic lorometano (30 ml) e a mistura agitada foi basif içada, ate' ao pH ~lo com 2M de hidróxido de sódio. Este foi extrai JJ- ι do com clic loromctano ( 2 x 30 ml) e os cxtractos foram socos filtrados e evaporados ate se obter um óleo castar.lio. A cro-r.iatofrafia sobre silica eluin.do-sc com metanol a 2p er.i di-cloronietano deu um óleo amarelo. Isto foi dissolvido em cta-no 1 e cloreto de liidro^énio etanólico, foi evaporado o o produto de titulo referido foi rccristalizado a poartir de eta-noIdietileti lo (p.f. 170-17ó°C). EXEMPLO 23 2 - Ac e t i 1-3 -bromo - 6-me ti 1-8-f eni 1-5,6,7,8-te trahidro -4ll- t ie-no/2,3-d/azepina hidrocloreto 3-Bromo - 6-nio ti 1-S - f eni 1-3,6,7,S-- tetrahldro-^Ií-tieno/2,3-d7azepina foi acotilada polo método descrito no Exemplo 22 de modo a dar o produto cie titulo referido, p.f. 1S9°C. EXEMPLO 2k 2-Acetil-3-cloro-6-metil-8-fenil-5,6,7 , S - fcctrahidro-'Hí-tie-no/2,3-d7azepina hidrocloreto Método 1 3-cloro-6-metil-S-fenil-5,ó,7,S-- tetraliidro-4lI-tiono/2,3-d7azepina foi ace tilada pelo método descrito no Exemplo 22 para. dar o produto de titulo referido, p.f. 18S°C. -3k-

Mctodo 2

Foi adicionado cloro to do ace -tilo (o,l^ ml) a uma mistura agitado, do 3-clcro-ó-nietil-S--fenil-5,6,7,8 -1 etrahidro- AII-1 iono/2,3-d/azepina iiidroc lo -roto (6,31 g) e cloreto de aluminio ( 0, ^ g) em 1,1,2-triclo-rooúano (10 ml) à temperatura ambiento. Depois do l6 horas, foi adicionada água gelada, a mistura foi basifiçada coin 0,S80 de uma solução de amónia o foi extraída com diclorc-metano. 0 produto em bruto foi cromatografado o cristalizado a partir de etanol e de cloreto de hidrogénio etanólico para dar o produto de titulo referido. EXEMPLO 25 6-Me ti 1-3-1:10tiltio-8-f eni 1-5,6,7,8-t etrahidro-^Γϊ- t ieno/2,3--d/azepina 3-Bromo-ó-meti 1-8-f eni1-5,ó,7,S-- tetrahidro-^II-tieno/^, 3-d7azepina foi feita reagir pelo método descrito 110 Exemplo lA para dar o produto de titulo referido, p.f. 93°C. 35- Λ

2MPL0 2ο 3,6-Dime til-8-feni1-5,6,7,8-tetrahidro-ΗΠ-t iono/2,3-d/azo-pina 3-Bromo -6-metil-S-fenil-5,6,7, S-tetraiiidro-^K-tieno/2,3-d/azepina foi feita reagir pelo método descrito no Exemplo l6 para dar o produto do titulo referido, p.f. hO°C. EXEMPLO 27 3-C loro- 6-moti 1-8 -f enil-5,6,7,8-1 et rahidro-^II- t ieno/2,3-d/ a z e p i na

Foi adicionado cloreto de cobre anidro I (o,6S g) a uma solução agitada de 3-bron:o-6-xiietil--8-f eni 1-3,6,7 , S -1 etrahidro-4lI-1 ieno/2,3-d/azepina (l,0 g) em diruetilformamida seca sob azoto. A mistura foi aquecida até aos 120° durante 5 horas, foi evaporada, adicionada água e foi extraída com diclorometano. Os extractos foram secos, filtrados e evaporados o o residuo foi cromatografa-do sobre silica, eluindo-se com metanol a I3, em diclorometa-no, de modo a dar um produto em bruto, o qual continha 10^ do composto de partida bromo. A purificação posterior utilizando a cromatografia liquida de pressão elevada preparativa de fase reversa deu o produto puro de titulo referido, p.f. 67°C.

2S

EXEMPLO 3-C loro-6-metil-S-fenil-5,6,7,8 - tetrah.id.ro - ‘UI - t iono/2 ,j-d/ azepina hidrocloreto (a) ^-Brorno-tiofeno-3-etilacetamida

Foi adicionado anidrido acético (72,5 ml) a uma solução agitada de tiofeno-3-etilamina (65 g) eni ácido acético (500 ml) à temperatura ambiente, sob azoto. Bepois de 15 minutos, foi adicionada, gota a gota, uma solução de hidróxido de sódio (100 g) era água (100 ml). A mistura ficou quente. Foi adicionado, gota a gota, bromo (270 g) durante 1 hora e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 7 horas. Foi adicionado bromo extra (90 g) e a mistura foi aquecida durante mais 1 _1 horas. 2

Foi adicionado, às porções, pó de zinco, )93 g) à mistura agitada (aviso: ocorreu espuma forte) e foi aquecida durante 17 horas, otn seguida, foi adicionado às porções, pó de zinco extra (33 g) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. Depois de deixar arrefecer, a mistura viscosa foi vazada em água (l,5 l) e ácido c loridric o a 2>I (250 ml) e foi extraída com dic lor ome t ano (2 x 750 ml). Os oxtractos foram lavados com ácido clorjdri-co a 2M (2 x 500 ml), amónia aquosa (2 x 5co ml), água (2 x 500 ml), foram secos, filtrados e evaporados até se obter um óleo castanho de A-bromo-tiofeno-3-ctilacetamida. (b ) N-Iletil ^-broino-tiofeno-3-etilacetamida

Uma solução de 'l-bromo-tiofono--3-etil-acetamida (71,3 g) em dimotilformamida seca (72 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão agitada de hidre to de sódio (5<yf0 de dispersão em l*t,4 g de óleo) em dimetil- -37-

formamida seca (200 nil) a 30° sob azoto. Quando a efervescência tinha terminado (3 horas), a mistum foi arrefecida até 3-10° e uma solução de iodoto de meti lo ( 19 ml) em di -mefciIformamida seca (70 ml) foi adicionada gota a cota. Depois de 2 horas, foi adicionado ctanol (.20 ml) para destruir qualquer quantidade de hidreto de sodio residual e a mistura foi evaporada. Foi adicionada água (500 ml) ao resíduo, e em seguida, foi extraida com dicloromcta.no (2 x 500 ml). Os extractos foram secos, filtrados e evaporados para darem um óleo do produto N-metilabo. (c) N-mctil t-cloro-tiofeno-3-etilacetaraida

Uma mistura de cloreto de cobre anidro (l ) (45,3 g) e de N-metil 4-bromo - t iof eno-3-e t i lace-tamida (4θ g) em dimetilformamida soca (200 ml) foi aquecida até aos 130° durante 8 horas sob azoto. A mistura foi evaporada, foi adicionado ácido clorídrico a 211 (400 ml) ao resíduo e foi extraído com diclorornetano (2 x 200 ml). Os extractos foram secos, filtrados c evaporados até se obter um óleo c as t anlio do produto cloro. (d) N-Mctil 4-cloro-tiofeno-3-etilamina

Urna solução de λ'-rnetil 4-cloro-- tiofeno-3-etilace tamida (35 g) e dc hidróxido do sodio aquoso a 50^ (55 ml) em etanol (150 ml) foi aquecida sob refluxo durante 22 horas. Foi evaporada. Foi adicionada água (100 ml) ao residuo e, em seguida, foi extraida com dic loromotano (2 x 125 ml). Os extractos de dic loroaic t ano foram extraídos com ácido clorídrico a 2M (2 x 100 ml). A solução ácida aquosa foi basificada com 0,S80 do uma solução de amónia até ao píl "10 e foi extraida com dic lorometano 38-

(2 X 100 ml). Os extractos foram secos, filtrados o evapora- dos ató se ob ter um óleo c as t anlio . A destilação deu um oleo móbil incolor de X-metil 'l-clorot iof aiio-3-ο ti lamina (p . e . 98-102°C/ 10 mm Hg). ( c ) N- ( 2-Hidro:ci-2-f enilet i 1 )N-meti 1 ^--c loro- t iofono- j--etilamina N-meti 1 “-t — c loro - t iof eno-3-c t i 1-amina foi feita reagir com óxido do estireno conformo foi descrito no Exemplo 20 (b) para dar o produto do titulo referido sob a forma de um óleo. (d ) 3-c loro - 6-me ti 1-8-f eni 1-5 , ó, 7 , S- tet raliidro -'UI-1 ieno /?. , 3-d7azepina hidrocloreto N- ( 2-Iiidroxi-2-fenilc til )N-;nc-til h-clorotiofeno-3-otilamina foi ciclizada conforme foi descrito no Exemplo 1 (c) para dar o produto do titulo referido . -39-

29 ;íplo 3-C loro-6-me fcil-S-feni 1-5,6,7,8- tetraliidro-· UI- tieno/2,3-d/ azepina-2-carboxaldoido hidroc lorsto 3-Cloro-6-mo til-S-fenil-5,5,7,S-- c o traLidro-;'HI-1 ieno/2,3-d/azepina hidroc loro t o foi Cormila-do pelo método descrito no Exemplo 7 a fim de dar j-cloro--6-metil-S-fenil-5,6,7,8 - t etraliidro-^II-1 ieno/2,3 -d/azep ina--2-carboxaldeido, sob a forma de um óleo. A conversão no sal de hidrocloreto deu o produto de titulo referido, p.f. 197°C. EXEMPLO 30 3-Cloro - 2-liidroximoti 1-6-me ti 1-8-feni1-3,6,7,8-tetrahidro-— 11 — tieno/2,3-d/azepina 3-Cloro-6-me til-S-feni1-5,6,7,3-- to tra!iidro-*HI- tieno/2,3-d/azepina-2-carboxaldeido foi reduzido pelo método descrito no Exemplo 8, de modo a dar um sólido branco do produto de titulo referido, p.f. 139°C. .^0- \

EaBMPLO 31 3-C Xoro-2,ó-dimetil-S-fenil-p,6,7,8-tet rahidro--HI- t ieno/2,3 -d/azepina hidrocloreto

Uma mistura de 3-cloro-~_^1;^c^ro’" xirr.e t il- ó-metil-8-f enll-5,ó,7 ,S - tctrahidro-'ΠΙ- ticno/2, 3-d? azopina (0,20 g) e de paládio sobre carbono a 10fí (30 mg) em acido acético (2 ml) e de ácido clorídrico concentrado (θ,1 ml) foi hidrogenada a 6o psi durante 20 horas. A mistura de reacção foi filtrada, evaporada e o rosiduo foi croma tografado sobro sílica eluindo-se com uma solução de metanol -amónia a K em diclorometano. As fracções combinadas foram dissolvidas em cloreto de hidrogénio otanólico, evaporadas o cristalizadas a partir de etanol-éter dietilico para dar o produto de titulo referido, p.f. l46°C. EXEMPLO 32 2,3~Dic loro-6-meti 1-S-f enil-5,6,7,8-te t rah.idro-^11- tieno /2,3-d/azopina hidrocloreto 3-Cloro-ó-meti 1-8-fenil-p^g η g _ tetrahidro-4lI-tieno/2,3-d7azepina foi clorado polo mó todo descrito no Exemplo 12 para dar o produto de tj.tuio refe-r^ -Al-

PLQ 33 2- Bromo -j - c loro-6-metil-S-fonil-5,6,7,3 - tet rahidro --Hí- t io -no/2,3-d/azopina hidroclore t o 3-cloro-6-meti1-S-Γοηχ 1-5,6,7,8-- t o t raliidro-^H-1 ieno/2,3“d7o.zopina foi brominada polo j:io todo descrito no Exemplo 9 para dar o produto de titulo referido, p.f. 200°C. EXEMPLO 3-l· rel-(R,R)- e rel(R,S)-3-cloro-2-(1-hidroxie til)-6-me ti 1-8 --fenil-5,6,7,3 -t etrahidro-4lI- tieno/2,3-d7azopina 2-Ace ti1 — 3 — eloro-6-me til-S-fo-nil-5,6,7,8 - t e traliidro-^H-tieno/2,3-d7azepina foi reduzida polo método descrito no Exemplo S para dar uma mistura de 1:1 dos produtos de titulos referidos. A cristalização frac-cional a partir de cicloliexano deu um dos produtos de titulos referidos, p. f. 113°. A evaporação dos licores-mãe e a I recristalização a partir de ciclohcxano deu o outro produto de titulo referido, p.f. 127°C. h2·c.

exemplo 35 :e Lrahirtro/2,3-clT'azopina-

2-(3-cloro-6-meti1-3-f oni1-5,6» 7 L -2-11 )propan-2-ol

Uiaa solução do cloreto do mctil-tungnósio (0,63 ml, 1,9 tnmol, 3M era te traliidrof urano ) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada do 2-ncctil--3-cloro - 6-ino t i 1-S -f oni 1-5,5,7,o-tc tr niiidro/2,3 -d/az opina (0,20 g) em tetrabidrofurano seco (20 rnl), à tejaporatura ambiente sob azoto. Depois de 20 horas, foi adicionada água o a mistura foi extraída com dicloronota.no. Os extractos foram socos, filtrados e evaporados ateso obter um sólido amarelo pálido, o qual foi rocristalizado a partir de ci-clohexano para dar o produto de titulo referido, p.f. 17S°C. EXEMPLO 3 0 ó-Mo ti 1-S -f enil-5 , 5, 7,8-tetrahidro-áll- fciono/.Õ,3 - d/'azopina-- 3-carboni ti'i lo (a) 3-Bromo-S -f enil-5,6,7,8-tetraliidro - 6- trif luoroace til--ZHI- tieno/2,3-d7azepina

Anidrido trifluoroacético (0,55 ml) foi adicionado, cota a gota, a uma solução agitada do j--brono-8-f oni 1-5» 6 >7,S-1etraliidro - 'UI- t ior.o/2,3-d/azcpina hidroclorefco (C,30 g) e do triotilaniinc. (0,90 ml) em diclo-rometano (20 ml) a temperatura ambiento sob azoto. Depois de 15 minutos, foi adicionada água o a solução do dicloro-metano foi lavada com água (2 x 10 ml), soca, filtrada e evaporada para dar o produto trifluoroacilado, p.f. 115°» -53- Η \

(υ) 8-Fcnil-5,é,7,S - tebrahidro -6- trifluor oac et il-’π- cicno- - /2 , j - d /a z c p i na - 3 - c arb on i tri lo

Uma mistura do ciano to rio cobro (l) (0 , hj g) c do 3-bro;no-3-f cni 1-3,5,7 , S - tc t raiiidro - - 6- trifluoroacetil-5H-tieno/2 , 3-d/azepina (l,0 g) cm dimo-ti If orrnanida soca (10 inl) foi aquecida sob refluxo durante 5 lioras. Depois de so ter deixado a arrefecor até à temperatura ambiente, foi adicionado metanol (35 ml) o a mistura foi agitada vigorosamente, filtrada c o filtrado foi evaporado até se obter um óleo amarelo. Λ cromatografia sobro silica cluindo-so corr. dietiloter deu o produto do nitri lo, p.f. 1C7°. ( c ) 8-Feni 1-5,6,7 , S- tetrahidro-5lI- t ieno/Õ , 3-d/azepina-3--carbonitrilo hidrocloreto

Uma solução do i:;o tano 1-amónia (5lí, 5 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada do S-fe-ni 1-5,6,7,8-to trahidro- 6- trif luoroac ctil-5lI-ticno/2,3-d7azo -pina-3-cnrbor.i trilo (θ,75 ε) em metanol ( 10 ml). Depois de 5 horas à temperatura ambiente, a solução clara foi evaporada, c óleo residual foi dissolvido em ctanol e cm cloreto do hidrogénio etanólico, e foi evaporado. 0 sólido residual foi recristalizado a partir de etanol para dar S-fonil-5,6, 7,8 - t e trahidro-4ir-1 ieno/2,3-d7azepine_-3-carboni tri lo hidro -cloreto, p.f. 201°.

(cl) 6-: lo ti l-S-fonil-5,6,7,3 -tetrahidro-'HI- ticno/2 , j-âjazc-pinr.-3-carboni trilo hiclroc loreto 8 -Pcni l-5,6,7,S-tet xpnhidiO - l'HI-- t ieuo/2,3-d/azepina-3-carboni fcri lo hidroc 1 oro t o (0,’t0 g) mó t odo foi feito reagir conforme foi descrito no Exemplo 1, para ciar o produto de titulo referido, p.f. JJ.

EXEMPLO 6-Me ti 1-8 -f eni 1-5,6,7,8 - te trahidro-4lí- tiono/2,3-d/azcpina-- 3 - c arb o;c a ld e id o 6-Meti1-8-fenil-5,6,7,8-totra-hidro-^K-ticno/2,3-d7azepina-3-carboni tri lo Iiidroclore to (0,25 g) foi convertido na base livre por extrac ção entro dic1oronotano e amónia aquosa. Foi adicionada uma suspensão de trietoxialuminohidreto do lítio (l,3 M cm etor diotilico 1,^ ml) a uma suspensão agitada da bn.se livre seca em eter diotilico (5 ml) arrefecida num banho de gelo. Depois de 1 hora, à temperatura ambiente, foi adicionada água (l ml) e acido cloridricoa2M (3 ml) e a mistura foi agitada fortemente. A mistura foi basificada com 0,SS0 de uma solução dc amónia e foi extraída com éter diotilico. 0 produto extraído foi cromatografado sobre silica para dar o produto dc titulo referido, p.f. 77°. -45-

XXEMPLO 3S 3-TIidroximo t i 1- 6-f eni 1-S -feni1-3,6,7,3 - te t x'aliidro - 4H- ticno /2,j-d/azopina 6-l-ic ti 1-8 -f eni 1-3,6,7,8-tet ra-hidro-4í{- ticno/2,3-d7azepina-3~carboxaldeido foi reduzido pelo método descrito no Exemplo 8 para dar o produto de titulo referido, p.f. 115°· EXEMPLO 39 2-Hidroxime til-6-me til-3-metiltio-3-f eni 1-3,6,7 ,S-tetrahi-dro-4lí- tieno/2,3-d/azepina 6-Me ti 1-3-nie ti lti o-3 -fenil- -5,6,7,8-tetraliidro-4lí-tieno/2,3-d7azepina foi forni lada pelo método descrito no Exemplo 7 para dar 6-nicti 1-3-mo ti 1-t io-S -f eni 1-3,6,7,8 -tetraliidro-4H-1 ieno/2,3 -d7azepina-2 --carboxaldeido, o qual foi, em seguida, reduzido como no Exemplo 8, para dar o produto de titulo referido, p.f. 146°. -hb-

:plo ko S - ( 7 -Bonzofurani 1) - 3-bromo-6-me t i 1-5,6,7,8- fcc t rahidro - 'dí--tieno/2,3-d7azepina hidrocloreto (a) U:na solução de bcnzofuran-7-carbo;caldeido (‘t,-* g) cm di-metilsulfóxido seco foi adicionada, gota a gota, a unia solução agitada de laidreto de sódio ( 001^ dc dispersão em óleo 2,5 g) e de iodeto de trimetilsulfoxónio (7,6 g) er.i dime-tilsulfóxido (50 ml) à temperatura ambiente. Depois de 1 nora, foi adicionada água gelada e foi extraida com dietil-ótcr. Os extractos foram lavados com água, foram secos, filtrados e evaporados até se obter um óleo amarelo. À crornato-grafia sobre silica eluindo-se com 10:1:90 dc ótor : trictijl amina: liexn.no, deu 7-benzofuranilo oxirano, sob a forna do um óleo. (b) :;-Metil ^-bromo-tiofeno-3-etilamina foi feita reagir coi; 7-benzofuranil oxirano conforme descrito no Exemplo l(b) o o produto foi ciclizado como descrito no Exemplo l(c) para dar o produto de titulo referido, p.f. 222°.

Os Exemplos seguintes ilustram a preparação de formulações tipicas conlcndo um ingrediente activo de acordo com o invento.

EXEMPLO Cápsula do gelatina rígida Cada cápsula contém

Ingrediente activo 10 mg Amido do silicone a Ufo 250 mg 0 ingrediente activo é mistura do com o amido de silicone a 1e a formulação c metida em cápsulas de gelatina. EXEMPLO ^ 2 C omprimido

Cada comprimido contém

Ingrediente activo 10 mg Carbonato de cálcio 300 mg Esteara to de magnésio 10 mg Amido 30 mg Celulose de iiidroxipropilmetilo 10 mg óxido de ferro í* mg 0 ingrediente activo o g do com carbonato de cálcio e amido. 0 granulado seco curado com lubrificanto e desintegranto e comprimido comprimidos com a resistência da. dosagem requerida, □ido pode ser, em seguida revestido. ranula-e mi s -em 0 compri PL-0 h-}

Injecção

Ingrediente activo 10 mg .água 1 rug 0 ingrediente ac tivo c dissolvido cm água e distribuído em frascos, ampolas ou em seringas pre-embaladas utilizando-se equipamento apropriado. 0 produto 6 esterilizado.

Claims (2)

1. REI V I NDICAÇOSS: 1?. - Processo para a preparação de um composto da formula

   na qual R^~ 6 hicrogcnio, hidroxi, nitro, ciano, halo, aini-no, acetamido, hidroxi-C^^3·^11^!0» carboxaldeido, ^alquile arboni lo , carboxi, ^&1°οχ;^-"ε&Γί:,οηϊ 1°» > 2|3-*-οοχΐ > ^alquiltio, ^ > alquilsulf onilo ou ^al- coxi-C^ ^alquilo, R^ é hidrogénio, hidroxi, nitro, ciano, halo, amino, carboxamido, acetamido, hidroxi-C^ ^alquilo, carboxaldeido , i( alquile arboni lo , carboxi, 2+alcoxiCar_ bonilo, ^alcluil°» C^^alcoxi, ^alquiltio, ^alquil-sulfonilo, ^alcoxi-C^_^alquilo, oximino ou aminoraetilo, R^ e fenilo facultativamente substituído ou fenilo faculta-tivamente substituído orto-condensado com um anel facultativamente substituído seleccionado a partir de benzeno, ciclo--hexano, ciclo-hexeno, ciclopentano ou ciclopenteno, em cujo anel um dos átomos de carbono pode ser substituído por h oxigénio, enxofre ou azoto, e R é hidrogénio, ^alcIuilo> ^2-íf1° ou benzilo facultativamente substituído; ou de um seu sal; caracterizado por compreender a ciclização de um composto da fórmula -50- \

   (II) na qual R , R", RJ e R têm os valores anteriores, seguida 1 o i x acultativamente, quando um oxi mais de R , R~ e R ê hidrogénio, por introdução de um substituinte apropriado.
2. 2^. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracte- 3 rizado por R ser fenilo ou benzofuranilo. 3â. - Processo para a preparação de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R"*" ser hidrogénio, halo ou C, . al-quiltio e R ser hidrogénio, hidroxi-C^ ,}alquilo, halo ou C^_2;alquilo. - Processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindi-caçoes precedentes, caracterizado por R ser _^alquilo. ção de rizado génio, nilo ou um composto de acordo por R^" ser halogéneo hidroxi-C^ ^alquilo, benzofuranilo, e R 5-· - Processo para com a reivindicação p ou C^_^alquiltio , R‘~ C^_^alquilo ou halo, ser hidrogénio ou a prepara- 1» caracte- ser hidro-3 R-^ ser fe-^alquilo. - Processo para a prepara- ção de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por R^" ser hidrogénio, halo ou C^_^alquiltio, R ser hidrogénio, hidroximetilo, halo ou C^_^alquilo, R sex fe-nilo ou benzofuranilo e R* ser hidrogénio ou C^_^alquilo. 7». - processo para tratamen to de um mamifero, incluindo um ser humano, que padeça ou seja susceptivel a uma doença do sistema nervoso central, caracterizado por compreender a administração de uma cfian-tidade eficaz de um composto tal como foi definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,5 a 300 mg por kg, de peso corporal, por dia, de preferência de 5 a 100 mg por kg de peso corporal por dia. Lisboa, 12 de Janeiro de 1989

   Rua v;ctgcc?.zz... ;c-a 1200 LiSSOA 1.'