KR20080080155A - 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 및 바닐로이드 수용체1형(ｖｒ１) 활성 저해제 - Google Patents

3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 및 바닐로이드 수용체1형(ｖｒ１) 활성 저해제 Download PDF

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신지 야따
다까유끼 야마사끼
다쯔야 마쯔모또
마사히로 사까따
와따루 곤도
요시까즈 호리
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니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물은 하기 화학식 1로 표시된다.
<화학식 1>
Figure 112008046383376-PCT00030
[식 중, X는 질소 원자 또는 CR3, R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자, R2는 할로겐 원자 및 수산기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, R3은 할로겐 원자임(단, X가 CR3인 경우, R1은 할로겐 원자임)]. 이들 화합물은 동통 등 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성이 관여하는 질환의 치료에 유효하다.
3,4-디히드로벤조옥사진 화합물, 바닐로이드 수용체 1형, 동통

Description

3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 및 바닐로이드 수용체 1형(ＶＲ１) 활성 저해제{3,4-DIHYDROBENZOXAZINE COMPOUND AND INHIBITOR OF VANILLOID RECEPTOR TYPE 1(VR1) ACTIVITY}
본 발명은 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성 저해 작용을 갖는 신규한 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 이들 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물, 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통 등 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성이 관여하는 질환, 특히 통증의 치료 방법 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
고추의 주성분인 캅사이신(capsaicin)은 매운 맛의 성분임과 동시에 발통(發通) 물질이기도 하다. 대부분의 침해 수용 신경, 특히 무수(無髓)의 C섬유가 캅사이신 감수성을 갖는 것이 보고되었고, 유약기의 갑치류에 캅사이신을 투여하면 C섬유가 선택적으로 탈락된다고 알려져 있다. 캅사이신의 작용 부위는 피부나 각막, 구강 점막에 많이 분포되어 있고, 또한 근육이나 관절, 내장, 특히 심혈관계, 호흡기계, 방광 요로계에도 분포가 확인되며, 지각 신경의 작용에 중요한 것도 보고되었다. 또한, 시상의 시색 전야의 신경에서도 캅사이신 감수성이 관찰되었고, 체온 조절에 관여하는 것으로 추측되고 있다. 침해 수용 신경에 있어서는, 캅사이신 투여에서는 Na+, Ca2+ 유입에 의한 탈분극이 관찰되고, 척수 후각의 일차 구심성 섬유의 중추측 종말로부터 글루탐산이나 신경 펩티드(주로 서브스턴스 P나 칼시토닌 유전자-관련 펩티드)의 방출이 야기된다. 캅사이신과 동일한 작용을 일으키는 레시니페라톡신(resiniferatoxin; RTX)의 특이적인 결합 활성이 확인된 것과, 길항 저해약으로서 캅사제핀(capsazepine)이 밝혀짐으로써 지용성 캅사이신이 수용체 단백질에 작용한다고 생각하게 되었다(Szallasi A, Blumberg PM.(1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212(비특허 문헌 1)).
1997년, 캅사이신 수용체 유전자가 클로닝되었다(예를 들면, Caterina MJ, Schumacher MA Tominaga M, Posen TA, Levine JD, Julius D.(1997) Nature 389, 816-824(비특허 문헌 2) 참조). 그의 아미노산 서열로부터 6회의 막관통 영역을 갖는 이온 채널일 것으로 추정되었다. 캅사이신은 그의 구조에 바닐릴기를 갖기 때문에 RTX 등의 유연체와 함께 바닐로이드라 총칭되고 있고, 클로닝된 수용체는 바닐로이드 수용체 1형(이하 VR1)이라 명명되었다(한편, 이 VR1은 TRPV1(일시적 수용체 포텐셜 바닐로이드 1)이라 불리는 경우도 있음). 그 후, 아프리카 발톱 개구리(African clawed frog)의 난모 세포나 인간 유래 배양 세포에 VR1을 발현시켜 패치 클램프법을 이용한 전기 생리학적인 기능 해석이 행해져, VR1은 세포내 제2 메신저를 통하지 않고 캅사이신에 의해 직접 활성화되는 것(예를 들면, Caterina MJ, Schumacher MA Tominaga M, Posen TA, Levine JD, Julius D.(1997) Nature 389, 816-824(비특허 문헌 2) 참조), 또한 VR1이 외향 정류성을 갖는 Ca2+ 투과성이 높은 비선택성 양이온 이온 채널인 것이 밝혀졌다(예를 들면, Premkumar LS, Agarwal S, Steffen D.(2002) J. Physiol. 545, 107-117(비특허 문헌 3) 참조).
캅사이신은 통증을 야기하는 물질이지만, 진통약으로서 당뇨병성 신경증이나 류마티스성 신경증의 통증을 경감시킬 목적으로 사용되고 있다(예를 들면, Szallasi A, Blumberg PM.(1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212(비특허 문헌 1) 참조). 이것은 캅사이신에 노출된 감각 신경 종말이 통증 자극에 대하여 응답하지 않게 되는 것, 즉 탈감작에 의한 것으로 이해되고 있다. VR1의 탈감작 기구는 Ca2+를 통한 조절이나 전위에 의존한 조절, 또한 인산화ㆍ탈인산화에 의한 VR1의 활성 제어 등이 관여한다고 생각되고 있지만, 아직 불명확한 점도 많다.
캅사이신과 동일하게, 열이나 산도 통증을 야기하며, 캅사이신 감수성의 침해 수용 신경은 복수개의 자극에 응답하는 것으로 알려져 있다. VR1은 캅사이신 뿐만 아니라 43℃ 이상의 열 자극에 의해서도 직접 활성화되는 것으로 판명되었다(예를 들면, Yang D, Gereau RW 4th.(2002) J. Neurosci. 22, 6388-6393(비특허 문헌 4) 참조). 43℃라는 온도는 인간이나 동물에게 통증을 야기하는 온도 역치와 거의 일치하고 있고, VR1이 침해성 열 자극 수용에 관여하는 것을 시사하고 있다.
염증이나 허혈시에 발생하는 조직의 산성화는 통증을 야기하거나 증강시킨다고 알려져 있다(예를 들면, Bevan S, Geppetti P.(1994) Trends Neurosci. 17, 509-512(비특허 문헌 5) 참조). 조직 장해로 발생하는 산성화의 범위내에서 세포 외 pH를 저하시키면 산성화(양성자) 단독으로 VR1을 직접 활성화할 수 있음을 알 수 있고, VR1은 염증이나 허혈시에 발생하는 조직의 산성화에 의한 자극 수용의 분자 실태라고 추측되고 있다(예를 들면, Yang D, Gereau RW 4th.(2002) J. Neurosci. 22, 6388-6393(비특허 문헌 4) 참조).
염증 부위에서는 정상 부위에 비하여 VR1을 발현하는 무수 C섬유수가 증가하는 것이 특이적 항체를 이용한 면역 조직학적인 해석에 의해 확인되었다(예를 들면, Carlton SM, Coggeshall RE.(2001) Neurosci. Lett. 310, 53-56(비특허 문헌 6) 참조). 실제로 인간의 염증성 장 질환에서 점막하 신경총에 있어서의 VR1 발현의 증가가 보이고 있다(예를 들면, Yiangou Y, Facer P, Dyer NH, Chan CL, Knowles C, Williams NS, Anand P.(2001) Lancet 357, 1338-1339(비특허 문헌 7) 참조). 이러한 VR1 발현량의 증가는 염증 조직에서의 말초성 감작을 야기하고, 염증성 통각 과민의 지속에 기여한다고 생각되고 있다.
염증 관련 물질인 세포외 ATP, 브라디키닌, 신경 성장 인자가 VR1 활성을 증대시키는 것도 보고되었고(예를 들면, Tominaga M, Wada M, Masu M.(2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 6951-6956(비특허 문헌 8), Shu X, Mendell LM.(1999) Neurosci. Lett. 274, 159-162(비특허 문헌 9), Chuang HH, Prescott ED, Kong H, Shields S, Jordt SE, Basbaum AI, Chao, MV, Julius D.(2001) Nature 411, 957-962(비특허 문헌 10) 및 Sugiura T, Tominaga M, Katsuya H, Mizumura K.(2002) J. Neurophysiol. 88, 544-548(비특허 문헌 11) 참조), 염증을 비롯한 동통이나 통각 과민에 VR1이 관여하는 것은 의심이 없는 사실이라고 여겨지고 있다(예를 들면, Numazaki M, Tominaga N(2003) 생화학 75, 359-371(비특허 문헌 12) 참조).
VR1 결손 마우스의 감각 신경 세포는 캅사이신, 양성자, 열 중 어느 자극에도 반응하지 않았다. 행동 해석에 있어서도 VR1 결손 마우스는 캅사이신 투여에 의한 통증 반응을 나타내지 않았고, 열 자극 감수성이 저하되는 것, 또한 염증성 통각 과민도 보이지 않는 것도 보고되었다(예를 들면, Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Peterson-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D.(2000) Science 288, 306-313(비특허 문헌 13) 및 Davis LB, Gray J, Gunthorpe MJ et al.(2000) Nature 405, 183-187(비특허 문헌 14) 참조). 이와 같이, VR1 결손 마우스의 해석에 의해 개체 레벨에서도 VR1이 광범위한 통증 자극 수용체로서 기능하는 것이 확인되었다.
또한, 바닐로이드 수용체 1형(VR1)과 질환의 관계에 대해서도, VR1 활성을 저해하는 것과 같은 물질이, 다양한 질환의 치료제로서 유용한 것이 이미 많이 보고되었다.
특히 동통 치료약에 대해서는, VR1 길항약으로서 알려져 있는 캅사제핀이 동물 모델에서 현저한 진통 효과를 나타내었다는 보고(예를 들면, Ikeda Y, Ueno A, Naraba H, Oh-ishi S, (2001) Life Science 69, 2911-2919(비특허 문헌 15) 참조)가 이루어져, VR1 활성 저해 작용을 갖는 새로운 동통 치료약으로서의 사용이 크게 기대되고 있다.
방광 과긴장형 빈뇨ㆍ요실금에 대해서는, VR1 결손 마우스의 방광 수축 기능이 저하된 것이 확인되었고, 캅사이신 형태의 약효 기작을 갖는 화합물 또는 VR1에 대하여 저해 작용을 나타내는 화합물, 즉 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성을 저해하는 물질이 방광 기능의 개선, 예를 들면 빈뇨, 요실금 등에 효과적인 치료약으로서도 유용한 취지가 보고되어 있다(예를 들면, (2002) Nat. Neurosci. 5, 856-860(비특허 문헌 16) 참조).
또한, 다른 문헌에 따르면, 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 길항 활성을 갖는 물질, 특히 VR1 수용체의 길항제가, VR1 활성이 관여하는 병의 예방과 치료, 특히 절박성 요실금, 방광 과활동, 만성통, 신경 장해통, 수술후 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민, 신경 손상, 허혈증, 신경 변성, 뇌졸중, 실금, 및 염증성 질환의 예방과 치료에 유용하다는 보고도 나와 있다(예를 들면, 일본 특허 공개 제2003-192673호 공보(특허 문헌 1) 참조).
또한, 바닐로이드 수용체의 활성과 관련된 질환에는 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 수술후 동통, 편두통, 관절통, 신경 장해, 신경 손상, 당뇨병성 신경병, 신경 변성 질환, 신경성 피부 질환, 뇌졸중, 방광 과민증, 과민성 장 증후군, 천식과 만성 폐색성 폐질환 등의 호흡기 이상, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 발열, 위ㆍ십이지장 궤양, 염증성 장 질환, 및 염증성 질환 등이 포함될 수 있는 것도 알려져 있다(예를 들면, 일본 특허 공표 제2004-506714호 공보(특허 문헌 2) 참조).
따라서, 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 길항 활성을 갖는 물질은, C섬유가 관여하는 병태, 예를 들면 소양증, 알레르기성 및 알레르기성 비염, 방광 과활동형 빈뇨ㆍ요실금, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환과 같은 호흡기 질환, 피부염, 점막염, 위ㆍ십이지장 궤양, 염증성 장 증후군 등은 물론, 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 수술후 동통, 편두통, 관절통, 신경 장해, 신경 손상, 당뇨병성 신경병, 신경 변성 질환, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민, 신경성 피부 질환, 뇌졸중, 비만, 절박성 요실금, 허혈증, 염증성 질환 등의 치료약으로서 유용하다고 할 수 있다.
다음으로, 기지의 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 길항제 및 본 발명 화합물에 비교적 근사하다고 생각되는 화합물에 대해서 서술한다.
WO03/068749호에는 VR1에 대하여 길항 작용을 나타내는 화합물로서 하기 화학식 [A], [B], [C]로 표시되는 아미드계 화합물이 기재되어 있다(특허 문헌 3 참조).
Figure 112008046383376-PCT00001
Figure 112008046383376-PCT00002
WO03/080578호에는 VR1에 대하여 길항 작용을 나타내는 화합물로서, 하기 화 학식 [D]로 표시되는 우레아계 화합물이 기재되어 있다(특허 문헌 4 참조).
Figure 112008046383376-PCT00003
WO03/006019호에는 방광에 있어서의 캅사이신 유발 혈장 단백질 혈관외 누출 에 대하여 저해 작용을 나타내는 화합물로서, 퀴누클리딘-3'-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트가 기재되어 있다(특허 문헌 5 참조).
WO03/053945호에는 VR1에 대하여 길항 작용을 나타내는 화합물로서, 하기 화학식 [E]로 표시되는 우레아계 화합물이 기재되어 있다(특허 문헌 6 참조).
Figure 112008046383376-PCT00004
WO03/099284호에는 VR1에 대하여 결합 활성을 나타내는 화합물로서, 하기 화학식 [F]로 표시되는 화합물이 기재되어 있다(특허 문헌 7 참조).
Figure 112008046383376-PCT00005
그러나, 이들 화합물은 본 발명의 화합물과는 그 구조가 다른 것이며, 또한 본 발명 화합물을 시사하는 것과 같은 기재도 발견되지 않았다.
또한, 참고로 설명하면, 본 발명자들은 먼저 하기 화학식으로 표시되는 VR1 저해제에 대해서도 출원하였다(PCT/JP2005/013446(특허 문헌 8)).
Figure 112008046383376-PCT00006
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[특허 문헌 2] 일본 특허 공표 제2004-506714호 공보
[특허 문헌 3] WO03/068749호 공보
[특허 문헌 4] WO03/080578호 공보
[특허 문헌 5] WO03/006019호 공보
[특허 문헌 6] WO03/053945호 공보
[특허 문헌 7] WO03/099284호 공보
[특허 문헌 8] PCT/JP2005/013446
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
현재, 진통약으로서는 마약성 진통약(모르핀 등), 비마약성 진통약(비스테로이드성 항염증약(NSAID)) 등이 주로 이용되고 있다. 그러나, 마약성 진통약은 내성ㆍ의존성 또는 그 밖의 심각한 부작용의 발현 때문에 사용이 엄격히 제한되고 있다. 비마약성 진통약도 장기 투여로 상부 소화관 장해나 간 장해가 높은 비율로 발생하는 것은 잘 알려져 있어, 보다 진통 효과가 높으며 부작용이 적은 진통약이 갈망되었다. 또한, 당뇨병성 신경 장해통, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통과 같은 신경인성 동통(신경병증성 통증)에 대해서는 아직 효과적인 진통약은 발견되지 않았고, 이들에 효과적인 진통약의 개발도 기대되고 있다.
VR1에 작용하는 캅사이신 형태 화합물은 기존의 진통약과는 전혀 다른 약효 기작(캅사이신 감수성 신경의 블록)에 기초하여 진통 효과를 발현한다고 생각되고, 기존의 진통약이 주효하지 않는 신경병증성 통증을 비롯하여 류마티스성 관절염 등의 다양한 병태에서 기인하는 동통에 대한 치료약으로서 그의 유효성이 크게 기대되고 있다.
각종 염증 관련 물질의 최종적인 타겟이 VR1인 사실은 VR1에 작용하는 약제가 다양한 염증성 동통이나 간질성 방광염에 효과적인 가능성을 나타내고, 이들 기존 약제를 대체하는 진통약으로서 그의 유효성이 크게 기대되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 기존의 진통약과는 전혀 다른 약효 기작(캅사이신 감수성 신경의 블록)에 기초한 새로운 진통약, 즉 VR1 활성 저해제를 제공하는 것이며, 이를 위한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명의 목적은 VR1 저해 활성 뿐만 아니라, 흡수성, 지속성이 우수한, 보다 실용화 가능성이 높은 VR1 활성 저해제를 제공하는 것이다.
또한, 다른 목적은 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통 등 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성이 관여하는 질환, 특히 통증의 치료 방법 및/또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 비마약성 진통제, 피린계 진통제, 비피린계 진통제, NSAID 등의 종래의 진통제를 대체하는 새로운 작용 메카니즘에 기초한 진통제를 개발하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 우수한 VR1 작용 저해 활성을 갖고, 또한 보다 우수한 흡수성, 보다 우수한 지속성을 갖는 축합 벤즈아미드계 화합물을 발견하여 본 발명을 완성시켰다. 본 발명은 보다 상세하게는 하기와 같다.
1. 하기 화학식 1로 표시되는 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
Figure 112008046383376-PCT00007
[식 중,
X는 (1) 질소 원자, 또는 (2) CR3이고;
R1은 (1) 수소 원자, 또는 (2) 할로겐 원자이고;
R2는 (1) 할로겐 원자, 및 (2) 수산기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이고;
R3은 할로겐 원자임(단, X가 CR3인 경우, R1은 할로겐 원자임)]
2. 하기 군으로부터 선택되는 상기 1에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
1) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-tert-부톡시-3,5-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
2) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(3,5-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
3) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(3,5-디플루오로-4-에톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
4) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[2-(2,2-디메틸프로필옥시)피리딘-5-일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
5) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(2-tert-부톡시피리딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
6) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸옥시)피리딘-5-일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
7) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(2-이소부톡시피리딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
8) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
9) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[3,5-디플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸프로필옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드, 및
10) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[3,5-디플루오로-4-(1,1-디메틸-2-히드록시에틸옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드.
3. 상기 1 또는 2에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
4. 상기 1 또는 2에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는, 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병 증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위·십이지장궤양, 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 빈뇨, 및 요실금으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
5. 상기 1 또는 2에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는, 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
6. 통증이 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 또는 신경 변성증인 상기 5에 기재된 의약 조성물.
7. 상기 1 또는 2에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는, 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성 저해제.
8. 약학적으로 유효량의 상기 1 또는 2에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 동통, 급 성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위·십이지장 궤양, 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 빈뇨, 및 요실금으로부터 선택되는 질환의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
9. 약학적으로 유효량의 상기 1 또는 2에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 통증의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
10. 통증이 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 또는 신경 변성증인 상기 9에 기재된 치료 방법 및/또는 예방 방법.
11. 상기 3 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 및 상기 의약 조성물을 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위·십이지장 궤양, 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 빈뇨, 및 요실금으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방의 용도에 사용할 수 있거나, 또는 사용해야 함을 기재한 상기 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.
12. 상기 4에 기재된 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위·십이지장 궤양, 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 빈뇨, 및 요실금으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 상기 1 또는 2에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
13. 상기 5 또는 6에 기재된 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 상기 1 또는 2에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
14. 통증이 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마 티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 또는 신경 변성증인, 상기 13에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
15. 상기 1 또는 2에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물과, 항바이러스제, 항우울약, 항경련약, 항부정맥약, 국소 마취약, 마취약, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항약, 부신 피질 스테로이드, 신경 블록, 비스테로이드성 소염 진통약, 마약, 길항성 진통약, α2 아드레날린 수용체 작동약, 외용약, 칼슘 채널 길항약, 칼륨 채널 개구약, 및 해열제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약제와의 조합을 포함하는 의약.
16. 상기 15에 기재된 의약을 제조하기 위한, 상기 1 또는 2에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
17. 항바이러스제, 항우울약, 항경련약, 항부정맥약, 국소 마취약, 마취약, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항약, 부신 피질 스테로이드, 신경 블록, 비스테로이드성 소염 진통약, 마약, 길항성 진통약, α2 아드레날린 수용체 작동약, 외용약, 칼슘 채널 길항약, 칼륨 채널 개구약, 및 해열제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약제와 약학적으로 유효량의 상기 1 또는 2에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 병용하는 것을 특징 으로 하는, 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위·십이지장 궤양, 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 빈뇨, 및 요실금으로부터 선택되는 질환의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
18. 상기 1 또는 2에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여와, 침술 치료, 경피적 전기침 자극 요법, 경피적 전기 신경 자극 요법, 실버 스파이크 포인트(silver spike point; SSP) 요법, 말초 신경 자극 요법, 척수 전기 자극 요법, 전기 경련 요법, 레이저 치료 및 저주파 요법으로부터 선택되는 자극 진통 요법을 병용하는 것을 특징으로 하는 통증의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
19. 반흔 절제, 신경 냉동 응고, 말초 신경 절제, 척수 후근 절제, 교감 신경 절제, 척수 후근 진입로 파괴, 척수 절단술, 및 전두엽 절제로부터 선택되는 외과 수술을 행한 후 상기 1 또는 2에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 수술후 동통의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
<발명의 효과>
본 발명의 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물은 바닐로이드 수용체 1형(VR1)의 활성을 효과적으로 저해하기 때문에, 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위·십이지장 궤양, 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 방광 과활동형 빈뇨, 및 방광 과활동형 요실금 등의 질환의 치료 및/또는 예방에 유효하다.
특히 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증 등의 통증 증상을 수반하는 질환의 치료제, 예방제로서 유효하다. 또한, 종래의 진통제와는 다른 메카니즘에 의한 효과도 기대된다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물은 탁월한 VR1 활성 저해 작용을 가질 뿐만 아니라, 산화적 대사를 받기 어렵고, 상기 저해 작용의 지속성 면에서도 탁월한 효과를 가지며, 흡수성이 매우 높고/거나 위액 중에서의 안정성이 매우 높은 특성을 갖는다. 이러한 효과는 당업자라 하더라도 예견할 수 있는 것은 아니었다.
따라서, 본 발명의 신규 화합물은 의약품으로서 보다 실용화 가능성이 높은 우수한 화합물이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 명세서에서 사용하는 각 용어의 정의는 다음과 같다.
"C1-6 알킬기"란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하고, 바람직하게는 "C1-4 알킬기"이다. "C1-6 알킬기"로서는, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다. 또한, "C1-4 알킬기"란, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다.
"할로겐 원자"란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자이고, 특히 바람직하게는 불소 원자이다.
"C1-6 알콕시기"란, 그의 알킬 부위가 상기 정의의 "C1-6 알킬기"인 알콕시기이고, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부틸옥시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 2-메틸부톡시기, 네오펜틸옥시기, 1-에틸프로폭시기, 헥실옥시기, 4-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 1-메틸펜틸옥시기, 3,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, 2-에틸부톡시기 등을 들 수 있다.
또한, "1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기"란, 상기 "C1-6 알콕시기" 외에도, 그의 C1-6 알콕시기 부위를 구성하는 "C1-6 알킬기"가 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 3개인 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 바람직하게는 동일한 3개의 할로겐 원자로 치환된 할로알콕시기를 의미한다. 이러한 할로알콕시기의 구체예로서는, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 브로모메톡시기, 클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 2-클로로에톡시기, 1,2-디클로로에톡시기, 2,2-디클로로에톡시기, 트리클로로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기, 4-플루오로부톡시기 등을 들 수 있다.
또한, "1 내지 5개의 수산기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기"란, 상기 "C1-6 알콕시기" 외에도, 그의 C1-6 알콕시기 부위를 구성하는 "C1-6 알킬기"가 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 2개, 더욱 바람직하게는 1개의 수산기로 치환된 알콕시기를 의미한다. 이러한 수산기로 치환된 알콕시기의 구체예로서는, 히드록시메톡시기, 2-히드록시에톡시기, 1-히드록시에톡시기, 3-히드록시프로폭시기, 4-히드록시부톡시기, 5-히드록시펜틸옥시기, 6-히드록시헥실옥시기, 2-히드록시-2-메틸프로필옥시기, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸옥시기 등을 들 수 있다.
화학식 1에 있어서, 각 기호의 바람직한 예 및 특히 바람직한 예는 이하와 같다. 단, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[바람직한 R1]
R1은 수소 원자, 또는 할로겐 원자이다. 여기서, 할로겐 원자로서는 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이고, 특히 바람직하게는 불소 원자이다.
단, X가 질소 원자인 경우, R1은 바람직하게는 수소 원자이고, X가 CR3인 경우, R1은 할로겐 원자, 특히 바람직하게는 불소 원자이다.
더욱 바람직하게는 R3 및 R1이 동시에 불소 원자인 경우이다. 보다 구체적으로는 하기와 같다.
R1은 (1) 수소 원자, 또는 (2) 할로겐 원자이고,
바람직하게는, (1) 수소 원자, 또는 (2) 불소 원자이다.
(단, X가 CR3인 경우, R1은 바람직하게는 불소 원자이다.)
[바람직한 R2]
R2는 할로겐 원자 및 수산기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이고, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 1 내지 3개의 수산기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이다.
여기서, 상기 "C1-6 알콕시기"는 알킬기 부위가 직쇄의 알콕시기일 수도 있고 분지된 알콕시기일 수도 있다.
바람직한 "C1-6 알콕시기"는 분지될 수 있는 C2-5 알콕시기이고, 구체적으로는 에톡시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 2,2-디메틸-프로폭시 기 등을 들 수 있다.
"1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기"란, 상기 C1-6 알콕시기 이외에도, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시기를 의미한다. 또한, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시기란, 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자, 바람직하게는 동일한 1 내지 3개의 할로겐 원자, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C1-6 알콕시기를 의미하고, 구체적으로는 2,2,2-트리플루오로-에톡시기, 2,2,2-트리클로로-에톡시기, 2,2,2-트리브로모-에톡시기, 2,2,2-트리요오도-에톡시기 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 "1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C1-6 알콕시기"는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C2-5 알콕시기이고, 구체적으로는 2,2,2-트리플루오로-에톡시기 등을 들 수 있다.
"1 내지 3개의 수산기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기"란, 상기 C1-6 알콕시기 이외에도, 1 내지 3개의 수산기, 바람직하게는 1개의 수산기로 치환된 C1-6 알콕시기를 의미한다. 또한, 1 내지 3개의 수산기로 치환된 C1-6 알콕시기로서, 바람직하게는 1개의 수산기로 치환된 C2-5 알콕시기이고, 구체적으로는 2-히드록시-2-메틸-프로폭시기, 2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시기 등을 들 수 있다.
[바람직한 R3]
R3은 할로겐 원자이고, 여기서 할로겐 원자는 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이고, 특히 바람직하게는 불소 원자이다. 더욱 바람직하게는 R3 및 R1이 동시에 불소 원자이다.
[X가 질소 원자인 경우의 바람직한 R1 및 R2]
X가 질소 원자인 경우, 바람직하게는 R1은 수소 원자이고, R2는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이다.
특히 바람직하게는 R1은 수소 원자이고, R2는 동일한 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기 또는 1개의 수산기로 치환된 C1-6 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 R1은 수소 원자이고, R2는 tert-부톡시기, 이소부톡시기, 2,2,2-트리플루오로-에톡시기, 또는 2,2-디메틸-프로폭시기이다.
[X가 CR3인 경우의 바람직한 R1, R2 및 R3]
X가 CR3인 경우의 바람직한 R1 및 R3은 R1 및 R3이 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 특히 바람직하게는 동일한 할로겐 원자이다.
더욱 바람직하게는, R3 및 R1이 동시에 불소 원자인 경우이다.
X가 CR3인 경우의 바람직한 R2는, 에톡시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 2,2-디메틸-프로폭시기 등의 C2-5 알콕시기; 2,2,2-트리플루오로-에톡시기, 2,2,2-트리클로로-에톡시기, 2,2,2-트리브로모-에톡시기, 2,2,2-트리요오도-에톡시기 등의 1 내지 3개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자로 치환된 C1-6 알콕시기; 또는 2-히드록시-2-메틸-프로폭시기, 2-히드록시-1,1-디메틸-에톡 시기 등의 1 또는 2개의 수산기로 치환된 C1-6 알콕시기이다.
보다 구체적으로는, X가 CR3인 경우, R1 및 R3은 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 특히 바람직하게는 불소 원자이고, R2는 바람직하게는 불소 원자 및 수산기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, 보다 구체적으로는 에톡시기, tert-부톡시기, 이소프로폭시기, 2,2,2-트리플루오로-에톡시기, 2-히드록시-2-메틸-프로폭시기, 또는 2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시기이다.
본 발명에서의 "약학적으로 허용되는 염"이란, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 염을 형성하는 것이면 어떠한 염이어도 좋고, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산; 또는 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메틸술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 벤질술폰산 등의 유기산; 또는 리신, 아르기닌, 알라닌 등의 아미노산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 한편, 본 발명에 있어서는 각 화합물의 함수물 혹은 수화물 및 용매화물도 포함된다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서는 각종 이성체가 존재한다. 예를 들면, 기하 이성체로서 E체 및 Z체가 존재하고, 또한 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우에는, 이들에 기초한 입체 이성체로서의 거울상 이성체 및 디아스테레오머가 존재하고, 호변 이성체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위에는 이들 모든 이성체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 이외에도, 균등 화합물로서 이들 화합물의 프로드러그 화합물 및 대사 화합물도 포함하는 것이다.
"프로드러그"란, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 가지며, 생체에 투여된 후, 의약으로서의 활성을 갖는 화합물로 화학 변화되어 본래의 약효를 나타내는 본 발명 화합물의 유도체이고, 공유 결합에 의하지 않는 복합체 및 염을 포함한다.
프로드러그는, 예를 들면 경구 투여에 있어서의 흡수 개선을 위해서 또는 표적 부위로의 타겟팅을 위해서 이용된다. 프로드러그화를 위한 수식 부위로서는, 본 발명 화합물 중의 수산기, 아미노기 등의 반응성이 높은 관능기를 들 수 있다. 수산기의 수식기로서 구체적으로는, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 피발로일기, 벤조일기, 4-메틸벤조일기, 디메틸카르바모일기, 술포기 등을 들 수 있다. 아미노기의 수식기로서 구체적으로는, 헥실카르바모일기, 3-메틸티오-1-(아세틸아미노)프로필카르보닐기, 1-술포-1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기 등을 들 수 있다.
"의약 조성물"이란, 의약으로서의 유효 성분과 배합제 등을 포함하는, 소위 "조성물" 이외에도, 다른 약제와의 합제 등을 포함하는 것이다. 본 의약 조성물은 의료 현장에서 허용되는 범위에서 어떠한 다른 약제와 병용할 수도 있음은 물론이다. 따라서, 본 의약 조성물은 다른 약제와의 병용을 위한 의약 조성물이라고 할 수도 있다.
"통증"이란, 그 증상의 여하를 불문하고(예를 들면, 둔통(鈍痛)인지 예통(銳 痛)인지, 만성인지 급성인지 등을 불문함), 또한 그 통증의 원인이 되는 질환의 종류의 여하를 불문하고(예를 들면, 류마티스에서 기인하는 통증인지, 암에서 기인하는 통증인지 등을 불문함), 모든 통증의 증상을 의미한다. 그렇기 때문에, 여기서 "통증"이란, 소위 "동통"이라 불리는 것 이외에도, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증 및 신경 변성증을 포함하는 것이다.
"바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성 저해제"란, 바닐로이드 수용체 1형의 이온 채널로서의 기능을 저해하여 그 활성을 소실 또는 감약시키는 물질을 말한다. 구체적으로는 바닐로이드 수용체 1형 길항제 등을 들 수 있다. 바닐로이드 수용체 1형 길항제란, 바닐로이드 수용체 1형에 작용하는 아고니스트의 효과를 저해하여 바닐로이드 수용체 1형의 이온 채널로서의 기능을 저해하는 물질을 말한다. 또한, 본 저해제는 아고니스트와 경합하지 않고 VR1 이온 채널로서의 기능을 저해하는 것일 수도 있다. 바닐로이드 수용체 1형에 작용하는 아고니스트로서, 구체적으로는 캅사이신, 캅사이신 유도체, 산 자극(양성자), 열 자극 등을 들 수 있지만, 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성 저해제는 이러한 캅사이신, 산 자극(양성자) 또는 열 자극의 아고니스트 자극에 의한 세포내 Ca2+ 유입을 저해하는 물질일 수도 있다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은 인간에게 한정되지 않고, 다른 포유 동물(마 우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 양, 원숭이 등)에게 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물은 인간은 물론 동물용 의약품으로서도 유용하다.
본 발명 화합물을 의약 제제로서 이용하는 경우, 통상 그 자체가 공지된 제약상 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 증량제, 붕괴제, 안정제, 보존제, 완충제, 유화제, 방향제, 착색제, 감미제, 점조제, 교미제, 용해 보조제, 기타 첨가제, 구체적으로는 물, 식물유, 에탄올 또는 벤질알코올 등의 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스, 전분 등의 탄수화물, 스테아르산마그네슘, 탈크, 라놀린, 바셀린 등과 혼합하고, 통상적인 방법에 의해 정제, 환제, 산제, 과립, 좌제, 주사제, 점안제, 액제, 캡슐제, 트로키제, 에어졸제, 에릭시르제, 현탁제, 유제, 시럽제 등의 형태를 형성하여 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법 등에 따라 다르지만, 통상적으로 성인 1 사람당 1회에 0.01 mg 내지 1 g의 범위에서 1일 1회 내지 수회가, 경구제 또는 정맥 주사 등의 주사제의 형태 등으로 투여된다.
"예방"이란, 소위 예방이고, 예를 들면 신경통의 발증 또는 신경통의 만성화를 예방적으로 억제하는 것을 말한다. 통증에 대해서는, 구체적으로는 급성 대상포진 후 신경통의 발증, 대상포진후 신경통의 발증, 급성 대상포진통으로부터 대상포진후 신경통으로의 이행, 대상포진후 신경통의 만성화, 수술후 신경통의 발증, 술후 신경통의 만성화, 암성 동통의 발증, 암성 동통의 만성화, 염증성 동통의 발 증, 간질성 방광염의 발증, 염증성 동통의 만성화, 외상후 신경통의 발증 또는 외상후 신경통의 만성화 등을 예방적으로 억제하는 것을 들 수 있다.
"조합을 포함하는 의약"이란, 본 발명 화합물 [1] 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물과 이들 조성물과 조합되는 의약 조성물 또는 약제를 함유하여 이루어지는 배합제인 것을 특징으로 하는 의약, 본 발명 화합물 [1] 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물과 이들 조성물과 조합되는 의약 조성물 또는 약제를 포함하는 키트인 것을 특징으로 하는 의약, 본 발명 화합물 [1] 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물과 이들 조성물과 조합되는 의약 조성물 또는 약제가 각각 동일 또는 다른 투여 경로에 의해 투약되는 것을 특징으로 하는 의약 등을 의미한다.
본 발명의 화합물이나 의약 조성물은 통상적인 의료 현장에서 행해지고 있는 일반적인 방법으로, 1제 또는 복수개의 다른 약제와 병용할 수 있다. 병용함에 있어서는, 병용해야 할 약제를 동시에 투여할 수도 있고, 또는 시간차를 두고 따로따로 투여할 수도 있다. 본 발명의 화합물과 병용 가능한 약제는 다양하게 있지만, 특히 항바이러스제, 항우울약, 항경련약, 항부정맥약, 국소 마취약, 마취약, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항약, 부신 피질 스테로이드, 신경 블록, 비스테로이드성 소염 진통약, 마약, 길항성 진통약, α2 아드레날린 수용체 작동약, 자극 진통법, 외용약, 칼슘 채널 길항약, 칼륨 채널 개구약이 바람직하다.
항바이러스제로서는, 구체적으로는 비다라빈, 아시클로비르, 간시클로비르, 지도부딘, 디다노신, 아만타딘, 이독스우리딘, 인터페론 등을 들 수 있다.
항우울약으로서, 구체적으로는 아미트립틸린, 이미프라민, 클로미프라민, 트리미프라민, 로페프라민, 도술레핀, 데시프라민, 아목사핀, 노르트립틸린, 플루옥세틴, 플루복사민, 마프로틸린, 미안세린, 세팁틸린, 트라조돈 등을 들 수 있다.
항경련약로서, 구체적으로는 가바펜틴, 프레가발린, 페노바르비탈, 프리미돈, 페니토인, 메페니토인, 니르바놀, 에토토인, 트리메타디온, 에토숙시미드, 아세틸페네투리드, 카르바마제핀, 조니사미드, 아세타졸라미드, 디아제팜, 클로나제팜, 니트라제팜, 디페닐히단토인, 발프로산, 바클로펜 등을 들 수 있다.
항부정맥약로서는, 구체적으로는 퀴니딘, 디소피라미드, 프로카인아미드, 아지말린, 프라지말륨, 시벤졸린, 리도카인, 멕실레틴, 아프린딘, 토니카이드, 페니토인, 플레카이니드, 필시카이니드, 프로파페논, 프로플라놀롤, 아미오다론, 베라파밀, 베프리딜 등을 들 수 있다.
국소 마취약으로서는, 구체적으로는 리도카인, 멕실레틴, 코카인, 프로카인, 부피바카인, 메피바카인, 프릴로카인, 테트라카인, 디부카인, 아미노벤조산에틸 등을 들 수 있다.
마취약으로서는, 구체적으로는 벤조디아제핀, 디아제팜, 미다졸람, 티오펜탈, 티아밀랄, 프로포폴, 바클로펜, 드로페리돌, 수펜타닐 등을 들 수 있다. n-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항약로서는, 구체적으로는 케타민, 덱스트로메토르판, 메만틴, 아만타딘 등을 들 수 있다.
부신 피질 스테로이드로서는, 구체적으로는 코르티솔, 코르티손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베타메타손, 파라메타손, 플루오시놀론아세토니드, 플루오시노니드, 베클로메타손, 플루도코르티손 등을 들 수 있다.
신경 블록으로서는, 성상(星狀) 신경절 블록, 경막외 블록, 완 신경총 블록, 신경근 블록, 흉부ㆍ요부 교감 신경절 블록, 발통점 블록, 지주막하 블록, 삼차 신경 블록, 교감 신경 블록, 국소 침윤 블록, 말초 신경 블록 등을 들 수 있다.
비스테로이드성 소염 진통약으로서는, 구체적으로는 셀레콕시브, 로페콕시브, 에토돌락, 멜록시캄, 니메술리드, 디클로페낙나트륨, 메페남산, 잘토프로펜, 록소프로펜나트륨, 술린닥, 나부메톤, 디플루니살, 피록시캄, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 아세틸살리실산, 톨메틴, 인도메타신, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 케토프로펜, 모페졸락, 아세트아미노펜, 케토롤락, 조메피락, 니트로아스피린, 티아프로펜, 암피록시캄, 티아라미드, 에피리졸 등을 들 수 있다.
마약으로서는, 구체적으로는 모르핀, 펜타닐, 옥시코돈, 메타돈, 코데인, 코카인, 페티딘, 아편, 토근 등을 들 수 있다.
길항성 진통약로서는, 구체적으로는 펜타진, 부프레노르핀, 날로르핀, 시클라조신, 부토르파놀 등을 들 수 있다.
α2 아드레날린 수용체 작동약으로서는, 구체적으로는 클로니딘, 덱스메데토미딘, 티자니딘, 구안파신, 구아나벤즈 등을 들 수 있다.
외용약으로서는, 구체적으로는 캅사이신 크림 등을 들 수 있다.
해열제로서는, 구체적으로는 디클로페낙나트륨, 메페남산, 록소프로펜나트륨, 이부프로펜, 아세틸살리실산, 인도메타신, 아세트아미노펜 등을 들 수 있다.
자극 진통법으로서는, 구체적으로는 침치료, 경피적 전기 침 자극 요법, 경 피적 전기 신경 자극 요법, 실버 스파이크 포인트(SSP) 요법, 말초 신경 자극, 척수 전기 자극, 전기 경련 요법, 레이저 치료, 저주파 요법 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 통상적으로 의약에서 행해지고 있는 일반적인 방법으로, 외과 수술을 행한 후에 투약함으로써 통증을 예방 또는 치료하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용 가능한 외과 수술은 다양하지만, 특히 반흔 절제, 신경 냉동 응고, 말초 신경 절제, 척수 후근 절제, 교감 신경 절제, 척수 후근 진입로 파괴, 척수 절단술, 전두엽 절제가 바람직하다.
한편, 이상의 설명은 주로 통증의 예방 또는 치료에의 용도로서 본 발명의 화합물의 적용을 설명하였지만, C섬유가 관여하는 병태, 예를 들면 소양증, 알레르기성 및 알레르기성 비염, 방광 과활동형 빈뇨ㆍ요실금, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식ㆍ만성 폐색성 폐질환과 같은 호흡기 질환, 피부염, 점막염, 위ㆍ십이지장 궤양 및 염증성 장 증후군 등의 예방 또는 치료에 대해서도 본 발명의 화합물을 적용하는 것이 가능하다.
다음으로, 화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물의 제조 방법에 대하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 제조 방법에 한정되는 것은 아님은 물론이다.
따라서, 본 발명 화합물은 하기 제조 방법 A 또는 B에 따라서 합성할 수도 있지만, 후술하는 실시예에 따라서, 또는 이들 제조 방법을 참고로 하여 제조할 수도 있다. 본 발명 화합물을 제조함에 있어서, 반응 순서는 적절히 변경할 수 있다. 합리적이라 생각되는 공정 내지는 치환 부위부터 반응을 행하면 좋다. 예를 들면, 화합물 (II)를 도입하기에 앞서서 화합물 (X)를 도입해 둘 수도 있고, 그 반 대일 수도 있다. 또한, 3,4-디히드로벤조옥사진환의 형성에 대해서도, 화합물 (II) 및/또는 화합물 (X)를 도입하기 전에 상기 헤테로환을 형성하기 위해 폐환 반응에 부칠 수도 있고, 또는 화합물 (II) 및/또는 화합물 (X)의 도입 후에 상기 헤테로환을 형성하기 위해 폐환 반응시킬 수도 있다. 반응성 관능기가 있는 경우에는 적절히 보호, 탈보호를 행하면 좋다. 반응의 진행을 촉진하기 위해, 예시한 시약 이외의 시약을 적절히 사용할 수 있다.
하기 제조 공정 플로우는 대표적인 제조 방법의 일례이지만, 본 발명 화합물의 제조는 특별히 하기 방법에 한정되는 것은 아니다. 각 공정에서 얻어지는 화합물은 모두 통상적인 방법으로 단리 및 정제할 수 있지만, 경우에 따라서는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 진행할 수 있다.
1. 제조 방법 A;
Figure 112008046383376-PCT00008
(식 중, R은 카르복시 보호기(여기서 카르복시 보호기란 유기 합성 화학 분야에서 일반적으로 사용되는 카르복시 보호기를 의미하며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, tert-부틸기, 벤질기, 파라메톡시벤질기 등을 들 수 있음)를 나타내고, 가수분해 또는 접촉 수소 첨가 반응 등에 의해 용이하게 카르복실산으로 유도되는 에스테르를 형성하고 있고, X' 및 X''는 각각 동일 또는 상이하고, 클로로, 브로모 등의 할로겐 원자 또는 3-니트로벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-브로모벤젠술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 술포닐옥시기를 나타내고, R'는 가수분해 또는 접촉 수소 첨가 반응 등에 의해 용이하게 제거할 수 있는 페놀성 수산기의 보호기(여기서 페 놀성 수산기의 보호기란 유기 합성 화학 분야에서 일반적으로 사용되는 페놀성 수산기 보호기를 의미하고, 예를 들면 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 벤질기, tert-부틸기, 테트라히드로피라닐기, 아세틸기 등을 들 수 있음)을 나타내고, R''는 가수분해 또는 접촉 수소 첨가 반응 등에 의해 용이하게 제거할 수 있는 수산기의 보호기(여기서 수산기의 보호기란 유기 합성 화학 분야에서 일반적으로 사용되는 수산기 보호기를 의미하고, 예를 들면 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 벤질기, 테트라히드로피라닐기, 아세틸기 등을 들 수 있음)를 나타내며, 그 밖의 각 기호는 각각 상기와 동의임)
제1 공정
화합물 (I)과 화합물 (II)로부터 팔라듐 촉매 부흐발트/하르트비크(Buchwald/Hartwig)형 아미노화 반응에 의해 화합물 (III)을 얻는 공정이다.
화합물 (I)을 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서 아세트산팔라듐과 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 혼합물 또는 비스(디페닐포스피노)페로센 염화팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등의 팔라듐 촉매와, 탄산나트륨, 인산삼칼륨(K3PO4), 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 등의 염기를 이용하여 20℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 60℃ 내지 환류 온도에서 5 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 8 시간 내지 48 시간 동안 화합물 (II)와 반응시킴으로써 화합물 (III)을 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 (III)의 R'을 제거하여 화합물 (IV)를 얻는 공정이다.
예를 들면, R'가 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, tert-부틸기, 테트라히드로피라닐기, 아세틸기인 경우, 화합물 (III)을 무용매 내지 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하여 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 8 시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (IV)를 얻을 수 있다.
또한, R'가 벤질기 등인 경우에는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서 팔라듐 탄소 촉매 등의 존재하에 수소 또는 포름산암모늄 등을 이용하여 약 0℃ 내지 환류 온도에서, 바람직하게는 약 20℃ 내지 50℃에서 0.5 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (IV)를 얻을 수 있다.
제3 공정
염기성 조건하에, 화합물 (IV)를 화합물 (V)와 반응시켜 화합물 (VI)을 얻는 공정이다.
화합물 (IV)와, 화합물 (V), 즉 글리시딜 클로라이드, 글리시딜 토실레이트, 글리시딜 노실레이트 등을 클로로포름, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합 용매 중에서 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼 륨, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃에서 0.5 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (VI)을 얻을 수 있다.
제4 공정
염기성 조건하에, 화합물 (VI)을 화합물 (VII)로 유도하는 공정이다.
화합물 (VI)을 클로로포름, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸 또는 이들의 혼합 용매 중에서 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃에서 0.5 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (VII)을 얻을 수 있다.
제5 공정
화합물 (VII)의 R을 제거하여 화합물 (VIII)을 얻는 공정이다.
예를 들면, R이 메틸기, 에틸기, 프로필기 등인 경우, 화합물 (VII)을 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기를 이용하여 -20℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 20℃ 내지 환류 온도에서, 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 8 시간 동안 가수분해함으로써 화합물 (VIII)을 얻을 수 있다.
예를 들면, R이 tert-부틸기인 경우, 화합물 (VII)을 무용매 내지 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하여 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃에서, 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 8 시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (VIII)을 얻을 수 있다.
R이 벤질기, 파라메톡시벤질기 등인 경우에는, 화합물 (VII)을 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서 팔라듐 탄소 촉매 등의 존재하에서 수소 또는 포름산암모늄 등을 이용하여 약 0℃ 내지 환류 온도에서, 바람직하게는 약 20℃ 내지 50℃에서, 0.5 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (VIII)을 얻을 수 있다.
제6 공정
화합물 (VIII)의 수산기를 보호하여 화합물 (IX)를 얻는 공정이다.
예를 들면, R''이 아세틸기인 경우, 화합물 (VIII)을 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세트산에틸, 피리딘 또는 무용매하에서, 아세틸클로라이드 또는 무수 아세트산을 이용하여 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하 또는 무존재하에, 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃에서, 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 8 시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (IX)를 얻을 수 있다.
R''가 테트라히드로피라닐기인 경우, 화합물 (VIII)을 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세트산에틸 또는 무용매하에, 2,3-디히드로피란을 p-톨루엔술폰산, 염화수소 등의 산 촉매 존재하에서 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃에서, 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 8 시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (IX)를 얻을 수 있다.
R''가 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 벤질기인 경우, 화합물 (VIII)을 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서, 수소화나트륨, 리튬디이소프로필아미드 등의 염기 존재하에, 메톡시메틸클로라이드, 메톡시에톡시메틸클로라이드, 벤질클로라이드 또는 벤질 브로마이드를 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃에서, 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 8 시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (IX)를 얻을 수 있다.
제7 공정
화합물 (IX)와 화합물 (X)의 축합 반응에 의해 화합물 (XI)을 얻는 공정이다.
예를 들면, 축합제를 이용하여 축합 반응을 행하는 경우, 화합물 (IX)를 N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 클로로포름 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 등의 축합제를 이용하여 화합물 (X)과 -20℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 약 0℃ 내지 50℃에서, 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (XI)를 얻을 수 있다. 이 경우, 히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신산이미드 등의 첨가물을 가할 수 있다.
산 염화물을 경유하여 축합 반응을 행하는 경우, 화합물 (IX)를 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드 등과 반응시켜 (IX)의 산 염화물을 얻고, 이것을 톨루엔, 클 로로포름, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재하에, 화합물 (X)과 -20℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃에서, 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (XI)을 얻을 수 있다.
제8 공정
화합물 (XI)의 수산기 보호기를 탈보호하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
예를 들면, R''가 아세틸기인 경우, 화합물 (XI)을 테트라히드로푸란, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 물 또는 이들의 혼합 용매 중에서 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등의 염기 존재하에, -20℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃, 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간 동안 반응시킴으로써 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
R''가 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 아세틸기인 경우, 화합물 (XI)을 무용매 내지 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하여 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃에서, 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 8 시간 동안 반응시킴으로써 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
R''가 벤질기 등인 경우에는, 화합물 (XI)을 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서 팔라듐 탄소 촉매 등의 존재하 에, 수소 또는 포름산암모늄 등을 이용하여 약 0℃ 내지 환류 온도에서, 바람직하게는 약 20℃ 내지 50℃에서, 0.5 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간 동안 반응시킴으로써 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
따라서, 상기 화학식 (I) 내지 (XI)로 표시되는 화합물은 화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.
2. 제조 방법 B;
화합물 (VIII)로부터 수산기의 보호를 행하지 않고 직접 화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물을 유도하는 제조 방법이다.
Figure 112008046383376-PCT00009
(식 중의 각 기호는 각각 상기와 동의임)
화합물 (VIII)을 N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 클로로포름 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 등의 축합제를 이용하여 화합물 (X)와 -20℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 약 0℃ 내지 50℃, 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써 화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다. 이 경우, 히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신산이미드 등의 첨가물을 가할 수 있다.
3. 제조 방법 C;
화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물의 염은 통상적인 방법에 따라서, 예를 들면 하기와 같이 하여 제조할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물을 용매(예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 아세톤, 2-부타논, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세트산이소부틸, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 톨루엔, n-헥산, n-헵탄, 또는 이들의 혼합 용매)에 용해 또는 현탁시키고, 수소산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 푸마르산 또는 말레산 등)을 고체, 원액 또는 희석액(희석 용매로서는, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 아세톤, 2-부타논, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세트산이소부틸, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 톨루엔, n-헥산, n-헵탄, 또는 이들의 혼합 용매)으로서 가하고, -20℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 약 0℃ 내지 50℃에서, 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 24 시간 동안 교반 또는 정치시킴으로써 화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물의 염을 얻을 수 있다.
다음으로, 본 발명 화합물의 제조를 실시예에 의해 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 한편, 제조한 각 화합물의 NMR 데이터도 병기하였다.
[실시예 1-1]
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-tert-부톡시-3,5-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
3-니트로살리실산메틸의 제조;
3-니트로살리실산(500 g)을 메탄올(2.25 L)에 용해시키고, 농황산(0.25 L)을 가하여 22 시간 환류하였다. 반응액을 빙냉하고, 석출된 고체를 여과, 건조하여 표제 화합물(517.3 g)을 얻었다.
Figure 112008046383376-PCT00010
공정 2
2-(2-메톡시에톡시)메틸옥시-3-니트로벤조산메틸의 제조;
전공정에서 얻어진 3-니트로살리실산메틸(516.3 g)을 N,N-디메틸포름아미드(2.0 L)에 용해시키고, 탄산칼륨(362 g)을 가하고, 빙냉 교반하에 1-클로로메톡시-2-메톡시에탄(0.329 L)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물-아세트산에틸 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 물로 세정한 후, 농축하여 표제 화합물(706.9 g)을 얻었다.
Figure 112008046383376-PCT00011
공정 3
3-아미노-2-(2-메톡시에톡시)메틸옥시벤조산메틸의 제조;
전공정에서 얻어진 2-(2-메톡시에톡시)메틸옥시-3-니트로벤조산메틸(704.5 g)을 아세트산에틸(1 L), 테트라히드로푸란(1 L)에 용해시키고, 5％ 팔라듐 탄소(50％ 함수)(35 g)를 가하고, 수소 분위기하에 4 시간 교반하였다. 얻어진 반응액을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물(617.7 g)을 얻었다.
Figure 112008046383376-PCT00012
공정 4
3-(5-피콜린-2-일)아미노살리실산메틸의 제조;
톨루엔(1 L)에 탄산세슘(415 g), 아세트산팔라듐(8.8 g), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(25 g), 전공정에서 얻어진 3-아미노-2-(2-메톡시에톡시)메틸옥시벤조산메틸(200 g), 2-클로로-5-피콜린(103 g)을 차례로 가하고, 100℃에서 2일간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사에 메탄올(500 mL), 6N 염산(200 mL)을 가하여 0.5 시간 환류 교반하였다. 반응액에 활성탄(25 g)을 가하고, 1 시간 교반한 후 여과하고, 여액에 1N 시트르산칼륨(2 L)을 가하고, 정석한 결정을 여과하였다(218 g). 여과한 결정을 아세트산에틸(1 L)에 용해시키고, 실리카겔(100 g)을 가하여 실온에서 교반한 후, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 아세톤-물(2:1)(2 L)로 재결정하고, 결정을 여과, 건조하여 표 제 화합물(128 g)을 얻었다.
Figure 112008046383376-PCT00013
공정 5
(R)-2-(옥시란-2-일)메틸옥시-3-(5-피콜린-2-일)아미노벤조산메틸의 제조;
전공정에서 얻어진 3-(5-피콜린-2-일)아미노살리실산메틸(139.5 g), (R)-글리시딜 노실레이트(139.7 g)를 디메틸술폭시드(700 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(74.6 g)을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(1 L)을 가하고, 여과하였다. 여액을 수세한 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 2-프로판올(400 mL)에 현탁시키고, 실온에서 교반 정석하였다. 결정을 여과, 건조하여 표제 화합물(124 g)을 얻었다.
Figure 112008046383376-PCT00014
공정 6
(S)-메틸 4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트의 제조;
전공정에서 얻어진 (R)-2-(옥시란-2-일)메틸옥시-3-(5-피콜린-2-일)아미노벤조산메틸(124 g)을 N,N-디메틸아세트아미드(1.24 L)에 용해시키고, 탄산칼륨(81.8 g)을 가하여 100℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 물-아세트산에틸 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하여 표제 화합물(142.1 g)을 얻었다.
Figure 112008046383376-PCT00015
공정 7
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-메틸 4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실레이트(142 g)를 메탄올(700 mL)에 용해시키고, 4N 수산화나트륨(150 mL)을 가하여 2 시간 환류 교반하였다. 반응액을 농축하고, 6N 염산으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸(50 mL), 디이소 프로필에테르(400 mL)를 가하여 석출한 고체를 여과, 건조하여 표제 화합물(101.6 g)을 얻었다.
Figure 112008046383376-PCT00016
공정 8
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-tert-부톡시-3,5-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(400 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시키고, 4-tert-부톡시-3,5-디플루오로아닐린(268 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(204 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(281 mg)을 차례로 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물, 포화 탄산수소나트륨수를 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸＝4:3)로 정제하여 표제 화합물(364 mg)을 얻었다.
[실시예 1-2]
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(3,5-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 1-1의 공정 7에서 얻어진 (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(400 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시키고, 3,5-디플루오로-4-이소프로폭시아닐린(249 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(204 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(281 mg)을 차례로 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물, 포화 탄산수소나트륨수를 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸＝4:3)로 정제하여 표제 화합물(332 mg)을 얻었다.
[실시예 1-3]
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(3,5-디플루오로-4-에톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 1-1의 공정 7에서 얻어진 (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(400 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시키고, 3,5-디플루오로-4-에톡시아닐린(230 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(204 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(281 mg)을 차례로 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물, 포화 탄산수소나트륨수를 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥 산-아세트산에틸＝5:4)로 정제하여 표제 화합물(358 mg)을 얻었다.
[실시예 1-4]
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[2-(2,2-디메틸프로필옥시)피리딘-5-일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 1-1의 공정 7에서 얻어진 (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(300 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 5-아미노-2-(2,2-디메틸프로필옥시)피리딘 염산염(253 mg), 트리에틸아민(0.14 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(211 mg)을 차례로 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물, 포화 탄산수소나트륨수를 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(340 mg)을 얻었다.
[실시예 1-5]
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(2-tert-부톡시피리딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 1-1의 공정 7에서 얻어진 (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(148 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 5-아미노-2-tert-부톡시피리딘(82 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(103 mg)을 차례로 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물, 포화 탄산수소나트륨수를 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였 다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸＝1:1)로 정제하여 표제 화합물(94 mg)을 얻었다.
[실시예 1-6]
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸옥시)피리딘-5-일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 1-1의 공정 7에서 얻어진 (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(150 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL)에 용해시키고, 5-아미노-2-(2,2,2-트리플루오로에틸옥시)피리딘 염산염(114 mg), 트리에틸아민(0.07 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(105 mg)을 차례로 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물, 포화 탄산수소나트륨수를 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸＝1:1)로 정제하여 표제 화합물(154 mg)을 얻었다.
[실시예 1-7]
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(2-이소부톡시피리딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 1-1의 공정 7에서 얻어진 (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(388 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)에 용해시키고, 5-아미노-2-이소부톡시피리딘 염산염(262 mg), 트리에틸아민(0.18 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(272 mg)을 차례로 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물, 포화 탄산수소나트륨수를 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸＝1:1)로 정제하여 표제 화합물(402 mg)을 얻었다.
[실시예 1-8]
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
(S)-3-아세톡시메틸-4-(5-피콜린-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산의 제조;
실시예 1-1의 공정 7에서 얻어진 (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(24.1 g)을 테트라히드로푸란(240 mL)에 용해시키고, 4-(디메틸아미노)피리딘(9.8 g), 무수 아세트산(7.6 mL)을 가하고, 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-묽은 시트르산수 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 농축 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 석출한 결정을 여과, 건조하여 표제 화합물(23.33 g)을 얻었다.
Figure 112008046383376-PCT00017
공정 2
(S)-3-아세톡시메틸-4-(5-피콜린-2-일)-N-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-3-아세톡시메틸-4-(5-피콜린-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(400 mg)을 테트라히드로푸란(4 mL)에 용해시키고, 빙냉 교반하에 염화티오닐(0.102 mL)을 가하여 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고 잔사를 테트라히드로푸란(4 mL)에 희석하고, 실온 교반하에 트리에틸아민(0.245 mL), 3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린(267 mg)을 가하여 0.5 시간 교반하였다. 반응액을 물-아세트산에틸 사이에서 분층하고, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하여 표제 화합물(749 mg)을 얻었다.
Figure 112008046383376-PCT00018
공정 3
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-3-아세톡시메틸-4-(5-피콜린-2-일)-N-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(749 mg)를 메탄올(4 mL)에 용해시키고, 4N 수산화나트륨(0.35 mL)을 가하여 0.5 시간 실온에서 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 물-아세트산에틸 사이에서 분층하고, 얻어진 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(340 mg)을 얻었다.
[실시예 1-9]
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[3,5-디플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸프로필옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
공정 1
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)- 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
실시예 1-1의 공정 7에서 얻어진 (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산(900 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(4.5 mL)에 용해시키고, 3,5-디플루오로-4-히드록시아닐린(330 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(630 mg)을 차례로 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물, 포화 탄산수소나트륨수를 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸＝1:1)로 정제하여 표제 화합물(550 mg)을 얻었다.
Figure 112008046383376-PCT00019
공정 2
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[3,5-디플루오로-4-(에톡시카르보닐메틸옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(459 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(4.5 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(150 mg), 브로모아세트산에틸(180 mg)을 가하여 60℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 물-아세트산에틸 사이에서 분층하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸＝2:3)로 정제하여 표제 화합물(310 mg)을 얻었다.
Figure 112008046383376-PCT00020
공정 3
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3- 히드록시메틸 -N-[3,5- 디플루오로 -4-(2-히드록시-2-메 틸프로필옥 시) 페닐 ]-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -8- 카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[3,5-디플루오로-4-(에톡시카르보닐메틸옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(310 mg)를 테트라히드로푸란(3.1 mL)에 용해시키고, 빙냉 교반하에 메틸리튬(0.98M 테트라히드로푸란 용액)(3.7 mL)을 적하한 후, 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 5％ 시트르산수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리 카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸＝1:3)로 정제하여 표제 화합물(72 mg)을 얻었다.
[실시예 1-10]
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3- 히드록시메틸 -N-[3,5- 디플루오로 -4-(1,1-디메틸-2-히 드록시에틸옥 시) 페닐 ]-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -8- 카르복사미드의 제조;
공정 1
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3- 히드록시메틸 -N-[3,5- 디플루오로 -4-(1- 에톡시카르보닐 -1- 메틸 ) 에틸옥시페닐 ]-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -8- 카르복사미드의 제조;
실시예 1-9의 공정 1에서 얻어진 (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(780 mg)를 디메틸술폭시드(7.8 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(240 mg), 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸(0.279 mL)을 가하여 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물-아세트산에틸 사이에서 분층하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸＝1:1)로 정제하여 표제 화합물(740 mg)을 얻었다.
Figure 112008046383376-PCT00021
공정 2
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3- 히드록시메틸 -N-[3,5- 디플루오로 -4-(1- 카르복시 -1-메틸) 에틸옥시페닐 ]-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -8- 카르복사미드의 제조;
전공정에서 얻어진 (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[3,5-디플루오로-4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸옥시페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(740 mg)를 에탄올(7.4 mL)에 용해시키고, 4N 수산화나트륨수(0.38 mL)를 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 5％ 시트르산수에 붓고, 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 테트라히드로푸란층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 농축하여 표제 화합물(586 mg)을 얻었다.
Figure 112008046383376-PCT00022
공정 3
(S)-4-(5-피콜린-2-일)-3- 히드록시메틸 -N-[3,5- 디플루오로 -4-(1,1-디메틸-2-히 드록시에틸옥 시) 페닐 ]-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -8- 카르복사미드의 제조;
테트라히드로푸란(3 mL)에 빙냉 교반하에서 트리에틸아민(0.191 mL) , 클로로탄산에틸(0.131 mL), 이어서 전공정에서 얻어진 (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[3,5-디플루오로-4-(1-카르복시-1-메틸)에틸옥시페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드(586 mg)의 테트라히드로푸란 현탁액(5.9 mL)을 이용하여 가하고, 1 시간 실온에서 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 수소화붕소나트륨(43 mg), 메탄올(5.9 mL)을 가하였다. 반응액을 10％ 염화암모늄수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸＝2:1)로 정제하여 표제 화합물(136 mg)을 얻었다.
상기 실시예 1-1 내지 1-10에 의해 얻어진 화합물의 화학 구조식 및 NMR 데이터를 표 1, 표 2에 나타내었다.
Figure 112008046383376-PCT00023
Figure 112008046383376-PCT00024
시험예
다음으로, 본 발명 화합물의 VR1 저해 작용의 평가 방법에 대하여 설명한다.
본 발명 화합물 및 하기 표 3에 나타내는 비교예 화합물을 이용하여, 시험관내에서의 평가로서 VR1의 아고니스트인 양성자에 의해 생기는 세포 내로의 Ca2+ 유입 작용에 대한 저해 작용(시험예 [1]), 간 S9 중 대사 안정성 시험(시험예 [2]), 시험관내 막 투과성 시험(시험예 [3]) 및 일본 약전 1액 중에서의 안정성 시험(시험예 [4])에 대하여 검토를 행하였다. 비교예 화합물은 PCT/JP2005/013446에 기재되어 있는 제조 방법에 따라 얻어졌다.
Figure 112008046383376-PCT00025
시험예 [1] 세포내 Ca 2+ 유입 저해 작용의 검토;
세포 내로의 Ca2+의 취입을 측정함으로써, VR1 활성의 저해 작용을 평가하였다.
인간 VR1 안정 발현 래트 글리오마(C6BU1) 세포를 20 mM MES 완충액(pH 6.8/20 mM 2-모르폴리노에탄술폰산(이하 MES), 115 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 14 mM D-글루코스)으로 1×106 세포/mL가 되도록 현탁시켰다. 여기에 형광 색소인 푸라(Fura)2- AM 용액(가부시끼가이샤 도진 가가꾸 겡뀨쇼, Cat. No.343-05401)를 5 μM가 되도록 세포 현탁액에 첨가하고, 추가로 플루로닉(Pluronic) F-127(와코 준야꾸 가부시끼가이샤, Cat. No.P6866)을 0.1 ％가 되도록 첨가한 후, 37℃에서 30 분간 인큐베이션하였다. 20 mM MES 완충액으로 2회 세정한 후, 세포수가 5×105 세포/mL가 되도록 재현탁시켰다. 그 세포 현탁액을 큐베트(엠 씨 메디칼 가부시끼가이샤, Cat. No.SSR3121)에 500 μL 칭량하고, 여기에 250 mM CaCl2 함유의 20 mM MES 완충액을 10 μL 첨가하여 세포 내에 Ca2+를 취입하였다. 그것과 동일한 시기에 피검 물질(DMSO로 100 μM 내지 1 nM로 희석)을 5 μL(종료 농도 1 μM 내지 0.01 nM), 또는 대조구로서 DMSO만을 5 μL 첨가하고(종료 농도 1％ DMSO), 첨가 10 분 후에 세포내 이온 측정 장치(CAF-110, 닛본 분꼬 가부시끼가이샤)에 세팅하였다. 아고니스트로서, pH 1.1의 20 mM MES 완충액을 50 μL 첨가하여 세포 현탁액의 pH를 5.7로 함으로써 양성자 자극을 주었다. 아고니스트에 의한 자극 전의 형광 강도의 최소값과 자극 후의 형광 강도의 최대값과의 차이로 피검 물질의 활성을 측정하고, 대조구에 대한 저해율로 IC50값을 산출하였다.
시험예 [2] 간 S9 중에서의 대사 안정성 시험의 검토;
인간의 간 S9(종료 농도: 2 mg 단백질/mL)를 100 mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4, β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트: 1.3 mM, D-글루코스-6-포스페이트: 3.3 mM, 염화마그네슘: 3.3 mM, 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제: 0.45 U/mL를 포함)에 현탁하고, 추가로 DMSO로 용해시킨 피검 물질과 혼합하였다. 37℃에서 0 및 60분 인큐베이션한 후, 포름산(종료 농도 0.1％)을 포함하는 아세토니트릴을 가하고, 원심 분리한 상청 중의 피검 물질(미변화체)를 고속 액체 크로마토그래피/질량 분석기(LC/MS)를 이용하여 측정하였다. 얻어진 측정치로부터 잔존율(％)을 이하의 식으로 산출하였다.
잔존율(％)=(인큐베이션 60분 후의 피검 물질량/인큐베이션 0분일 때의 피검 물질량)×100
시험예 [3] 시험관내 막 투과성 시험의 검토;
피검 물질의 10 mM DMSO 용액을 행크스(Hanks) 완충액(pH 6.5)로 25 μM의 농도로 희석하여 피검 물질 용액으로 하였다. 투과 시험용 플레이트(BIOCOAT HTS Caco2 분석 시스템: BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences))에 파종한 Caco2 세포(파종 후 6일간 배양한 세포)의 정점측(점막측)에 정점 완충액(행크스 완충액(pH 6.5))를 300 μL 첨가하고, 기저측(현막측)에는 기저 완충액(4.5％ BSA 함유 행크스 완충액(pH 7.4))을 1 mL 첨가하여, 37℃에서 20분간 예비 인큐베이션한 후, 경상피 전기 저항치를 측정하였다. 정점측 및 기저측 각각의 완충액을 흡인 제거한 후, 정점측에 피검 물질 용액 300 μL, 기저측에 1 mL의 기저 완충액을 가하여 60 rpm으로 교반하면서, 37℃에서 2 시간 인큐베이션하였다. 그 후, 정점측 및 기저 측 각각으로부터 샘플링하고, 아세토니트릴을 가하여 원심 분리하고, 상청 중의 피검 물질(미변화체)를 고속 액체 크로마토그래피/텐덤 질량분석기(LC/MS/MS: 콴텀(Quantum), 써모 퀘스트(Thermo Quest))를 이용하여 측정을 행하였다.
막 투과 계수(Papp)를 하기 수학식으로부터 산출하였다.
Papp(cm/초)＝(dx/dt)/(A×C0)
(여기서, dx는 배양 후의 기저측의 피검 물질(미변화체)량이고, dt는 인큐베이션 시간이고, A는 세포막의 표면적이고, C0는 정점측의 피검 물질 초기 농도임)
시험예 [4] 일본 약전 1액 중에서의 안정성 시험의 검토;
피검 물질을 CH3CN 및 일본 약전 1액의 혼합액(용적비 3:7)으로 용해시키고, 0.05 mM이 되도록 HPLC용 바이알 중에 조정하였다. 40℃에서, 0 및 8 시간 후에 피검 물질을 HPLC로 측정하였다. 0 시간의 측정치를 100％로 하고, 8 시간 후의 피검 물질의 잔존율을 구하였다.
여기서 "일본 약전 1액"이란, 염화나트륨 6 g에 농염산 21 ml를 가하고, 추가로 증류수로 3 L로 조정한 용액을 의미한다.
상기 세포 내로의 Ca2+ 유입 작용에 대한 저해 작용(시험예 [1]), 간 S9 중 대사 안정성 시험(시험예 [2]) 및 시험관내 막 투과성 시험(시험예 [3])에 대한 결과를 하기 표 4 내지 6에 나타내었다.
Figure 112008046383376-PCT00026
Figure 112008046383376-PCT00027
Figure 112008046383376-PCT00028
[1] 세포내 Ca 2 + 유입 저해 작용의 시험 결과에 대한 고찰( 시험예 [1]);
화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물에 포함되는 실시예 1-1 내지 1-10의 화합물의 IC50값은 표 4 내지 6에 나타낸 바와 같이, 각각 0.024 nM, 0.038 nM, 0.24 nM, 0.019 nM, 0.66 nM, 0.15 nM, 0.14 nM, 0.038 nM, 0.54 nM, 0.69 nM이고, 이들 10개 화합물의 평균 IC50값은 0.25 nM였다.
특히 실시예 1-1, 1-2, 1-4 및 1-8의 화합물의 IC50값은 각각 0.024, 0.038, 0.019, 0.038로서 탁월한 VR1 활성의 저해 작용을 가지고 있었다.
한편, 비교예 1 내지 13의 화합물의 IC50값은 표 4 내지 6에 나타낸 바와 같이, 각각 3 nM, 1.3 nM, 18 nM, 5.2 nM, 42.0 nM, 0.3 nM, 0.4 nM, 7 nM, 0.12 nM, 0.04 nM, 0.36 nM, 0.03 nM, 0.12 nM로서, 이들 13개의 비교예 화합물의 평균 IC50값은 5.99 nM이었다.
이와 같이 본 발명 화합물은 비교예 화합물에 비하여 평균한 IC50값은 약 24배의 저해 활성을 가지고 있었다.
[2] 인간 간 S9 중에서의 대사 안정성 시험 결과에 대한 고찰( 시험예 [2]);
화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물에 포함되는 실시예 1-1 내지 1-10의 화합물의 인간 간 S9 잔존율은 표 4 내지 6에 나타낸 바와 같이, 각각 90.8％, 65.3％, 59.6％, 39.7％, 82.2％, 91.8％, 50.4％, 91.5％, 77.3％, 92.2％이고, 이들 10개 화합물의 평균적인 인간 간 S9 잔존율은 74％였다.
특히 실시예 1-1, 1-6, 1-8 및 1-10의 화합물의 잔존율은 90％ 이상으로서, 현저히 높은 잔존율, 즉, 현저히 높은 간 S9 중에서의 대사 안정성을 나타내었다. 따라서, 이들 화합물은 산화적 대사를 받기 어렵고, 작용의 지속성을 가질 것이라는 점에서 현저히 우수한 의약으로서 유용할 것이다.
한편, 비교예 1 내지 13의 화합물의 인간 간 S9 잔존율은 표 4 내지 6에 나타낸 바와 같이, 각각 86.3％, 90.1％, 89.4％, 92.5％, 64.9％, 77.3％, 55.1％, 62.9％, 65.9％, 82.3％, 66.7％, 54.5％, 91.3％로서, 이들 13개 비교예 화합물의 평균 잔존율은 75％였다.
[3] 시험관내 막 투과성 시험 결과에 대한 고찰( 시험예 [3]);
화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물에 포함되는 실시예 1-1 내지 1-10의 화합물의 시험관내 막 투과성은 표 4 내지 6에 나타낸 바와 같이, Papp값(cm/초)으로 각각 8.59×10-6, 20.96×10-6, 26.93×10-6, 30.25×10-6, 38.07×10-6, 37.53×10-6, 37.94×10-6, 13.61×10-6, 50.36×10-6, 39.22×10-6이고, 이들 10개 화합물의 평균 Papp값(cm/초)은 30.35×10-6이었다.
특히 실시예 1-2 내지 1-10의 화합물의 막 투과성은 10×10-6(cm/초) 이상으로서, 현저히 높은 막 투과성을 나타내었다. 따라서, 이들 화합물은 탁월한 IC50값을 가질 뿐만 아니라, 의약품으로서 실용화함에 있어서 불가결한 높은 흡수성을 가지고 있는 점에서, 의약으로서 매우 우수한 특성을 갖는 것이다.
한편, 비교예 1 내지 13의 화합물의 Papp값(cm/초)은 표 4 내지 6에 나타낸 바와 같이, 각각 27.1×10-6, 24.2×10-6, 25.6×10-6, 5.3×10-6, 7.9×10-6, 21.1×10-6, 18.2×10-6, 43.1×10-6, 19.4×10-6, 6.7×10-6, 40.3×10-6, 10.4×10-6, 28.6×10-6으로서, 이들 13개 비교예 화합물의 평균 Papp값(cm/초)은 21.38×10-6이었다.
이와 같이 본 발명 화합물은 비교예 화합물에 비하여 평균한 Papp값으로 약 1.4배의 막 투과성을 갖고 있었다.
[4] 일본 약전 1액 중 안정성 시험 결과에 대한 고찰( 시험예 [4])
화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물에 포함되는 실시예 1-6 및 1-8의 화합물의 일본 약전 1액 중 안정성 시험에서의 잔존율은 각각 100 및 101％였다. 한편, 비교예 화합물 13의 잔존율은 62.1％였다.
일본 약전 1액은 위산과 동등한 pH가 상정되기 때문에, 그 중에서의 안정성은 위액 중에서의 안정성을 시사하는 것이 일반적으로 알려져 있다.
따라서, 이들 화합물은 비교예 화합물 13에 비하여 위액 중에서 안정할 것이라는 점에서 우수한 의약으로서 유용할 것이다.
[5] 결론;
(1) IC 50 값에 관하여;
VR1 활성을 저해하는 물질로서 알려져 있는 BCTC는, 문헌(J Pharmacol Exp Ther. 2003 Jul; 306(1): 377-86)에 따르면 그의 저해 활성(IC50값)이 수 nM인 것이 알려져 있다. 또한, 본 발명자들이 행한 시험에 있어서도 BCTC의 IC50값이 수 nM인 것을 본 발명자들은 확인하였다.
본 발명 화합물, 구체적으로는 본 실시예 1-1 내지 1-10 화합물의 1C50값은 모두 1 nM 미만이다.
한편, 비교예 화합물 중 IC50값이 1 nM 미만인 것은 비교예 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13의 7 화합물이었다. 그러나, 이들 7개의 비교예 화합물은 간 S9 중에서의 대사 안정성 시험에 있어서의 잔존율이 80％ 미만이고/거나 막 투과성의 Papp값이 10×10-6 미만이거나, 또는 위액 중에서의 안정성이 떨어지는 등, 종합적으로 판단한 경우, 반드시 만족할 수 있는 것은 아니었다.
(2) 인간 간 S9 중에서의 대사 안정성에 관하여;
대사 안정성은 의약품으로서 중요한 요건 중 하나이며, 80％ 이상의 대사 안정성을 갖는 것이 바람직하다. 실시예 1-1, 1-6, 1-8 및 1-10의 화합물의 잔존율은 90％ 이상이고, 현저히 높은 잔존율, 즉, 현저히 높은 간 S9 중에서의 대사 안정성을 나타내었다.
한편, 비교예 화합물 1, 2, 3, 4, 10, 13 등도 우수한 대사 안정성을 나타내었지만, 비교예 화합물 1, 2, 3 및 4는 IC50값이 1 nM 이상으로서 저해 활성 면에서 만족할 수 있는 것은 아니었다. 또한, 비교예 화합물 10은 Papp값이 6.7×10-6으로서, 막 투과성 면에서 만족할 수 있는 것은 아니었다. 또한, 비교예 화합물 13은 위액 중에서의 안정성이 떨어져, 반드시 만족할 수 있는 것은 아니었다.
(3) 막 투과성 시험 결과에 관하여;
막 투과성에 대해서는, 상기한 바와 같이 본 발명 화합물은 비교예 화합물에 비하여 평균한 Papp값으로 약 1.4배의 막 투과성을 가지고 있었다. 특히 실시예 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-9, 1-10은 Papp값으로 30×10-6 이상의 높은 막 투과성을 가지고 있었다.
한편, 비교예 화합물 중 비교예 8 및 11의 화합물이 높은 막 투과성을 가지고 있었지만, 비교예 8 화합물은 저해 활성의 IC50값이 7 nM로서, 저해 활성 면에서 만족할 수 있는 것은 아니고, 또한 비교예 11 화합물도 대사 안정성의 지표인 인간 간 S9 잔존율이 66.7％로서, 반드시 의약품으로서 만족할 수 있는 것은 아니었다.
(4) 화학 구조에서 본 본 발명 화합물의 특징;
비교예 11의 화합물과 실시예 1-2의 화합물을 비교하면, 양자는 전자가 페닐기의 불소 원자를 1개밖에 갖지 않지 않는 데 반해 후자는 불소 원자를 2개 갖는 점에서 다르다. 후자의 IC50값은 전자에 비하여 약 10배나 상승하였다.
비교예 8의 화합물과 실시예 1-6의 화합물을 비교하면, 양자는 전자가 피리딘에 대한 치환기가 트리플루오로메틸기인 데 반해 후자에서는 2,2,2-트리플루오로에톡시기인 점에서만 다르다. 후자는 전자에 비하여 간 S9 잔존율이 약 1.5배로 개선되었고, 또한 IC50값도 약 50배로 개선되었다.
비교예 7 및 비교예 9의 화합물과 실시예 1-8의 화합물을 비교하면, 실시예 1-8의 화합물은 페닐기에 대한 치환기로서 2개의 불소 원자와 1개의 2,2,2-트리플루오로에톡시기를 갖는 데 반해, 비교예 7의 화합물은 1개의 트리플루오로메틸기밖에 갖지 않는 점에서 다르고, 또한 비교예 9의 화합물은 1개의 불소 원자와 1개의 트리플루오로메틸기밖에 갖지 않는 점에서 다르다. 그러나, 실시예 1-8의 화합물은 비교예 7 및 비교예 9의 화합물에 비하여 간 S9 잔존율이 약 1.4배 내지 1.7배로 개선되었고, 또한 IC50값도 약 3배 내지 11배로 개선되었다.
비교예 13의 화합물과 실시예 1-1의 화합물을 비교하면, 전자가 페닐기의 불소 원자를 1개밖에 갖지 않지 않는 데 반해 후자는 불소 원자를 2개 갖는 점에서 다르다. 후자는 전자에 비하여 IC50값은 약 5배로 상승하였고, 당업자도 예상할 수 없는 놀랄만한 결과였다.
화학식 1로 표시되는 화합물, 특히 실시예 1-1 내지 1-10의 화합물은 탁월한 VR1 저해 활성을 갖는 동시에, 우수한 간 S9 중에서의 대사 안정성 및/또는 높은 막 투과성을 겸비한 화합물이다.
따라서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함되는 실시예 1-1 내지 1-10의 화합물은 VR1 활성 저해제로서의 유효성이라는 점에서 현저히 우수한 의약으로서 유용할 뿐만 아니라, 산화적 대사를 받기 어렵고, 작용의 지속성을 가질 것이라는 점, 또한 높은 흡수성을 가질 것이라는 점에서도 현저히 우수한 의약으로서 유용할 것이다.
따라서, 이들 화합물은 VR1 활성 저해제로서의 유효성이라는 면에서 현저히 우수한 의약으로서 유용할 뿐만 아니라, 산화적 대사를 받기 어렵고, 작용의 지속성을 가질 것이라는 점, 또한 높은 흡수성을 가질 것이라는 점에서도 현저히 우수한 의약으로서의 실용화가 기대된다.
본 발명의 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물은 바닐로이드 수용체 1형(VR1)의 활성을 효과적으로 저해하기 때문에, 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진 후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위ㆍ십이지장 궤양, 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 방광 과활동형 빈뇨 및 방광 과활동형 요실금 등의 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 효과적이다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 1>
    Figure 112008046383376-PCT00029
    [식 중,
    X는 (1) 질소 원자, 또는 (2) CR3이고;
    R1은 (1) 수소 원자, 또는 (2) 할로겐 원자이고;
    R2는 (1) 할로겐 원자, 및 (2) 수산기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이고;
    R3은 할로겐 원자임(단, X가 CR3인 경우, R1은 할로겐 원자임)]
  2. 제1항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    1) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(4-tert-부톡시-3,5-디플루오로 페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    2) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(3,5-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    3) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(3,5-디플루오로-4-에톡시페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    4) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[2-(2,2-디메틸프로필옥시)피리딘-5-일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    5) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(2-tert-부톡시피리딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    6) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸옥시)피리딘-5-일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    7) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-(2-이소부톡시피리딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    8) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
    9) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[3,5-디플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸프로필옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드, 및
    10) (S)-4-(5-피콜린-2-일)-3-히드록시메틸-N-[3,5-디플루오로-4-(1,1-디메틸-2-히드록시에틸옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복사미드.
  3. 제1항 또는 제2항에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
  4. 제1항에 또는 제2항에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는, 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위·십이지장궤양, 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 빈뇨, 및 요실금으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는, 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 통증이 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관 절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 또는 신경 변성증인 의약 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는, 바닐로이드 수용체 1형(VR1) 활성 저해제.
  8. 약학적으로 유효량의 제1항 또는 제2항에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위·십이지장 궤양, 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 빈뇨, 및 요실금으로부터 선택되는 질환의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
  9. 약학적으로 유효량의 제1항 또는 제2항에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 통증의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
  10. 제9항에 있어서, 통증이 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 또는 신경 변성증인 치료 방법 및/또는 예방 방법.
  11. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 및 상기 의약 조성물을 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위·십이지장 궤양, 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 빈뇨, 및 요실금으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방의 용도에 사용할 수 있거나, 또는 사용해야 함을 기재한 상기 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.
  12. 제4항에 기재된 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위·십이지장 궤양, 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 빈뇨, 및 요실금으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 제1항 또는 제2항에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  13. 제5항에 또는 제6항에 기재된 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 제1항 또는 제2항에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 통증이 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 또는 신 경 변성증인, 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  15. 제1항 또는 제2항에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물과, 항바이러스제, 항우울약, 항경련약, 항부정맥약, 국소 마취약, 마취약, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항약, 부신 피질 스테로이드, 신경 블록, 비스테로이드성 소염 진통약, 마약, 길항성 진통약, α2 아드레날린 수용체 작동약, 외용약, 칼슘 채널 길항약, 칼륨 채널 개구약, 및 해열제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약제와의 조합을 포함하는 의약.
  16. 제15항에 기재된 의약을 제조하기 위한, 제1항 또는 제2항에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  17. 항바이러스제, 항우울약, 항경련약, 항부정맥약, 국소 마취약, 마취약, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항약, 부신 피질 스테로이드, 신경 블록, 비스테로이드성 소염 진통약, 마약, 길항성 진통약, α 2 아드레날린 수용체 작동약, 외용약, 칼슘 채널 길항약, 칼륨 채널 개구약, 및 해열제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약제와 약학적으로 유효량의 제1항 또는 제2항에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 병용하는 것을 특징 으로 하는, 동통, 급성 동통, 만성 동통, 신경 장해성 동통, 만성 관절 류마티스통, 신경통, 신경병증, 통각 과민증, 편두통, 관절통, 급성 대상포진후 신경통, 대상포진후 신경통, 만성 대상포진후 신경통, 수술후 신경통, 암성 동통, 염증성 동통, 간질성 방광염, 외상후 신경통, 당뇨병성 신경증, 신경 변성증, 뇌졸중, 허혈증, 신경 손상증, 신경성 피부 질환, 염증성 질환, 소양증, 알레르기성 비염, 졸중, 과민성 장 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 피부염, 점막염, 위·십이지장 궤양, 염증성 장 증후군, 방광 과민증, 빈뇨, 및 요실금으로부터 선택되는 질환의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여와, 침술 치료, 경피적 전기침 자극 요법, 경피적 전기 신경 자극 요법, 실버 스파이크 포인트(silver spike point; SSP) 요법, 말초 신경 자극 요법, 척수 전기 자극 요법, 전기 경련 요법, 레이저 치료 및 저주파 요법으로부터 선택되는 자극 진통 요법을 병용하는 것을 특징으로 하는 통증의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
  19. 반흔 절제, 신경 냉동 응고, 말초 신경 절제, 척수 후근 절제, 교감 신경 절제, 척수 후근 진입로 파괴, 척수 절단술, 및 전두엽 절제로부터 선택되는 외과 수술을 행한 후에 제1항 또는 제2항에 기재된 3,4-디히드로벤조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 수술후 동통의 치료 방법 및/또는 예방 방법.
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