KR101042490B1 - 축합 벤즈아미드 화합물 및 바닐로이드 수용체 1형(ｖｒ1)활성 저해제 - Google Patents

축합 벤즈아미드 화합물 및 바닐로이드 수용체 1형(ｖｒ1)활성 저해제 Download PDF

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Abstract

하기 화학식으로 표시되는 VR1 활성 저해 작용을 갖는 축합 벤즈아미드 화합물(식 중의 기호는 명세서와 동일하다.) 또는 그의 염. 이들 화합물 또는 그의 염은 우수한 VR1 활성 저해 작용을 가지고, 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통 등 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성이 관여하는 질환의 치료에 효과적이다.
축합 벤즈아미드 화합물,바닐로이드 수용체 1형 활성 저해 작용, 동통

Description

축합 벤즈아미드 화합물 및 바닐로이드 수용체 1형(ＶＲ1) 활성 저해제 {FUSED BENZAMIDE COMPOUND AND VANILLOID RECENPTOR 1(VR1) ACTIVITY INHIBITOR}
본 발명은 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성 저해 작용을 갖는 신규 축합 벤즈아미드 화합물 및 이들 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물, 특히 통증(pain)의 치료약에 관한 것이다.
고추의 주성분인 캅사이신(capsaicin)은 매운 맛의 성분임과 동시에 발통(發通) 물질이기도 하다. 대부분의 침해 수용 신경, 특히 무수(無髓)의 C 섬유가 캅사이신 감수성을 갖는 것이 보고되었고, 유약기(幼弱期)의 갑치류에 캅사이신을 투여하면 C 섬유가 선택적으로 탈락되는 것이 알려져 있다. 캅사이신의 작용 부위는 피부나 각막, 구강 점막에 많이 분포되어 있고, 또한 근육이나 관절, 내장, 특히 심혈관계, 호흡기계, 방광 요로계에도 분포가 확인되며, 자율 신경 반사에 중요한 것도 보고되었다. 또한, 시상의 시색 전야의 신경에서도 캅사이신 감수성이 관찰되었고, 체온 조절에 관여하는 것으로 추측되었다. 침해 수용 신경에 있어서는, 캅사이신 투여에서는 Na+, Ca2+유입에 의한 탈분극이 관찰되고, 척수 후각의 일차 구심성 섬유의 중추측 종말로부터 글루탐산이나 신경 펩티드(주로 서브스턴스 P나 calcitonin gene-related peptide)의 방출이 야기된다. 캅사이신과 동일한 작용을 일으키는 resiniferatoxin(RTX)의 특이적인 결합 활성이 확인된 것과, 길항 저해약으로서 캅사제핀(capsazepine)이 밝혀짐으로써 지용성 캅사이신이 수용체 단백질에 작용한다고 생각하게 되었다(Szallasi A, Blumberg PM.(1999) Pharmacol. Rev.51, 159-212 참조.).
1997년, 캅사이신 수용체 유전자가 클로닝된(예를 들면, Caterina MJ, Schumacher MA Tominaga M, Posen TA, Levine JD, Julius D.(1997) Nature 389, 816-824 참조.). 그 아미노산 배열로부터 6회의 막 관통 영역을 갖는 이온 채널일 것으로 추정되었다. 캅사이신은 그 구조에 바닐릴기를 갖기 때문에 RTX 등의 유연(類緣)체와 함께 바닐로이드라 총칭되고, 클로닝된 수용체는 바닐로이드 수용체 1형(vanilloid receptor subtype 1(이하 VR1).)이라 명명되었다(또한, 이 VR1은 TRPV1(transient receptor potential vanilloid receptor 1)이라 불리는 경우도 있다.). 그 후, 아프리카 발톱 개구리(African clawed frog)의 난모 세포나 인간 유래 배양 세포에 VR1을 발현시켜 패치 클램프법을 이용한 전기 생리학적인 기능 해석이 행해지고, VR1은 세포내 제2 메신저를 개재하지 않고 캅사이신에 의해 직접 활성화되는 것(예를 들면, Caterina MJ, Schumacher MA Tominaga M, Posen TA, Levine JD, Julius D.(1997) Nature 389, 816-824 참조.), 또한 VR1이 외향 정류성을 갖는 Ca2 + 투과성이 높은 비선택성 양이온 이온 채널인 것이 밝혀졌다(예를 들면, Premkumar LS, Agarwal S, Steffen D.(2002) J. Physiol 545, 107-117 참조.).
캅사이신은 통증을 야기하는 물질이지만, 진통약으로서 당뇨병성 신경증이나 류마티스성 신경증의 통증을 경감시킬 목적으로 사용되었다(예를 들면, Szallasi A, Blumberg PM.(1999) Pharmacol. Rev.51, 159-212 참조.). 이것은 캅사이신에 노출된 감각 신경 종말이 통증 자극에 대하여 응답하지 않게 되는 것, 즉 탈감작에 의한 것으로 이해되었다. VR1의 탈감작 기구는 Ca2 +를 통한 조절이나 전위에 의존한 조절, 또한 인산화ㆍ탈인산화에 의한 VR1의 활성 제어 등이 관여한다고 생각되었지만, 아직 불명확한 점도 많다.
캅사이신과 동일하게 열이나 산도 통증을 야기하며, 캅사이신 감수성의 침해 수용 신경은 복수개의 자극에 응답하는 것으로 알려져 있다. VR1은 캅사이신뿐만 아니라 43 ℃ 이상의 열 자극에 의해서도 직접 활성화되는 것으로 판명되었다(예를 들면, Yang D, Gereau RW 4th.(2002) J. Neurosci. 22, 6388-6393 참조.). 43 ℃라는 온도는 인간이나 동물에게 통증을 야기하는 온도 역치와 거의 일치하였고, VR1이 침해성 열 자극 수용에 관여하는 것을 시사하였다.
염증이나 허혈시에 발생하는 조직의 산성화는 통증을 야기하거나 증강시키거나 하는 것이 알려져 있다(예를 들면, Bevan S, Geppetti P.(1994) Trends Neurosci. 17, 509-512 참조.). 조직 장해로 발생하는 산성화의 범위내에서 세포외 pH를 저하시키면 산성화(양성자) 단독으로 VR1을 직접 활성화할 수 있음을 알 수 있고, VR1은 염증이나 허혈시에 발생하는 조직의 산성화에 의한 자극 수용의 분자 실태라고 추측되었다(예를 들면, 비특허 문헌 4 참조.).
염증 부위에서는 정상 부위에 비해 VR1을 발현하는 무수 C 섬유수가 증가하는 것이 특이적 항체를 이용한 면역 조직학적인 해석에 의해서 확인되었다(예를 들면, Carlton SM, Coggeshall RE.(2001) Neurosci. Lett. 310, 53-56 참조.). 실제로 인간의 염증성 장 질환에서 점막하 신경총에 있어서의 VR1 발현의 증가가 확인되었다(예를 들면, Yiangou Y, Facer P, Dyer NH, Chan CL, Knowles C, Williams NS, Anand P.(2001) Lancet 357, 1338-1339 참조.). 이러한 VR1 발현량의 증가는 염증 조직에서의 말초성 감작을 야기하고, 염증성 통각 과민의 지속에 기여한다고 생각되었다.
염증 관련 물질인 세포외 ATP, 브라디키닌, 신경 성장 인자(neuro growth factor)가 VR1 활성을 증대시키는 것도 보고되고(예를 들면, Tominaga M, Wada M, Masu M.(2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 6951-6956, Shu X, Mendell LM.(1999) Neurosci. Lett. 274, 159-162, Chuang HH, Prescott ED, Kong H, Shields S, Jordt SE, Basbaum AI, Chao, MV, Julius D.(2001) Nature 411, 957-962 및 Sugiura T, Tominaga M, Katsuya H, Mizumura K.(2002) J. Neurophysiol. 88, 544-548 참조.), 염증을 비롯한 동통나 통각 과민에 VR1이 관여하는 것은 의심이 없는 사실이라고 되어 있다(예를 들면, Numazaki M, Tominaga N(2003) 생화학 75, 359-371 참조.).
VR1 결손 마우스의 감각 신경 세포는 캅사이신, 양성자, 열 중 어느 자극에도 반응하지 않았다. 행동 해석에 있어서도 VR1 결손 마우스는 캅사이신 투여에 의한 통증 반응을 나타내지 않고, 열 자극 감수성이 저하되는 것, 또한 염증성 통 각 과민도 확인되지 않는 것도 보고되었다(예를 들면, Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton T, Peterson-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D.(2000) Science 288, 306-313 및 Davis LB, Gray J, Gunthorpe MJ et al. (2000) Nature 405, 183-187 참조.). 이와 같이, VR1 결손 마우스의 해석에 의해 개체 레벨에서도 VR1이 광범위한 통증 자극 수용체로서 기능하는 것이 확인되었다.
또한, 바닐로이드 수용체 1형(VR1)과 질환의 관계에 대해서도, VR1 활성을 저해하는 것과 같은 물질이 다양한 질환의 치료제로서 유용한 것이 이미 많이 보고되었다.
특히 동통 치료약에 대해서는, VR1 길항약으로서 알려져 있는 캅사제핀이 동물 모델에서 현저한 진통 효과를 나타내었다는 보고(예를 들면, Ikeda Y, Ueno A, Naraba H, Oh-ishi S, (2001) Life Science 69, 2911-2919 참조)가 있어, VR1 활성 저해 작용을 갖는 새로운 동통 치료약로서의 사용이 대단히 기대되었다.
방광 과긴장형 빈뇨ㆍ뇨실금에 대해서는, VR1 결손 마우스의 방광 수축 기능이 저하된 것이 확인되었고, 캅사이신 형태의 약효 기서를 갖는 화합물 또는 VR1에 대하여 저해 작용을 나타내는 화합물, 즉 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성을 저해하는 물질이 방광 기능의 개선, 예를 들면 빈뇨, 뇨실금 등에 효과적인 치료약으로서도 유용한 취지가 보고되었다(예를 들면, (2002) Nat. Neurosci. 5, 856-860참조.).
또한, 다른 문헌에 따르면, 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 길항 활성을 갖는 물질, 특히 VR1 수용체의 길항제가 VR1 활성이 관여하는 병의 예방과 치료, 특히 절박성 뇨실금, 방광 과활성, 만성통, 신경 장해통, 술후 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민, 신경 손상, 허혈증, 신경 변성, 뇌졸중, 실금, 염증성 질환, 절박성 뇨실금(UUI), 및/또는 방광 과활동을 포함하는 증상 및 병의 예방과 치료에 유용하다는 보고도 나와 있다(예를 들면, 일본 특허 공개 제2003-192673호 공보 참조.).
또한, 바닐로이드 수용체의 활성과 관련된 질환에는 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 수술 후 동통, 편두통, 관절통, 신경 장해, 신경 손상, 당뇨병성 신경병, 신경 변성 질환, 신경성 피부 질환, 뇌졸중, 방광 과민증, 과민성 장 증후군, 천식과 만성 폐색성 폐질환 등의 호흡기 이상, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 발열, 위ㆍ십이지장 궤양, 염증성 장 질환, 및 염증성 질환 등이 포함될 수 있는 것도 알려져 있다(예를 들면, 일본 특허 공표 제2004-506714호 공보 참조.).
따라서, 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 길항 활성을 갖는 물질은, C 섬유가 관여하는 병태, 예를 들면 소양증, 알레르기성 및 알레르기성 비염, 방광 과활동형 빈뇨ㆍ뇨실금, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환과 같은 호흡기 질환, 피부염, 점막염, 위ㆍ십이지장 궤양 및 염증성 장 증후군 등은 물론, 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 수술후 동통, 편두통, 관절통, 신경 장해, 신경 손상, 당뇨병성 신경병, 신경 변성 질환, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민, 신경성 피부 질환, 뇌졸중, 비만, 절박성 뇨실금, 허혈증, 염증성 질환 등의 치료약으로서 유용하다고 할 수 있다.
다음에, 기지의 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 길항제 및 본 발명 화합물에 비교적 근사하다고 생각되는 화합물에 대해서 서술한다.
WO03/068749호에는 VR1에 대하여 길항 작용을 나타내는 화합물로서 하기 화학식[A], [B], [C]로 표시되는 아미드계 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112007002365704-pct00001
WO03/080578호에는 VR1에 대하여 길항 작용을 나타내는 화합물로서, 하기 화학식[D]로 표시되는 우레아계 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112007002365704-pct00002
WO03/006019호에는 방광에 있어서의 캅사이신 유발 혈장 단백질 혈관외 누출 에 대하여 저해 작용을 나타내는 화합물로서, 퀴누클리딘-3'-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트가 기재되어 있다.
WO03/053945호에는 VR1에 대하여 길항 작용을 나타내는 화합물로서, 하기 화학식[E]로 표시되는 우레아계 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112007002365704-pct00003
WO03/099284호에는 VR1에 대하여 결합 활성을 나타내는 화합물로서, 하기 화학식[F]로 표시되는 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112007002365704-pct00004
그러나, 이들 화합물은 본 발명의 화합물과는 그 구조가 다른 것이며, 또한 본 발명 화합물을 시사하는 것과 같은 기재도 발견되지 않았다.
<발명의 개시>
현재, 진통약으로서는 마약성 진통약(모르핀 등), 비마약성 진통약(NSAID(nonsteroidal anti-inflammatory drug)) 등이 주로 이용되었다. 그러나, 마약성 진통약은 내성ㆍ의존성 또는 그 밖의 심각한 부작용의 발현 때문에 사용이 엄격히 제한되었다. 비마약성 진통약도 장기 투여로 상부 소화관 장해나 간 장해가 높은 비율로 발생하는 것은 잘 알려져 있어, 보다 진통 효과가 높으며 부작용이 적은 진통약이 갈망되었다. 또한, 당뇨병성 신경 장해통, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통과 같은 신경 인성 동통(뉴로파식 통증)에 대해서는 아직 효과적인 진통약은 발견되지 않았고, 이들에 효과적인 진통약의 개발도 기대되었다.
VR1에 작용하는 캅사이신 형태 화합물은 기존의 진통약과는 전혀 다른 약효 기서(캅사이신 감수성 신경의 탈감작)에 기초하여 진통 효과를 발현한다고 생각되고, 기존의 진통약이 발휘하지 않는 뉴로파식 통증을 비롯하여 류마티스성 관절염등의 다양한 병태에서 기인하는 동통에 대한 치료약으로서 그의 유효성이 대단히 기대되었다.
각종 염증 관련 물질의 최종적인 타겟이 VR1인 사실은 VR1에 작용하는 약제가 다양한 염증성 동통나 간질성 방광염에 효과적인 가능성을 나타내고, 이들 기존 약제 대신에 진통약으로서 그의 유효성이 대단히 기대되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 기존의 진통약과는 전혀 다른 약효 기서(캅사이신 감수성 신경의 탈감작)에 기초하는 새로운 진통약, 즉 VR1 활성 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 비마약성 진통제, 피린계 진통제, 비피린계 진통제, NSAIDs 등의 종래의 진통제 대신에 새로운 작용 메카니즘에서 기초하는 진통제를 개발하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 우수한 VR1 작용 저해 활성을 갖는 축합 벤즈아미드계 화합물을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다. 본 발명은 보다 상세하게는 하기와 같다.
1. 하기 화학식[1]로 표시되는 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
Figure 112007002365704-pct00005
[식 중,
Z는
(1) -O-,
(2) -NR5-(식 중, R5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.),
(3) -S-,
(4) -S0- 또는
(5) -SO2-이고;
l은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R1은
(1) 수소 원자 또는
(2) 하기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이고;
그룹 A:
(a) 할로겐 원자,
(b) 수산기,
(c) C1-6 알콕시기,
(d) 카르복시기,
(e) C1-6 알콕시카르보닐기,
(f) -CONR6R7(식 중, R6 및 R7은 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 아실기이다. 또한 상기 알킬기는 수산기 또는 아실옥시기로 치환될 수도 있다.),
(g) -NR6R7(식 중, R6 및 R7은 상기와 동일하다.),
(h) -NR6COR7(식 중, R6 및 R7은 상기와 동일하다.),
(i) -NR8CONR6R7(식 중, R6 및 R7은 상기와 동일하고, R8은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.) 및
(j) -NR6SO2R9(식 중, R6은 상기와 동일하고, R9는 C1-6 알킬기이다.);
R2는
(1) 수소 원자,
(2) 수산기,
(3) 상기 그룹 A(그룹 A는 상기와 동일하다.)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(4) 카르복시기,
(5) C1-6 알콕시카르보닐기 또는
(6) -CONR10R11(식 중, R10 및 R11은 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.)이고;
또는
R1과 R2가 함께 =O를 형성하고;
R3은
(1) 수소 원자 또는
(2) C1-6 알킬기이고;
R4는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 하기 그룹 B로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(4) 하기 그룹 B로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기,
(5) 하기 그룹 B로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 시클로알킬기,
(6) 하기 그룹 B로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 아랄킬기,
(7) 하기 그룹 B로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 아랄콕시기,
(8) 하기 그룹 B로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 시클로알킬알콕시기,
그룹 B:
(a) 할로겐 원자,
(b) 할로 C1-6 알킬기,
(c) 수산기,
(d) 할로 C1-6 알콕시기,
(e) C1-6 알콕시카르보닐기,
(f) C1-6 알콕시기,
(g) 카르복시기,
(h) -CONR12R13(식 중, R12 및 R13은 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.),
(i) -NR12R13(식 중, R12 및 R13은 상기와 동일하다.),
(j) -NR12COR13(식 중, R12 및 R13은 상기와 동일하다.),
(k) -NR14CONR12R13(식 중, R12 및 R13은 상기와 동일하고, R14는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.),
(1) -SO2R15(식 중, R15는 C1-6 알킬기이다.) 및
(m) -NR12SO2R15(식 중, R12 및 R15는 상기와 동일하다.);
(9) 수산기,
(1O) -NR16R17(식 중, R16 및 R17은 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.),
(11) -COR18(식 중, R18은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 시클로알킬기, 아랄킬기, 아랄콕시기, 시클로알킬알콕시기 또는 수산기이다.),
(12) -CONR16R17(식 중, R16 및 R17은 상기와 동일하다.),
(13) -NR19CONR16R17(식 중, R16 및 R17은 상기와 동일하고, R19는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.),
(14) -NR16COOR20(식 중, R16은 상기와 동일하고, R20은 C1-6 알킬기 또는 시클로알킬기이다.),
(15) -SR20(식 중, R20은 상기와 동일하다.),
(16) -SOR20(식 중, R20은 상기와 동일하다.),
(17) -SO2R20(식 중, R20은 상기와 동일하다.),
(18) -SO2NR16R17(식 중, R16 및 R17은 상기와 동일하다.) 또는
(19) -NR16COR18(식 중, R16 및 R18은 상기와 동일하다.)이고;
V는
(1) 단결합 또는
(2) -(CR21R22)n-(식 중, R21 및 R22는 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고, n은 1 또는 2이다.)이고;
환 P1 및 환 P2는 각각 동일하거나 또는 다르고,
(1) 하기 그룹 C에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소환기 또는
(2) 하기 그룹 C에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 복소환기이다.
그룹 C:
(a) 할로겐 원자,
(b) 수산기,
(c) 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기,
(d) C1-6 알킬티오기,
(e) 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
(f) -CONR23R24(식 중, R23 및 R24는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.),
(g) -NR123R124(식 중, R123 및 R124는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.),
(h) -NR223COR224(식 중, R223 및 R224는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.),
(i) -NR25CONR323R324(식 중, R323 및 R324는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.),
(j) -SR26(식 중, R26은 C1-6 알킬기이다.),
(k) -SOR126(식 중, R126은 C1-6 알킬기이다.),
(l) -SO2R226(식 중, R226은 C1-6 알킬기이다.),
(m) -NR423SO2R326(식 중, R423은 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이고, R326은 C1-6 알킬기이다.),
(n) -SO2NR523R524(식 중, R523 및 R524는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.),
(o) -COR27(식 중, R27은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 시클로알킬기, 아랄킬기, 아랄콕시기, 시클로알킬알콕시기 또는 수산기이다.),
(p) 상기 그룹 C의 (a) 내지 (o)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소환기,
(q) 상기 그룹 C의 (a) 내지 (o)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 복소환기,
(r) -O-R28(식 중, R28은 아실기, 상기 그룹 C의 (a) 내지 (o)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소환기 또는 상기 그룹 C의 (a) 내지 (o)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 복소환기이다.),
(s) -O-(CR21R22)n-R28(식 중, R21, R22, n 및 R28은 상기와 동일하다.)
(t) 니트로기 및
(u) 시아노기.
2. 상기 1에 있어서, Z가 -O-, -NR5-, -S- 또는 -SO-인 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
3. 상기 1 또는 2에 있어서, R3이 수소 원자 또는 C1-4 알킬기인 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
4. 상기 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 환 P1이 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화의 5원 또는 6원의 복소환, 또는 이들 복소환끼리의 축합환, 또는 이들 복소환과 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산으로부터 선택되는 탄소환과의 축합 복소환기이거나, 또는 페닐기인 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(여기서, 이들 복소환은 할로겐 원자, 수산기, 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기 및 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있다.).
5. 상기 4에 있어서, 환 P1이 1 내지 3개 이상의 질소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화의 5원 또는 6원의 복소환이거나, 또는 페닐기인 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(여기서, 이들 복소환은 수산기 또는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 및 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있다.).
6. 상기 5에 있어서, 환 P1이 피리딜기, 피라지닐기 및 티아졸릴기로부터 선택되는 복소환기 또는 페닐기인 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(여기서, 이들 복소환기는 수산기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 및 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있다.).
7. 상기 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 환 P2가
ㆍ 할로겐 원자,
ㆍ 수산기,
ㆍ C1-6 알콕시기(여기서, 상기 알콕시기는 할로겐 원자, -CONR623R624(식 중, R623 및 R624는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.), C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, 카르복시기 또는 C1-6 알콕시카르보닐기로 치환될 수도 있다.),
ㆍ C1-6 알킬기(여기서, 상기 알킬기는 할로겐 원자, 수산기 또는 C1-6 알콕시기로 치환될 수도 있다.),
ㆍ -NR123R124(식 중, R123 및 R124는 상기와 동일하다.),
ㆍ -NR223COR224(식 중, R223 및 R224는 상기와 동일하다.),
ㆍ -COR27(식 중, R27은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 시클로알킬기, 아랄킬기, 아랄콕시기, 시클로알킬알콕시기 또는 수산기이다.),
ㆍ -CONR23R24(식 중, R23 및 R24는 상기와 동일하다.),
ㆍ 헤테로 원자로서 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 포화 또는 불포화의 치환기로서의 복소환기(상기 복소환기는 수산기, -CONR723R724(식 중, R723 및 R724는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.), C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시카르보닐기 및 아실옥시기로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있다.)
ㆍ -O-R28(식 중, R28은 아실기, 상기 그룹 C의 (a) 내지 (i)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소환기 또는 상기 그룹 C의 (a) 내지 (l)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 복소환기이다.),
ㆍ -O-(CR121R122)n-R128(식 중, R121 및 R122는 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고, n은 1 또는 2이고, R128은 아실기, 상기 그룹 C의 (a) 내지 (i)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소환기 또는 상기 그룹 C의 (a) 내지 (l)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 복소환기이다.),
ㆍ 니트로기 및
ㆍ 시아노기
로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 탄소환기, 또는 동일한 치환기로 치환될 수도 있는 복소환기(여기서, 상기 복소환기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화의 5원 또는 6원의 복소환, 또는 이들 복소환끼리의 축합환, 또는 이들 복소환과 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산으로부터 선택되는 탄소환과의 축합 복소환기를 의미한다.)인 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
8. 상기 7에 있어서, 환 P2로서의 탄소환기가 페닐기 또는 시클로헥실기이거나, 또는 환 P2로서의 복소환기가 티아졸릴기, 피리딜기, 피페리딜기, 피페리디노기, 퀴놀릴기, 벤조[1,3]디옥소기, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥소기 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기인 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
9. 상기 1에 있어서, 하기 군에서 선택되는 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
1) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
2) 8-(4-tert-부틸페닐)카르바모일-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산,
3) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
4) N-(4-tert-부틸페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-카르복사미드,
5) N-(4-tert-부틸페닐)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-4-카르복사미드,
6) N-(4-클로로페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
7) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-이소프로폭시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
8) N-(1-tert-부틸피페리딘-4-일)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
9) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
10) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(trans-4-메틸시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
11) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-이소부틸옥시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
12) N-벤질-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
13) N-(4-클로로페닐)메틸-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
14) N-(4-tert-부틸페닐)메틸-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
15) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
16) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
17) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
18) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
19) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
20) N-(4-tert-부틸페닐)-6-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
21) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
22) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
23) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
24) N-(trans-4-tert-부틸시클로헥실)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
25) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
26) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
27) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
28) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
29) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
30) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(2-트리플루오로메틸피리딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
31) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-이소프로필페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
32) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(퀴놀린-7-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
33) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
34) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-메톡시카르보닐페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
35) 4-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르보닐]아미노벤조산,
36) N-(4-카르바모일페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
37) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-메틸카르바모일페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
38) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-디메틸카르바모일페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
39) N-(4-아세틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
40) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-(1-히드록시-1-메틸)에틸페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
41) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-(1-히드록시-1-메틸)프로필페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
42) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)페닐-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
43) N-(trans-4-tert-부톡시시클로헥실)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
44) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-이소프로폭시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
45) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-이소부틸옥시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
46) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
47) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
48) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-피페리디노페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
49) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-디메틸아미노페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
50) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-모르폴리노페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
51) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
52) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(2-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
53) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
54) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-디메틸아미노-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
55) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-이소프로폭시-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
56) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
57) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-이소부틸옥시-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
58) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(4-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
59) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(6-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
60) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
61) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
62) N-(4-시아노페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
63) N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
64) N-(3-아세트아미드-4-클로로페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
65) N-[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
66) N-[3-플루오로-4-(4-메틸카르바모일피페리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
67) N-[4-(4-디메틸카르바모일피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
68) N-[4-(4-에톡시피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
69) N-[3-플루오로-4-(4-이소프로폭시피페리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
70) N-[3-플루오로-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
71) N-[3-플루오로-4-(4-메톡시메틸피페리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
72) N-[3-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
73) N-(4-이소부틸옥시-3-메톡시카르보닐페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
74) 2-이소부틸옥시-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르보닐]아미노}벤조산,
75) N-(3-카르바모일-4-이소부틸옥시페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
76) N-(4-이소부틸옥시-3-메틸카르바모일페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
77) N-(3-디메틸카르바모일-4-이소부틸옥시페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
78) N-(4-아세틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
79) N-[4-(1-히드록시-1-메틸)에틸페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
80) N-(3-아세틸-4-클로로페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
81) N-[4-클로로-3-(1-히드록시-1-메틸)에틸페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
82) N-[4-(1-메톡시-1-메틸)에틸페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
83) N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
84) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-프로폭시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
85) N-(3-플루오로-4-프로폭시페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
86) N-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
87) N-(3-에톡시-4-메틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
88) N-(3-카르바모일메틸옥시-4-메틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
89) N-(3-메톡시에틸옥시-4-메틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
90) N-[3-플루오로-4-(2-메톡시메틸피페리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
91) N-(4-클로로페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
92) N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
93) N-(2-클로로피리딘-5-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
94) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-에톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
95) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-피페리디노페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
96) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(trans-4-에톡시시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
97) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(trans-4-이소프로폭시시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
98) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(trans-4-시클로펜틸옥시시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
99) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(trans-4-시클로헥실옥시시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
100) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
101) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[3-플루오로-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
102) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-(4-에톡시피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
103) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[3-플루오로-4-(4-이소프로폭시피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
104) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-이소부틸옥시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
105) N-(trans-4-에톡시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
106) N-(trans-4-이소프로폭시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
107) N-(trans-4-시클로헥실옥시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
108) N-(trans-4-아미노시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
109) N-(1,4-디옥사-스피로[4,5]데카-8-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
110) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-옥소시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
111) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(cis-4-모르폴리노시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
112) N-(trans-4-디메틸아미노시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
113) N-(trans-4-디에틸아미노시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
114) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-[cis-4-(피롤리딘-1-일)시클로헥실]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
115) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-[trans-4-(피롤리딘-1-일)시클로헥실]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
116) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-피페리디노시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
117) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(cis-4-모르폴리노시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
118) N-(trans-4-아세트아미도시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
119) N-(trans-4-시클로헥실옥시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
120) 4-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(4-에톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
121) N-(4-클로로페닐)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
122) 4-(5-클로로피리딘-2-일)-N-[3-플루오로-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
123) 4-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
124) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(2-페닐에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
125) N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
126) N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
127) N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
128) 6-[8-(4-트리플루오로메틸페닐)카르바모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]니코틴산,
129) 4-[3-클로로-5-(1-히드록시-1-메틸)에틸피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
130) 4-[3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
131) 5-클로로-6-[8-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)카르바모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]니코틴산,
132) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-메톡시카르보닐피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
133) 6-[8-(4-tert-부틸페닐)카르바모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]니코틴산,
134) 5-클로로-6-[8-(4-트리플루오로메틸페닐)카르바모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]니코틴산,
135) 5-클로로-6-[8-(4-tert-부틸페닐)카르바모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]니코틴산
136) 4-(5-아세틸-3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
137) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-메틸카르바모일피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
138) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-카르바모일피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
139) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-디에틸아미노피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
140) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-니트로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
141) 4-(5-아미노피리딘-2-일)-N-(4-tert-부틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
142) 4-(5-아세트아미도피리딘-2-일)-N-(4-tert-부틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
143) 4-(5-메톡시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
144) 4-(5-에톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
145) 4-(3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
146) 4-(5-히드록시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
147) 4-(5-메톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
148) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(4-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
149) 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
150) 4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
151) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-메톡시피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
152) N-(4-tert-부틸피페리딘-1-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
153) 4-[5-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
154) 4-[3-클로로-5-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
155) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-네오펜틸옥시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
156) N-(3-플루오로-4-피페리디노페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
157) N-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
158) N-(3,4-디플루오로페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
159) N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
160) N-(4-에톡시페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
161) N-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
162) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
163) N-(4-디메틸아미노-3-플루오로페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
164) N-{3-플루오로-4-[N-(2-메톡시에틸)-이소프로필아미노]페닐}-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
165) N-{4-[N-(2-아세톡시에틸)-이소프로필아미노]-3-플루오로페닐}-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
166) N-{3-플루오로-4-[N-(2-히드록시에틸)-이소프로필아미노]페닐}-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
167) N-[4-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
168) 1-(4-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르보닐]아미노}페닐)피페리딘-4-카르복실산,
169) N-[3-플루오로-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
170) N-[4-(4-아세톡시피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
171) N-[3-플루오로-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
172) N-(3-메톡시-4-메틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
173) N-[3-(2-히드록시에톡시)-4-메틸페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
174) N-[4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)옥시-3-플루오로페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
175) N-[4-(피페리딘-4-일)옥시-3-플루오로페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
176) N-(trans-4-에톡시카르보닐메틸옥시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
177) (trans-4-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르보닐]아미노}시클로헥실옥시)아세트산,
178) N-(trans-4-카르바모일메톡시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
179) N-(trans-4-메틸카르바모일메톡시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
180) N-(trans-4-디메틸카르바모일메톡시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
181) N-[trans-4-(2-히드록시에틸옥시)시클로헥실]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
182) N-(trans-4-메톡시메틸시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
183) N-(trans-4-이소프로폭시메틸시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
184) N-(cis-4-메톡시메틸시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
185) N-(cis-4-이소프로폭시메틸시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
186) N-(trans-4-tert-부톡시메틸시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
187) N-(trans-4-이소부틸옥시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
188) N-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
189) N-[trans-4-(3-메틸부틸옥시)시클로헥실]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
190) N-(trans-4-벤질옥시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
191) N-(trans-4-이소프로필시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
192) N-(trans-4-프로필시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
193) N-(trans-4-네오펜틸옥시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
194) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-메톡시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
195) 5-클로로-6-[8-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)카르바모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]니코틴산,
196) 5-클로로-6-[8-(4-트리플루오로메톡시페닐)카르바모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]니코틴산,
197) 4-(5-메틸아미노피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
198) 4-(5-에톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
199) 4-(3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
200) 4-[5-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)- 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
201) 4-(5-히드록시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
202) 4-(5-메톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
203) 4-(3-시아노피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
204) 4-(3-카르바모일피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
205) 4-(3-메틸카르바모일피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
206) 4-(3-디메틸카르바모일피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
207) 4-(3-벤질옥시카르보닐피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
208) 2-[8-(4-트리플루오로메톡시페닐)카르바모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]니코틴산,
209) 4-(3-벤질옥시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
210) 4-(3-히드록시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
211) 4-[3-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
212) {2-[8-(4-트리플루오로메톡시페닐카르바모일)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]피리딘-3-일}옥시아세트산
213) 4-(3-카르바모일메톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
214) 4-(3-메틸카르바모일메톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
215) 4-(3-디메틸카르바모일메톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
216) 4-[3-(피리딘-2-일)메틸옥시피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
217) 4-[3-(피리딘-3-일)메틸옥시피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
218) 4-(5-시아노피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
219) 4-(5-아세트아미도메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
220) 4-(3-클로로-5-메톡시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
221) 4-{5-(N-메틸아세트아미도)메틸피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
222) 4-(5-아미노메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
223) 4-(5-디메틸아미노메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
224) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸카르바모일-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
225) 4-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
226) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-디메틸카르바모일-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
227) 4-(5-카르바모일-3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
228) (S)-3-아세트아미드메틸-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
229) (R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-8-(4-트리플루오로메틸페닐카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-카르복실산,
230) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시카르보닐-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
231) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
232) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-8-(4-트리플루오로메톡시페닐카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산,
233) (S)-3-카르바모일-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드, ㆍ
234) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-메틸카르바모일-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
235) 2-카르바모일-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
236) N-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
237) N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
238) N-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
239) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
240) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
241) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드
242) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
243) 4-(5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
244) 4-(5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-이소부틸옥시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드
245) 4-(3-클로로-5-메톡시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
246) 4-(4-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
247) 4-(3-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
248) (+)-4-{3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일}-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
249) (-)-4-{3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일}-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
250) (+)-4-{3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일}-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
251) (-)-4-{3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일}-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
252) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(2-트리플루오로메틸피리딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
253) N-(4-브로모-3-클로로페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
254) 4-[5-(1-히드록시-1-메틸)에틸피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
255) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-이소프로폭시-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
256) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(2,3-디클로로피리딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
257) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(3,4,5-트리클로로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
258) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(6-플루오로벤조티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
259) N-(4-브로모-3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
260) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
261) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
262) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
263) N-(3-아미노-4-플루오로페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
264) N-(tert-부틸페닐)-4-(5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
265) N-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
266) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
267) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-[3-클로로-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
268) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸머캅토페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
269) N-(trans-4-tert-부틸시클로헥실)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
270) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
271) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-피페리디노페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
272) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
273) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-[4-(1-히드록시-2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸)에틸페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
274) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
275) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-이소부틸옥시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
276) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(2,3-디클로로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
277) N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
278) N-(4-브로모페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
279) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(3,5-디클로로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
280) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-디플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
281) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
282) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-이소프로필페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
283) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
284) 4-[3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일]-N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
285) 4-(3-클로로-피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-3-옥소-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
286) (R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
287) (R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
288) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
289) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
290) (S)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드
291) (S)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
292) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
293) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
294) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
295) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
296) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-클로로-4-피페리디노페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
297) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-디메틸아미노-3-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
298) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
299) (S)-N-(trans-4-tert-부틸시클로헥실)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
300) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(trans-4-네오펜틸옥시시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
301) (S)-N-(4-클로로페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
302) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-이소프로필페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
303) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
304) (S)-N-(4-브로모-3-클로로페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
305) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-디메틸아미노-3-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
306) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-이소프로폭시-3-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
307) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-피페리디노-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
308) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
309) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
310) (S)-4-(3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
311) (S)-4-(3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
312) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(2-트리플루오로메틸피리딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
313) (S)-3-히드록시메틸-N-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
314) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-피페리디노-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
315) (S)-N-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
316) (S)-N-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
317) (S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
318) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-이소부틸옥시-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
319) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
320) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
321) (S)-N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
322) (S)-N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
323) (S)-3-히드록시메틸-N-(4-이소프로폭시-3-트리플루오로메틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
324) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-모르폴리노-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
325) (S)-N-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
326) (S)-3-히드록시메틸-4-(3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
327) (S)-3-히드록시메틸-4-(3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
328) (S)-N-(4-tert-부톡시-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
329) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-이소부틸옥시페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
330) (S)-3-히드록시메틸-N-(4-이소부틸옥시-3-트리플루오로메틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
331) (S)-N-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
332) (S)-N-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
333) (S)-N-(4-클로로페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
334) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(2-모르폴리노-4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
335) (S)-N-(4-tert-부톡시-3-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
336) (S)-N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
337) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
338) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
339) (S)-N-(3-플루오로-4-이소부틸옥시페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
340) (S)-N-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
341) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(1-히드록시에틸)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
342) (R)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-7-히드록시-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자벤조시클로헵탄-4-카르복사미드,
343) (R)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-7-히드록시-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자벤조시클로헵탄-4-카르복사미드,
344) (S)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-7-히드록시-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자벤조시클로헵탄-4-카르복사미드,
345) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
346) N-(4-클로로페닐)-4-(5-에틸피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
347) N-(4-에톡시페닐)-4-(5-에틸피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
348) 4-(6-클로로피리다진-3-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
349) 4-(4-메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
350) 4-(5-메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
351) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
352) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
353) (S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
354) (S)-N-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
355) (S)-N-(3-플루오로-4-tert-부톡시페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
356) (S)-N-(3-플루오로-4-이소부틸옥시페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
357) (S)-N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
358) (S)-N-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
359) (S)-N-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
360) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-N-(2-트리플루오로메틸피리딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
361) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
362) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
363) (S)-4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
364) (S)-4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
365) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
366) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
367) 4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-8-카르복사미드
368) 4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-옥소-3,4-테트라히드로-벤조[1,4]티아진-8-카르복사미드
369) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
370) N-(4-이소부틸옥시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
371) N-(4-클로로페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
372) (S)-4-(2-클로로페닐)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
373) (S)-4-(2-클로로페닐)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
374) (S)-4-(2-클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
375) (S)-4-(4-클로로페닐)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
376) (S)-3-히드록시메틸-4-(4-메톡시페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
377) (S)-3-히드록시메틸-4-(4-메톡시페닐)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
378) (S)-4-(4-클로로페닐)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드 및
379) (S)-4-(4-클로로페닐)-N-(4-클로로페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드.
10. 상기 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
11. 상기 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위ㆍ십이지장 궤양 및 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 방광 과활동형 빈뇨 및 뇨실금으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
12. 상기 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
13. 상기 12에 있어서, 통증이 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증 또는 신경 변성증인 의약 조성물.
14. 상기 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성 저해제.
15. 약학적으로 유효량의 상기 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위ㆍ십이지장 궤양 및 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 방광 과활동형 빈뇨 및 뇨실금으로부터 선택되는 질환의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
16. 약학적으로 유효량의 상기 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 통증의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
17. 상기 16에 있어서, 통증이 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증 또는 신경 변성증인 치료 방법 및/또는 예방 방법.
18. 상기 10 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 및 상기 의약 조성물을 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위ㆍ십이지장 궤양 및 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 방광 과활동형 빈뇨 및 뇨실금으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방의 용도에 사용할 수 있는, 또는 사용하기 위함임을 기재한 상기 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.
19. 상기 11에 기재된 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위ㆍ십이지장 궤양 및 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 방광 과활동형 빈뇨 및 뇨실금으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물을 제조하기 위한 상기 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
20. 상기 12에 기재된 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물을 제조하기 위한 상기 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
21. 상기 20에 있어서, 통증이 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증 또는 신경 변성증인 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
22. 상기 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물과, 항바이러스제, 항우울약, 항경련약, 항부정맥약, 국소 마취약, 마취약, N-메틸-D-아스파르테이트(N-methyl-D-aspartate) 수용체 길항약, 부신 피질 스테로이드, 신경 블록, 비스테로이드성 소염 진통약, 마약, 길항성 진통약, α2 아드레날린 수용체 작동약, 외용약, 칼슘 채널 길항약 및 칼륨 채널 개구약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 약제와의 조합을 포함하는 의약.
23. 상기 22에 기재된 의약을 제조하기 위한 상기 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
24. 항바이러스제, 항우울약, 항경련약, 항부정맥약, 국소 마취약, 마취약, N-메틸-D-아스파르테이트(N-methyl-D-aspartate) 수용체 길항약, 부신 피질 스테로이드, 신경 블록, 비스테로이드성 소염 진통약, 마약, 길항성 진통약, α2 아드레날린 수용체 작동약, 외용약, 칼슘 채널 길항약 및 칼륨 채널 개구약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 약제과 약학적으로 유효량의 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성 저해제를 병용하는 것을 특징으로 하는 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위ㆍ십이지장 궤양 및 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 방광 과활동형 빈뇨 및 뇨실금으로부터 선택되는 질환의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
25. 상기 24에 있어서, 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성 저해제가 상기 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 치료 방법 및/또는 예방 방법.
26. 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성 저해제의 투여와 침치료, 경피적 전기 침 자극 요법, 경피적 전기 신경 자극 요법, 은침 자극(silver spike point(SSP)) 요법, 말초 신경 자극 요법, 척수 전기 자극 요법, 전기 경련 요법, 레이저 치료, 저주파 요법으로부터 선택되는 자극 진통 요법을 병용하는 것을 특징으로 하는 통증의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
27. 상기 26에 있어서, 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성 저해제가 상기 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 치료 방법 및/또는 예방 방법.
28. 반흔 절제, 신경 냉동 응고, 말초 신경 절제, 척수 후근 절제, 교감 신경 절제, 척수 후근 진입로 파괴, 코르도토미, 전두엽 절제로부터 선택되는 외과 수술을 행한 후에 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성 저해제를 투여하는 것을 특징으로 하는 술후 동통의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
29. 상기 28에 있어서, 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성 저해제가 상기 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 치료 방법 및/또는 예방 방법.
본 발명의 축합 벤즈아미드 화합물은 바닐로이드 수용체 1형(VR1)의 활성을 효과적으로 저해하기 때문에 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위ㆍ십이지장 궤양 및 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 방광 과활동형 빈뇨 및 뇨실금 등의 질환의 치료 및/또는 예방에 효과적이다. 특히, 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증 등의 통증 증상을 수반하는 질환의 치료제, 예방제로서 효과적이다. 또한, 종래의 진통제와는 다른 메카니즘에 의한 효과도 기대된다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 명세서에서 사용되는 각 용어의 정의는 다음과 같다.
「C1-6 알킬기」란 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다. 또한, 「C1-4 알킬기」란 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기를 들 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27로서 바람직한 「C1-6 알킬기」는 「C1-4 알킬기」, 특히 메틸기, 에틸기이고, 환 P1 및 환 P2에 있어서의 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기로서 바람직하게는 C1-4 알킬기, 특히 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기이다.
「할로겐 원자」란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자이다.
R4로서 바람직하게는 염소 원자이고, 환 P1 및 환 P2에 있어서의 치환될 수도 있는 할로겐 원자로서 바람직하게는 염소 원자, 불소 원자이다.
「할로 C1-6 알킬기」란 상기 정의한 「C1-6 알킬기」가 상기 정의한 「할로겐 원자」로 치환된 것이고, 바람직하게는 그 알킬기 부분이 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또한 분지쇄 알킬기인 할로겐화 알킬기이다. 구체적으로는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 브로모메틸기, 클로로메틸기, 1,2-디클로로메틸기, 2,2-디클로로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알콕시기」란, 그 알킬 부위가 상기 정의한 「C1-6 알킬기」인 알콕시기이고, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기, tert-부틸옥시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 2-메틸부톡시기, 네오펜틸옥시기, 1-에틸프로폭시기, 헥실옥시기, 4-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 1-메틸펜틸옥시기, 3,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, 2-에틸부톡시기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 그 알킬기 부분이 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 알콕시기이다.
또한, 「할로 C1-6 알콕시기」란, 그 C1-6 알콕시기 부위를 구성하는 「C1-6 알킬기」가 1 이상의 동일하거나 또는 다른 할로겐 원자로 치환된 할로알콕시기이고, 구체적으로는 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 브로모메톡시기, 클로로메톡시기, 1,2-디클로로메톡시기, 2,2-디클로로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬티오기」란, 상기 「C1-6 알킬기」가 황 원자에 결합한 기를 나타내고, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, s-부틸티오기, t-부틸티오기, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 네오펜틸티오기, 헥실티오기, 4-메틸펜틸티오기, 3-메틸펜틸티오기, 2-메틸펜틸티오기, 3,3-디메틸부틸티오기, 2,2-디메틸부틸티오기, 1,1-디메틸부틸티오기, 1,2-디메틸부틸티오기, 1,3-디메틸부틸티오기, 2,3-디메틸부틸티오기와 같은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기이고, 적합하게는 C1-4 알킬티오기이다.
「C1-6 알콕시카르보닐기」란, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기가 카르보닐기에 결합한 기이고, 구체적으로는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, s-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, 2-메틸부톡시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, 1-에틸프로폭시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기, 4-메틸펜틸옥시카르보닐기, 3-메틸펜틸옥시카르보닐기, 2-메틸펜틸옥시카르보닐기, 1-메틸펜틸옥시카르보닐기, 3,3-디메틸부톡시카르보닐기, 2,2-디메틸부톡시카르보닐기, 1,1-디메틸부톡시카르보닐기, 1,2-디메틸부톡시카르보닐기, 1,3-디메틸부톡시카르보닐기, 2,3-디메틸부톡시카르보닐기, 2-에틸부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 그 알콕시기 부분이 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기인 알콕시카르보닐기이다.
「아실기」의 바람직한 예로서는 포르밀기; 카르복실기; 카르바모일기; 티오카르바모일기; C1-6 알킬-카르보닐기(예를 들면, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기); C2-7 알케닐-카르보닐기(예를 들면, 크로토닐기); C3-8 시클로알킬-카르보닐기(예를 들면, 시클로부탄카르보닐기, 시클로펜탄카르보닐기, 시클로헥산카르보닐기, 시클로헵탄카르보닐기); C3-8 시클로알케닐-카르보닐기(예를 들면, 2-시클로헥센카르보닐기); C6-14 아릴-카르보닐기(예를 들면, 벤조일기, 1-나프토일기, 2-나프토일기); C7-14 아랄킬-카르보닐기(예를 들면, 벤질카르보닐기, 페네틸카르보닐페닐프로필카르보닐기, 페닐부틸카르보닐기); C8-13 아릴알케닐-카르보닐기(예를 들면, 스티릴카르보닐기); C8-13 아릴알키닐-카르보닐기(예를 들면, 페닐에티닐카르보닐기); 방향족 복소환 카르보닐기(예를 들면, 니코티노일기, 이소니코티노일기, 푸릴카르보닐기, 티에닐카르보닐기, 피리미디닐카르보닐기, 벤조푸라닐카르보닐기, 1H-인다졸릴카르보닐기, 퀴놀릴카르보닐기); 비방향족 복소환 카르보닐기(예를 들면, 피롤리디닐카르보닐기, 피페리디노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 티오모르폴리노카르보닐기, 피페리디노카르보닐기, 티아졸리디닐카르보닐기, 헥사메틸렌이미닐카르보닐기, 테트라히드로이소퀴놀릴카르보닐기); C1-6 알콕시-카르보닐기(예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기); C6-14 아릴옥시-카르보닐기(예를 들면, 페닐옥시카르보닐기, 나프틸옥시카르보닐기); C7-14 아랄킬옥시-카르보닐기(예를 들면, 벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기); 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기(예를 들면, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 부틸카르바모일기, tert-부틸카르바모일기, 펜틸카르바모일기, 헥실카르바모일기); 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기(예를 들면, 메틸티오카르바모일기, 에틸티오카르바모일기); C6-14 아릴-카르바모일기(예를 들면, 페닐카르바모일기); C3-10 시클로알킬-카르바모일기(예를 들면, 시클로프로필카르바모일기, 시클로펜틸카르바모일기, 시클로헥실카르바모일기); C7-14 아랄킬-카르바모일기(예를 들면, 벤질카르바모일기, 페네틸카르바모일기, 디페닐에틸카르바모일기); C4-13 시클로알킬알킬-카르바모일기(예를 들면, 시클로헥실메틸카르바모일기); 방향족 복소환 카르바모일기(예를 들면, 이소옥사졸릴카르바모일기, 벤조티아졸릴카르바모일기); 비방향족 복소환 카르바모일기(예를 들면, 피롤리디닐카르바모일기); C1-10 알킬술피닐기(예를 들면, 메틸술피닐기, 에틸술피닐기); C1-10 알킬술포닐기(예를 들면, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기); C6-14 아릴술포닐기(예를 들면, 페닐술포닐기); 환을 형성할 수도 있는(모노- 또는 디-C1-10 알킬기)포스포노기(예를 들면, 디메틸포스포노기; 디에틸포스포노기; 디이소프로필포스포노기; 디부틸포스포노기; 2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피나닐기); 모노- 또는 디-(1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기)-술파모일기(예를 들면, 메틸술파모일기, 에틸술파모일기) 등을 들 수 있다. ㆍ
「아실옥시기」의 바람직한 예로서는, 탄소수 2 내지 13의 아실옥시기, 예를 들면 C1-6 알킬-카르보닐옥시(예를 들면, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시) 등을 들 수 있다.
「헤테로아릴옥시기」의 바람직한 예로서는, 5 내지 7원의 단환식 헤테로아릴옥시기, 예를 들면 2-피리딜옥시, 3-피리딜옥시, 2-이미다졸릴옥시, 2-피리미디닐옥시, 1,2,4-트리아졸-5-일옥시 등을 들 수 있다.
「탄소환기」란 탄소수 3 내지 14의 포화 또는 불포화의 환상 탄화수소기이고, 구체적으로는 다음에 서술하는 것과 같은 아릴기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 또는 이들의 환이 축합한 축합 탄소환을 의미한다.
여기서, 「아릴기」란 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소기이고, 구체적으로는 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 안트릴기, 인데닐기, 펜탈레닐기, 아줄레닐기, 플루오레닐기, 페난트릴기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐기, 나프틸기, 비페닐기이다. 특히 바람직하게는 페닐기이다.
여기서, 「시클로알킬기」란 탄소수 3 내지 8개의 포화 시클로알킬기이고, 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 및 시클로옥틸기를 들 수 있다.
또한, 「시클로알케닐기」란, 탄소수 3 내지 8개의 시클로알케닐기이고, 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함한다. 구체적으로는 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로펜타디에닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헥사디에틸기(2,4-시클로헥사디엔-1-일기, 2,5-시클로헥사디엔-1-일기 등), 시클로헵테닐기 및 시클로옥테닐기 등을 들 수 있다.
이들 「아릴기」, 「시클로알킬기」, 「시클로알케닐기」가 축합된 「축합 탄소환」으로서 구체적으로는 인데닐기, 인다닐기, 1,4-디히드로나프틸기, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기(1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸기 등), 퍼히드로나프틸기 등을 들 수 있다. 환 P2로서 바람직하게는 아릴기, 시클로알킬기이고, 더욱 바람직하게는 페닐기, 비페닐기, 시클로헥실기이다.
「아랄킬기」란, 그의 아릴 부위가 상술한 아릴기, 특히 페닐기이고, 또한 그 알킬 부위가 상기 정의한 「C1-6 알킬기」인 아릴알킬기이며, 구체적으로는 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 6-페닐헥실기 등을 들 수 있다.
「아랄콕시기」란, 그 아릴 부위가 상술한 아릴기, 특히 페닐기이고, 또한 그 알콕시 부위가 상기 정의한 「C1-6 알콕시기」인 아릴알콕시기이며, 구체적으로는 벤질옥시기, 3-페닐프로필옥시기, 4-페닐부틸옥시기, 6-페닐헥실옥시기 등을 들 수 있다.
「시클로알킬알콕시기」란, 그 시클로알킬 부위가 상기 정의한 「시클로알킬기」이고, 또한 그 알콕시 부위가 상기 정의한 「C1-6 알콕시기」인 시클로알킬알콕시기이며, 구체적으로는 시클로프로필메톡시기, 시클로부틸메톡시기, 시클로펜틸메톡시기, 시클로헥실메톡시기 등을 들 수 있다.
「복소환기」란, 탄소 원자 외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화(부분적 불포화 및 완전 불포화를 포함함) 단환의 5원 또는 6원의 복소환, 또는 이들 복소환끼리의 축합환, 또는 이들 복소환과 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산으로부터 선택되는 탄소환과의 축합환을 의미한다.
「포화 단환인 복소환기」로서는 피롤리디닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로티에닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 1,3-디옥솔라닐기, 1,3-옥사티올라닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페리디노기, 피페라지닐기, 피페리디노기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 디옥사닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 2-옥소피롤리디닐기, 2-옥소피페리디닐기, 4-옥소피페리디닐기, 2,6-디옥소피페리디닐기 등을 들 수 있다.
「불포화 단환인 복소환기」로서는 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 1,2-디히드로-2-옥소이미다졸릴기, 피라졸릴기, 디아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 푸라자닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 3,4-디히드로-4-옥소피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 1,3,5-트리아지닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 옥사졸리닐기(2-옥사졸리닐기, 3-옥사졸리닐기, 4-옥사졸리닐기), 이소옥사졸리닐기, 티아졸리닐기, 이소티아졸리닐기, 피라닐기, 2-옥소피라닐기, 2-옥소-2,5-디히드로푸라닐기, 1,1-디옥소-1H-이소티아졸릴기를 들 수 있다.
「축합환인 복소환기」로서는 인돌릴기(예를 들면, 4-인돌릴기, 7-인돌릴기 등), 이소인돌릴기, 1,3-디히드로-1,3-디옥소이소인돌릴기, 벤조푸라닐기(예를 들면, 4-벤조푸라닐기, 7-벤조푸라닐기 등), 인다졸릴기, 이소벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기(예를 들면, 4-벤조티오페닐기, 7-벤조티오페닐기 등), 벤조옥사졸릴기(예를 들면, 4-벤조옥사졸릴기, 7-벤조옥사졸릴기 등), 벤즈이미다졸릴기(예를 들면, 4-벤즈이미다졸릴기, 7-벤즈이미다졸릴기 등), 벤조티아졸릴기(예를 들면, 4-벤조티아졸릴기, 7-벤조티아졸릴기 등), 인돌리디닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 1,2-디히드로-2-옥소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 프탈라지닐기, 퀴놀리디닐기, 푸릴기, 프테리디닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기, 벤조[1,3]디옥솔릴기, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥실릴기, 3,4-메틸렌디옥시피리딜기, 4,5-에틸렌디옥시피리미디닐기, 크로메닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기 등을 들 수 있다.
그 밖에, 여기에 특별히 정의가 없는 기에 대해서는, 통상적으로 이용되는 정의에 따른다.
화학식[1]에 있어서, 각 기호의 바람직한 예 및 특히 바람직한 예는 이하와 같다. 단, 본 발명은 이에 의해 한정되지 않는다.
[바람직한 Z]
Z는 바람직하게는 -O-, -NR5-, -S-, -SO-이며, R5는 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-4 알킬기이다. 바람직한 Z는 -O-, -S-, -SO-이다.
[바람직한 l, m]
l은 바람직하게는 0 또는 1이고, m은 바람직하게는 0 또는 1이다. l+m은 바람직하게 1 또는 2이고, 보다 바람직하게는 1이다.
[바람직한 R1]
R1은 바람직하게는 수산기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기 또는 수소 원자이다. 특히 바람직한 R1은 수소 원자이다.
[바람직한 R2]
R2는 바람직하게는 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기(바람직하게는 C1-4 알킬기이다.), 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기(바람직하게는 C1-4 알콕시카르보닐기이다.), 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬기(바람직하게는 히드록시 치환 C1-4 알킬기이다.), 카르바모일기(바람직하게는 카르바모일기, 모노 C1-4 알킬 치환 카르바모일기 또는 디 C1-4 알킬 치환 카르바모일기이다.), 아실아미노기로 치환된 C1-6 알킬기(바람직하게는 아실아미노 치환 C1-4 알킬기이다.), 또는 R1과 R2가 함께 카르보닐기를 형성한다.
R2는 특히 적합하게는 수소 원자 또는 히드록시기로 치환된 C1-4 알킬기이다.
[바람직한 R3]
R3은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고, 적합하게는 수소 원자 또는 메틸기이다.
[바람직한 R4]
R4는 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.
[바람직한 V]
V는 바람직하게는 단결합, 또는 n이 1 내지 2인 -(CH2)n-이다. 특히 바람직하게는 단결합이다.
[바람직한 환 P1 및 환 P2]
환 P1 및 환 P2는 복소환기(바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 내지 6원의 복소환, 이들 복소환끼리(동일하거나 또는 다를 수도 있다.)의 축합환, 또는 이들 복소환과 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산으로부터 선택되는 탄소환과의 축합 복소환(특히 바람직하게는 피리딜기, 티아졸릴기 또는 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 더욱 바람직하게는 피리딜기이다.), 또는 C3-8 시클로알킬기(예를 들면, 시클로헥실기, 시클로펜틸기 등), C3-8 시클로알케닐기(예를 들면, 시클로헥세닐기) 및 아릴기(예를 들면, 페닐기 등)로부터 선택되는 탄소환기이다.
[바람직한 환 P1]
환 P1은 적합하게는 5원 또는 6원 단환의 방향족 복소환기 또는 방향족 탄소환기이다.
[환 P1에 있어서의 바람직한 방향족 복소환기]
환 P1에 있어서의 바람직한 방향족 복소환기는 예를 들면 1개 이상의 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 단환의 방향족 복소환기이고, 바람직하게는 하기와 같은 방향족 복소환기이다.
Figure 112007002365704-pct00006
더욱 바람직하게는 하기와 같은 방향족 복소환기이다.
Figure 112007002365704-pct00007
[환 P1에 있어서의 바람직한 방향족 탄소환기]
또한, 환 P1에 있어서의 바람직한 방향족 탄소환기는 페닐기, 비페닐기 또는나프틸기, 특히 바람직하게는 페닐기이다.
[특히 바람직한 P1기]
환 P1로서, 특히 바람직하게는 피리딜기 또는 페닐기이다.
[바람직한 환 P2]
P2로서 바람직한 환은 방향족 탄소환기, 5원 또는 6원의 시클로알킬기, 5원 또는 6원의 포화 복소환기 또는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기이고, 더욱 상세하게는 이하와 같다.
[환 P2에 있어서의 바람직한 방향족 탄소환기]
환 P2에 있어서의 바람직한 방향족 탄소환기는 페닐기, 비페닐기 또는 나프틸기, 특히 바람직하게는 페닐기이다. 이들 방향족 탄소환기는 하기에 나타낸 바와 같이 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기로 치환될 수도 있다.
Figure 112007002365704-pct00008
[환 P2에 있어서의 바람직한 시클로알킬기]
환 P2에 있어서의 바람직한 5원 또는 6원의 시클로알킬기는 구체적으로는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이고, 하기에 나타낸 바와 같이 옥소기로 치환될 수도 있고 또한 에틸렌디옥시기와 스피로환을 형성할 수도 있다.
Figure 112007002365704-pct00009
[환 P2에 있어서의 바람직한 포화 복소환기]
환 P2에 있어서의 바람직한 축합환을 형성할 수도 있는 5원 또는 6원의 포화 복소환기는 하기와 같이 옥소기로 치환될 수도 있다.
Figure 112007002365704-pct00010
바람직하게는 하기와 같은 피페리딜기, 피페리디노기, 테트라히드로퀴놀릴기이다.
Figure 112007002365704-pct00011
[환 P2에 있어서의 바람직한 방향족 복소환기]
환 P2에 있어서의 바람직한 축합환을 형성할 수도 있는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기는 바람직하게는 1개 이상의 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 단환의 방향족 복소환기이고, 구체적으로는 하기의 같은 방향족 복소환기이다.
Figure 112007002365704-pct00012
[특히 바람직한 P2기]
환 P2로서, 특히 바람직하게는 하기와 같은 환 잔기이다.
Figure 112007002365704-pct00013
[환 P1 및 환 P2의 바람직한 치환기]
이들 환 P1 및 환 P2의 복소환기 및 탄소환기는 하기 그룹에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환될 수도 있다.
ㆍ 할로겐 원자,
ㆍ 수산기,
ㆍ C1-6 알콕시기(여기서, 이들 C1-6 알콕시기는 카르복시기, 수산기, -CONR6R7(여기서, R6 및 R7은 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다. 또한 상기 알킬기는 수산기 또는 아실옥시기로 치환될 수도 있다.)로 치환될 수도 있다.),
ㆍ C1-6 알킬기(여기서, 이들 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알콕시기, -NR6R7(식 중, R6 및 R7은 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다. 또한 상기 알킬기는 수산기 또는 아실옥시기로 치환될 수도 있다.), -NR6COR7(여기서, R6 및 R7은 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다. 또한 상기 알킬기는 수산기 또는 아실옥시기로 치환될 수도 있다.)로부터 선택되는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다.),
ㆍ -CONR23R24(여기서, R23 및 R24는 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.),
ㆍ -NR123R124(여기서, R123 및 R124는 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.),
ㆍ -NR223COR224(식 중, R223 및 R224는 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.)
ㆍ -COR27(여기서, R27은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-8 시클로알킬기, 아랄킬기, 아랄콕시기, 시클로알킬알콕시기 또는 수산기이다.),
ㆍ -O-(CR121R122)n-R128(식 중, R121 및 R122는 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고, n은 1 또는 2이고, R128은 아실기, 상기 그룹 C의 (a) 내지 (i)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소환기 또는 상기 그룹 C의 (a) 내지 (l)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 복소환기이다. 여기서, R128은 바람직하게는, 바람직하게는 1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 황 원자를 포함하는 5원 내지 6원의 복소환, 보다 바람직하게는 피리딜기 등의 불포화 단환인 복소환기, 또는 페닐기 등의 아릴기이다.), 및
ㆍ 시아노기.
환 P2는 바람직하게는 탄소환기(보다 바람직하게는 페닐기 등의 아릴기, 또는 C3-8 시클로알킬기, 특히 바람직하게는 페닐기 또는 C5-6 시클로알킬기이다.), 또는 복소환기(여기서, 상기 복소환기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자, 바람직하게는 질소 원자 및/또는 황 원자, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 포화 또는 불포화의 5원 또는 6원 복소환, 또는 이들 복소환끼리(동일하거나 또는 다를 수도 있다.)의 축합환, 또는 이들 복소환과 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산으로부터 선택되는 탄소환과의 축합 복소환기이다. 바람직한 복소환기의 구체적인 예는 티아졸릴기, 피리딜기, 피페리딜기, 피페리디노기, 퀴놀릴기 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 피롤리디노기 등이다.)이고, 이들 탄소환기 및 복소환기는 하기로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있다.
ㆍ 할로겐 원자,
ㆍ 수산기,
ㆍ 할로겐 원자, -CONR23R24(여기서, R23 및 R24는 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다. 또한 상기 알킬기는 수산기 또는 아실옥시기로 치환될 수도 있다.), C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, 카르복시기 또는 C1-6 알콕시카르보닐기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기,
ㆍ 할로겐 원자, 수산기 또는 C1-6 알콕시기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
ㆍ -NR123R124(식 중, R123 및 R124는 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.),
ㆍ -NR223COR224(식 중, R223 및 R224는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.),
ㆍ -COR27(여기서, R27은 바람직하게는 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-8 시클로알킬기, 아랄킬기, 아랄콕시기, 시클로알킬알콕시기 또는 수산기이다.),
ㆍ 헤테로 원자로서 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 복소환기(바람직하게는 피페리디닐기, 피페리디노기, 2-옥소피페리디노기, 모르폴리노기 또는 피페리디노기, 1,3-디옥솔라닐기(스피로), 피롤리디노기 등이고, 이들 복소환기는 수산기, -CONR23R24(식 중, R23 및 R24는 상기와 동일하다.), C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시카르보닐기 및 아실옥시기로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있다.)
ㆍ -O-R28(여기서, R28은 아실기, 상기 그룹 C의 (a) 내지 (l)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소환기 또는 상기 그룹 C의 (a) 내지 (l)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 복소환기이다.),
ㆍ -O-(CR121R122)n-R128(식 중, R121 및 R122는 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고, n은 1 또는 2이고, R128은 아실기, 상기 그룹 C의 (a) 내지 (i)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소환기 또는 상기 그룹 C의 (a) 내지 (l)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 복소환기이다.),
ㆍ 니트로기, 및
ㆍ 시아노기.
[환 P1의 치환기로서 바람직한 치환기]
더욱 상세하게는 환 P1의 치환기로서, 바람직한 것은 하기의 치환기이다.
ㆍ 할로겐 원자, 특히 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자,
ㆍ C1-6 알킬기(바람직하게는 C1-4 알킬기),
ㆍ 시아노기,
ㆍ 수산기,
ㆍ 카르복시기,
ㆍ C1-6 알콕시카르보닐기(바람직하게는 C1-4 알콕시카르보닐기),
ㆍ -NR123R124(식 중, R123 및 R124는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.),
ㆍ C1-6 알콕시기(바람직하게는 C1-4 알콕시기(상기 알콕시기는 수산기, 카르복시기, -CONR23R24(식 중, R23 및 R24는 상기와 동일하다.) 및 5원 또는 6원의 단환의 방향족 복소환기(바람직하게는 피리딜기)로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수도 있다.)),
ㆍ 아랄콕시기(바람직하게는 벤질옥시기),
ㆍ 아랄콕시카르보닐기(바람직하게는 벤질옥시카르보닐기),
ㆍ 수산기, C1-4 알콕시기 및 -NR123R124(식 중, R123 및 R124는 상기와 동일하다.)로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬기(바람직하게는 C1-4 알킬기), 또는
ㆍ -CONR23R24(식 중, R23 및 R24는 상기와 동일하다.).
환 P2를 구성하는 방향족 탄소환기를 위한 바람직한 치환기는 하기와 같은 치환기이다.
ㆍ 할로겐 원자,
ㆍ 분지될 수도 있는 C1-6 알킬기(바람직하게는 C1-4 알킬기),
ㆍ C1-6 알콕시기(바람직하게는 C1-4 알콕시기),
(상기 C1-6 알콕시기는 수산기, 카르바모일기, C1-6 알콕시기로 치환될 수도 있다.),
ㆍ 니트로기,
ㆍ 시아노기,
ㆍ 카르복시기,
ㆍ 할로 C1-6 알콕시기(바람직하게는 할로 C1-4 알콕시기),
ㆍ 할로 C1-6 알킬티오기(바람직하게는 할로 C1-4 알킬티오기),
ㆍ C1-6 알콕시카르보닐기(바람직하게는 C1-4 알콕시카르보닐기),
ㆍ 아실기,
ㆍ 수산기, 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시기(바람직하게는 C1-4 알콕시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬기,
ㆍ -NR123R124(식 중, R123 및 R124는 상기와 동일하다.),
ㆍ -CONR23R24(식 중, R23 및 R24는 상기와 동일하다.),
ㆍ 수산기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수산기 또는 C1-6 알콕시기로 치환될 수도 있다.), 카르바모일기 및 아실옥시기로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 포화 복소환(바람직하게는 옥소기로 치환될 수도 있는 피페리디노기, 피롤리디노기, 모르폴리닐기), 또는
ㆍ C1-6 알콕시카르보닐기로 치환될 수도 있는 피페리딜옥시기.
[환 P1의 치환기로서 특히 바람직한 치환기]
환 P1의 치환기로서 특히 바람직한 치환기는 할로겐 원자(특히, 불소 원자, 염소 원자), C1-4 알킬기, 수산기로 치환된 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기로 치환된 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, 아미노기, C1-4 알킬기로 치환된 아미노기 또는 동일하거나 또는 다른 2개의 C1-4 알킬기로 치환된 아미노기이다.
[환 P2에 있어서의 방향족 탄소환기를 위한 바람직한 치환기]
ㆍ 할로겐 원자,
ㆍ 분지될 수도 있는 C1-6 알킬기(바람직하게는 C1-4 알킬기),
ㆍ C1-6 알콕시기,
(상기 C1-6 알콕시기는 수산기, 카르바모일기 또는 C1-6 알콕시기로 치환될 수도 있다.)
ㆍ 니트로기,
ㆍ 시아노기,
ㆍ 카르복시기,
ㆍ 할로 C1-6 알콕시기(바람직하게는 할로 C1-4 알콕시기),
ㆍ 할로 C1-6 알킬티오기(바람직하게는 할로 C1-4 알킬티오기),
ㆍ C1-6 알콕시카르보닐기(바람직하게는 C1-4 알콕시카르보닐기),
ㆍ 아실기,
ㆍ 수산기, 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시기(바람직하게는 C1-4 알콕시기)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬기,
ㆍ -NR123R124(식 중, R123 및 R124는 상기와 동일하다.),
ㆍ -CONR23R24(식 중, R23 및 R24는 상기와 동일하다.),
ㆍ 수산기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수산기 또는 C1-6 알콕시기로 치환될 수도 있다.), 카르바모일기 및 아실옥시기로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 포화 복소환(바람직하게는 옥소기로 치환될 수도 있는 피페리디노기, 피롤리디노기, 모르폴리닐기), 또는
ㆍ C1-6 알콕시카르보닐기로 치환될 수도 있는 피페리딜옥시기.
[환 P2에 있어서의 방향족 탄소환기를 위한 특히 바람직한 치환기]
환 P2에 있어서의 방향족 탄소환기를 위한 특히 바람직한 치환기는 이하의 치환기이다.
ㆍ 할로겐 원자,
ㆍ 분지될 수도 있는 C1-6 알킬기(바람직하게는 C1-4 알킬기),
ㆍ C1-6 알콕시기,
(상기 C1-6 알콕시기는 수산기, 카르바모일기 또는 C1-6 알콕시기로 치환될 수도 있다.)
ㆍ 할로 C1-6 알킬기(바람직하게는 할로 C1-4 알킬기, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸기),
ㆍ 할로 C1-6 알콕시기(바람직하게는 할로 C1-4 알콕시기),
ㆍ -NR123R124(식 중, R123 및 R124는 상기와 동일하다. 특히, 디 C1-4 알킬아미노기),
ㆍ 하기 그룹에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 5원 또한 6원의 포화 복소환(바람직하게는 옥소기로 치환될 수도 있는 피페리디노기, 피롤리디노기, 모르폴리닐기), 또는
C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시카르보닐기; C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알콕시기로 치환될 수도 있다.).
ㆍ C1-6 알콕시카르보닐기로 치환될 수도 있는 피페리딜옥시기.
[환 P2에 있어서의 포화 탄화수소환기를 위한 바람직한 치환기]
ㆍ C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수산기 또는 C1-6 알콕시기로 치환될 수도 있다.),
ㆍ C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 카르바모일기로 치환될 수도 있다.),
ㆍ 아릴콕시기,
ㆍ -NR123R124(식 중, R123 및 R124는 상기와 동일하다.),
ㆍ 옥소기,
ㆍ C3-6 시클로알킬 C1-6 알콕시기,
ㆍ C3-6 시클로알킬옥시기, 또는
ㆍ 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 포화 복소환(바람직하게는 옥소기로 치환될 수도 있는 피페리디노기, 피롤리디노기, 모르폴리닐기).
[환 P2에 있어서의 포화 탄화수소환기를 위한 특히 바람직한 치환기]
ㆍ C1-6 알킬기(특히 C1-4 알킬기), 또는
ㆍ C1-6 알콕시기(특히 C1-4 알콕시기).
[환 P2에 있어서의 포화 복소환기를 위한 바람직한 치환기]
ㆍ C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수산기 또는 C1-6 알콕시기로 치환될 수도 있다.),
ㆍ C1-6 알콕시기,
ㆍ 카르바모일기, 또는
ㆍ 아실기.
[환 P2에 있어서의 방향족 복소환기를 위한 바람직한 치환기]
ㆍ 할로겐 원자,
ㆍ C1-6 알킬기, 또는
ㆍ 할로 C1-6 알킬기.
「약학적으로 허용되는 그의 염」이란, 상기 화학식[1]로 표시되는 화합물과 무독의 염을 형성하는 것이라면 어떠한 염일 수도 있고, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산; 또는 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메틸술폰산, 벤질술폰산 등의 유기산; 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화암모늄 등의 무기 염기; 또는 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 구아니딘, 콜린, 신코닌 등의 유기 염기; 또는 리신, 아르기닌, 알라닌 등의 아미노산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 또한, 본 발명에서는 각 화합물의 함수물 또는 수화물 및 용매화물도 포함된다.
또한, 상기 화학식[1]로 표시되는 화합물에 있어서는 각종 이성체가 존재한다. 예를 들면, 기하 이성체로서 E체 및 Z체가 존재하고, 또한 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우에는, 이들에 기초하는 입체 이성체로서의 거울상 이성체 및 디아스테레오머가 존재하고, 호변 이성체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위에는 이들 모든 이성체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 또한, 본 발명은 상기 화학식[1]로 표시되는 화합물 외에, 균등 화합물로서 이들 화합물의 프로드러그 화합물 및 대사 화합물도 포함하는 것이다.
「프로드러그」란, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 가지고, 생체에 투여된 후, 의약으로서의 활성을 갖는 화합물로 화학 변화되어 본래의 약효를 나타내는 본 발명 화합물의 유도체이고, 공유 결합에 의하지 않는 복합체 및 염을 포함한다.
프로드러그는, 예를 들면 경구 투여에 있어서의 흡수 개선을 위해서 또는 표적 부위로의 타겟팅을 위해서 이용된다. 프로드러그화를 위한 수식 부위로서는, 본 발명 화합물 중의 수산기, 카르복실기, 아미노기, 티올기 등의 반응성이 높은 관능기를 들 수 있다. 수산기의 수식기로서 구체적으로는, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 피발로일기, 벤조일기, 4-메틸벤조일기, 디메틸카르바모일기, 술포기 등을 들 수 있다. 카르복실기의 수식기로서 구체적으로는, 에틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-(아세틸옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, 카르복실메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기, 페닐기, o-톨릴기 등을 들 수 있다. 아미노기의 수식기로서 구체적으로는, 헥실카르바모일기, 3-메틸티오-1-(아세틸아미노)프로필카르보닐기, 1-술포-1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기 등을 들 수 있다.
「의약 조성물」이란, 의약으로서의 유효 성분과 배합제 등을 포함하는, 소위 「조성물」 이외에 다른 약제와의 합제 등을 포함하는 것이다. 본 의약 조성물은 의료 현장에서 허용되는 범위에서 어떠한 다른 약제과 병용할 수도 있음은 물론이다. 따라서, 본 의약 조성물은 다른 약제와의 병용을 위한 의약 조성물이라고 말할 수도 있다.
「통증」이란, 그 증상의 여하를 막론하고(예를 들면, 둔통(鈍痛)이거나 예통(銳痛)이거나, 만성이거나 급성이거나 등을 막론함), 또한 그 통증의 원인이 되는 질환의 종류의 여하를 막론하고(예를 들면, 류마티스에서 기인하는 통증이거나, 암에서 기인하는 통증이거나 등을 막론함), 모든 통증의 증상을 의미한다. 그렇기 때문에, 여기서「통증」이란, 소위 「동통」이라고 불리는 것 이외에, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증 및 신경 변성증을 포함하는 것이다.
「바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성 저해제」란, 바닐로이드 수용체 1형의 이온 채널로서의 기능을 저해하여 그 활성을 소실 또는 감약시키는 물질을 말한다. 구체적으로는 바닐로이드 수용체 1형 길항제 등을 들 수 있다. 바닐로이드 수용체 1형 길항제란, 바닐로이드 수용체 1형에 작용하는 아고니스트의 효과를 저해하여 바닐로이드 수용체 1형의 이온 채널로서의 기능을 저해하는 물질을 말한다. 또한, 본 저해제는 아고니스트와 경합하지 않고 VR1 이온 채널로서의 기능을 저해하는 것일 수도 있다. 바닐로이드 수용체 1형에 작용하는 아고니스트로서, 구체적으로는 캅사이신, 캅사이신 유도체, 산 자극(양성자), 열 자극 등을 들 수 있지만, 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성 저해제는 이러한 캅사이신, 산 자극(양성자) 또는 열 자극의 아고니스트 자극에 의한 세포내 Ca2 + 유입을 저해하는 물질일 수도 있다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은 인간에게 한정되지 않고, 다른 포유 동물(마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 양, 원숭이 등)에게 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물은 인간은 물론 동물용 의약품으로서도 유용하다.
본 발명 화합물을 의약 제제로서 이용하는 경우, 통상 그 자체 공지된 제약상 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 증량제, 붕괴제, 안정제, 보존제, 완충제, 유화제, 방향제, 착색제, 감미제, 점조제, 교미제, 용해 보조제, 기타 첨가제, 구체적으로는 물, 식물유, 에탄올 또는 벤질알코올 등의 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스, 전분 등의 탄수화물, 스테아르산마그네슘, 탈크, 라놀린, 바셀린 등과 혼합하고, 통상적인 법에 의해 정제, 환제, 산제, 과립, 좌제, 주사제, 점안제, 액제, 캡슐제, 트로키제, 에어졸제, 에릭시르제, 현탁제, 유제, 시럽제 등의 형태를 형성하여 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법 등에 의해 다르지만, 통상적으로 성인 1 사람당 1회에 0.01 mg 내지 1 g의 범위에서 1일 1회 내지 수회가 경구제 또는 정맥 주사 등의 주사제의 형태 등으로 투여된다.
「예방」이란, 소위 예방이고, 예를 들면 신경통의 발증 또는 신경통의 만성화를 예방적으로 억제하는 것을 말한다. 통증에 대해서는, 구체적으로는 급성 대상포진 후 신경통의 발증, 대상포진후 신경통의 발증, 급성 대상포진통으로부터 대상포진후 신경통으로의 이행, 대상포진후 신경통의 만성화, 술후 신경통의 발증, 술후 신경통의 만성화, 암성 동통의 발증, 암성 동통의 만성화, 염증성 동통의 발증, 간질성 방광염의 발증, 염증성 동통의 만성화, 외상후 신경통의 발증 또는 외상후 신경통의 만성화 등을 예방적으로 억제하는 것을 들 수 있다.
「조합을 포함하는 의약」이란, 조합되는 의약 조성물 또는 약제를 함유하여 이루어지는 배합제인 것을 특징으로 하는 의약, 조합되는 의약 조성물 또는 약제를 포함하는 키트인 것을 특징으로 하는 의약, 조합되는 의약 조성물 또는 약제가 각각 동일하거나 또는 다른 투여 경로에 의해 투약되는 것을 특징으로 하는 의약 등을 의미한다.
본 발명의 화합물이나 의약 조성물은 통상적인 의료 현장에서 행해지고 있는 일반적인 방법으로 1제 또는 복수개의 다른 약제과 병용할 수 있다. 병용할 때, 병용하여야 할 약제를 동시에 투여할 수도, 또는 시간차를 두고 따로따로 투여할 수도 있다. 본 발명의 화합물과 병용 가능한 약제는 다양하게 있지만, 특히 항바이러스제, 항우울약, 항경련약, 항부정맥약, 국소 마취약, 마취약, N-methyl-D-aspartate 수용체 길항약, 부신 피질 스테로이드, 신경 블록, 비스테로이드성 소염 진통약, 마약, 길항성 진통약, α2 아드레날린 수용체 작동약, 자극 진통법, 외용약, 칼슘 채널 길항약, 칼륨 채널 개구약이 바람직하다.
항바이러스제로서는, 구체적으로는 비다라빈, 아시클로비르, 간시클로비르, 지도부딘, 디다노신, 아만타딘, 이독스우리딘, 인터페론 등을 들 수 있다.
항우울약으로서, 구체적으로는 아미트립틸린, 이미프라민, 클로미프라민, 트리미프라민, 로페프라민, 도술레핀, 데시프라민, 아목사핀, 노르트립틸린, 플루옥세틴, 플루복사민, 마프로틸린, 미안세린, 시팁틸린, 트라조돈 등을 들 수 있다.
항경련약로서, 구체적으로는 가바펜틴, 프레가발린, 페노바르비탈, 프리미돈, 페니토인, 메페니토인, 니르바놀, 에토토인, 트리메타디온, 에토숙시미드, 아세틸페네투리드, 카르바마제핀, 조니사미드, 아세타졸라미드, 디아제팜, 클로나제팜, 니트라제팜, 디페닐히단토인, 발프로산, 바클로펜 등을 들 수 있다.
항부정맥약로서는, 구체적으로는 퀴니딘, 디소피라미드, 프로카인아미드, 아지말린, 프라지말륨, 시벤졸린, 리도카인, 멕실레틴, 아프린진, 토니카이드, 페니토인, 플레카이니드, 필시카이니드, 프로파페논, 프로플라놀롤, 아미오다론, 베라파밀, 베프리딜 등을 들 수 있다.
국소 마취약으로서는, 구체적으로는 리도카인, 멕실레틴, 코카인, 프로카인, 부피바카인, 메피바카인, 프릴로카인, 테트라카인, 디부카인, 아미노벤조산에틸 등을 들 수 있다.
마취약으로서는, 구체적으로는 벤조디아제핀, 디아제팜, 미다졸람, 티오펜탈, 티아미랄, 프로포폴, 바클로펜, ?드로페리돌, 스펜타닐 등을 들 수 있다. n-methyl-D-aspartate 수용체 길항약로서는, 구체적으로는 케타민, 덱스트로메토르판, 메만틴, 아만타딘 등을 들 수 있다.
부신 피질 스테로이드로서는, 구체적으로는 코르티졸, 코르티존, 프레드니졸론, 트리암시놀론, 덱사메타존, 베타메타존, 파라메타존, 플루오시놀론아세토니드, 플루오시노니드, 베클로메타존, ?플루도코르티존 등을 들 수 있다.
신경 블록으로서는, 성상(星狀) 신경절 블록, 경막외 블록, 완 신경총 블록, 신경근 블록, 흉부ㆍ요부 교감 신경절 블록, 트리거 포인트 블록, 지주막하 블록, 삼차 신경 블록, 교감 신경 블록, 국소 침윤 블록, 말초 신경 블록 등을 들 수 있다.
비스테로이드성 소염 진통약으로서는, 구체적으로는 셀렉콕시브, 로페콕시브, 에토돌락, 멜록시캄, 니메술리드, 디클로페낙나트륨, 메페남산, 잘토프로펜, 록소프로펜나트륨, 술린닥, 나부메톤, 디플루니살, 피록시캄, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 아세틸살리실산, 톨메틴, 인도메타신, 플루루비프로펜, 옥사프로진, 케토프로펜, 모페졸락, 아세토아미노펜, 케토롤락, 조메피락, 니트로아스피린, 티아프로펜, 암피록시캄, 티아라미드, 에피리졸 등을 들 수 있다.
마약으로서는, 구체적으로는 모르핀, 펜타닐, 옥시코돈, 메사돈, 코데인, 코카인, 페티딘, 아편, 토근 등을 들 수 있다.
길항성 진통약로서는, 구체적으로는 펜타진, 부프레노르핀, 날로르핀, 시클라조신, 부토파놀 등을 들 수 있다.
α2 아드레날린 수용체 작동약으로서는, 구체적으로는 클로니딘, 덱스메데토미딘, 티자니딘, 구안파신, 구아나벤즈 등을 들 수 있다.
외용약으로서는, 구체적으로는 캅사이신 크림 등을 들 수 있다.
자극 진통법으로서는, 구체적으로는 광 치료, 경피적 전기성 침 자극 요법, 경피적 전기 신경 자극 요법, 은침 자극(silver spike point(SSP)) 요법, 말초 신경 자극, 척수 전기 자극, 전기 경련 요법, 레이저 치료, 저주파 요법 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 통상적인 의약에서 행해지고 있는 일반적인 방법으로 외과 수술을 행한 후에 투약함으로써 통증을 예방 또는 치료하기 위해서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용 가능한 외과 수술은 다양하지만, 특히 반흔 절제, 신경 냉동 응고, 말초 신경 절제, 척수 후근 절제, 교감 신경 절제, 척수 후근 진입로 파괴, 코르도토미, 전두엽 절제가 바람직하다.
또한, 이상의 설명은 주로 통증의 예방 또는 치료에의 용도로서 본 발명의 화합물의 적용을 설명하였지만, C 섬유가 관여하는 병태, 예를 들면 소양증, 알레르기성 및 알레르기성 비염, 방광 과활동형 빈뇨ㆍ뇨실금, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식ㆍ만성 폐색성 폐질환과 같은 호흡기 질환, 피부염, 점막염, 위ㆍ십이지장 궤양 및 염증성 장 증후군 등의 예방 또는 치료에 대해서도 본 발명의 화합물을 적용하는 것이 가능하다.
다음에, 본 발명에 따른 화학식[1]로 표시되는 화합물의 제조 방법에 대해서 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 제조 방법으로 한정되지 않는 것은 물론이다. 따라서, 본 발명 화합물은 하기 제조 방법 A, B 또는 C에 따라서 합성할 수도 있지만, 후술하는 실시예에 따라서 또는 이들 제조 방법을 참고로 하여 제조할 수도 있다. 본 발명 화합물을 제조할 때, 반응 순서는 적절하게 변경할 수 있다. 합리적이라고 생각되는 공정 또는 치환 부위에서 반응을 행할 수 있다. 예를 들면, 환 P1을 도입하기에 앞서 환 P2를 도입해 둘 수도 있고, 그의 반대일 수도 있다. 또한, (벤즈아미드기의) 벤젠환에 축합되어 있는 헤테로환의 형성에 대해서도, 환 P1 및/또는 환 P2를 도입하기 전에 상기 헤테로환을 형성하기 위해 폐환 반응을 행할 수도 있고, 또는 환 P1 및/또는 환 P2의 도입 후에 상기 헤테로환을 형 성하기 위해 폐환 반응시킬 수도 있다. 반응성 관능기가 있는 경우에는, 적절하게 보호, 탈보호를 행할 수 있다. 반응의 진행을 촉진시키기 위해서, 예시한 시약 이외의 시약을 적절하게 사용할 수 있다.
하기 제조 공정 플로우는 대표적인 제조 방법의 일례이지만, 본 발명 화합물의 제조는 특별히 하기 방법으로 한정되지 않는다. 각 공정에서 얻어지는 화합물은 모두 통상적인 법으로 단리 및 정제할 수 있지만, 경우에 따라서는 단리 정제하지 않고 다음 공정을 진행할 수 있다.
1. 제조 방법 A;
Figure 112007002365704-pct00014
(식 중, R은 카르복시 보호기(여기서, 카르복시 보호기에는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, tert-부틸기, 벤질기, 파라메톡시벤질기 등을 들 수 있다.)를 나타내고, 가수분해 또는 접촉 수소 첨가 반응 등에 의해서 용이하게 카르복실산으로 유도되는 에스테르를 형성한다. X는 클로로, 브로모 등의 할로겐 원자 또는 3-니트로벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-브로모벤젠술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 술 포닐옥시기를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 각각 상기와 동일한 의미이다.)
제1 공정
화합물(IA)와 화합물(IIA)로부터 팔라듐 촉매 Buchwald/Hartwig형 아미노화 반응에 의해서 화합물(IIIA)를 얻는 반응이다.
화합물(IA)를 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 아세트산팔라듐과 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 혼합물 또는 비스(디페닐포스피노)페로센 염화팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등의 팔라듐 촉매와, 탄산나트륨, 인산삼칼륨(K3PO4), 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 칼륨 tert 부톡시드 등의 염기를 이용하여 20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 60 ℃ 내지 환류 온도에서 5 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 8 시간 내지 48 시간, 화합물(IIA)와 반응시킴으로써 화합물(IIIA)를 얻을 수 있다.
환 P1이 옥사졸, 티아졸, 1,3,4-티아디아졸 등의 헤테로방향환인 경우에는 화합물(IIA)를 이용하지 않고 공지된 방법으로 상기 헤테로방향환을 구축하고, 제2 공정으로 이어지는 반응이다.
예를 들면, 환 P1이 5-메틸옥사졸인 경우, 화합물(IA)를 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 톨루엔, 물 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 트리에틸아민, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 피리딘 등의 염기 존재하 또는 비존재하에서 티오포스겐, 1,1- 티오카르보닐디이미다졸 등과 반응시켜 얻어지는 이소티오시아네이트체를, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 용매 중에 1-아지드아세톤 및 트리페닐포스핀과 -20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 8 시간 반응시킴으로써 화합물(IIIA)를 얻을 수 있다.
또한, 환 P1이 4-메틸티아졸인 경우에는, 화합물(IA)를 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 톨루엔, 물 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 트리에틸아민, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 피리딘 등의 염기 존재하 또는 비존재하에서 티오포스겐, 1,1-티오카르보닐디이미다졸 등과 반응시켜 얻어지는 이소티오시아네이트체를, 또한 암모니아수 등과 반응시켜 티오요소체로 하고, 이것을 1-클로로아세톤, 1-브로모아세톤 등과 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세톤 등의 용매 중에, -20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 환류 온도에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 반응시킴으로써 화합물(IIIA)를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물(IIIA)의 R을 제거하여 카르복실산(IVA)를 얻는 공정이다.
예를 들면, R이 메틸기, 에틸기, 프로필기 등인 경우, 화합물(IIIA)를 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기를 이용하여 -20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 20 ℃ 내지 환류 온도에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 8 시간 가수분해시킴으로써 화합물(IVA)를 얻을 수 있다.
예를 들면, R이 tert-부틸기인 경우, 화합물(IIIA)를 무용매 내지 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하여 O ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 8 시간 반응시킴으로써 화합물(IVA)를 얻을 수 있다.
또한, R이 벤질기, 파라메톡시벤질기 등인 경우에는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 팔라듐 탄소 촉매 등의 존재하에 수소 또는 포름산암모늄 등을 이용하여 약 0 ℃ 내지 환류 온도에서 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 50 ℃에서 0.5 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간 반응시킴으로써 화합물(IVA)를 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물(IVA)와 화합물(VA)의 축합 반응에 의해서 화합물(1)을 얻는 반응이다. 축합 반응은 축합제를 이용하여 행하는 방법과 산염화물 등을 경유하여 행하는 방법이 있다.
축합제를 이용하여 직접 축합 반응을 행하는 경우, 화합물(IVA)를 N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 클로로포름 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 등의 축합제 를 이용하여 화합물(VA)와, -20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 50 ℃, 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 24 시간 반응시킴으로써 화합물(1)을 얻을 수 있다. 이 경우, 히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신산이미드 등의 첨가물을 첨가하는 것이 바람직하다.
산염화물을 경유하는 경우, 화합물(IVA)를 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드 등과 반응시켜 (IVA)의 산염화물을 얻고, 이것을 톨루엔, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재하에 화합물(VA)와, -20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 40 ℃, 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간 반응시킴으로써 화합물(1)을 얻을 수 있다.
2. 제조 방법 B
Figure 112007002365704-pct00015
제조 방법 A에서 Z가 산소 원자인 화합물(IIIA)의 제조 방법의 다른 방법이다.
(식 중, Z는 산소 원자이고, R은 C1-6 알킬기이고, 가수분해 또는 접촉 수소 첨가 반응 등에 의해서 용이하게 카르복실산으로 유도되는 에스테르를 형성한다. R'는 가수분해 또는 접촉 수소 첨가 반응 등에 의해 용이하게 제거할 수 있는 페놀성 수산기의 보호기를 나타낸다. 그 밖의 각 기호는 각각 상기와 동일한 의미이다.)
제1 공정
화합물(IB)와 (IIA)로부터 팔라듐 촉매 Buchwald/Hartwig형 아미노화 반응에 의해서 화합물(IIB)를 얻는 반응이다.
화합물(IB)를 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 아세트산팔라듐과 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 혼합물 또는 비스(디페닐포스피노)페로센 염화팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등의 팔라듐 촉매와, 탄산나트륨, 인산삼칼륨(K3PO4), 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 칼륨 tert 부톡시드 등의 염기를 이용하여 20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 60 ℃ 내지 환류 온도에서 5 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 8 시간 내지 48 시간, 화합물(IIA)와 반응시킴으로써 화합물(IIB)를 얻을 수 있다.
환 P1이 옥사졸, 티아졸, 1,3,4-티아디아졸 등의 헤테로방향환인 경우에는(IIA)를 이용하지 않고 공지된 방법으로 헤테로환을 구축하고, 제2 공정으로 이어 지는 반응이다.
예를 들면, 환 P1이 5-메틸옥사졸인 경우, 화합물(IB)를 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 톨루엔, 물 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 트리에틸아민, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 피리딘 등의 염기 존재하 또는 비존재하에서 티오포스겐, 1,1-티오카르보닐디이미다졸 등과 반응시켜 얻어지는 이소티오시아네이트체를, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 용매 중, 1-아지드아세톤 및 트리페닐포스핀과 -20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 8 시간 반응시킴으로써 화합물(IIB)를 얻을 수 있다.
또한, 환 P1이 4-메틸티아졸인 경우, 화합물(IB)를 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 톨루엔, 물 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 트리에틸아민, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 피리딘 등의 염기 존재하 또는 비존재하에서 티오포스겐, 1,1-티오카르보닐디이미다졸 등과 반응시켜 얻어지는 이소티오시아네이트체를, 또한 암모니아수 등과 반응시켜 티오요소체로 하고, 이것을 1-클로로아세톤 또는 1-브로모아세톤 등과 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세톤 등의 용매 중, -20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 환류 온도에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 반응시킴으로써 화합물(IIB)를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물(IIB)의 페놀성 수산기의 보호기인 R'를 제거하는 공정이다.
예를 들면, R'가 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기 등인 경우, 화합물(IIB)를 무용매 내지 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 클로로포름 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 황산, 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하여 0 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 8 시간 반응시킴으로써 화합물(IIIB)를 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물(IIIB)로부터 환상 화합물(IIIA)를 얻는 공정이다.
예를 들면, l이 1, R1 및 R2가 수소 원자이고, m이 0인 경우, 화합물(IIIB)와 1,2-디브로모에탄, 1,2-디클로로에탄, 1-브로모-2-클로로에탄 등의 디할로 시약을 클로로포름, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합 용매 중, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에 0 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃에서 0.5 시간 내지 24 시간 반응시킴으로써 화합물(IIIA)를 얻을 수 있다. 또한, 아세틸클로라이드 등의 할로아세트산 클로라이드와 반응시켜 환상 락탐을 형성한 후, 보란-테트라히드로푸란 복합체 시약 등을 이용하여 테트라히드로푸란 중, 0 ℃ 내지 환류 온도에서 0.5 시간 내지 8 시간 환원 반응을 행함으로써도 (IIIA)를 얻을 수 있다.
예를 들면, l이 1, R1이 히드록시메틸기, R2가 수소 원자, m이 0인 경우, 글리시딜클로라이드, 글리시딜토실레이트, 글리시딜노실레이트를 이용하여 디할로 시약과 동일한 반응에 적용시켜 화합물(IIIA)를 얻을 수 있다. 이 경우, 생성된 수산기는 아세틸기, 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 벤질기 등의 범용되는 보호기를 도입하여 이후의 공정에 사용할 수도 있고, 적절하게 탈보호하여 화합물(1)로 유도할 수 있다.
3. 제조 방법 C
제조 방법 A에서 Z가 산소 원자인 화합물(1)의 제조 방법의 다른 방법이다.
Figure 112007002365704-pct00016
(식 중, R은 C1-6 알킬기이고, 가수분해 또는 접촉 수소 첨가 반응 등에 의해서 용이하게 카르복실산으로 유도되는 에스테르를 형성하고 있다. R''는 가수분해 또는 접촉 수소 첨가 반응 등에 의해서 용이하게 제거할 수 있는 아미노기의 보호기를 나타낸다. 그 밖의 각 기호는 각각 상기와 동일한 의미이다.)
제1 공정
화합물(IC)로부터 환상 화합물(IIC)를 얻는 공정이다.
예를 들면, l이 1, R1 및 R2가 수소 원자이고, m이 0인 경우, 화합물(IC)와 1,2-디브로모에탄, 1,2-디클로로에탄, 1-브로모-2-클로로에탄 등의 디할로 시약을 클로로포름, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합 용매 중, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에 0 ℃ 내지 환류 온도에서 0.5 시간 내지 8 시간 반응시킴으로써 화합물(IIC)를 얻을 수 있다.
예를 들면, l이 1, R1이 히드록시메틸기이고, R2가 수소 원자이고, m이 0인 경우, 화합물(IC)와 글리시딜클로라이드, 글리시딜토실레이트, 글리시딜노실레이트를 이용하여 디할로 시약과 동일한 반응에 적용시켜 화합물(IIC)를 얻을 수 있다. 이 경우, 생성된 수산기는 아세틸기, 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 벤질기 등의 범용되는 보호기를 도입하여 이후의 공정에 사용할 수도 있고, 적절하게 탈보호하여 화합물(1)로 유도할 수 있다.
제2 공정
화합물(IIC)의 R을 제거하여 카르복실산 화합물(IIIC)를 얻는 공정이다.
예를 들면, R이 메틸기, 에틸기, 프로필기 등인 경우, 화합물(IIC)를 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등 또는 이들 수용액의 염기를 이용하여 -20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 20 ℃ 내지 환류 온도에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 8 시간 가수분해시킴으로써 화합물(IIIC)를 얻을 수 있다.
예를 들면, R이 tert-부틸기인 경우, 화합물(IIC)를 무용매 내지 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하여 0 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 8 시간 반응시킴으로써 화합물(IIIC)를 얻을 수 있다.
또한, R이 벤질기, 파라메톡시벤질기 등인 경우, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 팔라듐 탄소 촉매 등의 존재하에 수소 또는 포름산암모늄 등을 이용하여 약 0 ℃ 내지 환류 온도에서, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 50 ℃에서 0.5 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간 반응시킴으로써 화합물(IIIC)를 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물(IIIC)와 화합물(VA)의 축합 반응에 의해서 화합물(IVC)를 얻는 반응이다. 축합 반응은 축합제를 이용하여 행하는 방법과 산염화물 등을 경유하여 행하는 방법이 있다.
축합제를 이용하여 직접 축합 반응을 행하는 경우, 화합물(IIIC)를 N,N-디메 틸포름아미드, 염화메틸렌, 클로로포름 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 등의 축합제를 이용하여 화합물(VA)와, -20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 50 ℃, 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 24 시간 반응시킴으로써 화합물(IVC)를 얻을 수 있다. 이 경우, 히드록시벤조트리아졸, N-히드록시 숙신산이미드 등의 첨가물을 첨가하는 것이 바람직하다.
산염화물을 경유하는 경우, 화합물(IIIC)를 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드 등과 반응시켜 (IIIC)의 산염화물을 얻고, 이것을 톨루엔, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재하에 화합물(VA)와, -20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 40 ℃, 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간 반응시킴으로써 화합물(IVC)를 얻을 수 있다.
제4 공정
화합물(IVC)의 아미노 보호기 R''를 제거하여 화합물(VC)를 얻는 공정이다.
예를 들면, R''가 아세틸기, 포르밀기인 경우, 화합물(IVC)를 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물 내지 이들의 혼합 용매 중, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 나트륨메톡시드 등의 염기 또는 황산, 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을, -20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 환 류 온도, 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 8 시간 반응시킴으로써 화합물(VC)를 얻을 수 있다.
예를 들면, R''가 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 화합물(IVC)를 무용매 내지 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 클로로포름, 물 내지 이들의 혼합 용매 중, 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을, 0 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 8 시간 반응시킴으로써 화합물(VC)를 얻을 수 있다.
또한, R'가 벤질옥시카르보닐기, 벤질기 등인 경우, 화합물(IVC)를 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 팔라듐 탄소 촉매 등의 존재하에 수소 또는 포름산암모늄 등을 이용하여 약 0 ℃ 내지 환류 온도에서, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 50 ℃에서 0.5 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간 반응시킴으로써 화합물(VC)를 얻을 수 있다.
제5 공정
화합물(VC)와 화합물(IIA)로부터 팔라듐 촉매 Buchwald/Hartwig형 아미노화 반응에 의해서 화합물(1)을 얻는 반응이다.
화합물(VC)를 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 아세트산팔라듐과 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 혼합물 또는 비스(디페닐포스피노)페로센 염화팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라 듐 등의 팔라듐 촉매와, 탄산나트륨, 인산삼칼륨(K3PO4), 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 칼륨 tert 부톡시드 등의 염기를 이용하여 20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 60 ℃ 내지 환류 온도에서 5 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 8 시간 내지 48 시간, 화합물(IIA)와 반응시킴으로써 화합물(1)이 얻어진다.
환 P1이 옥사졸, 티아졸, 1,3,4-티아디아졸 등의 헤테로방향환인 경우에는, 화합물(IIA)를 이용하지 않고 공지된 방법으로 상기 헤테로방향환을 구축하고, 제2 공정으로 이어지는 반응이다.
또한, 환 P1이 5-메틸옥사졸인 경우, 화합물(VC)를 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 톨루엔, 물 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 트리에틸아민, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 피리딘 등의 염기 존재하 또는 비존재하에서 티오포스겐, 1,1-티오카르보닐디이미다졸 등과 반응시켜 얻어지는 이소티오시아네이트체를, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 용매 중, 1-아지드아세톤 및 트리페닐포스핀과 -20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 8 시간 반응시킴으로써 화합물(1)이 얻어진다.
또한, 환 P1이 4-메틸티아졸인 경우, 화합물(VC)를 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 톨루엔, 물 등 또는 이들의 혼합 용매 중, 트리에틸아민, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 피리딘 등의 염기 존재하 또는 비존재하에서 티오포스겐, 1,1-티오카르보닐디이미다졸 등과 반응시켜 얻어지는 이소티오시아네이트체를, 또한 암모니 아수 등과 반응시켜 티오요소체로 하고, 이것을 1-클로로아세톤 또는 1-브로모아세톤 등과 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세톤 등의 용매 중, -20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 환류 온도에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 반응시킴으로써 화합물(1)이 얻어진다.
실시예 1
실시예 1-001;
N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
3-니트로살리실산메틸의 제조;
3-니트로살리실산(7.5 g)을 메탄올(75 mL)에 용해시키고, 진한 황산(2 mL)을 첨가하여 24 시간 환류하였다. 반응액을 방냉시키고, 석출된 담황색 고체를 여과 수집하여 물로 세정 후 감압 건조시켜 표제 화합물(7.19 g)을 얻었다.
공정 2
3-아미노살리실산메틸의 제조;
전(前)공정에서 얻어진 3-니트로살리실산메틸(7.19 g)을 테트라히드로푸란(100 mL), 아세트산에틸(50 mL)에 용해시키고, 5 ％ 팔라듐 탄소(50 ％ 함수)(0.70 g)를 첨가하여 수소 분위기하에 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 현탁액으로부터 팔라듐 탄소를 여과 제거하고, 여과액을 농축 후, 노르말헥산을 첨가하여 석출된 백색 고체를 여과, 건조시켜 표제 화합물(5.59 g)을 얻었다.
공정 3
3-클로로아세틸아미노살리실산메틸의 제조;
전공정에서 얻어진 3-아미노살리실산메틸(5.59 g)을 클로로포름(100 mL)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 mL)을 첨가하여 빙냉하에 심하게 교반하면서 클로로아세틸클로라이드(3.2 mL)를 첨가하고, 그 후 1.5 시간 빙냉하에서 교반하였다. 반응액을 분층하여 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축시켜 표제 화합물(백색 고체 8.07 g)을 얻었다.
공정 4
메틸-3,4-디히드로-3-옥소-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
전공정에서 얻어진 3-클로로아세틸아미노살리실산메틸(8.07 g)을 N,N-디메틸포름아미드(80 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(9.15 g)을 첨가하여 80 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 현탁액을 농축 후, 물을 첨가하여 석출된 백색 고체를 여과 수집하고, 물로 세정 후 건조시켜 표제 화합물(6.37 g)을 얻었다.
공정 5
메틸 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸-3,4-디히드로-3-옥소-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(2.07 g)를 테트라히드로푸란(20 mL)에 현탁시키고, 빙냉 교반하에 1 M 보란-테트라히드로푸란 복합체 테트라히드로푸란 용액(12 mL)을 첨가하여 아르곤 기류하에 1 시간 환류하였다. 반응액을 빙냉시키고, 물(10 mL)에 이어 아세톤(5 mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 또한 6 N 염산(l0mL)을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 4 N 수산화나트륨, 포화 탄산수소나트륨수로 pH 8 내지 9로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축시켜 표제 화합물(1.82 g)을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 6
메틸 4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(0.58 g)를 톨루엔(7.5 mL)에 용해시키고, 2,3-디클로로피리딘(0.44 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(69 mg), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(93 mg), 탄산세슘(1.47 g)을 차례로 첨가하고, 80 ℃에서 24 시간 가열 교반하였다. 2,3-디클로로피리딘(0.44 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(69 mg), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(93 mg)를 추가하고 또한 15 시간 과열 교반을 계속하였다. 반응액을 방냉 후, 아세트산에틸-물 사이에서 분층하여, 얻어진 아세 트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-테트라히드로푸란=3:1)로 정제하여 등색 유상(油狀)의 표제 화합물(0.53 g)을 얻었다.
공정 7
4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(0.53 g)를 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 4 M 수산화나트륨수(1 mL)를 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 방냉 후 1 M 염산(4 mL)으로 중화시키고, 물(20 mL)을 첨가하여 석출된 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 담등색 고체의 표제 화합물(0.43 g)을 얻었다.
공정 8
N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(0.43 g)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 4-tert-부틸아닐린(0.24 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.25 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(0.31 g)을 차례로 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하 였다. 반응액에 물, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=3:2)로 정제하여 백색 무정형 고체의 표제 화합물(0.42 g)을 얻었다.
Figure 112007002365704-pct00017
실시예 1-002;
8-(4-tert-부틸페닐)카르바모일-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산의 제조;
공정 1
N-(4-tert-부틸페닐)-3-니트로-2-히드록시벤즈아미드의 제조;
3-니트로살리실산(10.0 g)을 염화메틸렌(100 mL)에 용해시키고, 염화옥살릴(6.2 mL), N,N-디메틸포름아미드(0.1 mL)를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 이것을 4-tert-부틸아닐린(5.2 g), 트리에틸아민(5.1 mL)의 아세토니트릴(100 mL) 용액에 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 클로로포름-물 사이에서 분층하여, 클로로포름층을 물로 세정하고, 무수 황 산나트륨으로 건조 후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸=1:1)로 정제하여 표제 화합물(3.0 g)을 얻었다.
공정 2
3-아미노-N-(4-tert-부틸페닐)-2-히드록시벤즈아미드의 제조;
전공정에서 얻어진 N-(4-tert-부틸페닐)-3-니트로-2-히드록시벤즈아미드(3.0 g)를 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 염화철(III) 6수화물(0.27 g), 활성탄(0.5 g)을 첨가하여 80 ℃에서 교반하고, 이것에 히드라진 수화물(2.6 mL)을 적하하였다. 1 시간 가열 교반 후, 방냉시키고, 불용물을 여과 제거한 후에 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸-물 사이에서 분층하여, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축시켰다. 잔사를 아세트산에틸에 용해시키고, n-헥산을 첨가하여 석출된 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(1.61 g)을 얻었다.
공정 3
에틸 8-(4-tert-부틸페닐)카르바모일 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실레이트의 제조;
전공정에서 얻어진 3-아미노-N-(4-tert-부틸페닐)-2-히드록시벤즈아미드(1.6 g)를 아세톤(20 mL)에 용해시키고, 2,3-디브로모프로피온산에틸(2.2 g), 탄산칼륨(2.3 g)을 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후 물을 첨가하 여 석출된 고체를 여과 수집하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로 현탁 세정하고, 여과 수집하고 건조시켜 표제 화합물(1.67 g)을 얻었다.
공정 4
에틸 8-(4-tert-부틸페닐)카르바모일-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실레이트의 제조;
전공정에서 얻어진 에틸 8-(4-tert-부틸페닐)카르바모일 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실레이트(1.66 g)를 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 2,3-디클로로피리딘(0.64 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(394 mg), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(270 mg), 탄산세슘(3.5 g)을 차례로 첨가하여 80 ℃에서 24 시간 가열 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10 mL)로 희석하고, 활성탄(1 g)을 첨가하여 교반 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산-아세트산에틸 경사 용출)로 정제하여 표제 화합물(1.03 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
공정 5
8-(4-tert-부틸페닐)카르바모일-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 에틸 8-(4-tert-부틸페닐)카르바모일-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실레이트(1.03 g)를 테트라히드로 푸란(10 mL), 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 2 M 수산화나트륨(2 mL)을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후 물(20 mL)을 첨가하고, 1 N 황산수소칼륨으로 중화시켜 석출된 고체를 여과 수집하였다. 이것을 아세트산에틸/n-헥산 혼합 용매로 현탁 세정하고, 여과 수집하고 건조시켜 표제 화합물(0.60 g)을 얻었다.
Figure 112007002365704-pct00018
실시예 1-003;
N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8 내지 카르복사미드의 제조;
공정 1
3-니트로-2-(2-옥소프로폭시)벤조산메틸의 제조;
실시예 1-001의 공정 1에서 얻어진 3-니트로살리실산메틸(1.95 g)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.73 g), 브로모아세톤(1.1 mL)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물-아세트산에틸 사이에서 분층하여, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 2회 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜 갈색 유상의 표제 화합물(2.46 g)을 얻었다.
공정 2
메틸 3-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
공정 1에서 얻어진 3-니트로-2-(2-옥소프로폭시)벤조산메틸(2.46 g)을 테트라히드로푸란(25 mL)에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐 탄소(50 ％ 함수)(0.25 g)를 첨가하여 수소 분위기하에 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응액으로부터 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산-아세트산에틸=1:1)로 정제하여 담황색 유상의 표제 화합물(0.45 g)을 얻었다.
공정 3
메틸 4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
공정 2의 방법으로 얻어진 메틸 2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(0.62 g)를 실시예 2의 공정 4와 동일한 반응에 적용시키고, 실리카 겔 크로마토그래피-(n-헥산-아세톤=5:1)로 정제하여 담황색 유상의 표제 화합물(0.10 g)을 얻었다.
공정 4
4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복 실산의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(0.09 g)를 테트라히드로푸란(1 mL), 메탄올(1 mL)에 용해시키고, 4 M 수산화나트륨수(0.5 mL)를 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 1 M 염산으로 중화시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 물-아세트산에틸 사이에서 분층하여, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 담황색 유상의 표제 화합물(75 mg)을 얻었다.
공정 5
N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 4에서 얻어진 4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(75 mg)을 실시예 1-001의 공정 8과 동일한 반응에 적용시키고, 반응액에 물, 포화 탄산수소나트륨수를 차례로 첨가하여 석출된 담갈색 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(95 mg)을 얻었다.
Figure 112007002365704-pct00019
실시예 1-004;
N-(4-tert-부틸페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-카르복사미드의 제조;
공정 1
2-클로로-3-니트로벤조산메틸의 제조;
2-클로로-3-니트로벤조산(15.0 g)을 실시예 1-001의 공정 1과 동일한 반응에 적용시켜 담황색의 표제 화합물(9.0 g)을 얻었다.
공정 2
2-[(에톡시카르보닐메틸)-(N-메틸)아미노]-3-니트로벤조산메틸의 제조;
공정 1에서 얻어진 2-클로로-3-니트로벤조산메틸(2.0 g)을 n-부탄올(20 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(2.46 g), 살코신에틸에스테르 염산염(2.14 g)을 첨가하여 4.5 시간 환류 교반하였다. 방냉한 반응액을 1 M 염산(50 mL)/아세트산에틸(50 mL)에 빙냉 교반하에 부었다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켜 표제 화합물을 함유하는 적색 유상물을 얻고, 정제하지 않고 후속 공정으로 진행시켰다.
공정 3
메틸 4-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-카르복실레이트의 제 조;
전공정에서 얻어진 2-[(에톡시카르보닐메틸)-(N-메틸)아미노]-3-니트로벤조산메틸을 포함하는 유상물을 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 5 ％ 팔라듐 탄소(0.2 g)를 첨가하여 수소 분위기하에 2 시간 실온에서 교반하였다. 반응 현탁액으로부터 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축 후 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산-아세트산에틸=1:3)로 정제하여 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 담갈색 고체를 여과 수집하고 건조시켜 표제 화합물(0.41 g)을 얻었다.
공정 4
메틸 4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-카르복실레이트의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 4-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-카르복실레이트(0.41 g)를 실시예 1의 공정 5와 동일한 반응에 적용시켜 황색 유상의 표제 화합물(203 mg)을 얻었다.
공정 5
메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-카르복실레이트의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-카르복실레이트(206 mg)를 실시예 1-002의 공정 4와 동일한 반응에 적용시켜 담황갈색 고체의 표제 화합물(179 mg)을 얻었다.
공정 6
메틸 1-(,3-클로로피리딘-2-일)-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-카르복실레이트(176 mg)를 실시예 1-003의 공정 4와 동일한 반응에 적용시켜 담황갈색 고체의 표제 화합물(130 mg)을 얻었다.
공정 7
N-(4-tert-부틸페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-카르복실산(130 mg)을 실시예 1-001의 공정 8과 동일한 반응에 적용시키고, 반응액을 포화 탄산수소나트륨수-아세트산에틸 사이에서 분층하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산-아세트산에틸=3:2)로 정제하여 담황색 무정형의 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
Figure 112007002365704-pct00020
실시예 1-005;
N-(4-tert-부틸페닐)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-4-카르복사미드의 제조;
공정 1
5-클로로-3-니트로살리실산메틸의 제조;
5-클로로살리실산메틸(5.0 g)을 진한 황산(15 mL)에 용해시키고, 빙냉 교반하에 진한 질산(1.2 mL), 진한 황산(1.2 mL) 혼합액을 적하하여 적하 종료 후 30 분 교반을 더 계속하였다. 반응액을 빙수에 부어, 석출된 고체를 여과 수집하고, 물로 세정 후, 건조시켜 표제 화합물(5.51 g)을 얻었다.
공정 2
3-아미노-5-클로로살리실산메틸의 제조;
공정 1의 방법으로 얻어진 5-클로로-3-니트로살리실산메틸(9.16 g)을 실시예 2의 공정 2와 동일한 반응에 적용시키고, 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(n- 헥산-아세트산에틸=1:1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(4.46 g)을 얻었다.
공정 3
3-아세트아미드-5-클로로살리실산메틸의 제조;
공정 2에서 얻어진 3-아미노-5-클로로살리실산메틸(4.46 g)을 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 피리딘(2 mL), 아세틸클로라이드(1.6 mL)를 빙냉 교반하에 첨가하였다. 30 분 후, 반응액을 농축시키고, 물-아세트산에틸 사이에서 분층하였다. 아세트산에틸층을 1 M 염산, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축시켜 백색 고체의 표제 화합물(4.86 g)을 얻었다.
공정 4
메틸 9-아세틸-2-클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-4-카르복실레이트의 제조;
공정 3에서 얻어진 3-아세트아미드-5-클로로살리실산메틸(1.0 g)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.38 g), 1-브로모-3-클로로프로판(2.0 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하고, 그 후 120 ℃로 승온하여 3 시간 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산-아세트산에틸=1:1)로 정제 하여 백색 고체의 표제 화합물(630 mg)을 얻었다.
공정 5
메틸 9-아세틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-4-카르복실레이트의 제조;
공정 4와 동일한 방법으로 얻어진 메틸 9-아세틸-2-클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-4-카르복실레이트(1.9 g)를 테트라히드로푸란(20 mL), 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 5 ％ 팔라듐 탄소(0.2 g), 트리에틸아민(1.2 mL)을 첨가하여 수소 분위기하에 45 시간 실온에서 교반하였다. 반응 현탁액으로부터 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축시켜 물-아세트산에틸 사이에서 분층하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켜 무색 유상의 표제 화합물(1.45 g)을 얻었다.
공정 6
6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-4-카르복실산의 제조;
공정 5에서 얻어진 메틸 9-아세틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-4-카르복실레이트(1.43 g)에 뮬(25 mL), 진한 황산(5 mL)을 첨가하여 하룻밤 환류 교반하였다. 반응액을 방냉 후 2 M 수산화나트륨수로 약산성까지 중화시키고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축시켜 표제 화합물(530 mg)을 얻었다. 또 한, 수층을 테트라히드로푸란으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축시켜 표제 화합물(320 mg)을 더 얻었다.
공정 7
에틸 6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-4-카르복실레이트의 제조;
공정 6에서 얻어진 6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-4-카르복실산(850 mg)을 에탄올(30 mL)에 용해시키고, 진한 황산(2 mL)을 첨가하여 2 시간 환류 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨수로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 농축시켜 유상의 표제 화합물(721 mg)을 얻었다.
공정 8
에틸 9-(3-클로로피리딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-4-카르복실레이트의 제조;
공정 7에서 얻어진 에틸 6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-4-카르복실레이트(720 mg)를 실시예 1-002의 공정 4와 동일한 반응에 적용시키고, 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산-아세트산에틸=3:1)로 정제하여 유상의 표제 화합물(154 mg)을 얻었다.
공정 9
9-(3-클로로피리딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-4-카르복실산의 제조;
공정 8에서 얻어진 에틸 9-(3-클로로피리딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-4-카르복실레이트(150 mg)를 테트라히드로푸란(2 mL), 에탄올(2 mL)에 용해시키고, 2 M 수산화나트륨수(2 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 1 M 황산수소칼륨수로 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 세정 후, 농축하여 유상의 표제 화합물(102 mg)을 얻었다.
공정 10
N-(4-tert-부틸페닐)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-4-카르복사미드의 제조;
공정 9에서 얻어진 9-(3-클로로피리딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-4-카르복실산(100 mg)을 실시예 1-001의 공정 8과 동일한 반응에 적용시키고, 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산-아세트산에틸=2:1)로 정제하며, n-헥산을 첨가하여 석출된 백색 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(35 mg)을 얻었다.
Figure 112007002365704-pct00021
실시예 1-006;
실시예 1-001과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-006 화합물을 얻었다.
실시예 1-007;
실시예 1-001과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-007 화합물을 얻었다.
실시예 1-008;
실시예 1-001과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-008 화합물을 얻었다.
실시예 1-009;
실시예 1-001과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-009 화합물을 얻었다.
실시예 1-010;
실시예 1-001과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-010 화합물을 얻었다.
실시예 1-011;
실시예 1-001과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-011 화합물을 얻었다.
실시예 1-012;
실시예 1-001과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-012 화합물을 얻었다.
실시예 1-013;
실시예 1-001과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-013 화합물을 얻었다.
실시예 1-014;
실시예 1-001과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-014 화합물을 얻었다.
실시예 1-015;
실시예 1-001과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-015 화합물을 얻었다.
실시예 1-016;
실시예 1-001의 공정 6에 있어서 2,3-디클로로피리딘 대신에 2-브로모피리딘을 이용하여, 이하와 동일한 방법으로 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-016 화합물을 얻었다.
실시예 1-017;
실시예 1-001의 공정 6에 있어서 2,3-디클로로피리딘 대신에 2-클로로-3-트리플루오로메틸피리딘을 이용하여, 이하와 동일한 방법으로 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-017 화합물을 얻었다.
실시예 1-018;
실시예 1-001의 공정 3에 있어서 클로로아세틸클로라이드 대신에 2-브로모이소부티릴 브로마이드를 이용하여, 이하와 동일한 방법으로 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-018 화합물을 얻었다.
실시예 1-019;
실시예 1-001의 공정 3에 있어서 클로로아세틸클로라이드 대신에 2-클로로프로피오닐클로라이드를 이용하여, 이하와 동일한 방법으로 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-019 화합물을 얻었다.
실시예 1-020;
실시예 1-005의 공정 2의 방법으로 제조되는 3-아미노-5-클로로살리실산을 이용하여, 실시예 1-001의 공정 3 이후의 방법에 따라서 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-020 화합물을 얻었다.
실시예 1-021;
4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 1-001의 7에서 얻어진 4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(100 mg)을 테트라히드로푸란(1 mL)에 용해시키고, 염화옥살릴(0.05 mL), N,N-디메틸포름아미드(0.01 mL)를 첨가하여 실온에서 30 분 교반하고, 반응액을 농축시켜 황색 고체의 산 클로라이드체를 얻었다. 4-트리플루오로아닐린(48 mg)에 테트라히드로푸란(1 mL), 1 M 수산화나트륨수(1 mL)을 첨가하고, 빙냉 교반하면서 산 클로라이드체의 테트라히드로푸란(1 mL) 용액을 첨가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 아세트산에틸-물 사이에서 분 층하여, 아세트산에틸층을 1 M 수산화나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 잔사를 n-헥산에 현탁시키고, 여과, 건조시켜 표제 화합물(72 mg)을 얻었다.
실시예 1-022;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-022 화합물을 얻었다.
실시예 1-023;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-023 화합물을 얻었다.
실시예 1-024;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-024 화합물을 얻었다.
실시예 1-025;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-025 화합물을 얻었다.
실시예 1-026;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-026 화합물을 얻었다.
실시예 1-027;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-027 화합물을 얻었다.
실시예 1-028;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-028 화합물을 얻었다.
실시예 1-029;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-029 화합물을 얻었다.
실시예 1-030;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-030 화합물을 얻었다.
실시예 1-031;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-031 화합물을 얻었다.
실시예 1-032;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-032 화합물을 얻었다.
실시예 33;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-033 화합물을 얻었다.
실시예 1-034;
4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-메톡시카르보닐페닐)-3.,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
4-아미노벤조산메틸(260 mg)을 이용하여 실시예 1-021과 동일한 방법으로 표제 화합물(515 mg)을 얻었다.
실시예 1-035;
N-(4-카르복시페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥 사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 1-034에서 제조된 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-메톡시카르보닐페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(500 mg)를 테트라히드로푸란(5 mL), 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 4 M 수산화나트륨수(1 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 1 M 염산으로 중화시키고, 농축시켰다. 농축액을 물로 희석하고, 교반 후, 백색 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(433 mg)을 얻었다.
실시예 1-036;
N-(4-카르바모일페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 1-035에서 얻어진 N-(4-카르복시페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(100 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시키고, 염화암모늄(65 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(56 mg),1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(70 mg), 트리에틸아민(0.20 mL)을 차례로 첨가하여 실온에서 10 시간 교반하였다. 반응액에 물, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 분층하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 농축 건고시킨 후, 물로 현탁 세정하여 백색 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(80 mg)을 얻었다.
실시예 1-037;
실시예 1-036과 동일한 방법으로 대응하는 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-037 화합물을 얻었다.
실시예 1-038;
실시예 1-036과 동일한 방법으로 대응하는 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-038 화합물을 얻었다.
실시예 1-039;
N-(4-아세틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
4'-아미노아세토페논(279 mg)을 이용하여 실시예 1-021과 동일한 방법으로 표제 화합물(673 mg)을 얻었다.
실시예 1-040;
4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-(1-히드록시-1-메틸)에틸]페닐-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 1-039에서 얻어진 N-(4-아세틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(150 mg)를 테트라히드로푸란(15 mL)에 용해시키고, 빙냉하에 1 M 메틸마그네슘브로마이드-테트라히드로푸란 용액(1.1 mL) 을 첨가하고, 그 후 실온에서 30 분 교반하였다. 그 후, 1 M 메틸마다네슘브로마이드-테트라히드로푸란 용액(0.37 mL)을 추가하여 30 분 실온에서 교반하였다. 반응액을 빙냉시키고, 포화 염화암모늄수로 반응을 정지시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산-아세트산에틸=1:4)로 정제하여 백색 무정형의 표제 화합물(79 mg)을 얻었다.
실시예 1-041;
4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-(l-히드록시-1-메틸)프로필]페닐-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
2 M 에틸마그네슘브로마이드를 이용하여 실시예 1-041과 동일한 반응을 행하여 N-(4-아세틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2.H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(150 mg)로부터 백색 무정형의 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
실시예 1-042;
실시예 1-001과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-042 화합물을 얻었다.
실시예 1-043;
실시예 1-001과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용 하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-043 화합물을 얻었다.
실시예 1-044;
실시예 1-001과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-044 화합물을 얻었다.
실시예 1-045;
실시예 1-001과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-045 화합물을 얻었다.
실시예 1-046;
실시예 1-001의 공정 6에 있어서 2,3-디클로로피리딘 대신에 4-브로모피리딘을 이용하여, 이하와 동일한 방법으로 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-046 화합물을 얻었다.
실시예 1-047;
실시예 1-001의 공정 6에 있어서 2,3-디클로로피리딘 대신에 2-브로모-3-피콜린을 이용하여, 이하와 동일한 방법으로 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-047 화합물을 얻었다.
실시예 1-048;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-048 화합물을 얻었다.
실시예 1-049;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-049 화합물을 얻었다.
실시예 1-050;
실시예 21과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-050 화합물을 얻었다.
실시예 1-051;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-051 화합물을 얻었다.
실시예 1-052;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-052 화합물을 얻었다.
실시예 1-053;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-053 화합물을 얻었다.
실시예 1-054;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-054 화합물을 얻었다.
실시예 1-055;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-055 화합물을 얻었다.
실시예 1-056;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-056 화합물을 얻었다.
실시예 1-057;
실시예 1-021과 동일한 방법으로 대응하는 카르복실산과 아민 화합물을 이용하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-057 화합물을 얻었다.
실시예 1-058;
N-(4-tert-부틸페닐)-4-(4-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
실시예 1-001의 공정 6에 있어서 2,3-디클로로피리딘 대신에 2-클로로-4-피콜린(890 mg)을 이용하고, 그 후 실시예 1-001의 공정 7과 동일한 반응에 적용시켜 표제 화합물(690 mg)을 얻었다.
공정 2
N-(4-tert-부틸페닐)-4-(4-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1-001에서 얻어진 N-(4-tert-부틸페닐)-4-(4-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(150 mg)를 이용하여 실시예 21과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(130 mg)을 얻었다.
실시예 1-059;
대응하는 브로모피콜린으로부터 실시예 21과 동일한 방법으로 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-059 화합물을 얻었다.
실시예 1-060;
대응하는 브로모피콜린으로부터 실시예 1-021과 동일한 방법으로 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-060 화합물을 얻었다.
실시예 1-061 내지 실시예 1-236;
상기 일반 제조 방법 A 내지 C, 및/또는 상기 실시예 1-001로부터 실시예 1-060에 기재된 방법과 동일하게 하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 1-061 내지 실시예 1-236의 화합물을 얻었다.
실시예 2
실시예 2-01;
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
메틸 4-{3-클로로-5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
실시예 1-001의 공정 5의 방법으로 얻어진 메틸 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진-8-카르복실레이트(2.0 g)를 톨루엔(30 mL)에 용해시키고, 2,3-디클로로-5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘(2.76 g), 아세트산팔라듐(0.25 g), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.7 g), 탄산세슘(7.4 g)을 첨가하여 90 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과 후, 농축시키고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산-테트라히드로푸란=2:1)로 정제하여 유상의 표제 화합물(2.48 g)을 얻었다.
공정 2
4-{3-클로로-5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조:
전공정에서 얻어진 메틸 4-{3-클로로-5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(2.48 g)를 실시예 1-003의 공정 4와 동일한 반응에 적용시켜 표제 화합물(1.33 g)을 얻었다.
공정 3
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-{3-클로로-5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 4-{3-클로로-5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(0.20 g)과 5-아미노-벤조[1,3]디옥솔란(0.10 g)으로부터 실시예 1-001의 공정 8과 동일한 반응을 행하여 표 제 화합물(0.21 g)을 얻었다.
공정 4
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-{3-클로로-5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(0.21 g)를 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해시키고, 6 M 염산(3 mL)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로써 정제하여 표제 화합물(0.12 g)을 얻었다.
실시예 2-02;
N-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 2-01의 공정 3에 있어서 5-아미노-벤조[1,3]디옥솔란 대신에 6-아미노-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신(111 mg)을 이용하고, 이하와 동일한 공정을 행하여 표제 화합물(109 mg)을 얻었다.
실시예 2-03;
N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)- 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 2-01의 공정 3에 있어서 5-아미노-벤조[1,3]디옥솔란 대신에 4-트리플루오로메톡시아닐린(87 mg)을 이용하고, 이하와 동일한 공정을 행하여 표제 화합물(101 mg)을 얻었다.
실시예 2-04;
N-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 2-01의 공정 3에 있어서 5-아미노-벤조[1,3]디옥솔란 대신에 3-클로로-4-트리플루오로메톡시아닐린(87 mg)을 이용하고, 이하와 동일한 공정을 행하여 표제 화합물(58 mg)을 얻었다.
실시예 2-05;
N-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
N-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-{3-클로로-5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 2-01의 공정 2에서 얻어진 4-{3-클로로-5-(테트라히드로피란-2-일)옥 시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(300 mg)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고, 염화티오닐(88 mg)을 첨가하여 1 시간 80 ℃에서 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시킨 후, 4-트리플루오로메틸아닐린(80 mg)을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액을 물-아세트산에틸 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 물, 희류산수소칼륨 수용액, 묽은 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하며, 황산마그네슘으로 건조 후 농축시켜, 표제 화합물을 포함하는 농축 잔사를 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 2
N-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 농축 잔사를 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해시키고, 6 M 염산(3 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물, 아세트산에틸 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 얻어진 농축 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(71 mg)을 얻었다.
실시예 2-06;
N-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 2-05의 공정 1에서 4-트리플루오로메틸아닐린 대신에 3-플루오로-4-트리플루오로메틸아닐린(110 mg)을 이용하여, 이하와 동일한 공정에 의해서 표제 화합물(50 mg)을 얻었다.
실시예 2-07;
N-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-(5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
4-{5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조
실시예 2-01의 공정 1에 있어서 2,3-디클로로-5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘 대신에 2-클로로-5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘을 이용하여 얻어진 메틸 4-{5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(560 mg)를 메탄올(8 mL)에 용해시키고, 4 M 수산화나트륨(1.1 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분층하였다. 수층을 염산으로 pH 4로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시키고, 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하여 석출된 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(420 mg)을 얻었다.
공정 2
N-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-{5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 4-{5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(200 mg)을 이용하고, 실시예 2-05의 공정 1과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물을 포함하는 농축 잔사를 얻었다.
공정 3
N-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-(5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드 염산염의 제조;
전공정에서 얻어진 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-{5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드를 포함하는 농축 잔사를 메탄올(2 mL), 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시키고, 6 M 염산(1 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 물, 디에틸에테르를 첨가하여 석출된 황색 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(170 mg)을 얻었다.
실시예 2-08;
4-(5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-이소부틸옥시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤 조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 2-07의 공정 1에서 얻어진 4-{5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(200 mg)과 4-이소부틸옥시아닐린(110 mg)을 이용하고, 이하 실시예 2-05와 동일한 반응에 적용시켜 표제 화합물(140 mg)을 얻었다.
실시예 2-09;
4-(3-클로로-5-메톡시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
메틸 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
실시예 2-01의 공정 1에서 얻어진 메틸 4-{3-클로로-5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(1.3 g)를 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 6 M 염산(5 mL)을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 중화시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 농축시켜 표제 화합물을 포함하는 농축 잔사를 얻었다.
공정 2
메틸 4-(3-클로로-5-메톡시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
전공정에서 얻어진 농축 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(50 ％)(0.32 g)을 첨가하며 발포가 수습될 때까지 실온에서 교반하였다. 다음으로, 요오드화나트륨(1 mL)을 첨가하여 1 시간 더 교반하였다. 반응액을 물-아세트산에틸 사이에서 분층하여, 아세트산에틸층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 유상의 표제 화합물(1.20 g)을 얻었다.
공정 3
4-(3-클로로-5-메톡시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 4-(3-클로로-5-메톡시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(1.20 g)를 테트라히드로푸란(10 mL), 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 2 M 수산화나트륨(5 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 중화시켜 얻어진 흑색 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(915 mg)을 얻었다.
공정 4
4-(3-클로로-5-메톡시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디 히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 4-(3-클로로-5-메톡시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(200 mg)을 클로로포름(2 mL)에 용해시키고, 염화옥잘릴(60 μL), N,N-디메틸포름아미드(1 방울)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 피리딘(2 mL), 4-트리플루오로메틸아닐린(75 μL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물-아세트산에틸 사이에서 분층하여, 아세트산에틸층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 농축물에 n-헥산, 디에틸에테르를 첨가하여 석출된 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(64 mg)을 얻었다.
실시예 2-10;
N-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-(4-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
4-{4-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
실시예 2-01의 공정 1에 있어서 2,3-디클로로-5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘 대신에 2-클로로-4-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘(1.52 g)을 이용하여 동일한 반응을 행하고, 반응액을 여과, 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로 마트그래피로 정제한 메틸 4-{4-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트를 메탄올(10 mL), 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 4 M 수산화나트륨(5 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 중화시키고, 농축 후, 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분층하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 표제 화합물(913 mg)을 얻었다.
공정 2
N-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-(4-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 4-{4-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(300 mg)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고, 염화티오닐(89 μL)을 첨가하여 2 시간 실온에서 교반하였다. 이어서 4-트리플루오로메틸아닐린(102 μL)을 첨가하여 하룻밤 동일한 온도에서 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분층하여, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 이것에 테트라히드로푸란(5 mL), 6 M 염산(2 mL)을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분층하고, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합 물(12 mg)을 얻었다.
실시예 2-11;
N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4-(3-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
메틸 4-{3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
실시예 2-01의 공정 1에 있어서 2,3-디클로로-5-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘 대신에 2-클로로-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘(712 mg)을 이용하여 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(536 mg)을 얻었다.
공정 2
4-{3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 4-{3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(536 mg)를 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 2 M 수산화나트륨(2 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 염산으로 중화 후 농축시키고, 물-아세트산에틸 사이에서 분층하였다. 얻어진 아 세트산에틸층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켜 표제 화합물(493 mg)을 얻었다.
공정 3
N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4-{3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일1-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 4-{3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(266 mg)과 4-트리플루오로메톡시아닐린(97 μL)으로부터 실시예 1-001의 공정 8과 동일한 반응에 적용시켜 표제 화합물(222 mg)을 얻었다.
공정 4
N-(4.-트리플루오로메톡시페닐)-4-(3-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4-{3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(217 mg)를 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 6 M 염산(0.3 mL)을 첨가하여 1 시간 실온에서 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 수산화나트륨수로 중화 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(164 mg)을 얻었다.
실시예 2-12;
(+)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-{3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
3-아세트아미드-2-히드록시벤조산메틸의 제조;
실시예 1-001의 공정 2에서 얻어진 3-아미노살리실산메틸(10 g)을 아세트산에틸(30 mL)에 용해시키고, 물(30 mL), 탄산수소나트륨(5.54 g)을 첨가하여 빙냉 교반하에 염화아세틸(5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반 후, 아세트산에틸층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(11.47 g)을 얻었다.
공정 2
메틸 4-아세틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
전공정에서 얻어진 3-아세트아미드-2-히드록시벤조산메틸(4.18 g)을 N,N-디메틸포름아미드(42 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(9.67 g), 1-브로모-2-클로로에탄(4.99 mL)을 첨가하여 50 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-물 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜 표제 화합물(4.32 g)을 얻었다.
공정 3
4-아세틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 4-아세틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(4.32 g)에 2 M 수산화나트륨을 첨가하여 1.5 시간 환류 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 염화아세틸(2.62 mL)을 포함하는 테트라히드로푸란(10 mL) 용액을 적하하였다. 반응 종료까지 2 M 수산화나트륨, 염화아세틸을 추가하였다. 얻어진 반응액을 시트르산 수용액으로 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켰다. 농축물에 이소프로판올을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집하고 건조시켜 표제 화합물(2.25 g)을 얻었다.
공정 4
4-아세틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정과 동일한 방법으로 얻어진 4-아세틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(2.75 g)을 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해시키고, 염화옥잘릴(1.3 mL), N,N-디메틸포름아미드(1 방울)을 첨가하여 1 시간 실온에서 교반하였다. 반응액에 피리딘(30 mL), 이어서 4-트리플루오로메틸아닐린(1.9 mL)을 첨가하여 1 시간 동일한 온도에서 교반하였다. 반응액을 물-아세트산에틸 사이에서 분층하여, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켰다. 농축 잔사에 n-헥산, 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 수집하고 건조시켜 표제 화합물(2.70 g)을 얻었다.
공정 5
N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 4-아세틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(2.70 g)에 테트라히드로푸란(15 mL), 물(15 mL), 진한 황산(5 mL)을 첨가하여 4 시간 환류 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 수산화나트륨수로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 농축 후, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.94 g)을 얻었다.
공정 6
(2R)-2-페닐프로피온산 1-(5,6-디클로로피리딘-3-일)에틸에스테르의 제조;
2,3-디클로로-5-(1-히드록시)에틸피리딘(7.58 g)을 테트라히드로푸란(65 mL)에 용해시키고, (R)-2-페닐프로피온산(5.5 mL), 디이소프로필아조디카르복실레이트(9.5 ml), 트리페닐포스핀(12.54 g)을 빙냉하에 1 시간 교반하였다. 반응액에 헥산-아세트산에틸(9:1) 용액을 첨가하여 석출된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 농축시켜 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물의 고극성 이성체(4.54 g), 저극성 이성체(5.38 g)를 얻었다.
공정 7
4-{3-클로로-5-[1-((2R)-2-페닐프로피오닐)옥시에틸]피리딘-2-일}-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (2R)-2-페닐프로피온산 1-(5,6-디클로로피리딘-3-일)에틸에스테르 고극성 이성체(324 mg)와 공정 5에서 얻어진 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(322 mg)로부터 실시예 2-01의 공정 1과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(80 mg)을 얻었다.
공정 8
(+)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-{3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 4-{3-클로로-5-[1-((2R)-2-페닐프로피오닐)옥시에틸]피리딘-2-일}-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(80 mg)를 메탄올(0.3 mL), 테트라히드로푸란(0.3 mL)에 용해시키고, 4 M 수산화나트륨(0.3 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 우선(右旋)성 표제 화합물(32 mg)을 얻었다.
실시예 2-13;
(-)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-{3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 2-12의 공정 6에서 얻어진 (2R)-2-페닐프로피온산 1-(5,6-디클로로피리딘-3-일)에틸에스테르 저극성 이성체(324 mg)를 이용하여, 실시예 2-12의 공정 7이후와 동일한 공정을 행하여 좌선성 표제 화합물(115 mg)을 얻었다.
실시예 2-14;
(+)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4-{3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 2-12의 공정 4에 있어서 4-트리플루오로메틸아닐린 대신에 4-트리플루오로메톡시아닐린(2.25 g)을 이용하여, 실시예 2-12의 공정 4, 5와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(1.77 g)을 얻었다.
공정 2
(+)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4-{3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(334 mg)와 실시예 2-12의 공정 6에서 얻어진 (2R)-2-페닐프로피온산 1-(5,6-디클로로피리딘-3-일)에틸에스테르 고극성 이성체(320 mg)를 이용하고, 실시예 2-12의 공정 7 이후의 반응을 행하여 우선성 표제 화합물(197 mg)을 얻었다.
실시예 2-15;
(-)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4-{3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 2-14의 공정 2에 있어서 (2R)-2-페닐프로피온산 1-(5,6-디클로로피리딘-3-일)에틸에스테르 고극성 이성체 대신에 저극성 이성체(320 mg)를 이용하고, 이하 동일하게 하여 좌선성 표제 화합물(180 mg)을 얻었다.
실시예 2-16 내지 실시예 2-48;
상기 일반 제조 방법 A 내지 C, 및/또는 상기 실시예 2-01 내지 실시예 2-15에 기재된 방법과 동일하게 하여, 하기 표 중에 나타내는 실시예 2-16 내지 실시예 2-48의 화합물을 얻었다.
실시예 3
실시예 3;
N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디히드로-3- 옥소-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드;
공정 1
2-메톡시메틸옥시-3-니트로벤조산메틸의 제조;
실시예 1-001의 공정 1에서 얻어진 3-니트로살리실산메틸(5.91 g)을 N,N-디메틸포름아미드(60 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(8.29 g)을 첨가하여 빙냉 교반하면서 메톡시메틸클로라이드(2.73 mL)를 첨가하고, 4.5 시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 아세트산에틸-물 사이에서 분층하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜 표제 화합물(6.98 g)을 얻었다.
공정 2
3-아미노-2-메톡시메틸옥시벤조산메틸의 제조;
전공정에서 얻어진 2-메톡시메틸옥시-3-니트로벤조산메틸(6.98 g)을 실시예 1-001의 공정 2와 동일한 수소 첨가 반응에 적용시켜 표제 화합물(6.11 g)을 얻었다.
공정 3
메틸 3-(3-클로로피리딘-2-일)아미노-2-메톡시메틸옥시벤조에이트의 제조;
전공정에서 얻어진 3-아미노-2-메톡시메틸옥시벤조산메틸(6.11 g)과 2,3-디클로로피리딘(4.29 g)으로부터 실시예 2-01의 공정 1과 동일한 반응에 적용시켜 표 제 화합물(7.46 g)을 얻었다.
공정 4
3-(3-클로로피리딘-2-일)아미노살리실산메틸의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 3-(3-클로로피리딘-2-일)아미노-2-메톡시메틸옥시벤조에이트(7.46 g)를 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 6 M 염산을 첨가하여 40 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 수집하고 건조시켜 표제 화합물(5.64 g)을 얻었다.
공정 5
3-(3-클로로피리딘-2-일)아미노살리실산의 제조;
전공정에서 얻어진 3-(3-클로로피리딘-2-일아미노)살리실산메틸(3.08 g)을 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 4 M 수산화나트륨(8.3 mL)을 첨가하여 70 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔사에 시트르산 수용액을 첨가하여 석출된 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(2.73 g)을 얻었다.
공정 6
전공정에서 얻어진 3-(3-클로로피리딘-2-일)아미노-N-(4-트리플루오로메톡시)벤즈아미드의 제조;
(2.73 g)와 4-트리플루오로메톡시아닐린(1.46 mL)로부터 실시예 1-001의 공 정 8과 동일한 축합 반응을 행하여 표제 화합물(2.90 g)을 얻었다.
공정 7
3-[(3-클로로피리딘-2-일)-(클로로아세틸)]아미노-N-(4-트리플루오로메톡시)벤즈아미드의 제조;
전공정에서 얻어진 3-(3-클로로피리딘-2-일)아미노-N-(4-트리플루오로메톡시)벤즈아미드(0.84 g)를 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 빙냉 교반하에 트리에틸아민(0.30 mL), 클로로아세틸클로라이드(0.175 mL)를 차례로 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-물 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 물, 시트르산 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축시켜 표제 화합물을 포함하는 잔사를 얻었다.
공정 8
N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디히드로-3- 옥소-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.55 g)을 첨가하여 80 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 아세트산에틸-물 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 물, 시트르산 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켰다. 농축 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(519 mg)을 얻었다.
실시예 4
실시예 4-01;
(R)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
(S)-메틸 3-(3-클로로피리딘-2-일)아미노-2-(옥시란-2-일)메틸옥시벤조에이트의 제조;
실시예 3의 공정 4에서 얻어진 3-(3-클로로피리딘-2-일)아미노살리실산메틸(6.08 g)을 N,N-디메틸포름아미드(60 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(3.01 g), (S)-글리시딜노실레이트(6.78)를 첨가하여 실온에서 13 시간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르-물 사이에서 분층하고, 에테르층을 물, 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(7.22 g)을 얻었다.
공정 2
(R)-메틸 4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-메틸 3-(3-클로로피리딘-2-일)아미노-2-(옥시란-2- 일)메틸옥시벤조에이트(7.10 g)를 N,N-디메틸포름아미드(70 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(3.66 g)을 첨가하여 60 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 물-아세트산에틸 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(3.42 g)을 얻었다.
공정 3
(R)-메틸 4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
전공정에서 얻어진 (R)-메틸 4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(3.33 g)를 클로로포름(35 mL)에 용해시키고, 2,3-디히드로피란(1.0 g), 염화주석 이수화물(225 mg)을 첨가하여 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 유상의 표제 화합물(3.49 g)을 얻었다.
공정 4
(R)-4-{3-클로로피리딘-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 (R)-메틸 4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(3.39 g)를 테트 라히드로푸란(15 mL), 메탄올(15 mL), 4 M 수산화나트륨(10 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 0.5 시간 교반하였다. 반응액을 염산으로 중화시키고, 농축 후, 물-아세트산에틸 사이에서 분층하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켜 표제 화합물(3.15 g)을 얻었다.
공정 5
(R)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-3-옥소-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(1.20 g)과 4-트리플루오로메톡시아닐린(525 mg)으로부터 실시예 1-001의 공정 8과 동일한 축합 반응을 행하여 백색 무정형의 표제 화합물(1.40 g)을 얻었다.
공정 6
(R)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (R)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(1.33 g)를 테트라히드로푸란(15 mL)에 용해시키고, 6 M 염산(2 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물-아세트산에틸 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켰다. 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(930 mg)을 얻었다.
실시예 4-02;
(R)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
(R)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 4-01의 공정 4에서 얻어진 (R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(1.63 g)을 피리딘(15 mL)에 용해시키고, 염화티오닐(0.352 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 4-트리플루오로메틸아닐린(0.973 mL)의 피리딘(1 mL) 용액을 첨가하여 1 시간 더 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 물-아세트산에틸 사이에서 분층하였다. 얻어진 아세트산에틸층을 시트르산수, 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 무정형의 표제 화합물(2.03 g)을 얻었 다.
공정 2
(R)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (R)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(1.93 g)를 실시예 4-01의 공정 6과 동일한 반응에 적용시켜 표제 화합물(1.34 g)을 얻었다.
실시예 4-03;
(S)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
(S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
실시예 4-01의 공정 1에 있어서 (S)-글리시딜노실레이트 대신에 (R)-글리시딜의 실레이트(6.74 g)를 이용하고, 이하와 동일하게 제1 내지 제4 공정을 행하여 표제 화합물(3.88 g)을 얻었다.
공정 2
(S)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(1.88 g)을 이용하고, 이하 실시예 4-01의 제5, 6 공정과 동일한 조작을 행하여 표제 화합물(1.126 g)을 얻었다.
실시예 4-04;
(S)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 4-03의 공정 1에서 얻어진 (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(2.0 g)을 이용하고, 실시예 4-02와 동일한 공정을 행하여 표제 화합물(0.872 g)을 얻었다.
실시예 4-05;
(S)-4-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
메틸 3-(5-클로로피리딘-2-일)아미노-2-메톡시메틸옥시벤조에이트의 제조;
실시예 3의 공정 2와 동일한 방법으로 얻어진 3-아미노-2-메톡시메틸옥시벤조산메틸(4.2 g)과 2,5-디클로로피리딘(3.0 g)으로부터 실시예 2-01의 공정 1과 동일한 반응에 적용시켜 표제 화합물(1.0 g)을 얻었다.
공정 2
(S)-4-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 3-(5-클로로피리딘-2-일)아미노-2-메톡시메틸옥시벤조에이트(330 mg)를 이용하고, 이하 실시예 4-03과 동일하게 하여 표제 화합물(83 mg)을 얻었다.
실시예 4-06;
(S)-4-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
메틸 3-(5-클로로피리딘-2-일)아미노-2-히드록시벤조에이트의 제조;
실시예 3의 공정 3에 있어서 2,3-디클로로피리딘 대신에 2,5-디클로로피리딘 (3.0 g)을 이용하고, 3-아미노-2-메톡시메틸옥시벤조산메틸(4.20 g)로부터 이하 공정 4와 동일한 공정에 적용시켜 표제 화합물(1.0 g)을 얻었다.
공정 2
(S)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 3-(5-클로로피리딘-2-일)아미노-2-히드록시벤조에이트(1.0 g)로부터 실시예 4-01의 공정 1에 있어서 (S)-글리시딜노실레이트 대신에(R)-글리시딜노실레이트(1.1 g)를 이용하고, 이하와 동일하게 제1 내지 제4 공정을 행하여 표제 화합물(830 mg)을 얻었다.
공정 3
(S)-4-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(500 mg)을 이용하고, 실시예 4-02와 동일한 공정을 행하여 표제 화합물(104 mg)을 얻었다.
실시예 4-07;
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4- 디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 4-05에 있어서 2,5-디클로로피리딘 대신에 6-클로로-3-피콜린을 이용하고, 동일한 공정에 적용시켜 표제 화합물(91 mg)을 얻었다.
실시예 4-08;
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8 내지 카르복사미드의 제조;
실시예 4-06에 있어서 2,5-디클로로피리딘 대신에 6-클로로-3-피콜린을 이용하고, 동일한 공정에 적용시켜 표제 화합물(167 mg)을 얻었다.
실시예 4-09 내지 실시예 4-56;
상기 일반 제조 방법 A 내지 C, 및/또는 상기 실시예 4-01 내지 실시예 4-08에 기재된 방법과 동일하게 하여, 하기 표 중에 나타내는 실시예 4-09 내지 실시예 4-56의 화합물을 얻었다.
실시예 4-57;
(R)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-7-히드록시-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자벤조시클로헵탄-4-카르복사미드의 제조;
공정 1
메틸 (R)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-7-히드로-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자벤조시클로헵탄-4-카르복실레이트의 제조;
실시예 4-01의 공정에서 (S)-글리시딜노실레이트 대신에 (R)-글리시딜노실레이트를 이용하여 얻어진 메틸 (S)-3-(3-클로로피리딘-2-일)아미노-2-(옥시란-2-일)메틸옥시벤조에이트(0.30 g)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 나트륨메톡시드(72 mg)를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-물 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 물로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매 증류 제거하여 표제 화합물을 포함하는 유상물을 얻었다.
공정 2
(R)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-7-히드로-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자벤조시클로헵탄-4-카르복실산의 제조;
전공정과 동일한 방법으로 얻어진 메틸 (R)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-7-히드로-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자벤조시클로헵탄-4-카르복실레이트(520 mg)를 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 4 N 수산화나트륨수(1.6 mL)을 첨가하여 3 시간 65 ℃에서 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 물-아세트산에틸 사이에서 분층하고, 수층을 6 N 염산으로써 pH 3으로 조정하여 석출된 고체를 여과 수집하고, 물로 세정 후 건조시켜 표제 화합물(415 mg)을 얻었다.
공정 3
(R)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-7-히드록시-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자벤조시클로헵탄-4-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (R)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-7-히드로-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자벤조시클로헵탄-4-카르복실산(321 mg)으로부터 실시예 1-001의 공정 8과 동일한 축합 반응을 행하여 표제 화합물(310 mg)을 얻었다.
실시예 4-58;
(R)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-7-히드록시-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자벤조시클로헵탄-4-카르복사미드의 제조;
실시예 4-04 제조 공정 중, 실시예 4-01의 공정 6과 동일한 반응을 행하였을 때, 부생성물로서 백색 고체의 표제 화합물이 얻어졌다.
실시예 4-59;
(S)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-7-히드록시-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자벤조시클로헵탄-4-카르복사미드의 제조;
(S)-글리시딜노실레이트를 이용하여 실시예 4-57과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5
실시예 5-01;
N-(4-tert-부틸페닐)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
메틸 4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
실시예 1-001의 공정 5에서 얻어진 메틸 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(1.0 g)와 클로로피라딘(0.6 g)을 이용하고, 실시예 1-002의 공정 4와 동일한 커플링 반응을 행하여 유상의 표제 화합물(0.84 g)을 얻었다.
공정 2
4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(0.84 g)를 테트라히드로푸란(2 mL), 메탄올(2 mL)에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨(3 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 1 N 황산수소칼륨을 첨가하여 석출된 황색 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(0.40 g)을 얻었다.
공정 3
N-(4-tert-부틸페닐)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8- 카르복사미드의 제조
전공정에서 얻어진 4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(150 mg)을 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해시키고, 염화옥잘릴(0.05 mL), N,N-디메틸포름아미드(1 방울)을 첨가하여 실온에서 0.5 시간 교반하고, 반응액을 농축시켰다. 농축 잔사를 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해시키고, tert-부틸아닐린(74 mg), 트리에틸아민(0.5 mL)을 첨가하여 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 반응액을 물-아세트산에틸 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켰다. 잔사를 메탄올에 가열 용해하고, 방냉하여 얻어진 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(12 mg)을 얻었다.
실시예 5-02;
N-(4-클로로페닐)-4-(5-에틸피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
메틸 4-(5-에틸피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
실시예 1-001의 공정 5에서 얻어진 메틸 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(677 mg)와 2-클로로-4-에틸피리미딘(500 mg)을 이용하고, 실시예 1-002의 공정 4와 동일한 커플링 반응을 행하여 황색 유상의 표제 화합물(944 mg) 을 얻었다.
공정 2
4-(5-에틸피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 4-(5-에틸피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(944 mg)를 실시예 5-02의 공정 2와 동일한 반응에 적용시켜 백색 고체의 표제 화합물(820 mg)을 얻었다.
공정 3
N-(4-클로로페닐)-4-(5-에틸피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 4-(5-에틸피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(100 mg)과 4-클로로아닐린(45 mg)보다 실시예 1-001의 공정 8과 동일한 축합 반응을 행하여 표제 화합물(99 mg)을 얻었다.
실시예 5-03;
N-(4-에톡시페닐)-4-(5-에틸피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 5-02의 공정 2에서 얻어진 4-(5-에틸피리미딘-2-일)-3,4-디히드로- 2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(100 mg)과 p-페네티딘(48 mg)으로부터 실시예 1-001의 공정 8과 동일한 축합 반응을 행하여 표제 화합물(84 mg)을 얻었다.
실시예 5-04;
4-(6-클로로피리다진-3-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
메틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
실시예 1-001의 공정 5에서 얻어진 메틸 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(0.5 g)와 3,6-디클로로피리다진(0.575 g)을 이용하고, 실시예 1-002의 공정 4와 동일한 커플링 반응을 행하여 표제 화합물(0.24 g)을 얻었다.
공정 2
4-(6-클로로피리다진-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(240 mg)를 실시예 5-02의 공정 2와 동일한 반응에 적용시켜 고체의 표제 화합물(145 mg)을 얻었다.
공정 3
4-(6-클로로피리다진-3-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 4-(6-클로로피리다진-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(145 mg)과 4-트리플루오로메틸아닐린(89 mg)으로부터 실시예 5-01과 동일한 축합 반응에 적용시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(38 mg)을 얻었다.
실시예 5-05;
4-(4-메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
메틸 4-티오카르바미드-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
실시예 1-001의 공정 5에서 얻어진 메틸 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(1.93 g)를 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 빙냉하에서 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐이소티오시아네이트(2.95 g)를 첨가하여 0.5 시간 교반하였다. 그 후, 피페리딘(5 mL)을 첨가하여 또한 0.5 시간 교반하였다. 얻어진 반응액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.27 g)을 얻었다.
공정 2
메틸 4-(4-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 4-티오카르바미드-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(1.10 g)를 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 클로로아세톤(0.4 mL) 첨가하여 5 시간 환류하였다. 반응액을 농축 후, 아세트산에틸-포화 탄산수소나트륨물 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 물, 시트르산수, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축시켜 표제 화합물을 포함하는 잔사를 얻었다.
공정 3
4-(4-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 4-(4-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트를 포함하는 잔사를 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 4 N 수산화나트륨(3 mL)을 첨가하여 0.5 시간 환류하였다. 반응액을 농축시키고, 시트르산수을 첨가하여 석출된 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(1.10 g)을 얻었다.
공정 4
4-(4-메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 4-(4-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(0.55 g)과 4-트리플루오로메톡시아닐린(0.28 mL)으로부터 실시예 1-001의 공정 8과 동일한 반응을 행하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.722 g)을 얻었다.
실시예 5-06;
4-(5-메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
메틸 4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
2,4,6-트리스(1- 클로로에틸)-1,3,5-트리옥산(0.64 g)과 몬모릴로나이트 K-10(39 mg)을 110 ℃에서 10 분간 가열하고, 이것에 톨루엔(10 mL) 및 실시예 5-05의 공정 1에서 얻어진 메틸 4-티오카르바미드-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8 내지 카르복실레이트(1.17 g)를 첨가하며, 가열 환류하에 반응 종료까지 2,4,6-트리스(1-클로로에틸)-1,3,5-트리옥산을 적절하게 첨가하였다. 반응액을 농축시키고, 아세트산에틸-포화 탄산수소나트륨물 사이에서 분층하며, 아세트산에틸층을 농축시켜 표제 화합물(0.68 g)을 얻었다.
공정 2
4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(0.68 g)를 메탄올(7 mL)에 용해시키고, 4 N 수산화나트륨(1.77 mL)을 첨가하여 20 분 환류 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 시트르산수를 첨가하여 석출되어 얻어진 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(0.66 g)을 얻었다.
공정 3
4-(5-메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(0.66 g)과 4-트리플루오로메톡시아닐린(0.28 mL)으로부터 실시예 1-001의 공정 8과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(0.878 g)을 얻었다.
실시예 6
실시예 6-01;
(S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)f-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
2-메톡시메틸옥시-3-티오우레이도벤조산메틸의 제조;
실시예 3의 공정 2에서 얻어진 3-아미노-2-메톡시메틸옥시벤조산메틸(2.11 g)을 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 빙냉하에 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐이소티오시아네이트(3.09 g)를 첨가하여 3 시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, N,N-디메틸포름아미드, 피페리딘(1 mL)을 첨가하여 2 시간 더 교반하였다. 얻어진 반응액을 농축시키고, 아세트산에틸-물 사이에서 분층하였다. 아세트산에틸층을 시트르산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축시켜 표제 화합물(1.91 g)을 얻었다.
공정 2
3-(5-메틸티아졸-2-일)아미노살리실산메틸의 제조;
전공정에서 얻어진 2-메톡시메틸옥시-3-티오우레이도벤조산메틸(1.64 g)을 실시예 5-06의 공정 1과 동일한 반응에 적용시켜 표제 화합물(734 mg)을 얻었다.
공정 3
메틸 (R)-3-(5-메틸티아졸-2-일)아미노-2-(옥시란-2-일)메틸옥시벤조에이트의 제조;
전공정과 동일한 방법으로 얻어진 3-(5-메틸티아졸-2-일)아미노살리실산메틸(848 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(8 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(452 mg), (R)-글리시딜노실레이트(915 mg)를 첨가하여 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-물 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 표제 화합물(719 mg)을 얻었다.
공정 4
메틸 (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 (R)-3-(5-메틸티아졸-2-일)아미노-2-(옥시란-2-일)메틸옥시벤조에이트(700 mg)를 디메틸술폭시드(5 mL)에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔(166 mg)을 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-물 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜 무색 유상의 표제 화합물(695 mg)을 얻었다.
공정 5
메틸 (S)-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(695 mg)를 클로로포름(7 mL)에 용해시키고, 2,3-디히드로피란(700 mg), p-톨루엔술폰산 수화물(453 mg)을 첨가하여 7 시간 실온에서 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 아세트산에틸-포화 탄산수소나트륨물 사이에서 분층하였다. 얻어진 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켰다. 농축 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 표제 화합물(552 mg)을 얻었다.
공정 6
(S)-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 (S)-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(552 mg)를 테트라히드로푸란(2.5 mL), 메탄올(2.5 mL)에 용해시키고, 4 N 수산화나트륨(1.0 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 묽은 염산으로 중화 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트 륨으로 건조 후, 농축시켜 표제 화합물(563 mg)을 얻었다.
공정 7
(S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(250 mg)과 4-트리플루오로메톡시아닐린(170 mg)으로부터 실시예 1-001의 공정 8과 동일한 축합 반응을 행하여 표제 화합물(379 mg)을 얻었다.
공정 8
(S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(379 mg)를 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 6 N 염산(1 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨수로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로 마트그래피로 정제하고, n-헥산을 첨가하여 석출된 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(216 mg)을 얻었다.
실시예 6-02;
(S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
(S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 6-01의 공정 6에서 얻어진 (S)-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조11,4]옥사진-8-카르복실산(260 mg)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고, 염화티오닐(0.097 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 이어서, 4-트리플루오로메틸아닐린을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축 후, 아세트산에틸-5 ％ 시트르산수 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켜 표제 화합물을 포함하는 잔사를 얻었다.
공정 2
(S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드를 포함하는 잔사를 실시예 6-01의 공정 8과 동일한 반응에 적용시켜 표제 화합물(227 mg)을 얻었다.
실시예 6-03;
(S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드 염산염의 제조;
공정 1
메틸 2-메톡시메틸옥시-3-(3-프로피2-이닐)티오우레이도벤조에이트의 제조;
실시예 3의 공정 2에서 얻어진 3-아미노-2-메톡시메틸옥시벤조산메틸(21.12 g)을 아세트산에틸(100 mL)에 용해시키고, 물(100 mL), 탄산수소나트륨(25.2 g)을 첨가하고, 빙냉 교반하에 티오포스겐(7.62 mL)을 적하하였다. 0.5 시간 후, 프로파르길아민(7.2 mL)을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 분층하고, 아세트산에틸층을 물로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켜 표제 화합물을 포함하는 갈색 유상물(36.16 g)을 얻었다.
공정 2
메틸 2-메톡시메틸옥시-3-(5-메틸렌-4,5-디히드로티아졸-2-일)아미노벤조에이트의 제조;
전공정에서 얻어진 갈색 유상물(36.16 g)을 메탄올(200 mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산(1.90 g)을 첨가하여 2 시간 환류 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 아세트산에틸-포화 탄산수소나트륨물 사이에서 분층하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켜 표제 화합물(34.42 g)을 얻었다.
공정 3
3-(5-메틸티아졸-2-일)아미노살리실산메틸의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 2-메톡시메틸옥시-3-(5-메틸렌-4,5-디히드로티아졸-2-일)아미노벤조에이트(34.42 g)를 25 ％ 브롬화수소/아세트산 용액(60 mL) 중, 50 ℃에서 30 분 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 교반하에 4 N 수산화나트륨(75 mL)을 첨가하여 석출된 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
공정 4
메틸 (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
전공정에서 얻어진 3-(5-메틸티아졸-2-일)아미노살리실산메틸(3.54 g)로부터 실시예 6-01의 공정 3 및 공정 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(4.29 g)을 얻었다.
공정 5
(S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(4.29 g)를 테트라히드로푸란(10 mL), 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 4 N 수산화나트륨(10 mL)을 첨가하여 0.5 시간 60 ℃에서 교반하였다. 반응액을 중화 후 농축시키고, 아세트산에틸-물 사이에서 분층하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정 후, 농축시켰다. 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 제거 후, 농축시켜 표제 화합물(3.53 g)을 얻었다.
공정 6
(S)-3-아세톡시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 염산염의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(2.53 g)을 테트라히드로푸란(25 mL)에 용해시키고, 4-(디메틸아미노)피리딘(1.01 g)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하고, 이어 서 무수 아세트산(0.779 mL)을 첨가하여 0.5 시간 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-5 ％ 시트르산수 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축시켰다. 농축 잔사를 아세트산에틸(50 mL)에 용해시키고, 4 N 염화수소/아세트산에틸 용액(2.5 mL)을 첨가하여 석출된 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(2.60 g)을 얻었다.
공정 7
(S)-3-아세톡시메틸-N-(3,4-디클로로페닐)-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-3-아세톡시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 염산염(445 mg)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고, 염화티오닐(0.168 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한 후, 3,4-디클로로아닐린(l87mg)을 첨가하여 0.5 시간 더 교반하였다. 반응액을 농축 후, 아세트산에틸-5 ％ 시트르산수 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 표제 화합물(398 mg)을 얻었다.
공정 8
(S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드 염산염의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-3-아세톡시메틸-N-(3,4-디클로로페닐)-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(398 mg)를 테트라히드로푸란(5 mL), 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨(1.25 mL)을 첨가하여 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 아세트산에틸-물 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켰다. 잔사를 디에틸에테르(10 mL)에 용해시키고, 4 N 염화수소/아세트산에틸 용액(1 mL)을 첨가하여 석출된 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(352 mg)을 얻었다.
실시예 6-04 내지 실시예 6-10;
상기 일반 제조 방법 A 내지 C, 및/또는 상기 실시예 6-01 내지 실시예 6-03에 기재된 방법과 동일하게 하여, 하기 표 중에 나타내는 실시예 6-04 내지 실시예 6-10의 화합물을 얻었다.
실시예 6-11;
(S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
3-이소티오시아노-2-메톡시메틸옥시벤조산메틸의 제조;
실시예 3의 공정 2에서 얻어진 3-아미노-2-메톡시메틸옥시벤조산메틸(2.0 g)을 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(4 mL)을 첨가하여 빙냉하에 티오포스겐(0.76 mL)을 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 농축시키고, 농축액에 아세트산에틸을 첨가하여 분층하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(2.4 g)을 얻었다.
공정 2
3-(5-메틸옥사졸-2-일)아미노-3-메톡시메틸옥시벤조산메틸의 제조;
1-아지드아세톤(0.94 g)을 염화메틸렌(10 mL)에 용해시키고, 전공정에서 얻어진 3-이소티오시아노-2-메톡시메틸옥시벤조산메틸(2.4 g), 트리페닐포스핀(2.5 g)을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 디에틸에테르를 첨가하여 석출된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여 표제 화합물(1.82 g)을 얻었다.
공정 3
3-(5-메틸옥사졸-2-일)아미노-살리실산메틸의 제조;
전공정에서 얻어진 3-(5-메틸옥사졸-2-일)아미노-3-메톡시메틸옥시벤조산메틸(1.77 g)을 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 6 N 염산(3 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 물-아세트산에틸 사이에서 분 층하였다. 수층을 염산으로 중화시키고, 석출된 고체를 여과 수집하고 건조시켜 표제 화합물(1.4 g)을 얻었다.
공정 4
(S)-4-(5-메틸옥사졸-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 3-(5-메틸옥사졸-2-일)아미노-살리실산메틸(1.4 g)로부터 실시예 6-01의 공정 3 내지 공정 6과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(760 mg)을 얻었다.
공정 5
(S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-4-(5-메틸옥사졸-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(200 mg)으로부터 실시예 6-01의 공정 7 및 공정 8과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(78 mg)을 얻었다.
실시예 6-12;
(S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 6-11의 공정 4에서 얻어진 (S)-4-(5-메틸옥사졸-2-일)-3-(테트라히드로피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(200 mg)으로부터 실시예 6-02의 공정 1 및 공정 2와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(80 mg)을 얻었다.
실시예 6-13;
(S)-4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노-3-메톡시메틸옥시벤조산메틸의 제조;
실시예 6-01의 공정 1에서 얻어진 2-메톡시메틸옥시-3-티오우레이도벤조산메틸(2.00 g), 3-브로모-2-부타논(1.34 g), 탄산수소나트륨(746 mg)을 에탄올(20 mL) 중 1.5 시간 환류 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 물-아세트산에틸 사이에서 분층하였다. 얻어진 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켜 표제 화합물(2.65 g)을 얻었다.
공정 2
3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노살리실산메틸의 제조;
전공정에서 얻어진 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노-3-메톡시메틸옥시벤조 산메틸(2.65 g)을 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 6 N 염산(2 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 중화시키고, 농축시켜 석출된 고체를 여과 수집하고 건조시켜 표제 화합물(2.00 g)을 얻었다.
공정 3
(S)-4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노살리실산메틸로부터 실시예 6-001의 공정 3 내지 공정 8까지와 동일한 반응에 적용시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6-14;
(S)-4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 6-13의 공정 2에서 얻어진 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노살리실산메틸로부터 실시예 6-001의 공정 3 내지 공정 6까지, 이어서 실시예 6-02의 공정 1 및 공정 2와 동일한 반응에 적용시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6-15;
(S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
3-(아세틸히드라디노티오키솔메틸)아미노-2-메톡시메틸옥시벤조산메틸의 제조;
실시예 6-11의 공정 1에서 얻어진 3-이소티오시아노-2-메톡시메틸옥시벤조산메틸(6.12 g)을 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시키고, 아세토히드라지드(2.5 g)를 첨가하여 하룻밤 환류 교반하였다. 반응액을 물-아세트산에틸 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 표제 화합물(4.97 g)을 얻었다.
공정 2
3-(5-메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일)아미노살리실산메틸의 제조;
전공정에서 얻어진 3-(아세틸히드라디노티오키솔메틸)아미노-2-메톡시메틸옥시벤조산메틸(4.97 g)을 에탄올(100 mL)에 용해시키고, 진한 황산(50 mL)을 빙냉하에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 더 교반하였다. 반응액을 중화시키고, 물-아세트산에틸 사이에서 분층하여 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켰다. 잔도를 실리카 겔 크로마토그래피일 (n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 표제 화합물(1.11 g)을 얻었다.
공정 3
(S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 3-(5-메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일)아미노살리실산메틸로부터 실시예 6-001의 공정 3부터 공정 8까지와 동일한 반응에 적용시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6-16;
(S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 6-15의 공정 2에서 얻어진 3-(5-메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일)아미노살리실산메틸로부터 실시예 6-001의 공정 3부터 공정 6까지, 이어서 실시예 6-02의 공정 1 및 공정 2와 동일한 반응에 적용시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6-17;
4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-8-카르복사미드의 제조
공정 1
2-카르보메톡시메틸술파닐-3-니트로벤조산메틸의 제조
실시예 1-004의 공정 1에서 얻어진 2-클로로-3-니트로벤조산메틸(11.6 g)을 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 탄산수소나트륨(6.83 g), 머캅토아세트산(2.64 mL)을 첨가하여 16 시간 환류 교반하였다. 방냉한 반응액을 2 M 염산(100 mL)-아세트산에틸(100 mL)에 빙냉 교반하에 부어 분층하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-아세트산=19:0.9:0.1)로 정제하여 담등색 고체의 표제 화합물(4.84 g)을 얻었다.
공정 2
메틸 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-8-카르복실레이트의 제조
물(10 mL)에 염화암모늄(379 mg)을 용해시키고, 85 ℃로 가열 교반하에 환원철(3.66 g)을 첨가하였다. 이것에 전공정에서 얻어진 2-카르보메톡시메틸술파닐-3-니트로벤조산메틸(4.81 g)의 N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 용액을 15 분에 걸쳐 적하하고, 또한 85 ℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 물, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란을 첨가하여 불용물을 여과 제거한 후에 분층하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켰다. 디이소프로필에테르로 석출된 담회색 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(2.99 g)을 얻었다.
공정 3
메틸 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-8-카르복실레이트의 제조
전공정에서 얻어진 메틸 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-8-카르복실레이트(2.99 g)를 실시예 1-001의 공정 5와 동일한 반응에 적용시켜 황색 고체의 표제 화합물(2.53 g)을 얻었다.
공정 4
메틸 4-티오카르바미드-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-8-카르복실레이트의 제조
전공정에서 얻어진 메틸 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-8-카르복실레이트로부터 실시예 5-05의 공정 1과 동일한 반응을 행하여 백색 고체의 표제 화합물(1.44 g)을 얻었다.
공정 5
메틸 4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-8-카르복실레이트의 제조
전공정에서 얻어진 메틸 4-티오카르바미드-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-8-카르복실레이트(1.44 g), 3-브로모-2-부타논(972 mg), 탄산수소나트륨(541 mg)을 메탄올(15 mL), 테트라히드로푸란(10 mL) 중에서 17 시간 환류 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 물-아세트산에틸 사이에서 분층하였다. 얻어진 아세트산에틸 층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켜 표제 화합물(1.91 g)을 얻었다.
공정 6
4-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-8-카르복실산의 제조
전공정에서 얻어진 메틸 4-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-8-카르복실레이트(1.91 g)를 메탄올(5 mL), 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 4 N 수산화나트륨(2.0 mL)을 첨가하여 1 시간 환류 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 빙냉하에 2 N 염산을 첨가하여 중화시키고, 석출된 고체를 여과 수집하고 건조시켜 표제 화합물(1.41 g)을 얻었다.
공정 7
4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-Nr(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-8-카르복사미드의 제조
전공정에서 얻어진 4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-8-카르복실산(1.40 g)과 4-트리플루오로메톡시아닐린(809 mg)으로부터 실시예 1-001의 공정 8과 동일한 반응을 행하여 백색 고체의 표제 화합물(1.03 g)을 얻었다.
실시예 6-18;
4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-옥소-3,4-테트라히드로-벤조[1,4]티아진-8-카르복사미드의 제조
실시예 6-17에서 얻어진 4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-8-카르복사미드(500 mg)를 클로로포름(15 mL)에 현탁시키고, 메타클로로과벤조산(247 mg)을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분층하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=9:1)로 정제하고, 디이소프로필에테르로 석출된 백색 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(290 mg)을 얻었다.
실시예 7
실시예 7-01;
N-(4-tert-부틸페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
메틸 4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
실시예 1-001의 공정 5에서 얻어진 메틸 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(1.0 g)와 4-브로모아니솔(1.0 g)을 이용하고, 실시예 1-002의 공정 4와 동일한 커플링 반응을 행하여 유상의 표제 화합물(0.58 g)을 얻었다.
공정 2
4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸메틸 4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(0.58 g)를 테트라히드로푸란(10 mL), 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨(5 mL)을 첨가하여 60 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 1 N 황산수소칼륨을 첨가하여 석출된 황색 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(0.552 g)을 얻었다.
공정 3
N-(4-tert-부틸페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(57 mg)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 염화옥잘릴(0.03 mL), N,N-디메틸포름아미드(1 방울)을 첨가하며 실온에서 0.5 시간 교반하여 반응액을 농축시켰다. 농축 잔사를 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, tert-부틸아닐린(30 mg), 트리에틸아민(0.5 mL)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액 을 물-아세트산에틸 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축시켰다. 잔사에 헥산을 첨가하여 석출된 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(48 mg)을 얻었다.
실시예 7-02;
N-(4-이소부틸옥시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 7-01의 공정 2에서 얻어진 4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(57 mg)과 4-이소부틸옥시아닐린(40 mg)으로부터 실시예 7-01의 공정 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(31 mg)을 얻었다.
실시예 7-03;
N-(4-클로로페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 7-01의 공정 2에서 얻어진 4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(57 mg)과 4-클로로아닐린(40 mg)으로부터 실시예 7-01의 공정 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(29 mg)을 얻었다.
실시예 7-04;
(S)-4-(2-클로로페닐)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디 히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
3-(2-클로로페닐)아미노-2-메톡시메틸옥시벤조산메틸의 제조
실시예 3의 공정 2에서 얻어진 3-아미노-2-메톡시메틸옥시벤조산메틸(3.5 g)과 2-요오도클로로벤젠(2.62 mL)으로부터 실시예 2-01의 공정 1과 동일한 반응에 적용시켜 표제 화합물(2.33 g)을 얻었다.
공정 2
메틸 3-(2-클로로페닐)아미노살리실산메틸의 제조;
전공정에서 얻어진 3-(2-클로로페닐)아미노-2-메톡시메틸옥시벤조산메틸(2.33 g)을 실시예 3의 공정 4와 동일한 반응에 적용시켜 표제 화합물(1.75 g)을 얻었다.
공정 3
(S)-4-(2-클로로페닐)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 메틸 3-(2-클로로페닐)아미노살리실산메틸로부터 실시예 6-01의 공정 3 이후의 반응을 행하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7-05 내지 실시예 7-11;
상기 일반 제조 방법 A 내지 C 및/또는 상기 실시예 4-01 내지 실시예 4-59에 기재된 방법, 및 실시예 7-04의 방법과 동일하게 하여 하기 표 중에 나타내는 실시예 7-05 내지 실시예 7-11의 화합물을 얻었다.
상기 실시예 1-001 내지 7-11에 의해서 얻어진 화합물의 화학 구조식과 그의 분자량 및 NMR 데이터를 표 1 내지 표 50에 나타낸다.
Figure 112007002365704-pct00022
Figure 112007002365704-pct00023
Figure 112007002365704-pct00024
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시험예
다음에, 본 발명 화합물의 VB1 저해 작용의 평가 방법에 대해서 설명한다.
시험관내에서의 평가로서, VR1의 아고니스트인 양성자에 의해서 발생하는 세포내에의 Ca2 + 유입 작용에 대한 저해 작용에 대하여 검토하였다.
시험예[1] 세포내 Ca2 + 유입 저해 작용의 검토;
인간 VR1 안정 발현 래트 글리오마(C6BU1) 세포를 20 mM MES 완충액(pH 6.8/20 mM 2-모르폴리노에탄술폰산(이하 MES), 115 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 14 mM D-glucose)로써 1×106 cells/mL가 되도록 현탁시켰다. 이것에 형광 색소인 Fura2- AM solution(가부시끼가이샤 도진 가가꾸 겡뀨쇼, Cat. N0.343-05401)를 5 μM가 되도록 세포 현탁액에 첨가하고, 또한 Pluronic F-127(와코 준야꾸 가부시끼가이샤, Cat. N0.P6866)을 0.1 ％가 되도록 첨가한 후, 37 ℃에서 30 분간 인큐베이팅하였다. 20 mM MES 완충액으로 3회 세정 후, 세포수가 5×105 cells/mL가 되도록 재현탁시켰다. 그 세포 현탁액을 큐베트(엠ㆍ씨ㆍ메디칼 가부시끼가이샤, Cat. N0.SSR3121)에 500 μL 칭량하고, 그것에 250 mM CaCl2 함유의 20 mM MES 완충액을 10 μL 첨가하여 세포내에 Ca2 +를 삽입하였다. 그것과 동일한 시기에 피검 물질(DMSO로 100 μM 내지 10 nM으로 희석)을 5 μL(종료 농도 1 μM 내지 0.1 nM), 또는 컨트롤로서 DMSO만을 5 μL 첨가하고(종료 농도 1 ％ DMSO), 첨가 10 분 후에 세포내 이온 측정 장치(CAF-110, 닛본 분꼬 가부시끼가이샤)에 셋팅하였다. 아고니스트로서, pH 1.1의 20 mM MES 완충액을 60 μL 첨가하여 세포 현탁액의 pH를 5.5로 함으로써 양성자 자극을 제공하였다. 아고니스트에 의한 자극 전의 형광 강도의 최소값과 자극 후의 형광 강도의 최대값과의 차이로 피검 물질의 활성을 측정하고, 컨트롤에 대한 저해율로 IC50값을 산출하였다. 결과를 하기 표 51 내지 표 56에 나타낸다.
하기 표에 있어서, 기호「++」는 IC50값이 100 nM 미만인 것을 의미하고, 기호「+」는 IC50값이 100 nM 이상, 1000 nM 이하인 것을 의미한다.
Figure 112007002365704-pct00072
Figure 112007002365704-pct00073
Figure 112007002365704-pct00074
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Figure 112007002365704-pct00076
Figure 112007002365704-pct00077
본 발명의 축합 벤즈아미드 화합물은 바닐로이드 수용체 1형(VR1)의 활성을 효과적으로 저해하기 때문에 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진 후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위ㆍ십이지장 궤양 및 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 방광 과활동형 빈뇨 및 뇨실금 등의 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 효과적이다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식[1]로 표시되는 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112010066822773-pct00078
    [식 중,
    Z는
    (1) -O-,
    (2) -NR5-(식 중, R5는 C1-6 알킬기이다.),
    (3) -S-, 또는
    (4) -S0-이고,
    l은 0 또는 1이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R1은
    (1) 수소 원자 또는
    (2) 하기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이고;
    그룹 A:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 수산기,
    (c) C1-6 알콕시기,
    (d) 카르복시기,
    (e) C1-6 알콕시카르보닐기,
    (f) -CONR6R7(식 중, R6 및 R7은 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 아실기이다. 또한 상기 알킬기는 수산기 또는 아실옥시기로 치환될 수도 있다.),
    (g) -NR6R7(식 중, R6 및 R7은 상기와 동일하다.) 및
    (h) -NR6COR7(식 중, R6 및 R7은 상기와 동일하다.),
    R2는
    (1) 수소 원자,
    (2) 수산기,
    (3) C1-6 알킬기,
    (4) 카르복시기,
    (5) C1-6 알콕시카르보닐기 또는
    (6) -CONR10R11(식 중, R10 및 R11은 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.)이고;
    또는
    R1과 R2가 함께 =O를 형성하고;
    R3은
    (1) 수소 원자 또는
    (2) C1-6 알킬기이고;
    R4는
    (1) 수소 원자, 또는
    (2) 할로겐 원자,
    V는
    (1) 단결합 또는
    (2) -(CR21R22)n-(식 중, R21 및 R22는 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고, n은 1 또는 2이다.)이고;
    환 P1 및 환 P2는 각각 동일하거나 또는 다르고,
    (1) 하기 그룹 C에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는, 6 탄소 원자를 포함하는 방향족 또는 포화 탄소환기, 또는
    (2) 하기 그룹 C에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는, N, O, S에서 선택된 1-3 헤테로 원자를 포함하는 5-10원 포화 또는 불포화 복소환기이다.
    그룹 C:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 수산기,
    (c) 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기,
    (e) 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기,
    (f) -CONR23R24(식 중, R23 및 R24는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.),
    (g) -NR123R124(식 중, R123 및 R124는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.),
    (h) -NR223COR224(식 중, R223 및 R224는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.),
    (j) -SR26(식 중, R26은 C1-6 알킬기이다.),
    (o) -COR27(식 중, R27은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 시클로알킬기, 아랄킬기, 아랄콕시기, 시클로알킬알콕시기 또는 수산기이다.),
    (q) 상기 그룹 C의 (a) 내지 (c), (e) 내지 (h), (j), (o)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는, N, O에서 선택되는 1-2 헤테로 원자를 포함하는 포화 5-6원 복소환기,
    (r) -O-R28(식 중, R28은 아실기, 상기 그룹 C의 (a) 내지 (o)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 시클로헥실기 또는 상기 그룹 C의 (a) 내지 (c), (e) 내지 (h)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 복소환기 또는 상기 그룹 C의 (a) 내지 (c), (e) 내지 (h), (j), (o)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 피리디닐기이다.),
    (s) -O-(CR121R122)n-R128(식 중, R121 및 R122는 동일하거나 또는 다르며, 각각은 수소 원자를 나타내고, n은 1이고, R128은 상기 그룹 C의 (a) 내지 (c), (e) 내지 (h), (j), (o)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐기, 시클로헥실기 또는 피리딜기이다.),
    (t) 니트로기 및
    (u) 시아노기.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 환 P1이 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 불포화의 5원 또는 6원의 복소환, 또는 페닐기인 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(여기서, 이들 복소환은 할로겐 원자, 수산기, 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기 및 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있다.).
  5. 제4항에 있어서, 환 P1이 적어도 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 불포화의 5원 또는 6원의 복소환이거나, 또는 페닐기인 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(여기서, 이들 복소환은 수산기 또는 C1-6 알콕시기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 및 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있다.).
  6. 제5항에 있어서, 환 P1이 피리딜기, 피라지닐기 및 티아졸릴기로부터 선택되는 복소환기 또는 페닐기인 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(여기서, 이들 복소환기는 수산기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 및 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있다.).
  7. 제1항에 있어서, 환 P2가
    ㆍ 할로겐 원자,
    ㆍ 수산기,
    ㆍ C1-6 알콕시기(여기서, 상기 알콕시기는 할로겐 원자, -CONR623R624(식 중, R623 및 R624는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.), C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, 카르복시기 또는 C1-6 알콕시카르보닐기로 치환될 수도 있다.),
    ㆍ C1-6 알킬기(여기서, 상기 알킬기는 할로겐 원자, 수산기 또는 C1-6 알콕시기로 치환될 수도 있다.),
    ㆍ -NR123R124(식 중, R123 및 R124는 상기와 동일하다.),
    ㆍ -NR223COR224(식 중, R223 및 R224는 상기와 동일하다.),
    ㆍ -COR27(식 중, R27은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 시클로알킬기, 아랄킬기, 아랄콕시기, 시클로알킬알콕시기 또는 수산기이다.),
    ㆍ -CONR23R24(식 중, R23 및 R24는 상기와 동일하다.),
    ㆍ 헤테로 원자로서 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 포화 또는 불포화의 치환기로서의 복소환기(상기 복소환기는 수산기, -CONR723R724(식 중, R723 및 R724는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 상기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기이다.), C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시카르보닐기 및 아실옥시기로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있다.)
    ㆍ -O-R28(식 중, R28은 아실기, 상기 그룹 C의 (a) 내지 (i)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소환기 또는 상기 그룹 C의 (a) 내지 (l)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 복소환기이다.),
    ㆍ -O-(CR121R122)n-R128(식 중, R121 및 R122는 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고, n은 1 또는 2이고, R128은 아실기, 상기 그룹 C의 (a) 내지 (i)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 탄소환기 또는 상기 그룹 C의 (a) 내지 (l)로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 복소환기이다.),
    ㆍ 니트로기 및
    ㆍ 시아노기
    로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 탄소환기, 또는 동일한 치환기로 치환될 수도 있는 복소환기(여기서, 상기 복소환기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화의 5원 또는 6원의 복소환, 또는 이들 복소환끼리의 축합환, 또는 이들 복소환과 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산으로부터 선택되는 탄소환과의 축합 복소환기를 의미한다.)인 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, 환 P2로서의 탄소환기가 페닐기 또는 시클로헥실기이거나, 또는 환 P2로서의 복소환기가 티아졸릴기, 피리딜기, 피페리딜기, 피페리디노기, 퀴놀릴기, 벤조[1,3]디옥소기, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥소기 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기인 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기 군에서 선택되는 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    1) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    2) 8-(4-tert-부틸페닐)카르바모일-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산,
    3) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    4) N-(4-tert-부틸페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-카르복사미드,
    5) N-(4-tert-부틸페닐)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-4-카르복사미드,
    6) N-(4-클로로페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    7) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-이소프로폭시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    8) N-(1-tert-부틸피페리딘-4-일)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    9) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    10) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(trans-4-메틸시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    11) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-이소부틸옥시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    12) N-벤질-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    13) N-(4-클로로페닐)메틸-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    14) N-(4-tert-부틸페닐)메틸-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    15) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    16) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    17) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    18) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    19) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    20) N-(4-tert-부틸페닐)-6-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    21) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    22) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    23) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    24) N-(trans-4-tert-부틸시클로헥실)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    25) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    26) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    27) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    28) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    29) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    30) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(2-트리플루오로메틸피리딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    31) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-이소프로필페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    32) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(퀴놀린-7-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    33) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    34) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-메톡시카르보닐페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    35) 4-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르보닐]아미노벤조산,
    36) N-(4-카르바모일페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    37) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-메틸카르바모일페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    38) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-디메틸카르바모일페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    39) N-(4-아세틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    40) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-(1-히드록시-1-메틸)에틸페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    41) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-(1-히드록시-1-메틸)프로필페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    42) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)페닐-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    43) N-(trans-4-tert-부톡시시클로헥실)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    44) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-이소프로폭시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    45) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-이소부틸옥시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    46) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    47) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    48) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-피페리디노페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    49) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-디메틸아미노페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    50) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-모르폴리노페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    51) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    52) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(2-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    53) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    54) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-디메틸아미노-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    55) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-이소프로폭시-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    56) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    57) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-이소부틸옥시-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    58) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(4-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    59) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(6-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    60) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    61) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    62) N-(4-시아노페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    63) N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    64) N-(3-아세트아미드-4-클로로페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    65) N-[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    66) N-[3-플루오로-4-(4-메틸카르바모일피페리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    67) N-[4-(4-디메틸카르바모일피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    68) N-[4-(4-에톡시피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    69) N-[3-플루오로-4-(4-이소프로폭시피페리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    70) N-[3-플루오로-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    71) N-[3-플루오로-4-(4-메톡시메틸피페리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    72) N-[3-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    73) N-(4-이소부틸옥시-3-메톡시카르보닐페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    74) 2-이소부틸옥시-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르보닐]아미노}벤조산,
    75) N-(3-카르바모일-4-이소부틸옥시페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    76) N-(4-이소부틸옥시-3-메틸카르바모일페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    77) N-(3-디메틸카르바모일-4-이소부틸옥시페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    78) N-(4-아세틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    79) N-[4-(1-히드록시-1-메틸)에틸페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    80) N-(3-아세틸-4-클로로페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    81) N-[4-클로로-3-(1-히드록시-1-메틸)에틸페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    82) N-[4-(1-메톡시-1-메틸)에틸페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    83) N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    84) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-프로폭시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    85) N-(3-플루오로-4-프로폭시페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    86) N-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    87) N-(3-에톡시-4-메틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    88) N-(3-카르바모일메틸옥시-4-메틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    89) N-(3-메톡시에틸옥시-4-메틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    90) N-[3-플루오로-4-(2-메톡시메틸피페리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    91) N-(4-클로로페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    92) N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    93) N-(2-클로로피리딘-5-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    94) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-에톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    95) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-피페리디노페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    96) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(trans-4-에톡시시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    97) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(trans-4-이소프로폭시시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    98) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(trans-4-시클로펜틸옥시시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    99) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(trans-4-시클로헥실옥시시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    100) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    101) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[3-플루오로-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    102) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-(4-에톡시피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    103) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[3-플루오로-4-(4-이소프로폭시피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    104) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-이소부틸옥시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    105) N-(trans-4-에톡시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    106) N-(trans-4-이소프로폭시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    107) N-(trans-4-시클로헥실옥시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    108) N-(trans-4-아미노시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    109) N-(1,4-디옥사-스피로[4,5]데카-8-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    110) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-옥소시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    111) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(cis-4-모르폴리노시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    112) N-(trans-4-디메틸아미노시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    113) N-(trans-4-디에틸아미노시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    114) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-[cis-4-(피롤리딘-1-일)시클로헥실]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    115) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-[trans-4-(피롤리딘-1-일)시클로헥실]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    116) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-피페리디노시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    117) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(cis-4-모르폴리노시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    118) N-(trans-4-아세트아미도시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    119) N-(trans-4-시클로헥실옥시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    120) 4-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(4-에톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    121) N-(4-클로로페닐)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    122) 4-(5-클로로피리딘-2-일)-N-[3-플루오로-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    123) 4-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    124) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(2-페닐에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    125) N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    126) N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    127) N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    128) 6-[8-(4-트리플루오로메틸페닐)카르바모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]니코틴산,
    129) 4-[3-클로로-5-(1-히드록시-1-메틸)에틸피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    130) 4-[3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    131) 5-클로로-6-[8-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)카르바모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]니코틴산,
    132) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-메톡시카르보닐피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    133) 6-[8-(4-tert-부틸페닐)카르바모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]니코틴산,
    134) 5-클로로-6-[8-(4-트리플루오로메틸페닐)카르바모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]니코틴산,
    135) 5-클로로-6-[8-(4-tert-부틸페닐)카르바모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]니코틴산
    136) 4-(5-아세틸-3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    137) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-메틸카르바모일피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    138) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-카르바모일피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    139) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-디에틸아미노피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    140) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-니트로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    141) 4-(5-아미노피리딘-2-일)-N-(4-tert-부틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    142) 4-(5-아세트아미도피리딘-2-일)-N-(4-tert-부틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    143) 4-(5-메톡시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    144) 4-(5-에톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    145) 4-(3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    146) 4-(5-히드록시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    147) 4-(5-메톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    148) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(4-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    149) 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    150) 4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    151) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-메톡시피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    152) N-(4-tert-부틸피페리딘-1-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    153) 4-[5-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    154) 4-[3-클로로-5-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    155) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-네오펜틸옥시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    156) N-(3-플루오로-4-피페리디노페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    157) N-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    158) N-(3,4-디플루오로페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    159) N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    160) N-(4-에톡시페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    161) N-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    162) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    163) N-(4-디메틸아미노-3-플루오로페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    164) N-{3-플루오로-4-[N-(2-메톡시에틸)-이소프로필아미노]페닐}-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    165) N-{4-[N-(2-아세톡시에틸)-이소프로필아미노]-3-플루오로페닐}-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    166) N-{3-플루오로-4-[N-(2-히드록시에틸)-이소프로필아미노]페닐}-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    167) N-[4-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    168) 1-(4-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르보닐]아미노}페닐)피페리딘-4-카르복실산,
    169) N-[3-플루오로-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    170) N-[4-(4-아세톡시피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    171) N-[3-플루오로-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    172) N-(3-메톡시-4-메틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    173) N-[3-(2-히드록시에톡시)-4-메틸페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    174) N-[4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)옥시-3-플루오로페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    175) N-[4-(피페리딘-4-일)옥시-3-플루오로페닐]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    176) N-(trans-4-에톡시카르보닐메틸옥시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    177) (trans-4-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르보닐]아미노}시클로헥실옥시)아세트산,
    178) N-(trans-4-카르바모일메톡시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    179) N-(trans-4-메틸카르바모일메톡시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    180) N-(trans-4-디메틸카르바모일메톡시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    181) N-[trans-4-(2-히드록시에틸옥시)시클로헥실]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    182) N-(trans-4-메톡시메틸시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    183) N-(trans-4-이소프로폭시메틸시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    184) N-(cis-4-메톡시메틸시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    185) N-(cis-4-이소프로폭시메틸시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    186) N-(trans-4-tert-부톡시메틸시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    187) N-(trans-4-이소부틸옥시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    188) N-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    189) N-[trans-4-(3-메틸부틸옥시)시클로헥실]-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    190) N-(trans-4-벤질옥시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    191) N-(trans-4-이소프로필시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    192) N-(trans-4-프로필시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    193) N-(trans-4-네오펜틸옥시시클로헥실)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    194) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-메톡시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    195) 5-클로로-6-[8-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)카르바모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]니코틴산,
    196) 5-클로로-6-[8-(4-트리플루오로메톡시페닐)카르바모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]니코틴산,
    197) 4-(5-메틸아미노피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    198) 4-(5-에톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    199) 4-(3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    200) 4-[5-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)- 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    201) 4-(5-히드록시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    202) 4-(5-메톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    203) 4-(3-시아노피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    204) 4-(3-카르바모일피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    205) 4-(3-메틸카르바모일피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    206) 4-(3-디메틸카르바모일피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    207) 4-(3-벤질옥시카르보닐피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    208) 2-[8-(4-트리플루오로메톡시페닐)카르바모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]니코틴산,
    209) 4-(3-벤질옥시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    210) 4-(3-히드록시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    211) 4-[3-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    212) {2-[8-(4-트리플루오로메톡시페닐카르바모일)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]피리딘-3-일}옥시아세트산
    213) 4-(3-카르바모일메톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    214) 4-(3-메틸카르바모일메톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    215) 4-(3-디메틸카르바모일메톡시피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    216) 4-[3-(피리딘-2-일)메틸옥시피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    217) 4-[3-(피리딘-3-일)메틸옥시피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    218) 4-(5-시아노피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    219) 4-(5-아세트아미드메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    220) 4-(3-클로로-5-메톡시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    221) 4-{5-(N-메틸아세트아미도)메틸피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    222) 4-(5-아미노메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    223) 4-(5-디메틸아미노메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    224) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메틸카르바모일-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    225) 4-(6-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    226) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-디메틸카르바모일-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    227) 4-(5-카르바모일-3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    228) (S)-3-아세트아미도메틸-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    229) (R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-8-(4-트리플루오로메틸페닐카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-카르복실산,
    230) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시카르보닐-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    231) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    232) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-8-(4-트리플루오로메톡시페닐카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산,
    233) (S)-3-카르바모일-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드, ㆍ
    234) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-메틸카르바모일-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    235) 2-카르바모일-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    236) N-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    237) N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    238) N-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    239) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    240) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    241) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드
    242) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    243) 4-(5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    244) 4-(5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-이소부틸옥시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드
    245) 4-(3-클로로-5-메톡시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    246) 4-(4-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    247) 4-(3-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    248) (+)-4-{3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일}-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    249) (-)-4-{3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일}-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    250) (+)-4-{3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일}-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    251) (-)-4-{3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일}-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    252) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(2-트리플루오로메틸피리딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    253) N-(4-브로모-3-클로로페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    254) 4-[5-(1-히드록시-1-메틸)에틸피리딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    255) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-이소프로폭시-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    256) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(2,3-디클로로피리딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    257) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(3,4,5-트리클로로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    258) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(6-플루오로벤조티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    259) N-(4-브로모-3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    260) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    261) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    262) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    263) N-(3-아미노-4-플루오로페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    264) N-(tert-부틸페닐)-4-(5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    265) N-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    266) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    267) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-[3-클로로-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    268) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸머캅토페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    269) N-(trans-4-tert-부틸시클로헥실)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    270) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    271) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-피페리디노페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    272) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    273) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-[4-(1-히드록시-2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸)에틸페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    274) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    275) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-이소부틸옥시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    276) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(2,3-디클로로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    277) N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    278) N-(4-브로모페닐)-4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    279) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(3,5-디클로로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    280) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-디플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    281) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    282) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(4-이소프로필페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    283) 4-(3-클로로-5-히드록시메틸피리딘-2-일)-N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    284) 4-[3-클로로-5-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일]-N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    285) 4-(3-클로로-피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-3-옥소-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    286) (R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    287) (R)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    288) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    289) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    290) (S)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드
    291) (S)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    292) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    293) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    294) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    295) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    296) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-클로로-4-피페리디노페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    297) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-디메틸아미노-3-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    298) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    299) (S)-N-(trans-4-tert-부틸시클로헥실)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    300) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(trans-4-네오펜틸옥시시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    301) (S)-N-(4-클로로페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    302) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-이소프로필페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    303) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    304) (S)-N-(4-브로모-3-클로로페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    305) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-디메틸아미노-3-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    306) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-이소프로폭시-3-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    307) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-피페리디노-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    308) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    309) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    310) (S)-4-(3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    311) (S)-4-(3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    312) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(2-트리플루오로메틸피리딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    313) (S)-3-히드록시메틸-N-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    314) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-피페리디노-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    315) (S)-N-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    316) (S)-N-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    317) (S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    318) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-이소부틸옥시-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    319) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    320) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    321) (S)-N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    322) (S)-N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    323) (S)-3-히드록시메틸-N-(4-이소프로폭시-3-트리플루오로메틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    324) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-모르폴리노-3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    325) (S)-N-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    326) (S)-3-히드록시메틸-4-(3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    327) (S)-3-히드록시메틸-4-(3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    328) (S)-N-(4-tert-부톡시-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    329) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-이소부틸옥시페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    330) (S)-3-히드록시메틸-N-(4-이소부틸옥시-3-트리플루오로메틸페닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    331) (S)-N-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    332) (S)-N-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    333) (S)-N-(4-클로로페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    334) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(2-모르폴리노-4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    335) (S)-N-(4-tert-부톡시-3-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    336) (S)-N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    337) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    338) (S)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    339) (S)-N-(3-플루오로-4-이소부틸옥시페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    340) (S)-N-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    341) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(1-히드록시에틸)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    342) (R)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-7-히드록시-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자벤조시클로헵탄-4-카르복사미드,
    343) (R)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-7-히드록시-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자벤조시클로헵탄-4-카르복사미드,
    344) (S)-9-(3-클로로피리딘-2-일)-7-히드록시-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자벤조시클로헵탄-4-카르복사미드,
    345) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    346) N-(4-클로로페닐)-4-(5-에틸피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    347) N-(4-에톡시페닐)-4-(5-에틸피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    348) 4-(6-클로로피리다진-3-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    349) 4-(4-메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    350) 4-(5-메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    351) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    352) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    353) (S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    354) (S)-N-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    355) (S)-N-(3-플루오로-4-tert-부톡시페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    356) (S)-N-(3-플루오로-4-이소부틸옥시페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    357) (S)-N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    358) (S)-N-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    359) (S)-N-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    360) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일)-N-(2-트리플루오로메틸피리딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    361) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    362) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    363) (S)-4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    364) (S)-4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    365) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    366) (S)-3-히드록시메틸-4-(5-메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    367) 4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-8-카르복사미드
    368) 4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-옥소-3,4-테트라히드로-벤조[1,4]티아진-8-카르복사미드
    369) N-(4-tert-부틸페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    370) N-(4-이소부틸옥시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    371) N-(4-클로로페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    372) (S)-4-(2-클로로페닐)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    373) (S)-4-(2-클로로페닐)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    374) (S)-4-(2-클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    375) (S)-4-(4-클로로페닐)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    376) (S)-3-히드록시메틸-4-(4-메톡시페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    377) (S)-3-히드록시메틸-4-(4-메톡시페닐)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    378) (S)-4-(4-클로로페닐)-3-히드록시메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드 및
    379) (S)-4-(4-클로로페닐)-N-(4-클로로페닐)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드.
  10. 삭제
  11. 제1항, 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치 (neuropathy), 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위ㆍ십이지장 궤양 및 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 방광 과활동형 빈뇨 및 뇨실금으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  12. 제1항, 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 통증이 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증 또는 신경 변성증인 의약 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제11항에 기재된 의약 조성물, 및 상기 의약 조성물을 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위ㆍ십이지장 궤양 및 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 방광 과활동형 빈뇨 및 뇨실금으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방의 용도에 사용할 수 있는, 또는 사용해야 함을 기재한 상기 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 항바이러스제, 항우울약, 항경련약, 항부정맥약, 국소 마취약, 마취약, N-메틸-D-아스파르테이트(N-methyl-D-aspartate) 수용체 길항약, 부신 피질 스테로이드, 신경 블록, 비스테로이드성 소염 진통약, 마약, 길항성 진통약, α2 아드레날린 수용체 작동약, 외용약, 칼슘 채널 길항약 및 칼륨 채널 개구약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 약제와 제1항, 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 축합 벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학적으로 유효량의 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성 저해제의 조합을 포함하는, 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 뉴로파치, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위ㆍ십이지장 궤양 및 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 방광 과활동형 빈뇨 및 뇨실금으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방용 의약.
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RU (1) RU2392278C2 (ko)
WO (1) WO2006006741A1 (ko)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
US8710045B2 (en) * 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
WO2006006740A1 (ja) * 2004-07-14 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. ３−アミノベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤
CN1984906A (zh) 2004-07-15 2007-06-20 日本烟草产业株式会社 稠合苯甲酰胺化合物和香草素受体1(vr1)活性抑制剂
JP5159604B2 (ja) * 2005-03-19 2013-03-06 アモーレパシフィック コーポレイション バニロイド受容体拮抗薬としての新規な化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物
KR20080019578A (ko) * 2005-04-04 2008-03-04 에이비 사이언스 치환된 옥사졸 유도체 및 이의 티로신 키나제 억제제로서의용도
ES2531621T3 (es) 2005-07-22 2015-03-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de heterociclidenacetamida novedoso
US7704990B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7906508B2 (en) * 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
KR20080080155A (ko) 2005-12-28 2008-09-02 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 및 바닐로이드 수용체1형(ｖｒ１) 활성 저해제
FR2897061B1 (fr) * 2006-02-03 2010-09-03 Sanofi Aventis Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique.
TW200815426A (en) * 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
US20080153845A1 (en) * 2006-10-27 2008-06-26 Redpoint Bio Corporation Trpv1 antagonists and uses thereof
US20100016285A1 (en) * 2007-01-24 2010-01-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclidene-n-(aryl) acetamide derivative
PE20081692A1 (es) 2007-01-24 2008-12-18 Mochida Pharm Co Ltd Nuevo derivado de heterocicliden acetamida
US8367684B2 (en) * 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
NZ587771A (en) * 2008-04-18 2011-05-27 Dae Woong Pharma Novel benzoxazine benzimidazole derivatives, pharmaceutical composition comprising same, and a use thereof
MX2010011880A (es) * 2008-04-29 2011-05-25 Pharnext Nuevos enfoques terapeuticos para tratar la enfermedad del alzheimer y trastornos relacionados mediante una modulacion de la respuesta de estres celular.
CN102137851B (zh) 2008-07-02 2014-08-27 株式会社爱茉莉太平洋 作为香草素受体拮抗剂的化合物、其异构体或其药学可接受的盐以及包含它们的药物组合物
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
US20120295942A1 (en) 2010-02-01 2012-11-22 Nicholas James Devereux Pyrazolo[5,1b]oxazole Derivatives as CRF-1 Receptor Antagonists
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
KR101293384B1 (ko) 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
CR20200286A (es) 2011-12-22 2020-09-23 Novartis Ag DERIVADOS DE DIHIDRO-BENZO-OXAZINA Y DIHIDRO-PIRIDO-OXAZINA (Divisional 2014-0294)
US9642859B2 (en) 2012-12-03 2017-05-09 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of capsazepine and analogs thereof to treat cancer
JP6188934B2 (ja) * 2013-10-07 2017-08-30 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド デクスメデトミジン経皮組成物を含む疼痛管理用方法及び組成物
GB201401886D0 (en) 2014-02-04 2014-03-19 Lytix Biopharma As Neurodegenerative therapies
US20160287835A1 (en) * 2015-04-02 2016-10-06 Nogina, LLC Method for treating angina
US20220227699A1 (en) * 2019-05-10 2022-07-21 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring or heteroaromatic ring derivatives, preparation method therefor and use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003097586A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1893091A (en) 1929-11-12 1933-01-03 Gen Aniline Works Inc Derivatives of the diphenylamine series and process of making same
US3773936A (en) 1969-06-25 1973-11-20 Merck & Co Inc Method of treating inflammation with substituted anilino salicylic acids
US3678094A (en) 1970-04-20 1972-07-18 Merck & Co Inc Substituted anilino carboxylic acids
JPS57141456A (en) 1981-02-27 1982-09-01 Toyo Ink Mfg Co Ltd Pigment composition
EP0186310A1 (en) 1984-11-28 1986-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,4-Benzothiazine Derivatives, their production and use
EP0706513B1 (de) 1993-07-02 2002-05-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren
GB9423172D0 (en) 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
JPH0959236A (ja) 1995-08-23 1997-03-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンズアミド化合物
WO1997048697A1 (en) 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
JP2001526255A (ja) 1997-12-23 2001-12-18 ワーナー−ランバート・カンパニー 炎症性疾患およびアテローム性動脈硬化症を治療または予防するチオ尿素およびベンズアミド化合物、組成物並びに方法
EP0943683A1 (en) 1998-03-10 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Human vanilloid receptor homologue Vanilrep1
UA69420C2 (uk) * 1998-10-06 2004-09-15 Янссен Фармацевтика Н.В. ТРИЦИКЛІЧНІ <font face="Symbol">D3</font>-ПІПЕРИДИНИ ЯК <font face="Symbol">a<sub></font>2</sub>-АНТАГОНІСТИ
AU1707700A (en) 1998-10-29 2000-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme
AU2148000A (en) 1998-11-13 2000-06-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel members of the capsaicin/vanilloid receptor family of proteins and uses thereof
US7063951B1 (en) 1998-11-13 2006-06-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Members of the capsaicin/vanilloid receptor family of proteins and uses thereof
GB9826359D0 (en) 1998-12-01 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Novel receptors
TW546299B (en) 1999-01-07 2003-08-11 Wyeth Corp 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl-methyl-[3-(1H-indol-3-yl)-alkyl]-amines
WO2000063415A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Dna encoding the human vanilloid receptor vr1
IL153884A0 (en) 2000-07-20 2003-07-31 Neurogen Corp Capsaicin receptor ligands
US20030153596A1 (en) 2000-08-21 2003-08-14 Suh Young Ger Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
WO2002016318A1 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pacific Corporation Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
AU2002303078B2 (en) 2001-01-22 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
BR0210391A (pt) * 2001-06-12 2004-06-15 Elan Pharm Inc Composto, métodos de tratar um paciente que tenha ou de prevenir um paciente de contrair uma doença ou condição e de preparar um composto, e, uso de um composto
US20040122089A1 (en) 2001-06-20 2004-06-24 Martin Billy R. Novel eicosanoid analgesics
ES2359719T3 (es) 2001-07-10 2011-05-26 Astellas Pharma Inc. Composición farmacéutica comprendiendo quinuclidin-3'-il 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato para el tratamiento de la cistitis instersticial y/o la prostatitis no bacteriana.
US6936718B2 (en) 2001-11-29 2005-08-30 Schering Corporation Preparation of rotamer mixtures of pharmaceutical salts
CA2468544A1 (en) 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands
GB0130550D0 (en) 2001-12-20 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2003192673A (ja) 2001-12-27 2003-07-09 Bayer Ag ピペラジンカルボキシアミド誘導体
JP4583760B2 (ja) 2002-02-01 2010-11-17 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛の治療に有用な治療薬
ES2316777T3 (es) 2002-02-15 2009-04-16 Glaxo Group Limited Moduladores de receptores vainilloides.
ES2319886T3 (es) * 2002-02-20 2009-05-14 Abbott Laboratories Compuestos azabiciclicos condensados que inhiben el sutipo 1 del receptor valinoide (vr1).
US20030158188A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
GB0206876D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2003099284A1 (en) 2002-05-22 2003-12-04 Amgen Inc. Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
NZ537724A (en) 2002-07-19 2006-10-27 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
NZ537952A (en) 2002-08-08 2008-04-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1545461A4 (en) 2002-09-09 2011-06-22 Endo Pharmaceuticals Inc COMBINED ANALGESIC COMPOSITION WITH IMMEDIATE AND PROLONGED RELEASE
ES2291725T3 (es) 2002-12-06 2008-03-01 Xention Limited Derivados de tetrahidro-naftaleno.
CA2509616A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of pain
EP1575918A2 (en) 2002-12-19 2005-09-21 Neurogen Corporation Substituted biaryl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
GB0229808D0 (en) 2002-12-20 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Novel compositions
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
WO2004108133A2 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
US20070105865A1 (en) 2003-09-09 2007-05-10 Neurogen Corporation Substituted bicyclic quinazolin-4-ylamine derivatives
JP2007526910A (ja) 2004-01-23 2007-09-20 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドとしてのビス二環式アミド類ならびに炎症性および神経因性疼痛の治療におけるそれらの使用
US7544803B2 (en) 2004-01-23 2009-06-09 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
MY139645A (en) 2004-02-11 2009-10-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP2007522233A (ja) 2004-02-11 2007-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
CA2563494A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Urea derivatives as antagonists of the vanilloid receptor (vr1)
WO2006006740A1 (ja) 2004-07-14 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. ３−アミノベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤
CN1984906A (zh) 2004-07-15 2007-06-20 日本烟草产业株式会社 稠合苯甲酰胺化合物和香草素受体1(vr1)活性抑制剂
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003097586A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
RU2392278C2 (ru) 2010-06-20
NZ552086A (en) 2009-12-24
US8008292B2 (en) 2011-08-30
RU2007105595A (ru) 2008-08-20
EP1777225A1 (en) 2007-04-25
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EP2314585B1 (en) 2012-09-12
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JP4018739B2 (ja) 2007-12-05
AU2005260821B2 (en) 2010-02-18
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IL180112A0 (en) 2007-06-03
JPWO2006006741A1 (ja) 2008-05-01
KR20070043777A (ko) 2007-04-25
BRPI0513286A (pt) 2008-05-06
AU2005260821A1 (en) 2006-01-19
CA2571133A1 (en) 2006-01-19
MX2007000480A (es) 2007-03-29
CN1984906A (zh) 2007-06-20
CA2571133C (en) 2011-04-19
WO2006006741A1 (ja) 2006-01-19

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