MXPA01006854A - 3,4-dihidro-2h- benzo[1,4]oxazinil -metil [3-(1h-indol-3il) -alquil]-aminas - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos que tienen la fórmula 1:R es hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6átomos de carbono, fenilo, bencilo, o fenilo substituido;X e Y son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano o alcoxi de 1 hasta 6átomos de carbono;y m es 1 hasta 5;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de enfermedades neurológicas causadas por desórdenes de los sistemas neurológicos afectados por la serotonina.

Description

3,4-DIHIDRO-2H-BENZO [ 1 , ] OXAZ INIL-ME TIL) [3- (1H- INDOL-3-IL) -ALQUIL] -AMINAS Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades neurológicas causadas por desórdenes de los sistemas neurológicos afectados por serotonina. Más específicamente, la presente invención se refiere a 3 , 4-dihidro-2h-benzo [ 1 , 4 ] oxazini 1-met il ) [3-(lh-iridol-3-il ) -alquil ] -aminas útiles como agentes ansioliticos y/o antidepresivos, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contiene . Antecedentes de la Invención Los farmacéuticos que aumentan la neurotransmisión de serotonina (5-HT) son útiles para el tratamiento de muchos desórdenes psiquiátricos, incluyendo depresión y ansiedad. La primera generación de fármacos no selectivos que afectan la serotonina operan a través de una variedad de medios fisiológicos, lo que provoca que posean numerosos efectos colaterales indeseables. Los fármacos más recientemente prescritos, inhibidores selectivos de la retoma de serotonina (SSRI), actúan predominantemente para Ref: 130817 inhibir la 5-HT, que se libera en la sinapsis, siendo activamente removida de la fisura sináptica por medio de un portador que transporta serotonina presináptica . Ya que los SSRI requieren varias semanas antes de que ejerzan completamente su efecto terapéutico, estos mecanismos que bloquean la 5-HT no se cuentan completamente para su actividad terapéutica. Se especula que esta inducción de dos semanas que ocurre antes de que se observe un efecto antidepresivo completo, se debe a que se involucran los autorreceptores 5-HT1A que suprimen la actividad de descarga de las neuronas 5-HT, causando la disminución del efecto terapéutico. Los estudios sugieren que después de varias semanas de la administración de SSRI, ocurre una desensibilización de 5-HT permitiendo un efecto antidepresivo completo en la mayoria de los pacientes (ver, por ejemplo, Le Poul y colaboradores, Arch. Pharmacol., 352:141 (1995)) . Por lo tanto, se considera que al invalidar esta reacción negativa usando antagonistas de 5HT1A, se incrementarla y acelerarla potencialmente la respuesta antidepresiva clínica. Estudios recientes por Artigas y colaboradores, Trends Neurosci . , 19:378-383 (1996), sugieren una combinación de actividad de 5-HT1A e inhibición de la retoma de 5-HT con una entidad molecular sencilla que puede realizar un efecto antidepresivo mayor y de acción rápida. La presente invención se refiere a nuevas clases de moléculas que tienen la habilidad para actuar como autorreceptores de 5-HT1A y simultáneamente con el transportador 5-HT. Tales compuestos son por lo tanto potencialmente útiles para el tratamiento de la depresión asi como de otros desórdenes de la serotonina. Los compuestos que tienen actividad antidepresiva y ansiolitica debido a su afinidad con los autorreceptores 5HT1A se describen en, por ejemplo, Patente U.S. No. 3,717,634 que reivindica derivados de N- (he teroarcicl ico ) -piperazini lalquilo de azaespiroalcanodionas . Las aril y heteroaril piperazinilalquil carboxa ida.s que tienen actividad 5HT1A se describen, por ejemplo, en las patentes Nos. 5,106,849; 5,278,160; y 5,482,940. Los derivados de glutarimida que tienen actividad ansiolitica y ant ihiper tens iva se describen en la Patente U.S. No .4 , 612 , 312.

Los derivados de benzoxazina y tiazina útiles para el tratamiento de desórdenes psicóticos y esquizofrenia se describen en la Solicitud de Publicación de Patente PCT WO 8907596-A. Sin embargo, ninguna de estas patentes describe compuestos que actúan tanto como autorreceptores de -5HT1A y como transportador 5-HT. Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad hacia los receptores 5HT1A e inhiben el transporte 5HT . Tales compuestos son útiles en el tratamiento de desórdenes relacionados con la concentración de serotonina, tales como ansiedad y depresión. La presente invención se refiere a compuestos de -la fórmula: en donde : R es hidrógeno, alquilo de 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o fenilo substituido; X e Y son cada una independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y M es -de 1 a 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se refiere además a métodos para aliviar los síntomas de depresión que comprende administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad efectiva antidepresiva de un compuesto representado por la siguiente fórmula : en donde : R es hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, o fenilo substituido; X e Y son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano o alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono; y m es 1 hasta 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción Detallada de la Invención Preferiblemente, los presentes compuestos son aquellos representados por la fórmula mencionada anteriormente, en donde: R es hidrógeno o alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono; y/o X e Y son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno o ciano; y/o m es 2 hasta 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más preferiblemente, los compuestos de la presente invención incluyen: (3, 4) -dihidro-2H-benzol [1, 4] oxazina-2-il-metil) - [3- (lH-indol-3-il) -propil] -amina; [3- (lH-indol-3-il) -propil] - ( -met i 1-3, -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il-metil-amina; (4-bencil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il-metil) - [3- ( lH-indol-3-il ) -propil] -amina; (4-bencil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il-metil) - [3- ( lH-indol-3-il ) -butil ] -amina; [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -propil] - (4-metil -3, 4-dihidro-2H-benzo [1, ] oxazin-2il-metil) -amina; [3- (lH-indol-3-il) -propil] - (4 -benci 1-3, 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxaz in-2 -i 1-metil ) -amina ; [3- (lH-indol-3-il) -propil] -(4-fenil-3, 4 -dihidro- 2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il-me til ) -amina ; [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -propil] - (4-isopropil- 3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il-metil) -amina; [3-(lH-indol-3-il)-butil]-( 4- i sop ropi 1- 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il-metil) -amina ; [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -propil] - (4-isobutil- 3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2- i 1-metil) -amina; [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -propil] -(4-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il-metil) -amina; [3- ( 5- fluoro- 1H- indol -3-il) -butil] -(4-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo [1, ] oxazin-2- i 1-metil) -amina; [3- (5-fluoro- 1H- indol- 3-il) -propil] -(4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxa zin-2 -i 1-metil) -amina; [3- (5- fluoro- 1H- indol -3-il) -propil] - (4-propil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il -metil) -amina; (7 -cloro- 4 -met i 1-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin- 2-il-metil) - [3-5-fluoro-lH-indol-3-il) -propil] -propil -amina ; (3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxa zin- 2 -i 1-metil ) - [3- ( 5- fluoro- lH-indo 1-3- il) propil- amina ; (7-metoxi-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazm-2-il-metil ) - [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil] -amina; [3- (5- fluoro- 1H- indol -3-il) -propil] -(4-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-i 1-met il ) -amina ; y (3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4]oxazin-3-il-metil) - [ 3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] -amina. Como se usa en la presente, los términos "alquilo" y "alcoxi" significan que incluyen tanto cadenas de carbono rectas como ramificadas de 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo de 1 hasta 4. El término "halógeno" significa incluir flúor, cloro, bromo y yodo. El término "fenil substituido" significa incluir una porción de fenilo substituida con un alquilo, un halógeno, o un grupo alcoxi . Las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos son aquéllas derivadas de los cationes inorgánicos tales como sodio, potasio y similares; bases orgánicas, tales como mono-, di-y trialquilaminas de uno hasta 6 átomos de carbono, por grupo alquilo y mono-, di-, y trihidroxialqui laminas de uno hasta 6 átomos de carbono por grupo alquilo; y ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como acético, láctico, cítrico, tartárico, succinico, maléico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhidrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico y ácidos aceptables similarmente conocidos.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por cualquier método apropiado reconocido por un experto en el arte. En consecuencia, está invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula I (I) en donde : R es hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, o fenilo substituido; X e Y son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano o alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono; y m es 1 hasta 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende uno de los siguientes: á) reducir un compuesto de fórmula II di) en -donde n = 0 hasta 4, y X e Y son como se define anteriormente y R1 es R como se define anteriormente o R1 es COO'Bu para dar un compuesto de fórmula I en donde m=n+l, o b) reducir un compuesto de fórmula III COO'Bu (III) en donde m, X e Y son como se define anteriormente para dar un compuesto correspondiente de fórmula I en donde R es metilo; o c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en donde R y X son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (V) en donde m e Y son como se definió anteriormente y A es un grupo de partida seleccionado de halógeno o un grupo orgánico sulfoniloxi, por ejemplo, y un grupo arilo o alquilsul foniloxi tal como tosiloxi; o d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) en donde X y R son como se definió anteriormente y A es un grupo de partida como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula (V?I) en donde m e Y son como se definió anteriormente; o e) desproteger un compuesto de fórmula (VIII) en donde m, X, e Y son como se definió anteriormente para dar un compuesto de fórmula I en donde es hidrógeno; f) resolver una mezcla, (por ejemplo, racemato) de isómeros ópticamente activos de un compuesto de fórmula 1 para aislar un enantiómero o diastereómero substancialmente libre de otro enantiómero o diastereómero; o g) acidificar un compuesto básico de fórmula I con un ácido farmacéuticamente aceptable para dar una sal farmacéuticamente aceptable. Con respecto al proceso a) anterior, la reducción puede llevarse a cabo usando un agente reductor tal como hidruro de aluminio litio apropiado para reducir una amida a una amina.

Donde el grupo R1 es C02'Bu entonces puede reducirse para dar un producto final de fórmula I en donde R es metilo. Con respecto al proceso b) anterior, los compuestos de fórmula III pueden reducir de manera similar para dar un compuesto de fórmula I, en donde R es metilo. Los procesos c) y d) anteriores, pueden llevarse a cabo bajo condiciones básicas e) en presencia de trietilamina con calor si se requiere . Los ejemplos de grupos de partida son radicales de halógeno, por ejemplo Br. Si son necesarios grupos reactivos, por ejemplo, cuando R es hidrógeno, pueden producirse antes de la reacción y el grupo protector se remueve posteriormente . La remoción del grupo protector se ilustra en el proceso e) anterior donde el grupo protector BOC se remueve, por ejemplo, usando ácido trifluoroacético como se muestra posteriormente en los ejemplos 16 y 17. Los compuestos de fórmula I pueden poseer al menos un centro asimétrico y en consecuencia los compuestos pueden existir y aislarse en un número de formas es tereoisómericas ópticamente activas. Está invención abarca los compuestos de fórmula I en cualquier forma ópticamente activa o mezclas de los mismos, por ejemplo, racematos. Pueden usarse técnicas de separación estándar para aislar las formas enantioméricas o dias tereoméricas particulares. Por ejemplo, una mezcla racémica puede convertirse en una mezcla de diastereoisómeros ópticamente activos por la reacción con un enantiómero simple de un "agente de resolución" (por ejemplo, por la formación de sal diastereomérica o la formación de un enlace covalente) . La mezcla resultante de dias tereoisómeros ópticamente activos puede separarse por técnicas estándar (por ejemplo, cristalización o cromatografía) y los dias tereoisómeros ópticamente activos individuales se tratan entonces para remover el "agente de resolución" liberando por ello el enantiómero simple del compuesto de la invención. También puede usarse la cromatografía quiral (usando un soporte quiral, eluyente o agente de par ion) para separar directamente las mezclas enantioméricas. Los compuestos de fórmula I pueden aislarse en forma de una sal o de un ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico mediante el tratamiento con un ácido tal como se describe arriba. Los materiales/reactivos de partida usados en los procesos anteriores, son conocidos o pueden elaborarse por métodos conocidos en el arte a partir de materiales fácilmente disponibles por procesos conocidos o fácilmente aparentes para aquellos expertos en el arte. Sin embargo, los presentes compuestos pueden prepararse ventajosamente de conformidad con cualquiera de los esquemas de reacción 1,2,3 ó 4 expuestos a continuación: Esquema de Reacción 1 Mß BO< 30 C I E squema de Reacción 2 Esquema 3 Esquema 4 en los esquemas de reacción 1 hasta 4, los ejemplos son: R puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, o isobutilo ; R' puede serC02Et o CH2OH; R" puede ser 3- indoli 1-propil o 3 -indolil-but ilo ; X puede ser hidrógeno, cloro o metoxi; Y puede ser hidrógeno o flúor; Z puede ser hidrógeno; n puede ser 2 ó 3; y m puede ser 3 ó 4. La ej emplificación especifica de la producción de los compuestos representativos de está invención se da en los siguientes procedimientos. INTERMEDIARIO 1 2-nitro-5-cloro-fenol A una solución de 5-cloro-2 -ni troanisol (lOg, 53mmoles) en cloruro de metileno (30 mL ) se le agregó tribromuro de boro 1 M (11 mL, 0.11 mol) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó por 3 horas y se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente mientras se agitaba por otras 12 horas. La reacción se apagó por la adición cuidadosa de agua (50 mL ) y se agregó éter (200 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla se filtró a través de celita, y la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo vacio. La cromatografía (acetato de etilo/hexano: 1-4) proporcionó 8.9 g (96%) de un sólido amarillo: 31-33°C. Análisis elemental calculado para C6H4N3CIO Teoria: C, 41.52: H, 2.32: N, 8.07 Encontrado: C, 41.16: H, 2.18: N, 8.02 INTERMEDIARIO 2 2 -amino-5 -cloro - enol A una solución de 2-ni tro-5-cloro- fenol (2.2 g, 14.0 mmoles) en etanol (40 mL) se le agregó PtS2-C (5%, 200 mg) y se hidrogenó a 45 psi por 4 horas. La mezcla se filtró a través de celita y se lavó con acetato de etilo (100 mL ) . El solvente se evaporó y se purificó por cromatografía (acetato de etilo-hexano: 2-3) para proporcionar 1.89 g (95%) de un sólido café ligero. La recristalización proporcionó una muestra analítica : Pf 149-151°C Análisis elemental calculado para CdH6N3CIO Teoria: C, 50.20: H, 4.21: N, 9.78 Encontrado: C, 49.88: H, 4.20: N, 10.06 INTERMEDIARIO 3 Ester de etil 7 -cloro-2 , 3-dihidro- benzo [1,4] oxazina-2 -carboxi lato A una solución de 2-amino-5-cloro-fenol (1.89 g, 13.2 mmoles) en acetona (40 mL ) , se le agregó carbonato de potasio (0.6 g, 4.4 mmoles) seguido por éster etil 1 , 2-dibromo-propionico (1.14 g, 24.4 mmoles) a temperatura de reflujo. Después de 20 minutos, se agregó otro 0.6 g, de carbonato de potasio y 0.64 mL de éster etil 1,2-dibromo-propionico, seguido por la adición similar de reactivos después de otra hora. La reacción se calentó hasta. reflujo por 18 horas y los precipitados se filtraron completamente y el solvente se removió bajo vacio. El residuo se disolvió en hidróxido de sodio 1 N frió (100 mL ) y se extrajo con éter (3x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL)y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacio. La cromatografía (acetato de etilo-hexano: 1-2) proporcionó 2.3 g (72 %) de un sólido rojo: pf 82-8 4. °C. Análisis elemental calculado para CuH?2NCI03 Teoria: C, 54.67: H, 5.00: N, 5.79 Encontrado: C, 54.27: H, 4.82: N, 5.71 INTERMEDIARIO 4 Ester dietilo del ácido (4 -metoxi -2-ni tro-fenoxi ) - malónico Una mezcla de 5-me toxi-2-ni tro fenol (2.0 g, 12.2 moles), dietil bromo malonato (3.5 g, 14.7 mmoles), y carbonato de potasio (3.4 g, 24.5 mmoles) en 2-butanona (70 mL) se calentó hasta reflujo por 18 horas. Las sales inorgánicas se filtraron y el solvente se removió bajo vacio. La cromatografía (acetato de etilo-hexanos, 1-1) proporcionó 3.5 g (87%) del producto como un aceite amarillo: MS (El) m/e 327 (M+) . INTERMEDIARIO 5 Ester etilo del ácido 7 -metoxi -3-oxo-3 , -dihidro- 2H-benzo [1,4] axazina-2 -carboxilico Una mezcla de éster dietilo del ácido (4-metoxi-2-nitro- fenoxi ) -malónico (2.3 g, 7.0 moles) en etanol conteniendo Pd/C al 10%, se hidrogenó a 35 psi por 18 horas. El catalizador se filtró a través de celita y los solventes se removieron bajo vacio para proporcionar un sólido que se lavó con éter para proporcionar 1.25 g de un sólido blanco. El agua madre se concentró y el sólido se lavó nuevamente con éter para proporcionar otros 100 mg del producto. Rendimiento: (1.35 g, 76%) : pf 138.5-139.5°C. Análisis elemental calculado para C^H^NOs Teoría: C, 57.37: H, 5.22: N, 5.58 Encontrado: C, 57.36: H, 5.08: N, 5.80 INTERMEDIARIO 6 (3, -dihidro-2H-benzo [1 , ] oxazin-2-il) -metanol A una solución de éster etilo de 2,3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] oxazina-2-carboxilato (11.9 g, 19.0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 mL) se agregó una solución 2M de borohidruro de litio (15 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó por una hora y entonces se apagó por la adición lenta de metanol. Después de 2 horas, se agregó lentamente agua (100 mL ) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (4x100 mL) . La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo vacio. La purificación por cromatografía (acetato de e tilo-hexano-me tanol- 3:6:1) proporcionó 1.96 g (62%) de un aceite: MS m/e 165 (M+) . 6b) (7-metoxi-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-íl) -metanol se preparó de una manera similar usando éster etilo del ácido 7-metoxi-3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazina-2-carboxilico (2.0 g, 8.0 mmoles) en 49% de rendimiento (760 mg) como un aceite café: MS (El) m/e 196 (M+) . INTERMEDIARIO 7 Ester tert-butilo del ácido 2-hidroximetil -2 , 3- dihidro-benzo [1,4] oxazina-4 -carboxilico A una solución de ( 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [ 1, 4 ] oxazin-2-il ) -metanol (10.7 g, 65.0 mmoles) preparada arriba en tetrahidrofurano anhidro (200 mL ) se le agregó lentamente bicarbonato de ditert-butilo (62 g) en tetrahidrofurano (40 L) . La reacción se calentó hasta reflujo por 4 horas y se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, y entonces se vacio en agua (100 mL) y se extrajo con éter etilo (3x100 mL ) . La capa orgánica se lavó con agua (2x50 L) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo vacio. La cromatografía (acetato de etilo-hexanos: 1:2) proporcionó 12.9 g de un sólido blanco (75%) : pf 93.5-94.5°C; MS (El) m/e 265 (M+) . Análisis elemental calculado para C14H19NO4 Teoria: C, 63.38: H, 7.22: N, 5.28 Encontrado: C, 63.53: H, 7.32: N, 5.38 7b) Ester tert-butilo del ácido 2-hidroximetil-7-metoxi-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] -oxazina-4 -carboxilico se preparó a partir de (7-metoxi-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] -oxazin-2-il) -metanol (1.75 g, 7.0 mmoles) como se describe arriba en un rendimiento del 86% (470 mg) como un aceite claro: MS (El) m/e 295 (M+ ) . INTERMEDIARIO 8 Ester tert-butilo del ácido 2-(toluen-4- sulfoniloximetil) -2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] oxazi na-4- carboxilico A una solución de éster tert-butilo del ácido 2-hidroximetil-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] oxazina-4-carboxilico (2.8 g, 10.6 moles) y cloruro de p-toluensulfonilo (3.4 g, ) en piridina anhidra (45 mL) se permitió que se mantuviera a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con hidróxido de sodio ÍN (50 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (50x50 mL ) . La capa orgánica se lavó con agua (3x50 L ) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo vacio. La cromatografía (acetato de etilo-hexano, 1-3) proporcionó un aceite espeso: MS (FAB) m/e 419 (M+Na) . Análisis elemental calculado para C2?H25N06S Teoria: C, 60.13: H, 6.01: N, 3.34 Encontrado: C, 60.13: H, 6.11: N, 3.56 8b) Ester tert-butilo del ácido 2- ( tolueno-4-sulfoniloximetil ) -7-metoxi-2, 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] oxazina-4-carboxi lico (1.4 g, 3.1 mmoles) se preparó a partir del éster de tert-butilo del ácido 2-hidroximet il-7 -metoxi-2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] oxazina-4 -carboxi lico (1.1 g, 3.7 mmoles) como se describe arriba en un rendimiento del 83% como un aceite amarillo espeso: MS (El) m/e 449 (M+) . INTERMEDIARIO 9 t-butil -2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazina-4 - carboxilato-2-metilazida A una solución de t-but i 1-2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] oxazina-4 -carboxi lato-2 -me til tosilato (14.2 g, 33.9 mmoles) y azida de sodio (4.4 g, 67.7 mmol) en dimetilformamida anhidra (150 mL ) se calentó hasta 60°C por 20 horas. La mezcla de reacción se vacio en agua (150 mL ) y se extrajo con cloruro de metileno (3x150 L ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacio. La purificación por cromatografía (hexanos) proporcionó 8.7 g, (88%) de un sólido blanco: pf 82-83°C. Análisis elemental calculado para C14H?8N4?3 Teoria: C, 57.92: H, 6.25: N, 19.30 Encontrado: C, 58.07: H, 6.21: N, 19.03 INTERMEDIARIO 10 t-butil -2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazina-4 - carboxilato-2 -meti lamina A una solución de t-but il-2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] oxaz ina- -carboxi lato-2-me t ilazida (6.25 g, 21.6 mmol) y trifenilfosfina (6.4 g) en tetrahidrofurano (150 mL) conteniendo agua (4 mL) se permitió que estuviera a temperatura ambiente por 18 horas. El solvente se removió bajo vacio. El residuo se disolvió en éter etílico (100 mL) seguido por la adición de hexanos (50 mL) . El óxido de trifenilfosfina precipitado se filtró completamente y el solvente se removió. La purificación por cromatografía (metanol al 5%-cloruro de metileno) proporcionó 7.2 g, del producto (que contenia una pequeña cantidad de óxido de trifenilfosfina) : MS FAB m/e 265 (M+H)*. INTERMEDIARIO 11 Ester de tert-butilo del ácido N- (3 , -dihidro-2H- benzo [1,4] oxazin-2 -ilmetil) -3- ( lH-indol-3-il) - propionamida- -carboxilico Una solución de clorohidrato de 3-dimetilamino-propil-3-etil carbodiimida (4.4 g, 22.8 mmoles) y ácido 3-indol propionico (4.3 g, 22.7 mmoles) en cloruro de metileno (100 mL ) se agitó a temperatura ambiente. Después de 0.5 horas, se agregó una solución de t-butil-2,3-dihidro-benzo [1, 4] oxazina-4 -carboxi lato-2-metilamina (3.0 g, 11.4 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL ) y se permitió que estuviera por 18 horas. La mezcla de reacción se vacio en agua (50 mL ) y se extrajo con cloruro de metileno (3x100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2x100 mL ) , seguida por hidróxido de sodio 1 N (2x50 mL ) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo vacio. La cromatografía inicial que utiliza cloruro de metanol-me tileno al 5% permitió la remoción del óxido de trifenilfosfina. Otra cromatografía (cloruro de met ileno-acetona : 4:1) proporcionó 3.7 g (61%) del producto como una espuma blanca: MS (FAB) m/z 436 (M+H)+ Análisis elemental calculado para C25H29N303 Teoria: C, 68.95: H, 6.71: N, 9.65 Encontrado: C, 68.12: H, 6.72: N, 9.28 INTERMEDIARIO 12 N- (3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazi n-2 -ilmetil ) -3- (lH-indol-3-il) -propionamida A una solución de éster de tert-butilo del ácido N- ( 3, 4 -dihidro-2H-benzo [ 1, 4 ] oxazin-2-ilmetil) -3- ( lH-indol-3-il ) -propionamida-4-carboxilico (2.2 g, 5.1 mmoles) en cloruro de metileno (100 mL) se agregó ácido trifluoroacético (20 mL) en cloruro de metileno (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se vacio en sulfato de -sodio acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (2x30 mL) . La capa orgánica se lavó nuevamente con sulfato de sodio saturado, seguido .por agua (100 L) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo vacio. La purificación por cromatografía (metanol al 5%-cloruro de metileno) proporcionó 1.4 g (83%) del producto como un sólido blanco: pf 145-146°C MS (FAB) m/z 336 (M+H)+ INTERMEDIARIO 13 Ester de tert-butilo del ácido { [ 3- (5-fluoro-lH- indol-3-il) -propilamino] -metil } -3 , -dihidro- benzo [1,4] oxazina- -carboxilico Una solución de t-but i 1-2 , 3 -dihidrobenzo [ 1 , 4]oxazina-4-carboxilato-2-metilamina (0.9 g, 3.4 mmol), 5- fluoro-indol i 1- 3-propilbromuro [0.58 g, 2.3 mmoles; preparado a partir de 3-(5-fluoro-lH-indol-3-il ) propan-1-ol , de manera como se describe en J. Med . Ch em . 1976, 19, 391-395.

Usando CBr4 y trifenilfosfina] , trietilamina (0.345 g, 3.4 mmoles) en dimetiisulfóxido (20 mL ) se calentó hasta 90°C por 12 horas. La reacción se apagó con agua (100 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3x100 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacio. La cromatografía (metanol al 5%-cloruro de metileno) proporcionó 0.49 g ( 49 i ) de un aceite amarillo: MS (El) m/e 439 (M+) . 13b) Ester de tert-butilo del ácido {[3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -propilamino] -metil}-3, 4 -dihidro-benzo [ 1 , 4 ] oxazina- 4 -carboxi 1 ico (300 mg, 0.64 mmol) se preparó bajo la condición descrita arriba usando t-but il-7-metoxi-2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ) oxazina- 4 -carboxi lato-2-metiltosilato (416 mg, 0.92 mmol) y tratando con 5-fluoro-indolil-3-propilamina (0.356 g, 1.85 mmol) en un rendimiento del 70% como un vidrio amarillo: MS (El) m/e 469 (M+) . INTERMEDIARIO 14 (Método a) ( -bencil -3, -dihidro -2H-benzo [1,4] oxazin-2- il) -metanol A una solución de ( 3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1, 4 ] oxazin-2-il ) -metanol (4.0 g, 24.0 mmoles) en acetonitrilo anhidro (60 mL ) se le agregó bromuro de bencilo (8.6 L ) y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La reacción se apagó con agua (50 mL) y se extrajo con cloruro de métileno (3x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo vacío. La cromatografía (metanol al 2.5%-cloruro de metileno) proporcionó 3.7 g (60%) del producto como un aceite amarillo: MS (FAB) m/e 255 (M+) . 14b) Ester de etil 4 -propi 1 -2 , 3-dihidro-benxo [ 1 , 4 ] oxazina-2-carboxi lato se preparó como un aceite amarillo a un rendimiento del 28% haciendo reaccionar éster de etil 2,3 dihidrobenzo [ 1 , 4 ] oxazina-2-carboxilato (3.6 g, 17 mmoles) y 1-yodopropano (8.6 g, 5.0 mmoles) como se describe arriba. Análisis elemental calculado para Ci H?9N03 Teoría: C, 67.45: H, 7.68: N, 5.62 Encontrado: C, 67.79: H, 7.71: N, 5.51 14c)Ester de etil 7-cloro-4-me t il-2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] oxazina-2-carboxi lato se preparó por el tratamiento del éster de etil 7-cloro-2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] oxazina-2-carboxi lato (2.2 g, 9.2 moles) con yoduro de metilo (3.9 g, 28 mmoles) de conformidad con el procedimiento de arriba a un rendimiento del 50% (1.18 g) como un aceite café: MS (El) m/e 255 (M*) . 14d) (4-isoprop il-3, -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il) -metanol De una forma similar al compuesto del titulo, se p'reparó reemplazando el bromuro de bencilo con bromuro . de isopropilo en un rendimiento del 28% (1.6 g) como un aceite amarillo: MS (El) m/e 207 (M+) . Análisis elemental calculado para C?;H?-N02 Teoria: C, 69.80: H, 8.27: N, 6.76 Encontrado: C, 69.10: H, 8.13: N, 6.80 INTERMEDIARIO 14e (Método b) Ester etílico del ácido -isobutiril3 , -dihidro- 2H-benzo[l,4] oxazina-2 -carboxílico A una solución de éster de etil 2,3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] oxaz ina-2-carboxi lato (3.0 g, 14.5 mmoles), anhidrido de ácido isobutírico (11.4 g, 72 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mL) se calentó hasta reflujo por 18 horas. La reacción se vacío en bicarbonato de sodio saturado acuoso (50 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3x100 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo vacio. La cromatografía (acetato de etilo-hexanos: 1-4) proporcionó 3.4 g, 85% del producto como un aceite amarillo: MS (El) m/e 277 (M+) . Análisis elemental calculado para C;5H—?9N0 Teoria: C, 64.97: H, 6.91: N, 5.05 Encontrado: C, 64.32: H, 7.00: N, 4.81 14f) Ester etílico del ácido 4-acetil-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxa zina-2- carboxí 1 ico se preparó en un rendimiento del 48% como un aceite amarillo, haciendo reaccionar éster de etil 2,3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] oxazina-2-carboxilato (3.5 g, 17 mmoles) y anhidrido acético (11.3 g, 85 mmoles) como se describe arriba en el método b: MS (El) m/e 249 (M+) . INTERMEDIARIO 15 (4 -isobutil -3 ,4-dihidro-2H-benzo[l,4] oxazin-2- il) -metanol A una solución del éster etilo del ácido 4-isobutiril-3, -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazina-2-carboxilico (3.4 g, 12 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) a temperatura ambiente, se le agregó hidruro de aluminio litio (61 mL de una solución 1M en tetrahidrofurano, 61 mmoles) . La reacción se permitió que se calentara hasta reflujo por 18 horas y la reacción se apagó cuidadosamente agregando de manera secuencial agua (4 mL) , NaOH al 15 %(4 mL ) , y agua (12 mL) . El precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo vacio y el producto se cromatografió (acetato de etilo-hexanos: 2:3) para proporcionar 1.1 g (25%) del producto como un aceite amarillo: MS (El) m/e 221 (M+) . 15b) (4-etil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4]oxazin-2-il ) -metanol se preparó como un aceite amarillo a un rendimiento de 67% haciendo reaccionar el intermediario del éster etílico del ácido 4-acetil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazina-2-carboxilico como se describe arriba: MS (El) m/e 193 (M*) . 15c) (4-prop?l-3, -dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-il ) -me tanol se preparó como un aceite amarillo como se describe arriba en un rendimiento del 78% (0.75 g) usando éster etilo de 4-propil-2, 3-dihidro-benzo [1, 4oxazina-2-carboxilato (1.15 g, 4.6 mmoles) . Análisis elemental calculado para C?2H?7N02 Teoría: C, 69.5 : H, 8.27: N, 6.76 Encontrado C, 69.21 : H, 8.07 : N, 6.81 15d) (7 -cloro- -metil-3, 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , ] oxazin-2-il ) -metanol se preparó como un aceite amarillo como se describe arriba en un rendimiento del 98% (0.91 g) usando éster de etil 7 -cloro- 4-metil -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] oxazina-2-carboxilato (1.1 g, 4.3 mmol) : MS (El) m/e 213 (M+) . . INTERMEDIARIO 16 Ester 4 -benci 1-3 , -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-2- il) -metil del ácido toluen sulfónico Una solución de ( 4-bencil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxaz in-2-i 1 ) -metanol (3.9 g, 15.4 mmol) y cloruro de tosilo (4.2 g) en piridina anhidra (80 mL) se agitó por 18 horas y entonces se vació en HCl 1 N (200 mL ) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno ( (3x 100 mL ) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl ÍN (50 mL) , seguido por salmuera (100 mL ) , y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo vacío. La cromatografía (acetato de etilo-hexanos: 1:4) proporcionó 6.2 g (98%) de un aceite amarillo ligero: MS (FAB) m/z 409 (M+H)+. 16b) Ester 4-isopropi 1-3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-i lme t il del ácido toluen sulfónico se preparó de manera similar usando (4-isopropil-3, 4-di idro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il) -metanol en un rendimiento del 89% como un aceite amarillo: MS (El) m/e 361 (M+) . Análisis elemental calculado para Ci9H 3N04S Teoría: C, 63.14: H, 6.41: N, 3.80 Encontrado: C, 62.33: H, 6.22: N, 3.70 16c) Ester 4-isobut il-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxaz in-2-ilmetil del ácido toluen sulfónico se preparó como arriba usando (4-isobutil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , ] oxazin-2-il ) -metanol en un rendimiento del 59% como un aceite amarillo. Análisis elemental calculado para C2oH25NO-¡S Teoría: C, 63.98: H, 6.71: N, 3.73 Encontrado: C, 63.71: H, 6.58: N, 3.55 INTERMEDIARIO 17 (4 -bencil -3 , 4 -dihidro -2H-benzo [1,4] oxazin-2-il) - metilazida Una solución del éster 4-bencil-3 , -dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxaz in-2-il-me til del ácido toluen sulfónico (7.2 g, 17.6 mmol) y azida de sodio (2.3 g, 34 mmol) en dimetil formamida anhidra (40 mL) se calentó hasta 60°C por 1 dia. La mezcla se vació en agua (200 mL ) y se extrajo con cloruro de . metileno (3x100 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL ) y se secaron ' sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. La • cromatografía (acetato de etilo-hexanos: 1-5) proporcionó 3.6 g (72%) de un aceite amarillo. Análisis elemental calculado para C?dH?6N 0? Teoria: C, 68.55: H, 5.75: N, 19.99 ' Encontrado: C, 68.38: H, 5.56: N, 19.85 INTERMEDIARIO 18 (4 -bencil -3 , -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-2-il) - metilamina Se hizo reaccionar ( -benci 1-3 , 4 -dihidro-2H- benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-il ) -metilazida (3.5 g, 12 mmol) de conformidad con el procedimiento usado para el intermediario 10, para proporcionar 2.3 g, (73%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. La sal de oxalato se preparó en etanol: pf 214- 215°C. Análisis elemental calculado para C?6H?8N20 Teoria: C, 62.72: H, 5.85: N, 8.13 Encontrado: C, 62.58: H, 5.76: N, 8.04 INTERMEDIARIO 18b (Método b) (4 -meti 1-3 , -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-2- il) metilamina A una solución de t-butil-2 , 3-dihidro-be zo [ 1 , 4 ] oxazina-4-carboxilato-2-metilazida (1.9 g, 6.5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) se le agregó 32 mL de hidruro de aluminio litio 1M en tetrahidrofurano, y se calentó hasta reflujo por 18 horas. La mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio y el precipitado se filtró a través de celita. La celita se lavó con metanol que contiene hidróxido de amonio acuoso al 1%. El solvente se evaporó bajo vacio y el producto se purificó por cromatografía (metanol al 10%- cloruro de metileno) para proporcionar 0.45 g del compuesto del título como un aceite amarillo: MS (FAB) m/z 179 (M+H)*. INTERMEDIARIO 19 N- ( -bencil -3 , -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-2- ililmetil) -3- ( lH-indol-3-il ) -propionamida Se acopló ( -bencil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-il ) metilamina (0.9 g, 3.5 mmol) al ácido indol propiónico (1.6 g, 8.2 mmol) de conformidad con el procedimiento usado para preparar el intermediario 11 arriba para proporcionar 1.5 g (98%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 39-61°C; MS (El) m/e 425 (M+) . Análisis elemental calculado para C;-H2-N302 Teoria: C, 76.21: H, 6.39: N, 9.87 Encontrado: C, 75.40: H, 6.53: N, 9.46 19b) N-(4-bencil-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oxazin-2-ililmetil) -3- ( lH-indo 1-3-il) -butiramida. Se acopló (4-bencil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il ) -met ilamina (1.2 g, 4.7 mmol) al ácido indolbutí rico (1.8 g, 8.9 mmol) de conformidad con el procedimiento usado para preparar el intermediario 11 arriba, para proporcionar 1.3 g, (63%) del compuesto del titulo como un sólido amarillo: 'pf 61-63.5°C; MS (El) m/e 439 (M+) . INTERMEDIARIO 20 Ester de etil 4 -fenil -2 , 3-dihidro- benzo [1,4] oxazi na-2 -carboxi lato Una solución de éster de etil 2,3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] oxazina-2-carboxi lato (10 g, 48 mmol), 1 , 4-ciclohexanodiona (10.8 g, 97 mmol) y ácido p-toluensulfónico (2 g) en tolueno (200 mL) se calentó hasta reflujo por 4 horas. El solvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía (acetato de etilo-hexano: 1-3) para proporcionar 7.2 g, (53%) del producto como un aceite amarillo: MS (El) m/e 283 (M") . INTERMEDIARIO 21 ( -fenil -3, -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-2-il) - metanol A una solución de éster de etil 4-fenil-2,3-dihidro-benzo [ 1 , ] -oxazina-2-carboxi lato (6.9 g, 24 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (80 mL ) se le agregó 60 mL de borohidruro de litio 2 M en tetrahidrofurano (0.12 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas y se apagó con metanol. La reacción se vació en agua (100 mL) y se extrajo con éter (3x80 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. La cromatografía (acetato de etilo-hexano: 1-3) proporcionó 5.7 g (96%) del producto como un aceite claro: MS (El) m/e 213 (M+) . Análisis elemental calculado para C?3H15N02 Teoria: C, 74.67: H, 6.27: N, 5.81 Encontrado: C, 74.21: H, 6.60: N, 5.56 INTERMEDIARIO 22 Ester 4-feni1-3 , 4 -dihidro-2 H-benzo [1,4] oxazin -2- il-metil del ácido toluen sulfónico Se hizo reaccionar ( 4-fenil-3, 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , ] oxazin-2-il ) -metanol (5.6 g, 23 mmol) de conformidad con el proceso como se describe arriba para el intermediario 8 para proporcionar 8.2 g (89-%) del compuesto del título: pf 83-85°C. Análisis elemental calculado para C2:H2? 0 S Teoría: C, 66.82: H, 5.35: N, 3.80 Encontrado: C, 66.53: H, 5.39: N, 3.40 22b) éster de 4 -et il- 3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-il-met il del ácido toluen-4-sulfónico se preparó como se describe arriba usando (4 -etil- 3, 4 -dihidro- 2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il)metanol en un rendimiento de 32% como un sólido azuloso: pf 85-87°C; MS (El) m/e 347 (M+) . 22c) éster 4-propi 1- 3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-il -met il del ácido toluen-4-sulfónico se preparó como se describe arriba como un aceite espeso en un rendimiento del 83% usando (4-propil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il) -metanol: MS El m/e 361 (M+) . 22d) éster 7-cloro-4-me t il- 3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-il-metil del ácido toluen-4-sulfónico se preparó como se describe arriba como un sólido azul en un rendimiento del 87% usando (7 -cloro- 4-metil- 3, 4-di idro-2H-benzo[l, ]oxazin-2-il)--metanol: pf 65-67°C; MS El m/e 367 (M*) . INTERMEDIARIO 24 5-fluoro-3- (3-p-toluensulfoniloxipropil ) indol A una solución agitada de 3- ( 5-fluoro- 1H-indol-3-il ) -propan-1-ol (2.90 g, 15.0 mmol) en piridina (15.0 L) se le agregó cloruro de p-toluensulfonilo (7.1 g, 37.5 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en 200 mL de agua con hielo. Lo acuoso se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el solvente se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 3/7) para dar 4.1 g (79%) del compuesto del título como un sólido: pf 74°C (Lit. pf 99°C; EP 464604 A2. Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la preparación de los compuestos representativos de esta invención. Ejemplo 1 (3,4) -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-2-il -metil ) - [3- (lH-indo-3-il ) -propil ] -amina A una solución de hidruro de aluminio litio (0.78 g) , en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se agregó 1.1 g de N- ( 3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1, ]oxazin-2-ililmetil) -3- (lH-indol-3-il) -p opionamida en tetrahidrofurano (20 mL) . La mezcla de reacción se permitió que estuviera a reflujo por 18 horas, y entonces se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó con cloruro de amonio acuoso. El precipitado se filtró a través de celita y el solvente se removió bajo vacio. La purificación por cromatografía (metanol al 5%: cloruro de metileno) proporcionó 0.9 g (9%) de una espuma blanca: MS (El) m/e 321 (M+) . La sal de fumarato se preparó en etanol; pf 203-204°C. Análisis elemental calculado para C20H23N3O3 • C1H4O4 Teoria: C, 68.55: H, 6.01: N, 10.90 Encontrado: C, 68.93: H, 6.47: N, 10.98 EJEMPLO 2 3- (1H-indol -3-il) propil] - ( -metil -3, 4 -dihidro-2H- benzo [ 1 , ] oxazin-2-ol -metil ) amina A una solución de hidruro de aluminio litio (0.69 g) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL ) se agregó éster de tert-butilo del ácido {[3-(lH-indol-3-il) -1-oxo-propil amino] -metil }-3, 4-dihidro-benzo [ 1 , ] oxazina-4-carboxí lico (1.3 g, 3.0 mmol) en tetrahidrofurano (10 L) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo por 18 horas y entonces se apagó con cloruro de amonio acuoso y los sólidos se filtraron a través de celita. El solvente se removió bajo vacio y el producto se purificó por cromatografía (metanol al 5%-metileno) para proporcionar 0.51 g (51%) como un sólido amarillo pálido: pf 110-112°C. La sal de fumarato se preparó en etanol para proporcionar cristales amarillos: pf 196.5-197.5 °C Análisis elemental calculado para C::H23N303 • C H O4 Teoría: C, 66.5: H, 6.47: N, 9.31 Encontrado: C, 66.21: H, 6.38: N, 9.18 EJEMPLO 3 ( -benci1-3 , -dihidro-2H-benzo [1,4] -oxazin-2- ilmetil) - [3- ( lH-indo-3-il ) -propil -amina Este compuesto se preparó a partir de N-(4-bencil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, ] -oxazin-2-ilmetil) -3- (lH-indol-3-il) propionamida de conformidad con el procedimiento expuesto en el ejemplo 2, para proporcionar un rendimiento del 87%. La sal de fumarato se preparó en isopropanol: pf 174-176°C. Análisis elemental calculado para C2-H2qN30 • C4H ? Teoría: C, 70.57: H, 6.3: N, 7.96 Encontrado: C, 70.26: H, 6.23: N, 7.8 EJEMPLO 4 ( -bencil -3,4 -dihidro-2H- enzo [1,4] -oxazin- 2i lmetil) - [3- ( lH-indo-3-il ) -butil ] -amina Este compuesto se preparó a partir de N-(4-bencil-3, -dihidro-2H-benzo [1, 4] -oxazin-2-ilmetil )- 3- (1H- indol- 3-il) butiramida de conformidad con el procedimiento expuesto en el ejemplo 2 para proporcionar un rendimiento del 73%. La sal de fumarato se preparó en e'tanol: pf 171.5-172.5°C. Análisis elemental calculado para C2aH3?N3O»0.5C4H4O4 Teoría: C, 74.51: H, 6.88: N, 8.69 Encontrado: C, 74.12: H, 6.80: N, 8.61 EJEMPLO 5 [3- ( 5 -fluoro-1H-indol -3-il) -propil] - ( -metil -3 ,4- dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin -2 -i lmetil ) -amina Una solución de 4-me t il- 3 , -dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-il -met ilamina (0.45 g, 2.5 mmol) y 5- fluoro-indolil-3-propi lbromuro (0.6 g, 2.5 mmol), y trietilamina (0.5 g) en dimetiisulfóxido (20 mL) se calentó hasta 100°C por 10 horas. La mezcla de reacción se vacio en agua (100 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 L) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. La cromatografía (metanol al 10%-cloruro de metileno) proporcionó 0.42 g (47%) del producto deseado como un aceite café amarillento. La sal de oxalato se preparó en etanol: pf 189-190°C. Análisis elemental calculado para C2-H2iN30 • C2H2O Teoria: C, 62.25: H, 5.91: N, 9.47 Encontrado: C, 62.03: H, 6.06: N, 9.41 EJEMPLO 6 [3- (lH-indol-3-il) -propil ] - -benci1-3 , 4 -dihidro- 2H-benzo [1,4] oxazin-2 -i1-metil ) -amina Este compuesto se preparó en un rendimiento del 63% como un aceite amarillo como se describe en el ejemplo 5 haciendo reaccionar 4 -bencil-3 , 4-dihidro-2H-benzo[l,4]oxazin-2-il) -metilamina (0.21 g, 0.83 mmol) con 3- ( 5- fluoro-3-indolilpropil ) bromuro (0.14 g, 5.5 mmol) para proporcionar un rendimiento del 63%. La sal de oxalato se preparó en etanol: pf 212-214°C.

Análisis elemental calculado para C2-H28N3OF» C;H:04 Teoría: C, 66.46: H, 5.87: N, 8.02 Encontrado: C, 66.29: H, 5.74: N, 8.04 EJEMPLO 7 [3- (lH-indol-3-il) -propil] - -fenil -3, ( -dihidro- 2H-benzo [1,4] oxazin-2 -i1-metil) -amina - Una mezcla de éster 4 -fenil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxaz in-2- il-metil del ácido toluen sulfónico (1.2 g, 3.0 mmol) y 3-(3-indolil ) propilamina (1.13 mmol en dimetiisulfóxido (20 mL) se calentó hasta 100°C por 12 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (100 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x100 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacio. La cromatografía (metanol al 5%-cloruro de metileno) proporcionó 0.96 g (80%) del producto como un aceite amarillo. La sal de fumarato se preparó en etanol: pf 197-198°C. Análisis elemental calculado para C26H2?N 0» C4H O4 Teoría: C, 69.55: H, 6.13: N, 8.11 Encontrado: C, 69.61: H, 5.98: N, 8.04 EJEMPLO 8 [3- (5-fluoro- 1H-indol -3-il) -propil ] - (4 -i sopropil- 3 , -dihidro-2H-be zo [l,4]oxazin-2il -metil ) -amina Este compuesto se preparó en un rendimiento del 40% de una manera como se describe en el ejemplo 7, haciendo reaccionar éster 4-isopropil-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oxazin-2-il-metil del ácido toluen sulfónico (1 g, 2.8 mmol) con 3- (5-fluoro-3-indolil ) propilamina (0.8 g, 4.2 mmol) . La sal de oxalato se preparó en etanol: pf 204-206°C. Análisis elemental calculado para C2 H28N3OF» C2H2O Teoria: C, 63.64: H, 6.41: N, 8.91 Encontrado: C, 6.31: H, 6.47: N, 9.1 EJEMPLO 9 [3- (lH-indol-3-il) -butil] -4 -isopropil -3 , (4- dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-2 -i 1-metil ) -amina Este compuesto se preparó en un rendimiento del 52% como un aceite amarillo de manera como se describe en el ejemplo 7, haciendo reaccionar éster 4-isopropil-3, -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il-metil del ácido toluen sulfónico (0.75 g, 2.1 mmol) con 3- ( 3-indoli 1 ) but i lamina (0.51 g, 2.7 mmol) . La sal de oxalato se preparó en etanol: pf 166.5-168°C. Análisis elemental calculado para C2 H3?N30 • C2H204 Teoria: C, 66.74: H, 7.11: N, 8.98 Encontrado: C, 66.45: H, 6.91: N, 8.88 EJEMPLO 10 [3- ( 5 -flúoro- 1H-indol -3-il) -propil] - -isobutil - 3 , -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-2 -il -metil ) -amina Este compuesto se preparó como un sólido amarillo en un rendimiento del 56% de manera como se' describe en el ejemplo 7, haciendo reaccionar éster 4-isobutil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il-metil del ácido toluen sulfónico (0.69 g, 1.8 mmol) con 3- ( 5- fluoro-3-indolil ) ropilamina (0.53 g, 28 mmol) : pf 99-101.5 °C. La sal de oxalato se preparó en etanol: pf 214-215°C. Análisis elemental calculado para C24H3cN3OF«C2H2? • 0.5H20 Teoria: C, 63.14: H, 6.73: N, 8.50 Encontrado: C, 63.09: H, 6.53: N, 8.63 EJEMPLO 11 [3- (5 -fluoro-1H-indol -3-il) -propil] - (4-feni 1-3 , 4- dihidro-2H-benzo [1,4] oxazi -2 -il -metil ) -amina Este compuesto se preparó como un sólido café en un rendimiento del 48% de manera como se describe en el ejemplo 7 haciendo reaccionar éster (4-fenil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il) -metil del ácido toluen sulfónico (0.8 g, 2.0 mmol) con 3- ( 5- fluoro-3-indolil ) -propilamina (0.58 g, 3.0 mmol) : pf 67-70°C. La sal de oxalato se preparó en etanol: pf 179-180°C. Análisis elemental calculado para C26H26N3OF«C2H2?4*0.25H20 Teoría: C, 65.93: H, 5.63: N, 8.24 Encontrado: C, 66.00: H, 5.47: N, 8.17 EJEMPLO 12 [3- ( 5 -fluoro-1H-indol -3-il) -butil] - ( -fenil -3 , 4 - dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-2-il -metil ) -amina Este compuesto se preparó como un sólido café en un rendimiento del 84% de manera como se describe en el ejemplo 7 haciendo reaccionar éster 4-fenil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxaz in-2 -i 1-metil del ácido toluen sulfónico (1.0 g, 2.5 mmol) con 3- ( 3-indolil ) utilamina (0.95 g, 5.1 mmol) . La sal de oxalato se preparó en etanol: pf 175-177°C. Análisis elemental calculado para C2 ,H29N30 • C2H2O Teoria: C, 69.40: H, 6.23: N, 8.37 Encontrado: C, 69.27: H, 6.19: N, 8.33 EJEMPLO 13 [3- (5 -fluoro- 1H -indol -3-il) -butil] - (4 -etil -3 , - dihidro-2 H-benzo [1,4] oxazin-2 -i 1-metil ) -amina Este compuesto se preparó como un sólido amarillo en un rendimiento del 47%, tratando el éster 4 -e til-3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2- i 1-metil del ácido toluen sulfónico (0.6 g, 1.7 mmol) con 3- ( 5- fluoro-3-indolil ) propilamina (0.59 g, 2.6 mmol) : pf 127-129°C. la sal de oxalato se preparó en etanol: pf 203-204°C. Análisis elemental calculado para C22H26 OF» C2H2O4 Teoría: C, 62.96: H, 6.16: N, 9.18 Encontrado: C, 62.81: H, 6.09: N, 9.10 EJEMPLO 14 [3- ( 5 -fluoro-1H-indol -3-il) -propil ] - ( -propil -3 , 4 - dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-2-il -metil ) -amina Este compuesto se preparó en un rendimiento del 50% como un aceite amarillo de la manera como se describe en el ejemplo 13 haciendo reaccionar éster 4-propil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il-metil del ácido toluen sulfónico (0.9 g, 2.5 mmol) con 3- ( 5- fluoro-3-indoli 1 ) propi lamina (0.7 g, 3.7 mmol ) . Análisis elemental calculado para C23H28N3?F Teoría: C, 72.41: H, 7.40: N, 11.02 Encontrado: C, 72.20: H, 7.33: N, 11.01 La sal de oxalato se preparó en etanol: mp 215- 216°C. Análisis elemental calculado para C23H28N3OF» C2H204 Teoria: C, 63.64: H, 6.41: N, 8.91 Encontrado: C, 63.33: H, 6.45: N, 8.88 EJEMPLO 15 (7-cloro-4 -metil-3 , -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin- 2ilmetil) - [3- (5-fluoro- 1H-indol -3-il ) -propil ] - amina Este compuesto se preparó en un rendimiento del 63% como un aceite amarillo de la manera como se describe en el ejemplo 13, haciendo reaccionar éster 7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-il -met il del ácido toluen sulfónico (0.6 g, 1.6 mmol) y con 3- ( 5-fluoro-3-indol.il ) propilamina (0.63 g, 3.3 mmol) . La sal de fumarato se preparó en etanol: pf 185-186.5°C. Análisis elemental calculado para Teoría: C, 58.58: H, 5.40: N, 8.34 Encontrado: C, 59.44: H, 5.38: N, 8.24 EJEMPLO 16 (3, -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-2 i lmeti1 ) - [3- (5- fluoro- 1H-indol -3-il) -propil ] -amina El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 19%, haciendo reaccionar éster tert-butilo del ácido { [ 3- ( 5- fluoro- lH-indol-3 -il) -propi lamino] -metil} -3, -dihidrobenzo [ 1 , 4 ] oxazina-4-carboxí lico (0.49 g, 1.1 mmol) con ácido trifluoroacético (20 mL ) en cloruro de metileno (20 mL ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, entonces se vació en carbonato de sodio saturado y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se cromatografió (MeOH al 5% en cloruro de metileno) proporcionando 0.06 g (19%) del producto como un aceite. La sal de oxalato se preparó en etanol: pf 168-170°C. Análisis- elemental calculado para C20H22N3OF«1.5C2H204 Teoria: C, 55.49: H, 5.05: N, 8.09 Encontrado: C, 55.46: H, 5.12: N, 8.39 EJEMPLO 17 7 -metoxi -3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin- 2 ilmetil) - [3- (5- luoro-lH-indol -3-il ) -propil ] - amina El compuesto del titulo (186 mg, 0.50 mmol) se preparó de conformidad con el procedimiento del ejemplo 16 usando éster de tert-butilo del ácido { [3-(5-fluoro-lH-indol-3-il) -propilamino ] -metil } -7 -metoxi -3, 4-dihidro-benzo [1, 4] oxazina-4-carboxilico (290 mg, 0.62 mmol) en un rendimiento del 82% como un vidrio claro: MS (El) m/e 369 (M+) . La sal de oxalato se preparó a partir de etanol: pf 190-191°C. Análisis elemental calculado para C2?H24N30_2F«2.0C2H2O4 • 0.25H20 Teoría: C, 54.20: H, 5.19: N, 7.58 Encontrado: C, 53.96: H, 5.22: N, 7.41 EJEMPLOS 18 y 19 Resolución de la [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il ) -propil ] - -fenil -3 , -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-2- il-metil) -amina Se volvió a disolver la [ 3- ( 5-f luoro-lH-indol-3-il) -propil] -4-fenil-3, 4 -dihidro -2 H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2ilmet il ) -amina racémica en una columna de quiracel para proporcionar 160 mg de (-) - [3- (5-fluoro- lH-indol-3-il ) -propil] -4-fenil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2 -i 1-metil) -amina como un aceite amarillo (100% de pureza óptica) . La sal de oxalato se preparó en etanol: pf 198-200°C; [a]D -16.7 (c= DMSO, 10.04 mg/ml) . DMSO, 10.04 mg/ml Análisis elemental calculado para C26H26N3OF» C.H2O Teoria: C, 66.48: H, 5.58: N, 8.31 Encontrado: C, 66.26: H, 5.57: N, 8.19 Seguido por ( + ) - [ 3- ( 5-f luoro- lH-indol-3-il ) -propil] -4-fenil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il-metil ) -amina (140 mg), como un aceite amarillo (99% de pureza óptica) . La sal de oxalato se preparó en etanol: (WAY 143399); pf 196-197.5°C; [a]D 18.3°(c = DMSO, 9.83 mg/,1) . DMSO, 9.83 mg/ml Análisis elemental calculado para C28H26N3OF'C2H2?4O .25H20 Teoría: C, 65.93: H, 5.63: N, 8.24 Encontrado: C, 65.99: H, 5.53: N, 8.17 EJEMPLO 20 (3,4-dihid o-2H-benzo [1,4 ] oxazin-3-il -metil ) - [3- ( 5 -fluoro- 1H-indol -3-il) -propil ] -amina A una solución de 5-f luoro-3- ( 3-p-toluenosulfoniloxipropil ) indol (0.52 g, 1.5 mmol) y 3-aminomet il- 1 , 4-benzoxaz ina (0.25 g, 1.5 mmol) [preparada de conformidad con el procedimiento expuesto en Ind. J. Chem., 13:462-467 (1975)] en acetonitrilo (15 mL ) , se le agregó trietilamina (0.42 mL, 30. Mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se permitió que estuviera a reflujo 18 horas, se enfrió y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo/metanol/NH40H, 98/2/0.5) para proporcionar 265 mg (52%) de la base libre.

La sal de fumarato se preparó en etanol: pf 185-187°C; MS (El) m/e 339 (M~) . Análisis elemental calculado para C2OH22FN3O'0.5C4H4O4O .25H20 Teoría: C, 65.74: H, 6.14: N, 10.45 Encontrado: C, 65.71: H, 6.16: N, 10.22 Los compuestos de la presente invención tienen una alta afinidad para el receptor 5-HT?A, y una habilidad para inhibir el transporte de 5-HT. Por lo tanto, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de desórdenes de CNS responsables para el tratamiento con antidepresivos y ansiolíticos. La actividad de los presentes compuestos se demuestra por el siguiente procedimiento de prueba farmacológica o estándar. La clonación PCR del subtipo de receptor 5- HT?A humano de una biblioteca genómica humana se ha descrito previamente en Chanda y colaboradores, Mol. Pharmacol., 43:516 (1993} . Una línea de célula de ovario de hámster chino estable que expresa el subtipo de receptor 5-HT?A humano (células 5-HT?A.CHO) se ha empleado durante este procedimiento. Las células se mantienen en DMEM suplementado con suero de becerro fetal al 10%, aminoácidos ho esenciales y peni cil ina/ estreptomicina . Las células crecieron hasta 95-100% confluyendo como monocapas antes de que las membranas fueran recogidas para el estudio de enlace. Las células se rasparon ligeramente las placas de cultivo, se transfirieron a tubos de centrifuga, y se lavaron dos veces por centrifugación (a 2000 rpm por 10 minutos, 4°C) en solución amortiguadora (50 mM Tris; pH 7.5) . Los peletizados resultantes se formaron en alícuotas y se almacenaron a -80°C hasta que se necesitaron. El día del ensayo, las células se descongelaron en hielo, y se volvieron a suspender en solución amortiguadora. Los estudios se llevaron a cabo usando [ 3H] 8-OH-DPAT como el radioligando. El ensayo de enlace se ejecutó en placas microtituladas de 96 pozos en un volumen total final de 250 µL de solución amortiguadora. Los experimentos competitivos se ejecutaron usando 7 concentraciones de fármaco no etiquetado y una concentración de ligando final de 1.5 nM . El enlace no específico se determinó en presencia de 5HT 10 µM . El análisis de saturación se realizó usando [ 3H] 8-OH-DPAT en concentraciones en el intervalo de 0.3-30nM. Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se terminó por la adición de solución amortiguadora empleada en hielo y una filtración rápida usando un recogedor de célula Brandel M-96 a través de un filtro GF/B previamente mojado por 30 minutos en polietilenimina al 0.5%. Un protocolo similar al que se usa por Cheetham y colaboradores, Neuropharmacol . , 32:737, (1993), se usó para determinar la afinidad de los compuestos para el transportador de serotonina. Brevemente, membranas corticales frontales preparadas de ratas Sprague-Dawley machos, se incubaron con 3H-paroxetina (0.1 nM) por 60 minutos a 25°C. Todos los tubos también contenían cualquier vehículo, compuesto de prueba (concentraciones de 1 hasta 8), o concentración saturadora de fluoxetina (10 µM) para definir el enlace especifico. Todas la reacciones se terminaron por la adición de solución amortiguadora Tris enfriada en hielo seguida por una filtración rápida usando un dispositivo de filtración Tom Tech para separar el enlace del H-paroxetina libre. La radioactividad enlazada se cuantificó usando un contador Wallac 1205 Beta Píate®. Los análisis de regresión no lineales se usaron para determinar los valores ICsc que se convirtieron a valores Ki usando el método de Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22: 3099 (1973) : Ki = IC50/ (( concentración de radioligando) /( 1 + KD)) . - El grado de agonismo/ antagonismo en el receptor 5-HT?A usando los enlaces [ 5S]-GTP?S para clonar los receptores 5-HT?A humanos se determina como sigue. El ensayo de enlace del [35S]-GTP?S fue similar al que se usó por Lazareno y Birdsall, Br , J. Pharmacol., 109: 1120, (1993) . Brevemente, los fragmentos de receptores clonados el 5-HT?A de membrana (como se usa para los ensayos de enlace del receptor 5-HT?A) se almacenan a -70°C hasta que se necesitan. Cuando se necesitan, las membranas se descongelan rápidamente, se centrifugan a 40,000 x g durante 10 minutos y se vuelven a suspender a 4°C durante 10 minutos en solución amortiguadora de ensayo (25 mM HEPES, 3mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 uM GDP, 500 mM DTT, pH 8.0) . Estas membranas se incuban después durante 30 minutos a 30°C con [35S]-GTPgS (1 nM) en presencia del vehículo, compuesto de prueba (de una hasta ocho concentraciones), o un exceso de 8- OH-DPAT para definir la respuesta agonista máxima.

Todas las reacciones se terminan por la adición de solución amortiguadora de Tris enfriada en hielo por una filtración rápida usando un dispositivo de filtración Tom Tech® para separar el enlace del [35S]-GTPgS libre. Los agonistas producen un incremento en la cantidad de enlace [35S]-GTPgS mientras que los antagonistas no producen un incremento en el enlace. Se contó y analizó la radioactividad enlazada como anteriormente. Los siguientes ensayos se ejecutaron incubando las células con DMEM que contenía HEPES 25 mM, teofilina 5 mM y pargilina 10 µM durante un periodo de 20 minutos a 37°C. La actividad funcional se evaluó tratando las células con forscolina (concentración final 1 uM) seguido inmediatamente por el compuesto de prueba (6 concentraciones) durante 10 minutos adicionales a 37°C. En los experimentos separados, se pre-incubaron 6 concentraciones del antagonista durante 20 minutos antes de la adición del 8-OH-DPAT 10 nM y forscolina. La reacción se terminó removiendo los medios y agregando 0.5 ml de solución amortiguadora de ensayo enfriada en hielo. Las placas se almacenaron a -20°C antes de evaluar la formación decAMP por un ensayo cAMP SPA (Amersham) . Los compuestos probados corresponden a aquellos preparados en los ejemplos 1 hasta 20 abajo. Los resultados del procedimiento de prueba famacológico se exponen en la tabla 1. Tabla 1 Como se demuestra por los resultados expuestos arriba, los compuestos de la presente invención, son activos hacia los receptores 5-HT?A y generalmente elevan las concentraciones de serotonina inhibiendo el transporte de 5-HT. En consecuencia, se considera que los presentes compuestos serán útiles en el tratamiento de desórdenes relacionados con defectos en la concentración de serotonina, tales como ansiedad y depres ion . Los compuestos de esta invención pueden administrarse oralmente o parenteralmente, puros o en combinación con portadores farmacéuticos convencionales. Los portadores sólidos que se puede aplicar, pueden incluir una o más substancias que pueden actuar también como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, rellenadores, deslizantes, auxiliares de compresión, aglutinantes o agentes desintegrantes de la tableta o un material encapsulante. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En las tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en porciones apropiadas, y se compacta en la forma y el tamaño deseado. Los polvos y las tabletas contienen preferiblemente hasta el 99% del ingrediente activo. Cualquiera de los portadores sólidos conocidos por aquellos hábiles en el arte, puede usarse con los compuestos de está invención. Los portadores sólidos particularmente apropiados incluyen, por ejemplo, calcio, fosfato, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatinas, celulosa, metilcelulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de baja fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos pueden usarse para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires de los compuestos de esta invención. Los compuestos de está invención pueden disolverse o suspenderse en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasa farmacéuticamente aceptable. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos apropiados tales como solubilizantes, emulsificantes, agentes amortiguadores conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores o reguladores de la osmosis. Los ejemplos apropiados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen, agua (particularmente conteniendo los aditivos de arriba, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente una solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohidricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se usan en composiciones en forma líquida estéril para administración parenteral . Las composiciones farmacéuticas liquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden utilizarse por, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitonal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse intravenosamente. Las composiciones para administración oral pueden ser ya sea una composición en forma líquida o sólida. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de esta invención están en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como tabletas o cápsulas. En tal forma, las composiciones pueden subdividirse en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas de los presentes compuestos. Las dosis de formas unitarias pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, frascos pequeños, ampolletas, jeringas prellenadas o saquitos que contienen líquidos. Alternativamente, la forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta en sí misma, o puede tener el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma empaquetada.

La cantidad terapéuticamente efectiva que se administra de los compuestos de esta invención y el régimen de dosis dependen de varios factores incluyendo, peso, edad, sexo, y condición médica del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración, y el compuesto específico empleado, y de esta manera pueden variar ampliamente. Sin embargo, se considera que las composiciones farmacéuticas pueden contener los compuestos de esta invención en el intervalo de alrededor de 0.1 hasta alrededor de 2000 mg, preferiblemente en el intervalo de alrededor de 0.5 hasta alrededor de 500 mg, y más preferiblemente entre alrededor de 1 y alrededor 100 mg . Las dosis diarias proyectadas de compuesto efectivo son de alrededor de 0.5 hasta alrededor de 100 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse convenientemente de dos hasta cuatro veces por día. La presente invención puede abarcarse en otras formas específicas sin salirse del espíritu y atributos esenciales de la misma, y en consecuencia, se hará referencia a las reivindicaciones adjuntas, en vez de a la especificación anterior, como lo indica el alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque: R es hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, o fenilo substituido; X e Y son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano o alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono; y m es 1 hasta 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es hidrógeno, ciano o alquilo de i hasta 4 átomos de carbono .
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque X e Y son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno o ciano. 4. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque m es 2 hasta
4. 4.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [(3,4)-dihidro-2H-benzol [1, 4] oxazi na-2 -i 1-met i 1 ) ] - [ 3- ( 1H-indol-3-il) -propil ] -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [3-(lH-indol-3-il) -propil] - (4-metil-3, 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , ] oxazin-2-i lmetil ) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (4-bencil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4]oxazin-2-il- etil )-[ 3- ( lH-indol-3-il ) -propil ] amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (4-bencil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il-metil )-[ 3- ( lH-indo-3-il ) -butil ] -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -propil] - (4-metil-3, 4-dihidro-2H-benzo[l,4]oxazin-2-il-metil)-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [3-(lH-indol-3-il) -propil] - (4-bencil-3, 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-il-met il ) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [3-(lH-indol-3-il) -propil] -(4-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-il-met il ) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -propi 1] -4-isopropil-3, 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-i 1-me til-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [3-(lH-indol-3-il) -butil] - (4-isopropil-3, 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-i 1 -met il ) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [3- (5-fluoro- 1H- indol -3-il) -propil] - (4-isobutil-3, 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-il-metil ) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [3- (5-fluoro- lH-indol -3-il) -propil] -(4-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxaz in-2- i 1-metil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [3- (5-fluoro-1H-indol -3-il) -butil] - (4-fenil-3, 4 -dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-il-me t il ) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [3- (5-fluoro-1H-indol -3-il ) -propil] - (4-etil-3, 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2-i 1-me til ) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [3- (5-fluoro-1H- indol -3-il ) -propil] - (4-propil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il-metil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (7-cloro-4-metil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il -metil) - [3-5-fluoro-lH-indol-3-il) -propil] -propil ) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il-metil) - [3- (5-fluoro- lH-indol-3-il ) propil ] -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 7-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-2-il-metil-[ 3- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il ) ropil ] -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -propil] -4-fenil-3, 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-2 -i 1-me t il ) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (3,4-dihidro-2H-benzo [1, ] oxazin-3-il-metil) - [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il ) propil ] -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
24. 24. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula: caracterizado porque R es hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, o fenilo substituido; X e Y son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano o alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono; y m es 1 hasta 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
25. 25. Un proceso para preparar un compuesto de formula I de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende uno de los siguientes : a) reducir un compuesto de fórmula II (II) en donde n = 0 hasta 4, y X e Y son como se definió en la reivindicación 1, y R" es R como se define en la reivindicación 1, o R: es COO'Bu para dar un compuesto de fórmula I en donde m=n+l; o b) reducir un compuesto de fórmula III COO'Bu (III) en donde m, X e Y son como se definió en la reivindicación 1, para dar un compuesto correspondiente de fórmula I en donde R es metilo; o c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en donde R y X son como se definió anteriormente en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (V) en donde m e Y son como se definió anteriormente y A es un grupo de partida seleccionado de halógeno o un grupo orgánico sulfoniloxi, por ejemplo, y un grupo arilo o alquilsulfoniloxi tal como tosiloxi; d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) en donde X y R son como se definió anteriormente y A es un grupo de partida como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula (VII) en donde m e Y son como se definió anteriormente, e) desproteger un compuesto de fórmula (VIII) en donde m, X, e Y son como se definió en la reivindicación 1, para dar un compuesto de la fórmula 1, en donde es hidrógeno; o f) volver a disolver una mezcla (por ejemplo racemato) de isómeros ópticamente activos de un compuesto de la fórmula para aislar un enantiómero o diastereómero substancialmente libre del otro enantiómero o diastereómero; o g) acidificar un compuesto básico de fórmula I con un ácido farmacéuticamente aceptable para dar una sal farmacéuticamente aceptable.
26. 26. El uso de un compuesto de fórmula: para la manufactura de un medicamento para aliviar los síntomas de la depresión en un paciente que necesite de un tratamiento, en donde : R es hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, o fenilo substituido; X e Y son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano o alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono; y m es 1 hasta 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.