HU193711B - Process for preparing benzazepine derivatives - Google Patents
Process for preparing benzazepine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU193711B HU193711B HU844168A HU416884A HU193711B HU 193711 B HU193711 B HU 193711B HU 844168 A HU844168 A HU 844168A HU 416884 A HU416884 A HU 416884A HU 193711 B HU193711 B HU 193711B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- benzazepine
- methyl
- phenyl
- tetrahydro
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás benzazepin-származékok, továbbá ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, elmezavarok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
Az 1 268 243 számú brit szabadalmi leírás általánosságban ismerteti a benzazepinek egy csoportját, amelyek egy 8-amino- és egy 1-fenil-szubsztituenst tartalmaznak. A leírás specifikusan nem ismertet egy ilyen vegyületet sem, és azt sem tárgyalja, hogy a 8-amino-1-fenil-szubsztituált benzazepineket hogyan lehet előállítani. A leírás szerint az ott ismertetett vegyületek fájdalomcsillapító, hisztaminhatást gátló, antikolinerg és narkotikum-antagoiajsta tulajdonságokkal rendelkeznek.
A jelen találmány szerint olyan szubsztituált 8-amino-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3-benzazepineket állítunk elő, amelyek elmezavarok, így szkizofrénia és depresszió kezeléséhez alkalmas tulajdonságokkal rendelkeznek.
Közelebbről, a találmány szerint az (I) általános képletű új vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat állítjuk elő, amelyek képletében
R1 hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, karbamoilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatomos alkil-amino-karboni 1-csoport, feni l-amino-karbonil-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport,
R3 hidrogénatom, formilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, vagy ha R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor R3 is lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R4 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A halogénatomok lehetnek fluor-, klór-, bróm vagy jódatomok, előnyös a klór- és brómatom. Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak.
A fent ismertetett szubsztituensek előnyös definíciói a következők:
R1 hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 hidrogénatom, metilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport,
R3 hidrogénatom,
R4 metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előfordulnak mint racemátok és mint R és S enantiomerek. Valamennyi alak előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. Általában előnyösebbek az R enantiomerek, igen kedvező farmakológiai tulajdonságaik miatt. Két kiváltképpen előnyös találmány szerint előállított vegyület az (R)-8-amino-7-klór-3-metil-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin és az (R) -8-metánszulfonamido-7-klór-3-metil-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin.
Az (I) általános képletű vegyületek az azepingyűrűben lévő nitrogénatom következ2 tében bázisos jellegűek, és ezért szerves és szervetlen savakkal savaddíciós sókat képeznek. Gyógyszerészetileg elfogadható sók képzéséhez megfelelő savak a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav és metánszulfonsav.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik előfordulhatnak nem szolvatált és szolvatált formában, beleértve a hidratált formákat is. A gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel így vízzel, etanollal és hasonlókkal képezett szolvatált formák a találmány céljaira a nem szolvatált formákkal egyenértékűek.
A találmány tárgyát képezi továbbá az eljárás emlősökben elmezavarok, így elmebajok és/vagy depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal keverve vagy kombinálva tartalmaznak.
így az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik emlősökben elmebajok vagy depreszszió kezelésére alkalmazhatók, főképpen a fentiekben definiált gyógyszerkészítmények hatásos mennyiségét az emlősöknek beadva.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2=R3=H, a szakirodalomból ismert módon előállíthatjuk bizonyos megfelelően szubsztituált 8-aciloxi-vegyületekből, majd — ha szükséges — az így kapott vegyületeket könnyen átalakíthatjuk olyan más szükséges (I) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében R2 és R3 jelentése más mint hidrogénatom.
Az alábbi eljárás ismertetésénél a 8-szubsztiíuált-benzazepincsoport az (Γ) általános képletnek felel meg. Az (Γ) általános képletben a B szimbólum a (h) jelű részcsoport, amelynél a jelzett szubsztituens a 8-helyzetben kapcsolódik.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy főmúveletként egy HO-C (CH3) 2-CO-NH-B általános képletű amidot — a képletben B egy (h) benzazepin-8-il-csoport, amelyben R1, R4 a fenti jelentésűek— H2N-B általános képletű 8-amino-benzazepinné — a képletben B a fenti jelentésű — hidrolizálunk, majd az így kapott H2N-B általános képletű 8-amino-benzazepint kívánt vagy szükséges esetben, egy vagy több alábbi befejező műveletnek tetszés szerinti sorrendben alávetünk:
— egy 7-halogénatomot — amely más mint fluoratom — katalitikus redukcióval eltávolítunk;
— egy 7-alkilcsoportot bevezetünk úgy, hogy egy 7-szubsztituálatlan-8-NH2-benzazepint egy aril-alkil-tioéterrel oxidatív kondenzá-2193711 lünk, majd az így kapott 7-aril-tio-alkiI-benzazepint reduktív hasításnak alávetjük;
_ az előállított vegyületet R2 és/vagy R3 a fenti jelentésénél megadott karboxamiddá vagy szulfonamiddá acilezzük;
— olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és/vagy R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy kapott
H2N-B általánosképletű primer amint megfelelő aldehiddel vagy ketonnal reduktívan alkilezünk;
— az (I) általános képletü vegyületet szabad bázis vagy gyógyszerészetileg elfogadható só alakjában, mint racemátot vagy mint rezolvált R vagy S enantiomert izoláljuk.
Az R2R3N-B általános képletü célvegyületek előállításához alkalmas kiindulási anyagok a megfelelően szubsztituált HO-B általános képletü 8-hidroxi-benzazepinek. Egy ilyen 8-hidroxi-szubsztituált-benzazepint bázis jelenlétében acetonnal és kloroformmal kezelve [például: Synthesis, 31 (1977)], egy
M+O2C-C(CH3)2-O-B általános képletü karbonsav-sót kapunk, amelynek képletében M+ a reakció során alkalmazott speciális bázisból származó, 1 ekvivalens fémkation, így nátrium vagy kálium. Ha több vegyértékű fémet, így kalciumot tartalmazó bázist használunk, akkor egy megfelelő, például Ca(O2C-C(CH3)2-O-B)2 általános képletü sót kapunk. Az így kapott karboxilátot ezután a megfelelő savhalogeniddé, így például tionil-kloriddal kezelve savkloriddá alakíthatjuk. Az így előállított savhalogenidet megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban tömény ammónium-hidroxiddal kezelve a megfelelő savamiddá alakíthatjuk. Az így előállított, H2NCO-C(CH3)2-O-B általános képletü savamidot ezután megfelelő oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban erős bázissal, például nátrium-hidriddel kezelve a
HO-C(CH3)2CONH-B általános képletü acil-aniliddé alakíthatjuk [lásd például: Organic Reactions, 18, 99 (1970)]. Az ily módon előállított vegyületet azután elsősorban savval, főképpen ásványi savval, például 50%-os kénsav-oldattal hidrolizálva a megfelelő aminná alakítjuk, s így olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében RZ=R3=H, tehát egy H2N-B általános képletü vegyülethez jutunk.
Kívánt esetben az így előállított amin a fentiekben ismertetett befejező műveletek közül több műveletnek alávethető.
Egy 7-halogénatomot, így klór-, brómvagy jódatomot eltávolíthatunk például hidrogénnel, katalizátor, például 20%-os palládium/szén jelenlétében, inért szerves oldószerben, így rövidszénláncú alkanolban, például etanolban vagy metanolban.
Egy aril-metil-tioéter oxidatív kondenzációját egy 7-szubsztituálatlan-8-NH2-benzazepinnel elvégezhetjük N-klór-szukcinimid vagy főképpen terc-butil-hipoklorit oxidálószer alkalmazásával. Az aril-alkil-tioéterben az arilcsoport előnyösen adott esetben szubsztituált fenilcsoport, az éter előnyösen tio-anizol. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, például 0°C alatt, előnyösen körülbelül —30°C-on végezzük, inért szerves oldószerben, amely halogén-alkánt tartalmazhat, például metilén-diklorid és acetonitril keverékében. A reakcióterméket például nátriummal metanolban meglúgosítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot bázisos közegben, például inért szénhidrogén-oldószerben, így toluolban oldott tercier szerves bázisban melegítjük. Az így kapott 7-aril-tio-alkil-benzazepint azután például lítium-alumínium-hidriddel éteres oldószerben vagy palládium/szén, vagy Raney-rikkel jelenlétében végzett katalitikus redukcióval 7-alkil-benzazepinné redukálhatjuk.
Egy kapott H2N-B általános képletü amint reagáltathatunk egy acilezőszerrel, ami lehet például a megfelelő szulfonil-klorid, szulfonil-anhidrid, savklorid vagy savanhidrid. A reakciót előnyösen szerves tercier amin bázis, így trietil-amin, N-metil-morfolin vagy piridin vagy egy gyenge szervetlen bázis, így nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében végezzük.
A reduktív alkilezést megfelelő ketonnal vagy aldehiddel végezhetjük redukálószer, például nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, meg-elelő oldószerben, így etanolban. Ha R3 hidrogénatom, az eljárás megismétlésével olyan vegyületet kapunk, amelyben már R3 is alkilcsoport.
Az (I) általános képletü vegyületek izolálhatok mint R vagy S enantiomerjeik, főképpen, ha a HO-C(CH3)2-CO-NH-B általános képletü kiindulási anyag a kívánt R vagy S konfigurációjú. Alternatív módon izolálhatok a vegyületek mint racemátok is, amelyeket kívánt esetben ismert eljárásokkal R és S enantiomerekké rezolválhatunk.
A HO-B általános képletü 8-hidroxi-szubsztituált-benzazepin-vegyületeket előállíthatjuk például a 3 393 192 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárásokkal vagy ezeknek ismert változataival.
A találmány szerint előállított vegyületek kísérletekben farmakológiai hatást mutatnak, ami arra utal, hogy antipszichotikus és antidepressziós hatással rendelkeznek.
A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek a következők:
(R) -8-dimetil-amino-3,7-dimetiI-1 -feni 1-2,3,4,
5-tetrahidro- ΙΗ-3-benzazepin, (R) ·3,7-dimeti 1-8-etil-amino-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- ΙΗ-3-benzazepin, (R) 7-klór-8-dimetil-amino-3-metil-l -fenil-2,
3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin, o.p.
(maleát) = 155-157°C, (R) 3,7-dimetil-8-formám idő-1 - feni 1-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin,
-3193711 (R) -7-klór-8-etil-amino-3-metil- l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, o.p. = 120121°C, (R) -7-k!ór-8-formamid.o-3-metil-1 -fenil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, o.p.=135136°C, (R) -7-klór-3-metil-8-metil-amino-l -fenil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, o.p.=98100°C, (R) -3,7-dimetil-8-metil-amino-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, (R) -3,7-dimetil-8-metán-szulfonamido-1 -feni 1-2,3,4,5-tetrahidro- 1 Η-3-benzazepin, o.p =113-115°C,.
valamint a példák szerinti vegyületek.
Antipszichotikus hatás
Amfetaminnal előidézett halálozás gátlása egércsoportokban
Ismeretes, hogy az amfetamin sokkal inkább okoz halálozást csoportokban lévő, mint egyenként tartott egereknél [Psychopharmacologia, 1, 210 (1960)]. Standard antipszichotikus gyógyszerek hatásos antagonistái ennek a csoportos toxicitásnak [Arch. Int. Pharmacodyn., 113, 290 (1958)], és a gyógyszereknek az amfetaminnal előidézett halálozást gátló képességét arra használják, hogy az antipszichotikus hatást előre meghatározzák [Arzneim. Forsch., 25, 1436 (.1975)]. Eljárások és anyag
Metamíetamint használtunk halálozás előidézésére 11x26x13 cm nagyságú műanyagdobozban tartott, 10 egérből álló csoportokhoz, A kísérleti gyógyszereket 30 perccel korábban adtuk be az állatoknak, mint a metamfetamint, 15 mg/kg dózis intraperitoneális injekcióban, amely dózis 4 órán belül tipikusan elpusztítja az állatoknak legalább 90%át. A halálozások számát mindegyik csoportban megállapítottuk 4 órával a metamfetamin beadása után. Analízissel meghatároztuk minden egyes kísérleti vegyületnek azt a dózisát, amely 50%-os védelmet nyújtott (ED5o), valamint a 95%-os megbízhatósági határokat (95% CL).
Eredmények
A találmány szerint előállított vegyületek egy képviselője, az (R)-8-amino-7-klór-3-metil- l-feni 1-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin a dózistól függően gátolta egércsoportok metamfetaminnal előidézett halálozását, és orálisan beadva ED50 értéke 13,5 mg/kg volt.
A találmány szerint előállított vegyületek képviselői a következő kísérletekben is hatásosnak mutatkoztak.
Feltételes veszély-elkerülési reakció megszüntetése patkányokban
Ismeretesek klinikailag hatásos antipszichotikus gyógyszerek, amelyek csökkentik a diszkrét kísérleti veszély-elkerülési viselkedést 4 olyan dózisokban, amelyek a veszély elkerülési reakciót nem akadályozzák, [Ann. N.Y. Acad. Sci., 66, 740 (1957)]. Kisérletsorozatot végeztünk annak megállapítására, hogy a találmány szerint előállított vegyületek menynyire képesek megszüntetni a feltételes elkerülés! reakciót patkányokban.
Eljárások és anyagok
Patkányokat arra késztettünk, hogy ugorjának fel egy párkányra, amely egy kísérleti kamra rácsos padlója felett 17,15 cm magasan volt elhelyezve, visszahatásképpen egy 5 másodperces hangra, hogy elkerüljenek egy 10 másodperces láb-sokkot (0,6 mA), Mindegyik kísérleti szakasz 20 ilyen kísérletből állt, 30 mp intervallumokban végezve. Tökéletes feltételes elkerülési reakció akkor következett be, ha a patkány még a hang alatt (a láb-sokk előtt) felugrott a párkányra. Menekülés: reakció akkor jelentkezett, ha a patkány a sokk alatt ugrott fel a párkányra. A reakció nem következik be, ha a 10 másodperces sokk-periódus alatt nem jelentkezik a menekülési reakció.
6-8 patkányból álló csoportokat két egymást követő napon gyakoroltattunk (összesen 40 kísérletet végezve). Azokat a patkányokat, amelyek a követelménynek a második napon megfeleltek (tökéletes feltételes elkerülés! reakció 20 kísérlet közül 16 vagy több esetben) a harmadik napon kísérleti vegyülettel vagy vehiculummal kezeltük. A feltételes elkerülési reakció megszüntetését statisztikusan analizáltuk a Student t-teszt alkalmazásával, összehasonlítva a kísérleti vegyületekke! és a vehiculummal kezelt patkányok teljesítményét. Megállapítottuk minden egyes vegyületnek a minimális effektív dózisát (MED), ami az elkerülési reakciót jelentősen csökkentő (P < 0,05) legkisebb dózis. Eredmények
A találmány szerint előállított vegyületek egy képviselője az (R)-8-amino-7-klór-3-metil-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin (A vegyület) a fenti eljárás szerint vizsgálva, a dózistól függően specifikusan gátolta a feltételes elkerülési reakciót 2,5 mg/kg minimális effektív-dózissal, 1 és 4 órával a dózis beadását követően. Ugyanebben a kísérletben az (R) - (-F) -7-klór-8-metánszulfonamido-3-metil-1 -fenil-1,2,3,4-tetrahidro- ΙΗ-3-benzazepin (mint maleát) a B vegyület, illetve az (R)- ( + ) -7-klór-3-metil-8-metil-amino-l-íenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, a C vegyület minimális effektív dózisa orálisan 3, illetve 10 mg/kg volt 1 órával a dózis beadását követően.
Kapcsolódás a Dl receptorokhoz
A fenti kísérletek azt mutatják, hogy az (I) általános képletü vegyületek mint antipszichotikus szerek hatásosak. Az ilyen gyógyszerek rendszerint a D2 receptorokon hatnak, de kevésbé hatásosak vagy egyáltalán nem
-4193711
8 hatásosak a Dl receptorokon. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képietű vegyületek sokkal erősebben hatnak a Dl, mint a D2 receptorokon, amint azt az alábbi táblázat szemlélteti.
Ki (nM) ’a referencia-vegyület kiszorítása
| Kísérleti vegyület | 1 | 2 |
| A | 2,1 | 1 ,013 |
| B | 29 | 10,430 |
| C | 1 1 | 1,035 |
Az A, B és C kísérleti vegyületek a fentiek.
A referencia-vegyületek (mindkettő triciummal jelzett):
(+)-7-klór-8-hidroxi-3-metil-l - fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin (mint maleát), amely a Dl receptorokon hat;
spiperone, egy ismert antipszichotikus szer, amely a D2 receptorokon hat.
Minnél kisebbek a számok az 1 és 2 jelű oszlopokban, annál nagyobb az A, B vagy C kísérleti vegyület hatása. A számok a kísérleti vegyületek azon koncentrációját (nM) adják a Dl vagy D2 receptorokon, amely szükséges ahhoz, hogy a megkötött 1 és 2 referencia-vegyületek 50%-át a megfelelő receptor-helyekről kiszorítsa. Az (I) általános képletü vegyületek tehát az ismert antipszichotikumokból, így a spiperonetól eltérő antipszichotikus hatásprofillal rendelkeznek, és ezeknél várhatóan nem kell számolni az ismert vegyületekkel kapcsolatos számos mellékhatással.
Depresszió elleni hatás
1. Egerekben tetrabenazinnal előidézett ptosisra gyakorolt hatás
Ismeretes, hogy klinikailag hatásos, depresszió elleni gyógyszerek gátolják egerekben a teirabenazinnal előidézett ptosist [Psychosomatic Medicine, Nodine and Moyer, Eds., Leá and Febiger, Philadelphia, 1962. p. 683-90.]. Az ebben a kísérletben elért hatás használható az antidepresszív hatás előrejelzésére emberekben.
Eljárások és anyagok egérből álló csoportoknak beadtuk a kísérleti vegyületeket, majd 30 perccel később 30 mg/kg tetrabenazint ip. injekcióban. 30 perc múlva a ptosis mértékét kiértékeltük. A minden egyes kezelt csoportnál megállapított százalékos gátlást használtuk az ED50 meghatározására, amely az egerek 50%-ánál a ptosist meggátló dózis. Az ED50 és a 95%-os megbízhatósági határ kiszámítását mintaanalízissel végeztük.
Eredmények
A találmány szerint előállított vegyületek egy képviselője, az (R)-8-amino-7-klór-3-meti 1 -1 -fen i 1 -2,3,4,5-tét rahid ro- ΙΗ-3-benzazepin antagonizálta a tetrabenazinnal előidézett ptosist egerekben, ED50=3 mg/kg orális dózissal.
2. Patkányok egérölő viselkedésére gyakorolt hatás
A patkányok egérölő viselkedését gátló hatást használtuk mértékül a kísérleti vegyü25 letek antidepresszív hatásának a kiértékelésére [Int. J. Neuropharmacol., 5, 405-411 (1966)].
Eljárások és anyagok
5 patkányból álló csoportokat intraperitoneálisan kezeltük a kísérleti vegyületekkel, majd 30 és 60 perccel később megvizsgáltuk az állatok egérölő aktivitását. A mindkét időpontban kapott eredményekből kiszámítottuk minden egyes kezelt csoportra a százalékos gátló hatást, és a dózistól függő adatokat használtuk fel az ED50 értékek meghatározásához. Az ED50 az a dózis, amely az egérölő viselkedést a kezelt patkányok 50%-ában gátolja és ezt mintaanalízisből számítottuk ki. Eredmények
A találmány szerint előállított vegyületek egy képviselője, az (R)-8-amino-7-klór-3-me45 til -1 - fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l Η-3-benzazepin az egérölő viselkedést 2,7 mg/kg ED50 dózissal gátolta.
A fentiekben ismertetett típusú gyógyszerhatás sokkal erősebb azoknál a találmány szerinti vegyületeknél, amelyeknél az (I) általános képletü vegyületben az aszimmetrikus szénatomon, vagyis az 1. szénatomon a sztereokémiái konfiguráció R.
A találmány szerint előállított vegyületek szerves és szervetlen savakkal gyógyszerészetileg elfogadható sókat képeznek. A sóképzéshez megfelelő savak például a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, gQ borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav és hasonlók. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázisformát a sóképz.éshez elegendő mennyiségű kívánt savval a szokásos módon reagáltatjuk. A szabad bázisformákat újra előállíthatjuk úgy, hogy a sóformát bázissal kezeljük. Erre a célra pél5
-5193711 dául híg vizes bázis-oldatok, így híg vizes nátrium-hidroxid-, kálium-karbonát-, ammónia- és nátrium-hidrogén-karbonát-oldatok használhatók. A szabad bázisforma a megfelelő sóformájától különbözik bizonyos fizikai tulajdonságokban, így a poláris oldószerekben való oldhatóságban, de a sók a találmány szerinti eljárás céljaira máskülönben a megfelelő szabad bázisformáikkal egyenértékűek.
A találmány szerinti vegyületekből előállított, gyógyszerkészítményekhez alkalmas inért gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. Szilárd alakú készítmények a porok, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák, tokok és kúpok. Egy szilárd hordozóanyag egy vagy több anyagból állhat, amelyek mint hígítók, ízanyagok, oldódást elősegítő, síkosító, szuszpendáló szerek, kötőanyagok vagy a tabletták szétesését elősegítő anyagok is hatnak, de lehet egy kapszulázó anyag is. A porokban a hordozó finomeloszlású szilárd anyag, amely a finomeloszlású hatóanyaggal keverve van. A tablettákban a hatóanyag megfelelő arányban keverve van a szükséges megkötő tulajdonsággal rendelkező hordozóval, és a kívánt alakra és nagyságra van préselve. A porok és tabletták 5 — körülbelül 70%, előnyösen 10 — körülbelül 70% hatóanyagot tartalmaznak. Megfelelő szilárd hordozók a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragantmézga, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viaszok és kakaóvaj. A hatóanyagot elkészíthetjük mint hordozóval egy kapszulázó anyaggal is, így kapszulát vagy tokot kapunk, amelyben a hatóanyagot (hordozóval vagy anélkül) körülveszi a hordozó, s így van összeköttetésben vele. A tabletták, porok, tokok és kapszulák mint orális beadásra alkalmas szilárd dózisformák használhatók.
Kúpok előállítása céljából először megolvasztunk egy alacsony olvadáspontú viaszt, így zsírsav-gliceridek keverékét, vagy kakaóvajat, és a hatóanyagot ebben keveréssel homogénen diszpergáljuk. Az olvadt, homogén keveréket ezután megfelelő méretű formákba öntjük, hagyjuk lehűlni és ezáltal megszilárdulni.
Folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Ilyenek például a parenterális injekciók céljára szolgáló vizes vagy vizes-propilénglikolos oldatok. A folyékony készítmények előállíthatok mint vizes polietilénglikollal készített oldatok. Orális beadásra alkalmas vizes oldatokat készíthetünk úgy, hogy a hatóanyagot a vízhez adjuk, és szükség szerint megfelelő színező-, íz-, stabilizáló-, édesítő-, oldódást elősegítő és sűrítőanyagokat adunk hozzá. Orális beadásra alkalmas vizes szuszpenziókat készíthetünk úgy, hogy a finomeloszlású hatóanyagot diszpergáljuk vízben, viszkózus anyagokkal, például természetes vagy szintetikus gumikkal, gyantákkal, metil-cellulózzal, nátrium-karboximetil6
-cellulózzal vagy más jólismert szuszpendáló szerekkel.
A találmány tárgyát képezi azoknak a szilárd készítményeknek az előállítása is, amelyeket rövid idővel a felhasználás előtt orális vagy parenterális beadásra alkalmas folyékony készítményekké alakítunk át, ilyen folyékony formák az oldatok, szuszpenziók és emulziók. A fenti speciális szilárd alakú készítményeket legcélszerűbben egységdózis formájában állítjuk elő, és mint ilyeneket használjuk fel ezeket az egyes folyékony dózisegységek előállításához. Ügy is eljárhatunk, hogy elegendő szilárd anyagot készítünk el ahhoz, hogy miután folyékony formába átalakítottuk, számos egyedi folyékony dózist kapjunk belőle, a folyékony alakú készítmény előre meghatározott térfogatait például fecskendővel, teáskanállal vagy más térfogatmérővel kimérve. Ha sok folyékony dózist így elkészítettünk, akkor a folyékony dózisok fel nem használt részleteit a lehetséges bomlás megakadályozása céljából alacsony hőmérsékleten (például hűtőben) tartjuk. A folyékony alakba való átalakításra szánt szilárd készítmények a hatóanyag mellett tartalmazhatnak még ízanyagokat, színezékeket, stabilizátorokat. pufferokat, mesterséges és természetes édesítőszereket, diszpergáló anyagokat, sűrítőszereket, oldódást elősegítő anyagokat és hasonlókat. A folyékony alakú készítmény előállításához használt oldószer lehet víz, izoloniás víz, etanol, glicerin, propilénglikol és hasonlók, valamint ezek keverékei. Az alkalmazott oldószert természetesen a beadás módjára való tekintettel választjuk meg; a nagymennyiségű etanolt tartalmazó folyékony készítmények például nem felelnek meg parenterális beadásra.
A találmány tárgyát képezi a mechanikai úton alkalmazható rendszerek előállítására is, ilyen például a bőrön át történő alkalmazás.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények előnyösen egységdózis formájúak, mindegyik dózis a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazza. Az egységdózis forma lehet csomagolt készítmény, a csomag a készítmény diszkrét mennyiségeit tartalmazza például csomagolt tablettákat vagy kapszulákat, vagy porokat fiolákban vagy ampullákban. Az egységdózis íorma lehet a kapszula, tok vagy tabletta vagy ezeknek a csomagolt formáknak bármelyikéből a megfelelő mennyiség.
A hatóanyag mennyisége a készítmény egy cgységdózisában változhat vagy beállítható 1 mg és 100 mg között, a speciális alkalmazástól és a hatóanyag hatóerejétől függően. A készítmény kívánt esetben tartalmazhat más terápiás szereket is.
Az adagolás változhat a beteg szükségletétől, a kezelendő állapot súlyosságától és az alkalmazott speciális vegyülettől függően. A speciális esetekben megfelelő dózis meghatározása a szakember feladata. A kezelést általában kisebb dózisokkal kezdjük, mint
-6193711 amennyi a vegyület optimális dózisa. Ezután az adagolást kismértékben fokozva megnöveljük, amíg a körülmények közötti optimális hatást elérjük. Kívánt esetben a teljes napi dózist célszerűen elosztjuk és a nap folyamán részletekben adjuk be.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk.
1. példa (R)-8-Amíno-7-klór-3-metil-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin
A. (R )-1,1-Dimetil - (7-klór-3-metil- 1-fenil -2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-8-il-oxi) -acetamid
900 ml acetonban oldott 21,6 g (0,075 mól) (R) -7-klór-8-hidroxi-3-metil-l -fenil-2,3,4,5-tetrahidro- ΙΗ-3-benzazepinhez keverés közben 20,0 g (0,5 mól) nátrium-hidroxidot adunk, és a keveréket visszafolyatással melegítjük, így oldatot kapunk. Az oldathoz 1 óra alatt 13,4 g (0,112 mól) kloroformot csepegtetünk, és a keveréket visszafolyatással 5 órán át melegítjük, majd hagyjuk kihűlni.
A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kitermelés 47,6 g. Ezt az anyagot szobahőmérsékleten keverés közben 400 ml tionil-kloridhoz adjuk, és az elegyet még 0,5 órán át keverjük. A tionil-klorid feleslegét 50°C alatt elpároljuk, a maradékot száraz tetrahidrofuránban feloldjuk és keverés közben tömény ammónia-oldathoz adjuk. Az adagolás befejezése után (1 óra) a keveréket éjszakán át állni hagyjuk.
A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kitermelés 17,2 g világos barna por. Ezt kloroformban feloldjuk és kovasavgélen megszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot klór-butánból átkristályosítjuk. 13,2 g halvány citromsárga tűkristá lyokat kapunk. Olvadáspont 151153°C; [a]26=52,9 (c=l, dimetil-formamid),
B. (R) -7-Κ10Γ-8- [N- (2-hidroxi-2-metil-propionil) ] -amino-3-metil-1 -fenil-2,3,4,5- tetrahidro-1 Η-3-benzazepin
Az A. rész szerint előállított 13,2 g (0,0356 mól) terméket 120 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk, és az oldathoz 50%-os ásványolajos nátrium-hidridet (1,71 g, 0,356 mól) adunk. Az elegyet 24 órán át 110°Cra felmelegítve nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután a keveréket lehűtjük és 1200 ml jeges vízbe öntjük. A kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. A terméket klór-butánból átkristályosítva 10,3 g színtelen szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 174-176°C; [<x]2*=66,6 (c=l, dimetil-formamid).
C. (R) -8-Amino-7-klór-3-metil-1 -fenil-2,3
4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin
A B. rész szerint előállított 110,0 g terméket 400 ml 50%-os kénsavhoz adjuk, az elegyet 100°C-on 2 órán át keverjük, majd hagy12 juk kihűlni. Az oldatot ezután 2 liter 6 n nátrium-hidroxidba öntjük és kétszer 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 1 liter vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat etanolból átkristályosítjuk, így 50,1 g termékhez jutunk, moroetanolát alakjában. Olvadáspont: 6870°C; [a]26=50,7° (c=l, dimetil-formamid).
2. példa (R)-8-Amino-7-klór-3-metil-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-maleát
Az l.C. példa szerinti 14,1 g szabad bázist 300 ml meleg etil-acetátban feloldjuk, és az oldathoz 4,92 g maleinsavat adunk. Az így kapott keveréket visszafolyatásig melegítjük, majd hagyjuk lehűlni. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Fgy színtelen kristályok alakjában kapjuk a maleátot. Olvadáspont: 203-205°C; [a]j,6=—2,9° (c=l, dimetil-formamid).
3. példa (R)-8-Metánszulfonamido-7-klór-3-metil-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-maleát
Az l.C. példa szerinti 1,66 g terméket vákuumban szárítjuk, így az etanolt eltávolítjuk, majd 100 ml acetonitrilben feloldjuk. Az oldathoz 10 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd keverés közben 2 óra alatt 2,5 g metánszulfonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük, és az így kapott keveréket éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk kloroform és etil-acetát gradiens alkalmazásával. Az etil-acetátos eluátumokból kapott terméket maleinsavval kezelve sót képezünk. Ezt metanol-etilacetát keverékéből átkristályosítva 1,2 g terméket kapunk. Olvadáspont: 162-164°C; [aj26=2,3° (c=l, dimetil-formamid) .
4. példa (R)-8-Acetamido-7-klór-3-metil-l-feniI-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin
5,3 g l.C. példa szerinti terméket 100 ml acetonitrilben feloldunk, és az oldatot 5 ml ecetsavanhidriddel és 20 mg 4-dimetil-amino-piridinnel kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk,és a maradékhoz 25 ml metanolt és még 25 mg dimetil-amino-piridint adunk. A keveréket ezután 20 percig visszafolyatással melegítjük, lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot 90 ml 5%-os nátrium-karbonát-oldattal keverjük,és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt az anyagot acetonitrilből átkris'ályosítjuk, így 4,05 g terméket kapunk, amit 50°C-on vákuumban szárítunk. Az olvadáspont 105-110°C; [a] 26= 39° (c—1, dimetil-formamid).
-7193711
5. példa (R)-8-Amino-3-metil-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin
Az 1. példa szerinti.0,01 mól (R)-8-amino-7-klór-3-metil-l-feníl-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3- í -benzazepint 100 ml etanolban Parr készülékben 400 mg 20%-os Pd(OH)2/szén katalizátor jelenlétében 12,5 órán át hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert elpároljuk, így szilárd maradékot 1 kapunk, amit híg vizes nátrium-hidroxid és éter között megosztunk. Az éteres fázist elkülönítjük és vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk. Az oldatot körülbelül 20 ml térfogatra bepároljuk, így a termék kikristályosodik, i a terméket kiszűrjük és szárítjuk. A kitermelés 1,35 g. Olvadáspont: 145-147°C; [a]^6= =+70,6° (c=l, dimetil-formamid).
6. példa ;
(R)-8-Amino-3,7-dimetil-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin
A. 4,75 g terc-butil-hipokloritot 20 ml metilén-dikloridban feloldunk, és ezt az oldatot —30°C-on 8,65 g (34 mmól) 5. példa sze- 2 rinti 8-amino-benzazepin és 8,45 g (68 mmól) tioanizol keverékéhez csepegtetjük 300 ml acetonitril-metiléndiklorid (3:1) oldószerben. A homogén oldatot —30°C-on 4 órán át keverjük, majd 1,6 g nátrium 25 ml metanollal ké- szített oldatát hozzácsepegtetjük. Az elegyet 90 perc alatt szobahőmársékletre hagyjuk
I általános kepletu vegyületek (R?
melegedni, majd vákuumban szárazra pároljuk A maradékhoz 200 ml toluolban oldott 25 ml trietil-amint adunk, majd az elegyet Ϊ 7,5 órán át visszafolyatással melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 2 x 200 ml 2 n sósavval extraháljuk. Az extraktümokat 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 2 x x 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extrak0 tumokat szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, kloroform-etilacetát-etanol 50:45:5 arányú keverékével eluálva. fgy 1,1 g terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a 5 következő művelethez.
B. Az A. rész szerinti 1,1 g anyagot 45 ml száraz éterben feloldjuk és 280 mg lítium-alumínium-hidriddel kezeljük. Az elegyet 8 órán ;0 át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hidrolizáljuk, az éteres fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk, fgy olajat kapunk, amit kovasavgél-oszlopon kromatografálunk, az eluálást kloroform-etilacetát-etanol 50:45:5 '5 arányú keverékével végezve. így 250 mg olajos terméket kapunk. Ezt a terméket 80 ml maleinsavval kezelve és izopropanolból kristályosítva kapjuk a termék sóját. Olvadáspont: 171-173°C; [a]£6=+7,0° (c=0,25, dimetil[0 -formamid).
A megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő: ' metilcsoport)
| T~ | ’ 7 | ||||
| Szám | R | R | R | Op. °C | |
| 1 | Cl | II | Ac | 187-188 | -0,5 (DMF) |
| 2 | Cl | 11 | H | 71-73 | +42,5 (DMF) |
| Π | Cl | II | -SO2CH3 | 162-164 | +2,3 (DMF) |
| 4 | Cl | H | H | 71-73 | |
| 5 | 11 | H | H | 145-147 | |
| 6 | Cl | H | -COC5H5 | 145-146 | |
| 7 | Cl | -C1I3 | -ch3 | 155-157 | |
| 8 | Cl | H | conhc6h5 | 190-192 | |
| 9 | Cl | H | -C2H5 | 120-121 | |
| 10 | Cl | -CHO | H | 135-136 | |
| 1 1 | Cl | H | -CH3 | 98-100 | |
| 12 | Cl | H | -CONHCH3 | 111-114 | |
| 13 | Cl | H | -CONH2 | 205-210 | |
| 14 | -ch3 | H | H | 171-173 | |
| 15 | Cl | -CH3 | -SO2CH3 | 243-245 | |
| 16 | -ch3 | 11 | SO2CH3 | 113-115 | |
| 17 | Cl | -SO2CH3 | -so2ch3 | 195-196 | |
| 18 | -CHo | 11 | -so2ch3 | 128-131 | |
| 19 | H | H | -c2h5 | >200 (bomlik) |
Claims (8)
1. Eljárás az (I) általános képletű benzazepin-származékok vagy gyógyszerészetileg 8 elfogadható savaddíciós sóik előállítására - a képletben 65 R1 hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
-8193711
R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, karbamoilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport, fenil-amino-karbonil-csoport, 5 vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport,
R3 hidrogénatom, formilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, vagy ha R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor R3 is lehet 10 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R4 1-4 szénatomos alkilcsoport— azzal jellemezve, hogy egy HO C (CH3)2-CO-NH-B általános képletű amidot —: a képletben B egy (h) jelű benzazepin-8-il-csoport, 15 amelyben R1 és R4 a fenti jelentésűek — egy H2N-B általános képletű 8-amino-benzazepinné— a képletben B a fenti jelentésű — hidrolizálunk, majd az így kapott H2N-B általános képletű 8-amino-benzazepint kívánt vagy szükséges esetben egy vagy több alábbi befejező műveletnek tetszés szerinti sorrendben alávetünk: 25 egy 7-halogénatomot — amely más mint fluoratom — katalitikus redukcióval eltávolítunk;
egy 7-alkilcsoportot bevezetünk úgy, hogy 30 egy 7-szubsztituálatlan-8-NH2-benzazepint egy aril-alki 1-tioéterrel oxidatív kondenzálunk, majd az í^y kapott 7-aril-tio-alkil-benzazepint reduktív hasításnak alávetjük;
olyan I általános képletű vegyületek elő- 35 állítására, amelyek képletében R2 a tárgyi körben meghatározott alkanoil-, benzoil-, karbamoil- vagy szulfonilcsoport és/vagy
R3 a tárgyi körben meghatározott formil- 4Q vagy szulfonilcsoport, egy kapott vegyületet acilezünk;
olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és/vagy R2 alkilcsoport, egy kapott vegyületet reduk- 45 tívan alkilezünk;
az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só alakjában, mint racemátot vagy mint R vagy S enantiomert izoláljuk. 50
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sóik előállítására R enantiomer alakjában, amelyek képletében
R1 halogénatom vagy metilcsoport, 55
R2 hidrogénatom, metilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport;
R3 hidrogénatom, és R4 metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyette- qq sített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 klóratom, hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R4 metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R) - (-j-)-8-amino-3-metil-l -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, (R) - ( + )-7-J<lór-8-metánszulfonamido-3-metil-1-fenil-2,3,4,5-tet rahid ro-1 Η-3-benzazepin, (R)-8acetamido-7-klór-3-metil-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, (R) -8 amino-3-metil-1 -fenil-2,3,4,5-tét rahid ro-1 Η-3-benzazepin, (R) -7-klór-8-dimetil-amino-3-metil-1 -feni 1-2,
3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin, (R)-7 klór-8-etil-amino-3-metil-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, (R) -7 klór-8-formamido-3-metil-l -feni 1-2,3,4, 5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin, (R)-7 klór-3-metil-8-metil-amino- 1-feni 1-2,3,4, 5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin, (R) -3 7-dimetil-8-metánszulfonamido-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, (R) - (T) -8-amino-3,7-dimetil-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-3-benzazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezést megfelelő szulfonil-kloridda 1, szulfonil-anhidriddel, savkloriddal vagy savanhidriddel végezzük, szerves tercier amin-bázis vagy egy gyenge szervetlen bázis jelenlétében.
7. Eljárás az (I) általános képletű vegyületeket — R1, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban meghatározott — vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazó, elmebajok és/vagy depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt elkészítjük.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményeket 1-100 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegység formájában készítjük el.
1 lap rajz képletekkel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52294883A | 1983-08-12 | 1983-08-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37760A HUT37760A (en) | 1986-02-28 |
| HU193711B true HU193711B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=24083037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844168A HU193711B (en) | 1983-08-12 | 1984-08-10 | Process for preparing benzazepine derivatives |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4996202A (hu) |
| EP (2) | EP0153400A1 (hu) |
| JP (1) | JPS60502007A (hu) |
| KR (1) | KR850700030A (hu) |
| AU (1) | AU572198B2 (hu) |
| CA (1) | CA1234110A (hu) |
| DK (1) | DK160885D0 (hu) |
| FI (1) | FI76075C (hu) |
| HU (1) | HU193711B (hu) |
| NO (1) | NO851423L (hu) |
| WO (1) | WO1985000808A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK180485D0 (da) * | 1985-04-22 | 1985-04-23 | Novo Industri As | Nitrogenholdige forbindelser |
| US4707483A (en) * | 1985-12-20 | 1987-11-17 | Smithkline Beckman Corporation | 1-phenyl-3-benzazepines and their use for treating gastrointestinal motility disorders |
| EP0244088A3 (en) * | 1986-04-03 | 1989-03-15 | Smithkline Beecham Corporation | 1-phenyl-3-benzazepine compounds and medicaments containing these compounds for treating gastrointestinal motility disorders |
| DK67489D0 (da) * | 1989-02-14 | 1989-02-14 | Novo Industri As | Nye benzazepinderivater |
| DK26793D0 (da) * | 1993-03-10 | 1993-03-10 | Novo Nordisk As | Benzofuranyl- eller dihydrobenzofuranyl-substituerede tricycliske benzazepiner, der anvendelse og fremstilling |
| US6009909A (en) * | 1997-12-09 | 2000-01-04 | Daimlerchrysler Corporation | Method and apparatus for fluid transport |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3395150A (en) * | 1965-02-26 | 1968-07-30 | Squibb & Sons Inc | Benzothiazepine carboxamides and derivatives thereof |
| GB1268243A (en) * | 1968-03-11 | 1972-03-22 | Wallace & Tiernan Inc | 0,2,4,5,-tetrahydro-3h,3-benzazepines |
| US4210749A (en) * | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
| GB1600748A (en) * | 1977-05-23 | 1981-10-21 | Sandoz Ltd | Benzazepine derivatives |
| ZA792042B (en) * | 1978-05-08 | 1980-05-28 | Scherico Ltd | Substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US4261890A (en) * | 1979-02-26 | 1981-04-14 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydrobenzazepines and tetrahydronaphthazepines and methods for their production |
| US4284555A (en) * | 1979-04-27 | 1981-08-18 | Schering Corporation | 7-Chloro-8(substituted amino carbonyloxy)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| US4284556A (en) * | 1980-01-31 | 1981-08-18 | Smithkline Corporation | 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
-
1984
- 1984-08-09 CA CA000460640A patent/CA1234110A/en not_active Expired
- 1984-08-10 KR KR1019850700006A patent/KR850700030A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-08-10 EP EP84903280A patent/EP0153400A1/en not_active Ceased
- 1984-08-10 EP EP84109567A patent/EP0135767A1/en active Pending
- 1984-08-10 HU HU844168A patent/HU193711B/hu unknown
- 1984-08-10 JP JP59503339A patent/JPS60502007A/ja active Pending
- 1984-08-10 AU AU33901/84A patent/AU572198B2/en not_active Ceased
- 1984-08-10 WO PCT/EP1984/000245 patent/WO1985000808A1/en not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-03-27 FI FI851221A patent/FI76075C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-10 DK DK160885A patent/DK160885D0/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-10 NO NO851423A patent/NO851423L/no unknown
- 1985-10-17 US US06/788,274 patent/US4996202A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI851221L (fi) | 1985-03-27 |
| NO851423L (no) | 1985-04-10 |
| HUT37760A (en) | 1986-02-28 |
| KR850700030A (ko) | 1985-10-21 |
| DK160885A (da) | 1985-04-10 |
| WO1985000808A1 (en) | 1985-02-28 |
| FI851221A0 (fi) | 1985-03-27 |
| DK160885D0 (da) | 1985-04-10 |
| FI76075C (fi) | 1988-09-09 |
| CA1234110A (en) | 1988-03-15 |
| FI76075B (fi) | 1988-05-31 |
| US4996202A (en) | 1991-02-26 |
| EP0135767A1 (en) | 1985-04-03 |
| AU572198B2 (en) | 1988-05-05 |
| AU3390184A (en) | 1985-03-12 |
| JPS60502007A (ja) | 1985-11-21 |
| EP0153400A1 (en) | 1985-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| WO2002074746A1 (fr) | Derives de benzazepine | |
| HU205744B (en) | Process for producing substituted benzazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| PT690843E (pt) | Derivados de indolo substituidos com formilo ou ciano possuindo actividade dopaminergica | |
| HU198201B (en) | Process for production of amin derivatives of new cycle and medical compounds containing them | |
| JPS6332072B2 (hu) | ||
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| PL174246B1 (pl) | Nowe związki, pochodne benzocykloheptenu, benzoksepiny i benzotiepiny | |
| CA1333485C (en) | Fused benzazepines | |
| JPH0873439A (ja) | １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物 | |
| WO1988007858A1 (en) | Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines | |
| HU193711B (en) | Process for preparing benzazepine derivatives | |
| US5025009A (en) | Novel benzazepine derivatives | |
| US3457266A (en) | 1,2 dihydro 4-isoquinolones is provided | |
| US4268513A (en) | Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation | |
| US3121074A (en) | Nitro substituted jh-l | |
| US4440768A (en) | Hexahydropyrrolo[3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, and methods for their use | |
| CS211380B2 (en) | Method of making the 4a-aryl-octyhydro-1h-2-pyrindines | |
| FR2558835A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant | |
| US4350814A (en) | Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds | |
| JPH05247052A (ja) | Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体 | |
| HU204821B (en) | Process for producing endo-n-braces open brackets open (8-methyl-8-azabicyclo/3,2,1/octan-3/yl)-amino brackets closed -carbonyl braces closed-2-(cyclopropylmethoxy)-benzamide, its salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US4868315A (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| IL104657A (en) | History of benzapine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them |