NO851423L - Benzazepinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende disse og fremgangsmaater for fremstilling av slike forbindelser og preparater - Google Patents
Benzazepinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende disse og fremgangsmaater for fremstilling av slike forbindelser og preparaterInfo
- Publication number
- NO851423L NO851423L NO851423A NO851423A NO851423L NO 851423 L NO851423 L NO 851423L NO 851423 A NO851423 A NO 851423A NO 851423 A NO851423 A NO 851423A NO 851423 L NO851423 L NO 851423L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- benzazepine
- acid
- formula
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 title description 3
- -1 benzazePin-8-yl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 12
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GLUNHXICBQAPDW-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepin-8-amine Chemical compound C1=CC=CNC2=CC(N)=CC=C21 GLUNHXICBQAPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- AQWKWKLOXGJZKZ-MRXNPFEDSA-N (5r)-8-chloro-n,3-dimethyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1([C@@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)Cl)NC)=CC=CC=C1 AQWKWKLOXGJZKZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- JHDIBNONUZRGCW-QGZVFWFLSA-N (5r)-3,8-dimethyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(N)=C(C)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 JHDIBNONUZRGCW-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- USNSBCDIAHROFO-QGZVFWFLSA-N (5r)-8-chloro-n-ethyl-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1([C@@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)Cl)NCC)=CC=CC=C1 USNSBCDIAHROFO-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- IAJQVXNWVBEVPC-LJQANCHMSA-N (5r)-n,n,3,8-tetramethyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1([C@@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)C)N(C)C)=CC=CC=C1 IAJQVXNWVBEVPC-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- IJILLOZOAIESDU-MRXNPFEDSA-N n-[(5r)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(NS(C)(=O)=O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 IJILLOZOAIESDU-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- JNDPGFKINLFTLJ-QGZVFWFLSA-N (5r)-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(N)=CC=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 JNDPGFKINLFTLJ-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- OIDIRWZVUWCCCO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyridin-1-ium Chemical class CC[N+]1=CC=CC=C1 OIDIRWZVUWCCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepine Chemical compound N1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 claims 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 claims 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMMMQZJOLSSJSH-MRXNPFEDSA-N n-[(5r)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl]formamide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(NC=O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 CMMMQZJOLSSJSH-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- DGEVWWHQIAGLBY-OAHLLOKOSA-N (5r)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(N)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 DGEVWWHQIAGLBY-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 5
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 244000144992 flock Species 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical class C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- QNMVOQGFFNEDKS-QGZVFWFLSA-N (5r)-8-chloro-n,n,3-trimethyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1([C@@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)Cl)N(C)C)=CC=CC=C1 QNMVOQGFFNEDKS-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- DUMOEJPHRFNFOT-LJQANCHMSA-N (5r)-n-ethyl-3,8-dimethyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1([C@@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)C)NCC)=CC=CC=C1 DUMOEJPHRFNFOT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBCCHRKAFWYNDA-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepin-8-ol Chemical class C1=CC=CNC2=CC(O)=CC=C21 IBCCHRKAFWYNDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYOAKAGSEUSIMT-UHFFFAOYSA-N 1h-3-benzazepine Chemical compound C1C=NC=CC2=CC=CC=C12 MYOAKAGSEUSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBNWTZFLYLMZPT-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-amine Chemical class C12=CC(N)=CC=C2CCNCC1C1=CC=CC=C1 JBNWTZFLYLMZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 238000006816 Chapman rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- GOTMKOSCLKVOGG-UHFFFAOYSA-N SCH 23390 Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical compound C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBCXONHULRVBHF-GOSISDBHSA-N n-[(5r)-3,8-dimethyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(NS(C)(=O)=O)=C(C)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 BBCXONHULRVBHF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- PMVBZEUFJBKHAN-QGZVFWFLSA-N n-[(5r)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(NC(=O)C(C)(C)O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 PMVBZEUFJBKHAN-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- KEXFXTVFQZKZIN-QGZVFWFLSA-N n-[(5r)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 KEXFXTVFQZKZIN-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000003196 psychodysleptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical group CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår benzazepinderivater som er anvendbare ved behandling av mentale forstyrrelser.
Britisk patentskrift 1 268 24 3 beskriver generelt en klasse av benzazepiner som kan inneholde en 8-amino- og en 1-fenylsubstituent. Beskrivelsen beskriver ikke spesifikt noen slike forbindelser, heller ikke beskrives hvordan 8-amino-l-fenyl-substituerte benzazepiner kan fremstilles. De beskrevne forbindelser er angitt å ha analgesisk, anti-histamin-, anticholinerg og narcotikum-antagonistegenskaper.
Foreliggende oppfinnelse angår visse substituerte 8-amino-1-feny1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner som utviser egenskaper som er anvendbare for behandling av mentale forstyrrelser slik som schizofreni og depresjon. Disse forbindelser har strukturformelen I
hvori R1 er et hydrogen eller halogenatom eller en alkyl, S (0) .alkyl eller alkoxygruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, hvori n er 0, 1 eller 2, eller en trifluormethylgruppe; 2 cl cl R er et hydrogenatom, en gruppe R [hvori R er en alkyl-gruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, en gruppe -(CH2)m~<a>ryl (hvori m er 0 eller et helt tall fra 1 til 3 og aryl er en gruppe
hvori A er et hydrogen eller halogenatom, en alkyl, S(0)n. alkyl eller alkoxy-gruppe med fra 1 til 6 carbonatomer,
hvori n er 0, 1 eller 2, eller en fenyl, hydroxy eller trifluormethylgruppe)], eller en gruppe C(0)XR<a>[hvori X er en binding, O, eller NR<b>(hvori R<b>er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer), Ra er som ovenfor definert og XRa kan være NH2],
S02R<a>eller CONHSO^R3 (hvori Ra er som ovenfor definert); R 3 er ethydrogenatom eller en formylgruppe, eller nårR<2>er en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer kan R 3 også være en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer eller en gruppe Ra som ovenfor definert; eller R 2 og R 3 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en gruppe
hvori Y er 0, CH2eller NR<b>(hvori R13 er som ovenfor definert] , og n er 0, 1 eller 2, forutsatt at n ikke er 0 når Y er 0 eller NR<b>;
R 4er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer;
hver av R IT og R C, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogen- eller halogenatom eller en alkyl- eller S(0) n. alkyl-gruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, en trifluormethylgruppe eller en gruppe OR<*3>[hvori R*3 er som ovenfor definert] ; eller R 5 og R 6 kan sammen danne en gruppe -0CH20- som sub-stituerer tilstøtende stillinger i den kondenserte benzenring;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Halogenatomene kan være fluor, klor, brom eller jod, men klor og brom er foretrukne. Alkyl- og alkoxy-gruppene har fortrinnsvis opp til 4 carbonatomer og kan være rettk jededeJ eller forgrenede .
Foretrukne definisjoner for de' ovenfor beskrevne substituenter er som følger: R"'" er et halogenatom eller en methyl- eller trifluormethylgruppe;
R 2er et hydrogenatom eller en methyl- eller SC>2R<a->gruppe (hvori Ra er som ovenfor definert men er fortrinnsvis en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer);
3
R er et hydrogenatom;
4
R er en methylgruppe;
R^ er et hydrogenatom eller halogenatom eller en methylgruppe eller en gruppe 0R<b>(hvori R<b>er som ovenfor definert) ; og
R er et hydrogenatom.
Forbindelsene av formel I eksisterer som racemater og som R og S enantiomerer, og alle slike former omfattes av oppfinnelsen. R enantiomerene foretrekkes normalt på grunn av deres meget fordelaktige farmakologiske egenskaper. To særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er (R)-8-amino-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin og (R)-8-methansulfonamido-7-klor-3-methy1-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
Forbindelser av formel I er basiske på grunn av nitrogenatomet i azepinringen og danner derfor syreaddisjonssalter med organiske og uorganiske syrer. Egnede syrer for dannelse av farmasøytisk akseptable salter innbefatter saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oxalsyre, malonsyre, salicylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, ascorbinsyre, maleinsyre og methansulfonsyre. Forbindelser av formel I som inneholder en sul fonamidgruppe, 2 a a dvs. de hvori R er en gruppe CONHSC^R (hvori R er som ovenfor definert) er også sure og danner salter med sterke baser slik som alkalimetaller, i særdeleshet med natrium og kalium.
Forbindelsene av formel I og deres salter kan eksistere i usolvatisert såvel som solvatiserte former, inn-befattende hydratiserte former. Generelt er de solvaniserte former med farmasøytisk akseptable løsningsmidler slik som vann, ethanol og lignende ekvivalente med de usolvatiserte former for oppfinnelsens formål.
Oppfinnelsen angår ennvidere farmasøytiske preparater som er anvendbare for behandling av mentale forstyrrelser slik som psykoser og/eller depresjon i et pattedyr, hvilke som aktiv bestanddel omfatter en forbindelse av strukturformel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i blanding eller forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Således kan forbindelsene av formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter anvendes ved behandling av psykoser eller depresjon i et pattedyr, i særdeleshet ved administrering av en effektiv mengde av det ovenfor definerte farmasøytiske preparat til angitte pattedyr.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som har strukturformel I hvori R 2 =R 3=H kan fremstilles fra visse tilsvarende substituerte 9-acyloxyforbindelser etter kjente metoder innen faget, og kan deretter (om nødvendig) lett omdannes til andre ønskede forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori R 2 og R 3 kan være forskjellig fra hydrogen.
I den etterfølgende diskusjon vil den 9-substituerte benzazepindel bli representert ved den symboliske formel I" av praktiske grunner: (substituent) - I',
hvori symbolet - betegner dels tr uk turen
og har den angitte substituert bundet til 8-stillingen.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formel I som ovenfor definert eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvilket som hovedtrinn omfatter hydrolyse av et amid av formel HO.C(CH3)2•CO.NH- ^B^) til et 8-amino-benzazepin av formel H2N- (^) hvori ( j^) er en benzazepin-8-yl-gruppe av formel
hvori R 1 , R4 A , R-C 1 og R fier som ovenfor definert, forutsatt at enhver hydroxylgruppe i R 5 og/eller R° fi kan være beskyttet, hvoretter det resulterende 8-amino-benzazepin av formel kan om ønsket eller nødvendig underkastes én eller flere av følgende sluttrinn i en hvilken som helst ønsket rekke-følge : (a) Eliminering av et 7-halogenatom forskjellig fra fluor ved katalytisk reduksjon;
( b) Innføring av en 7-alkylgruppe ved oxydativ kondensasjon av et 7-usubstituert-8-NH2~benzazepin med en aryl-alkylthioether etterfulgt av reduktiv splitting av det resulterende 7-arylthioalkyl-benzazepin;
(c) Acylering til et carboxamid
R<a>XCO.NH- ^B^ eller til et sulfonamid RaS02NH-Hvori X og Ra er som tidligere definert; (d) Omsetning med carbonyldiimidazol etterfulgt av in situ omsetning av det resulterende urea med en primær eller sekundær alkohol R<a>OHeller med et primært eller sekundært amin R<a>NH2eller med ammoniakk, hvori Ra er som tidligere finert; (e) Reduksjon av et acylamindderivat R<a>CONH- eller av et urethanR<a>O(CO)-NH- ^B^) , hvori Ra og ^B^ er som tidligere definert, fra trinn (c) til et sekundært amin R<X>NH- (^ B^ eller CH3NNT^b^ hvdri Rx er en gruppe som definert ovenfor for Ra, bortsett fra at m ikke er lik 0; (f) Alkylering av et amid R<a>S02NH- (jT) ellerR<a>CONH-
B fra trinn (c) under dannelse av et disubstituert amidR<a>CO.NR<x->(^T) ellerRaso2.NR<x->(jT) hvori Ra og Rx er som ovenfor definert; (g) acylering av et sekundært amin R<X>NH- (^zT) fra trinn (e) til et carboxamid R<a>X.CO.NR<x->(^B^ eller til et sulfonamid R<a>S02NR<x->(^B^ , hvori X, Rx og Ra er som ovenfor definert; (h) reduksjon av et carboxamid RaC0N.Rx- ^B^ eller RaO.CO.NRX- (jT) fra trinn (f) eller (g) til et tertiært aminR<X>R<X>N- (IT) ellerCH3N.R<X->^B^ eller av et sulfonamid R<a>S02-NR<x->fra trinn (g) til et sekundært amin R<x>NH-(^b),
hvori R cl og R X er som ovenfor definert;
(i) hydrolyse av et amid R<a>CO.NR<x->fra trinn (f)
til et sekundært amin R<X>.NH- ^B^ hvori Ra og Rx er som definert ovenfor;
(j) reduktiv alkylering av det primære amin H2N- ^B^
fra hovedtrinnet, trinn (a) eller trinn (b) , eller av et sekundært amin R<X>NH- (b) ^ra trinn (e) eller trinn (h)
med et aldehyd eller keton og et reduksjonsmiddel under dannelse av et sekundært amin R<X>NH- rB ) eller:tertiært aminR<X>R<*>N- ( b^ J
(k) acylering av det primære aminH2N- fra hovedtrinnet, trinn (a) eller trinn (b) med nikotinsyre eller med et reaktivt derivat derav, under dannelse av et amid av formel
etterfulgt av N-methylering i pyridinringen og 1,4-reduksjon av det resulterende N-methyl-pyridiniumsalt; (1) acylring av et amin H2N- med en aromatisk carboxylsyre, omdannelse av det resulterende amid via klor-mallomproduktet til et aryl-mellomprodukt ved omsetning med en fenol av formel termisk omleiring av aryl-mellomproduktet til et aroyl-diarylamin, og hydrolyse av dette aroy1-diarylamin til et amin av formel hvori aryl er som tidligere derfinert; (m) kondensasjon av et N-acetyl-amin av formel CH^CONH- (Bj fra trinn (c) med et arylbromid aryl.Br i nærvær av kobberpulver til et acetyl-diarylamin, og hydrolyse av dette acety1-diarylamin til et amin av formel aryl.NH- hvori gruppen aryl er som ovenfor definert; (n) acylering av aminoforbindelsenH2N- me& et acylerende derivat av syren L(CH2)nCH2YCH2C02H under dannelse av et amid av formel
hvori L er en forlatende gruppe slik som halogen og Y og n er som definert tidligere, som deretter cykliseres under dannelse av et syklisk amin som i sin tur reduseres til et amin av formel
hvori Y og n er som tidligere definert; (o) fjerning av enhver gruppe som beskytter en hydroxy-5 fi
gruppe i R og/eller R ; (p) isolering av forbindelsen av formel I som den fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt salt, som race-matet eller som den oppløste R- eller S-enantiomer. Et hensiktsmessig utgangsmateriale som er egnet for erholdelse av de ønskede forbindelser R^R^N- er det tilsvarende substituerte 8-hydroxybenzazepin av den symboliske formel HO- (b) • Således kan et 8-hydroxy-substituert benzazepin behandles med aceton og kloroform i nærvær av base [se for eksempel Syntesis, 31 (1977)] under dannelse av et carboxylatsalt av formel
hvori M<+>betegner en ekvivalent av et metallkation slik som et natrium- eller et kaliumkation som avledes fra den bestemte base som ble anvendt i reaksjonen. Anvendelse av en base omfattende et multivalent metall slik som kalsium vil gi et tilsvarende salt, f.eks. Ca (02C-C (CH3 ) 2~0 (^ÉT) )2<Det således fremstilte carboxylatsalt kan deret-
ter omdannes til det tilsvarende syrehalogenid slik som syrekloridet ved behandling med for eksempel thionylklorid. Det således fremstilte syrehalogenid kan deretter omdannes til det tilsvarende syreamid ved behandling med konsentrert ammoniumhydroxyd i et egnet løsningsmiddel slik som tetra-hydrofuran. Det således fremstilte syreamid av formel
kan deretter omdannes til acylanilidet av formel HOC (CH3)2CONH- (IT} ved behandling med en sterk base i et egnet løsningsmiddel, for eksempel natriumhydrid i N,N-dimethyoformamid [se for eksempel Organic Reactions, 18, 99 (1970)]. Det således erholdte amid kan deretter omdannes til det tilsvarende amin, forbindelse I hvori R 2 =R 3=H,
ved hydrolyse, spesielt med en syre, i særdeleshet i en uorganisk syre, for eksempel med 50 % svovelsyreløsning.
Om ønsket kan det således erholdte amin underkastes et utall sluttrinn valgt fra trinn (a) til (p) som ovenfor angitt.
Eksempelvis kan elimineringen av et 7-halogenatom (klor, brom eller jod) utføres ved hjelp av hydrogen og en katalysator, for eksempel 20 % palladium-på-carbon, i et inert organisk løsningsmiddel slik som en lavere alkanol, for eksempel ethanol eller methanol.
Den oxydative kondensasjon av en arylmethylthio-ether med et 7-usubstituert-8-NH2-benazepin kan utføres under anvendelse av N-klorsuccinimid eller spesielt t-butylhypokloritt som oxydasjonsmiddel.Arylgruppen i arylalkyl-thioetheren er fortrinnsvis en substituert eller usubstituert fenylgruppe, og en foretrukket ether er thioanisol. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved redusert temperatur, for eksempel under 0° C, fortrinnsvis ved rundt -30° C i et inert organisk løsningsmiddel som kan omfatte et halogenalkan, f.eks. en methylenklorid:acetonitrilblanding. Etter alkani-sering (f.eks. med natrium i methanol) og fordampning til tørrhet, oppvarmes residuet i et basisk medium, f .eks. en tertiær organisk base i et inert hydrocarbonløsningsmiddel slik som toluen. Det resulterende 7-arylthioalkyl-benzazepin kan deretter reduseres til 7-alkyl-benzapinet, f.eks. med lithiumaluminiumhydrid i et etherisk løsningsmiddel eller ved katalytisk reduksjon, f.eks. med palladium-på-carbon eller med Raney-nikkel.
Det således erholdte amin H2N-;,^B^ kan omsettes med et acyleringsmiddel slik som ClSo2R<a>, R<a>S02NCO, R<a>NCO,R<a>COCl, (R<a>C<O>)2Q, R<a>XCOCl eller (R<a>S02)20 under dannelse av det tilsvarende sulfonamid, sulfonylurea, acyl-amid, urethan eller urea (hvori Ra og X er som tidligere definert). Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av en organisk tertiær aminbase slik som triethylamin, N-methyl-morfolin eller pyridin, eller en svak uorganisk base slik som natriumbicarbonat eller kaliumcarbonat.
Alternativt kan forbindelser av formel
hvori X er0ellerNR<b>fremstilles ved omsetning av H2N- (^^) med carbonyldiimidazol, etterfulgt av in situ reaksjon av ureamellomproduktet med en primær eller sekundær alkohol eller et primært eller sekundært amin. Omsetning med ammoniakk vil gi forbindelser hvori R<a>X er NH2. Acylamidoderivatene av formel RaCONH- (^B^jhvori Ra er som her definert, kan reduseres med for eksempel lithiumaluminiumhydrid eller diboran under dannelse av et substituert amin
hvori Rx kan være valgt fra de grupper som her er definert for Ra, forutsatt at m ikke er lik 0.
Reduksjon av urethaner av formel
medlreduksjonsmidler slik som lithiumaluminiumhydrid gir forbindelser av formel CH-^NH-Om ønsket kan det således erholdte aminR<X>NH-aeyleres med et egnet acyleringsmiddel slik som ovenfor beskrevet for acylering av H2N- under dannelse av de tilsvarende urethan eller acylamidoderivater.
Amidene av formel R<a>S02NH- ^ÉT) eller R<a>CONH- (jT^
kan alkyleres etter kjente prosedyrer, for eksempel med et alkylhalogenid slik som R<x>Br hvori Rx er som definert her,
i nærvær av natriumhydrid under dannelse av et disubstituert amid av strukturen R<a>CO.RXN- ^jT) eller R<a>S02-R<x>N- (jT)
Disse amider kan reduseres med for eksempel lithiumaluminiumhydrid under dannelse av det tilsvarende tertiære amin (fra carboxamid) eller sekundære amin (R<X>NH- ) fra sulfonamidét. Alternativt kan carboxamidet
hydrolyseres med for eksempel en base eller med syre for å fjerne acylgruppen R<a>CO og derved danne det tilsvarende sekundære amin R<X>NH-
De således fremstilte acylamidoderivater av formel (R<a>CO)R*N- ( b^ (hvori Ra og Rx kan være like eller forskjellige og er som her definert) kan reduseres med for eksempel lithiumaluminiumhydrid eller diboran under dannelse av et disubstituert amin
hvori R a og R x kan være like v /eller forskjellige og re-presentere visse R 2 og R 3 substituenter som her definert.
Reduksjonen av urethaner av formel Ra0 .CO. N (Rx) - (^B^ med reduksjonsmidler slik som lithiumaluminiumhydrid gir forbindelser av formelR<X>CH3N- (^B^)
I de ovenfor beskrevne omdannélsessekvenser vil riktig valg av acyleringsmidlét (f.eks. R<a>COCl) og alkyle-ringsmiddel (f.eks. R<x>Br) muliggjøre fremstilling av de ønskede forbindelser av formel I, dvs.
Andre metoder for erholdelse av forbindelser av formel I, fra forbindelser R^NH-^^P^ , hvori R2 og Ra er som ovenfor definert og r<3>er R~som ovenfor definert eller et hydrogenatom, er velkjente innen faget. Således kan f.eks. forbindelser R^NH- ^B^reduktivt alkyleres med et egnet aldehyd eller keton slik som R<a>CHO (hvori Ra er som her definert), i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som NaCNBH^, f.eks. i et egnet løsningsmiddel slik som methanol, under dannelse av et amin av strukturen hvori R v og R 3 kan være like eller forskjellige og er som her definert. Når R er hydrogen, kan denne prosedyre gjentas for å fremstille forbindelser
hvori R 3 ikke lenger er et hydrogenatom og R v og R 3, som kan være like eller forskjellige, ellers er som her definert.
Forbindelser av strukturformel I av typen
kan fremstilles fra forbindelser av formel I av typen
ved N-methylering av pyridinringen, f.eks. med methyljodid, etterfulgt av 1,4-reduks jon av det resulterende N-methyl-pyridiniumsalt, for eksempel med natriumdithionitt i et egnet løsningsmiddel slik som vandig ethanol.
For å oppnå forbindelser ifølge oppfinnelsen av formel I hvori R 2 er gruppen aryl som her definert, kan man anvende den velkjente Chapman-omleiring [Org. Reactions, 14, 1 (1965)] som eksemplifisert i det etterfølgende:
(hvori gruppen aryl er som her definert).
Alternativt kan Goldberg-diarylaminsyntesen [Berichte, 40, 4541 (1907)] under anvendelse av N-acetyl-derivater anvendes:
hvori gruppen aryl er som her definert. En forbindelse av strukturformel I hvori R 2 og R3 sammen med nitrogenatornet til hvilket de er bundet danner en ring, kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse av strukturformel I hvor R 2 og R<3>begge er hydrogen. Eksempelvis kan den primære aminoforbindelse omsettes med et acyleringsmiddel slik som et syreklorid av strukturformel L(CH2)nCH2-YCH2COCl hvori L er en forlatende gruppe slik som halogen og Y og n er som her definert, under dannelse av amidene av strukturformel
hvori L, Y og n er som her definert.
Amidet kan reduseres til det tilsvarende amin, f.eks. med diboran, og cykliseres ved oppvarming i nærvær av en syreakseptor slik som pyridin, under dannelse av det sykliske amin av følgende strukturformel
Amidene kan også cykliseres, f.eks. ved anvendelse av natriumhydrid, under dannelse av de tilsvarende cykliske amider av strukturformel
som også kan reduseres, for eksempel med lithiumaluminiumhydrid i et inert organisk løsningsmiddel, under dannelse av det samme cykliske amin som ovenfor beskrevet.
For å oppnå produkter ifølge oppfinnelsen med strukturformel I hvori R~<*>og/eller R^ er hydroxy, vil det være klart for fagmannen at oxygensubstituenten eller sub-stituentene må hensiktsmessig beskyttes under mange av de ovenfor beskrevne kjemiske omdannelser. En hensiktsmessig beskyttende gruppe er f.eks. benzylgruppen, som kan fjernes ved hydrogenolyse.
Forbindelsene av formel I kan isoleres som deres R- eller S-enantiomerer, spesielt hvis utgangsmaterialet HO.C(CH3).CO.NH- har den ønskede R- eller S-konfigurasjon. Alternativt kan de isoleres som deres racemater, som om ønsket, kan oppløses ved standard metoder til R- og S-enantiomerene.
De 8-hydroxy-substituerte benzazepinforbindeiser HO- MB j kan fremstilles for eksempel ved metoder beskrevet i US patentskrivt 3 393 192 eller ved variasjoner derav kjent innen faget.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser farma-kologisk aktivitet ved tes tp ro se dyre r beregnet på å vise antipsykotisk og antidepressiv aktivitet.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter: (R)-8-dimethylamino-3,7-dimethyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-ben za zepin,
(R)-3,7-dimethyl-8-ethylamino-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin,
(R)-7-klor-8-dimethylamino-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, sm.p. (maleat) 155 - 157° C, (R)-3,7-dimethyl-8-formamid-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,
(R)-7-klor-8-ethylamino-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,sm.p. 120 - 121° c,
(R)-7-klor-8-formamid-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,sm.p. 135 - 136° C,
(R)-7-klor-3-methyl-8-methylamino-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, sm.p. 98 - 100° c,
(R)-3,7-dimethyl-8-methylamino-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 1H-3-benzazepin,
(R) -3, 7-dimethyl-8-methansulfonamido-l-feny1-2 ,3,4, 5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, sm.p. 113 - 115° C,
og forbindelsene beskreveg i eksemplene.
Antipsykotisk effekt
Blokkade av amfetamin- indusert lethalitet i mus i tett flokk
Amfetaminer er kjent for å være mer lethale i mus i tett flokk enn i mus anbragt én mus i hvert bur [Psychopharmacologia, 1, 210 (1960)]. Standard antipsykotiske legemidler er kraftige antagonister mot denne toksisitet [Arch. Int. Pharmacodyn, 113, 290 (1958)] og legemidlenes evne til å antagonisere amfetamin-fremkalt lethalitet anvendes for å forutsi antipsykotisk styrke [Arzneim.-Forsch., 25, 1436 (1975)].
Metoder og materialer
Methamfetamin ble anvendt for å fremkalle lethalitet i grupper på 10 mus anbragt i 11 x 26 x 13 cm 3 plastbur. Testlegemidler ble administrert 30 minutter før intraperi-toneal injeksjon av methamfetamin i 15 mg/kg, en dose som typisk avliver minst 90 % av musene i løpet av 4 timer. Antall dødsfall i hver gruppe ble nedtegnet 4 timer etter methamfetamin-administreringen. Den dose av hver testforbindelse som bevirket 50 % beskyttelse (ED5Q) og 95 % tillitsgrense (95 % CL) ble bestemt under anvendelse av sannsynlig-hetsanalyser.
Resultater
En representativ forbindelse ifølge oppfinnelsen, (R)-8-amino-7-klor-3-methyl-l-feny1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, bevirket dose-relatert blokkade av methamfetamin-fremkalt lethalitet i mus i tett flokk og hadde en ED^q = 13,5 mg/kg når den ble gitt ved oral administrering.
Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen utviste også aktivitet når de ble testet som følger:
Betinget avvergeundertrykkelse i rotter
Klinisk aktive antipsykotiske legemidler er kjent for å undertrykke adskilt prøveunngåelsesadferd ved doser som ikke retarderer fluktreaksjon [Ann. N.Y. cad. Sei., 66, 740 (1957)]. En serie av forsøk ble utført for å fastslå forbindelsenes evne til å undertrykke den betingede avverge reaksjon (CAR) i rotter.
Metoder og materialer
Rotter ble tvunget til å hoppe på en plattform anbragt 17,15 cm over gittergulvet i et forsøksbur som svar på et 5-sekunders signal for å unngå et 10-sekunders fot-sjokk (0,6 MA). Hver forsøksseksjon besto av 20 slike prøver presentert ved 30-sekunders intervaller. En korrekt CAR fant sted når rotten hoppet opp på plattformen under signalet (før forsjokket). En flukt-reaksjon fant sted når rotten hoppet på plattformen under sjokk. En manglende reaksjon defineres som mangel på en fluktreaksjon under den 10-sekunders lange s j okkperiode .
Grupper på 6 - 8 rotter ble trenet i to på hver-andre følgende dager (totalt 40 prøver). Rotter som nådde kriteriet på dag 2 (korrekte CAR-verdier ved 16 eller mer av de 20 forsøk) ble behandlet enten med testlegemiddel eller en bærer på dag 3. Undertrykkelse av CAR ble analysert sta-tistisk under anvendelse av Studenfs t-test som sammenligner ytelsen av legemiddelbehandlede rotter i forhold til bærer-behandlede rotter. Den minimale effektive dose (MED) for hvert legemiddel er definert som den laveste testede dose som signifikant (P<0,05) reduserte avvergereaks jon.
Resutlater
En representativ forbindelse ifølge oppfinnelsen, (R)-8-amino-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, forbindelse A, utviste når den ble testet ved den ovenfor angitte prosedyre, en dose-relatert spesifikk blokkade av betinget avverge-reaksjon med en MED på 2,5 mg/kg (oralt) ved 1 og 4 timer etter dosering. I denne test hadde (R)-(+)-7-klor-8-raethansulfonamido-3-methyl-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-lH-3-benzazepin (som maleat) , forbindelse B, og (R)-(+)-7-klor-3-methyl-8-methylamino-l-fenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, forbindelse C, MED-verdier på hen-holdsvis 3 og 10 mgAg (oralt) 1 time etter dosering.
Binding til D-l reseptorer
De foregående tester indikerer at forbindelser
av formel I er potensielle anti-psykotiske legemidler. Slike legemidler virker vanligvis på D2-reseptorer men er mindre
aktive eller helt inaktive på Dl-reseptorer. Ganske over-raskende er det funnet at forbindelsene av formel I virker meget mer sterkt på Dl-reseptorer enn på D2-reseptorer som indikert ved følgende tabell:
Testforbindelser A, B og C er som ovenfor identifisert. Referanseforbindelser (begge tritiummerket). 1 er (+)-7-klor-8-hydroxy-3-methyl-l-fenyl-2 ,3,4 ,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (som maleat) som virker på Dl-reseptorer; 2 er spiperon, et kjent anti-psykotisk legemiddel som virker på D2-reseptorer.
Jo lavere tallangivelsen i kolonnene angitt med 1 og 2 er, jo høyere er aktiviteten av testforbindelse A, B eller C, idet tallangivelsene angir den konsentrasjon (nM) av testforbindelsen på Dl eller D2 reseptorene som er nød-vendig for å fortrenge 50 % av de bundne referanseforbindelser 1 og 2 fra deres respektive reseptorseter. Således har testforbindelsene av formel I en forskjellig profil for anti-psykotisk effekt enn kjente anti-psykotiske midler slik som spiperon, og kan således forventes å mangle mange bivirknin-ger som er forbundet med disse forbindelser. Antidepressiv aktivitet
1. Effekt på tetrabenazin- fremkalt ptosis i mus
Klinisk aktive anti-depressive legemidler er kjent for å blokkere tetrabenazin-fremkalt ptosis i mus (Psychosomatic Medicine, Nodine and Moyer, Eds., Lea and Febiger, Philadelphia, 1962, s. 683 - 690). Aktivitet i denne test anvendes for å forutsi anti-depressiv aktivitet i mennesker.
Metoder og materialer
Grupper på 5 mus ble administrert testlegemidler etterfulgt 30 minutter senere av ip injeksjon av tetrabenazin (TBZ) , 30 rag/kg. 30 minutter senere ble graden av ptosis vurdert. Prosentvis blokkade av hver behandlet gruppe ble anvendt for å bestemme ED^^-verdier, definert som den dose som forhindrer ptosis i 50 % av musene. ED^-verdier og 95 % tillitsgrense ble beregnet ved sannsynlighetsanalyse. Re sul tater
(R)-8-amino-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, en representativ forbindelse ifølge oppfinnelsen, fremkalte antagonisme av TBZ-fremkalt ptosis i mus med en ED^g Pa 3 mg/kg administrert oralt.
2. Effekt på muricid aktivitet i rotter
Blokkade av muricid (musedreping) aktivitet i rotter er blitt anvendt som et mål for å vurdere den anti-depressive aktivitet av legemidler (Int. J. Neuropharmacol. , 5, 405-11 (1966)).
Metoder og materialer
Grupper på 5 rotter ble administrert test-lege-midlet intraperitonealt og ble testet 30 og 60 minutter senere med hensyn til nærvær av muricid aktivitet. Prosentvis blokkering av hver behandlet gruppe under anvendelse av data erholdt ved begge disse tidspunkter ble beregnet, og dose-responsdata ble anvendt for å bestemmé hver ED^q. ED5q er definert som den dose som blokkerer muricid-adferd i 50 % av de behandlede rotter og ble beregnet under anvendelse av sannsynlighetsanalyse.
Resultater
En representativ forbindelse ifølge oppfinnelsen, (R)-8-amino-7-klor-3-methy1-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, blokkerte muricid adferd med en ED^Qpå 2,7 mg/kg.
Farmasøytisk aktivitet av den ovenfor beskrevne type er mest uttalt for de forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori den stereokjemiske konfigurasjon ved det asymmetriske carbonatom, dvs. carbonnummer 1 i strukturformel I er R.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen danner farmasøy-tisk akseptable salter med organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oxalsyre, malonsyre, salicylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, ascor binsyre, maleinsyre, methansulfonsyre og lignende. Saltene fremstilles ved å bringe dem i baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre og danne et salt på kjent måte. De fri baseformer kan regenereres ved å behandle saltformen med en base. For eksempel kan fortynne-de vandige baseløsninger anvendes. Fortynnet vandig natriumhydroxyd, kaliumcarbonat, ammoniakk og natriumbicarbonatløs-ninger er egnet for dette formål. De fri baseformer avviker fra deres respektive saltformer noe i enkelte fysikalske egenskaper slik som løselighet i polare løsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med deres respektive fri baseformer for oppfinnelsens formål.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene beskrevet ifølge oppfinnelsen kan inerte, farmasøytiske akseptable bærere enten være faste eller væskeformige. Faste preparatformer innbefatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler og stikkpiller. Den faste bærer kan omfatte én eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksgivende midler, oppløse-liggjørende midler, smøremidler, suspenderingsmidler, binde-midler eller tablettoppløsnende midler, og den kan også være et innkapslende materiale. I pulvere er bæreren et fint opp-delt fast materiale som foreligger i blanding med den finfor-delte aktive forbindelse. I tabletter blandes den aktive forbindelse med bærer som har de nødvendige bindingsegenska-per i egnede mengder og presses i den ønskede form og stør-relse. Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra 5 til 70 %, fortrinnsvis fra 10 til 70 % aktiv bestanddel. Egnede faste bærere innbefatter magnesiumcarbonat, magnesium-stearat, talkum, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatin, tragacant, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, lavtsmeltende vokser og kakaosmør. Den aktive forbindelse kan også formuleres med innkapslende materiale som bærer under dannelse av en kapsel hvori den aktive kom-ponent (med eller uten andre bærere) omgis av bæreren, som såleides er i forbindelse med denne. Tabletter, pulvere og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer egnet for oral administrering.
For fremstilling av stikkpiller smeltes først et lavtsmeltende voks slik'som en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør, og den aktive bestanddel dispergeres homo-gent deri ved omrøring. Den smeltede homogene blanding hel-les deretter over i egnede former, får avkjøle og stivner derved.
Væskeformige preparater innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som eksempler kan nevnes vann-eller vann-propylenglycolløsninger for parenteral injeksjon. Væskeformige preparater kan også formuleres i løsning i vandig polyethylenglycolløsning. Vandige løsninger egnet for oral bruk kan fremstilles ved å tilsette den aktive bestanddel til vann og tilsette egnede farvemidler, smaksgivende midler, stabiliseringsmidler, søtningsmidler, oppløselig-gjørende midler og fortykningsmidler som ønskes. Vandige suspensjoner egnet for oral bruk kan fremstilles ved å dis-pergere den finoppdelte aktive bestanddel i vann med et viskøst materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler.
Også innbefattet er faste former beregnet på å omdannes kort før bruk til væskeformige preparater for enten oral eller parenteral administrering. Slike væskeformer innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse bestemte faste preparater tilveiebringes mest hensiktsmessig i enhetsdose for å anvendes som sådanne for å tilveiebringe en enkelt væskedoseringsenhet. Alternativt kan tilstrekkelig fast- preparat tilveiebringes slik at det etter omdannelse til væskeform erholdes multiple individuelle væskedoser ved å måle på forhånd bestemte volumer av det væskeformige preparat slik som med en sprøyte, teskje eller annen volumetrisk be-holder. Når multiple væskedoser fremstilles slik, foretrekkes det å holde den ubrukte del av angitte væskedoser ved lav temperatur (dvs. under kjøling) for å retardere mulig spaltning. De faste preparater beregnet for omdannelse til væskeformer kan i tillegg til det aktive materiale inneholde smaksgivende midler, farvestoffer, stabilisatorer, buffere, kunstige eller naturlige søtemidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, oppløseliggjørende midler og lignende. Løsningsmidlet anvendt for fremstilling av det væskeformige preparat kan være vann, isotonisk vann, ethanol, glycerin, propylenglycol og lignende såvel som blandinger derav. Selv-sagt vil det anvendte løsningsmiddel bli valgt under hensyn til administreringsmåten, da eksempelvis væskeformige preparater inneholdende store mengder av ethanol ikke er egnet for parenteral administrering.
Oppfinnelsen omfatter også mekaniske utleverings-systemer, f.eks. for transdermal utlevering.
Fortrinnsvis er det farmasøytiske preparat i enhets do se rings f orm, hvor hver dose inneholder en egnet mengde av aktiv bestanddel. Enhets dose rings formen kan være et forpakket preparat, idet pakken inneholder adskilte mengder av preparat, for eksempel forpakkede tabletter eller kapsler, eller pulvere i ampuller. Enhetsdoseringsformen kan også være en kapsel eller tablett i seg selv eller kan være det egnede antall av hvilke som helst av disse i forpakket form.
Mengden av aktiv bestanddel i en enhetsdose av preparatet kan varieres eller justeres fra 1 rag til 100 mg avhengig av den bestemte anvendelse og styrken på den aktive bestanddel. Preparatet kan om ønskes også inneholde andre terapeutiske midler.
Dosene kan varieres avhengig av pasientens krav, strengheten for den tilstand som skal behandles og den bestemte forbindelse som anvendes. Bestemmelse av den riktige dose for en bestemt situasjon hører inn under kjent teknikk. Generelt startes behandlingen med små doser som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter økes dosen i små intervaller inntil den optimale effekt under de råden-de omstendigheter nåes. Av hensiktsmessige grunner kan den totale daglige dose oppdeles og administreres i porsjoner i løpet av dagen om ønskes.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen .
Eksempel I
(R)-9-amino-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepin
A. (R)-1,1-dimethyl-(7-klor-3-methyl-l-feny1-2,3,4,5-tetra-hydro- lH- 3- benzazepin- 8- yl- oxy) acetamid
20,0 g (0,5 mol) natriumhydroxyd ble tilsatt til en omrørt løsning av 21,6 g (0,0 75 mol) (R) -7-klor-8~hydroxy-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin i 900 ml aceton, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning for å bevirke opplsøning. 13,4 g (0,112 mol) kloroform ble dråpevis tilsatt i løpet av 1 time, og blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning i 5 timer og fikk av-kjøles .
Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med ether og ble tørket. Utbytte 4 7,6 g. Dette materiale ble tilsatt under omrøring til 400 ml thionylklorid ved romtemperatur og omrøring ble fortsatt i 1/2 time. Overskudd av thionylklorid ble fordampet fra under 50° C og residuet ble oppleist! i tørr tétrahydrofuran og ble tilsatt til omrørt konsentrert ammoniakk. Etter tilsetningen (1 time) fikk blandingen stå over natten.
Det faste materiale ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Utbytte 17,2 g av et lysebrunt pulver. Dette ble oppløst ,.i kloroform og ført gjennom et filter av silicagel. Filtratet ble fordampet og residuet ble omkrysta-lisert fra klorbutan under dannelse av 13,2 g lyse sitron-farvede nåler, sm.p. 151 - 15 3° C.
[a]<26>52,9° (DMF, C=l).
B. (R)-7-klor-8-[N-(2-hydroxy-2-methylpropiony1)]amino-3-methyl- l- fenyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
13,2 g (0,0 356 mol) produkt erholdt i del A ble oppløst i 120 ml vannfri dimethylformamid og 1,71 g (0,0356 mol) 50 % natriumhydrid i mineralolje ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og omrørt til 110° C under nitrogen i 24 timer.
Blandingen ble avkjølt og helt over på 1200 ml is-vann. Det utfelte hvite faste materiale ble filtrert fra og tørket i vakuum.
Omkrystallisering fra klorbutan ga 10,3 g av et farveløst fast materiale, sm.p. 174 - 176° C. taJD 66,6°
(DMF, c=l).
C. (R)-8-amino-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3- benzazepin
110,0 g av produktet erholdt i del B ble tilsatt til 400 ml 50 % svovelsyre, og blandingen ble omrørt ved 100° C i 2 timer og deretter avkjølt. Løsningen ble deretter helt over i 2 liter 6N NaOH og ble ekstrahert med to 1-liters porsjoner ethylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 1 liter vann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet i vakuum. Den resulterende olje ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 50,1 g produkt som et monoethanolat, sm.p. 68 - 70° C, ta]<26>50,7° (DMF, c=l) .
Eksempel II
(R)-8-amino-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin- maleatsalt
14/1 g av den fri base ifølge eksempel 1C ble opp-løst i 300 ml varm ethylacetat og 4,92 g maleinsyre ble tilsatt. Den resulterende blanding ble bragt til tilbakeløps-kokning og fikk deretter avkjøles. Det resulterende faste materiale ble filtrert fra og omkrystallisert fra ethanol under dannelse av farveløse krystaller av maleatet, sm.p.
203 - 205° C, [ a]^ -2,9° (DMF, c=l) .
Eksempel III
(R)-8-methansulfonamido-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-te trahydro- 1H- 3- ben zazepin- maleatsalt
1,66 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 1C ble tørket i vakuum for å fjerne ethanolen, og ble oppløst i 100 ml acetonitril. 10 g natriumbicarbonat ble tilsatt hvoretter 2,5 g methansulfonylklonid dråpevis ble tilsatt til den om-rørte blanding i løpet av 2 timer. Blandingen ble deretter omrørt over natten og ble helt over i vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert med ether. Ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter fordampet i vakuum.
Kromatografi av residuet på silicagel under anvendelse av kloroform og gradienter til ethylacetat ga et materiale i ethylacetateluåtene som dannet et salt ved behandling med maleinsyre. Omkrystallisering fra methanol-ethylacetat ga 1,2 g produkt, sm.p. 162 - 164° C, [a]26 2,3° (c=l,DMF). Eksempel IV
(R)-8-acetamido-7-klor-3-methyl-l-feny1-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3- benzazepin
En løsning av 5,3 g av forbindelsen fremstilt ifølge eksempel IC i 100 ml acetonitril ble behandlet med 5 ml eddiksyreanhydrid og 20 mg 4-dimethylaminopyridin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 1/2 time, hvoretter den ble fordampet til tørrhet og 25 ml methanol og ytterligere 25 mg dimethylaminopyridin ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 minutter, ble avkjølt og fordampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med 90 ml 5 % natriumcarbonatløsning, og det faste materiale ble filtrert fra. Omkrystallisering fra dette materiale fra acetonitril ga 4,05 g produkt som ble tørket i vakuum ved 50° C under dannelse av materiale med sm.p. 105 - 110° C, [Q]D 2 6 39° (c=l, DMF).
Eksempel V
(R) -8-amino-3-me thy l-l-fenyl-2 ,3,4 , 5-tetrahydro-lH-3-benza>-zepin
0,01 mol (R)-8-amino-7-koor-3-methy1-1-feny1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (fra eksempel 1) i 100 ml ethanol ble hydrogenert i en Parr-apparatur over 400 mg 20 % Pd(0H)2/C i 12 1/2 time. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av et fast re-siduum som ble fordelt mellom fortynnet vandig natriumhydroxyd og ether. Etherlaget ble fraskilt og tørket over vannfritt kaliumcarbonat. Fordampning til et volum på 20 ml resulterte i krys tallisering av produktet som ble filtrert fra og tørket, 1,35 g, sm.p. 145 - 147° C, ta]<26>+70,6° (c=l, DMF).
Eksempel VI
(R)-8-amino-3,7-dimethyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benza zepin
A. En løsning av 4,75 g t-butylhypokloritt i 20 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt til en blanding av 8,65
g (34 mraol) av 8-amino-benzazepin fra eksempel V og 8,45 g (68 mmol) ethioanisol i 300 ml 3:1 acetonitril methylenklorid ved -30° C. Den homogene løsning ble tørket ved -30° C i 4 timer, hvoretter en løsning av 1,6 g natrium i 25 ml methanol ble dråpevis tilsatt.Blandingen fikk anta romtemperatur i løpet av 9 0 minutter og ble deretter fordampet til tørrhet i vakuum. En løsning av 2 5 ml triethylamin i 200 ml toluen ble tilsatt til residuet som deretter ble kokt under tilbakeløpskjøling i 7 1/2 time. Blandingen ble avkjølt og ekstrahert med to 200 ml's porsjoner 2N HCl. Ekstraktene ble gjort basisk med 10 % NaOH og ble ekstrahert med to 100 ml<1>s porsjoner ether. Etherekstraktene ble tør-ket og fordampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på silicagel, eluert med 50:45:5 kloroform:ethylacetat: ethanol under dannelse av 1,1 g produkt som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
B. 1,1 g av det foregående materiale ble oppløst i , 45 ml tørr ether og ble behandlet med 2 80 mg lithiumaluminiumhydrid. Etter omrøring i 8 timer ved romtemperatur ble blandingen hydrolysert med vann og etherlaget ble fraskilt, tør-ket og fordampet under dannelse av en olje. Dette materiale ble kromatografert på en silicagelkolonne og eluert med 50:45:5 kloroform:ethylacetat:ethanol under dannelse av 250 mg oljeaktig produkt. Behandling av dette produkt med 80 ml maleinsyre ga saltet (fra isopropanol), sm.p. 171 - 173°, [a]<26>+7,0° (c=0,25, DMF).
Claims (12)
1. Forbindelser av strukturformel I
hvori R<1>er et hydrogen- eller halogenatom eller en alkyl, S(0)n.alkyl eller alkoxygruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, hvori n er 0, 1 eller 2, eller en trifluormethylgruppe;
R<2>er et hydrogenatom, en gruppe Ra [hvori Ra er en alkyl-gruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, en gruppe - (CH9) )-aryl (hvori m er 0 eller et helt tall fra 1 til 3 og aryl er en gruppe
hvori A er et hydrogenatom eller et halogenatom, en alkyl, S(0)n.alkyl eller alkoxygruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, hvori n er 0, 1 eller 2, eller en fenyl-, hydroxy- eller trifluormethylgruppe)], eller en gruppe C(0)XR<a>[hvori X er en bidning, 0, eller NR (hvori R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer), Ra er som ovenfor definert, og XR<a>kan være NH2 ] ,
S02<Ra>ellerC0NHS02R<a>(hvori Ra er som ovenfor definert);
R 3 er et hydrogenatom eller en formylgruppe, eller når R 2 er en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer kan R<3>også være en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer eller en gruppe Ra som ovenfor definert;
eller R 2 og R 3 kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er ,bundet danne en gruppe
b b
hvori Y er 0, CH2eller NR [hvori R er som ovenfor definert], og n er 0, 1 eller 2, forutsatt at n ikke er 0 når Y er 0 eller NR<b>;
R 4 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer; 5 6
hver av R og R , som kan være like eller forskjellige, er et hydrogen- eller halogenatom eller en alkyl eller S(0)n. alkyl-gruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, en trifluormethy1-gruppe eller en gruppe 0R<b>[hvori R<b>er som ovenfor definert]; 5r
eller R og R kan sammen danne en gruppe -OCH2O- som substi-tuerer tilstøtende stillinger i den kondenserte benzenring; og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelser og cal ter ifølge krav 1, i form av deres R-enan tiomerer,karakterisert vedat R<1>er et halogenatom eller en methyl- eller trifluormethy1-gruppe;
R<2>er et hydrogenatom eller en methyl- eller SG^I^-gruppe, hvori Ra er som definert i krav 1;
R er et hydrogenatom;
4
R er en methylgruppe;
R^ er et hydrogen- eller halogenatom eller en methylgruppe eller en gruppe 0R<b>(hvori R<b>er som definert i krav 1); og R^ er et hydrogenatom.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat R^ og R^ er hydrogenatomer, R"1" er et kloratom, et hydrogenatom eller en raethylgruppe, R<4>er en raethylgruppe og R 3 er et hydrogenatom eller en lavere alkyl-gruppe .
4. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat R 2 er et hydrogenatom, en methyl- eller ethylgruppe eller en gruppe SG^R , hvori R er som definert i krav 1, men er fortrinnsvis en alkylgruppe.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er (R)-(+)-8-amino-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, (R)-(+)-7-klor-8-methansulfonamido-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-ben zazepin, (R)-8-acetaraido-7-klor-3-methyl~l~fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-ben zazepin, (R)-8-amino-3-methyl-l-fehyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, (R)-3,7-dimethyl-8-ethylamino-7-klor-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, (R)-7-klor-8-dimethylamino-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, (R)-3,7-dimethyl-8-formamid-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, (R)-7-klor-8-ethylamino-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, (R)-7-klor-8-formamido-3-methyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-ben za zepin, (R)-7-klor-3-methyl-8-methylamino-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-ben zazepin, (R)-3,7-dimethyl-8-raethylamino-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, (R)-8-dimethylamino-3,7-dimethyl-l-feny1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, (R)-3,7-dimethy1-8-methansulfonamido-l-feny1-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin/eller (R)-(+)-8-amino-3,7-dimethyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-ben zazepin.
6. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser av formel I som definert i hvilke som helst av kravene 1 - 5.
7. Salter ifølge krav 6, dannet med saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oxalsyre, malonsyre, salicylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, ascorbinsyre, maleinsyre eller methansulfonsyre.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat den som hovedtrinn omfatter hydrolyse av et amid av formel
til et 8-amino-benzazepin av formel
hvori\^) er en benzazePin-8-yl-gruppe av formel
hvori R1i , R A , R 5 og R 6 er som definert i krav 1, forutsatt at enhver hydroxylgruppe i R<5>og/eller R^ kan være beskyttet, hvoretter det resulterende 8-amino-ben zazepin av formel
om ønsket eller nødvendig kan underkastes én eller flere av følgende slutt-trinn i en hvilken som helst ønsket rekkefølge: (a) eliminering av et 7-halogenatom forskjellig fra fluor ved katalytisk reduksjon; (b) innføring av en 7-alkylgruppe ved oxydativ kondensasjon av et 7-ufeubstituert-8-NH2-benzazepin med en aryl-alkylthioether, etterfulgt av reduktiv splitting av det resulterende 7-arylthioalky1-benzazepin; (c) acylering til et carboxamid RaXCO.NH- (j^) eller til et sulfonamid R<a>S02NH- hvori X og Ra er som definert i krav 1; (d) omsetning med carbonyldiimidazol etterfulgt av in situ omsetning av det resulterende urea med en primær eller sekundær alkohol R OH eller med et primært eller sekundært amin R<a>NH2eller med ammoniakk, hvori Ra er som definert i krav 1; (e) reduksjon av et acylamidderivat R<a>CONH- eller av et urethan R<a>O(CO)-NH- ( b^ , hvori Ra er som definert i krav 1, fra trinn (c) til et sekundært amin R<C>NH- Cb\ ellerCH^NH- ( b^ , hvori Rx er en gruppe som definert i krav 1 for Ra, bortsett fra at m ikke er 0; (f) alkylering av et amid R<a>S02NH- ^B^ eller R<a>C0NH-
fra trinn (c) under dannelse av et disubstituert amid R<a>C0.NR<x->(eT) eller R<a>S02.NR<X->hvori Ra er som definert i krav 1 og Rx er som ovenfor definert; (g) acylering av et sekundært amin R<X>NH- ^B^ fra trinn (e) til et carboxamidR<a>X.CO.NR<x->(jT) eller til et sulfonamid RaS02NRx- (b) , hvori X og Ra er som definert i krav 1 og RX er som ovenfor definert; (h) reduksjon av et carboxamid R<a>CON.R<x->^B^ eller R<a>O.CO.NR<x->( b^ fra trinn (f) eller (g) til et tertiært amin R^^- ( b^) eller CH. Rx- (J) eller av et sulfonamidR<a>S02-NR<x->(^T) fra trinn (g) til et sekundært aminR<X>NH-hvori Ra er som definert i krav 1 og Rx er som ovenfor definert; (i) hydrolyse av et amid R<a>C0.NR<x->(b) fra trinn (f)
x /"—\ — a til et sekundært amin R .NH- ( B j , hvori R er som defi-
nert i krav 1 og Rx er som ovenfor definert; (j) reduktiv alkylering av det primære amin H2N-fra hovedreaksjonen, trinn (a) eller trinn (b) eller er et sekundært amin R<X>NH- ^B^) fra trinn (e) eller trinn (h) med et aldehyd eller keton og et reduksjonsmiddel under dannelse av et sekundært amin R<X>NH- (b ) eller tertiært amin R<X>R<X>N- 0 , ^ (k) acylering av det primære aminH2N- (^) fra hovedtrinnet, trinn (a) eller trinn (b) med nikotinsyre eller med et reaktivt derivat derav under dannelse av et amid av formel etterfulgt av N-methylering i pyridinringen og 1,4-reduksjon av det resulterende N-itiethyl-pyridiniumsalt; (1) acylering av et amin H2N- (B) med en aromatisk carboxylsyre, omdannelse av det resulterende amid via klor-mellomporduktet til et aryl-mellomprodukt ved omsetning med en fenol av formel
termisk omleiring av aryl-mellomproduktet til et aroyl-diarylamin, og hydrolyse av dette aroyl-diarylamin til et amin av formel
hvori aryl er som definert i krav 1; (m) kondensasjon av et N-acetyl-amin av formel CH3CONH- fra trinn (c) med et arylbromid aryl.Br i nærvær av kobberpulver til et acety1-diarylamin, og hydrolyse av dette acetyl-diarylamin til et amin av formel aryl.NH- (j^) hvori gruppen aryl er som definert i krav 1; (n) acylering av aminoforbindelsen I^N- (^B^ med et acylerende derivat av syren L (CH2 ^Cf^YCI^CG^H under dannelse av et amid av formel
hvori L er en forlatende gruppe og Y og n er som definert i krav 1, som deretter sykliseres under dannelse av et syklisk amid som i sin tur reduseres til et amin av formel
hvori Y og n er som definert i krav 1; (o) fjerning av enhver gruppe som beskytter en hydroxy-gruppe i R 5og/eller R°; (p) isolering av forbindelsen av formel I som den fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt salt, som racema-tet eller som den oppløste R eller S enantiomer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert vedat acyleringen i trinn (c) eller (g) utføres ved hjelp av et sulfonylklorid eller anhydrid ClS02R eller (R<a>S02)20 eller et acylklorid eller anhydrid R<a>COCl, R ci XC0C1 eller (R clC0)20, i nærvær av en organisk tertiær aminbase eller en svak uorganisk base.
10. Farmasøytiske preparater anvendbare for behandling av psykoser og/eller depresjon i et pattedyr,karakterisert vedat det som aktiv bestanddel omfatter en forbindelse av strukturformel I som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding eller forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Preparat ifølge krav 10, i form av doseringsenheter, fortrinnsvis inneholdende fra 1 til 100 mg aktiv betsanddel.
12. Metode for behandling av metale forstyrrelser slik som psykoser og/eller depresjon i et pattedyr,karakterisert vedat en forbindelse av formel I som definert i krav 1, elleret farmasøytisk akseptabelt salt derav administeres til angitte pattedyr.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52294883A | 1983-08-12 | 1983-08-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO851423L true NO851423L (no) | 1985-04-10 |
Family
ID=24083037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO851423A NO851423L (no) | 1983-08-12 | 1985-04-10 | Benzazepinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende disse og fremgangsmaater for fremstilling av slike forbindelser og preparater |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4996202A (no) |
| EP (2) | EP0153400A1 (no) |
| JP (1) | JPS60502007A (no) |
| KR (1) | KR850700030A (no) |
| AU (1) | AU572198B2 (no) |
| CA (1) | CA1234110A (no) |
| DK (1) | DK160885D0 (no) |
| FI (1) | FI76075C (no) |
| HU (1) | HU193711B (no) |
| NO (1) | NO851423L (no) |
| WO (1) | WO1985000808A1 (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK180485D0 (da) * | 1985-04-22 | 1985-04-23 | Novo Industri As | Nitrogenholdige forbindelser |
| US4707483A (en) * | 1985-12-20 | 1987-11-17 | Smithkline Beckman Corporation | 1-phenyl-3-benzazepines and their use for treating gastrointestinal motility disorders |
| EP0244088A3 (en) * | 1986-04-03 | 1989-03-15 | Smithkline Beecham Corporation | 1-phenyl-3-benzazepine compounds and medicaments containing these compounds for treating gastrointestinal motility disorders |
| DK67489D0 (da) * | 1989-02-14 | 1989-02-14 | Novo Industri As | Nye benzazepinderivater |
| DK26793D0 (da) * | 1993-03-10 | 1993-03-10 | Novo Nordisk As | Benzofuranyl- eller dihydrobenzofuranyl-substituerede tricycliske benzazepiner, der anvendelse og fremstilling |
| US6009909A (en) * | 1997-12-09 | 2000-01-04 | Daimlerchrysler Corporation | Method and apparatus for fluid transport |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3395150A (en) * | 1965-02-26 | 1968-07-30 | Squibb & Sons Inc | Benzothiazepine carboxamides and derivatives thereof |
| CA974989A (en) * | 1968-03-11 | 1975-09-23 | Wallace And Tiernan Inc. | Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby |
| US4210749A (en) * | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
| GB1600748A (en) * | 1977-05-23 | 1981-10-21 | Sandoz Ltd | Benzazepine derivatives |
| ZA792043B (en) * | 1978-05-08 | 1980-05-28 | Scherico Ltd | Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US4261890A (en) * | 1979-02-26 | 1981-04-14 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydrobenzazepines and tetrahydronaphthazepines and methods for their production |
| US4284555A (en) * | 1979-04-27 | 1981-08-18 | Schering Corporation | 7-Chloro-8(substituted amino carbonyloxy)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| US4284556A (en) * | 1980-01-31 | 1981-08-18 | Smithkline Corporation | 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
-
1984
- 1984-08-09 CA CA000460640A patent/CA1234110A/en not_active Expired
- 1984-08-10 WO PCT/EP1984/000245 patent/WO1985000808A1/en not_active Application Discontinuation
- 1984-08-10 HU HU844168A patent/HU193711B/hu unknown
- 1984-08-10 JP JP59503339A patent/JPS60502007A/ja active Pending
- 1984-08-10 EP EP84903280A patent/EP0153400A1/en not_active Ceased
- 1984-08-10 AU AU33901/84A patent/AU572198B2/en not_active Ceased
- 1984-08-10 KR KR1019850700006A patent/KR850700030A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-08-10 EP EP84109567A patent/EP0135767A1/en active Pending
-
1985
- 1985-03-27 FI FI851221A patent/FI76075C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-10 DK DK160885A patent/DK160885D0/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-10 NO NO851423A patent/NO851423L/no unknown
- 1985-10-17 US US06/788,274 patent/US4996202A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1234110A (en) | 1988-03-15 |
| FI76075C (fi) | 1988-09-09 |
| FI76075B (fi) | 1988-05-31 |
| EP0153400A1 (en) | 1985-09-04 |
| US4996202A (en) | 1991-02-26 |
| FI851221L (fi) | 1985-03-27 |
| HUT37760A (en) | 1986-02-28 |
| AU3390184A (en) | 1985-03-12 |
| JPS60502007A (ja) | 1985-11-21 |
| DK160885A (da) | 1985-04-10 |
| DK160885D0 (da) | 1985-04-10 |
| WO1985000808A1 (en) | 1985-02-28 |
| FI851221A0 (fi) | 1985-03-27 |
| EP0135767A1 (en) | 1985-04-03 |
| HU193711B (en) | 1987-11-30 |
| AU572198B2 (en) | 1988-05-05 |
| KR850700030A (ko) | 1985-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4748182A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents | |
| CA1242193A (en) | 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones and the acid addition salts thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| FI94343C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia syklisiä amiinijohdannaisia | |
| DK165688B (da) | 5,7,8-trisubstituerede 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater til behandling af psykoser | |
| CA1333485C (en) | Fused benzazepines | |
| NO851423L (no) | Benzazepinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende disse og fremgangsmaater for fremstilling av slike forbindelser og preparater | |
| US4977175A (en) | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives as 5HT3 -antagonists | |
| JPS5959685A (ja) | 新規なピペリジン誘導体 | |
| JPH0377866A (ja) | 新規４，４‐二置換ピペリジン誘導体、それらを含む医薬組成物およびそれらの調製方法 | |
| EP0233049A1 (en) | 2,3,4,8,9,9a-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno[1,7-cd]azepines | |
| US4789676A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives, usefull as anxiolytic agents | |
| NO177264B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte benzazepiner, samt forbindelser for anvendelse som mellomprodukter ved analogifremgangsmåten | |
| Remy et al. | A comparison of the antiserotonin, antihistamine, and anticholinergic activity of cyproheptadine with analogs having furan nuclei fused to the 10, 11-vinylene bridge | |
| JPS5823667A (ja) | キノリン類の製法 | |
| US4920118A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)one-1,1-dioxide and their use as anxiolytic and anti-hypertensive agents | |
| KR100917041B1 (ko) | 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물 | |
| NO763062L (no) | ||
| US4954500A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives | |
| US4857526A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)-one-1,1-dioxide | |
| EP0551312A1 (en) | Peri-condensed benzazepines | |
| KR790001028B1 (ko) | 1,3,4-트리치환-4-아릴피페리딘류의 제조방법 | |
| JPH05320157A (ja) | １−置換アルキルキノキサリン誘導体およびその用途 | |
| JPH0667933B2 (ja) | 芳香族ω−アルキルイミノテトラヒドロ−６Ｈ−１，３−チアジン−６−オン誘導体 | |
| Dondlo et al. | 11111 11111111 III 1111111111111111111111111111111111111111111111 III 111111111 |