FI76075B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76075B FI76075B FI851221A FI851221A FI76075B FI 76075 B FI76075 B FI 76075B FI 851221 A FI851221 A FI 851221A FI 851221 A FI851221 A FI 851221A FI 76075 B FI76075 B FI 76075B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzazepine
- phenyl
- tetrahydro
- formula
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- -1 2-hydroxy-2-methylpropionyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- DGEVWWHQIAGLBY-OAHLLOKOSA-N (5r)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(N)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 DGEVWWHQIAGLBY-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- GLUNHXICBQAPDW-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepin-8-amine Chemical compound C1=CC=CNC2=CC(N)=CC=C21 GLUNHXICBQAPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepine Chemical compound N1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTIBGHOWVJVQPO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound CN1N=C(C(F)(F)F)C=C1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 FTIBGHOWVJVQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMRFKCSPQHECSD-OAHLLOKOSA-N CC1=CC(=CC=C1)[C@H]2CNCCC3=CC(=C(C=C23)N)Cl Chemical compound CC1=CC(=CC=C1)[C@H]2CNCCC3=CC(=C(C=C23)N)Cl YMRFKCSPQHECSD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHDIBNONUZRGCW-QGZVFWFLSA-N (5r)-3,8-dimethyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(N)=C(C)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 JHDIBNONUZRGCW-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMMMQZJOLSSJSH-MRXNPFEDSA-N n-[(5r)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl]formamide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(NC=O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 CMMMQZJOLSSJSH-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- USNSBCDIAHROFO-QGZVFWFLSA-N (5r)-8-chloro-n-ethyl-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1([C@@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)Cl)NCC)=CC=CC=C1 USNSBCDIAHROFO-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RLAUXZMJIYSTKU-MRXNPFEDSA-N 1-[(5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl]-3-methylurea Chemical compound ClC1=CC2=C([C@H](CN(CC2)C)C2=CC=CC=C2)C=C1NC(=O)NC RLAUXZMJIYSTKU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003470 muricidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003773 muricide Substances 0.000 description 2
- BBCXONHULRVBHF-GOSISDBHSA-N n-[(5r)-3,8-dimethyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(NS(C)(=O)=O)=C(C)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 BBCXONHULRVBHF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- IJILLOZOAIESDU-MRXNPFEDSA-N n-[(5r)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(NS(C)(=O)=O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 IJILLOZOAIESDU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical group CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQWKWKLOXGJZKZ-MRXNPFEDSA-N (5r)-8-chloro-n,3-dimethyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1([C@@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)Cl)NC)=CC=CC=C1 AQWKWKLOXGJZKZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- QNMVOQGFFNEDKS-QGZVFWFLSA-N (5r)-8-chloro-n,n,3-trimethyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1([C@@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)Cl)N(C)C)=CC=CC=C1 QNMVOQGFFNEDKS-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- QJMJIPDTZLPKDO-GOSISDBHSA-N (5r)-n,3,8-trimethyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1([C@@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)C)NC)=CC=CC=C1 QJMJIPDTZLPKDO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- IAJQVXNWVBEVPC-LJQANCHMSA-N (5r)-n,n,3,8-tetramethyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1([C@@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)C)N(C)C)=CC=CC=C1 IAJQVXNWVBEVPC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- DUMOEJPHRFNFOT-LJQANCHMSA-N (5r)-n-ethyl-3,8-dimethyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1([C@@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)C)NCC)=CC=CC=C1 DUMOEJPHRFNFOT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RCXZKWDAWXODPB-YQXMEYCDSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(5r)-8-chloro-n,n,3-trimethyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@@H]2C=3C=C(C(=CC=3CCN(C)C2)Cl)N(C)C)=CC=CC=C1 RCXZKWDAWXODPB-YQXMEYCDSA-N 0.000 description 1
- IBCCHRKAFWYNDA-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepin-8-ol Chemical class C1=CC=CNC2=CC(O)=CC=C21 IBCCHRKAFWYNDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBNWTZFLYLMZPT-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-amine Chemical class C12=CC(N)=CC=C2CCNCC1C1=CC=CC=C1 JBNWTZFLYLMZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEXPXLPUVFBQGJ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical class C1NCCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 MEXPXLPUVFBQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEVWWHQIAGLBY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(N)C=C2C1C1=CC=CC=C1 DGEVWWHQIAGLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CFAGGCGFLQGLSI-DPGIROPPSA-N NC=1C(=CC2=C([C@H](CN(CC2)C)C2=CC=CC=C2)C1)Cl.NC=1C=CC2=C([C@H](CN(CC2)C)C2=CC=CC=C2)C1 Chemical compound NC=1C(=CC2=C([C@H](CN(CC2)C)C2=CC=CC=C2)C1)Cl.NC=1C=CC2=C([C@H](CN(CC2)C)C2=CC=CC=C2)C1 CFAGGCGFLQGLSI-DPGIROPPSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOTMKOSCLKVOGG-UHFFFAOYSA-N SCH 23390 Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Br] Chemical compound [Cl].[Br] SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- BFIBDONRBIOBID-GOSISDBHSA-N n-[(5r)-3,8-dimethyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl]formamide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(NC=O)=C(C)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 BFIBDONRBIOBID-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- KEXFXTVFQZKZIN-QGZVFWFLSA-N n-[(5r)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 KEXFXTVFQZKZIN-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
76075
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita bentsatsepiini-johdoksia - Förfarande för framställning av farmaceutiskt värdefulla bensazepinderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita bentsatsepiinijohdoksia, joiden kaava (I) on N-R4 r2r3n
R5 = H
^^R6 = H
jossa R1 on vety- tai halogeeniatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; R2 on vetyatomi, ryhmä Ra, jossa Ra on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä tai ryhmä CORc tai CONHRc, Rc tarkoittaa vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai fenyyli-ryhmää, tai S02Ra, jossa Ra on edellä määritelty; R^ on vetyatomi, tai kun R2 on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä, r3 voi olla myös 1-6 hiiliatominen alkyyliryhmä tai edellä määritelty ryhmä Ra; R4 on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä; &5 ja R® molemmat ovat vetyatomeja) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Brittiläisessä patenttijulkaisussa 1.268.243 on geneerisesti esitetty bentsatsepiiniluokka, joka voi sisältää 8-amino- ja 2 76075 1-fenyyli-substituentin. Julkaisussa ei ole erityisesti kuvattu mitään tällaista yhdistettä eikä siinä ole esitetty, kuinka 8-amino-l-fenyyli-substituoidut bentsatsepiinit voidaan valmistaa. Esitetyillä yhdisteillä on ilmoitettu olevan analgeet-tisia, antihistamiinisia, antikolinergisiä ja narkoottis-antagonistisia ominaisuuksia.
EP-hakemusjulkaisussa 33632 on esitetty l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinijohdoksia. Nämä yhdisteet, jotka eivät ole 8-amino-bentsatsepiineja, ovat ns. Di spesifisiä dopamiinireseptoreiden agonisteja kun taas keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat vastaavia antagonisteja, yhdisteillä on siis päinvastainen vaikutus.
Esillä olevan keksinnön mukaan valmistetuilla kaavan I mukaisilla substituoiduilla 8-amino-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiineilla on mielenterveystautien, kuten skitsofrenian ja depression hoidossa hyödyllisiä ominaisuuksia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät rasemaatteina ja R-ja S-enantiomeereinä; esillä oleva keksintö kattaa kaikki tällaiset muodot. R-enantiomeerejä pidetään tavallisesti parhaimpina niiden erittäin suotuisten farmakologisten ominaisuuksien vuoksi. Kaksi keksinnön erityisen hyvänä pidettyä yhdistettä ovat (R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini ja (R)-8-metaanisulfon-amido-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat emäksisiä atsepiinirenkaan typpiatomin vuoksi ja ne muodostavat sen vuoksi happoadditio-suoloja orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen muodostamiseen sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, 3 76075 etikkahappo, sitruunahappo, oksaalihappo, malonihappo, salisyylihappo, omenahappo, fumaarihappo, meripihkahappo, askor-biinihappo, maleiinihappo ja metaanisulfonihappo. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on sulfonamidiryhmä, so. yhdisteet, joissa R2 on ryhmä C0NHS02Ra/ jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, ovat myös happamia ja muodostavat suoloja vahvojen emästen, kuten alkalimetallien, erityisesti natriumin ja kaliumin kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voivat esiintyä soivatoitumattomissa sekä solvatoiduissa muodoissa, mukaanlukien hydratoiduissa muodoissa. Solvatoidut muodot farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien, kuten veden, etanolin ja vastaavien kanssa ovat keksinnön kannalta yleensä samanarvoisia kuin solvatoitumattomat muodot.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää nisäkkäällä psykoosien tai depression hoidossa, erityisesti antamalla nisäkkäälle tehokas määrä edellä määriteltyä yhdistettä toisen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai näiden seosta sisältävää farmaseuttista seosta.
Rakennekaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2=R3=H, voidaan valmistaa tietyistä, vastaavasti substituoiduista 8-asyyli-oksiyhdisteistä alalla tunnetuilla menetelmillä? ne voidaan sen jälkeen (tarvittaessa) muuntaa helposti muiksi halutuiksi keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R2 ja R3 voivat tarkoittaa jotain muuta kuin vetyä.
Seuraavassa tarkastelussa 8-substituoitu bentsatsepiiniosa on mukavuussyistä esitetty symbolikaavalla I': (substituentti) -(b) 4 76075 jossa symboli -(b) tarkoittaa osarakennetta T T N-P.4
(^^j)— r5 = H
jossa tämä substituentti on sitoutunut 8-asemaan.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että päävaiheena hydrolysoidaan kaavan H0*C(CH3)2*CO*NH-(b) mukainen amidi kaavan H2N-(b) mukaiseksi 8-amino-bentsatsepiiniksi, jossa -(b) on bentsatsepin-8-yyli-ryhmä, jonka kaava on R1 6 5 „
R
JT Jl N-R4 9
Γ“ϊ)— r5 = H
jossa Rl, R^, R^ ja R*> tarkoittavat samaa kuin edellä minkä jälkeen saadulle kaavan h2n“®
II
5 76075 mukaiselle 8-amino-bentsatsepiinille voidaan suorittaa haluttaessa tai tarvittaessa yksi tai useampi seuraavista viimeistelyvaiheista missä tahansa halutussa järjestyksessä: (a) poistetaan katalyyttisesti pelkistämällä jokin muu 7-halogeeniatomi kuin fluori; (b) liitetään 7-alkyyliryhmä kondensoimalla oksidatiivisesti 7-substituoimaton-8-NH2”bentsatsepiini aryylialkyylitioeetterin kanssa^ minkä jälkeen saatu 7-aryylitioalkyyli-bentsatsepiini lohkaistaan pelkistävästi; (c) asyloidaan karboksiamidiksi RcXCO*NH-(b) tai sulfoni-amidiksi RaC02NH-(B), jossa Ra, Rc ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on sidos tai NH; (d) alkyloidaan pelkistävästi päävaiheesta, vaiheesta (a) tai vaiheesta (b) saatu primäärinen amiini H2N-(b) aldehydillä tai ketonilla ja pelkistimellä niin, että saadaan sekundäärinen amiini RaNH-(S) tai tertiäärinen amiini RaRaN-(e); ja eristetään kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana tai rasemaattina tai erotettuna R - tai S-enantiomeerinä.
Haluttujen yhdisteiden R2r3n-(b) valmistamiseen sopiva lähtöaine on vastaavasti substituoitu 8-hydroksibentsatsepiini, jolla on symbolinen kaava HO-(b). 8-hydroksi-substituoitu bentsatsepiini voidaan siten käsitellä asetonilla ja kloroformilla emäksen läsnäollessa [kts. esim. Synthesis, 31(1977)] niin, että saadaan kaavan M+-02C-C(CH3)2~0-(b) mukainen karboksylaattisuola, jossa kaavassa M+ on yksi-ekvivalenttinen metallikationi, kuten natrium- tai kalium-ketoni, joka on peräisin reaktiossa kulloinkin käytetystä emäksestä. Käytettäessä emästä, jossa on monivalenssinen 6 76075 metalli, kuten kalsium, saadaan vastaavaa suolaa, esimerkiksi Ca(02C-C(CH3>2-0-(b)>2· Näin muodostettu karboksylaattisuola voidaan sen jälkeen muuntaa vastaavaksi happohalogenidiksi, kuten happokloridiksi käsittelemällä esimerkiksi tionyyli-kloridilla. Näin muodostettu happohalogenidi voidaan sen jälkeen muuntaa vastaavaksi happoamidiksi käsittelemällä väkevällä ammoniumhydroksidi11a sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Näin muodostettu happoamidi, jolla on kaava H2NC0-C(CH3)2-0-(i) voidaan sen jälkeen muuntaa asyylianilidiksi, jolla on kaava HOC(CH3)2CONH-(5), käsittelemällä vahvalla emäksellä sopivassa liuottimessa, esimerkiksi natirumhydroksidilla N,N-dimetyyli-formamidissa [kts. esim. Organic Reaktiona, ljB, 99 (1970)]. Näin saatu amidi voidaan sen jälkeen muuntaa vastaavaksi amidiksi, yhdiste I, jossa r2=r3=n, h2n-@ hydrolysoimalla, erityisesti hapolla, erityisesti mineraali-hapolla, esimerkiksi 50-prosenttisella rikkihappoliuoksella.
Näin saatu amiini voidaan haluttaessa käsitellä edellä annetuista vaiheista (a) - (d) valituilla viimeistelyvaiheilla.
7-halogeeniatomin (kloori-bromi tai jodi) poistaminen voidaan esimerkiksi suorittaa vedyllä ja katalyytillä, esimerkiksi 20 % palladium/hiilellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, esimerkiksi etanolissa tai metanolissa.
Il 7 76075
Aryylimetyylitioeetterin hapettava kondensointi 7-substitu-oitumaton-8-NH2-bentsatsepiinin kanssa voidaan suorittaa käyttämällä hapettimena N-kloorisukkinimidiä tai erityisesti t-butyylihypokloriittia. Aryylialkyylitioeetterin aryyliryhmä on parhaiten substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä; eräs hyvänä pidetty eetteri on tioanisoli. Reaktio suoritetaan parhaiten alennetussa lämpötilassa, esimerkiksi alle 0°C:ssa, parhaiten noin -30°C:ssa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka voi sisältää halogeenialkaania, esimerkiksi metyleeni-kloridi:asetonitriili-seoksessa. Emäksiseksiteon (esimerkiksi natriumilla metanolissa) ja kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännöstä kuumennetaan emäksisessä mediumissa, esimerkiksi tertiäärinen orgaaninen emäs inertissä hiilivetyliuotimessa, kuten tolueenissa. Saatu 7-aryylitioalkyyli-bentsatsepiini voidaan sen jälkeen pelkistää 7-alkyyli-bentsatsepiiniksi, esimerkiksi litiumalumiinihydridillä eetteripitoisessa liuottimessa tai pelkistämällä katalyyttisesti, esimerkiksi palladium/hiilellä tai Raney-nikkelillä.
Näin saatu amiini H2N-(b) voidaan saattaa reagoimaan asylointi-aineen kanssa, esimerkiksi ClS02Ra» RaC02NC0, RaNSO, RaCOCl, (RaCO>20, RaXCOCl tai (RaS02>2 niin, että saadaan vastaava sulfonamidi, sulfonyyliurea, asyyliamidi, uretaani tai urea (jossa Ra ja X tarkoittavat samaa kuin edellä). Tämä reaktio suoritetaan parhaiten orgaanisen tertiäärisen amiiniemäksen, kuten trietyyliamiinin, N-metyylimorfoliinin tai pyridiinin tai heikon epäorgaanisen emäksen, kuten natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
Vaihtoehtoisesti yhdisteet, joilla on kaava
RaX*CONH-@ , jossa X on NH, voidaan valmistaa saattamalla H2N-(b) reagoi- 8 76075 maan karbonyylidi-imidatsolin kanssa, minkä jälkeen urea-välituote saatetaan in situ reagoimaan primäärisen tai sekundäärisen alkoholin tai primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa. Reaktio ammoniakin kanssa tuottaa yhdisteitä, joissa RaX on NH2-
Asyyliamidojohdokset, joilla on kaava RaC0NH-(^), joissa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan pelkistää esimerkiksi litiumalumiinihydridillä tai diboraatilla niin, että saadaan substituoitua amiinia rxnh-(b) jossa Rx voi olla valittu ryhmän Ra yhteydessä määritellyistä ryhmistä edellyttäen, että m ei ole 0.
Uretaanien, joiden kaava on
RaO·CO·NH-(b) pelkistetään pelkistimellä, kuten litiumalumiinihydridillä tuottaa kaavan Ch2nh-(b) mukaisia yhdisteitä.
Näin saatu amiini RxNH-(b) voidaan haluttaessa asyloida sopivalla asylointiaineella, joita on edellä kuvattu yhdisteen H2N- B asyloinnin yhteydessä niin, että saadaan vastaavia uretaani- tai asyyliamido-johdoksia.
Muut menetelmät, joilla saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat alalla yleisesti tunnettuja. Siten esimerkiksi päävaiheesta, vaiheesta (a) tai vaiheesta (b) saatu primäärinen amiini H2N-^b) voidaan pelkistävästi alkyloida sopivalla alde-hydillä tai ketonilla, kuten RaCH0 (jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä) pelkistimen, kuten NaCNBH3:N läsnäollessa, esi-
II
9 76075 merkiksi sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa niin, että muodostuu sekundäärinen amiini RaNH-(b), tai tertiäärinen amiini RaRa-(jB) , jossa Ra on edellä määritelty.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää R- tai S-enantio-meereinään, erityisesti, jos lähtöaineella H0*C(CH3)*CONH-(b) on haluttu R- tai S-konfiguraatio. Ne voidaan vaihtoehtoisesti eristää rasemaatteinään, jotka haluttaessa voidaan erottaa vakiomenetelmillä R- ja S-enantiomeereiksi.
8-hydroksi-substituoidut bentsatsepiiniyhdisteet HO-(b) voidaan valmistaa esimerkiksi US-patentissa 3.393.192 kuvatuilla menetelmillä tai sen alalla tunnetuilla muunnoksilla.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on farmakologinen aktiivisuus koejärjestelyissä, jotka on tarkoitettu osoittamaan antipsy-koottisen ja antidepressanttisen aktiivisuuden.
Suositeltuihin keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat: (R)-8-dimetyyliamino~3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini, (R)-3,7-dimetyyli-8-etyyliamino-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepi ini, (R)-7-kloori-8-dimetyyliamino-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, sp.: (maleaatti) 155 - 157°C; (r)-3,7-dimetyyli-8-formamido-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, (R)-7-kloori-8-etyyliamino-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini, sp.: 120 - 121°C, (R)-7-kloori-8-formamido-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini, sp.: 135 - 136°C, (R)-7-kloori-3-metyyli-8-metyyliamino-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini, sp.: 98 - 100°C, m 76075 (R)-3,7-dimetyyli-8-metyyliamino-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini , (R)-3 ,7-dimetyyli-8-metaanisulfonamido-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-ljl-3-bentsatsepiini , sp . 113-115°C, ja esimerkkien yhdisteet.
ANT1PSYKOQTTINEN VAIKUTUS
AMFETAMIINILLA INDUSOIDUN KUOLLEISUUDEN ESTÄMINEN HIIRI-JOUKOSSA
Amfetamiinien tiedetään olevan tappavampia ryhminä pidetyillä hiirillä kuin yksinään pidetyillä hiirillä /Psychopharmacologia , _1, 210 ( 1960)/. Normaalit antipsykoottiset lääkkeet ovat tämän joukkotoksisuuden tehokkaita antagonisteja /Arch.
Int. Pharmacodyn, 113 , 290 (1958)/ ja lääkkeiden kykyä vaikuttaa amfetamiinilla indusoidun kuolleisuuden vastaisesti käytetään antipsykoottisen tehon ennustamiseen /Arzneim.-Forsch . , 2_5 , 1436 .
MENETELMÄT JA MATERIAALIT
10 hiiren ryhmissä, joita pidettiin 11 x 26 x 13 cm^ muovi-kammioissa, aiheutettiin kuolleisuus metamfetamiini1la. Testattavia lääkkeitä annettiin 30 minuuttia ennenkuin metamfetamiinia injisoitiin intraperitoneaalisesti 15 mg/kgL· Tämä annos tappoi tyypillisesti vähintään 90?e hiiristä 4 tunnin kuluessa. Kuolleiden määrä jokaisessa ryhmässä merkittiin muistiin 4 tunnin kuluttua metamfetamiinin antamisesta. Probit-analyysin avulla määritettiin se kunkin testattavan yhdisteen annos, joka suojasi 50 % (ED^^) 95 % luotettavuusrajalla (95 % CL).
TULOKSET
Tyypillinen keksinnön mukainen yhdiste (fi)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-
II
n 76075 bentsatsepiini salpasi annoksesta riippuvalla tavalla hiiriryhmän metamfetamiinilla indusoidun kuolleisuuden.
Sen EDj.^-arvo oli 13,5 mg/kg annettuna oraalista tietä.
Tyypilliset keksinnön mukaiset yhdisteet olivat aktiivisia myös testattuna seuraavasti:
EHDOLLISTETUN 1/ÄLTTÄMISREAKTION TUKAHDUTTAMINEN ROTILLA
Kliinisesti aktiivisten antipsykoottisten lääkkeiden tiedetään heikentävän kokeellista välttämisreaktiota annoksilla, jotka eivät hidasta pakoreaktiota /Ann. N.Y. Acad. Sei., 66, 740 (1957)/. Suoritettiin joukko kokeita, joissa määritettiin keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky tukahduttaa rotilla ehdollistettu välttämisreaktio (CAR on conditioned avoidance response).
MENETELMÄT JA MATERIAALIT
Rottien oli hypättävä tasanteelle, joka sijaitsi 17,15 cm (6-3/4 tuumaa) koekammion verkkolattian yläpuolella, reaktiona 5 sekunnin äänimerkkiin välttääkseen 10 sekunnin jalkashokin (0,6 mA). Jokainen koejakso muodostui 20 tällaisesta kokeesta, jotka suoritettiin 30 sekunnin välein. CAR-reaktio oli oikea, kun rotta hyppäsi tasanteelle äänimerkin aikana (ennen jalkashokkia). Pakoreaktio esiintyi, kun rotta hyppäsi tasanteelle shokin aikana. Reagoimattomuus määritellään pakoreaktion puuttumisena 10 sekunnin shokki-jakson aikana.
6-8 rotan ryhmiä harjoitettiin kahtena peräkkäisenä päivänä (yhteensä 40 koetta). Rotat, jotka täyttivät kriteerin toisena päivänä (20 kokeesta oikea CAR-reaktio 16 tai useammassa tapauksessa) käsiteltiin joko testattavalla lääkkeellä tai väliteaineella päivänä 3. CAR-reaktion tukahtuminen analysoitiin tilastollisesti käyttämällä t-testiä (Student) vertaamalla lääkkellä käsiteltyjen 12 76075 rottien suorituskykyä vä1iteainee 11 a käsiteltyihin rottiin. Kunkin lääkkeen pienin tehokas annos (MED) määritellään alhaisempana testattuna annoksena, joka merkittävästi (P<,05) pienensi välttämisreaktiota.
TULOKSET
Tyypillinen keksinnön mukainen yhdiste (R)-8-amino-7-kloori- 3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini (yhdiste A), kun se testattiin edellä kuvatulla menetelmällä, salpasi annoksesta riippuvalla tavalla ehdollistetun välttä-misreaktion MED-arvolla 2,3 mg/kg (oraalisesti) 1 ja 4 tunnin kuluttua annostamisen jälkeen. Tässä kokeessa (R)-(+)-7-kloori-8-metaanisulfonamido-3-metyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-lJH-3-bentsatsepiinilla (maleaattina) (yhdiste B) ja (R)-(+)-7-kloori-3-metyyli-8-metyyliamino-l-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH>-3-bentsatsepiinilla (yhdiste C) oli vastaavat MED-arvot 3 ja 10 mg/kg (oraalisesti) 1 tunnin kuluttua annostamisesta.
SITOUTUMINEN D-l RESEPTOREIHIN
Edellä olevat kokeet osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat potentiaalisesti anti-psykoottisiä lääkkeitä. Tällaiset lääkkeet vaikuttavat tavallisesti D2-reseptoreihin mutta vähemmän tai ei lainkaan Dl-reseptoreihin. Yllättäen olemme havainneet, että kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat voimakkaammin Dl-reseptoreihin kuin D2-reseptoreihin, mikä on esitetty seuraavassa taulukossa: K. (nM) referenssiyhdisteen korvautuminen_
Testattu yhdiste 1_ 2 A 2,1 1.013 B 29 10.430 C 11 1.035 13 76075
Testatut yhdisteet A, B ja C tarkoittavat samaa kuin edellä.
Referenssiyhdisteet (kummatkin leimattu tritiumilla): 1_ on ( +)-7-kl oori-8-hydroksi-3-met y y 1 i-1 - f eny y 1 i-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini (maleaattina ) , joka vaikuttaa Dl-reseptoreissa; 2_ on tunnettu antipsykoottinen lääke spiperoni, joka. vaikuttaa D2-reseptoreissa.
Mitä alhaisempi on pystyriveissä 1 ja 2 annettu luku, sitä korkeampi on testatun yhdisteen A, B tai C aktiivisuus; luku antaa testatun yhdisteen sen konsentraation (nM)
Dl- tai D2-reseptoreissa, joka tarvitaan korvaamaan 50 % sidotuista referenssiyhdisteistä 1 ja 2 vastaavista resepto-rikohdistaan. Kaavan I mukaisilla testatuilla yhdisteillä on siten erilainen antipsykoottisten vaikutusten profiili kuin tunnetuilla antipsykoottisilla aineilla, kuten spipe-ronilla ja siten voidaan odottaa, että niillä ei ole monia näihin yhdisteisiin liittyviä sivuvaikutuksia.
ANTIDEPRE5SANTTINEN VAIKUTUS
1. VAIKUTUKSET TE TRABEMATS I IN I LLA INDUSOITUUN PTOSIKSEEN HIIRILLÄ
Kliinisesti aktiivisten antidepressanttilääkkeiden tiedetään salpaavan tetrabenatsiinilla indusoidun ptosiksen hiirillä (Psychosomatic Medicine, Nodine ja Moyer, toim. Lea ja Febiger, Philadelphia, 1962, s. 683-90). Tämän testin aktiivisuutta käytetään ennustamaan antidepressanttiak-tiivisuus ihmisellä.
MENETELMÄT JA MATERIAALIT
5 hiiren ryhmille annettiin testattavia lääkkeitä 30 minuutin kuluttua siitä, kun oli ip-injisoitu tetrabenatsiinia (TBZ) 30 mg/kg. 30 minuutin kuluttua arvioitiin ptosiksen 14 76075 määrä. Jokaisen käsitellyn ryhmän prosentuaalisella salpaan-tumisella määritettiin ED^-arvot, joka on määritelty annokseksi, joka estää psotiksen 50 %:lla hiiristä. Probit-analyysillä laskettiin ED^-arvot ja 95 % luotettavuusrajat.
TULOKSET
(J3)-8-amino-7-kloori-2-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-bentsatsepiini , joka on tyypillinen keksinnön mukainen yhdiste, saa aikaan TBZ-indusoidun ptosiksen antagonismin hiirillä oraalisesti annettuna ED,, ^-ar voi la 3 ing/kg.
2. VAIKUTUKSET MUR IS 11 DIAKT11 VI SUU TEEN ROTILLA
Murisiidiaktiivisuuden (hiiren tappamisen) salpaantumista rotilla on käytetty mittana, jolla arvioidaan lääkkeiden antidepressanttinen aktiivisuus (Int, J. Neuropharmacol., 5, 405-11 (1966)).
MENETELMÄT JA MATERIAALIT
5 rotan ryhmille annettiin testattavaa lääkettä intra-peritoneaalisesti ja 30 ja 60 minuutin kuluttua testattiin murisiidiaktiivisuuden läsnäolo. Jokaisen käsitellyn ryhmän prosentuaalinen salpautuminen laskettiin käyttämällä kummallakin hetkellä saatuja arvoja ja kukin ED^^-arvo määritettiin käyttämällä annos-reaktio-arvoja. ED^ määritellään siksi annokseksi, joka salpaa mursiidikäyttäytymisen 50 ?i:ssa käsitellyistä rotista. ED^ laskettiin käyttämällä probit-analyysiä.
TULOKSET
Tyypillinen tämän keksinnön mukainen yhdiste (R^)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini salpasi murisiidikäyttäytymisen ED^-arvolla 2,7 mg/kg.
Il is 7 6075
Edellä kuvatun tyyppinen farmaseuttinen aktiivisuus on koros-tuneinta niillä keksinnön mukaisilla yhdisteillä joilla stereokemiallinen konfiguraatio asymmetrisessä hiiliatomissa, so. hiiliatomissa 1 rakennekaavassa I, on R.
Seuraavassa on vielä annettu joidenkin keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden jo edellä kuvatuissa ehdollistetun välttämisreaktion (CAR) kokeissa saadut tulokset:
Valittujen bentsatsepiinien vaikutus ehdollistettuun välttämis-reaktioon (CAR) rotissa
Vaikuttavaa yhdistettä kokeiltiin kuuden koe-eläimen ryhmiin annosta kohti käyttämällä sokkokoetta ja vertailuyhdisteenä (R)-7-kloori-8-hydroksi-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia, joka on D^-antagonistien tavanomainen standardi-yhdiste. Kokeissa käytettiin seuraavia yhdisteitä: A. (R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepi ini, B. (R)-7-kloori-8-metaanisulfonamido-3-metyyli-l-fenyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepi ini, C. (R)-7-kloori-3-metyyli-8-(3-metyyliureido)-l-fenyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, D. (R)-7-kloori-8-etyyliamino-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, E. (R)-7-kloori-8-formamido-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, F. (R)-8-amino-3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini.
ie 76075
Kokeissa saatiin seuraavat arvot.
Antamis- Pienin tehokas annos (mg/kg) joka merkit-
Yhdiste tapa tävästi pienensi välttämisreaktiota_ A i.p. 0,3 B p.o. 1,0 C i.p. 1,0 D p.o. 3,0 E p.o. 3,0 F p.o. 0,1
Standardi p.o. 5,0
Keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Samoin muodostukseen sopivista hapoista ovat esimerkkejä suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, sitruunahappo, oksaalihappo, malonihappo, salisyylihappo, omenahappo, fumaarihappo, meripihkahappo, askorbiinihappo, maleiinihappo, metaanisulfonihappo ja vastaavat. Suola valmistetaan saattamalla vapaa emäsmuoto kosketukseen riittävän määrän kanssa haluttua happoa, jolloin saadaan suola tavalliseen tapaan. Vapaat emäsmuodot voidaan regeneroida käsittelemällä suolamuoto emäksellä. Esimerkiksi voidaan käyttää laimeita vesipitoisia emäsliuoksia. Tähän tarkoitukseen ovat sopivia laimeat vesipitoiset natriumhydroksidi-, kalium-karbonaatti-, ammoniakki- ja natriumbikarbonaattiliuokset. Vapaat emäsmuodot eroavat vastaavista suolamuodoistaan jonkin verran tiettyjen fysikaalisten ominaisuuksien suhteen, kuten liuokoisuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta keksinnön päämäärien kannalta suolat muutoin vastaavat vastaavia vapaita emäsmuotojaan.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta:
II
I, 76075
ESIMERKKI I
(R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-1-fenyyli-2,3,4 f5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini A. (R)-l,1-dimetyyli-(7-kloori-3-metyyli-1-fenyyli-2 ,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepin-8-yyli-oksi)asetamidi
Natriumhydroksidia (20,0 g, 0,5 moolia) lisättiin (R)-7-kloori- 8-hydroksi-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepiinin (21,6 g, 0,075 moolia) sekoitettuun liuokseen asetonissa (900 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden seoksen liuottamiseksi. Tunnin aikana lisättiin tipottain kloroformia (13,4 g, 0,112 moolia) ja sen jälkeen seosta kuumennettiin 5 tuntia refluksoiden ja annettiin jäähtyä. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Saanto 47,6 g. Tämä materiaali lisättiin sekoittaen tionyylikloridiin (400 ml) huoneen lämpötilassa ja sekoittamista jatkettiin puoli tuntia. Ylimääräinen tionyylikloridi haihdutettiin alle 50°C:ssa ja jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin ja lisättiin sekoitettuun väkevään ammoniakkiin. Lisäyksen jälkeen (1 tunti) seoksen annettiin seistä yön yli.
Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saanto 17,2 g vaaleanruskeaa jauhetta. Tämä liuotettiin kloroformiin ja johdettiin silikageelisuodat-timen läpi. Suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen klooributaanista, jolloin saatiin 13,2 g vaaleita, sitruunan värisiä neulasia, sp. 151 - 153°C.
[<*j26 52,90 (OMF, c=l).
DD
ie 76075 B. (R)-7-kloori-8-[N-(2-hydroksi-2-metyylipropionyyli)3-amino-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4« 5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini
Osassa A saatu tuote (13,2 g, 0,0356 moolia) liuotettiin vedettömään dimetyyliformamidiin (120 ml) ja lisättiin 50 % natriumhydridiä mineraaliöljyssä (1,71 g, 0,0356 moolia). Seosta kuumennettiin ja sekoitettiin 110°C:ssa typen alla 24 tunnin ajan.
Seos jäähdytettiin ja kaadettiin jääveteen (1200 ml). Saostunut valkoinen aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä.
Kiteyttämällä uudelleen klooributaanista saatiin 10,3 g väritöntä kiinteää ainetta, sp.: 174 - 176°C. [o(l26 66,6°
D
(DMF, c=l).
C. (R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini
Osassa B saatu tuote (110,0 g) lisättiin 400 ml:aan 50 %:sta rikkihappoa ja seosta sekoitettiin 2 tuntia 100°C:ssa ja annettiin sen jälkeen jäähtyä. Liuos kaadettiin tämän jälkeen 2 litraan 6N natriumhydroksidia ja uutettin kaksi kertaa 1 litralla etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (1 litra), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu öljy kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 50,1 g tuotetta monoetanolaattina, sp.: 68 - 70°C, [oi]26 50,7° (DMF, c=l).
D
11 I» 76075
ESIMERKKI II
(R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, roaleaattisuola 14,1 g vapaata esimerkin IC emästä liuotettiin lämpimään etyyliasetaattiin (300 ml) ja lisättiin maleiinihappoa (4,92 g). Saatu seos kuumennettiin refluksoituvasti ja annettiin sen jälkeen jäähtyä. Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin
saatiin värittömiä maleaattikiteitä, sp. 203 - 5°C
[ex]26 -2,9° (DMF, c=l)
D
ESIMERKKI III
(R)-8-metaanisulfonamido-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, maleaattisuola
Esimerkissä IC valmistettu yhdiste (1,66 g) kuivattiin tyhjiössä etanolin poistamiseksi ja liuotettiin 100 ml:aan asetonitriiliä. Lisättiin natriumbikarbonaattia (10 g) ja sen jälkeen lisättiin tipottain metaanisulfonyylikloridia (2,5 g) sekoitettuun seokseen 2 tunnin aikana. Sen jälkeen seosta sekoitettiin yön yli ja kaadettiin veteen ja saatu seos uutettiin eetterillä. Uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjiössä.
Kun jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä kloroformia ja eri määriä etyyliasetaattia, saatiin etyyli-asetaattieluaateissa ainetta, joka muodosti suolan käsiteltäessä maleiinihapon kanssa. Kiteyttämällä uudelleen metanoli-etyyliasetaatista saatiin 1,2 g tuotetta, sp. 162 - 164°C, [«]26 2,3° (c=l, DMF)
D
20 76075
ESIMERKKI IV
(R)-8-asetamido-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4/5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini
Esimerkissä IC valmistetun yhdisteen (5,3 g) liuos 100 ml:ssa asetonitriiliä käsiteltiin 5 ml:11a etikkahappoanhydridiä ja 20 mg:11a 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 1/2 tuntia, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin ja lisättiin 25 ml metanolia ja vielä 25 mg dimetyyliaminopyridiiniä. Seosta refluksoitiin 20 minuuttia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin 90 ml:n kanssa 5-prosenttista natriumkarbonaattiliuosta ja kiinteä aines erotettiin suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen tämä aine asetonitriilistä saatiin 4,05 g tuotetta, joka kuivattiin tyhjiössä 50°C:ssa, jolloin saatiin tuotetta, sp.: 105 - 110°C, [o(]26 390 (C=l, dMF).
D
ESIMERKKI V
(R)-8-amino-3-metyyli-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini (R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia (esimerkistä 1) (0,01 moolia) 100 ml:ssa etanolia hydrattiin 12 1/2 tunnin aikana Parr'in laitteessa 400 mg:lla 20 % Pd(OH)2/C-katalyytillä. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Saatu kiinteä jäännös jaettiin laimean vesipitoisen natriumhydroksidin ja eetterin kesken. Eetterikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Haihduttamalla noin 20 ml:ksi kiteytyi tuotetta, joka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin; 1,35 g, sp.: 145 - 7°C, [a]26 +70,6° (c*l, DMF).
Il 21 76075
ESIMERKKI VI
(R)-8-amino-3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3 , 4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiini A. t-butyylihypokloriitin (4,75 g) liuos 20 mlrssa metyleeni-dikloridia lisättiin tipottain -30°C:ssa esimerkin V 8-amino-bentsatsepiinin (8,65 g, 34 millimoolia) ja tioanisolin (8,45 g, 68 millimoolia) seokseen 300 ml:ssa 3:1 asetonit-riilismetyleenikloridia. Homogeenista liuosta sekoitettiin 4 tuntia -30°C:ssa ja sen jälkeen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 1,6 g natriumia 25 ml:ssa metanolia. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 90 minuutin aikana ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin tyhjiössä. Jäännökseen lisättiin liuos, joka sisälsi 25 ml trietyyliamiinia 200 ml:ssa tolueenia, minkä jälkeen refluksoitiin 7 1/2 tuntia. Seos jäähdytettiin ja uutettiin kaksi kertaa 200 ml:11a 2N suolahappoa. Uutteet tehtiin emäksiseksi 10-prosenttisella natrium-hydroksidilla ja uutettiin kaksi kertaa 100 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoiden 50:45:5 kloroformi:etyyliasetaatti:etanolilla. Saatu tuote (1,1 g) käsiteltiin seuraavassa vaiheessa tuotetta enempää puhdistamatta.
B. Edellä saatu materiaali (1,1 g) liuotettiin 45 ml:aan kuivaa eetteriä ja käsiteltiin 280 mg:lla litiumalumiini-hydridiä. Sekoitettiin 8 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seos hydrolysoitiin vedellä ja eetterikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi. Tämä materiaali kromatografoitiin silikageelipylväässä eluoiden 50:45:5 kloroformi:etyyliasetaatti:etanolilla, jolloin saatiin 250 mg öljymäistä tuotetta. Kun tämä tuote käsiteltiin 22 76075 80 ml:lla maleiinihappoa, saatiin suola (isopropanolista), sp. 171 - 3°, [Ol26 +7,0° (c=0,25 DMF)
D
ESIMERKKI VII
(R) (+)-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-8-(3-fenyyliureidol- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepi ini 3,4 g esimerkin IC mukaista tuotetta liuotettiin 50 ml:aan THF liuottimeen ja haihdutettiin kuiviin höyryhauteella. Jäännös liuotettiin uudestaan 50 ml:aan kuivaa THF liuottimeen ja käsiteltiin 1,45 g:11a fenyyli-isosyanaattia. Seosta kuumennettiin refluksoiden tunnin ja haihdutettiin tämän jälkeen kuiviin. Jäännös trituroitiin di-isopropyylieetterillä, jolloin muodostui kiinteä tuote. Lisätriturointi asetonit-riilillä ja suodatus antoi kiinteän tuotteen, joka uudelleen-kiteytettiin asetonitriilistä ja kuivattiin tyhjiössä, sp.: 190 - 192°C.
ESIMERKKI VIII
(R) (+)-7-kloori-3-metyyli-8-(3-metyyliureido)-l-fenyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini
Esimerkin IC mukaisen tuotteen (3,4 g) ja THF-liuottimen (50 ml) seos haihdutettiin kuiviin vesihauteella. Jäännös käsiteltiin 20 ml:11a metyyli-isosyanaattia ja kuumennettiin refluksoiden tunnin kuiva-jääkondensorin alla. Seos haihdutettiin tämän jälkeen öljymäiseksi jäännökseksi, joka kroma-tografoitiin piihappogeelillä (CHCI3:etanoli:ΝΗ4<3Η - 50:3:1), jolloin saatiin puhdas tuote, joka uudelleen kiteytettiin eetteristä, kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin kiinteä tuote, sp.: 111 - 114°C (monohydraattina).
tl 76075 23
ESIMERKKI IX
(R)-8-formamido-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini
Muurahaishappoa (2,25 g, 95 - 97 %) lisättiin tipottain etikkahappoanhydridiin (4,10 g) lämpötilassa 0°C sekoittaen. Saatu liuos kuumennettiin typpikehässä ja vesihauteella lämpötilassa 50 - 60°C sekoittaen vielä kaksi tuntia. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin 5 ml:11a THP-liuotinta. Liuos, joka sisälsi (R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepi inia (5,10 g, 0,018 moolia) ja tetrahydrofuraania (THF, 25 ml) lisättiin tipottain ja sekoitettiin edellä mainittuun liuokseen. Saatu liuos sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 3,5 tuntia ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa 24 tuntia. THF haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös käsiteltiin eetterillä ja IN Na2C03:lla. Kuiva eetteriliuos haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, sp.: 135 - 136°C, [c*]26 +72,5°C (DMF, c=l).
D
ESIMERKKI X
(R)-8-asetoamido-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini
Esimerkissä IC valmistettu liuos (5,3 g) 100 mltssa aseto-nitriiliä käsiteltiin 5 mlslla etikkahappoanhydridiä ja 20 mg:lla 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 1/2 tuntia, jonka jälkeen se haihdutettiin kuiviin ja 25 ml metanolia ja vielä 25 mg dimetyyli-aminopyridiiniä lisättiin. Seosta refluksoitiin 20 minuuttia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös sekoitettiin 76075 24 20 mg:11a 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 1/2 tuntia, jonka jälkeen se haihdutettiin kuiviin ja 25 ml metanolia ja vielä 25 mg dimetyyli-aminopyridiiniä lisättiin. Seosta refluksoitiin 20 minuuttia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös sekoitettiin 90 ml:n kanssa 5 %:sta NaCC>3-liuosta ja kiinteä aines suodatettiin.
Tämän aineksen uudelleenkiteytys asetonitriilistä antoi 4,05 g tuotetta, joka kuivattiin tyhjiössä ja lämpötilassa 50°C, jolloin saatiin haluttu tuote, sp.: 105 - 110°C, [a]26 390 (C=l, DMF)
D
ESIMERKKI XI
(R)-8-dimetyyliamino-7-kloori-3-metyyli-l-fenvvli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini fumaraatti
Suspensio, joka sisälsi 3,3 g 8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia ja 160 mg NaBH4 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin pieninä annoksina sekoitettuun formaldehydiliuoksen (3 ml) ja 3M H2SO4 (10 ml) sekoitettuun liuokseen 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. 10 minuutin jälkeen seos laimennettiin 25 ml:lla vettä ja tehtiin emäksiseksi kiinteällä KOH:lla. Tetrahydrofuraani poistettiin tyhjiössä ja jäännös käsiteltiin 75 ml:lla eetteriä sekoittaen. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä kalium-karbonaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjiössä. Saatu öljymäinen jäännös kromatografoitiin 20 g:11a piihappogeeliä, käyttäen CHCl3/etyyliasetaattia/NH40H (50:50:1) eluenttina.
Näin saatiin tämän esimerkin mukainen puhdas öljymäinen tuote
II
25 7 60 7 5 vapaana emäksenä, joka käsiteltiin fumaarihapolla etyyli-asetaattiliuoksessa. Näin saatu kumimainen suora kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin esimerkin mukainen tuote, sp.: 155 - 157°C.
ESIMERKKI XII
(R)-8-metaanisulfoniamido-3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini 0,85 g (R)-8-amino-3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-bentsatsepiinia ja 0,2 g K2CO3 ja 40 ml aseto- nitriiliä käsiteltiin 0,45 ml:lla metaanisulfonyylikloridia.
Seosta kuumennettiin refluksoiden ja sekoittaen 3 tuntia ja tutkittiin ohutlevykromatografiällä. Lisättiin vielä 0,2 ml metaanisulfonyylikloridia ja kuumennettiin refluksoiden vielä 4 tuntia ja tarkkailtiin ohutlevykromatografiällä. Saatu tuote kuivattiin ja jäännös käsiteltiin 30 ml:lla sekä vettä että eetteriä. Eetterikerros kuivattiin K2C03:lla, suodatettiin ja rotoevaporoitiin kuiviin. Jäännös asetettiin kolonniin, joka sisälsi 60 g ohutlevykromatografia-piihappogeeliä ja eluoitiin seoksella CHCl3/Et0H/NH40H 100/2/1 typpikehässä.
Jakeet tutkittiin ohutlevykromatografiällä. Lopputuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja rotoevaporoitiin kuivaksi.
Jäännös trituroitiin eetterillä jolloin saatiin 2 lopputuotteen
erää, jotka kuivattiin tyhjiössä 6 tuntia. Sp. 110 - 115°C
[0(]26 +39,1 (EtOH 0,5 %)
D
Claims (5)
- 76075 Patenttivaatimus
- 1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita bents-atsepiinijohdoksia, joiden kaava (I) on I I N-R4 I M—r5 = H jossa ^-^R6 = H R1 on vety- tai halogeeniatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; R2 on vetyatomi, ryhmä Ra, jossa Ra on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä tai ryhmä CORc tai CONHRc, Rc tarkoittaa vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai fenyyli-ryhmää, tai SC^R*» jossa Ra on edellä määritelty; r3 on vetyatomi, tai kun R2 on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä, R-* voi olla myös 1-6 hiiliatominen alkyyliryhmä tai edellä määritelty ryhmä Ra; R4 on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä; [r5 ja R*> molemmat ovat vetyatomeja} tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että päävaiheena hydrolysoidaan kaavan HO*C(CH3>2*CO-NH-@ mukainen amidi kaavan H2N-@ mukaiseksi 8-amino-bentsatsepiiniksi, jossa -(§) on bentsatsepin-8-yyli-ryhmä, jonka kaava on II n-r4 — R5 = H R6 = H 27 7 6 0 7 5 jossa R1, R1 2 3, r5 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä minkä jälkeen saadulle kaavan H2N-@ mukaiselle 8-amino-bentsatsepiinille voidaan suorittaa haluttaessa tai tarvittaessa yksi tai useampi seuraavista viimeistelyvaiheista missä tahansa halutussa järjestyksessä: (a) poistetaan katalyyttisesti pelkistämällä jokin muu 7-halogeeniatomi kuin fluori? (b) liitetään 7-alkyyliryhmä kondensoimalla oksidatiivisesti 7-substituoimaton-8-NH2_bentsatsepiini aryylialkyylitioeetterin kanssa, minkä jälkeen saatu 7-aryylitioalkyyli-bentsatsepiini lohkaistaan pelkistävästä? (c) asyloidaan karboksiamidiksi RcXCO*NH-(b) tai sulfoniami-diksi RaC02NH-(B), jossa Ra, Rc ja (b) tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on sidos tai NH? (d) alkyloidaan pelkistävästi päävaiheesta, vaiheesta (a) tai vaiheesta (b) saatu primäärinen amiini Η2Ν-(β) aldehydillä tai ketonilla ja pelkistimellä niin, että saadaan sekundäärinen amiini RaNH-(B) tai tertiäärinen amiini RaRaN-(j3)? ja eristetään kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana tai rasemaattina tai erotettuna R - tai S-enantiomeerinä.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa (R)-8-amino-7-koori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatepiinia, tunnettu siitä, että hydrolysoidaan (R)-7-kloori-8-[N-2-hydroksi-2-metyylipropionyyli)]amino-3-metyyli-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa <R)—8— 2 metaanisulfoniamido-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5- 3 tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia, tunnettu siitä, että 4 valmistetaan (R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5- 76075 tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia patenttivaatimuksen 2 mukaisella menetelmällä ja asyloimalla metaanisulfonyylikloridilla.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa (R)-8-asetamido-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiinia, tunnettu siitä, että (R)-8-amino- 7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepiinia patenttivaatimuksen 2 mukaisella menetelmällä ja asyloimalla se.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa (R)-8-amino-3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepiinia, tunnettu siitä, että valmistetaan (R)-8-amino-7-kloori-3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiinia patenttivaatimuksen 2 mukaisella menetelmällä, pelkistetään se 8-amino-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiiniksi, saatetaan tämä reagoimaan tionisolin ja t-butyylihypokloridin kanssa ja pelkistämällä näin saatu 7-fenyylitiometyyli-bentsatsepiini, edullisesti litiumalumiinihydridin kanssa. 1 Il Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa (R)-8-metaanisulfoniamido-3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiinia, tunnettu siitä, että valmistetaan (R)-8-amino-3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia patenttivaatimuksen 5 mukaisella menetelmällä ja asyloimalla metaanisulfonyylikloridilla. 76075
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52294883A | 1983-08-12 | 1983-08-12 | |
| US52294883 | 1983-08-12 | ||
| EP8400245 | 1984-08-10 | ||
| PCT/EP1984/000245 WO1985000808A1 (en) | 1983-08-12 | 1984-08-10 | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851221L FI851221L (fi) | 1985-03-27 |
| FI851221A0 FI851221A0 (fi) | 1985-03-27 |
| FI76075B true FI76075B (fi) | 1988-05-31 |
| FI76075C FI76075C (fi) | 1988-09-09 |
Family
ID=24083037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851221A FI76075C (fi) | 1983-08-12 | 1985-03-27 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4996202A (fi) |
| EP (2) | EP0135767A1 (fi) |
| JP (1) | JPS60502007A (fi) |
| KR (1) | KR850700030A (fi) |
| AU (1) | AU572198B2 (fi) |
| CA (1) | CA1234110A (fi) |
| DK (1) | DK160885A (fi) |
| FI (1) | FI76075C (fi) |
| HU (1) | HU193711B (fi) |
| NO (1) | NO851423L (fi) |
| WO (1) | WO1985000808A1 (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK180485D0 (da) * | 1985-04-22 | 1985-04-23 | Novo Industri As | Nitrogenholdige forbindelser |
| US4707483A (en) * | 1985-12-20 | 1987-11-17 | Smithkline Beckman Corporation | 1-phenyl-3-benzazepines and their use for treating gastrointestinal motility disorders |
| EP0244088A3 (en) * | 1986-04-03 | 1989-03-15 | Smithkline Beecham Corporation | 1-phenyl-3-benzazepine compounds and medicaments containing these compounds for treating gastrointestinal motility disorders |
| DK67489D0 (da) * | 1989-02-14 | 1989-02-14 | Novo Industri As | Nye benzazepinderivater |
| DK26793D0 (da) * | 1993-03-10 | 1993-03-10 | Novo Nordisk As | Benzofuranyl- eller dihydrobenzofuranyl-substituerede tricycliske benzazepiner, der anvendelse og fremstilling |
| US6009909A (en) * | 1997-12-09 | 2000-01-04 | Daimlerchrysler Corporation | Method and apparatus for fluid transport |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3395150A (en) * | 1965-02-26 | 1968-07-30 | Squibb & Sons Inc | Benzothiazepine carboxamides and derivatives thereof |
| GB1268243A (en) * | 1968-03-11 | 1972-03-22 | Wallace & Tiernan Inc | 0,2,4,5,-tetrahydro-3h,3-benzazepines |
| US4210749A (en) * | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
| GB1600748A (en) * | 1977-05-23 | 1981-10-21 | Sandoz Ltd | Benzazepine derivatives |
| ZA792042B (en) * | 1978-05-08 | 1980-05-28 | Scherico Ltd | Substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US4261890A (en) * | 1979-02-26 | 1981-04-14 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydrobenzazepines and tetrahydronaphthazepines and methods for their production |
| US4284555A (en) * | 1979-04-27 | 1981-08-18 | Schering Corporation | 7-Chloro-8(substituted amino carbonyloxy)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| US4284556A (en) * | 1980-01-31 | 1981-08-18 | Smithkline Corporation | 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
-
1984
- 1984-08-09 CA CA000460640A patent/CA1234110A/en not_active Expired
- 1984-08-10 JP JP59503339A patent/JPS60502007A/ja active Pending
- 1984-08-10 AU AU33901/84A patent/AU572198B2/en not_active Ceased
- 1984-08-10 EP EP84109567A patent/EP0135767A1/en active Pending
- 1984-08-10 EP EP84903280A patent/EP0153400A1/en not_active Ceased
- 1984-08-10 WO PCT/EP1984/000245 patent/WO1985000808A1/en not_active Ceased
- 1984-08-10 KR KR1019850700006A patent/KR850700030A/ko not_active Ceased
- 1984-08-10 HU HU844168A patent/HU193711B/hu unknown
-
1985
- 1985-03-27 FI FI851221A patent/FI76075C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-10 NO NO851423A patent/NO851423L/no unknown
- 1985-04-10 DK DK160885A patent/DK160885A/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 US US06/788,274 patent/US4996202A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1234110A (en) | 1988-03-15 |
| FI851221L (fi) | 1985-03-27 |
| EP0153400A1 (en) | 1985-09-04 |
| FI851221A0 (fi) | 1985-03-27 |
| US4996202A (en) | 1991-02-26 |
| DK160885D0 (da) | 1985-04-10 |
| AU3390184A (en) | 1985-03-12 |
| JPS60502007A (ja) | 1985-11-21 |
| HU193711B (en) | 1987-11-30 |
| FI76075C (fi) | 1988-09-09 |
| DK160885A (da) | 1985-04-10 |
| HUT37760A (en) | 1986-02-28 |
| KR850700030A (ko) | 1985-10-21 |
| AU572198B2 (en) | 1988-05-05 |
| EP0135767A1 (en) | 1985-04-03 |
| WO1985000808A1 (en) | 1985-02-28 |
| NO851423L (no) | 1985-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| PL166565B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL | |
| EP0254737B1 (en) | Fused benzazepines | |
| US4973586A (en) | Fused benzazepines, compositions of, and medical use thereof | |
| Atwal et al. | Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroaminonaphthols: antihypertensive agents, calcium channel blockers, and adrenergic receptor blockers with catecholamine-depleting effects | |
| FI76075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat. | |
| US5498628A (en) | Naphthamide derivatives | |
| US4977175A (en) | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives as 5HT3 -antagonists | |
| DE2737630C2 (fi) | ||
| EP1838315A1 (de) | Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament | |
| US4547507A (en) | Benzothiopyranopyridinones | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| EP0233049A1 (en) | 2,3,4,8,9,9a-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno[1,7-cd]azepines | |
| FR2558835A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant | |
| DE3780649T2 (de) | Kondensierte benzazepine. | |
| US5302716A (en) | Fused benzazepines | |
| US5389684A (en) | Naphthalene carboxamides | |
| US3424749A (en) | Certain n-(benzenesulfonyl) pipecolinic acids and lower alkyl esters thereof | |
| RU2140421C1 (ru) | Производные бензо(f)хиноксалиндиона, способы их получения и лекарственное средство | |
| JPH09249620A (ja) | アリールアルカン誘導体 | |
| EP0299345A2 (en) | Dihydro-1,4-oxazino(2,3-c)quinolines, a process and intermediates for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| KR100917041B1 (ko) | 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물 | |
| EP0033632A2 (en) | 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS624250A (ja) | ベンズ三置換−２−アミノテトラリン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING CORPORATION |