PT690843E

PT690843E - Derivados de indolo substituidos com formilo ou ciano possuindo actividade dopaminergica

Info

Publication number: PT690843E
Application number: PT94911606T
Authority: PT
Inventors: Per Arvid Emil Carlsson; Nils Peter Stjernlof; Lars Olov Hansson; Susanne R Haadsma-Svensson; Bengt Ronny Andersson; Clas Ake Sonesson; Kjell Anders Ivan Svensson; Ross Nicholas Waters
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1993-03-25
Filing date: 1994-03-21
Publication date: 2001-01-31
Also published as: ATE195935T1; DK0690843T3; NZ263403A; GR3034906T3; ES2149869T3; JPH08508251A; US5639778A; DE69425736D1; LV12792B; EP0690843B1; WO1994021608A1; DE69425736T2; LV12792A; AU679053B2; EP0690843A1; JP3298885B2; AU6408694A

Description

-¾ 85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ

DESCRICÃO “Derivados de indolo substituídos com formilo ou ciano, possuindo actividade dop aminérgica”

Campo do invento

Este invento refere-se a novos derivados de 6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benz(e)indolamina e à sua utilização terapêutica.

Antecedentes do invento É conhecido um número de derivados de 6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benz(e)indolamina. Ver, por exemplo, L.B. Shagalov et ai, Chem. Abstr. 91, 56747 v (1979) para Khim. Geterotsikl. Soedin. (3), 360 (1979); L.B. Shagalov et al., Chem. Abstr. 89, 146703 r (1978) para Khim. Geterotsikl. Soedin, (5), 634 (1978); NL-A-7300871; e DE-A-2740836.

Em US-A-4110339 divulgam-se tetra-hidro-2H-benzo(c)pirrolos tricíclicos que são agonistas de dopamina.

Em EP-A-0055043 divulgam-se compostos de 6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benz(e)indolo. Ver também US-A-4510157 e US-A-4470990.

Sumário do invento

Os novos compostos de acordo com o presente invento são das Fórmulas Ia e Ib

85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 2 em que R, e R2 são independentemente hidrogénio, alquiloC,.6, cicloalquiloC3_7, -CH2-cicloalquiloC3.7, fenilo (opcionalmente substituído com halogéneo ou alquiloC,_6), tiofenilo (opcionalmente substituído com halogéneo ou alquiloC,.6) ou fenil-alquiloCi.6; os R3's e Y são independentemente hidrogénio, halogéneo, -0-alquiloC,_6 ou alquiloC,.6; X é uma ligação de valência, CH2 ou oxigénio; e R4 e R5 são independentemente H, CHO ou CN, desde que não sejam ambos H.

Estes compostos e seus derivados exibem actividade predominantemente estimuladora do receptor de dopamina em mamíferos. Podem portanto ser utilizados para tratar - mamíferos, especialmente seres humanos, que sofram de desordens do sistema nervoso central gerados por dopamina. Assim, podem ser úteis para tratar hiperprolactinemia, galactorreia, amenorreia, impotência, esquizofrenia, doença de Parkinson, diabetes, acromegalia, hipertensão e outras desordens do sistema nervoso central que respondam à estimulação do receptor de dopamina.

Descrição do invento

Nas definições dadas anteriormente, o teor em carbono de diversas porções contendo hidrocarboneto é indicado por um prefixo designando o número mínimo e máximo de átomos de carbono na porção, i.e., o prefixo Cj-Cj define o número de átomos de carbono presentes, desde o inteiro "i" até ao "j", inclusive. Como tal, alquiloC,-C6 refere-se a alquilos lineares e ramificados de um a seis átomos de carbono, inclusive, incluindo os seus isómeros, tais como metilo, propilo, etilo e isopropilo.

Cicloalquilos são de três a sete átomos de carbono, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. O termo "halogéneo" inclui fluoro, cloro, bromo e iodo.

Sais farmaceuticamente aceitáveis significa sais úteis para administração dos compostos deste invento, ou formas úteis que os compostos podem tomar in vitro e in vivo, e incluem potássio, sódio, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, mesilato, maleato, malonato, succinato, tartarato, citrato e semelhantes. Estes sais podem estar na forma hidratada. 85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ É proporcionada uma composição farmacêutica por mistura do composto de Fórmula I, ou um seu sal de adição de ácido terapeuticamente aceitável, com um transportador farmaceuticamente aceitável. A dose exacta e a frequência de administração dependem da condição particular a ser tratada, da gravidade da condição a tratar, da idade, do peso, da condição física geral do paciente em particular e de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido dos peritos na arte.

Assim, os compostos sujeitos, junto com um transportador, diluente ou tampão farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados numa quantidade terapêutica ou - farmacológica, eficaz para aliviar a desordm do sistema nervoso central em relação à condição fisiológica diagnosticada. Os compostos podem ser administrados intravenosa, intramuscular, tópica ou transdermicamente, tal como por pensos na pele, bucal ou oralmente a seres humanos ou a outros vertebrados.

As composições do presente invento podem ser apresentadas para administração a seres humanos e outros vertebrados em formas de dosagem unitárias tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas estéreis, soluções ou suspensões orais, emulsões de óleo-em-água e de água-em-óleo contendo quantidades adequadas do composto, em supositórios e em suspensões ou soluções fluidas.

Para administração oral, podem ser preparadas formas de dosagem unitária tanto sólidas como fluidas. Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o composto pode ser misturado com ingredientes convencionais tais como talco, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, alumino-silicato de magnésio, sulfato de cálcio, amido, lactose, goma arábica, metilcelulose e materiais funcionalmente similares, como diluentes ou transportadores farmacêuticos. As cápsulas são preparadas por mistura do composto com um diluente farmacêutico inerte e enchendo a mistura numa cápsula de gelatina dura de tamanho apropriado. As cápsulas de gelatina mole são preparadas por encapsulação mecânica de uma lama do composto com um óleo vegetal aceitável, vaselina leve líquida ou outro óleo inerte.

Podem ser preparadas formas fluidas de dosagem unitária para administração oral, tais como xaropes, elixires e suspensões. As formas podem ser dissolvidas num veículo aquoso juntamente com açúcar, agentes aromatizantes e conservantes aromáticos, para formar um xarope. As suspensões podem ser preparadas com um veículo aquoso, com a ajuda de um

85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 4 agente suspensor tal como goma arábica, goma adragante, metilcelulose e semelhantes.

Para administração parentérica, podem ser preparadas formas fluidas de dosagem unitária utilizando o composto e um veículo estéril. Ao preparar soluções, o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilizado por filtração antes de o encher num frasco ou ampola adequada e o selar. Podem ser dissolvidos no veículo adjuvantes tais como um anestésico local, ou agentes conservantes e tamponantes. A composição pode ser congelada depois de encher um frasco e a água ter sido removida sob vácuo. O pó liofilizado pode então ser selado no frasco e reconstituído imediatamente antes de ser utilizado.

Os compostos deste invento são utilizados para estimular receptores de dopamina num mamífero que deles necessite, através de administração ao mamífero de uma quantidade - eficaz e estimuladora de receptor de dopamina de um composto de Fórmula I, ou de um seu sal de adição de ácido terapeuticamente aceitável. Os compostos deste invento são utilizados favoravelmente em combinação com uma quantidade eficaz de um agente normalmente utilizado no tratamento da doença de Parkinson e de desordens relacionadas, particularmente os seleccionados a partir de bromocriptina, lergotrilo, levodopa, combinação de levodopa e carbidopa, L-prolil-L-leucilglicinamida e L-propil-N-metil-D-leucilglicinamida.

Os compostos deste invento podem ser obtidos por meio de um dos seguintes métodos, descritos a seguir e delineados nos Esquemas apropriados. Para maior clareza, os Esquemas numéricos (1-2) descrevem os últimos passos que conduzem aos produtos finais exemplificados, enquanto que os Esquemas alfabéticos descrevem vias para o material de partida desejado ser utilizado nos passos finais.

Os seguintes Exemplos ilustram compostos do invento.

Exemplo de Referência 1 7-di-rt-propilamino-6,7,8,9-tetra-hidro-lH-benzo[g]indolo-2,3-diona

Uma solução de cloridrato de 5-amino-2-di-«-propilamino-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (la, Esquema 1, para preparação ver Stjemlof et ai, Eur. J. Med. Chem. 1993) (35 g, 0,11 mol), hidrato de cloral (19,4 g, 0,12 mol), cloridrato de hidroxilamina (23,6 g, 0,34 mol) e sulfato de sódio (119,4 g, 0,84 mol) em 445 ml de água foi refluxada durante 1 hora sob uma atmosfera inerte. Após arrefecimento, foi adicionada amónia diluída para basificar. A solução aquosa foi extractada três vezes (acetato de etilo). Os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio), filtrados e evaporados para proporcionar 30 g do

85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 5 intermediário oxima, que foi refrigerado e dissolvido em ácido sulfurico a 90% arrefecido em congelador (510 ml). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente numa atmosfera inerte durante 0,5 horas, e foi depois aquecida a 80°C durante 0,5 horas. Deixou-se a solução atingir a temperatura ambiente numa hora e então deitou-se em gelo moído. Foram adicionados acetato de etilo e amónia diluída (até pH8-9) e a mistura foi agitada. A fase aquosa foi extractada 4 vezes (acetato de etilo) e as fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para proporcionar 23,5 g (71%) de um óleo avermelhado, que era suficientemente puro para síntese posterior. Para efeitos analíticos e biológicos, foram cromatografadas em sílica quantidade menores do material (acetona/metanol, 20:1), para proporcionar um sólido laranja. P.f. 173-177°C.

Exemnlo de Referência 2

Di-/i-propil-(6,7,8,9-tetra-hidro-lH-benzo[g]indol-7-il)amina

Uma solução do Intermediário 1 (22,0 g, 73,2 mmol) em éter dietílico seco (100 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de alumino-hidreto de lítio (9,0 g, 237 mmol) em éter dietílico seco (600 ml). Após agitação de um dia para o outro a temperatura ambiente, foram adicionados consecutivamente água (9,0 ml), hidróxido de sódio a 15% (9 ml) e água (27 ml). A mistura foi agitada durante 20 minutos seguindo-se filtração do material inorgânico. A solução foi seca (sulfato de sódio), filtrada e evaporada para proporcionar 17 g de um óleo azul, que foi purificado em sílica (acetona/metanol, 20:1) para proporcionar 7,4 g (37%) de material puro. Para efeitos analíticos e biológicos, foi preparado sal de fumarato (1/2 fum), o qual foi recristalizado a partir de etanol/éter dietílico. P.f. 201-205°C.

Exemplo de Referência 3 7-di-tt-propilamino-6,7,8,9-tetra-hidro-1 H-benzo [g] indolo-3 -carbaldeído

Uma solução do Intermediário 2 (0,90 g, 3,33 mol) em dimetilformamida (10 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução arrefecida em gelo de oxicloreto de fósforo (1,2 ml, 0,73 g, 4,8 mmol) sob uma atmosfera inerte. A solução foi agitada durante 10 minutos e foi depois aquecida a 50°C. Após agitação durante 3 horas, deixou-se a solução atingir a temperatura ambiente, agitou-se de um dia para o outro e depois verteu-se sobre gelo. Após basificação, a mistura foi aquecida a 80°C durante 10 minutos e depois arrefecida. A extracção por três vezes (diclorometano), seguida de secagem (sulfato de magnésio), filtração e evaporação por diversas vezes com etanol a 99%, proporcionou 0,82 g (82%) de material. Este material foi purificado adicionalmente numa coluna de sílica (diclorometano/metanol, 3:1) para proporcionar 0,53 g (53%) de material puro, como um

85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 6 óleo.

Intermediário 1 7-di-rt-propilamino-6,7,8,9-tetra-hidro-3H[e]indolo-l,2-diona (7a, Esquema 2) e 6- di-n-propilamino-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-benzo[f]indolo-2,3-diona (8a, Esquema 2)

Esta mistura de compostos foi preparada a partir de 7-amino-2-di-«-propilamino-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (6, Esquema 1), de um modo similar ao do Exemplo de Referência 1.

Intermediário 2

Di-;z-propil-(6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indol-7-il)amina (9a, Esquema 1)

De um modo similar ao do Exemplo de Referência 2, a partir da mistura do Intermediário 1, é obtida uma mistura isomérica de 9a e 11a (Esquema 1). A purificação em sílica (diclorometano/metanol, 19:1) proporcionou os isómeros puros. P.f. 112-114°C. O Intermediário 8 é divulgado em EP-A-0055043.

Intermediário 3

Di-/z-propil-(5,6,7,8-tetra-hidro-lH-benzo[f]indol-6-il)amina (11a, Esquema 1) O composto em título foi obtido como um segundo isómero a partir do procedimento para o Intermediário 2.

Exemplo 1 7- di-«-propilamino-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indolo-l-carbaldeído (10a, Esquema 1)

Este material foi preparado do mesmo modo, tal como descrito para o Exemplo de Referência 3, a partir do Intermediário 2 (Esquema 2).

Exemplo 2 6-di-H-propilamino-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-benzo[f]indolo-3-carbaldeído (12a, Esquema 1)

Este material foi preparado do mesmo modo, tal como descrito para o Exemplo de Referência 3, a partir do Intermediário 3.

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Exemplo 3 7-di-«-propilamino-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indolo-l-carbonitrilo (10b, Esquema A uma solução gelada do Intermediário 2 (180 mg, 0,67 mmol) em acetonitrilo (5 ml) foi adicionada gota a gota com agitação uma solução de isocianato de clorossulfonilo (60 ml, 0,68 mmol) em acetonitrilo (1 ml) durante 10 minutos. Após agitação durante 1 hora, foi adicionada dimetilformamida (100 ml) e a reacção foi agitada durante 2 horas adicionais. Foi adicionada água, e a extracção (diclorometano) seguida de evaporação dos extractos orgânicos combinados proporcionou 170 mg (86%) do produto em bruto. A purificação numa coluna de sílica (hexano/acetato de etilo/metanol) proporcionou 45 mg (23%) do material puro.

Intermediário 4 Ácido [4-(l,3-dioxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)fenil]acético (19, Esquema B)

Anidrido de ácido itálico (15,1 g, 102 mmol) e ácido 4-aminofenilacético (15,2 g, 102 mmol) foram dissolvidos em ácido acético e aquecidos a refluxo durante 1 hora. Sob arrefecimento num banho de gelo, o produto cristalizou. O sólido foi removido por filtração, lavado com água, e seco sob vácuo de um dia para o outro. O rendimento do composto em título foi de 24,1 g (86%) como um sólido esbranquiçado. ‘H RMN (300 MHz, acetona-d6) δ 3,75 (s, 2H), 7,52 (sb, 4H), 7,95 (m, 4H).

Intermediário 5

Cloreto de [4-(l,3-dioxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)fenil]acetilo (20, Esquema B)

Uma lama do Intermediário 4 (24,0 g, 85,4 mmol) em diclorometano (300 ml) foi tratada com cloreto de tionilo (12,4 ml, 170 mmol). Após aquecimento à temperatura de refluxo durante 3,5 horas, o solvente e o reagente em excesso foram removidos por evaporação, para proporcionar o produto suficientemente puro (25,4 g, 99%). Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 4,22 (s, 2H), 7,48 (m, 4H), 7,82 (m, 2H), 7,98 (m, 2H).

Intermediário 6 2-(6-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)isoindolo-l,3-diona (21, Esquema B)

Uma lama do Intermediário 5 (25,4 g, 85,4 mmol) em diclorometano (380 ml) foi arrefecida num banho de gelo. À lama agitada foi adicionado cloreto de alumínio (23,7 g,

85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 8 178 mmol) e foi borbulhado etileno gás através da mistura durante 5 horas. Depois, o conteúdo do vaso reaccional foi deitado numa mistura de água (100 ml), gelo moído (100 g) e carbonato de sódio sólido (20 g). Foi adicionado ácido acético (50 ml) e separou-se a fase de diclorometano. A fase aquosa foi extractada com o mesmo solvente. Os extractos combinados foram lavados com água, hidrogenocarbonato de sódio saturado e salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente foi removido, proporcionando 23,7 g (95%) de um sólido esbranquiçado. A pureza era >97% (CG). 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,57 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 7,95 (m, 2H); liC RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 28,4, 37,8, 44,8, 123,9, 125,3, 125,9, 129,0, 130,2, 131,7, 133,6, 134,5, 137,7, 167,4, 209,8; EM (EI) m/e 291 (M+, 100), 249 (91), 115 (68), 76 (61), 104 (37), 117 (33), 263 (28), 77 (20).

Intermediário 7 2-[6-(lR-feniletilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)isoindolo-l,3-diona (22, Esquema B)

Uma solução agitada do Intermediário 6 (19,8 g, 68 mmol) e R-(+)-a-metilbenzilamina (8,50 g, 70 mmol) em 1,2-dicloroetano (350 ml) foi tratada com ácido acético (5 ml) e adições de iguais porções de triacetoxiboro-hidreto de sódio (16,0 g, 75 mmol). Após agitação a temperatura ambiente durante 6 horas, a mistura reaccional foi extinta com carbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extractada com 1,2-dicloroetano e éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e os solventes removidos. Ao resíduo foi adicionado etanol (200 ml), seguido de etanol saturado em HC1. O precipitado foi filtrado e lavado com etanol e éter dietílico. A secagem sob vácuo proporcionou 20,0 g do sal de HC1. Foram recuperados 1,8 g adicionais das águas-mães, dando um total de 21,8 g. (O diastereómero no composto 22 (Esquema B) conduz à síntese dos compostos 9a: 1 e 9a:2, Esquema 1). (74%) como uma mistura de diastereómeros. Os dados de CG/EM seguintes referem-se à análise da mistura diastereomérica das bases livres. EM (EI) do diastereómero menos retido: m/e 396 (M+, 4), 105 (100), 288 (31), 79 (24), 77 (23), 130 (22), 392 (22), 277 (18); do diastereómero mais retido: 396 (M+, 2), 105 (100), 288 (32), 392 (22), 77 (22), 76 (20), 104 (20), 130 (19).

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Intermediário 8 Α/Β N-[6-(l,3-dioxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-N-(li?-fenil-etil)propionamida (23:1 e 23:2, Esquema B) A uma lama agitada do Intermediário 7 (17,3 g, 40 mmol) em diclorometano (250 ml) foi adicionada trietilamina (11,7 ml, 84 mmol) e cloreto de propionilo (4,90 ml, 56 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora e depois extinta pela adição de carbonato de sódio a 10% (75 ml), seguindo-se agitação durante 0,5 horas. A fase de diclorometano foi então separada, lavada com hidrogenofosfato dissódico a 10%, água, e depois seco sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente proporcionou 17,1 g (95%) do produto como uma espuma amarelada. A mistura diastereomérica foi depois separada utilizando uma coluna preparativa de HPLC (fase directa Si02), eluindo com acetato de ' etilo/hexano 30/70. O rendimento do primeiro isómero eluído (22:1) foi de 7,28 g e do eluído mais tarde (22:2) de 7,85 g, ambos como espumas amareladas. As purezas isoméricas destes materiais, tal como determinadas numa coluna analítica de HPLC, eram respectivamente de 99% e 98%. (O diastereómero 23:1 conduz à síntese do composto 9a: 1, Esquema 1, e o 23:2 conduz à síntese do composto 9a:2, Esquema 1).

Intermediário 8A (23:1): 13C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 9,6, 17,7, 26,7, 28,3, 29,7, 33,0, 52,7, 54,8, 123,6, 123,8, 126,5, 127,0, 127,6, 128,4, 128,9, 129,5, 131,7, 134,2, 137,0, 137,3, 140,1, 167,3, 173,3.

Intermediário 8B (23:2): l3C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 9,6, 17,8, 27,5, 28,5, 29,7, 31,8, 52,6, 54,6, 123,6, 123,8, 126,4, 126,9, 127,6, 128,5, 128,8, 129,5, 131,7, 134,2, 137,1, 140,1, 167,3, 173,4.

Intermediário 9 A/B N-(6-amino-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-(17?-feniletil)propionamida (24:1 e 24:2, Esquema B)

Uma solução do Intermediário 8B (23:2, 7,0 g, 15,5 mmol) foi dissolvida em 300 ml de etanol. Esta solução foi tratada com hidrato de hidrazina (0,85 ml, 17 mmol) e aquecida a 50°C durante 1 hora. O solvente e o excesso de reagente foram depois removidos por evaporação sob vácuo. O resíduo foi retomado em ácido clorídrico a 1% (200 ml). Esta solução foi filtrada através de uma camada de celite, basificada (carbonato de sódio) e extractada com diclorometano. Material adicional foi recuperado a partir da celite, por extracção com diclorometano. O último extracto foi lavado com uma solução de carbonato de sódio e combinado com o primeiro. A secagem sobre sulfato de magnésio e a remoção do solvente proporcionaram 5,39 g (106%) como um óleo acastanhado, cuja pureza era >95%

85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 10 por CG. (Ο diastereómero 24:2 conduz à síntese do composto 9a:2, Esquema 1). I3C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 9,7, 18,1, 27,9, 28,6, 29,9, 31,1, 53,0, 54,1, 113,2, 114.7, 126,8, 127,4, 128,1, 128,4, 129,6, 136,7, 140,4, 143,7, 173,6; EM (EI) m/e 322 (M+, 0,2), 145 (100), 144 (24), 146 (13), 105 (10), 130 (8), 119 (6), 77 (5). O Intermediário 9A foi preparado a partir do Intermediário 8A, tal como descrito para o Intermediário 9B anteriormente. (O diastereómero 24:1 conduz à síntese do composto 9a: 1, Esquema 1). I3C RMN (75,4 MHz, CDCl,) δ 9,7, 18,1, 27,2, 28,6, 29,9, 32,4, 53,4, 54,7, 113,2, 114.8, 126,6, 127,1, 127,5, 128,4, 129,7, 137,2, 140,6, 144,1, 173,4; EM (EI) m/e 322 (M+, 0,1), 145 (100), 144 (25), 146 (13), 130 (9), 105 (8), 119 (5), 77 (3).

Intermediário 10 A/B N-2-( li?-feniletil)-N-2-propil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2,6-diamina (6b: 1 e 6b :2, Esquemas Bei) A uma lama agitada de alumino-hidreto de lítio (2,5 g, 66 mmol) em tetra-hidrofurano seco (THF) (300 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do Intermediário 9B (5,0 g, 15,5 mmol) em THF (100 ml). A mistura foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente e depois extinta pela adição consecutiva de água (2,5 ml), hidróxido de sódio a 15% (2,5 ml) e água (15 ml). A solução foi filtrada através de uma camada de celite e o solvente foi removido, proporcionando 4,96 g (104%) de um óleo acastanhado, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,85 (t, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,50-2,85 (m, 6H), 2,95 (m, 1H), 3,22 (sb, 2H), 4,08 (q, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,15-7,50 (m, 5H); 13C RMN (75,4 MHz, CDC1,) δ 11,9, 17,9, 24,0, 27,8, 30,2, 33,0, 47,8, 54,5, 57,5, 113,2, 114,8, 126,3, 127,2, 127,6, 128,0, 130,1, 137,3, 143,9, 145,7; EM (EI) m/e 308 (M+, 21), 146 (100), 105 (77), 119 (44), 145 (39), 188 (30), 175 (29), 144 (29), 203 (25), 130 (22). O Intermediário 10A foi preparado a partir do Intermediário 9A, tal como descrito para o anterior Intermediário 10B. Ή RMN (300 MHz, CDC1.0 δ 0,80 (t, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,50 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 2,40-2,75 (m, 6H), 2,95 (m, 1H), 3,33 (sb, 2H), 3,98 (q, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,37 (d, 2H); 13C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 11,8,19,4, 24,2, 26,9, 30,1, 33,4, 48,2, 54.7, 58,3, 113,2, 112,8, 126,4, 127,0, 127,5, 128,0, 130,1, 137,3, 144,0, 145,9; EM (EI) m/e 308 (M+, 30), 146 (100), 105 (81), 119 (55), 145 (44), 175 (39), 188 (36), 203 (35), 144 (30), 130 (26).

85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 11

Intermediário 11 Α/Β 7-[(li?-feniletil)propilamino]-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indolo-l,2-diona (7b: 1 e 7b:2, Esquema 1); e 6-[(liUfeniletil)propilamino]-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-benzo[f]indolo-2,3-diona (8b: 1 e 8b:2, Esquema 1); e

Uma mistura do Intermediário 10B, como seu dicloridrato (6.13 g, 16,1 mmol), hidrato de cloral (2,92 g, 17,7 mmol), cloridrato de hidroxilamina (3,54 g, 50,9 mmol) e sulfato de sódio anidro (17,99 g) foi aquecida à temperatura de refluxo sob uma atmosfera de azoto em água (67 ml) durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi basificada com uma solução de hidróxido de amónio a 10% (110 ml). A fase aquosa foi depois extractada com diversas porções de acetato de etilo. O solvente foi removido e o óleo -castanho resultante (5,5 g) foi tratado com ácido sulfúrico gelado a 90% (100 ml). Esta mistura foi agitada a -30°C durante 1 hora, e depois gradualmente aquecida até 80°C, e aí mantida durante 0,5 horas. O aquecimento foi então removido e a agitação continuada durante mais 1 hora a temperatura ambiente. O conteúdo do vaso reaccional foi então vertido sobre gelo (1000 g), o pH ajustado a 8-9 com hidróxido de amónio conc., seguindo-se extracção da solução aquosa básica com diversas porções de acetato de etilo. A secagem sobre sulfato de magnésio e a remoção do solvente proporcionaram 3,80 g (65%) de um óleo vermelho. A análise de Ή RMN deste material em bruto revelou ser a composição regioisomérica do Intermediário 11B (7b:2) para (8b:2) de cerca de 4:1. Este material foi utilizado no passo subsequente sem qualquer tentativa para separar os isómeros. O Intermediário 11 A, i.e. uma mistura de 7b: 1 e 8b: 1, foi preparado de acordo com os procedimentos para o Intermediário 11B, proporcionando a mistura de regioisómeros em proporções similares.

Intermediário 12 A/B (lf?-feniletil)propil-(6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indol-7-il)amina (9b: 1 e 9b:2, Esquema 1)

A uma suspensão agitada de alumino-hidreto de lítio (3,0 g, 79 mmol) em éter dietílico seco (200 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de uma mistura 4:1 de Intermediário 11B (3,8 g, 10,5 mmol) numa mistura 1:1 de tetra-hidrofurano/éter dietílico (100 ml). Após se completar a adição, continuou-se a agitação a temperatura ambiente por mais 2 horas. O procedimento tal como descrito para o Intermediário 10B proporcionou 3,2 g de um óleo azul que foi cromatografado numa coluna de sílica. O rendimento em Intermediário 12B 12 85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ puro, como um óleo, foi de 0,66 g (24% baseado no teor de (7b:2) no material de partida). 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,83 (t, 3H), 1,42 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,45-3,10 (m, 7H), 4,10 (q, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,42 (d, 2H), 7,95 (sb, 1H); l3C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 11,8, 18,0, 24,0, 27,1, 27,5, 33,7, 47,8, 54,7, 57,5, 100,4, 108,6, 123,4, 123,9, 126,2, 126,8, 127,5, 127,6, 127,7, 127,9, 133,5, 146,1; EM (EI) m/e 332 (M+, 18), 170 (100), 105 (75), 143 (61), 169 (48), 168 (44), 188 (39), 199 (32), 154 (23), 227 (23), 155 (18), 303 (15). O tratamento da.mistura do Intermediário 11 A, tal como descrito para a preparação do Intermediário 12B, proporcionou o Intermediário 12A. Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,86 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,70-3,20 (m, 5H), 4,10 (q, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), - 7,10-7,32 (m, 6H), 7,42 (m, 2H), 8,08 (sb, 1H); EM (EI) m/e 332 (M+, 20), 170 (100), 105 (65), 143 (46), 199 (38), 169 (37), 188 (37), 168 (36), 227 (27), 162 (20), 154 (17), 303 (17).

Intermediário 13B (+)-propil-(6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indol-7-il)amina (9e:2, Esquema 1) A uma solução agitada de Intermediário 12B (0,60 g, 1,8 mmol) em etanol foram adicionados 0,4 g de paládio em carbono a 10%, e 1,0 g de formato de amónio. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas, e depois filtrada através de uma camada de celite. O solvente foi removido e ao resíduo foi adicionada uma solução de carbonato de sódio a 10% em acetato de etilo. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extractada com acetato de etilo. A secagem dos extractos combinados sobre sulfato de magnésio e a remoção do solvente renderam 0,39 g (89%) do composto em título, como um óleo incolor. Ή RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,95 (t, 3H), 1,57 (q, 2H), 1,72 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,73 (m, 3H), 2,90-3,22 (m, 4H), 6,50 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 8,48 (sb, 1H); 13C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 11,9, 23,5, 25,4, 29,5, 36,6, 49,0, 54,0, 100,3, 108,9, 123,6, 123,9, 125,6, 126,9, 127,6, 133,8; EM (EI) m/e 228 (M+, 30), 143 (100), 168 (46), 169 (42), 170 (34), 144 (22), 154 (19), 115 (15), 167 (15), 199 (12), 155 (10), 197 (7); [a]D20 +77,7° (c=l,0, MeOH).

Intermediário 13 A (-)-propil-(6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indoI-7-iI)amina (9e:l, Esquema 1)

Este composto foi preparado tal como descrito para o Intermediário 13B, a partir do Intermediário 12 A.

85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 13 'Η RMN (300 ΜΗζ, CDC13) δ 0,95 (t, 3Η), 1,60 (q, 2Η), 1,75 (m, 1Η), 2,22 (m, 1H), 2,77 (m, 3H), 2,90-3,22 (m, 4H), 6,50 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 8,48 (sb, 1H); 13C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 11,9, 23,3, 25,3, 29,2, 36,3, 48,9, 54,0, 100,3, 109,0, 123,7, 123,8, 125,3, 126,9, 127,5, 133,8; EM (EI) m/e 228 (M+, 45), 143 (100), 168 (50), 169 (45), 170 (37), 144 (21), 154 (19), 199 (16), 115 (16), 16,7 (15), 197 (13).

Intermediário 14B (+)-dipropil-(6,7,8,9-tetra-hidrobenzo[e]indol-7-il)amina (9a:2, Esquema 1) A uma solução agitada de Intermediário 13B (0,35 g, 1,53 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 ml) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,39 g, 1,83 mmol), propionaldeído (0,20 ml, 2,8 mmol) e duas gotas de ácido acético. A solução foi agitada a temperatura * ambiente durante 2 horas. O solvente foi então removido, o resíduo retomado em água e basificado (hidróxido de sódio a 10%). A amina libertada foi extractada com diversas porções de éter dietílico, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido, para proporcionar um óleo. Este óleo foi cromatografado numa coluna de sílica, eluindo com metanol, rendendo 0,35 g (85%) de um sólido esbranquiçado. Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,90 (t, 6H), 1,50 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 2,80-3,15 (m, 4H), 3,20 (dd, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 8,17 (sb, 1H); 13C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 11,9, 22,2, 25,8, 27,1,31,8, 52,7,57,2, 100,5, 108.7, 123,5, 124,1, 126,9, 127,0, 127,8, 133,6; EM (EI) m/e 270 (M+, 9), 170 (100), 143 (47), 168 (30), 169 (26), 241 (24), 154 (19), 171 (14), 155 (14), 144 (14), 115 (10); [a]D20 +64,7° (c=l,0, MeOH).

Intermediário 14A (-)-dipropil-(6,7,8,9-tetra-hidrobenzo[e]indol-7-il)amina (9a: 1, Esquema 1)

Este composto foi preparado a partir do Intermediário 13A, tal como descrito para o Intermediário 14B. 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,91 (t, 6H), 1,52 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 2,80-3,15 (m, 4H), 3,22 (dd, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 8,20 (sb, 1H); l3C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 12,0, 22,2, 25,9, 27,1, 31,8, 52,7, 57,2, 100,5, 108.7, 123,5, 124,1, 126,9, 127,0, 127,8, 133,6; EM (EI) m/e 270 (M+, 17), 170 (100), 143 (42), 241 (33), 168 (21), 154 (14), 171 (14), 144 (12), 115 (12), 167 (9), 115 (8); [a]D20 -62,9° (c=0,17, MeOH).

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Exemplo 4 S-(-)-7-dipropilamino-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indolo-l-carbaldeído (1 Oa: 1, Esquema 1)

Este composto foi sintetizado a partir do Intermediário 14A, de acordo com o procedimento dado para o Exemplo de Referência 3. 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,90 (t, 6H), 1,50 (m, 4H), 1,70 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 2,80-3,10 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 9,12 (s largo, 1H), 10,15 (s, 1H); UC RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 12,0, 22,0, 25,8, 30,2, 33,1, 52,7, 56,6, 109,5, 121,2, 123,8, 126,3, 130,2, 131,1, 134,3, 135,7, 185,5; EM m/z (intensidade relativa, 70 eV) 298 (M+, 43), 199 (100), 198 (91), 269 (81), 170 (45), 100 (18); [a]D20 -58,5° (c=l,0, MeOH).

Exemplo 5 (+)-7-dipropilamino-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indolo-l-carbaldeído (10a:2, Esquema 1)

Este composto foi sintetizado a partir do Intermediário 14B, de acordo com o procedimento dado para o Exemplo de Referência 3. Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,89 (t, 6H), 1,50 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 2,80-3,10 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,89 (s,4H), 9,97 (sb, 1H), 10,12 (s, 1H); 13C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 11,7, 21,6, 25,5, 29,9, 32,8, 52,4, 56,4, 109,5, 120,7, 123,6, 125,9, 129,8, 130,7, 134,7, 135,3, 185,4; EM (EI) m/e 298 (M+, 42), 199 (100), 198 (97), 269 (79), 170 (50), 100 (24); [cx]D20 +59,4° (c=l,0, MeOH).

Intermediário 15

Cloreto de ácido 4-bromofenilacético (25, Esquema C) A uma solução agitada de ácido 4-bromofenilacético (25 g, 116 mmol) em diclorometano (250 ml) foi adicionado cloreto de tionilo (13 ml, 170 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 24 horas e depois o solvente e o excesso de reagente foram removidos. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida (110°C/2 mm Hg), para proporcionar 19,8 g (73%) do composto em título. Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 4,08 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,49 (d, 2H).

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Intermediário 16 6-bromo-3,4-di-hidro-2(lH)-naftalenona (26, Esquema C)

Uma solução do Intermediário 15 (19,8 g, 85 mmol) em diclorometano foi arrefecida num banho de gelo. A solução agitada foi depois saturada com etileno gás e foi adicionado em porções tricloreto de alumínio (22,0 g, 165 mmol). O borbulhamento de etileno foi mantido durante 5 horas. A mistura foi então vertida sobre uma mistura gelada de ácido clorídrico a 10% e a fase orgânica separada. A fase aquosa foi extractada com diclorometano e os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido e o resíduo lixiviado com hexano e o sólido removido por filtração. O hexano foi colocado numa câmara fria para precipitar uma segunda colheita de sólido. O rendimento de produto suficientemente puro (>96% por CG) foi de 11,0 g (58%), como um sólido esbranquiçado. 'H RMN (300 MHz, CDC13) Ô 2,55 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,51 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,39 (s, 1H); EM (EI) m/e 326/324 (M+, 61/59), 182 (100), 184 (95), 115 (48), 103 (41),117(37),116(26),77 (20).

Intermediário 17 6-bromo-l-metil-3,4-di-hidro-lH-naftalen-2-ona (27, Esquema C)

Uma solução do Intermediário 16 (3,83 g, 17,0 mmol) e pirrolidina (2,2 ml, 26 mmol) em benzeno (75 ml) foi aquecida a refluxo durante 2 horas (quando a formação da enamina foi considerada completa por CG). O benzeno e o excesso de pirrolidina foram removidos e o resíduo redissolvido em dioxano (25 ml). A solução de dioxano foi então adicionado iodeto de metilo (8,0 ml, 128 mmol) e a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 18 horas. A esta mistura foi então adicionado ácido acético a 5% (25 ml) e o aquecimento foi mantido durante 4 horas, seguido de evaporação dos solventes sob vácuo (1 mm Hg). O resíduo foi retomado em éter dietílico, lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio. A esta solução foi adicionada uma pequena quantidade de 2,6-di-terí-butil-4-metilfenol (BHT), para evitar auto-oxidação. A evaporação do solvente proporcionou 4,1 g (100%) de um óleo que era 85% puro, por análise de CG, sendo o resto material de partida que não reagiu. Este foi utilizado no passo subsequente sem purificação adicional. x 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,45 (d, 3H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,45 (q, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,38 (m, 2H); EM (EI) m/e 240/238 (M+, 23/24), 116 (100), 115 (88), 117 (56), 196 (54), 198 (54), 197 (26), 195 (22), 91 (21).

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Intermediário 18 cw-(6-bromo-l-metil-6,7,8,9-tetra-hidronaftalen-2-il)propilamina (28, Esquema C) A uma solução agitada do Intermediário 17 (4,1 g, 17 mmol), propilamina (1,5 ml, 18 mmol) e 0,5 g de BHT em tetra-hidrofurano (THF) (50 ml), foi adicionado em porções triacetoxiboro-hidreto de sódio (4,5 g, 21 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro, rigorosamente protegida do oxigénio atmosférico. Foi então adicionado ácido clorídrico a 10% (50 ml) e removida a maior parte do THF. A fase aquosa residual foi lavada com éter dietílico, basificada e extractada com éter. A secagem sobre sulfato de magnésio proporcionou 2,4 g de um óleo, que foi purificado por cromatografia numa coluna de sílica. O rendimento do composto em título como um óleo incolor foi de 1,56 g (38% baseado no teor de Intermediário 17 no material de partida). Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,94 (t, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,20 (m, 2H); EM (EI) m/e 283/281 (M+, 39/40), 144 (100), 115 (96), 128 (92), 254 (85), 252 (85), 117 (83), 223 (78), 225 (76).

Intermediário 19 c7s-(6-bromo-l-metil-6,7,8,9-tetra-hidronaftalen-2-il)dipropilamina (29, Esquema C) A uma solução agitada do Intermediário 18 (1,56 g, 5,55 mmol), propionaldeído (0,78 g, 13 mmol) e BHT (0,20 g) em THF, foi adicionado em porções triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,0 g, 14 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas e depois o solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico a 10% (50 ml), a solução lavada com éter dietílico e basificada com hidróxido de sódio a 15%. Extracção com éter dietílico, secagem sobre sulfato de magnésio e remoção do solvente proporcionaram 1,55 g (91%) do produto, como um óleo incolor. A pureza, tal como determinada por CG, era >98%, sendo o restante BHT. Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,88 (t, 6H), 1,18 (d, 3H), 1,46 (m, 4H), 1,77 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,56 (m, 4H), 2,75-2,95 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,22 (m, 2H); ,3C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 11,9, 18,1, 20,8, 20,9, 29,6, 36,6, 52,8, 59,4, 119,2, 128,7, 131,0, 131,2, 137,9, 141,9; EM (EI) m/e 325/323 (M+, 14/15), 294 (100), 296 (98), 144 (97), 223 (75), 225 (73), 143 (25).

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Intermediário 20 Éster metílico de ácido cA-6-dipropilamino-5-rnetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- carboxílico (30, Esquema C)

Uma mistura do Intermediário 19 (1,55 g, 4,78 mmol), trietilamina (1,06 g, 10,5 mmol) e metanol (10 ml) em dimetilsulfóxido (DMSO) (15 ml) foi agitado a temperatura ambiente durante 20 minutos. Depois, foram adicionados acetato de paládio (0,107 g, 0,48 mmol) e l,3-bis-(difenilfosfino)propano (0,196 g, 0,478 mmol), e foi passado monóxido de carbono (CO) através da solução. A mistura foi mantida sob uma atmosfera de CO e aquecida a 80°C durante 2 horas, quando foram adicionados mais trietilamina (1,06 g, 10,5 mmol) e metanol (5 ml). Após 6,5 horas a reacção foi considerada completa e deixou-se a mistura arrefecer até temperatura ambiente. O DMSO foi removido por evaporação sob vácuo e o resíduo tratado - com carbonato de sódio a 10%. A fase aquosa foi extractada com diversas porções de éter dietílico, os extractos combinados lavados com água, seguindo-se secagem sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente proporcionou 1,24 g (86%) de produto como um óleo amarelo. Este material foi utilizado sem purificação adicional. 'H RMN (300 MHz, CDCh) ó 0,86 (t, 6), 1,17 (d, 3H), 1,45 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 2,75-3,00 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,88 (3, s), 7,16 (d, 1H), 7,77 (m, 2H); 13C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 11,9, 17,9, 20,7, 21,0, 29,6, 37,2, 51,9, 52,8, 59,2, 126,6, 127,5, 129,4, 129,9, 135,7, 148,5, 167,3; EM (EI) m/e 303 (M+, 13), 274 (100), 203 (82), 126 (55), 128 (52), 115 (45), 171 (43). 129 (42), 98 (27), 200 (27), 143 (26).

Intermediário 21 cA-5-metil-N,N-dipropil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2,6-diamina (6d, Esquemas C e 1) A uma solução agitada de Intermediário 20 (1,20 g, 3,96 mmol) em diclorometano (60 ml) foi adicionado ácido sulfurico concentrado (25 ml), seguido da adição em porções de azida de sódio (3,50 g, 53,8 mmol) (cuidado, espuma). A mistura foi então aquecida de um dia para o outro à temperatura de refluxo. Após arrefecimento, a mistura foi basificada com hidróxido de sódio a 15% e a fase orgânica separada. A fase aquosa foi extractada com diclorometano. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e o solvente removido, para proporcionar 1,02 g (99%) como um óleo castanho claro. A pureza, de acordo com análise por CG, era >95%. Ή RMN (300 MHz, CDC1-) δ 0,85 (t, 6H), 1,22 (d, 3H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,48 (sb, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H); l3C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 11,9, 18,5, 20,8, 21,2, 30,0, 36,1, 52,8, 59,9, 113,5, 114,6, 130,3, 133,3, 136,4, 144,1; EM (EI) m/e 260 (M+, 6), 133 18 ^ 18 ^

85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ (100), 160 (64), 144 (14), 130 (13), 231 (13), 161 (8), 117 (7).

Intermediário 22 cA-7-dipropilamino-6-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indolo-l,2-diona, e cA-6-dipropilamino-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-benzo[f]indolo-2,3-diona (7d e 8d, Esquema 1) A mistura regioisomérica destes compostos foi preparada tal como descrito para a mistura do Intermediário 11B. Aqui, a composição de 7d para 8d, tal como determinada por Ή RMN, era de aproximadamente 6:1. Esta mistura foi utilizada no passo subsequente sem qualquer tentativa para separar os regioisómeros.

Intermediário 23 cA-(6-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indol-7-il)dipropilamina (9d, Esquema 1)

Este produto foi preparado utilizando o mesmo procedimento, tal como descrito para o Intermediário 12B. Foi utilizada a mistura 6:1 de Intermediário 22 (1,1 g, 35 mmol), o que proporcionou 0,25 g do composto em título puro, após cromatografia do produto em bruto. Ή RMN (300 MHz, CDC1,) ó 0,98 (t, 6H), 1,32 (d, 3H), 1,58 (m, 4H), 2,02 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,71 (m, 4H), 2,98-3,15 (m, 2H), 3,20-3,35 (m, 2H), 6,56 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 8,30 (sb, 1H); ,3C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 12,0, 18,7,

m/e 284 (M+, 41), 157 (100), 184 (66), 156 (35), 168 (19), 129 (10).

As ffacções residuais resultantes da cromatografia anterior continham cz'5-(5-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-benzo[f]indol-6-il)dipropilamina (lld. Esquema 1) EM (EI) m/e 284 (M+, 52), 184 (100), 255 (63), 157 (63), 156 (35), 168 (22), 129 (11).

Exemplo 6 czj-7-dipropilamino-6-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indolo-l-carbaldeído (lOd, Esquema 1)

Este composto foi preparado a partir do Intermediário 23, de acordo com os procedimentos do Exemplo 1. 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,88 (t, 6H), 1,23 (d, 3H), 1,51 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,64 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,61 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,22 (sb, 1H); 13C RMN (75,4 MHz, CDC13) 6 12,0, 18,5,

85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 19 20,3, 20,9, 30,3, 37,2, 52,6, 59,4, 110,1, 121,1, 123,7, 126,4, 129,1, 135,3, 135,6, 137,3, 185,9; EM (EI) m/e 312 (Μ+, 8), 213 (100), 212 (25), 184 (23), 100 (15), 156 (15), 198 (14), 255 (12).

Intermediário 24 N-(6-dipropilamino-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)acetamida A uma solução fria agitada (»0°C) de N,N-dipropil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2,6-diamina (226 mg, 0,92 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado cloreto de acetilo (100 μΐ, 1,37 mmol), seguido de trietilamina (220 μΐ, 1,57 mmol). Deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente e agitou-se por mais 30 minutos. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo retomado em ácido clorídrico diluído (10 ml). A solução aquosa foi lavada - com acetato de etilo (2x10 ml) e depois basificada com uma solução de hidróxido de sódio a 15%. A extracção com acetato de etilo, a secagem sobre sulfato de magnésio e a remoção do solvente proporcionaram um sólido amarelo pálido (220 mg, 83%). Este material foi utilizado no passo subsequente sem purificação adicional. . EM (EI) m/z (intensidade relativa, 70 eV) 288 (M+, 37), 259 (100), 188 (72), 146 (44), 144 (16), 126(14).

Intermediário 25 5-bromo-N,N-dipropil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2,6-diamina (6e, Esquema 1), e 7-bromo-N,N-dipropil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2,6-diamina (6f, Esquema 1)

Uma solução agitada de Intermediário 24 (450 mg, 1,56 mmol) em ácido acético (10 ml) foi aquecida a 90°C. Depois, adicionou-se de uma vez bromo puro (1,1 g, 6,88 mmol). A agitação foi mantida durante 2 minutos após esta adição, e a mistura foi então arrefecida. Foi adicionado bissulfito de sódio aquoso saturado (10 ml), seguido da adição de hidróxido de sódio 5M (50 ml). A solução aquosa foi extractada com acetato de etilo (2x20 ml), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para proporcionar uma mistura 4:1 de N-(3-bromo-6-dipropilamino-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)acetamida e N-(l-bromo-6-dipropilamino-5,6,7,8-tetra-hidronaflalen-2-il)acetamida como um óleo (500 mg). A mistura de bromoacetamidas foi retomada em ácido clorídrico 6M e aquecida à temperatura de refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, a solução acídica foi basificada pela adição de hidróxido de sódio 5M. A solução foi então extractada com acetato de etilo (3x20 ml), os extractos combinados lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, e o solvente removido in vacuo. O óleo escuro resultante consistia numa mistura isomérica das 7- e 5-bromoanilinas, numa razão de 4:1 (370 mg, 73%). Todas as tentativas para separar estes

85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 20 isómeros falharam, e a mistura foi utilizada no paso subsequente sem purificação adicional. (6e, Esquema 1): Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,88 (t, 6H), 1,45 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 4,00 (sb, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,85 (d, 1H); EM (EI) m/z (intensidade relativa, 70 eV) 324 (M+, 42), 326 (M"+2, 41), 224 (100), 226 (96), 295 (88), 297 (86), 145 (58), 144 (38), 130 (20), 199 (12). (6f, Esquema 1): Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 0.88 (t, 6H), 1,45 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,87 (sb, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,13 (s, 1H); EM (EI) m/z (intensidade relativa, 70 eV) 324 (M", 42), 326 (MN-2, 41), 224 (100), 226 (96), 295 (88), 297 (86), 145 (58), 144 (38), 130 (20), 199 (12).

Intermediário 26 9-bromo-6-dipropilamino-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-benzo[f]indolo-l,2-diona (8e, Esquema 1), e 4-bromo-7-dipropilamino-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indolo-l,2-diona (7e, Esquema 1) A mistura 4:1 do Intermediário 25 (4,0 g, 12,3 mmol) foi convertida no seu sal cloridrato por tratamento com ácido clorídrico etanólico, seguido de evaporação do solvente. O sal resultante foi dissolvido em água (51 ml). A esta solução foi adicionado hidrato de cloral (2,23 g, 13,5 mmol), cloreto de hidroxilamónio (2,71 g, 39 mmol) e sulfato de sódio anidro (13,7 g). A mistura foi depois aquecida à temperatura de refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, foi adicionado hidróxido de amónio (72 ml, 3,2%) e a fase aquosa extractada com diversas porções de acetato de etilo. A secagem sobre sulfato de magnésio e a remoção do solvente in vácuo proporcionaram 4,0 g de uma mistura de N-(l-bromo-6-dipropilamino- 5.6.7.8- tetra-hidronaftalen-2-il)-2-hidroxiiminoacetamida e N-(3-bromo-6-dipropilamino- 5.6.7.8- tetra-hidronaftalen-2-il)-2-hidroxiiminoacetamida como um óleo escuro. Este óleo foi dissolvido numa mistura gelada de ácido sulfúrico (61 ml) e água (6 ml). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, e depois aquecida a 80°C durante outros 30 minutos. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi vertida sobre uma mistura de água e gelo moído (750 ml) e tratada com hidróxido de amónio concentrado até pH=9. A fase aquosa foi extractada com diversas porções de acetato de etilo e seca. A evaporação do solvente proporcionou 3,5 g (75%) de uma mistura de 9-bromo-6-dipropilamino-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-benzo[f]indolo-l,2-diona e 4-bromo-7-dipropilamino-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indolo-l,2-diona, como um óleo vermelho.

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Intermediário 27 (9-bromo-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-benzo[f]indol-6-il)dipropilamina (11b, Esquema l)

Uma solução em éter dietílico (50 ml) da mistura do Intermediário 26 (3,5 g, 9,3 mmol) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de alumino-hidreto de lítio (3,0 g) em éter dietílico seco (100 ml). Depois da adição terminada, a agitação foi mantida durante 2 horas a temperatura ambiente. A reacção foi então extinta por meio da adição consecutiva de água (3,0 ml), hidróxido de sódio a 15% (3,0 ml) e água (9 ml). O sólido foi removido por filtração através de uma camada de celite e o solvente removido por evaporação in vacuo, para proporcionar um óleo azul. O óleo foi sujeito a cromatografia numa coluna de sílica, para proporcionar 400 mg de (9-bromo-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-benzo[f]indol-6-il)dipropilamina pura. As fracções residuais foram concentradas e cromatografadas num - sistema preparativo de HPLC, para proporcionarem uma pequena quantidade de (4-bromo-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indol-7-il)dipropilamina. (11b, Esquema 1): 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,90 (t, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,47 (m, 4H), 2,7-3,0 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 6,5 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,18 (sb, 1H); 13C RMN (75,4 MHz, CDCf) δ 11,9, 22,1, 26,4, 30,3, 32,9, 52,7, 56,8, 102,9, 106,4, 119,7, 124,4, 126,8, 129,3, 130,4, 134,0; EM (EI) m/z (intensidade relativa, 70 eV) 348 (M+,), 350 (M'+2,), 321 (100), 319 (100), 248 (77), 250 (71), 169 (69), 168 (56), 167 (37), 154 (23). (9i, Esquema 1): 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,90 (t, 6H), 1,50 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,8-3,2 (m, 5H), 6,56 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 8,26 (sb, 1H); EM (EI) m/z (intensidade relativa, 70 eV) 348 (M“, 51), 350 (M++2, 49), 321 (100), 319 (98), 248 (76), 250 (72), 169 (48), 168 (45), 167 (32), 154 (18), 223 (17). o

Exemplo 7 9-bromo-6-dipropilamino-5,6,7,8-tetra-hidro-1 H-benzo[f]indol-3-carbaldeído (12 d, Esquema 1)

Uma solução do Intermediário 27 (50 mg, 0,14 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi arrefecida a 0°C. A esta solução foi adicionada uma solução arrefecida de oxicloreto de fósforo (26 μΐ, 0,28 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (1 ml), que tinha sido preparada 20 minutos antes de ser utilizada. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, e depois durante 30 minutos a 50°C, e durante mais 30 minutos adicionais. A mistura reaccional foi então tratada com uma solução de hidróxido de sódio 1M (5 ml), mantendo-se o aquecimento e a agitação durante mais uma hora. Após arrefecimento, a solução foi diluída com água (25 ml) e extractada com diversas porções de éter dietílico. Os

85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 22 extractos de éter combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica, utilizando metanol como eluente. Isto foi depois repetido com éter dietílico como eluente. O rendimento o composto em título puro foi de 50 mg (95%). Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,87 (t, 6H), 1,46 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,48 (m, 4H), 2,7-3,2 (m, 5H), 7,80 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 9,09 (sb, 1H), 9,98 (s, 1H); nC RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 11,9,21,8, 26,4, 30,2, 32,8, 52,6, 56,5, 106,6, 120,0, 121,1, 123.2, 132,1, 134,0, 134,7, 135,5, 185,3; EM (EI) m/z (intensidade relativa, 70 eV) 376 (M+, 22), 378 (M++2, 22), 347 (100), 349 (94), 276 (70), 278 (65), 197 (44), 168 (30), 250 (13).

Intermediário 28

Indán-2-il-propilamina (31, Esquema D)

Uma solução (150 ml) em tetra-hidrofurano de 2-indadona (1L,0 g, 92 mmol), propilamina (12 ml, 146 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (35,0 g, 165 mmol) e ácido acético (5 ml), foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi então aquecida à temperatura de refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, o solvente foi evaporado e o resíduo retomado em ácido clorídrico concentrado (40 ml). A solução acídica foi lavada com éter dietílico edepois basificada (hidróxido de sódio 10M). A extracção da fase aquosa com éter, a secagem sobre carbonato de sódio anidro e a remoção do solvente proporcionaram 10,9 g do composto em título como um óleo amarelo (75%). Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,92 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,76 (dd, 2H), 3,18 (dd, 2H), 3,62 (m, 1H), 7,14 (m, 4H); 13C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 11,9, 23,4, 40,0, 50.2, 59,6,124,6,126,3, 141,8; EM (EI) m/z (intensidade relativa, 70 eV) 175 (M+, 212), 117 (100), 146 (92), 115 (49), 116 (21), 91 (19), 130 (17), 131 (15), 77 (12).

Intermediário 29 N-indan-2-il-N-propil-propionamida (32, Esquema D)

Cloreto de ácido propiónico (2 ml, 2,1 g, 23 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de Intermediário 28 (4,0 g, 23 mmol) e trietilamina em diclorometano. A mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Carbonato de sódio aquoso (10%) foi adicionado e a mistura foi agitada. A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada, para proporcionar 4,5 g (85%) do composto em título como um óleo. EM m/z (intensidade relativa, 70 eV) 231 (M*, 2), 116 (100), 146 (8). 23 85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ

Intermediário 30 N-(5-nitroindan-2-il)-N-propil-propionamida (34, Esquema D), e N-(4-nitroindan-2-il)-N-propil-propionamida (33, Esquema D) A uma solução do Intermediário 29 (4,5 g, 19,4 mmol) em nitrometano, arrefecida com gelo, foi adicionado "ácido nitrante" (20,2 ml, ver nitrações anteriores). A mistura foi depois agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. Foi adicionada água gelada e a mistura foi extractada três vezes (éter dietílico). As fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas, para proporcionar um resíduo (5,34 g, 99%) contendo dois regioisómeros. Este material foi utilizado directamente no passo seguinte, sem separação dos isómeros.

Intermediário 31 N-(5-aminoindan-2-il)-N-propil-propionamida (36, Esquema D) A uma solução da mistura isomérica do Intermediário 30 (5,3 g, 19,3 mmol) foi adicionado formato de amónio (33 g) sob atmosfera inerte e Pd/C (1,3 g). A mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro e depois filtrada através de uma camada de celite. A solução foi evaporada e redissolvida em água/éter dietílico. A fase aquosa foi extractada mais duas vezes com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para proporcionar um resíduo de 3,6 g (76%), contendo dois isómeros. Os isómeros foram separados em sílica, utilizando éter dietílico como eluente, proporcionando 3,0 g de N-(5-aminoindan-2-il)-N-propil-propionamida e 0,5 g de N-(4-aminoindan-2-il)-N-propil-propionamida. (36, Esquema D): Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,82 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,55 (sept, 2H), 2,4 (dois q, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,6 (s largo, 2H), 4,65 (q, 0,6H), 5,18 (q, 0,4H), 6,5 (m, 2H), 6,95 (m, 1H); l3C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 9,6, 11,2, 11,4, 22,2, 24,0, 26,7, 26,9, 35,6, 36,0, 36,6, 37,0, 44,2, 46,7, 55,4, 57,8, 111,0, 111,1, 113,6, 113,8, 124,7, 124,9, 129,8, 130,9, 141,4, 142,3, 145,2, 145,5, 173,3, 173,8; EM m/z (intensidade relativa, 70 eV) 246 (M+, 0,2), 131 (100). (35, Esquema D): Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,825 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,60 (sept, 2H), 2,4 (dois q, 2H), 2,7-3,3 (m:s, 6H), 3,6 (s largo, 2H), 4,75 (q, 0,5H), 5,20 (q, 0,5H), 6,5 (t, 1H), 6,64 (d, 1H); 13C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 9,6, 11,2, 11,5, 22,2, 23,9, 26,8, 27,0, 33,3, 33,4, 36,7, 37,1, 44,3, 47,0, 55,1, 57,4, 112,6, 112,9, 114,4, 124,6, 125,7, 127,6, 128,0, 141,4, 142,3, 142,4, 173,3, 173,9; EM m/z (intensidade relativa, 70 eV) 246 (M+, 0,2), 131 (100).

85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 24

Intermediário 32 N,N-dipropilindan-2,5-diamina (6g, Esquema D, Esquema 1)

Uma solução do Intermediário 27 (2,6 g, 10,5 mmol) em éter dietílico seco (50 ml) foi adicionada a uma lama de alumino-hidreto de lítio (1,0 g, 26 mmol) em éter dietílico (150 ml) a temperatura ambiente. Após agitação durante 1.5 horas, foi adicionada água (1,0 ml), seguida de hidróxido de sódio a 15% (1,0 ml) e água (3,0 ml). Após agitação durante 10 minutos, o material inorgânico foi removido por filtração e a solução resultante foi evaporada, para proporcionar 2,2 g (90%) do produto desejado, como um óleo. EM m/z (intensidade relativa, 70 eV) 232 (M\ 18), 132 (100), 203 (95), 117 (12).

Intermediário 33 6- dipropilamino-l,5,6,7-tetra-hidro-l-aza-s-indaceno-2,3-diona (8f, Esquema 1), e 7- dipropilamino-3,6,7,8-tetra-hidro-l-aza-as-indaceno-l,2-diona (7f, Esquema 1) O Intermediário 32 foi convertido no seu sal de HC1 (rendendo 2,87 g, 9,5 mmol) e depois dissolvido em água (39 ml). Foram adicionados hidrato de cloral (1,72 g, 10,3 mmol), cloridrato de hidroxilamina (2,08 ml, 30 mmol) e sulfato de sódio anidro (10,5 g). A mistura foi refluxada durante 1 hora. Após arrefecimento, foi adicionada amónia diluída para basificação. A mistura aquosa foi extractada com acetato de etilo por três vezes, seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. Este material foi arrefecido e foi-lhe adicionado "ácido sulfúrico húmido" (65 ml de água/ácido sulfurico conc.. 1:9). A mistura resultante foi agitada 0,5 horas a temperatura ambiente e depois aquecida a 80°C durante 1 hora. Após arrefecimento, a mistura foi vertida em gelo e basificada utilizando amónia aquosa conc. A fase aquosa foi extractada diversas vezes com acetato de etilo, e a fase orgânica resultante foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para dar 2,47 g (93%) da mistura isomérica.

Intermediário 34

Dipropil-(l,5,6,7-tetra-hidro-l-aza-s-indacen-6-il)amina (1 le, Esquema 1) A mistura isomérica do Intermediário 33 (1,38 g, 4,8 mmol) foi dissolvida em éter dietílico (50 ml) e adicionada gota a gota a uma lama de alumino-hidreto de lítio (1,0 g, 26,4 mmol) em éter dietílico (100 ml). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se cuidadosamente água (1,0 ml), seguida de hidróxido de sódio a 15% (1,0 ml) e água (3,0 ml), e a mistura foi agitada durante 10 minutos. O material sólido foi removido por filtração e a solução orgânica foi evaporada para proporcionar um resíduo (1,17 g, 95%), contendo dois regioisómeros. Este material foi sujeito a cromatografia em

85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 25 coluna de sílica e eluído com éter diisopropílico/etanol (96:4). Em primeiro lugar foi recolhida dipropil(3,6,7,8-tetra-hidro-3-aza-as-indacen-7-il)amina (118 mg), seguindo-se uma fracção misturada (176 mg) e dipropil(l,5,6,7-tetra-hidro-l-aza-s-indacen-6-il)amina (535 mg), dando uma recuperação total de 829 mg (67%). (lie, Esquema 1), P.f. 110-112°C (base livre); Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,90 (t, 4H), 1,50 (sext, 4H), 2,52 (t, 4H), 2,9 (m, 2H), 3,1 (dois d, 2H), 3,7 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,18 (s, 1), 7,40 (s, 1H), 8,06 (s largo, 1H); ,3C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 12,1, 20,0, 36,5, 37,0, 53,6, 64,2, 102,2, 106,5, 115,6, 123,5, 127,0, 134,0, 135,3, 136,7; EM m/z (intensidade relativa, 70 eV) 256 (M\ 19), 227 (100), 156 (89), 129 (19). (9j, Esquema 1), P.f. 105-107°C (base livre); Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,94 (t, 6H), 1,58 (sext, 4H), 2,58 (t, 4H), 3,1 (m, 3H), 3,3 (dois d, 1H), 3,9 (pent, 1H), 6,44 (m, 1H), 7,05 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,2 (m, 2), 8,5 (s largo, 1H); EM m/z (intensidade relativa, 70 eV) 256 (M+, 20), 227 (100), 156 (78), 129 (17).

Exemplo 8 6-dipropilamino-l,5,6,7-tetra-hidro-l-aza-.s'-indacen-3-carbaldeído (12e, esquema 1)

Uma solução do Intermediário 34 (100 mg, 0,39 mmol) em dimetilformamida (5 ml) foi adicionada a uma solução de oxicloreto de fósforo (200 μΐ, 329 mg, 2,14 mmol) em dimetilformamida (5ml) a -5°C. A mistura foi aquecida a 50°C durante 2 horas, vertida sobre gelo e tratada com hidróxido de sódio 5M e aquecida de novo durante 20 minutos. Após arrefecimento, a mistura for extractada utilizando diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio), filtrados e evaporados, para proporcionar um resíduo de 70 mg, o qual foi purificado em sílica utilizando metanol como eluente, rendendo 33 mg (30%) do composto puro, como um óleo. 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,90 (t, 6H), 1,5 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,8-3,3 (m:s, 4H), 3,65 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); 13C RMN (75,4 MHz, CDC13) δ 12,0, 19,9, 36,4, 37,1, 53,4, 107,2, 117,0, 119,3, 123,5, 135,4, 136,3, 137,4, 139,0, 185,2; EM m/z (intensidade relativa, 70 eV) 284 (M‘, 11), 255 (100), 184 (40), 156(18).

Foram conduzidas experiências para mostrar os efeitos na acumulação de DOPA e de 5-HTP em ratos pré-tratados com reserpina. Os animais foram pré-tratados com reserpina (5 mg/kg, s.c.) 18 horas antes da experiência. Foram administradas drogas de teste e, logo a seguir, foi medida a actividade motora em caixas de mobilidade com fotocélulas. Os ratos foram injectados com o inibidor de descarboxilase NSD 1015 (100 mg/kg, s.c.) e mortos 30 minutos depois. A acumulação de DOPA nas áreas do striatum e do límbico, e a acumulação

85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 26 de 5-ΗΤΡ no cérebro anterior límbico, foram tomadas como medidas das velocidades de síntese de DA e de 5-HT, respectivamente. A acumulação de DOPA na área do córtex foi tomada como uma medida da velocidade de síntese de NA. Sabe-se que os agonistas do receptor de DA diminuem a acumulação de DOPA, por meio de uma activação dos mecanismos de retomo, enquanto os antagonistas do receptor de DA são inactivos em animais pré-tratados com reserpina. A mesma teoria é válida para os agonistas e antagonistas do receptor de 5-HT. As curvas de dosagem-resposta foram construídas para cada composto (níveis de dosagem 4-5, n = 4), e foi calculada a diminuição a metade do máximo (ED50). A Tabela seguinte mostra os resultados. Também são mostradas as afinidades in vitro para os locais cerebrais dos receptores de dopamina (D2, Spiperona) e serotonina (5-HT1 A, 8-OH-DPAT).

Exemplo DOPA ED50 (pmol/kg, sc.) 5-HTP ED50 (pmol/kg, sc.) Ligação in vitro Ki(nM) Stri. Córtex Límbico D2-Spip. 5HT1A 1 0,015 P (57%, 0,2) 1(50) 16 2600 K+) P (60%, 0,2) I (0,2) 1(0,2) NT NT 2 P (37%, 12,5) P (85%, 12,5) 1(12,5) 278 * NT 3 0,004 P (79%, 3,1) 1(3,1) 10,1 * NT 6 P (36%, 50) 1(50) P (50) 924 * NT = dados de experiências de ligação utilizando células D2-CHO e Raclopride como ligando marcado. NT = não testado.

Verificou-se que a diminuição máxima de DOPA no striatum era de 80% e de 50% para a do 5-HTP na região límbica. I = inactivo; nenhum efeito significativo à dosagem mais elevada (mostrada entre parêntesis). P = diminuição parcial; a diminuição máxima não foi atingida à dosagem mais elevada (mostrada entre parêntesis). Também é mostrada a % de diminuição a partir do controlo.

Esquema

Esquema 5 85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 31

Esquema 1 6b: 1 Ri = n-propil, R.2 = 1-R-fenil-etil, R3 = Η, X = -CH2-, Υι = Η, Υ2 = Η 6b:2 Ri = n-propil, R2 = 1-R-fenil-etil, R3 = Η, X = -CH2-, Υι = Η, Υ2 = Η

6d R\ = R2 = n-propil, R3 = CH3, X = -CH2-, Y1 = Η, Y2 = H

6e Rj = R2 - n-propil, R3 = CH3, X = -CH2-, Yi = Br, Y2 = H

6f Ri=R2 = n-propil, R3 = CH3,X = -CH2-,Yi=H,Y2 = Br 6g R] = R2 = n-propil, R3 = Η, X = ligação de valência, Yj = Η, Y2 = H

7a Rl = R2 = n-propil, R3 = Η, X =-CH2-, Y = H 7b: 1 Ri = n-propil, R2 = 1-R-fenil-etil, R3 = Η, X = -CH2-, Y = H, conduzindo a 9a: 1 7b:2 Ri = n-propil, R2 = l-i?-fenil-etil, R3 = Η, X = -CH2-, Y = H, conduzindo a 9a:2

-7d Rl ~ R2 ~ n-propil, R3 = CH3, X = -CH2-, Y = H 7e Ri = R2 = n-propil, R3 = CH3, X = -CH2-, Y = Br

7f Ri = R2 = n-propil, R3 = Η, X = ligação de valência, Y = H

7g Ri = n-propil, R2 = benzil, R3 = Η, X = ligação de valência, Y = H

8a Ri = R2 = n-propil, R3 = Η, X = -CH2-, Y = H

8b: 1 Ri = n-propil, R2 = 1-R-fenil-etil, R3 = Η, X =-CH2-, Y = H

8b:2 Ri = n-propil, R2 = l-i?-fenil-etil, R3 = Η, X = -CH2-, Y = H

8d Ri - R2 = n-propil, R3 = CH3, X = -CH2-, Y = H

8f Ri = R2 = n-propil, R3 = Η, X = ligação de valência, Y = H

9a Rj = R2 = n-propil, R3 = Η, X = -CH2-, Y = H 9a: 1 Ri = R2 = n-propil, R3 = Η, X = -CEb-, Y = H, enantiómero-(-) de 9a 9a:2 Rj = R2 = n-propil, R3 = Η, X = -CH2-, Y = H, enantiómero-(+) de 9a 9b: 1 Ri = n-propil, R2 = l-7?-fenil-etil, R3 = Η, X = -CH2-, Y = H, conduzindo a 9a: 1 9b:2 Ri = n-propil, R2 = l-i?-fenil-etil, R3 = Η, X = -CH2-, Y = H, conduzindo a 9a:2

9d Rl ~ R2 ~ n-propil, R3 = CH3, X = -CH2-, Y = H 9e: 1 Ri = n-propil, R2 = R3 = Η, X = -CH2-, Y = H, conduzindo a 9a: 1 9e:2 Ri = n-propil, R2 = R3 = Η, X = -CH2-, Y = H, conduzindo a 9a:2

10a: 1 R1= R2 = n-propil, R3 = H, R4 = CHO, R5 = Η, X = -CH2-, Y = H 10a:2 Ri = R2 = n-propil, R3 = H, R4 = CHO, R5 = Η, X = -CH2-, Y = H, enantiómero-(+) d 10a 10b

Rl = R2 = n-propil, R3 = H, R4 = CN, X = -CH2-, Y = H • * 32 85 467

ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 10d Ri = R2 = n-propil, R3 = CH3, R4 = CHO, X = -CH2-, Y = H

11a Rl = R2 = n-propil, R3 = Η, X = -CH2-, Y = H 11b Ri = R2 = n-propil, R3 = Η, X = -CH2-, Y = Br

1 ld R1 - R2 = n-propil, R3 = CH3, X = -CH2-, Y = H

I le R] = R2 - n-propil, R3 = Η, X = ligação de valência, Y = H

II f Ri = n-propil, R2 = benzil, R3 = Η, X = ligação de valência, Y = H

12a Rl — R2 = n-propil, R3 = H, R4 = CHO, X = -CH2-, Y = H 12d Ri = R2 = n-propil, R3 = H, R4 = CHO, X = -CH2-, Y = Br

12e Ri = R2 = n-propil, R3 = H, R4 = CHO, X = ligação de valência, Y = H

Lisboa, 25. UOT. 2uflQ

Por PHARMACIA & UPJOHN COMPANY

Claims

85 467 ΕΡ Ο 690 843 / ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1 - Composto das Fórmulas Ia e Ib

(Ia) (Ib) em que R, e R, são independentemente hidrogénio, alquiloC,.6, cicloalquiloC3.7, -CH2-cicloalquiloC3.7, fenilo (opcionalmente substituído com halogéneo ou alquiloC,.6), tiofenilo (opcionalmente substituído com halogéneo ou alquiJoC,.6) ou fenil-alquiloC,.6; os R3's e Y são independentemente hidrogénio, halogéneo, -0-alquiloC,.6 ou alquiloC,_6; X é uma ligação de valência, CH2 ou oxigénio; e R4 e R5 são independentemente H, CHO ou CN, desde que não sejam ambos H.
2 - Composto de acordo com a reivindicação 1, da fórmula Ia, em que Y é H.
3 - Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que X é O.
4 - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é CH2.
5 - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R, e R2 são hidrogénio.
6 - Utilização de um composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, para o fabrico de um medicamento para uso na estimulação da actividade do receptor de dopamina em mamíferos. Lisboa, 25; 4JliT 2009 Por PHARMACIA & UPJOHN COMPANY - O AGENTE OFICIAL -

JOÃO FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. se das Flores, 74 - 4.· leso LISBOA