JP2002534427A - ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−メチル［３−（１ｈ−インドール−３−イル）−アルキル］−アミン - Google Patents
３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−メチル［３−（１ｈ−インドール−３−イル）−アルキル］−アミンInfo
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Abstract
(57)【要約】
【化１】
Description
【０００１】 発明の分野 本発明は、セロトニンに影響される神経学系統の障害によって引き起こされる
神経学上の疾病の治療において有用な化合物に関する。より具体的には、本発明
は、抗不安剤および／または抗うつ剤として有用な３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾ［１，４］オキサジニル−メチル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル
）−アルキル］アミン、それらの製造方法およびそれらを含有する製薬学的組成
物に関する。
神経学上の疾病の治療において有用な化合物に関する。より具体的には、本発明
は、抗不安剤および／または抗うつ剤として有用な３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾ［１，４］オキサジニル−メチル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル
）−アルキル］アミン、それらの製造方法およびそれらを含有する製薬学的組成
物に関する。
【０００２】 発明の背景 セロトニン（５−ＨＴ）の神経伝達を増進する医薬は、うつ病および不安を含
む、多くの精神病学疾患の治療のために有用である。非選択的なセロトニンに影
響する薬物の第一世代は、それらに多数の望ましくない副作用を保持させること
になる種々の生理的手段をとおして働く。近年処方される薬物、選択的なセロト
ニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、前シナプス性セロトニン輸送担体を介し
てシナプス裂から５−ＨＰを積極的に除去することでシナプスにおいて放出され
る５−ＨＴを、抑制することによって主として作用する。ＳＳＲＩは、それらの
完全な治療効果が発揮される数週前に必要とされるので、この５−ＨＴ遮断メカ
ニズムは、その治療活性を完全には説明することができない。完全な抗うつ効果
が観察される前に生じるこの２週間の誘導は、治療効果の弱化を引き起こす５−
ＨＴニューロンの点火活性を抑制する５−ＨＴ１Ａ自己受容体の関与によると推
測される。研究は、ＳＳＲＩ投与の数週後の５−ＨＴ自己受容体の脱感作が、殆
どの患者に完全な抗うつ効果を生じさせることを示唆する（例えばＬｅ Ｐｏｕ
ｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５２：１４１（１９９
５）、参照）。それ故、５ＨＴ１Ａ拮抗剤を用いることによってこのネガティブ
フィードバックを無効にすることが、臨床上の抗うつ応答を増強し、加速するこ
とができるであろうと考えられる。Ａｒｔｉｇａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄ ｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ，１９：３７８−３８３（１９９６）による最近の研究
は、単一分子本体内での５−ＨＴ１Ａ活性と５−ＨＴ取り込み阻害の組み合わせ
が、より強い、速やかに作用する抗うつ効果を達成できることを示唆している。
む、多くの精神病学疾患の治療のために有用である。非選択的なセロトニンに影
響する薬物の第一世代は、それらに多数の望ましくない副作用を保持させること
になる種々の生理的手段をとおして働く。近年処方される薬物、選択的なセロト
ニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、前シナプス性セロトニン輸送担体を介し
てシナプス裂から５−ＨＰを積極的に除去することでシナプスにおいて放出され
る５−ＨＴを、抑制することによって主として作用する。ＳＳＲＩは、それらの
完全な治療効果が発揮される数週前に必要とされるので、この５−ＨＴ遮断メカ
ニズムは、その治療活性を完全には説明することができない。完全な抗うつ効果
が観察される前に生じるこの２週間の誘導は、治療効果の弱化を引き起こす５−
ＨＴニューロンの点火活性を抑制する５−ＨＴ１Ａ自己受容体の関与によると推
測される。研究は、ＳＳＲＩ投与の数週後の５−ＨＴ自己受容体の脱感作が、殆
どの患者に完全な抗うつ効果を生じさせることを示唆する（例えばＬｅ Ｐｏｕ
ｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５２：１４１（１９９
５）、参照）。それ故、５ＨＴ１Ａ拮抗剤を用いることによってこのネガティブ
フィードバックを無効にすることが、臨床上の抗うつ応答を増強し、加速するこ
とができるであろうと考えられる。Ａｒｔｉｇａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄ ｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ，１９：３７８−３８３（１９９６）による最近の研究
は、単一分子本体内での５−ＨＴ１Ａ活性と５−ＨＴ取り込み阻害の組み合わせ
が、より強い、速やかに作用する抗うつ効果を達成できることを示唆している。
【０００３】 本発明は、５−ＨＴ１Ａ自己受容体において作用し、そして５−ＨＴ輸送体に
付随して作用する能力をもつ新しい種類の分子に関する。
付随して作用する能力をもつ新しい種類の分子に関する。
【０００４】 ５ＨＴ１Ａ自己受容体への親和力により抗うつおよび抗不安活性をもつ化合物
は、例えば、アザスピロアルカンジオンのＮ−（ヘテロアルシクリック）−ピペ
ラジニルアルキル誘導体を特許請求している米国特許第３，７１７，６３４号に
開示されている。５ＨＴ１Ａ活性をもつアリルおよびヘテロアリルピペラジニル
アルキルカルボキサミドが、例えば、米国特許第５，１０６，８４９号；同第５
，２７８，１６０号および同第５，４８２，９４０号において開示されている。
は、例えば、アザスピロアルカンジオンのＮ−（ヘテロアルシクリック）−ピペ
ラジニルアルキル誘導体を特許請求している米国特許第３，７１７，６３４号に
開示されている。５ＨＴ１Ａ活性をもつアリルおよびヘテロアリルピペラジニル
アルキルカルボキサミドが、例えば、米国特許第５，１０６，８４９号；同第５
，２７８，１６０号および同第５，４８２，９４０号において開示されている。
【０００５】 抗不安および抗高血圧活性をもつグルタルイミド誘導体が、米国特許第４，６
１２，３１２号において開示されている。
１２，３１２号において開示されている。
【０００６】 精神障害および精神分裂病を治療するために有用なベンズオキサジンおよびチ
アジン誘導体が、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ８９０７５９６−Ａにおいて開示され
ている。しかしながら、これらの特許のいずれも、５ＨＴ１Ａ自己受容体および
５−ＨＴ輸送体の両方に作用する化合物を開示していない。
アジン誘導体が、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ８９０７５９６−Ａにおいて開示され
ている。しかしながら、これらの特許のいずれも、５ＨＴ１Ａ自己受容体および
５−ＨＴ輸送体の両方に作用する化合物を開示していない。
【０００７】 発明の概要 本発明は、５ＨＴ1A受容体に対して活性であるとともに、５ＨＴ輸送を阻害す
る化合物に対向される。そのような化合物は、セロトニン濃度に関連する障害、
例えば不安およびうつを治療する上で有用である。
る化合物に対向される。そのような化合物は、セロトニン濃度に関連する障害、
例えば不安およびうつを治療する上で有用である。
【０００８】 本発明は、式：
【０００９】
【化１１】
【００１０】 ［式中、 Ｒは、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、フェニル、ベンジルもしくは置換フ
ェニルであり； ＸおよびＹは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、または炭素原子１〜６
個のアルコキシであり；そして ｍは、１〜５である］ の化合物、またはその製薬学的に許容しうる塩に対向される。
ェニルであり； ＸおよびＹは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、または炭素原子１〜６
個のアルコキシであり；そして ｍは、１〜５である］ の化合物、またはその製薬学的に許容しうる塩に対向される。
【００１１】 さらに、本発明は、次の式：
【００１２】
【化１２】
【００１３】 ［式中、 Ｒは、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、フェニル、ベンジルもしくは置換フ
ェニルであり； ＸおよびＹは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、または炭素原子１〜６
個のアルコキシであり；そして ｍは、１〜５である］ によって表される化合物、またはその製薬学的に許容しうる塩の抗うつ的に有効
量を、それを必要とする患者に投与することを含む、うつの症候を緩和する方法
に対向される。
ェニルであり； ＸおよびＹは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、または炭素原子１〜６
個のアルコキシであり；そして ｍは、１〜５である］ によって表される化合物、またはその製薬学的に許容しうる塩の抗うつ的に有効
量を、それを必要とする患者に投与することを含む、うつの症候を緩和する方法
に対向される。
【００１４】 発明の詳細な記述 好ましくは、本化合物は、 Ｒが、水素または炭素原子１〜４個のアルキルであり；そして／または ＸおよびＹが、各々独立して、水素、ハロゲンもしくはシアノであり；そして／
または ｍが２〜４である、 先に記述された式によって表される化合物、またはその製薬学的に許容しうる塩
である。
または ｍが２〜４である、 先に記述された式によって表される化合物、またはその製薬学的に許容しうる塩
である。
【００１５】 もっとも好ましくは、本発明の化合物は、 （３，４）−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル
）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−アミン； ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−メチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミン； （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−
イル−メチル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−アミン
； （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−
イル−メチル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチル］−アミン； ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチ
ル）−アミン； ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−ベンジル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミン
； ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−フェニル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミン
； ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−イ
ソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル
−メチル）−アミン； ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチル］−（４−イソプロピル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミ
ン； ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−イ
ソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−
メチル）−アミン； ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−フ
ェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メ
チル）−アミン； ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチル］−（４−フェ
ニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチ
ル）−アミン； ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−エ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチ
ル）−アミン； ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−プ
ロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メ
チル）−アミン； （７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ
ジン−２−イル−メチル）−［３−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル
）−プロピル］−プロピル−アミン； （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）
−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル−アミン； （７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−
イル−メチル）−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロ
ピル］−アミン； ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−フ
ェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メ
チル）−アミン；および （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル−メチル）
−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−アミン： を含む。
）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−アミン； ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−メチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミン； （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−
イル−メチル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−アミン
； （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−
イル−メチル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチル］−アミン； ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチ
ル）−アミン； ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−ベンジル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミン
； ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−フェニル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミン
； ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−イ
ソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル
−メチル）−アミン； ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチル］−（４−イソプロピル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミ
ン； ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−イ
ソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−
メチル）−アミン； ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−フ
ェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メ
チル）−アミン； ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチル］−（４−フェ
ニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチ
ル）−アミン； ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−エ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチ
ル）−アミン； ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−プ
ロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メ
チル）−アミン； （７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ
ジン−２−イル−メチル）−［３−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル
）−プロピル］−プロピル−アミン； （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）
−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル−アミン； （７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−
イル−メチル）−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロ
ピル］−アミン； ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−フ
ェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メ
チル）−アミン；および （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル−メチル）
−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−アミン： を含む。
【００１６】 本明細書で使用されるように、用語「アルキル」および「アルコキシ」は、炭
素原子１〜６個、例えば１〜４個の両直鎖および分枝炭素鎖を含むことを意味す
る。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むことを意味す
る。用語「置換フェニル」は、アルキル、ハロゲンもしくはアルコキシ基により
置換されているフェニル部分を含むことを意味する。
素原子１〜６個、例えば１〜４個の両直鎖および分枝炭素鎖を含むことを意味す
る。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むことを意味す
る。用語「置換フェニル」は、アルキル、ハロゲンもしくはアルコキシ基により
置換されているフェニル部分を含むことを意味する。
【００１７】 本化合物の製薬学的に許容しうる塩は、無機陽イオン、例えばナトリウム、カ
リウムおよびそれに類するもの；有機塩基、例えば１アルキル基当たり炭素原子
１〜６個のモノ−、ジ−およびトリアルキルアミン、および１アルキル基当たり
炭素原子１〜６個のモノ−、ジ−およびトリヒドロキシアルキルアミン；ならび
に有機および無機酸、例えば酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイ
ン酸、マロン酸、グルコン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、
メタンスルホン酸および同様に既知の許容しうる酸から誘導される塩である。
リウムおよびそれに類するもの；有機塩基、例えば１アルキル基当たり炭素原子
１〜６個のモノ−、ジ−およびトリアルキルアミン、および１アルキル基当たり
炭素原子１〜６個のモノ−、ジ−およびトリヒドロキシアルキルアミン；ならび
に有機および無機酸、例えば酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイ
ン酸、マロン酸、グルコン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、
メタンスルホン酸および同様に既知の許容しうる酸から誘導される塩である。
【００１８】 本発明の化合物は、当業者によって認識されるようなすべての適当な方法によ
って製造されてもよい。
って製造されてもよい。
【００１９】 したがって、本発明は、式Ｉ
【００２０】
【化１３】
【００２１】 ［式中、 Ｒは、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、フェニル、ベンジルもしくは置換フ
ェニルであり； ＸおよびＹは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、または炭素原子１〜６
個のアルコキシであり；そして ｍは、１〜５である］ の化合物、またはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、次ぎ： ａ）式ＩＩ
ェニルであり； ＸおよびＹは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、または炭素原子１〜６
個のアルコキシであり；そして ｍは、１〜５である］ の化合物、またはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、次ぎ： ａ）式ＩＩ
【００２２】
【化１４】
【００２３】 ［式中、ｎ＝０〜４、そしてＸおよびＹは、先に定義されたとおりであり、そし
てＲ1は、前記のようなＲであるか、またはＲ1はＣＯＯtＢＵである］ の化合物を還元して、ｍ＝ｎ＋１である式Ｉの化合物を生成するか、 あるいは ｂ）式ＩＩＩ
てＲ1は、前記のようなＲであるか、またはＲ1はＣＯＯtＢＵである］ の化合物を還元して、ｍ＝ｎ＋１である式Ｉの化合物を生成するか、 あるいは ｂ）式ＩＩＩ
【００２４】
【化１５】
【００２５】 ［式中、ｍ，ＸおよびＹは、先に定義されたとおりである］ の化合物を還元して、Ｒがメチルである式Ｉの対応する化合物を生成するか； あるいは ｃ）式
【００２６】
【化１６】
【００２７】 ［式中、ＲおよびＸは、先に定義されたとおりである］ の化合物を、式
【００２８】
【化１７】
【００２９】 ［式中、ｍおよびＹは、先に定義されたとおりであり、そしてＡは、ハロゲンま
たは有機スルホニルオキシ基、例えばアリールもしくはアルキルスルホニルオキ
シ基、例えばトシルオキシから選ばれる脱離基である］ の化合物と反応させるか； あるいは ｄ）式
たは有機スルホニルオキシ基、例えばアリールもしくはアルキルスルホニルオキ
シ基、例えばトシルオキシから選ばれる脱離基である］ の化合物と反応させるか； あるいは ｄ）式
【００３０】
【化１８】
【００３１】 ［式中、ｘおよびＲは、先に定義されたとおりであり、そしてＡは、先に定義さ
れたような脱離基である］ の化合物を、式
れたような脱離基である］ の化合物を、式
【００３２】
【化１９】
【００３３】 ［式中、ｍおよびＹは、先に定義されたとおりである］ の化合物と反応させるか； あるいは ｅ）式
【００３４】
【化２０】
【００３５】 ［式中、ｍ，ＸおよびＹは、先に定義されたとおりである］の化合物を脱保護し
て、水素である式Ｉの化合物を生成するか； あるいは ｆ）式Ｉの化合物の光学的に活性な異性体の混合物（例えばラセミ化合物）を分
割して、他の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを実質的に含まない１種の鏡
像異性体もしくはジアステレオマーを単離するか； あるいは ｇ）式Ｉの塩基性化合物を製薬学的に許容しうる酸により酸性化して、製薬学的
に許容しうる塩を生成すること： の１つを含む方法を提供する。
て、水素である式Ｉの化合物を生成するか； あるいは ｆ）式Ｉの化合物の光学的に活性な異性体の混合物（例えばラセミ化合物）を分
割して、他の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを実質的に含まない１種の鏡
像異性体もしくはジアステレオマーを単離するか； あるいは ｇ）式Ｉの塩基性化合物を製薬学的に許容しうる酸により酸性化して、製薬学的
に許容しうる塩を生成すること： の１つを含む方法を提供する。
【００３６】 上記方法ａ）に関して、還元は、アミドをアミンに還元するのに適当な還元剤
、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて実施することができる。基Ｒ1が
ＣＯ2 tＢｕである場合、次にまた、それは還元されて、Ｒがメチルである式Ｉの
最終生成物を生成できる。
、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて実施することができる。基Ｒ1が
ＣＯ2 tＢｕである場合、次にまた、それは還元されて、Ｒがメチルである式Ｉの
最終生成物を生成できる。
【００３７】 上記方法ｂ）に関して、式ＩＩＩの化合物は、類似の方式で還元されて、Ｒが
メチルである式Ｉの化合物を生成できる。
メチルである式Ｉの化合物を生成できる。
【００３８】 上記方法ｃ）およびｄ）は、必要ならば加熱しつつトリエチルアミンの存在下
、塩基性条件ｅ）下で実施されてもよい。
、塩基性条件ｅ）下で実施されてもよい。
【００３９】 脱離基の例は、ハロゲン基、例えばＢｒである。必要ならば、例えばＲが水素
である場合の反応基は、反応前に保護され、そして保護基がその後に除去されて
もよい。
である場合の反応基は、反応前に保護され、そして保護基がその後に除去されて
もよい。
【００４０】 保護基の除去は、ＢＯＣ保護基が、例えば、実施例１６および１７においてこ
れ以降に示されるようにトリフルオロ酢酸を用いて除去される場合には、上記方
法ｅ）において具体的に説明される。
れ以降に示されるようにトリフルオロ酢酸を用いて除去される場合には、上記方
法ｅ）において具体的に説明される。
【００４１】 式Ｉの化合物は、少なくとも１つの不斉中心をもつことができ、したがって、
化合物は、多数の光学的に活性な立体異性型において存在し、そして単離するこ
とができる。本発明は、すべての光学的に活性な型またはその混合物、例えばラ
セミ化合物における式Ｉの化合物を包含する。標準の分割技術が、特定の鏡像異
性体もしくはジアステレオマー型を単離するために使用できる。例えば、ラセミ
混合物は、「分割化剤」の単一鏡像異性体との反応によって（例えばジアステレ
オマー塩形成または共有結合の形成によって）光学的に活性なジアステレオ異性
体の混合物に転化されてもよい。得られる光学的に活性なジアステレオ異性体の
混合物は、標準技術（例えば結晶化もしくはクロマトグラフィー）によって分離
され、次いで、個々の活性なジアステレオ異性体は、「分割化剤」を除去すべく
処理され、それによって本発明の化合物の単一鏡像異性体を遊離できる。また、
キラルクロマトグラフィー（キラル支持体、溶出液もしくはイオン対形成剤を用
いて）が、鏡像異性体混合物を直接分離するために使用されてもよい。
化合物は、多数の光学的に活性な立体異性型において存在し、そして単離するこ
とができる。本発明は、すべての光学的に活性な型またはその混合物、例えばラ
セミ化合物における式Ｉの化合物を包含する。標準の分割技術が、特定の鏡像異
性体もしくはジアステレオマー型を単離するために使用できる。例えば、ラセミ
混合物は、「分割化剤」の単一鏡像異性体との反応によって（例えばジアステレ
オマー塩形成または共有結合の形成によって）光学的に活性なジアステレオ異性
体の混合物に転化されてもよい。得られる光学的に活性なジアステレオ異性体の
混合物は、標準技術（例えば結晶化もしくはクロマトグラフィー）によって分離
され、次いで、個々の活性なジアステレオ異性体は、「分割化剤」を除去すべく
処理され、それによって本発明の化合物の単一鏡像異性体を遊離できる。また、
キラルクロマトグラフィー（キラル支持体、溶出液もしくはイオン対形成剤を用
いて）が、鏡像異性体混合物を直接分離するために使用されてもよい。
【００４２】 式Ｉの化合物は、先に記述されたような酸による処理によって、製薬学的に許
容しうる酸、例えば有機もしくは無機酸の塩の形態において単離されてもよい。
容しうる酸、例えば有機もしくは無機酸の塩の形態において単離されてもよい。
【００４３】 前記方法において使用される出発材料／反応物は既知であるか、または当業者
には既知であるか、または容易に明らかな工程によって、容易に利用しうる材料
から技術上既知の方法によって作成することができる。
には既知であるか、または容易に明らかな工程によって、容易に利用しうる材料
から技術上既知の方法によって作成することができる。
【００４４】 しかしながら、本化合物は、以下に記述されるスキーム１，２，３もしくは４
のいずれか１つにしたがって有利に製造することができる：
のいずれか１つにしたがって有利に製造することができる：
【００４５】
【化２１】
【００４６】
【化２２】
【００４７】 スキーム１〜４において、例は： Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはイソブチルであっても
よく； Ｒ’は、ＣＯ2ＥｔもしくはＣＨ2ＯＨであってもよく； Ｒ”は、３−インドリル−プロピルもしくは３−インドリル−ブチルであっても
よく； Ｘは、水素、塩素もしくはメトキシであってもよく； Ｙは、水素もしくはフッ素であってもよく； Ｚは、水素であってもよく； ｎは、２もしくは３であってもよく；そして ｍは、３もしくは４であってもよい。
よく； Ｒ’は、ＣＯ2ＥｔもしくはＣＨ2ＯＨであってもよく； Ｒ”は、３−インドリル−プロピルもしくは３−インドリル−ブチルであっても
よく； Ｘは、水素、塩素もしくはメトキシであってもよく； Ｙは、水素もしくはフッ素であってもよく； Ｚは、水素であってもよく； ｎは、２もしくは３であってもよく；そして ｍは、３もしくは４であってもよい。
【００４８】 本発明の代表的化合物の製造の特定の例は、次の操作において示される。
【００４９】 中間体１ ２−ニトロ−５−クロロ−フェノール 塩化メチレン（３０ｍｌ）中５−クロロ−２−ニトロアニソール（１０ｇ，５
３ｍｍｏｌ）溶液に、１Ｍ三臭化ホウ素（１１ｍｌ，０．１１ｍｏｌ）を−７８
℃において添加した。反応混合液を３時間撹拌し、そしてさらに１２時間撹拌し
ながら放置して室温まで暖めた。反応を、注意深く水（５０ｍｌ）を添加して停
止させ、そしてエーテル（２００ｍｌ）を反応混合液に添加した。混合液をセラ
イトを通して濾過し、そして有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン：１−４）により黄色固形物：３１−３３℃、８．９ｇ（９６％）を得た。 Ｃ6Ｈ4Ｎ3ＣｌＯについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，４１．５２：Ｈ，２．３２：Ｎ，８．０７ 実測値： Ｃ，４１．１６：Ｈ，２．１８：Ｎ，８．０２ 中間体２ ２−アミノ−５−クロロ−フェノール エタノール（４０ｍｌ）中２−ニトロ−５−クロロ−フェノール（２．２ｇ，
１４．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＰｔＳ2−Ｃ（５％，２００ｍｇ）を添加し、そし
て４５ｐｓｉにおいて４時間水素化した。混合液をセライトを通して濾過し、そ
して酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、そしてクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル−ヘキサン：２−３）により精製して、淡褐色固形物１．
８９ｇ（９５％）を得た。再結晶化により分析用サンプル：ｍｐ１４９−１５１
℃を得た。 Ｃ6Ｈ6Ｎ3ＣｌＯについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，５０．２０：Ｈ，４．２１：Ｎ，９．７８ 実測値： Ｃ，４９．８８：Ｈ，４．２０：Ｎ，１０．０６ 中間体３ ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸 エチルエステル アセトン（４０ｍｌ）中２−アミノ−５−クロロ−フェノール（１．８９ｇ，
１３．２ｍｍｏｌ）溶液に、還流温度において炭酸カリウム（０．６ｇ，４．４
ｍｍｏｌ）、続いて１，２−ジブロモ−プロピオン酸エチルエステル（１．１４
ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、さらに炭酸カリウム０．６ｇお
よび１，２−ジブロモ−プロピオン酸エチルエステル０．６４ｍｌを添加し、続
いて、さらに１時間後試薬の同様の添加を行った。反応液を１８時間加熱して還
流させ、そして沈殿物を濾別し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を冷１Ｎ
水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）に溶解し、そしてエーテル（３ｘ１００ｍｌ）
で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（酢酸
エチル−ヘキサン：１−２）により赤色固形物：ｍｐ８２−８４℃、２．３ｇ（
７２％）を得た。 Ｃ11Ｈ12ＮＣｌＯ3について算出された元素分析 理論値： Ｃ，５４．６７：Ｈ，５．００：Ｎ，５．７９ 実測値： Ｃ，５４．２７：Ｈ，４．８２：Ｎ，５．７１ 中間体４ （４−メトキシ−２−ニトロ−フェノキシ）−マロン酸ジエチルエステル ２−ブタノン（７０ｍｌ）中５−メトキシ−２−ニトロフェノール（２．０ｇ，
１２．２ｍｍｏｌ）、ブロモマロン酸ジエチル（３．５ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）
および炭酸カリウム（３．４ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）の混合液を、１８時間加熱
還流した。無機塩を濾別し、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−ヘキサン：１−１）により黄色オイルとしての生成物３．５ｇ
（８７％）を得た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３２７（Ｍ＋）。
３ｍｍｏｌ）溶液に、１Ｍ三臭化ホウ素（１１ｍｌ，０．１１ｍｏｌ）を−７８
℃において添加した。反応混合液を３時間撹拌し、そしてさらに１２時間撹拌し
ながら放置して室温まで暖めた。反応を、注意深く水（５０ｍｌ）を添加して停
止させ、そしてエーテル（２００ｍｌ）を反応混合液に添加した。混合液をセラ
イトを通して濾過し、そして有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン：１−４）により黄色固形物：３１−３３℃、８．９ｇ（９６％）を得た。 Ｃ6Ｈ4Ｎ3ＣｌＯについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，４１．５２：Ｈ，２．３２：Ｎ，８．０７ 実測値： Ｃ，４１．１６：Ｈ，２．１８：Ｎ，８．０２ 中間体２ ２−アミノ−５−クロロ−フェノール エタノール（４０ｍｌ）中２−ニトロ−５−クロロ−フェノール（２．２ｇ，
１４．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＰｔＳ2−Ｃ（５％，２００ｍｇ）を添加し、そし
て４５ｐｓｉにおいて４時間水素化した。混合液をセライトを通して濾過し、そ
して酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、そしてクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル−ヘキサン：２−３）により精製して、淡褐色固形物１．
８９ｇ（９５％）を得た。再結晶化により分析用サンプル：ｍｐ１４９−１５１
℃を得た。 Ｃ6Ｈ6Ｎ3ＣｌＯについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，５０．２０：Ｈ，４．２１：Ｎ，９．７８ 実測値： Ｃ，４９．８８：Ｈ，４．２０：Ｎ，１０．０６ 中間体３ ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸 エチルエステル アセトン（４０ｍｌ）中２−アミノ−５−クロロ−フェノール（１．８９ｇ，
１３．２ｍｍｏｌ）溶液に、還流温度において炭酸カリウム（０．６ｇ，４．４
ｍｍｏｌ）、続いて１，２−ジブロモ−プロピオン酸エチルエステル（１．１４
ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、さらに炭酸カリウム０．６ｇお
よび１，２−ジブロモ−プロピオン酸エチルエステル０．６４ｍｌを添加し、続
いて、さらに１時間後試薬の同様の添加を行った。反応液を１８時間加熱して還
流させ、そして沈殿物を濾別し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を冷１Ｎ
水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）に溶解し、そしてエーテル（３ｘ１００ｍｌ）
で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（酢酸
エチル−ヘキサン：１−２）により赤色固形物：ｍｐ８２−８４℃、２．３ｇ（
７２％）を得た。 Ｃ11Ｈ12ＮＣｌＯ3について算出された元素分析 理論値： Ｃ，５４．６７：Ｈ，５．００：Ｎ，５．７９ 実測値： Ｃ，５４．２７：Ｈ，４．８２：Ｎ，５．７１ 中間体４ （４−メトキシ−２−ニトロ−フェノキシ）−マロン酸ジエチルエステル ２−ブタノン（７０ｍｌ）中５−メトキシ−２−ニトロフェノール（２．０ｇ，
１２．２ｍｍｏｌ）、ブロモマロン酸ジエチル（３．５ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）
および炭酸カリウム（３．４ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）の混合液を、１８時間加熱
還流した。無機塩を濾別し、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−ヘキサン：１−１）により黄色オイルとしての生成物３．５ｇ
（８７％）を得た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３２７（Ｍ＋）。
【００５０】 中間体５ ７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ ジン−２−カルボン酸エチルエステル １０％Ｐｄ／Ｃを含有しているエタノール中（４−メトキシ−２−ニトロ−フ
ェノキシ）−マロン酸ジエチルエステル（２．３ｇ，７．０ｍｍｏｌ）混合液を
、３５ｐｓｉにおいて１８時間水素化した。触媒をセライトを通して濾過し、そ
して溶媒を真空下で除去して固形物を得、これをエーテルで洗浄して、白色固形
物１．２５ｇを得た。母液を濃縮し、そして再び固形物をエーテルで洗浄して、
さらに生成物１００ｍｇを得た。収量：（１．３５ｇ，７６％）：ｍｐ１３８．
５３−１３９．５℃。 Ｃ12Ｈ13ＮＯ5について算出された元素分析 理論値： Ｃ，５７．３７：Ｈ，５．２２：Ｎ，５．５８ 実測値： Ｃ，５７．３６：Ｈ，５．０８：Ｎ，５．８０ 中間体６ （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノ ール 無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］
オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル（１１．９ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）
溶液に、室温で２Ｍホウ水素化リチウム溶液（１５ｍｌ）を添加した。反応液を
１時間撹拌し、次いでメタノールを徐々に添加して反応を停止した。２時間後、
水を徐々に添加（１００ｍｌ）し、そして反応混合液を酢酸エチル（４ｘ１００
ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン−メタノール−３：６：１）による精製によってオイル１．９６ｇ（６２％
）を得た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１６５（Ｍ＋）。 ６ｂ）（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン −２−イル）−メタノール は、７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ
，８．０ｍｍｏｌ）を用いて類似の様式で、褐色オイルとして収率４９％（７６
０ｍｇ）において製造された：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１９６（Ｍ＋）。
ェノキシ）−マロン酸ジエチルエステル（２．３ｇ，７．０ｍｍｏｌ）混合液を
、３５ｐｓｉにおいて１８時間水素化した。触媒をセライトを通して濾過し、そ
して溶媒を真空下で除去して固形物を得、これをエーテルで洗浄して、白色固形
物１．２５ｇを得た。母液を濃縮し、そして再び固形物をエーテルで洗浄して、
さらに生成物１００ｍｇを得た。収量：（１．３５ｇ，７６％）：ｍｐ１３８．
５３−１３９．５℃。 Ｃ12Ｈ13ＮＯ5について算出された元素分析 理論値： Ｃ，５７．３７：Ｈ，５．２２：Ｎ，５．５８ 実測値： Ｃ，５７．３６：Ｈ，５．０８：Ｎ，５．８０ 中間体６ （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノ ール 無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］
オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル（１１．９ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）
溶液に、室温で２Ｍホウ水素化リチウム溶液（１５ｍｌ）を添加した。反応液を
１時間撹拌し、次いでメタノールを徐々に添加して反応を停止した。２時間後、
水を徐々に添加（１００ｍｌ）し、そして反応混合液を酢酸エチル（４ｘ１００
ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン−メタノール−３：６：１）による精製によってオイル１．９６ｇ（６２％
）を得た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１６５（Ｍ＋）。 ６ｂ）（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン −２−イル）−メタノール は、７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ
，８．０ｍｍｏｌ）を用いて類似の様式で、褐色オイルとして収率４９％（７６
０ｍｇ）において製造された：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１９６（Ｍ＋）。
【００５１】 中間体７ ２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４− カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中先に製造された（３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノール（１０．７ｇ，
６５．０ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中ジカルボン酸ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｇ）を徐々に添加した。反応液を加熱して４時間還流
し、そして室温まで放冷し、次いで、水（１００ｍｌ）に注入し、そしてエチル
エーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し
、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去し
た。クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン：１：２）により白色固形物１
２．９ｇ（７５％）を得た：ｍｐ９３．５−９４．５℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２
６５（Ｍ＋）。 Ｃ14Ｈ19ＮＯ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６３．３８：Ｈ，７．２２：Ｎ，５．２８ 実測値： Ｃ，６３．５３：Ｈ，７．３２：Ｎ，５．３８ ７ｂ）２−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１， ４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル は、先に記述された
（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−
イル）−メタノール（１．７５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）から、透明オイルとして収
率８６％（４７０ｍｇ）において製造された：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋
） 中間体８ ２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ １，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 無水ピリジン（４５ｍｌ）中２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベン
ゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ
，１０．６ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．４ｇ）溶液を、
室温で一夜撹拌放置した。反応混合液を１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）によ
り反応停止し、そして塩化メチレン（５ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（
３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、そして有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン
，１−３）により粘稠オイルを得た：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｎａ）
。Ｃ21Ｈ25ＮＯ6Ｓについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，６０．１３：Ｈ，６．０１：Ｎ，３．３４ 実測値： Ｃ，６０．１３：Ｈ，６．１１：Ｎ，３．５６ ８ｂ）２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−７−メトキシ−２，３ −ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル （１．４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）は、先に記述された２−ヒドロキシメチル
−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）から、粘稠黄色オ
イルとして収率８３％において製造された：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４４９（Ｍ＋）
。
−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノール（１０．７ｇ，
６５．０ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中ジカルボン酸ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｇ）を徐々に添加した。反応液を加熱して４時間還流
し、そして室温まで放冷し、次いで、水（１００ｍｌ）に注入し、そしてエチル
エーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し
、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去し
た。クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン：１：２）により白色固形物１
２．９ｇ（７５％）を得た：ｍｐ９３．５−９４．５℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２
６５（Ｍ＋）。 Ｃ14Ｈ19ＮＯ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６３．３８：Ｈ，７．２２：Ｎ，５．２８ 実測値： Ｃ，６３．５３：Ｈ，７．３２：Ｎ，５．３８ ７ｂ）２−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１， ４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル は、先に記述された
（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−
イル）−メタノール（１．７５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）から、透明オイルとして収
率８６％（４７０ｍｇ）において製造された：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋
） 中間体８ ２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ １，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 無水ピリジン（４５ｍｌ）中２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベン
ゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ
，１０．６ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．４ｇ）溶液を、
室温で一夜撹拌放置した。反応混合液を１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）によ
り反応停止し、そして塩化メチレン（５ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（
３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、そして有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン
，１−３）により粘稠オイルを得た：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｎａ）
。Ｃ21Ｈ25ＮＯ6Ｓについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，６０．１３：Ｈ，６．０１：Ｎ，３．３４ 実測値： Ｃ，６０．１３：Ｈ，６．１１：Ｎ，３．５６ ８ｂ）２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−７−メトキシ−２，３ −ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル （１．４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）は、先に記述された２−ヒドロキシメチル
−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）から、粘稠黄色オ
イルとして収率８３％において製造された：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４４９（Ｍ＋）
。
【００５２】 中間体９ ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボキシ レート−２−メチルアジド 無水ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−
ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート−２−メチルトシレート（
１４．２ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（４．４ｇ，６７．７
ｍｍｏｌ）溶液を、２０時間６０℃に加熱した。反応液混合液を水（１５０ｍｌ
）に注入し、そして塩化メチレン（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。ク
ロマトグラフィー（ヘキサン）による精製によって白色固形物８．７ｇ（８８％
）を得た：ｍｐ８２−８３℃。 Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ3について算出された元素分析 理論値： Ｃ，５７．９２：Ｈ，６．２５：Ｎ，１９．３０ 実測値： Ｃ，５８．０７：Ｈ，６．２１：Ｎ，１９．０３ 中間体１０ ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボキシ レート−２−メチルアミン 水（４ｍｌ）を含有するテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中ｔ−ブチル−２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート−２−メ
チルアジド（６．２５ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（
６．４ｇ）溶液を、室温で１８時間撹拌放置した。溶媒を真空下で除去した。残
渣をエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、続いてヘキサン（５０ｍｌ）を添
加した。沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾別し、そして溶媒を除去
した。クロマトグラフィー（５％メタノール−塩化メチレン）による精製によっ
て生成物（少量のトリフェニルホスフィンオキシドを含有した）７．２ｇを得た
：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）+。
ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート−２−メチルトシレート（
１４．２ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（４．４ｇ，６７．７
ｍｍｏｌ）溶液を、２０時間６０℃に加熱した。反応液混合液を水（１５０ｍｌ
）に注入し、そして塩化メチレン（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。ク
ロマトグラフィー（ヘキサン）による精製によって白色固形物８．７ｇ（８８％
）を得た：ｍｐ８２−８３℃。 Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ3について算出された元素分析 理論値： Ｃ，５７．９２：Ｈ，６．２５：Ｎ，１９．３０ 実測値： Ｃ，５８．０７：Ｈ，６．２１：Ｎ，１９．０３ 中間体１０ ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボキシ レート−２−メチルアミン 水（４ｍｌ）を含有するテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中ｔ−ブチル−２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート−２−メ
チルアジド（６．２５ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（
６．４ｇ）溶液を、室温で１８時間撹拌放置した。溶媒を真空下で除去した。残
渣をエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、続いてヘキサン（５０ｍｌ）を添
加した。沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾別し、そして溶媒を除去
した。クロマトグラフィー（５％メタノール−塩化メチレン）による精製によっ
て生成物（少量のトリフェニルホスフィンオキシドを含有した）７．２ｇを得た
：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５３】 中間体１１ Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩化メチレン（１００ｍｌ）中３−ジメチルアミノ−プロピル−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（４．３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）および３−インドールプロ
ピオン酸（４．３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で撹拌した。０．５時間
後、塩化メチレン（５ｍｌ）中ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４
］オキサジン−４−カルボキシレート−２−メチルアミン（３．０ｇ，１１．４
ｍｍｏｌ）溶液を添加し、そして１８時間撹拌放置した。反応液混合液を水（５
０ｍｌ）に注入し、そして塩化メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層
を水（２ｘ１００ｍｌ）、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄
し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去し
た。５％メタノール−塩化メチレンを用いる最初のクロマトグラフィーにより、
トリフェニルホスフィンオキシドが除去できた。さらなるクロマトグラフィー（
塩化メチレン−アセトン：４：１）により白色泡状物としての生成物３．７ｇ（
６１％）を得た：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ3について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６８．９５：Ｈ，６．７１：Ｎ，９．６５ 実測値： Ｃ，６８．１２：Ｈ，６．７２：Ｎ，９．２８ 中間体１２ Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド 塩化メチレン（１００ｍｌ）中Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
４］オキサジン−２−イルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プ
ロピオンアミド−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ，５．１
ｍｍｏｌ）溶液に、塩化メチレン（２０ｍｌ）中トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）
を添加した。反応混合液を室温で２時間撹拌した。反応液混合液を飽和硫酸ナト
リウム水溶液（１００ｍｌ）に注入し、そして塩化メチレン（２ｘ３０ｍｌ）で
抽出した。有機層を再び飽和硫酸ナトリウムで、続いて水（１００ｍｌ）で洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で
除去した。クロマトグラフィー（５％メタノール−塩化メチレン）による精製に
より、白色固形物としての生成物１．４ｇ（８３％）を得た：ｍｐ１４５−１４
６℃；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）+。
ルボジイミド塩酸塩（４．３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）および３−インドールプロ
ピオン酸（４．３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で撹拌した。０．５時間
後、塩化メチレン（５ｍｌ）中ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４
］オキサジン−４−カルボキシレート−２−メチルアミン（３．０ｇ，１１．４
ｍｍｏｌ）溶液を添加し、そして１８時間撹拌放置した。反応液混合液を水（５
０ｍｌ）に注入し、そして塩化メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層
を水（２ｘ１００ｍｌ）、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄
し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去し
た。５％メタノール−塩化メチレンを用いる最初のクロマトグラフィーにより、
トリフェニルホスフィンオキシドが除去できた。さらなるクロマトグラフィー（
塩化メチレン−アセトン：４：１）により白色泡状物としての生成物３．７ｇ（
６１％）を得た：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ3について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６８．９５：Ｈ，６．７１：Ｎ，９．６５ 実測値： Ｃ，６８．１２：Ｈ，６．７２：Ｎ，９．２８ 中間体１２ Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド 塩化メチレン（１００ｍｌ）中Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
４］オキサジン−２−イルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プ
ロピオンアミド−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ，５．１
ｍｍｏｌ）溶液に、塩化メチレン（２０ｍｌ）中トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）
を添加した。反応混合液を室温で２時間撹拌した。反応液混合液を飽和硫酸ナト
リウム水溶液（１００ｍｌ）に注入し、そして塩化メチレン（２ｘ３０ｍｌ）で
抽出した。有機層を再び飽和硫酸ナトリウムで、続いて水（１００ｍｌ）で洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で
除去した。クロマトグラフィー（５％メタノール−塩化メチレン）による精製に
より、白色固形物としての生成物１．４ｇ（８３％）を得た：ｍｐ１４５−１４
６℃；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５４】 中間体１３ ｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルアミノ］− メチル｝−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔ ｅｒｔ−ブチルエステル ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ
［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート−２−メチルアミン（０．９ｇ，
３．４ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−インドリル−３−プロピルブロミド［０．５
８ｇ，２．３ｍｍｏｌ；ＣＢｒ4およびトリフェニルホスフィンを用いて、Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７６，１９，３９１−３９５に記述されている方式で、
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン−１−オールか
ら製造された］、トリエチルアミン（０．３４５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）溶液を、
１２時間９０℃に加熱した。反応を水（１００ｍｌ）により停止し、そして塩化
メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（５％
メタノール−塩化メチレン）により、黄色オイル０．４９ｇ（４９％）を得た：
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ+）。 １３ｂ）｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルア ミノ］−メチル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサ ジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （３００ｍｇ，０．６４ｍｍｏ
ｌ）は、ｔ−ブチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキ
サジン−４−カルボキシレート−２−メチルトシレート（４１６ｍｇ，０．９２
ｍｍｏｌ）を用い、そして５−フルオロ−インドリル−３−プロピルアミン（０
．３５６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）により処理することによって先に記述された条
件下で、黄色ガラス状物として収率７０％において製造された：ＭＳ（ＥＩ）ｍ
／ｅ４６９（Ｍ＋）。
［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート−２−メチルアミン（０．９ｇ，
３．４ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−インドリル−３−プロピルブロミド［０．５
８ｇ，２．３ｍｍｏｌ；ＣＢｒ4およびトリフェニルホスフィンを用いて、Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７６，１９，３９１−３９５に記述されている方式で、
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン−１−オールか
ら製造された］、トリエチルアミン（０．３４５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）溶液を、
１２時間９０℃に加熱した。反応を水（１００ｍｌ）により停止し、そして塩化
メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（５％
メタノール−塩化メチレン）により、黄色オイル０．４９ｇ（４９％）を得た：
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ+）。 １３ｂ）｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルア ミノ］−メチル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサ ジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （３００ｍｇ，０．６４ｍｍｏ
ｌ）は、ｔ−ブチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキ
サジン−４−カルボキシレート−２−メチルトシレート（４１６ｍｇ，０．９２
ｍｍｏｌ）を用い、そして５−フルオロ−インドリル−３−プロピルアミン（０
．３５６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）により処理することによって先に記述された条
件下で、黄色ガラス状物として収率７０％において製造された：ＭＳ（ＥＩ）ｍ
／ｅ４６９（Ｍ＋）。
【００５５】 中間体１４（方法ａ） （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２− イル）−メタノール 無水アセトニトリル（６０ｍｌ）中（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
４］オキサジン−２−イル）−メタノール（４．０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）溶液
に、臭化ベンジル（８．６ｍｌ）を添加し、そして室温で２時間撹拌した。反応
を水（５０ｍｌ）で停止し、そして塩化メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した
。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下
で蒸発した。クロマトグラフィー（２．５％メタノール−塩化メチレン）によっ
て黄色オイルとして生成物３．７ｇ（６０％）を得た：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２
５５（Ｍ＋）。 １４ｂ）４−プロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２− カルボン酸エチルエステル は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン
−２−カルボン酸エチルエステル（３．６ｇ，１７ｍｍｏｌ）と１−ヨードプロ
パン（８．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を前記のように反応させることによって、収
率２８％において黄色オイルとして製造された。 Ｃ14Ｈ19ＮＯ3について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６７．４５：Ｈ，７．６８：Ｎ，５．６２ 実測値： Ｃ，６７．７９：Ｈ，７．７１：Ｎ，５．５１ １４ｃ）７−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサ ジン−２−カルボン酸エチルエステル は、前記操作にしたがって７−クロロ−２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル
（２．２ｇ，９．２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（３．９ｇ，２８ｍｍｏｌ）によ
る処理によって、褐色オイルとして収率５０％（１．１８ｇ）において製造され
た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２５５（Ｍ+）。 １４ｄ）（４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキ サジン−２−イル）−メタノール 類似の様式において、表題の化合物は、臭化ベンジルを臭化イソプロピルによ
り置換することによって、黄色オイルとして収率２８％（１．６ｇ）において製
造された：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２０７（Ｍ+）。 Ｃ12Ｈ17ＮＯ2について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６９．８０：Ｈ，８．２７：Ｎ，６．７６ 実測値： Ｃ，６９．１０：Ｈ，８．１３：Ｎ，６．８０ 中間体１４ｅ（方法ｂ） ４−イソブチリル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２ −カルボン酸エチルエステル テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキ
サジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）、無水
イソ酪酸（１１．４ｇ，７２ｍｍｏｌ）溶液を、１８時間加熱還流した。反応液
を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注入し、そして塩化メチレン（
３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン：
１ー４）により黄色オイルとして生成物３．４ｇ（８５％）を得た：ＭＳ（ＥＩ
）ｍ／ｅ２７７（Ｍ+）。 Ｃ15Ｈ1719ＮＯ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６４．９７：Ｈ，６．９１：Ｎ，５．０５ 実測値： Ｃ，６４．３２：Ｈ，７．００：Ｎ，４．８１ １４ｆ）４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン −２−カルボン酸エチルエステル は、方法ｂにおいて、先に記述された２，３−
ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．
５ｇ，１７ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１１．３ｇ，８５ｍｍｏｌ）を反応させるこ
とによって、黄色オイルとして収率４８％において製造された：ＭＳ（ＥＩ）ｍ
／ｅ２４９（Ｍ+）。
４］オキサジン−２−イル）−メタノール（４．０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）溶液
に、臭化ベンジル（８．６ｍｌ）を添加し、そして室温で２時間撹拌した。反応
を水（５０ｍｌ）で停止し、そして塩化メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した
。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下
で蒸発した。クロマトグラフィー（２．５％メタノール−塩化メチレン）によっ
て黄色オイルとして生成物３．７ｇ（６０％）を得た：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２
５５（Ｍ＋）。 １４ｂ）４−プロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２− カルボン酸エチルエステル は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン
−２−カルボン酸エチルエステル（３．６ｇ，１７ｍｍｏｌ）と１−ヨードプロ
パン（８．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を前記のように反応させることによって、収
率２８％において黄色オイルとして製造された。 Ｃ14Ｈ19ＮＯ3について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６７．４５：Ｈ，７．６８：Ｎ，５．６２ 実測値： Ｃ，６７．７９：Ｈ，７．７１：Ｎ，５．５１ １４ｃ）７−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサ ジン−２−カルボン酸エチルエステル は、前記操作にしたがって７−クロロ−２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル
（２．２ｇ，９．２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（３．９ｇ，２８ｍｍｏｌ）によ
る処理によって、褐色オイルとして収率５０％（１．１８ｇ）において製造され
た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２５５（Ｍ+）。 １４ｄ）（４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキ サジン−２−イル）−メタノール 類似の様式において、表題の化合物は、臭化ベンジルを臭化イソプロピルによ
り置換することによって、黄色オイルとして収率２８％（１．６ｇ）において製
造された：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２０７（Ｍ+）。 Ｃ12Ｈ17ＮＯ2について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６９．８０：Ｈ，８．２７：Ｎ，６．７６ 実測値： Ｃ，６９．１０：Ｈ，８．１３：Ｎ，６．８０ 中間体１４ｅ（方法ｂ） ４−イソブチリル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２ −カルボン酸エチルエステル テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキ
サジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）、無水
イソ酪酸（１１．４ｇ，７２ｍｍｏｌ）溶液を、１８時間加熱還流した。反応液
を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注入し、そして塩化メチレン（
３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン：
１ー４）により黄色オイルとして生成物３．４ｇ（８５％）を得た：ＭＳ（ＥＩ
）ｍ／ｅ２７７（Ｍ+）。 Ｃ15Ｈ1719ＮＯ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６４．９７：Ｈ，６．９１：Ｎ，５．０５ 実測値： Ｃ，６４．３２：Ｈ，７．００：Ｎ，４．８１ １４ｆ）４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン −２−カルボン酸エチルエステル は、方法ｂにおいて、先に記述された２，３−
ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．
５ｇ，１７ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１１．３ｇ，８５ｍｍｏｌ）を反応させるこ
とによって、黄色オイルとして収率４８％において製造された：ＭＳ（ＥＩ）ｍ
／ｅ２４９（Ｍ+）。
【００５６】 中間体１５ （４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２ −イル）−メタノール 室温において、無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中４−イソブチリル−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエ
ステル（３．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テト
ラヒドロフラン中１Ｍ溶液６１ｍｌ，６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１８
時間還流温度において加熱させ、そして反応を、注意深く水（４ｍｌ）、１５％
ＮａＯＨ（４ｍｌ）および水（１２ｍｌ）を連続して添加することによって停止
した。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発し、生成物を
、クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）処理して、黄色オイルとして生
成物１．１ｇ（２５％）を得た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２２１（Ｍ+）。 １５ｂ）（４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン −２−イル）−メタノール は、前記のように中間体４−アセチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステルを反
応させることによって、収率６７％において黄色オイルとして製造された：ＭＳ
（ＥＩ）ｍ／ｅ１９３（Ｍ+）。 １５ｃ）（４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジ ン−２−イル）−メタノール は、前記のように４−プロピル−２，３−ジヒドロ
−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．１５ｇ，
４．６ｍｍｏｌ）を使用することによって、収率７８％（０．７５ｇ）において
黄色オイルとして製造された。 Ｃ12Ｈ17ＮＯ2について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６９．５４：Ｈ，８．２７：Ｎ，６．７６ 実測値： Ｃ，６９．２１：Ｈ，８．０７：Ｎ，６．８１ １５ｄ）（７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４ ］オキサジン−２−イル）−メタノール は、前記のように７−クロロ−４−メチ
ル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエ
ステル（１．１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を使用することによって、収率９８％（０
．９１ｇ）において黄色オイルとして製造された：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２１３（
Ｍ+）。
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエ
ステル（３．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テト
ラヒドロフラン中１Ｍ溶液６１ｍｌ，６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１８
時間還流温度において加熱させ、そして反応を、注意深く水（４ｍｌ）、１５％
ＮａＯＨ（４ｍｌ）および水（１２ｍｌ）を連続して添加することによって停止
した。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発し、生成物を
、クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）処理して、黄色オイルとして生
成物１．１ｇ（２５％）を得た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２２１（Ｍ+）。 １５ｂ）（４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン −２−イル）−メタノール は、前記のように中間体４−アセチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステルを反
応させることによって、収率６７％において黄色オイルとして製造された：ＭＳ
（ＥＩ）ｍ／ｅ１９３（Ｍ+）。 １５ｃ）（４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジ ン−２−イル）−メタノール は、前記のように４−プロピル−２，３−ジヒドロ
−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．１５ｇ，
４．６ｍｍｏｌ）を使用することによって、収率７８％（０．７５ｇ）において
黄色オイルとして製造された。 Ｃ12Ｈ17ＮＯ2について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６９．５４：Ｈ，８．２７：Ｎ，６．７６ 実測値： Ｃ，６９．２１：Ｈ，８．０７：Ｎ，６．８１ １５ｄ）（７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４ ］オキサジン−２−イル）−メタノール は、前記のように７−クロロ−４−メチ
ル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエ
ステル（１．１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を使用することによって、収率９８％（０
．９１ｇ）において黄色オイルとして製造された：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２１３（
Ｍ+）。
【００５７】 中間体１６トルエンスルホン酸４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ オキサジン−２−イル−メチルエステル 無水ピリジン（８０ｍｌ）中（４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノール（３．９ｇ，１５．４ｍｍｏ
ｌ）および塩化トシル（４．２ｇ）溶液を、１８時間撹拌し、次いで１ＮＨＣｌ
（２００ｍｌ）に注入した。混合液を、塩化メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出
し、そして合わせた有機層を、１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）、続いて食塩水（１００
ｍｌ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真
空下で除去した。クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン，１：４）により
淡黄色オイル６．２ｇ（９８％）を得た：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ
）+。 １６ｂ）トルエンスルホン酸４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン ゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチルエステル は、（４−イソプロピル−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノール
を使用する類似の様式で、黄色オイルとして収率８９％において製造された：Ｍ
Ｓ（ＥＩ）ｍ／ｅ３６１（Ｍ+）。 Ｃ19Ｈ23ＮＯ4Ｓについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，６３．１４：Ｈ，６．４１：Ｎ，３．８０ 実測値： Ｃ，６２．３３：Ｈ，６．２２：Ｎ，３．７０ １６ｃ）トルエンスルホン酸４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ ［１，４］オキサジン−２−イルメチルエステル は、（４−イソブチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノールを使
用して先のように、黄色オイルとして収率５９％において製造された。 Ｃ20Ｈ25ＮＯ4Ｓについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，６３．９８：Ｈ，６．７１：Ｎ，３．７３ 実測値： Ｃ，６３．７１：Ｈ，６．５８：Ｎ，３．５５ 中間体１７ （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２− イル）−メチルアジド 無水ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中トルエンスルホン酸４−ベンジル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチルエス
テル（７．２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（２．３ｇ，３４
ｍｍｏｌ）溶液を、１日間６０℃に加熱した。混合液を水（２００ｍｌ）に注入
し、そして塩化メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水
（５０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶
媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン：１−５）
によって黄色オイル３．６ｇ（７２％）を生じた。 Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ1について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６８．５５：Ｈ，５．７５：Ｎ，１９．９９ 実測値： Ｃ，６８．３８：Ｈ，５．５６：Ｎ，１９．８５ 中間体１８ （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２− イル）−メチルアミン （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２
−イル）−メチルアジド（３．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）は、中間体１０について使
用された操作にしたがって反応させられて、黄色オイルとして表題の化合物２．
３ｇ（７３％）を得た。シュウ酸塩は、エタノール中で調製された：ｍｐ２１４
−２１５℃。 Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，６２．７２：Ｈ，５．８５：Ｎ，８．１３ 実測値： Ｃ，６２．５８：Ｈ，５．７６：Ｎ，８．０４ 中間体１８ｂ（方法ｂ） （４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イ ル）−メチルアミン 無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベン
ゾ［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート−２−メチルアジド（１．９ｇ
，６．５ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中１Ｍ水素化アルミニウムリチ
ウム３２ｍｌを添加し、そして１８時間加熱還流した。反応混合液を、飽和塩化
アンモニウム溶液により反応停止し、そして沈殿をセライトをとおして濾過した
。セライトを、１％水酸化アンモニウム水溶液を含有するメタノールで洗浄した
。溶媒を真空下で蒸発し、そして生成物を、クロマトグラフィー（１０％メタノ
ール−塩化メチレン）によって精製して、黄色オイルとして表題の化合物０．４
５ｇを得た：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋Ｈ）+。
ゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノール（３．９ｇ，１５．４ｍｍｏ
ｌ）および塩化トシル（４．２ｇ）溶液を、１８時間撹拌し、次いで１ＮＨＣｌ
（２００ｍｌ）に注入した。混合液を、塩化メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出
し、そして合わせた有機層を、１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）、続いて食塩水（１００
ｍｌ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真
空下で除去した。クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン，１：４）により
淡黄色オイル６．２ｇ（９８％）を得た：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ
）+。 １６ｂ）トルエンスルホン酸４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン ゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチルエステル は、（４−イソプロピル−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノール
を使用する類似の様式で、黄色オイルとして収率８９％において製造された：Ｍ
Ｓ（ＥＩ）ｍ／ｅ３６１（Ｍ+）。 Ｃ19Ｈ23ＮＯ4Ｓについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，６３．１４：Ｈ，６．４１：Ｎ，３．８０ 実測値： Ｃ，６２．３３：Ｈ，６．２２：Ｎ，３．７０ １６ｃ）トルエンスルホン酸４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ ［１，４］オキサジン−２−イルメチルエステル は、（４−イソブチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノールを使
用して先のように、黄色オイルとして収率５９％において製造された。 Ｃ20Ｈ25ＮＯ4Ｓについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，６３．９８：Ｈ，６．７１：Ｎ，３．７３ 実測値： Ｃ，６３．７１：Ｈ，６．５８：Ｎ，３．５５ 中間体１７ （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２− イル）−メチルアジド 無水ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中トルエンスルホン酸４−ベンジル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチルエス
テル（７．２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（２．３ｇ，３４
ｍｍｏｌ）溶液を、１日間６０℃に加熱した。混合液を水（２００ｍｌ）に注入
し、そして塩化メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水
（５０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶
媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン：１−５）
によって黄色オイル３．６ｇ（７２％）を生じた。 Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ1について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６８．５５：Ｈ，５．７５：Ｎ，１９．９９ 実測値： Ｃ，６８．３８：Ｈ，５．５６：Ｎ，１９．８５ 中間体１８ （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２− イル）−メチルアミン （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２
−イル）−メチルアジド（３．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）は、中間体１０について使
用された操作にしたがって反応させられて、黄色オイルとして表題の化合物２．
３ｇ（７３％）を得た。シュウ酸塩は、エタノール中で調製された：ｍｐ２１４
−２１５℃。 Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，６２．７２：Ｈ，５．８５：Ｎ，８．１３ 実測値： Ｃ，６２．５８：Ｈ，５．７６：Ｎ，８．０４ 中間体１８ｂ（方法ｂ） （４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イ ル）−メチルアミン 無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベン
ゾ［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート−２−メチルアジド（１．９ｇ
，６．５ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中１Ｍ水素化アルミニウムリチ
ウム３２ｍｌを添加し、そして１８時間加熱還流した。反応混合液を、飽和塩化
アンモニウム溶液により反応停止し、そして沈殿をセライトをとおして濾過した
。セライトを、１％水酸化アンモニウム水溶液を含有するメタノールで洗浄した
。溶媒を真空下で蒸発し、そして生成物を、クロマトグラフィー（１０％メタノ
ール−塩化メチレン）によって精製して、黄色オイルとして表題の化合物０．４
５ｇを得た：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５８】 中間体１９ Ｎ−（４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン− ２−イルイルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミ ド （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２
−イル）−メチルアミン（０．９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を、先の中間体１１を製
造するのに使用された操作にしたがってプロピオン酸インドール（１．６ｇ，８
．２ｍｍｏｌ）と結合されて、白色固形物として表題の化合物１．５ｇ（９８％
）を得た：ｍｐ３９−６１℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４２５（Ｍ+）。 Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ2について算出された元素分析 理論値： Ｃ，７６．２１：Ｈ，６．３９：Ｎ，９．８７ 実測値： Ｃ，７５．４０：Ｈ，６．５３：Ｎ，９．４６ １９ｂ）Ｎ−（４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキ サジン−２−イルイルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチル アミド 。 （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ
ジン−２−イル）−メチルアミン（１．２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を、先の中間体
１１を製造するのに使用された操作にしたがって酪酸インドール（１．８ｇ，８
．９ｍｍｏｌ）と結合されて、黄色固形物として表題の化合物１．３ｇ（６３％
）を得た：ｍｐ６１−６３．５℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ+）。
−イル）−メチルアミン（０．９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を、先の中間体１１を製
造するのに使用された操作にしたがってプロピオン酸インドール（１．６ｇ，８
．２ｍｍｏｌ）と結合されて、白色固形物として表題の化合物１．５ｇ（９８％
）を得た：ｍｐ３９−６１℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４２５（Ｍ+）。 Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ2について算出された元素分析 理論値： Ｃ，７６．２１：Ｈ，６．３９：Ｎ，９．８７ 実測値： Ｃ，７５．４０：Ｈ，６．５３：Ｎ，９．４６ １９ｂ）Ｎ−（４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキ サジン−２−イルイルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチル アミド 。 （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ
ジン−２−イル）−メチルアミン（１．２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を、先の中間体
１１を製造するのに使用された操作にしたがって酪酸インドール（１．８ｇ，８
．９ｍｍｏｌ）と結合されて、黄色固形物として表題の化合物１．３ｇ（６３％
）を得た：ｍｐ６１−６３．５℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ+）。
【００５９】 中間体２０ ４−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン 酸エチルエステル トルエン（２００ｍｌ）中２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−
２−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ，４８ｍｍｏｌ）、１，４−シクロヘキ
サンジオン（１０．８ｇ，９７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２ｇ
）溶液を４時間加熱還流した。溶媒を蒸発し、そして生成物を、クロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−ヘキサン：１−３）によって精製して、黄色オイルとしての
生成物７．２ｇ（５３％）を得た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２８３（Ｍ+）。
２−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ，４８ｍｍｏｌ）、１，４−シクロヘキ
サンジオン（１０．８ｇ，９７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２ｇ
）溶液を４時間加熱還流した。溶媒を蒸発し、そして生成物を、クロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−ヘキサン：１−３）によって精製して、黄色オイルとしての
生成物７．２ｇ（５３％）を得た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２８３（Ｍ+）。
【００６０】 中間体２１ （４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２− イル）−メタノール 室温において、無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中４−フェニル−２，３
−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル（６
．９ｇ，２４ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロフラン（０．１２ｍｏｌ）中２Ｍ
ホウ水素化リチウム６０ｍｌを添加した。反応混合液を室温で４時間撹拌し、そ
してメタノールにより反応停止した。反応液を水（１００ｍｌ）に注入し、そし
てエーテル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（
酢酸エチル−ヘキサン：１−３）により、透明オイルとして生成物５．７ｇ（９
６％）を得た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２１３（Ｍ+）。 Ｃ15Ｈ15ＮＯ2について算出された元素分析 理論値： Ｃ，７４．６７：Ｈ，６．２７：Ｎ，５．８１ 実測値： Ｃ，７４．２１：Ｈ，６．６０：Ｎ，５．５６ 中間体２２ トルエンスルホン酸４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ オキサジン−２−イル−メチルエステル （４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２
−イル）−メタノール（５．６ｇ，２３ｍｍｏｌ）を中間体８についての前記操
作にしたがって反応されて、表題の化合物８．２ｇ（８９％）を得た：ｍｐ８３
−８５℃。 Ｃ21Ｈ21ＮＯ4Ｓについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，６６．８２：Ｈ，５．３５：Ｎ，３．８０ 実測値： Ｃ，６６．５３：Ｈ，５．３９：Ｎ，３．４０ ２２ｂ）トルエン−４−スルホン酸４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン ゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチルエステル は、（４−エチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノールを用
いて前記のように、青味色固形物として収率３２％において製造された：ｍｐ８
５−８７℃：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３４７（Ｍ+）。 ２２ｃ）トルエン−４−スルホン酸４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ ンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチルエステル は、（４−プロピル−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノール
を用いて前記のように、収率８３％において粘稠オイルとして製造された：ＭＳ
（ＥＩ）ｍ／ｅ３６１（Ｍ+）。 ２２ｄ）トルエン−４−スルホン酸７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ −２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチルエステル は、（７−ク
ロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２
−イル）−メタノールを用いて前記のように、青色固形物として収率８７％にお
いて製造された：ｍｐ６５−６７℃：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３６７（Ｍ+）。
−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル（６
．９ｇ，２４ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロフラン（０．１２ｍｏｌ）中２Ｍ
ホウ水素化リチウム６０ｍｌを添加した。反応混合液を室温で４時間撹拌し、そ
してメタノールにより反応停止した。反応液を水（１００ｍｌ）に注入し、そし
てエーテル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（
酢酸エチル−ヘキサン：１−３）により、透明オイルとして生成物５．７ｇ（９
６％）を得た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２１３（Ｍ+）。 Ｃ15Ｈ15ＮＯ2について算出された元素分析 理論値： Ｃ，７４．６７：Ｈ，６．２７：Ｎ，５．８１ 実測値： Ｃ，７４．２１：Ｈ，６．６０：Ｎ，５．５６ 中間体２２ トルエンスルホン酸４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ オキサジン−２−イル−メチルエステル （４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２
−イル）−メタノール（５．６ｇ，２３ｍｍｏｌ）を中間体８についての前記操
作にしたがって反応されて、表題の化合物８．２ｇ（８９％）を得た：ｍｐ８３
−８５℃。 Ｃ21Ｈ21ＮＯ4Ｓについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，６６．８２：Ｈ，５．３５：Ｎ，３．８０ 実測値： Ｃ，６６．５３：Ｈ，５．３９：Ｎ，３．４０ ２２ｂ）トルエン−４−スルホン酸４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン ゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチルエステル は、（４−エチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノールを用
いて前記のように、青味色固形物として収率３２％において製造された：ｍｐ８
５−８７℃：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３４７（Ｍ+）。 ２２ｃ）トルエン−４−スルホン酸４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ ンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチルエステル は、（４−プロピル−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メタノール
を用いて前記のように、収率８３％において粘稠オイルとして製造された：ＭＳ
（ＥＩ）ｍ／ｅ３６１（Ｍ+）。 ２２ｄ）トルエン−４−スルホン酸７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ −２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチルエステル は、（７−ク
ロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２
−イル）−メタノールを用いて前記のように、青色固形物として収率８７％にお
いて製造された：ｍｐ６５−６７℃：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３６７（Ｍ+）。
【００６１】 中間体２４ ５−フルオロ−３−（３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル ）インドール ピリジン（１５．０ｍｌ）中３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−プロパン−１−オール（２．９０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
塩化ｐ−トルエンスルホニル（７．１ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した
。室温で３０分間撹拌後、反応混合液を氷水２００ｍｌに注入した。水層を、酢
酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出液を１ＮＨＣｌ、食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を濃縮した。粗生成物を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，３／７）により精
製して、固形物として表題の化合物４．１ｇ（７９％）を得た：ｍｐ７４℃（Ｌ
ｉｔ．ｍｐ９９℃；欧州特許出願公開第４６４６０４号）。
ル）−プロパン−１−オール（２．９０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
塩化ｐ−トルエンスルホニル（７．１ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した
。室温で３０分間撹拌後、反応混合液を氷水２００ｍｌに注入した。水層を、酢
酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出液を１ＮＨＣｌ、食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を濃縮した。粗生成物を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，３／７）により精
製して、固形物として表題の化合物４．１ｇ（７９％）を得た：ｍｐ７４℃（Ｌ
ｉｔ．ｍｐ９９℃；欧州特許出願公開第４６４６０４号）。
【００６２】 次の限定されることのない実施例は、本発明の代表的化合物の製造を具体的に
説明する。
説明する。
【００６３】 実施例１ （３，４）−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル ）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−アミン 無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中水素化アルミニウムリチウム（０．７
８ｇ）溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルイルメチル）−３−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）−プロピオンアミド１．１ｇを添加した。反応混合液を１８時
間還流させ、次いで室温まで冷却し、そして塩化アンモニウム水溶液で反応停止
した。沈殿物をセライトをとおして濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。ク
ロマトグラフィー（５％メタノール：塩化メチレン）による精製で、白色泡状物
０．９ｇ（９０％）を得た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３２１（Ｍ）+。 フマール酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ２０３−２０４℃。 Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６８．５５：Ｈ，６．０１：Ｎ，１０．９０ 実測値： Ｃ，６８．９３：Ｈ，６．４７：Ｎ，１０．９８ 実施例２ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−メチル−３，４−ジ ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミン 無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中水素化アルミニウムリチウム（０．６
９ｇ）溶液に、０℃において、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中｛［３−（１
Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソ−プロピルアミノ］−メチル｝−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（１．３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１８時
間加熱還流し、次いで塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、そして固形物をセ
ライトをとおして濾過した。溶媒を真空下で除去し、生成物を、クロマトグラフ
ィー（５％メタノール−塩化メチレン）によって精製して、淡黄色固形物として
０．５１ｇ（５１％）を得た：ｍｐ１１０−１１２℃。フマール酸塩をエタノー
ル中で調製して黄色結晶を得た：ｍｐ１９６．５−１９７．５℃。 Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６６．５：Ｈ，６．４７：Ｎ，９．３１ 実測値： Ｃ，６６．２１：Ｈ，６．３８：Ｎ，９．１８ 実施例３ （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２− イルメチル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−アミン この化合物は、実施例２において記述された操作にしたがって、Ｎ−（４−ベ
ンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチ
ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミドから製造されて
、収率８７％を得た。フマール酸塩をイソプロパノール中で調製した：ｍｐ１７
４−１７６℃。 Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，７０．５７：Ｈ，６．３：Ｎ，７．９６ 実測値： Ｃ，７０．２６：Ｈ，６．２３：Ｎ，７．８ 実施例４ （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２− イルメチル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチル］−アミン この化合物は、実施例２において記述された操作にしたがって、Ｎ−（４−ベ
ンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチ
ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチルアミドから製造されて、収
率７３％を得た。フマール酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ１７１．５−１
７２．５℃。 Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，７４．５１：Ｈ，６．８８：Ｎ，８．６９ 実測値： Ｃ，７４．１２：Ｈ，６．８０：Ｎ，８．６１ 実施例５ ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−メ チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチ ル）−アミン ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチルアミン（０．４５ｇ，２．５ｍ
ｍｏｌ）および５−フルオロ−インドリル−３−プロピルブロミド（０．６ｇ，
２．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５ｇ）溶液を、１０時間１０
０℃に加熱した。反応混合液を水（１００ｍｌ）に注入し、そして塩化メチレン
（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（１０％メタノー
ル−塩化メチレン）により、黄褐色オイルとして所望の生成物０．４２ｇ（４７
％）を得た。シュウ酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ１８９−１９０℃。 Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６２．２５：Ｈ，５．９１：Ｎ，９．４７ 実測値： Ｃ，６２．０３：Ｈ，６．０６：Ｎ，９．４１ 実施例６ ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−４−ベンジル−３，４− ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミン この化合物は、実施例５において記述されたように、４−ベンジル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メチルアミン（０
．２１ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を、３−（５−フルオロ−３−インドリルプロピ
ル）ブロミド（０．１４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、黄色
オイルとして収率６３％において製造された。シュウ酸塩をエタノール中で調製
した：ｍｐ２１２−２１４℃。 Ｃ27Ｈ28Ｎ3ＯＦ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６６．４６：Ｈ，５．８７：Ｎ，８．０２ 実測値： Ｃ，６６．２９：Ｈ，５．７４：Ｎ，８．０４ 実施例７ ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−４−フェニル−３，４− ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミン ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中トルエンスルホン酸４−フェニル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチルエステル（
１．２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）および３−（３−インドリル）プロピルアミン（１
．１３ｇ，６ｍｍｏｌ）の混合液を、１２時間１００℃に加熱した。反応混合液
を水（１００ｍｌ）に注入し、そして塩化メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機層を、水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（
５％メタノール−塩化メチレン）により、黄色オイルとして生成物０．９６ｇ（
８０％）を得た。フマール酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ１９７−１９８
℃。 Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６９．５５：Ｈ，６．１３：Ｎ，８．１１ 実測値： Ｃ，６９．６１：Ｈ，５．９８：Ｎ，８．０４ 実施例８ ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−イ ソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル メチル）−アミン この化合物は、実施例７において記述された方法において、トルエンスルホン
酸４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−
２−イル−メチルエステル（１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を、３−（５−フルオロ−
３−インドリル）プロピルアミン（０．８ｇ，４．２ｍｍｏｌ）と反応させるこ
とによって、収率４０％において製造された。シュウ酸塩をエタノール中で調製
した：ｍｐ２０４−２０６℃。 Ｃ23Ｈ28Ｎ3ＯＦ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６３．６４：Ｈ，６．４１：Ｎ，８．９１ 実測値： Ｃ，６３．３１：Ｈ，６．４７：Ｎ，９．１ 実施例９ ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチル］−４−イソプロピル−３，４ −ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−アミン この化合物は、実施例７において記述された方法において、トルエンスルホン
酸４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−
２−イル−メチルエステル（０．７５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、３−（３−イン
ドリル）ブチルアミン（０．５１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）と反応させることによっ
て、黄色オイルとして収率５２％において製造された。シュウ酸塩をエタノール
中で調製した：ｍｐ１６６．５−１６８℃。 Ｃ24Ｈ318Ｎ3Ｏ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６６．７４：Ｈ，７．１１：Ｎ，８．９８ 実測値： Ｃ，６６．４５：Ｈ，６．９１：Ｎ，８．８８ 実施例１０ ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−４−イソ ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メ チル）−アミン この化合物は、実施例７において記述された方法において、トルエンスルホン
酸４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２
−イル−メチルエステル（０．６９ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を、３−（５−フルオ
ロ−３−インドリル）プロピルアミン（０．５３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）と反応さ
せることによって、収率５６％において黄色固形物として製造された：ｍｐ９９
−１０１．５℃。シュウ酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ２１４−２１５℃
。 Ｃ24Ｈ30Ｎ3ＯＦ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，６３．１４：Ｈ，６．７３：Ｎ，８．５０ 実測値： Ｃ，６３．０９：Ｈ，６．５３：Ｎ，８．６３ 実施例１１ ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−フ ェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メ チル）−アミン この化合物は、実施例７において記述された方法において、トルエンスルホン
酸（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２
−イル）−メチルエステル（０．８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、３−（５−フルオ
ロ−３−インドリル）プロピルアミン（０．５８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）と反応さ
せることによって、収率４８％において褐色固形物として製造された：ｍｐ６７
−７０℃。シュウ酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ１７９−１８０℃。 Ｃ26Ｈ26Ｎ3ＯＦ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，６５．９３：Ｈ，５．６３：Ｎ，８．２４ 実測値： Ｃ，６６．００：Ｈ，５．４７：Ｎ，８．１７ 実施例１２ ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチル］−（４−フェ ニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチ ル）−アミン この化合物は、実施例７において記述された方法において、トルエンスルホン
酸４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−
イル−メチルエステル（１．０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、３−（３−インドリル
）ブチルアミン（０．９５ｇ，５．１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、収
率８４％において褐色固形物として製造された。シュウ酸塩をエタノール中で調
製した：ｍｐ１７５−１７７℃。 Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６９．４０：Ｈ，６．２３：Ｎ，８．３７ 実測値： Ｃ，６９．２７：Ｈ，６．１９：Ｎ，８．３３ 実施例１３ ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−エ チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチ ル）−アミン この化合物は、トルエンスルホン酸４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチルエステル（０．６ｇ，１．７ｍｍ
ｏｌ）を、３−（５−フルオロ−３−インドリル）プロピルアミン（０．５９ｇ
，２．６ｍｍｏｌ）と処理することによって、収率４７％において黄色固形物と
して製造された：ｍｐ１２７−１２９℃。シュウ酸塩をエタノール中で調製した
：ｍｐ２０３−２０４℃。 Ｃ22Ｈ26Ｎ3ＯＦ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６２．９６：Ｈ，６．１６：Ｎ，９．１８ 実測値： Ｃ，６２．８１：Ｈ，６．０９：Ｎ，９．１０ 実施例１４ ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−プ ロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メ チル）−アミン この化合物は、実施例１３において記述された方法において、トルエンスルホ
ン酸４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２
−イル）−メチルエステル（０．９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、３−（５−フルオ
ロ−３−インドリル）プロピルアミン（０．７ｇ，３．７ｍｍｏｌ）と反応させ
ることによって、黄色オイルとして収率５０％において製造された。 Ｃ23Ｈ28Ｎ3ＯＦについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，７２．４１：Ｈ，７．４０：Ｎ，１１．０２ 実測値： Ｃ，７２．２０：Ｈ，７．３３：Ｎ，１１．０１ シュウ酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ２１５−２１６℃。 Ｃ23Ｈ28Ｎ3ＯＦ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６３．６４：Ｈ，６．４１：Ｎ，８．９１ 実測値： Ｃ，６３．３３：Ｈ，６．４５：Ｎ，８．８８ 実施例１５ （７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ ジン−２−イルメチル）−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル ）−プロピル］−アミン この化合物は、実施例１３において記述された方法において、トルエンスルホ
ン酸７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキ
サジン−２−イル−メチルエステル（０．６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、３−（５
−フルオロ−３−インドリル）プロピルアミン（０．６３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）
と反応させることによって、黄色オイルとして収率６３％において製造された。
フマール酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ１８５−１８６．５℃。 Ｃ21Ｈ23Ｎ3ＯＦＣｌ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，５８．５８：Ｈ，５．４０：Ｎ，８．３４ 実測値： Ｃ，５９．４４：Ｈ，５．３８：Ｎ，８．２４ 実施例１６ （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル）− ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−アミン 表題の化合物は、塩化メチレン（２０ｍｌ）中で、｛［３−（５−フルオロ−
１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒド
ロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
０．４９ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）と反応させる
ことによって、収率１９％において製造された。反応混合液を、室温で２時間撹
拌し、次いで飽和炭酸ナトリウムに注入し、そして塩化メチレンで抽出した。有
機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてクロマトグラフィー処理
（塩化メチレン中５％ＭｅＯＨ）により、オイルとして生成物０．０６ｇ（１９
％）を得た。シュウ酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ１６８−１７０℃。 Ｃ20Ｈ22Ｎ3ＯＦ・１．５Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，５５．４９：Ｈ，５．０５：Ｎ，８．０９ 実測値： Ｃ，５５．４６：Ｈ，５．１２：Ｎ，８．３９ 実施例１７ ７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イ ルメチル）−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル ］−アミン 表題の化合物（１８６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）は、実施例１６の操作にした
がって、｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルア
ミノ］−メチル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサ
ジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ，０．６２ｍｍｏ
ｌ）を用いることによって、透明ガラス状物として収率８２％において製造され
た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３６９（Ｍ＋）。シュウ酸塩をエタノールから調製した
：ｍｐ１９０−１９１℃。 Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ2Ｆ・２．０Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏについて算出された元素分
析 理論値： Ｃ，５４．２０：Ｈ，５．１９：Ｎ，７．５８ 実測値： Ｃ，５３．９６：Ｈ，５．２２：Ｎ，７．４１ 実施例１８および１９ ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−４−フェ ニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチ ル）−アミンの分割 ラセミ体［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］
−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−
イルメチル）−アミンを、キラセル・カラムにおいて分割して、黄色オイル（光
学的純度１００％）としての（−）−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール −３−イル）−プロピル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ １，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミン １６０ｍｇを得た。シュウ酸
塩をエタノール中で調製した：ｍｐ１９８−２００℃；［α］D−１６．７（ｃ
＝ＤＭＳＯ，１０．０４ｍｇ／ｍｌ）。ＤＭＳＯ，１０．０４ｍｇ／ｍｌ Ｃ26Ｈ26Ｎ3ＯＦ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６６．４８：Ｈ，５．５８：Ｎ，８．３１ 実測値： Ｃ，６６．２９：Ｈ，５．５７：Ｎ，８．１９ 続いて、黄色オイル（光学的純度９９％）としての（＋）−［３−（５−フル オロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−４−フェニル−３，４−ジ ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミン （１
４０ｍｇ）を得た。シュウ酸塩をエタノール中で調製した：（ＷＡＹ １４３３
９９）；ｍｐ１９６−１９７．５℃；［α］D １８．３（ｃ＝ＤＭＳＯ，９．
８３ｍｇ／ｍｌ）。ＤＭＳＯ，９．８３ｍｇ／ｍｌ Ｃ26Ｈ26Ｎ3ＯＦ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６５．９３：Ｈ，５．６３：Ｎ，８．２４ 実測値： Ｃ，６５．９９：Ｈ，５．５３：Ｎ，８．１７ 実施例２０ （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル −メチル） −［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−アミン アセトニトリル（１５ｍｌ）中５−フルオロ−３−（３−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシプロピル）インドール（０．５２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）および３−ア
ミノメチル−１，４−ベンゾオキサジン（０．２５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）［Ｉｎ ｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ． ，１３：４６２−４６７（１９７５）において述べられた操
作にしたがって製造された］溶液に、室温でトリエチルアミン（０．４２ｍｌ，
３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、１８時間還流させ、冷却し、そし
て濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／
メタノール／ＮＨ4ＯＨ，９８／２／０．５）によって精製して遊離塩基２６５
ｍｇ（５２％）を得た。 フマール酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ１８５−１８７℃：ＭＳ（ＥＩ）
ｍ／ｅ３３９（Ｍ+）。 Ｃ20Ｈ22ＦＮ3Ｏ・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏについて算出された元素分
析 理論値： Ｃ，６５．７４：Ｈ，６．１４：Ｎ，１０．４５ 実測値： Ｃ，６５．７１：Ｈ，６．１６：Ｎ，１０．２２ 本発明の化合物は、５−ＨＴ1A受容体に対する高い親和力と５−ＨＴ輸送の阻
害能を有する。したがって、本化合物は、抗うつおよび抗不安剤による治療を受
け入れる余地のあるＣＮＳ障害の治療において有用である。本化合物の活性は、
次の標準的な薬理試験操作によって例証される。
８ｇ）溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルイルメチル）−３−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）−プロピオンアミド１．１ｇを添加した。反応混合液を１８時
間還流させ、次いで室温まで冷却し、そして塩化アンモニウム水溶液で反応停止
した。沈殿物をセライトをとおして濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。ク
ロマトグラフィー（５％メタノール：塩化メチレン）による精製で、白色泡状物
０．９ｇ（９０％）を得た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３２１（Ｍ）+。 フマール酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ２０３−２０４℃。 Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６８．５５：Ｈ，６．０１：Ｎ，１０．９０ 実測値： Ｃ，６８．９３：Ｈ，６．４７：Ｎ，１０．９８ 実施例２ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−メチル−３，４−ジ ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミン 無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中水素化アルミニウムリチウム（０．６
９ｇ）溶液に、０℃において、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中｛［３−（１
Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソ−プロピルアミノ］−メチル｝−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（１．３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１８時
間加熱還流し、次いで塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、そして固形物をセ
ライトをとおして濾過した。溶媒を真空下で除去し、生成物を、クロマトグラフ
ィー（５％メタノール−塩化メチレン）によって精製して、淡黄色固形物として
０．５１ｇ（５１％）を得た：ｍｐ１１０−１１２℃。フマール酸塩をエタノー
ル中で調製して黄色結晶を得た：ｍｐ１９６．５−１９７．５℃。 Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６６．５：Ｈ，６．４７：Ｎ，９．３１ 実測値： Ｃ，６６．２１：Ｈ，６．３８：Ｎ，９．１８ 実施例３ （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２− イルメチル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−アミン この化合物は、実施例２において記述された操作にしたがって、Ｎ−（４−ベ
ンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチ
ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミドから製造されて
、収率８７％を得た。フマール酸塩をイソプロパノール中で調製した：ｍｐ１７
４−１７６℃。 Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，７０．５７：Ｈ，６．３：Ｎ，７．９６ 実測値： Ｃ，７０．２６：Ｈ，６．２３：Ｎ，７．８ 実施例４ （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２− イルメチル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチル］−アミン この化合物は、実施例２において記述された操作にしたがって、Ｎ−（４−ベ
ンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチ
ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチルアミドから製造されて、収
率７３％を得た。フマール酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ１７１．５−１
７２．５℃。 Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，７４．５１：Ｈ，６．８８：Ｎ，８．６９ 実測値： Ｃ，７４．１２：Ｈ，６．８０：Ｎ，８．６１ 実施例５ ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−メ チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチ ル）−アミン ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチルアミン（０．４５ｇ，２．５ｍ
ｍｏｌ）および５−フルオロ−インドリル−３−プロピルブロミド（０．６ｇ，
２．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５ｇ）溶液を、１０時間１０
０℃に加熱した。反応混合液を水（１００ｍｌ）に注入し、そして塩化メチレン
（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（１０％メタノー
ル−塩化メチレン）により、黄褐色オイルとして所望の生成物０．４２ｇ（４７
％）を得た。シュウ酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ１８９−１９０℃。 Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６２．２５：Ｈ，５．９１：Ｎ，９．４７ 実測値： Ｃ，６２．０３：Ｈ，６．０６：Ｎ，９．４１ 実施例６ ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−４−ベンジル−３，４− ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミン この化合物は、実施例５において記述されたように、４−ベンジル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メチルアミン（０
．２１ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を、３−（５−フルオロ−３−インドリルプロピ
ル）ブロミド（０．１４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、黄色
オイルとして収率６３％において製造された。シュウ酸塩をエタノール中で調製
した：ｍｐ２１２−２１４℃。 Ｃ27Ｈ28Ｎ3ＯＦ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６６．４６：Ｈ，５．８７：Ｎ，８．０２ 実測値： Ｃ，６６．２９：Ｈ，５．７４：Ｎ，８．０４ 実施例７ ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−４−フェニル−３，４− ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミン ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中トルエンスルホン酸４−フェニル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチルエステル（
１．２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）および３−（３−インドリル）プロピルアミン（１
．１３ｇ，６ｍｍｏｌ）の混合液を、１２時間１００℃に加熱した。反応混合液
を水（１００ｍｌ）に注入し、そして塩化メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機層を、水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（
５％メタノール−塩化メチレン）により、黄色オイルとして生成物０．９６ｇ（
８０％）を得た。フマール酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ１９７−１９８
℃。 Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６９．５５：Ｈ，６．１３：Ｎ，８．１１ 実測値： Ｃ，６９．６１：Ｈ，５．９８：Ｎ，８．０４ 実施例８ ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−イ ソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル メチル）−アミン この化合物は、実施例７において記述された方法において、トルエンスルホン
酸４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−
２−イル−メチルエステル（１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を、３−（５−フルオロ−
３−インドリル）プロピルアミン（０．８ｇ，４．２ｍｍｏｌ）と反応させるこ
とによって、収率４０％において製造された。シュウ酸塩をエタノール中で調製
した：ｍｐ２０４−２０６℃。 Ｃ23Ｈ28Ｎ3ＯＦ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６３．６４：Ｈ，６．４１：Ｎ，８．９１ 実測値： Ｃ，６３．３１：Ｈ，６．４７：Ｎ，９．１ 実施例９ ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチル］−４−イソプロピル−３，４ −ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−アミン この化合物は、実施例７において記述された方法において、トルエンスルホン
酸４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−
２−イル−メチルエステル（０．７５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、３−（３−イン
ドリル）ブチルアミン（０．５１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）と反応させることによっ
て、黄色オイルとして収率５２％において製造された。シュウ酸塩をエタノール
中で調製した：ｍｐ１６６．５−１６８℃。 Ｃ24Ｈ318Ｎ3Ｏ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６６．７４：Ｈ，７．１１：Ｎ，８．９８ 実測値： Ｃ，６６．４５：Ｈ，６．９１：Ｎ，８．８８ 実施例１０ ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−４−イソ ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メ チル）−アミン この化合物は、実施例７において記述された方法において、トルエンスルホン
酸４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２
−イル−メチルエステル（０．６９ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を、３−（５−フルオ
ロ−３−インドリル）プロピルアミン（０．５３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）と反応さ
せることによって、収率５６％において黄色固形物として製造された：ｍｐ９９
−１０１．５℃。シュウ酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ２１４−２１５℃
。 Ｃ24Ｈ30Ｎ3ＯＦ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，６３．１４：Ｈ，６．７３：Ｎ，８．５０ 実測値： Ｃ，６３．０９：Ｈ，６．５３：Ｎ，８．６３ 実施例１１ ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−フ ェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メ チル）−アミン この化合物は、実施例７において記述された方法において、トルエンスルホン
酸（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２
−イル）−メチルエステル（０．８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、３−（５−フルオ
ロ−３−インドリル）プロピルアミン（０．５８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）と反応さ
せることによって、収率４８％において褐色固形物として製造された：ｍｐ６７
−７０℃。シュウ酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ１７９−１８０℃。 Ｃ26Ｈ26Ｎ3ＯＦ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，６５．９３：Ｈ，５．６３：Ｎ，８．２４ 実測値： Ｃ，６６．００：Ｈ，５．４７：Ｎ，８．１７ 実施例１２ ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチル］−（４−フェ ニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチ ル）−アミン この化合物は、実施例７において記述された方法において、トルエンスルホン
酸４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−
イル−メチルエステル（１．０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、３−（３−インドリル
）ブチルアミン（０．９５ｇ，５．１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、収
率８４％において褐色固形物として製造された。シュウ酸塩をエタノール中で調
製した：ｍｐ１７５−１７７℃。 Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６９．４０：Ｈ，６．２３：Ｎ，８．３７ 実測値： Ｃ，６９．２７：Ｈ，６．１９：Ｎ，８．３３ 実施例１３ ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−エ チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチ ル）−アミン この化合物は、トルエンスルホン酸４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチルエステル（０．６ｇ，１．７ｍｍ
ｏｌ）を、３−（５−フルオロ−３−インドリル）プロピルアミン（０．５９ｇ
，２．６ｍｍｏｌ）と処理することによって、収率４７％において黄色固形物と
して製造された：ｍｐ１２７−１２９℃。シュウ酸塩をエタノール中で調製した
：ｍｐ２０３−２０４℃。 Ｃ22Ｈ26Ｎ3ＯＦ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６２．９６：Ｈ，６．１６：Ｎ，９．１８ 実測値： Ｃ，６２．８１：Ｈ，６．０９：Ｎ，９．１０ 実施例１４ ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４−プ ロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メ チル）−アミン この化合物は、実施例１３において記述された方法において、トルエンスルホ
ン酸４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２
−イル）−メチルエステル（０．９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、３−（５−フルオ
ロ−３−インドリル）プロピルアミン（０．７ｇ，３．７ｍｍｏｌ）と反応させ
ることによって、黄色オイルとして収率５０％において製造された。 Ｃ23Ｈ28Ｎ3ＯＦについて算出された元素分析 理論値： Ｃ，７２．４１：Ｈ，７．４０：Ｎ，１１．０２ 実測値： Ｃ，７２．２０：Ｈ，７．３３：Ｎ，１１．０１ シュウ酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ２１５−２１６℃。 Ｃ23Ｈ28Ｎ3ＯＦ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６３．６４：Ｈ，６．４１：Ｎ，８．９１ 実測値： Ｃ，６３．３３：Ｈ，６．４５：Ｎ，８．８８ 実施例１５ （７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ ジン−２−イルメチル）−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル ）−プロピル］−アミン この化合物は、実施例１３において記述された方法において、トルエンスルホ
ン酸７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキ
サジン−２−イル−メチルエステル（０．６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、３−（５
−フルオロ−３−インドリル）プロピルアミン（０．６３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）
と反応させることによって、黄色オイルとして収率６３％において製造された。
フマール酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ１８５−１８６．５℃。 Ｃ21Ｈ23Ｎ3ＯＦＣｌ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，５８．５８：Ｈ，５．４０：Ｎ，８．３４ 実測値： Ｃ，５９．４４：Ｈ，５．３８：Ｎ，８．２４ 実施例１６ （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル）− ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−アミン 表題の化合物は、塩化メチレン（２０ｍｌ）中で、｛［３−（５−フルオロ−
１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒド
ロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
０．４９ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）と反応させる
ことによって、収率１９％において製造された。反応混合液を、室温で２時間撹
拌し、次いで飽和炭酸ナトリウムに注入し、そして塩化メチレンで抽出した。有
機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてクロマトグラフィー処理
（塩化メチレン中５％ＭｅＯＨ）により、オイルとして生成物０．０６ｇ（１９
％）を得た。シュウ酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ１６８−１７０℃。 Ｃ20Ｈ22Ｎ3ＯＦ・１．５Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，５５．４９：Ｈ，５．０５：Ｎ，８．０９ 実測値： Ｃ，５５．４６：Ｈ，５．１２：Ｎ，８．３９ 実施例１７ ７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イ ルメチル）−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル ］−アミン 表題の化合物（１８６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）は、実施例１６の操作にした
がって、｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルア
ミノ］−メチル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサ
ジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ，０．６２ｍｍｏ
ｌ）を用いることによって、透明ガラス状物として収率８２％において製造され
た：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３６９（Ｍ＋）。シュウ酸塩をエタノールから調製した
：ｍｐ１９０−１９１℃。 Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ2Ｆ・２．０Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏについて算出された元素分
析 理論値： Ｃ，５４．２０：Ｈ，５．１９：Ｎ，７．５８ 実測値： Ｃ，５３．９６：Ｈ，５．２２：Ｎ，７．４１ 実施例１８および１９ ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−４−フェ ニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチ ル）−アミンの分割 ラセミ体［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］
−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−
イルメチル）−アミンを、キラセル・カラムにおいて分割して、黄色オイル（光
学的純度１００％）としての（−）−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール −３−イル）−プロピル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ １，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミン １６０ｍｇを得た。シュウ酸
塩をエタノール中で調製した：ｍｐ１９８−２００℃；［α］D−１６．７（ｃ
＝ＤＭＳＯ，１０．０４ｍｇ／ｍｌ）。ＤＭＳＯ，１０．０４ｍｇ／ｍｌ Ｃ26Ｈ26Ｎ3ＯＦ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６６．４８：Ｈ，５．５８：Ｎ，８．３１ 実測値： Ｃ，６６．２９：Ｈ，５．５７：Ｎ，８．１９ 続いて、黄色オイル（光学的純度９９％）としての（＋）−［３−（５−フル オロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−４−フェニル−３，４−ジ ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−アミン （１
４０ｍｇ）を得た。シュウ酸塩をエタノール中で調製した：（ＷＡＹ １４３３
９９）；ｍｐ１９６−１９７．５℃；［α］D １８．３（ｃ＝ＤＭＳＯ，９．
８３ｍｇ／ｍｌ）。ＤＭＳＯ，９．８３ｍｇ／ｍｌ Ｃ26Ｈ26Ｎ3ＯＦ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4について算出された元素分析 理論値： Ｃ，６５．９３：Ｈ，５．６３：Ｎ，８．２４ 実測値： Ｃ，６５．９９：Ｈ，５．５３：Ｎ，８．１７ 実施例２０ （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル −メチル） −［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−アミン アセトニトリル（１５ｍｌ）中５−フルオロ−３−（３−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシプロピル）インドール（０．５２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）および３−ア
ミノメチル−１，４−ベンゾオキサジン（０．２５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）［Ｉｎ ｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ． ，１３：４６２−４６７（１９７５）において述べられた操
作にしたがって製造された］溶液に、室温でトリエチルアミン（０．４２ｍｌ，
３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、１８時間還流させ、冷却し、そし
て濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／
メタノール／ＮＨ4ＯＨ，９８／２／０．５）によって精製して遊離塩基２６５
ｍｇ（５２％）を得た。 フマール酸塩をエタノール中で調製した：ｍｐ１８５−１８７℃：ＭＳ（ＥＩ）
ｍ／ｅ３３９（Ｍ+）。 Ｃ20Ｈ22ＦＮ3Ｏ・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏについて算出された元素分
析 理論値： Ｃ，６５．７４：Ｈ，６．１４：Ｎ，１０．４５ 実測値： Ｃ，６５．７１：Ｈ，６．１６：Ｎ，１０．２２ 本発明の化合物は、５−ＨＴ1A受容体に対する高い親和力と５−ＨＴ輸送の阻
害能を有する。したがって、本化合物は、抗うつおよび抗不安剤による治療を受
け入れる余地のあるＣＮＳ障害の治療において有用である。本化合物の活性は、
次の標準的な薬理試験操作によって例証される。
【００６４】 ヒトゲノムライブラリーからのヒト５−ＨＴ1A受容体サブタイプのＰＣＲクロ
ーニングは、Ｃｈａｎｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４
３：５１６（１９９３）において既に記述されている。ヒト５−ＨＴ1A受容体サ
ブタイプを発現する安定なチャイニーズハムスター卵巣細胞系（５Ｈ−ＨＴ1A．
ＣＨＯ細胞）が、この操作をとおして使用された。細胞は、１０％胎児ウシ血清
、非必須アミノ酸およびペニシリン／ストレプトマイシンを補足されたＤＭＥＭ
において維持された。
ーニングは、Ｃｈａｎｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４
３：５１６（１９９３）において既に記述されている。ヒト５−ＨＴ1A受容体サ
ブタイプを発現する安定なチャイニーズハムスター卵巣細胞系（５Ｈ−ＨＴ1A．
ＣＨＯ細胞）が、この操作をとおして使用された。細胞は、１０％胎児ウシ血清
、非必須アミノ酸およびペニシリン／ストレプトマイシンを補足されたＤＭＥＭ
において維持された。
【００６５】 細胞は、モノレアーとして９５−１００％集密まで増殖され、その後、膜が結
合研究のために収穫された。細胞は、培養プレートから丁寧に剥ぎ取られ、遠心
チューブに移され、そしてバッファー（５０ｍＭＴｒｉｓ；ｐＨ７．５）中で遠
心（２０００ｒｐｍで１０分間、４℃）によって２回洗浄された。得られるペレ
ットは、一定分量に分けられ、そして必要になるまで−８０℃で保存された。ア
ッセイの日に、細胞は氷上で解凍され、そしてバッファー中に再懸濁された。研
究は、放射性リガンドとして［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用いて実施された。
結合アッセイは、バッファーの最終全量２５０μｌにおいて９６穴ミクロタイタ
ープレートにおいて遂行された。競合実験は、７濃度の無標識薬物および最終リ
ガンド濃度１．５ｎＭを使用することによって遂行された。非特異的結合は、１
０μＭ５ＨＴの存在下で決定された。飽和解析は、濃度範囲０．３−３０ｎＭに
おける［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴを使用することによって実施された。室温で
３０分インキュベーション後、反応は、氷冷バッファーの添加と、０．５％ポリ
エチレンイミン中で３０分間前浸漬されたＧＦ／ＢフィルターをとおすＭ−９６
Ｂｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いる急速濾過によって終
結された。
合研究のために収穫された。細胞は、培養プレートから丁寧に剥ぎ取られ、遠心
チューブに移され、そしてバッファー（５０ｍＭＴｒｉｓ；ｐＨ７．５）中で遠
心（２０００ｒｐｍで１０分間、４℃）によって２回洗浄された。得られるペレ
ットは、一定分量に分けられ、そして必要になるまで−８０℃で保存された。ア
ッセイの日に、細胞は氷上で解凍され、そしてバッファー中に再懸濁された。研
究は、放射性リガンドとして［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用いて実施された。
結合アッセイは、バッファーの最終全量２５０μｌにおいて９６穴ミクロタイタ
ープレートにおいて遂行された。競合実験は、７濃度の無標識薬物および最終リ
ガンド濃度１．５ｎＭを使用することによって遂行された。非特異的結合は、１
０μＭ５ＨＴの存在下で決定された。飽和解析は、濃度範囲０．３−３０ｎＭに
おける［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴを使用することによって実施された。室温で
３０分インキュベーション後、反応は、氷冷バッファーの添加と、０．５％ポリ
エチレンイミン中で３０分間前浸漬されたＧＦ／ＢフィルターをとおすＭ−９６
Ｂｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いる急速濾過によって終
結された。
【００６６】 Ｃｈｅｅｔｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３２：
７３７，（１９９３）によって使用されたものと類似のプロトコールが、セロト
ニン輸送体に対する化合物の親和力を決定するために使用された。簡単には、オ
スＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから調製された前頭皮質性膜が、２５℃
において６０分間3Ｈ−パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）（０．１ｎＭ）
とともにインキュベートされた。また、全チューブは、媒質、試験化合物（１〜
８濃度）または特異的結合を決定するための飽和濃度フルオキセチン（ｆｌｕｏ
ｘｅｔｉｎｅ）（１０μＭ）、のいずれかを含有した。全反応が、氷冷Ｔｒｉｓ
バッファーの添加と、続く、遊離3Ｈ−パロキセチンと結合物とを分離するため
のＴｏｍ Ｔｅｃｈ濾過装置を用いる急速濾過によって終結された。結合放射能
が、Ｗａｌｌａｃ １２０５ Ｂｅｔａ Ｐｌａｔｅ(R)カウンターを用いて定
量された。非直線回帰分析が使用されて、Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ
，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９（１９７３）の方法
を用いてＫｉ値に変換されるＩＣ50値が決定された：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（（放射
リガンド濃度）／（１＋ＫＤ））。
７３７，（１９９３）によって使用されたものと類似のプロトコールが、セロト
ニン輸送体に対する化合物の親和力を決定するために使用された。簡単には、オ
スＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから調製された前頭皮質性膜が、２５℃
において６０分間3Ｈ−パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）（０．１ｎＭ）
とともにインキュベートされた。また、全チューブは、媒質、試験化合物（１〜
８濃度）または特異的結合を決定するための飽和濃度フルオキセチン（ｆｌｕｏ
ｘｅｔｉｎｅ）（１０μＭ）、のいずれかを含有した。全反応が、氷冷Ｔｒｉｓ
バッファーの添加と、続く、遊離3Ｈ−パロキセチンと結合物とを分離するため
のＴｏｍ Ｔｅｃｈ濾過装置を用いる急速濾過によって終結された。結合放射能
が、Ｗａｌｌａｃ １２０５ Ｂｅｔａ Ｐｌａｔｅ(R)カウンターを用いて定
量された。非直線回帰分析が使用されて、Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ
，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９（１９７３）の方法
を用いてＫｉ値に変換されるＩＣ50値が決定された：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（（放射
リガンド濃度）／（１＋ＫＤ））。
【００６７】 クローン化されたヒト５−ＨＴ1A受容体に結合する［35Ｓ］−ＧＴＰγＳを用
いる５−ＨＴ1A受容体における作動性／拮抗性の程度が、次のように決定された
。［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイは、Ｌａｚａｒｅｎｏ ａｎｄ Ｂｉｒｄ
ｓａｌｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０９：１１２０，（１９９３）
によって使用されたものに類似していた。簡単には、５−ＨＴ1Aクローン化受容
体膜フラグメント（５−ＨＴ1A受容体結合アッセイについて使用されるような）
は、必要になるまで−７０℃で保存された。必要な時点で、膜は急速解凍され、
４０，０００ｘｇで１０分間遠心され、そしてアッセイバッファー（２５ｍＭＨ
ＥＰＥＳ，３ｍＭＭｇＣｌ2，１００ｍＭＮａＣｌ，１ｍＭＥＤＴＡ，１０ｕＭ
ＧＤＰ，５００ｍＭＤＴＴ，ｐＨ８．０）中に４℃で１０分間再懸濁された。次
いで、これらの膜は、媒質、試験化合物（１〜８濃度）、または最大作動剤応答
を決定するための過剰８−ＯＨ−ＤＰＡＴの存在下で、［35Ｓ］ＧＴＰｇＳ（１
ｎＭ）とともに、３０℃で３０分間インキュベートされた。全反応は、氷冷Ｔｒ
ｉｓバッファーの添加と、続く、遊離［35Ｓ］ＧＴＰｇＳと結合物とを分離する
ためのＴｏｍ Ｔｅｃｈ(R)濾過装置を用いる急速濾過によって終結された。作
動剤は、結合された［35Ｓ］ＧＴＰｇＳ量における増加を生じ、一方、拮抗剤は
結合における増加を生じない。結合放射能が計測され、そして上記のように解析
された。
いる５−ＨＴ1A受容体における作動性／拮抗性の程度が、次のように決定された
。［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイは、Ｌａｚａｒｅｎｏ ａｎｄ Ｂｉｒｄ
ｓａｌｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０９：１１２０，（１９９３）
によって使用されたものに類似していた。簡単には、５−ＨＴ1Aクローン化受容
体膜フラグメント（５−ＨＴ1A受容体結合アッセイについて使用されるような）
は、必要になるまで−７０℃で保存された。必要な時点で、膜は急速解凍され、
４０，０００ｘｇで１０分間遠心され、そしてアッセイバッファー（２５ｍＭＨ
ＥＰＥＳ，３ｍＭＭｇＣｌ2，１００ｍＭＮａＣｌ，１ｍＭＥＤＴＡ，１０ｕＭ
ＧＤＰ，５００ｍＭＤＴＴ，ｐＨ８．０）中に４℃で１０分間再懸濁された。次
いで、これらの膜は、媒質、試験化合物（１〜８濃度）、または最大作動剤応答
を決定するための過剰８−ＯＨ−ＤＰＡＴの存在下で、［35Ｓ］ＧＴＰｇＳ（１
ｎＭ）とともに、３０℃で３０分間インキュベートされた。全反応は、氷冷Ｔｒ
ｉｓバッファーの添加と、続く、遊離［35Ｓ］ＧＴＰｇＳと結合物とを分離する
ためのＴｏｍ Ｔｅｃｈ(R)濾過装置を用いる急速濾過によって終結された。作
動剤は、結合された［35Ｓ］ＧＴＰｇＳ量における増加を生じ、一方、拮抗剤は
結合における増加を生じない。結合放射能が計測され、そして上記のように解析
された。
【００６８】 次のアッセイは、細胞を、２５ｍＭＨＥＰＥＳ，５ｍＭテオフィリン（ｔｈｅ
ｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）および１０μＭパルジリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）を含有
するＤＭＥＭとともに、３７℃で２０分間インキュベートすることによって遂行
された。機能活性は、細胞を、フォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）（１ｕＭ
最終濃度）とともに処理し、その直後に試験化合物によってさらに１０分間３７
℃で処理することによって調査された。別の実験では、６濃度の拮抗剤が、１０
ｎＭ８−ＯＨ−ＤＰＡＴおよびフォルスコリンの添加前に、２０分間プレインキ
ュベートされた。反応は、媒質の除去と氷冷アッセイバッファー０．５ｍｌの添
加によって終結された。プレートは、ｃＡＭＰ ＳＰＡアッセイ（Ａｍｅｒｓｈ
ａｍ）によるｃＡＭＰ形成の調査前は、−２０℃で保存された。
ｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）および１０μＭパルジリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）を含有
するＤＭＥＭとともに、３７℃で２０分間インキュベートすることによって遂行
された。機能活性は、細胞を、フォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）（１ｕＭ
最終濃度）とともに処理し、その直後に試験化合物によってさらに１０分間３７
℃で処理することによって調査された。別の実験では、６濃度の拮抗剤が、１０
ｎＭ８−ＯＨ−ＤＰＡＴおよびフォルスコリンの添加前に、２０分間プレインキ
ュベートされた。反応は、媒質の除去と氷冷アッセイバッファー０．５ｍｌの添
加によって終結された。プレートは、ｃＡＭＰ ＳＰＡアッセイ（Ａｍｅｒｓｈ
ａｍ）によるｃＡＭＰ形成の調査前は、−２０℃で保存された。
【００６９】 試験された化合物は、以下、実施例１〜２０において製造された化合物に対応
する。薬理試験操作の結果は、表１に示される。
する。薬理試験操作の結果は、表１に示される。
【００７０】
【表１】
【００７１】 上記結果によって例証されるように、本発明の化合物は、５−ＨＴ1A受容体に
対して活性があり、そして一般に、５−ＨＴ輸送を阻害することによってセロト
ニン濃度を上昇する。したがって、本化合物は、セロトニン濃度における欠乏に
関連する障害、例えば不安およびうつを治療するのに有用であろうと信じられる
。
対して活性があり、そして一般に、５−ＨＴ輸送を阻害することによってセロト
ニン濃度を上昇する。したがって、本化合物は、セロトニン濃度における欠乏に
関連する障害、例えば不安およびうつを治療するのに有用であろうと信じられる
。
【００７２】 本発明の化合物は、それだけで、または慣用の製薬学的キャリヤーとの組み合
わせにおいて、経口的または非経口的に投与されてもよい。適用しうる固形キャ
リヤーは、着香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、賦形剤、滑り剤（ｇｌｉｄａ
ｎｔｓ）、圧縮補助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤もしくはカプセル化材として
も働きうる１種以上の物質を含んでもよい。散剤では、キャリヤーは、微粉有効
成分との混合物において存在する微粉固形物である。錠剤では、有効成分は、適
当な割合において、必要な圧縮性を有するキャリヤーと混合され、そして所望の
形状およびサイズにおいて圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、有効成
分を９９％まで含有する。当業者に既知のいかなる固形キャリヤーも、本発明の
化合物とともに使用されてもよい。特に適当な固形キャリヤーは、例えば、リン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン
、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を
含む。
わせにおいて、経口的または非経口的に投与されてもよい。適用しうる固形キャ
リヤーは、着香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、賦形剤、滑り剤（ｇｌｉｄａ
ｎｔｓ）、圧縮補助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤もしくはカプセル化材として
も働きうる１種以上の物質を含んでもよい。散剤では、キャリヤーは、微粉有効
成分との混合物において存在する微粉固形物である。錠剤では、有効成分は、適
当な割合において、必要な圧縮性を有するキャリヤーと混合され、そして所望の
形状およびサイズにおいて圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、有効成
分を９９％まで含有する。当業者に既知のいかなる固形キャリヤーも、本発明の
化合物とともに使用されてもよい。特に適当な固形キャリヤーは、例えば、リン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン
、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を
含む。
【００７３】 液状キャリヤーは、本発明の化合物の液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤および
エリキシル剤を製造する際に使用されてもよい。本発明の化合物は、製薬学的許
容しうる液状キャリヤー、例えば水、有機溶媒、両方の混合物、または製薬学的
許容しうる油もしくは脂肪中に溶解または懸濁されてもよい。液状キャリヤーは
、他の適当な製薬学的添加物、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味
剤、着香剤、懸濁化剤、粘稠化剤、着色剤、粘度調整剤、安定化剤もしくは浸透
調整剤を含むことができる。経口および非経口投与のための液状キャリヤーの適
当な例は、水（特に、上記のような添加物、例えばセルロース誘導体、好ましく
はナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有する）、アルコール類（一
価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびそれらの
誘導体、ならびに油類（例えば分溜ココナツ油およびピーナッツ油）を含む。非
経口投与では、キャリヤーは、また、油性エステル、例えばオレイン酸エチルお
よびミリスチン酸イソプロピルであってもよい。無菌液状キャリヤーは、非経口
投与のための無菌液形態組成物において使用される。
エリキシル剤を製造する際に使用されてもよい。本発明の化合物は、製薬学的許
容しうる液状キャリヤー、例えば水、有機溶媒、両方の混合物、または製薬学的
許容しうる油もしくは脂肪中に溶解または懸濁されてもよい。液状キャリヤーは
、他の適当な製薬学的添加物、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味
剤、着香剤、懸濁化剤、粘稠化剤、着色剤、粘度調整剤、安定化剤もしくは浸透
調整剤を含むことができる。経口および非経口投与のための液状キャリヤーの適
当な例は、水（特に、上記のような添加物、例えばセルロース誘導体、好ましく
はナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有する）、アルコール類（一
価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびそれらの
誘導体、ならびに油類（例えば分溜ココナツ油およびピーナッツ油）を含む。非
経口投与では、キャリヤーは、また、油性エステル、例えばオレイン酸エチルお
よびミリスチン酸イソプロピルであってもよい。無菌液状キャリヤーは、非経口
投与のための無菌液形態組成物において使用される。
【００７４】 無菌液剤もしくは懸濁剤である液状の製薬学的組成物は、例えば、筋肉内、腹
腔内もしくは皮下注射によって利用することができる。また、無菌液剤は、静脈
内に投与することもできる。経口投与のための組成物は、液状または固形いずれ
の組成物形態であってもよい。
腔内もしくは皮下注射によって利用することができる。また、無菌液剤は、静脈
内に投与することもできる。経口投与のための組成物は、液状または固形いずれ
の組成物形態であってもよい。
【００７５】 好ましくは、本発明の化合物を含有する製薬学的組成物は、単位用量剤形で、
例えば錠剤もしくはカプセル剤として存在する。そのような形態では、組成物は
、本化合物の適当量を含有する単位用量に小分けされてもよい。単位用量剤形は
、包装された組成物、例えば小包散剤、バイアル剤、アンプル剤、前充填された
注射剤もしくは液を含有するサッシェ剤（ｓａｃｈｅｔｓ）であってもよい。あ
るいはまた、単位用量剤形は、例えば１個のカプセル剤もしくは錠剤それ自体で
あってもよく、または包装形態における適当な数のいかなるそのような組成物で
あってもよい。
例えば錠剤もしくはカプセル剤として存在する。そのような形態では、組成物は
、本化合物の適当量を含有する単位用量に小分けされてもよい。単位用量剤形は
、包装された組成物、例えば小包散剤、バイアル剤、アンプル剤、前充填された
注射剤もしくは液を含有するサッシェ剤（ｓａｃｈｅｔｓ）であってもよい。あ
るいはまた、単位用量剤形は、例えば１個のカプセル剤もしくは錠剤それ自体で
あってもよく、または包装形態における適当な数のいかなるそのような組成物で
あってもよい。
【００７６】 投与される本発明の化合物の治療的に有効な量および用量処方は、体重、年令
、性別、ならびに患者の医学的状態、病気の重篤度、投与の経路および頻度、お
よび使用される特定の化合物を含む、種々のファクターに依存し、かくして広範
に変えることができる。しかしながら、製薬学的組成物は、本発明の化合物を、
範囲約０．１〜約２０００ｍｇ、好ましくは範囲約０．５〜約５００ｍｇ、そし
てより好ましくは約１〜約１００ｍｇにおいて含有してもよい。活性化合物の計
画される毎日の用量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇである。毎日の用
量は、便利には、１日当たり２〜４回投与できる。
、性別、ならびに患者の医学的状態、病気の重篤度、投与の経路および頻度、お
よび使用される特定の化合物を含む、種々のファクターに依存し、かくして広範
に変えることができる。しかしながら、製薬学的組成物は、本発明の化合物を、
範囲約０．１〜約２０００ｍｇ、好ましくは範囲約０．５〜約５００ｍｇ、そし
てより好ましくは約１〜約１００ｍｇにおいて含有してもよい。活性化合物の計
画される毎日の用量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇである。毎日の用
量は、便利には、１日当たり２〜４回投与できる。
【００７７】 本発明は、その精神および本質的貢献から解離することなく他の特定の形態に
おいて具体化されてもよく、したがって、引用は、本発明の範囲を指示するよう
に、前述の明細書に対してよりも、むしろ付随する特許請求範囲に対してなされ
るべきである。
おいて具体化されてもよく、したがって、引用は、本発明の範囲を指示するよう
に、前述の明細書に対してよりも、むしろ付随する特許請求範囲に対してなされ
るべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１４ Ａ６１Ｐ 43/00 １１４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ゾウ，ピング アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08536 プレインズボロ・マリオンドライブ28 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC54 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC74 GA07 GA09 MA02 MA05 NA14 ZA05 ZA12 ZC41 ZC42
Claims (26)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒは、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、フェニル、ベンジルもしくは置換フ
ェニルであり； ＸおよびＹは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、または炭素原子１〜６
個のアルコキシであり；そして ｍは、１〜５である］ の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 Ｒが、水素、シアノ、または炭素原子１〜４個のアルキルで
ある、請求項１において請求される化合物。 - 【請求項３】 ＸおよびＹが、各々独立して、水素、ハロゲンもしくはシア
ノである、請求項１または請求項２における化合物。 - 【請求項４】 ｍが２〜４である、請求項１〜３のいずれか１つにおいて請
求される化合物。 - 【請求項５】 ［（３，４）−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジ
ン−２−イル−メチル）］−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル
］−アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である、請求項１の化合物。 - 【請求項６】 ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（４
−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメ
チル）アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である、請求項１の化合物。 - 【請求項７】 （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４
］オキサジン−２−イル−メチル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プ
ロピル］アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である、請求項１の化合物。 - 【請求項８】 （４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４
］オキサジン−２−イル−メチル）−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−
ブチル］−アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である、請求項１の化合物
。 - 【請求項９】 ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プ
ロピル］−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジ
ン−２−イル−メチル）−アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である、請
求項１の化合物。 - 【請求項１０】 ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（
４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イ
ル−メチル）−アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である、請求項１の化
合物。 - 【請求項１１】 ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−（
４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イ
ル−メチル）−アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である、請求項１の化
合物。 - 【請求項１２】 ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−
プロピル］−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オ
キサジン−２−イル−メチル−アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である
、請求項１の化合物。 - 【請求項１３】 ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブチル］−（４
−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−
イル−メチル）−アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である、請求項１の
化合物。 - 【請求項１４】 ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−
プロピル］−（４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オ
キサジン−２−イル−メチル）−アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩であ
る、請求項１の化合物。 - 【請求項１５】 ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−
プロピル］−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキ
サジン−２−イル−メチル）−アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である
、請求項１の化合物。 - 【請求項１６】 ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−
ブチル］−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ
ジン−２−イル−メチル）−アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である、
請求項１の化合物。 - 【請求項１７】 ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−
プロピル］−（４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ
ジン−２−イル−メチル）−アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である、
請求項１の化合物。 - 【請求項１８】 ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−
プロピル］−（４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキ
サジン−２−イル−メチル）−アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である
、請求項１の化合物。 - 【請求項１９】 （７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾ［１，４］オキサジン−２−イル−メチル）−［３−（５−フルオロ−１Ｈ
−インドール−３−イル）−プロピル］−プロピル）−アミンまたはその製薬学
的に許容しうる塩である、請求項１の化合物。 - 【請求項２０】 （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
−２−イル−メチル）−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）
−プロピル］−アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である、請求項１の化
合物。 - 【請求項２１】 ７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４
］オキサジン−２−イル−メチル−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−
３−イル）−プロピル］−アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である、請
求項１の化合物。 - 【請求項２２】 ［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−
プロピル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ
ジン−２−イル−メチル）アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である、請
求項１の化合物。 - 【請求項２３】 （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
−３−イル−メチル）−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）
プロピル］−アミンまたはその製薬学的に許容しうる塩である、請求項１の化合
物。 - 【請求項２４】 式： 【化２】 ［式中、 Ｒは、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、フェニル、ベンジルもしくは置換フ
ェニルであり； ＸおよびＹは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、または炭素原子１〜６
個のアルコキシであり；そして ｍは、１〜５である］ の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩、および製薬学的に許容しうるキャ
リヤーを含んでなる製薬学的組成物。 - 【請求項２５】 請求項１において定義されたような式Ｉの化合物またはそ
の製薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、次ぎ： ａ）式ＩＩ 【化３】 ［式中、ｎ＝０〜４、そしてＸおよびＹは、請求項１において定義されたとおり
であり、そしてＲ1は、請求項１において定義されたようなＲであるか、または
Ｒ1はＣＯＯtＢＵである］ の化合物を還元して、ｍ＝ｎ＋１である式Ｉの化合物を生成するか、 あるいは ｂ）式ＩＩＩ 【化４】 ［式中、ｍ，ＸおよびＹは、請求項１において定義されたとおりである］ の化合物を還元して、Ｒがメチルである式Ｉの対応する化合物を生成するか； あるいは ｃ）式 【化５】 ［式中、ＲおよびＸは、請求項１において先に定義されたとおりである］ の化合物を、式 【化６】 ［式中、ｍおよびＹは、先に定義されたとおりであり、そしてＡは、ハロゲンま
たは有機スルホニルオキシ基、例えばアリールもしくはアルキルスルホニルオキ
シ基、例えばトシルオキシから選ばれる脱離基である］ の化合物と反応させるか； あるいは ｄ）式 【化７】 ［式中、ｘおよびＲは、先に定義されたとおりであり、そしてＡは、先に定義さ
れたような脱離基である］ の化合物を、式 【化８】 ［式中、ｍおよびＹは、先に定義されたとおりである］ の化合物と反応させるか； あるいは ｅ）式 【化９】 ［式中、ｍ，ＸおよびＹは、請求項１において定義されたとおりである］ の化合物を脱保護して、水素である式Ｉの化合物を生成するか； あるいは ｆ）式Ｉの化合物の光学的に活性な異性体の混合物（例えばラセミ化合物）を分
割して、他の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを実質的に含まない１種の鏡
像異性体もしくはジアステレオマーを単離するか； あるいは ｇ）式Ｉの塩基性化合物を製薬学的に許容しうる酸により酸性化して、製薬学的
に許容しうる塩を生成すること： の１つを含む、方法。 - 【請求項２６】 式： 【化１０】 ［式中、 Ｒは、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、フェニル、ベンジルもしくは置換フ
ェニルであり； ＸおよびＹは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、または炭素原子１〜６
個のアルコキシであり；そして ｍは、１〜５である］ の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩の抗うつ的に有効量を、治療を必要
とする患者に投与することを含む、該患者におけるうつの症候を緩和する方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22683199A | 1999-01-07 | 1999-01-07 | |
| US09/226,831 | 1999-01-07 | ||
| PCT/US2000/000230 WO2000040580A1 (en) | 1999-01-07 | 2000-01-06 | 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazinyl-methyl[3-(1h-indol-3-yl)-alkyl]-amines |
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|---|---|---|---|
| JP2000592288A Pending JP2002534427A (ja) | 1999-01-07 | 2000-01-06 | ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−メチル［３−（１ｈ−インドール−３−イル）−アルキル］−アミン |
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