JP4086895B2 - 3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物及びバニロイド受容体1型(vr1)活性阻害剤 - Google Patents
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Description
1997年、カプサイシン受容体遺伝子がクローニングされた(例えば、Caterina MJ,Schumacher MA Tominaga M,Posen TA,Levine JD,Julius D.(1997)Nature 389,816−824(非特許文献2)参照。)。そのアミノ酸配列から6回の膜貫通領域を有するイオンチャンネルであろうと推定された。カプサイシンはその構造にvanillyl基を有することからRTXなどの類縁体とともにvanilloidと総称されており、クローニングされた受容体はバニロイド受容体1型(vanilloid receptor subtype 1(以下VR1)。)と命名された(なお、このVR1は、TRPV1(transient receptor potential vanilloid 1)と呼ばれることもある。)。その後、アフリカツメガエルの卵母細胞やヒト由来培養細胞にVR1を発現させてパッチクランプ法を用いた電気生理学的な機能解析が行われ、VR1は細胞内セカンドメッセンジャーを介さずにカプサイシンによって直接活性化されること(例えば、Caterina MJ,Schumacher MA Tominaga M,Posen TA,Levine JD,Julius D.(1997)Nature 389,816−824(非特許文献2。)参照。)、さらに、VR1が外向き整流性を有するCa2+透過性の高い非選択性陽イオンイオンチャンネルであることが明らかとなった(例えば、Premkumar LS,Agarwal S,Steffen D.(2002)J.Physiol.545,107−117(非特許文献3)参照。)。
カプサイシンは痛みを惹起する物質であるが、鎮痛薬として糖尿病性神経症やリウマチ性神経症の痛みを軽減する目的で使われている(例えば、Szallasi A,Blumberg PM.(1999)Pharmacol.Rev.51,159−212(非特許文献1)参照。)。これはカプサイシンに暴露された感覚神経終末が痛み刺激に対して応答しなくなること、つまり脱感作によると理解されている。VR1の脱感作機構はCa2+を介した調節や電位に依存した調節、また、リン酸化・脱リン酸化によるVR1の活性制御などが関与すると考えられているが、まだ不明の点も多い。
カプサイシンと同じく熱や酸も痛みを惹起し、カプサイシン感受性の侵害受容神経は複数の刺激に応答することが知られている。VR1はカプサイシンだけでなく43℃以上の熱刺激によっても直接活性化されることが判明した(例えば、Yang D,Gereau RW 4th.(2002)J.Neurosci.22,6388−6393(非特許文献4)参照。)。43℃という温度はヒトや動物に痛みを引き起こす温度閾値とほぼ一致しており、VR1が侵害性熱刺激受容に関与することを示唆している。
炎症や虚血の際に起こる組織の酸性化は痛みを惹起したり増強したりすることが知られている(例えば、Bevan S,Geppetti P.(1994)Trends Neurosci.17,509−512(非特許文献5)参照。)。組織障害で起こる酸性化の範囲内で細胞外pHを低下させると酸性化(プロトン)単独でVR1を直接活性化しうることがわかり、VR1は炎症や虚血の際に起こる組織の酸性化による刺激受容の分子実態であると推測されている(例えば、Yang D,Gereau RW 4th.(2002)J.Neurosci.22,6388−6393(非特許文献4)参照。)。
炎症部位では正常部位に比べてVR1を発現する無髄C線維の数が増加することが特異的抗体を用いた免疫組織学的な解析によって確認された(例えば、Carlton SM,Coggeshall RE.(2001)Neurosci.Lett.310,53−56(非特許文献6)参照。)。実際、ヒトの炎症性腸疾患で粘膜下神経叢におけるVR1の発現の増加が認められている(例えば、Yiangou Y,Facer P,Dyer NH,Chan CL,Knowles C,Williams NS,Anand P.(2001)Lancet 357,1338−1339(非特許文献7)参照。)。このようなVR1発現量の増加は炎症組織での末梢性感作を引き起こし、炎症性の痛覚過敏の持続に寄与すると考えられている。
炎症関連物質である細胞外ATP、ブラジキニン、神経成長因子(neurogrowth factor)がVR1活性を増大させることも報告され(例えば、Tominaga M,Wada M,Masu M.(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98,6951−6956(非特許文献8)、Shu X,Mendell LM.(1999)Neurosci.Lett.274,159−162(非特許文献9)、Chuang HH,Prescott ED,Kong H,Shields S,Jordt SE,Basbaum AI,Chao,MV,Julius D.(2001)Nature 411,957−962(非特許文献10)及びSugiura T,Tominaga M,Katsuya H,Mizumura K.(2002)J.Neurophysiol.88,544−548(非特許文献11)参照。)、炎症をはじめとした疼痛や痛覚過敏にVR1が関与することは疑いのない事実であるといわれている(例えば、Numazaki M,Tominaga M(2003)生化学75,359−371(非特許文献12)参照。)。
VR1欠損マウスの感覚神経細胞は、カプサイシン、プロトン、熱のいずれの刺激にも反応しなかった。行動解析においてもVR1欠損マウスはカプサイシン投与による痛み反応を示さず、熱刺激感受性が低下すること、また、炎症性痛覚過敏も認められないことも報告されている(例えば、Caterina MJ,Leffler A,Malmberg AB,Martin WJ,Trafton J,Peterson−Zeitz KR,Koltzenburg M,Basbaum AI,Julius D.(2000)Science 288,306−313(非特許文献13)及びDavis LB,Gray J,Gunthorpe MJ et al.(2000)Nature 405,183−187(非特許文献14)参照。)。このように、VR1欠損マウスの解析によって個体レベルでもVR1が広範囲の痛み刺激受容体として機能することが確認されている。
また、バニロイド受容体1型(VR1)と疾患の関係についても、VR1活性を阻害するような物質が、様々な疾患の治療剤として有用であることが既に多く報告されている。
特に疼痛治療薬に関しては、VR1拮抗薬として知られているカプサゼピンが動物モデルで顕著な鎮痛効果を示したとの報告(例えば、Ikeda Y,Ueno A,Naraba H,Oh−ishi S,(2001)Life Science 69,2911−2919(非常特許文献15)参照)がなされており、VR1活性阻害作用を有する新たな疼痛治療薬として使用が大いに期待されている。
膀胱過緊張型の頻尿・尿失禁については、VR1欠損マウスの膀胱収縮機能が低下していることが確認されており、カプサイシン様の薬効機序を有する化合物又はVR1に対して阻害作用を示す化合物、即ちバニロイド受容体1型(VR1)活性を阻害する物質が膀胱機能の改善、例えば、頻尿、尿失禁等に有効な治療薬としても有用である旨が報告されている(例えば、(2002)Nat.Neurosci.5,856−860(非特許文献16)参照。)。
また、別の文献によれば、バニロイド受容体1型(VR1)拮抗活性を有する物質、特にVR1受容体のアンタゴニストが、VR1活性が関与する病気の予防と治療、特に切迫性尿失禁、膀胱過活動、慢性痛、神経障害痛、術後疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経損傷、虚血症、神経変性、脳卒中、失禁、及び炎症性疾患の予防と治療に有用であるとの報告もなされている(例えば、特開2003−192673号公報(特許文献1)参照。)。
また、バニロイド受容体の活性と関連した疾患には疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経病、神経変性疾患、神経性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息と慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器異常、皮膚、目、もしくは粘膜の刺激、発熱、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、および炎症性疾患等が含まれ得ることも知られている(例えば、特表2004−506714号公報(特許文献2)参照。)。
してみれば、バニロイド受容体1型(VR1)拮抗活性を有する物質は、C線維の関与する病態、例えば、そう痒症、アレルギー性及びアレルギー性の鼻炎、膀胱過活動型の頻尿・尿失禁、卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群等は勿論のこと、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経病、神経変性疾患、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経性皮膚疾患、脳卒中、肥満、切迫性尿失禁、虚血症、炎症性疾患等の治療薬として有用であるといえよう。
次に、既知のバニロイド受容体1型(VR1)拮抗剤及び本発明化合物に比較的近似すると思われる化合物について述べる。
WO03/068749号には、VR1に対して拮抗作用を示す化合物として下記一般式[A]、[B]、[C]で表されるアミド系の化合物が記載されている。(特許文献3参照。)
WO03/080578号には、VR1に対して拮抗作用を示す化合物として、下記一般式[D]で表されるウレア系の化合物が記載されている(特許文献4参照。)。
WO03/006019号には、膀胱におけるカプサイシン誘発血漿蛋白質血管外漏出に対して阻害作用を示す化合物として、キヌクリジン−3’−イル 1−フェニルー1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボキシレートが記載されている(特許文献5参照。)。WO03/053945号には、VR1に対して拮抗作用を示す化合物として、下記一般式[E]で表されるウレア系の化合物が記載されている(特許文献6参照。)。
WO03/099284号には、VR1に対して結合活性を示す化合物として、下記一般式[F]で表される化合物が記載されている(特許文献7参照。)。
しかし、これら化合物は本発明の化合物とはその構造が異なるものであり、また本発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。
また、参考までに述べれば、本発明者らは、先に下記式で示されるVR1阻害剤についても出願している。(PCT/JP2005/013446(特許文献8))
Szallasi A,Blumberg PM.(1999)Pharmacol.Rev.51,159−212 Caterina MJ,Schumacher MA Tominaga M,Posen TA,Levine JD,Julius D.(1997)Nature 389,816−824 Premkumar LS,Agarwal S,Steffen D.(2002)J.Physiol.545,107−117 Yang D,Gereau RW 4th.(2002)J.Neurosci.22,6388−6393 Bevan S,Geppetti P.(1994)Trends Neurosci.17,509−512 Carlton SM,Coggeshall RE.(2001)Neurosci.Lett.310,53−56 Yiangou Y,Facer P,Dyer NH,Chan CL,Knowles C,Williams NS,Anand P.(2001)Lancet 357,1338−1339 Tominaga M,Wada M,Masu M.(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98,6951−6956 Shu X,Mendell LM.(1999)Neurosci.Lett.274,159−162 Chuang HH,Prescott ED,Kong H,Shields S,Jordt SE,Basbaum AI,Chao,MV,Julius D.(2001)Nature 411,957−962 Sugiura T,Tominaga M,Katsuya H,Mizumura K.(2002)J.Neurophysiol.88,544−548 Numazaki M,Tominaga M(2003)生化学75,359−371 Caterina MJ,Leffler A,Malmberg AB,Martin WJ,Trafton J,Peterson−Zeitz KR,Koltzenburg M,Basbaum AI,Julius D.(2000)Science 288,306−313 Davis LB,Gray J,Gunthorpe MJ et al.(2000)Nature 405,183−187 Ikeda Y,Ueno A,Naraba H,Oh−ishi S,(2001)Life Science 69,2911−2919 (2002)Nat,Neurosci.5,856−860
VR1に作用するカプサイシン様化合物は、既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序(カプサイシン感受性神経のブロック)に基づいて鎮痛効果を発現すると考えられ、既存の鎮痛薬が奏効しないニューロパシックペインをはじめリウマチ性関節炎などの種々の病態に起因する疼痛に対する治療薬としてその有効性が大いに期待されている。
様々な炎症関連物質の最終的なターゲットがVR1である事実はVR1に作用する薬剤が種々の炎症性疼痛や間質性膀胱炎に有効である可能性を示しており、これら既存の薬剤に代わる鎮痛薬としてその有効性が大いに期待されている。
したがって、本発明の目的は、既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序(カプサイシン感受性神経のブロック)に基づく新たな鎮痛薬、即ちVR1活性阻害剤を提供することであり、そのための新規化合物を提供することである。
さらに詳しくは、本発明の目的は、VR1阻害活性のみならず、吸収性、持続性の優れた、より実用化の可能性の高いVR1活性阻害剤を提供することである。
また、別の目的は、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛などバニロイド受容体1型(VR1)活性が関与する疾患、特に痛みの治療方法及び/又は予防方法を提供することである。
1.下記一般式[1]で表される3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
[式中、
Xは、
(1)窒素原子、又は
(2)CR3であり;
R1は、
(1)水素原子、又は
(2)ハロゲン原子であり;
R2は、下記群より選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基であり;
(1)ハロゲン原子、及び
(2)水酸基
R3は、ハロゲン原子である(但し、XがCR3の場合、R1は、ハロゲン原子である。)。]
2.下記群より選ばれる上記1に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
1)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(4−tert−ブトキシ−3,5−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
2)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(3,5−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
3)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(3,5−ジフルオロ−4−エトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
4)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[2−(2,2−ジメチルプロピルオキシ)ピリジン−5−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
5)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(2−tert−ブトキシピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
6)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[2−(2,2,2−トリフルオロエチルオキシ)ピリジン−5−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
7)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(2−イソブトキシピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
8)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
9)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、及び
10)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド。
3.上記1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
4.上記1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物。
5.上記1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる痛みの治療及び/又は予防のための医薬組成物。
6.痛みが、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である上記5に記載の医薬組成物。
7.上記1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなるバニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤。
8.薬学的に有効量の上記1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療方法及び/又は予防方法。
9.薬学的に有効量の上記1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする痛みの治療方法及び/又は予防方法。
10.痛みが、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である上記9に記載の治療方法及び/又は予防方法。
11.上記3乃至6のいずれかに記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び/又は予防の用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
12.上記4に記載の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物を製造するための上記1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
13.上記5又は6に記載の痛みの治療及び/又は予防のための医薬組成物を製造するための上記1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
14.痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である上記13に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
15.上記1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物と、抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、N−メチル−D−アスパルテート(N−methyl−D−aspartate)受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α2アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、及び解熱剤からなる群より選ばれる1以上の薬剤との組み合わせからなる医薬。
16.上記15に記載の医薬を製造するための上記1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
17.抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、N−メチル−D−アスパルテート(N−methyl−D−aspartate)受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α2アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、及び解熱剤からなる群より選ばれる1以上の薬剤と薬学的に有効量の上記1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を併用することを特徴とする疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療方法及び/又は予防方法。
18.上記1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の投与と、鍼治療、経皮的電気鍼刺激療法、経皮的電気神経刺激療法、silver spike point(SSP)療法、末梢神経刺激療法、脊髄電気刺激療法、電気痙攣療法、レーザー治療及び低周波療法から選ばれる刺激鎮痛療法を併用することを特徴とする痛みの治療方法及び/又は予防方法。
19.瘢痕切除、神経冷凍凝固、末梢神経切除、脊髄後根切除、交感神経切除、脊髄後根進入路破壊、コルドトミー及び前頭葉切除から選ばれる外科手術を行った後に上記1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする術後疼痛の治療方法及び/又は予防方法。
特に、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症等の痛み症状を伴う疾患の治療剤、予防剤として有効である。また、従来の鎮痛剤とは異なるメカニズムによる効果も期待される。
また、上記一般式[1]で表される本発明の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物は、卓越したVR1活性阻害作用を有するだけでなく、酸化的代謝を受けにくく、該阻害作用の持続性の点でも卓越した効果を有し、吸収性が極めて高く、及び/又は胃液中での安定性が極めて高いという特性を有する。このような効果は、当業者といえども予見できるものではなかった。
したがって、本発明の新規化合物は、医薬品としてより実用化可能性の高い、優れた化合物である。
「C1−6アルキル基」とは、炭素数1乃至6の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、好ましくは「C1−4アルキル基」である。「C1−6アルキル基」としては、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。また、「C1−4アルキル基」とは、炭素数1乃至4の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等を挙げることができる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子であり、特に好ましくはフッ素原子である。
「C1−6アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C1−6アルキル基」であるアルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、2−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、1−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、4−メチルペンチルオキシ基、3−メチルペンチルオキシ基、2−メチルペンチルオキシ基、1−メチルペンチルオキシ基、3,3−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2,3−ジメチルブトキシ基、2−エチルブトキシ基等を挙げることができる。
また、「1乃至5個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基」とは、上記「C1−6アルコキシ基」の外、そのC1−6アルコキシ基部位を構成する「C1−6アルキル基」が1乃至5個、好ましくは1乃至3個、更に好ましくは3個の同一又は異なるハロゲン原子、好ましくは同一の3個のハロゲン原子で置換されたハロアルコキシ基を意味する。このようなハロアルコキシ基の具体的には、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ブロモメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、2−クロロエトキシ基、1,2−ジクロロエトキシ基、2,2−ジクロロエトキシ基、トリクロロメトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基、4−フルオロブトキシ基等を挙げることができる。
また、「1乃至5個の水酸基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基」とは、上記「C1−6アルコキシ基」の外、そのC1−6アルコキシ基部位を構成する「C1−6アルキル基」が1乃至5個、好ましくは1乃至2個、さらに好ましくは1個の水酸基で置換されたアルコキシ基を意味する。このような水酸基で置換されたアルコキシ基の具体的には、ヒドロキシメトキシ基、2−ヒドロキシエトキシ基、1−ヒドロキシエトキシ基、3−ヒドロキシプロポキシ基、4−ヒドロキシブトキシ基、5−ヒドロキシペンチルオキシ基、6−ヒドロキシヘキシルオキシ基、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルオキシ基、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチルオキシ基等を挙げることができる。
一般式[1]において、各記号の好ましい例及び特に好ましい例は以下のとおりである。ただし、本発明はこれによって限定されるものではない。
[好適なR1]
R1は、水素原子、又はハロゲン原子である。ここで、ハロゲン原子としては、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、特に好ましくはフッ素原子である。
但し、Xが窒素原子である場合、R1は好ましくは水素原子であり、XがCR3である場合、R1はハロゲン原子、特に好ましくはフッ素原子である。
更に好ましくは、R3及びR1が同時にフッ素原子である場合である。より、具体的には下記のとおりである。
R1は、
(1)水素原子、又は
(2)ハロゲン原子であり、
好ましくは、
(1)水素原子、又は
(2)フッ素原子ある。
(但し、XがCR3である場合、
R1は、好ましくは、
フッ素原子である。
[好適なR2]
R2は、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基であり、好ましくは1乃至3個のハロゲン原子又は1乃至3個の水酸基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基である。
ここで、該「C1−6アルコキシ基」は、アルキル基部位が直鎖のアルコキシ基であっても分岐したアルコキシ基であってもよい。
好ましい「C1−6アルコキシ基」は、分岐してもよいC2−5アルコキシ基であり、具体的にはエトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、2,2−ジメチル−プロポキシ基等を挙げることができる。
「1乃至3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基」とは、上記C1−6アルコキシ基の外、1乃至3個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルコキシ基を意味する。また、1乃至3個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルコキシ基とは、同一又は異なる1乃至3個のハロゲン原子、好ましくは同一の1乃至3個のハロゲン原子、特に好ましくは1乃至3個のフッ素原子で置換されたC1−6アルコキシ基を意味し、具体的には、2,2,2−トリフルオロ−エトキシ基、2,2,2−トリクロロ−エトキシ基、2,2,2−トリブロモ−エトキシ基、2,2,2−トリイオド−エトキシ基等を挙げることができる。特に好適な「1乃至3個のフッ素原子で置換されたC1−6アルコキシ基」は、1乃至3個のフッ素原子で置換されたC2−5アルコキシ基であり、具体的には、2,2,2−トリフルオロ−エトキシ基等を挙げることができる。
「1乃至3個の水酸基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基」とは、上記C1−6アルコキシ基の外、1乃至3個の水酸基、好ましくは1個の水酸基で置換されたC1−6アルコキシ基を意味する。また、1乃至3個の水酸基で置換されたC1−6アルコキシ基として、好ましくは1個の水酸基で置換されたC2−5アルコキシ基であり、具体的には2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ基、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ基等を挙げることができる。
[好適なR3]
R3は、ハロゲン原子であり、ここでハロゲン原子は、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは、フッ素原子である。更に好ましくは、R3及びR1が同時にフッ素原子である。
[Xが窒素原子である場合の、好適なR1及びR2]
Xが窒素原子である場合、好ましくは、R1は、水素原子であり、R2は、同一又は異なった1乃至3個ハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基である。
特に好ましくは、R1は水素原子であり、R2は、同一の3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基又は1個の水酸基で置換されたC1−6アルコキシ基であり、更に好ましくは、R1は水素原子であり、R2は、tert−ブトキシ基、イソブトキシ基、2,2,2−トリフルオロ−エトキシ基、又は2,2−ジメチル−プロポキシ基である。
[XがCR3である場合の好適なR1、R2及びR3]
XがCR3である場合の好適なR1及びR3は、R1及びR3が同一又は異なって、ハロゲン原子、特に好ましくは同一のハロゲン原子ある。
更に好ましくは、R3及びR1が同時にフッ素原子である場合である。
XがCR3である場合の好適なR2は、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、2,2−ジメチル−プロポキシ基等のC2−5アルコキシ基;2,2,2−トリフルオロ−エトキシ基、2,2,2−トリクロロ−エトキシ基、2,2,2−トリブロモ−エトキシ基、2,2,2−トリイオド−エトキシ基等の1乃至3個のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子で置換されたC1−6アルコキシ基;又は2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ基、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ基等の1又は2個の水酸基で置換されたC1−6アルコキシ基である。
より具体的には、XがCR3である場合、R1及びR3は好ましくは同一又は異なって、ハロゲン原子、特に好ましくはフッ素原子であり、R2は、好ましくは、フッ素原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1乃至3個の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、より具体的にはエトキシ基、tert−ブトキシ基、イソプロポキシ基、2,2,2−トリフルオロ−エトキシ基、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ基、又は2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ基である。
本発明における「薬学的に許容される塩」とは、上記一般式[1]で示される化合物と塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸;又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンジルスルホン酸等の有機酸;又はリジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。なお、本発明においては各化合物の含水物或るいは水和物及び溶媒和物も包含される。
また、上記一般式[1]で示される化合物においては、種々の異性体が存在する。例えば、幾何異性体としてE体及びZ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在し、互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。また、本発明は、上記一般式[1]で示される化合物の他に、均等化合物としてそれら化合物のプロドラッグ化合物及び代謝化合物をも包むものである。
「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、医薬としての活性を有する化合物に化学変化して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。
プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。プロドラッグ化のための修飾部位としては、本発明化合物中の水酸基、アミノ基などの反応性の高い官能基が挙げられる。水酸基の修飾基として具体的には、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、4−メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、スルホ基等が挙げられる。アミノ基の修飾基として具体的には、ヘキシルカルバモイル基、3−メチルチオ−1−(アセチルアミノ)プロピルカルボニル基、1−スルホ−1−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)メチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基等が挙げられる。
「医薬組成物」とは、医薬としての有効成分と配合剤等からなる所謂「組成物」の他に、他の薬剤との合剤等を含むものである。本医薬組成物は、医療現場で許容される範囲において如何なる他の薬剤と併用してもよいことは勿論である。したがって、本医薬組成物は他の薬剤との併用のための医薬組成物であると言うこともできる。
「痛み」とは、その症状の如何を問わず(例えば、鈍痛か鋭痛か、慢性か急性か等を問わず)、また、その痛みの原因となる疾患の種類の如何を問わず(例えば、リウマチに起因する痛みか、癌に起因する痛みか等を問わず)、あらゆる痛みの症状を意味する。それゆえ、ここで「痛み」とは、所謂「疼痛」と呼ばれるものの他、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、及び神経変性症を包含するものである。
「バニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤」とは、バニロイド受容体1型のイオンチャンネルしての機能を阻害してその活性を消失若しくは減弱する物質をいう。具体的には、バニロイド受容体1型アンタゴニスト等が挙げられる。バニロイド受容体1型アンタゴニストとは、バニロイド受容体1型に作用するアゴニストの効果を阻害してバニロイド受容体1型のイオンチャンネルしての機能を阻害する物質をいう。また、本阻害剤は、アゴニストと競合せずともVR1イオンチャンネルとしての機能を阻害するものであってもよい。バニロイド受容体1型に作用するアゴニストとして、具体的には、カプサイシン、カプサイシン誘導体、酸刺激(プロトン)、熱刺激等が挙げられるが、バニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤は、このようなカプサイシン、酸刺激(プロトン)又は熱刺激のアゴニスト刺激による細胞内Ca2+流入を阻害する物質であってもよい。
また、本発明の医薬組成物は、ヒトに限らず、他の哺乳動物(マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等)に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、ヒトは勿論のこと動物用医薬品としても有用である。
本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、通常それ自体公知の製薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又はベンジルアルコール等のアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、デンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態となすことにより、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法等により異なるが、通常、成人ひとり当たり、1回に0.01mg乃至1gの範囲で、1日1回乃至数回が、経口剤或いは静脈注射等の注射剤の形等で投与される。
「予防」とは、所謂予防であり、例えば、神経痛の発症または神経痛の慢性化を予防的に抑制することをいう。痛みに関しては、具体的には、急性帯状疱疹後神経痛の発症、帯状疱疹後神経痛の発症、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行、帯状疱疹後神経痛の慢性化、術後神経痛の発症、術後神経痛の慢性化、癌性疼痛の発症、癌性疼痛の慢性化、炎症性疼痛の発症、間質性膀胱炎の発症、炎症性疼痛の慢性化、外傷後神経痛の発症又は外傷後神経痛の慢性化等を予防的に抑制することが挙げられる。
「組み合わせからなる医薬」とは、本発明化合物[1]又はその薬学的に許容される塩からなる医薬組成物とそれら組成物と組み合わせられる医薬組成物又は薬剤を含有してなる配合剤であることを特徴とする医薬、本発明化合物[1]又はその薬学的に許容される塩からなる医薬組成物とそれら組成物と組み合わせられる医薬組成物又は薬剤を含むキットであることを特徴とする医薬、本発明化合物[1]又はその薬学的に許容される塩からなる医薬組成物とそれら組成物と組み合わせられる医薬組成物又は薬剤が各々同一若しくは異なる投与経路により投薬されることを特徴とする医薬等を意味する。
本発明の化合物や医薬組成物は、通常の医療現場で行われている一般的な方法で、1剤又は複数の他の薬剤と併用することができる。併用するにあたっては、併用すべき薬剤を同時に投与しても、あるいは時間差を設けて別々に投与してもよい。本発明の化合物と併用可能な薬剤は種々あるが、特に抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、N−methyl−D−aspartate受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α2アドレナリン受容体作動薬、刺激鎮痛法、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、解熱剤が好ましい。
抗ウィルス剤としては、具体的には、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、アマンタジン、イドクスウリジン、インターフェロンなどが挙げられる。
抗うつ薬として、具体的には、アミトリプチン、イミプラミン、クロミプラミン、トリミプラミン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、フルオキセチン、フルボキサミン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラゾドンなどが挙げられる。
抗痙攣薬として、具体的には、ガバペンチン、プレガバリン、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、メフェニトイン、ニルバノール、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトリド、カルバマゼピン、ゾニサミド、アセタゾラミド、ジアゼパム、クロナゼパム、ニトラゼパム、ジフェニールヒダントイン、バルプロ酸、バクロフェン、などが挙げられる。
抗不整脈薬としては、具体的には、キニジン、ジソピラミド、プロカインアミド、アジマリン、プラジマリウム、シベンゾリン、リドカイン、メキシレチン、アプリンジン、トニカイド、フェニトイン、フレカイニド、ピルシカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル、ベプリジルなどが挙げられる。
局所麻酔薬としては、具体的には、リドカイン、メキシレチン、コカイン、プロカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プリロカイン、テトラカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸エチルなどが挙げられる。
麻酔薬としては、具体的には、ベンゾジアゼピン、ジアゼパム、ミダゾラム、チオペンタール、チアミラール、プロポフォール、バクロフェン、ドロペリロール、スフェンタニルなどが挙げられる。N−methyl−D−aspartate受容体拮抗薬としては、具体的には、ケタミン、デキストロメトルファン、メマンチン、アマンタジンなどが挙げられる。
副腎皮質ステロイドとしては、具体的には、コルチゾル、コルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、パラメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ベクロメタゾン、フルドコルチゾン、などが挙げられる。
神経ブロックとしては、星状神経節ブロック、硬膜外ブロック、腕神経叢ブロック、神経根ブロック、胸部・腰部交感神経節ブロック、トリガーポイントブロック、くも膜下ブロック、三叉神経ブロック、交感神経ブロック、局所浸潤ブロック、末梢神経ブロック、などが挙げられる。
非ステロイド性消炎鎮痛薬としては、具体的には、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ニメスリド、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ザルトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、スリンダク、ナブメトン、ジフルニサル、ピロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、アセチルサリチル酸、トルメチン、インドメタシン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、モフェゾラク、アセトアミノフェン、ケトロラック、ゾメピラク、ニトロアスピリン、チアプロフェン、アンピロキシカム、チアラミド、エピリゾールなどが挙げられる。
麻薬としては、具体的には、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、メサドン、コデイン、コカイン、ペチジン、アヘン、トコンなどが挙げられる。
拮抗性鎮痛薬としては、具体的には、ペンタジン、ブプレノルフィン、ナロルフィン、シクラゾシン、ブトファノールなどが挙げられる。
α2アドレナリン受容体作動薬としては、具体的には、クロニジン、デクスメデトミジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズなどが挙げられる。
外用薬としては、具体的には、カプサイシンクリームなどが挙げられる。
解熱剤としては、具体的には、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、アセトアミノフェンなどが挙げられる。
刺激鎮痛法としては、具体的には、鍼治療、経皮的電気鍼刺激療法、経皮的電気神経刺激療法、silver spike point(SSP)療法、末梢神経刺激、脊髄電気刺激、電気痙攣療法、レーザー治療、低周波療法などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、通常医薬で行われている一般的な方法で、外科手術を行った後に投薬することにより、痛みを予防又は治療するために使用することができる。本発明の化合物と併用可能な外科手術は種々あるが、特に瘢痕切除、神経冷凍凝固、末梢神経切除、脊髄後根切除、交感神経切除、脊髄後根進入路破壊、コルドトミー、前頭葉切除が好ましい。
なお、以上の説明は、主として、痛みの予防又は治療への用途として、本発明の化合物の適用を説明したが、C線維の関与する病態、例えば、そう痒症、アレルギー性及びアレルギー性の鼻炎、膀胱過活動型の頻尿・尿失禁、卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群等の予防又は治療に対しても本発明の化合物を適用することが可能である。
次に、一般式[1]で表される本発明化合物の製造方法について具体的に説明するが、本発明はこれらの製造方法に限定されるものでないことは勿論である。
したがって、本発明化合物は、下記製造方法A又はB従って合成してもよいが、後述の実施例に従って、又はこれら製法を参考にして製造してもよい。本発明化合物を製造するに際し、反応順序は、適宜変更し得る。合理的と思われる工程乃至は置換部位から反応を行えばよい。例えば、化合物(II)を導入するに先立って化合物(X)を導入しておいてもよいし、その逆であってもよい。また、3,4−ジヒドロベンゾオキサジン環の形成についても、化合物(II)及び/又は化合物(X)を導入する前に該ヘテロ環を形成すべく閉環反応に付してもよいし、あるいは、化合物(II)及び/又は化合物(X)の導入の後に該ヘテロ環を形成すべく閉環反応させてもよい。反応性官能基がある場合は,適宜保護、脱保護を行えばよい。反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。
下記製造工程フローは、代表的な製造方法の一例であるが、本発明化合物の製造は特に下記方法に限られるものではない。各工程で得られる化合物は全て常法で単離および精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
1.製造方法A;
(式中、Rはカルボキシ保護基(ここでカルボキシ保護基とは有機合成化学の分野で一般的に使用されるカルボキシ保護基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、tert−ブチル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基等が挙げられる。)を表し、加水分解または接触水素添加反応などによって容易にカルボン酸へ導かれるエステルを形成している。X’及びX”は、それぞれ同一又は異なって、クロロ、ブロモ等のハロゲン原子または3−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基を表す。R’は加水分解または接触水素添加反応などによって容易に除去できるフェノール性水酸基の保護基(ここでフェノール性水酸基の保護基とは有機合成化学の分野で一般的に使用されるフェノール性水酸基保護基を意味し、例えばメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジル基、tert−ブチル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基等が挙げられる。)を表す。R”は加水分解または接触水素添加反応などによって容易に除去できる水酸基の保護基(ここで水酸基の保護基とは有機合成化学の分野で一般的に使用される水酸基保護基を意味し、例えばメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基等が挙げられる。)を表す。その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。)
第1工程
化合物(I)と化合物(II)よりパラジウム触媒Buchwald/Hartwig型アミノ化反応によって化合物(III)を得る工程である。
化合物(I)を、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、酢酸パラジウムと2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルの混合物またはビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等のパラジウム触媒と、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム(K3PO4)、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムtertブトキシド等の塩基を用いて、20℃乃至還流温度、好ましくは60℃乃至還流温度で、5時間乃至96時間、好ましくは8時間乃至48時間、化合物(II)と反応させることにより、化合物(III)を得ることができる。
第2工程
化合物(III)のR’を除去し、化合物(IV)を得る工程である。
例えば、R’がメトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、tert−ブチル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基の場合、化合物(III)を無溶媒ないし水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて0℃乃至還流温度、好ましくは0℃乃至50℃で、0.5時間乃至24時間、好ましくは0.5時間乃至8時間、反応させることにより化合物(IV)を得ることができる。
また、R’がベンジル基等の場合には、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素触媒等の存在下、水素またはギ酸アンモニウム等を用いて、約0℃乃至還流温度で、好ましくは約20℃乃至50℃で、0.5時間乃至96時間、好ましくは1時間乃至48時間、反応させることにより化合物(IV)を得ることができる。
第3工程
塩基性条件下、化合物(IV)を化合物(V)と反応させ、化合物(VI)を得る工程である。
化合物(IV)と、化合物(V)すなわちグリシジルクロリド、グリシジルトシラート、グリシジルノシラート等をクロロホルム、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、メタノール、水あるいはこれらの混合溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、0℃乃至還流温度、好ましくは0℃乃至60℃で、0.5時間乃至24時間、反応させることにより化合物(VI)を得ることができる。
第4工程
塩基性条件下、化合物(VI)を化合物(VII)へ導く工程である。
化合物(VI)をクロロホルム、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチルあるいはこれらの混合溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、0℃乃至還流温度、好ましくは0℃乃至60℃で、0.5時間乃至24時間、反応させることにより化合物(VII)を得ることができる
第5工程
化合物(VII)のRを除去し、化合物(VIII)を得る工程である。
例えば、Rがメチル基、エチル基、プロピル基等の場合、化合物(VII)を水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基を用いて−20℃乃至還流温度、好ましくは20℃乃至還流温度で、0.5時間乃至24時間、好ましくは0.5時間乃至8時間、加水分解することにより化合物(VIII)を得ることができる。
例えば、Rがtert−ブチル基の場合、化合物(VII)を無溶媒ないし水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて0℃乃至還流温度、好ましくは0℃乃至50℃で、0.5時間乃至24時間、好ましくは0.5時間乃至8時間、反応させることにより化合物(VIII)を得ることができる。
Rがベンジル基、パラメトキシベンジル基等の場合には、化合物(VII)をメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素触媒等の存在下、水素またはギ酸アンモニウム等を用いて、約0℃乃至還流温度で、好ましくは約20℃乃至50℃で、0.5時間乃至96時間、好ましくは1時間乃至48時間、反応させることにより化合物(VIII)を得ることができる。
第6工程
化合物(VIII)の水酸基を保護し、化合物(IX)を得る工程である。
例えば、R”がアセチル基の場合、化合物(VIII)をクロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ピリジンまたは無溶媒下、アセチルクロリドまたは無水酢酸を用いてピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または無存在下、0℃乃至還流温度、好ましくは0℃乃至50℃で、0.5時間乃至24時間、好ましくは0.5時間乃至8時間、反応させることにより化合物(IX)を得ることができる。
R”がテトラヒドロピラニル基の場合、化合物(VIII)をクロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチルまたは無溶媒下、2,3−ジヒドロピランをp−トルエンスルホン酸、塩化水素等の酸触媒存在下、0℃乃至還流温度、好ましくは0℃乃至50℃で、0.5時間乃至24時間、好ましくは0.5時間乃至8時間、反応させることにより化合物(IX)を得ることができる。
R”がメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジル基の場合、化合物(VIII)をテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基存在下、メトキシメチルクロリド、メトキシエトキシメチルクロリド、ベンジルクロリドまたはベンジルブロミドを0℃乃至還流温度、好ましくは0℃乃至50℃で、0.5時間乃至24時間、好ましくは0.5時間乃至8時間、反応させることにより化合物(IX)を得ることができる。
第7工程
化合物(IX)と化合物(X)の縮合反応によって化合物(XI)を得る工程である。
例えば、縮合剤を用いて縮合反応を行う場合、化合物(IX)をN,N−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド等の縮合剤を用いて化合物(X)と、−20℃乃至還流温度、好ましくは約0℃乃至50℃、1時間乃至48時間、好ましくは約1時間乃至24時間、反応させることにより化合物(XI)を得ることができる。この場合ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミド等の添加物を加えても良い。
酸塩化物を経由して縮合反応を行う場合、化合物(IX)をクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中で、チオニルクロリド、オキサリルクロリド等と反応させて(IX)の酸塩化物を得、これをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、化合物(X)と、−20℃乃至還流温度、好ましくは約0℃乃至40℃、0.5時間乃至24時間、好ましくは0.5時間乃至12時間、反応させることにより化合物(XI)を得ることができる。
第8工程
化合物(XI)の水酸基保護基を脱保護し、一般式[1]で表される化合物を得る工程である。
例えば、R”がアセチル基の場合、化合物(XI)をテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、水またはこれらの混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、−20℃乃至還流温度、好ましくは約0℃乃至40℃、0.5時間乃至24時間、好ましくは0.5時間乃至12時間、反応させることにより一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
R”がメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基の場合、化合物(XI)を無溶媒ないし水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて0℃乃至還流温度、好ましくは0℃乃至50℃で、0.5時間乃至24時間、好ましくは0.5時間乃至8時間、反応させることにより一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
R”がベンジル基等の場合には、化合物(XI)をメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素触媒等の存在下、水素またはギ酸アンモニウム等を用いて、約0℃乃至還流温度で、好ましくは約20℃乃至50℃で、0.5時間乃至96時間、好ましくは1時間乃至48時間、反応させることにより一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
従って、上記の一般式(I)乃至(XI)で表される化合物は、一般式[1]で表される本発明化合物を製造するための中間体として有用である。
2.製造方法B;
化合物(VIII)から水酸基の保護を行わず直接一般式[1]で表される本発明化合物を導く製造方法である。
(式中の各記号はそれぞれ前記と同義である。)
化合物(VIII)をN,N−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド等の縮合剤を用いて化合物(X)と、−20℃乃至還流温度、好ましくは約0℃乃至50℃、1時間乃至48時間、好ましくは約1時間乃至24時間、反応させることにより一般式[1]で表される本発明化合物を得ることができる。この場合ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミド等の添加物を加えても良い。
3.製造方法C
一般式[1]で表される本発明化合物の塩は、常法に従って、例えば下記のようにして製造することができる。
一般式[1]で表される本発明化合物を溶媒(例えば水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、2−ブタノン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、またはこれらの混合溶媒)に溶解または懸濁し、水素酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、フマル酸またはマレイン酸等)を固体、原液または希釈液(希釈溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、2−ブタノン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、またはこれらの混合溶媒)として加え、−20℃乃至還流温度、好ましくは約0℃乃至50℃、1時間乃至48時間、好ましくは約1時間乃至24時間、撹拌または静置させることにより一般式[1]で表される本発明化合物の塩を得ることができる。
[実施例1−1]
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(4−tert−ブトキシ−3,5−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
工程1
3−ニトロサリチル酸メチルの製造;
3−ニトロサリチル酸(500g)をメタノール(2.25L)に溶解し、濃硫酸(0.25L)を加えて22時間還流した。反応液を氷冷し、析出した固体をろ取、乾燥して表題化合物(517.3g)を得た。
(400MHz,DMSO−d6):3.95(s,3H),7.16(t,J=8.1Hz,1H),8.11(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),8.21(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),11.49(s,1H).
工程2
2−(2−メトキシエトキシ)メチルオキシ−3−ニトロ安息香酸メチルの製造;
前工程で得られた3−ニトロサリチル酸メチル(516.3g)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0L)に溶解し、炭酸カリウム(362g)を加え、氷冷撹拌下1−クロロメトキシ−2−メトキシエタン(0.329L)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、酢酸エチル層を水で洗浄後、濃縮して表題化合物(706.9g)を得た。
(400MHz,DMSO−d6):3.22(s,3H),3.41−3.43(m,2H),3.65−3.68(m,2H),3.87(s,3H),5.16(s,2H),7.47(t,J=7.9Hz,1H),8.06(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),8.11(dd,J=7.9,1.8Hz,1H).
工程3
3−アミノ−2−(2−メトキシエトキシ)メチルオキシ安息香酸メチルの製造;
前工程で得られた2−(2−メトキシエトキシ)メチルオキシ−3−ニトロ安息香酸メチル(704.5g)を酢酸エチル(1L)、テトラヒドロフラン(1L)に溶解し、5%パラジウム炭素(50%含水)(35g)を加え、水素雰囲気下4時間撹拌した。得られた反応液をろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物(617.7g)を得た。
(400MHz,DMSO−d6):3.24(s,3H),3.46−3.48(m,2H),3.78−3.79(m,5H),4.98(s,2H),5.16(s,2H),6.84−6.84(m,1H),6.88−6.91(m,2H).
工程4
3−(5−ピコリン−2−イル)アミノサリチル酸メチルの製造;
トルエン(1L)に炭酸セシウム(415g)、酢酸パラジウム(8.8g)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(25g)、前工程で得られた3−アミノ−2−(2−メトキシエトキシ)メチルオキシ安息香酸メチル(200g)、2−クロロ−5−ピコリン(103g)を順次加え、100℃で2日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にメタノール(500mL)、6N塩酸(200mL)を加えて0.5時間還流撹拌した。反応液に活性炭(25g)を加え、1時間撹拌した後ろ過し、ろ液に1Nクエン酸カリウム(2L)を加え、晶析した結晶をろ取した(218g)。ろ取した結晶を酢酸エチル(1L)に溶解し、シリカゲル(100g)を加えて室温にて撹拌後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をアセトン−水(2:1)(2L)で再結晶し、結晶をろ過、乾燥して表題化合物(128g)を得た。
(400MHz,DMSO−d6):2.18(s,3H),3.92(s,3H),6.89(t,J=8.0Hz,1H),7.04(d,J=8.6Hz,1H),7.35(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.42(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.98(s,1H),8.19(s,1H),8.48(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),11.30(s,1H).
工程5
(R)−2−(オキシラン−2−イル)メチルオキシ−3−(5−ピコリン−2−イル)アミノ安息香酸メチルの製造;
前工程で得られた3−(5−ピコリン−2−イル)アミノサリチル酸メチル(139.5g)、(R)−グリシジルノシラート(139.7g)をジメチルスルホキシド(700mL)に溶解し、炭酸カリウム(74.6g)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(1L)を加え、ろ過した。ろ液を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を2−プロパノール(400mL)に懸濁し、室温で撹拌晶析した。結晶をろ取、乾燥して表題化合物(124g)を得た。
(400MHz,DMSO−d6):2.19(s,3H),2.76(q,J=2.6Hz,1H),2.86(dd,J=5.0,4.3Hz,1H),3.40−3.41(m,1H),3.86(s,3H),3.93(q,J=5.7Hz,1H),4.16(dd,J=11.2,2.6Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),7.16(t,J=7.9Hz,1H),7.24(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.46(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),8.01(d,J=2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.53(dd,J=8.2,1.8Hz,1H).
工程6
(S)−メチル 4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキシラートの製造;
前工程で得られた(R)−2−(オキシラン−2−イル)メチルオキシ−3−(5−ピコリン−2−イル)アミノ安息香酸メチル(124g)をN,N−ジメチルアセタミド(1.24L)に溶解し、炭酸カリウム(81.8g)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して表題化合物(142.1g)を得た。
(400MHz,DMSO−d6):2.23(s,3H),3.57−3.62(m,1H),3.80(s,3H),3.98−4.00(m,1H),4.06−4.11(m,1H),4.36−4.38(m,1H),4.55(d,J=10.8Hz,1H),5.15(t,J=5.4Hz,1H),6.84(t,J=7.9Hz,1H),7.17−7.18(m,2H),7.35(d,J=8.2Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),8.15(s,1H).
工程7
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸の製造;
前工程で得られた(S)−メチル 4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキシラート(142g)をメタノール(700mL)に溶解し、4N水酸化ナトリウム(150mL)を加えて2時間還流撹拌した。反応液を濃縮し、6N塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣に酢酸エチル(50mL)、ジイソプロピルエーテル(400mL)を加えて析出した固体をろ過、乾燥して表題化合物(101.6g)を得た。
(400MHz,DMSO−d6):2.23(s,3H),3.38(t,J=9.9Hz,1H),3.59(dd,J=10.6,5.7Hz,1H),3.98(dd,J=10.8,2.6Hz,1H),4.37−4.39(m,1H),4.55(dd,J=10.9,1.2Hz,1H),5.14(br s,1H),6.82(t,J=7.9Hz,1H),7.16−7.18(m,2H),7.32(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.53(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.14−8.14(m,1H),12.66(br s,1H).
工程8
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(4−tert−ブトキシ−3,5−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
前工程で得られた(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸(400mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、4−tert−ブトキシ−3,5−ジフルオロアニリン(268mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(204mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(281mg)を順次加えて室温にて終夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=4:3)で精製して表題化合物(364mg)を得た。
[実施例1−2]
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(3,5−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
実施例1−1の工程7で得られた(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸(400mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、3,5−ジフルオロ−4−イソプロポキシアニリン(249mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(204mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(281mg)を順次加えて室温にて終夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=4:3)で精製して表題化合物(332mg)を得た。
[実施例1−3]
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(3,5−ジフルオロ−4−エトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
実施例1−1の工程7で得られた(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸(400mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、3,5−ジフルオロ−4−エトキシアニリン(230mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(204mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(281mg)を順次加えて室温にて終夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=5:4)で精製して表題化合物(358mg)を得た。
[実施例1−4]
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[2−(2,2−ジメチルプロピルオキシ)ピリジン−5−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
実施例1−1の工程7で得られた(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸(300mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、5−アミノ−2−(2,2−ジメチルプロピルオキシ)ピリジン塩酸塩(253mg)、トリエチルアミン(0.14mL)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(211mg)を順次加えて室温にて終夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物(340mg)を得た。
[実施例1−5]
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(2−tert−ブトキシピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
実施例1−1の工程7で得られた(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸(148mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、5−アミノ−2−tert−ブトキシピリジン(82mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(103mg)を順次加えて室温にて終夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製して表題化合物(94mg)を得た。
[実施例1−6]
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[2−(2,2,2−トリフルオロエチルオキシ)ピリジン−5−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
実施例1−1の工程7で得られた(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸(150mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解し、5−アミノ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルオキシ)ピリジン塩酸塩(114mg)、トリエチルアミン(0.07mL)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(105mg)を順次加えて室温にて終夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製して表題化合物(154mg)を得た。
[実施例1−7]
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(2−イソブトキシピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
実施例1−1の工程7で得られた(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸(388mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、5−アミノ−2−イソブトキシピリジン塩酸塩(262mg)、トリエチルアミン(0.18mL)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(272mg)を順次加えて室温にて終夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製して表題化合物(402mg)を得た。
[実施例1−8]
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
工程1
(S)−3−アセトキシメチル−4−(5−ピコリン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸の製造;
実施例1−1の工程7で得られた(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸(24.1g)をテトラヒドロフラン(240mL)に溶解し、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(9.8g)、無水酢酸(7.6mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−希クエン酸水間で分層し、酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。濃縮残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取、乾燥して表題化合物(23.33g)を得た。
(400MHz,DMSO−d6)1.99(s,3H),2.23(s,3H),4.03−4.11(m,2H),4.18−4.21(m,1H),4.48(d,J=11.25Hz,1H),4.72−4.74(m,1H),6.86(dd,J=7.61,7.61Hz,1H),7.17−7.20(m,2H),7.33(dd,J=8.16,0.88Hz,1H),7.54(dd,J=8.49,2.32Hz,1H),8.15(d,J=1.54Hz,1H),12.64(br s,1H).
工程2
(S)−3−アセトキシメチル−4−(5−ピコリン−2−イル)−N−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
前工程で得られた(S)−3−アセトキシメチル−4−(5−ピコリン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸(400mg)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、氷冷撹拌下塩化チオニル(0.102mL)を加えて1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し残渣をテトラヒドロフラン(4mL)に希釈し、室温撹拌下トリエチルアミン(0.245mL)、3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アニリン(267mg)を加えて0.5時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して表題化合物(749mg)を得た。
(400MHz,DMSO−d6)1.99(s,3H),2.25(s,3H),4.12−4.16(m,2H),4.22−4.25(m,1H),4.52(d,J=11.25Hz,1H),4.75−4.77(m,3H),6.93(dd,J=7.94,7.94Hz,1H),7.12(d,J=7.72Hz,1H),7.19(d,J=8.60Hz,1H),7.36(d,J=8.16Hz,1H),7.56−7.58(m,3H),8.17(d,J=1.54Hz,1H),10.47(s,1H).
工程3
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
前工程で得られた(S)−3−アセトキシメチル−4−(5−ピコリン−2−イル)−N−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド(749mg)をメタノール(4mL)に溶解し、4N水酸化ナトリウム(0.35mL)を加えて0.5時間室温で撹拌した。反応液を濃縮後、水−酢酸エチル間で分層し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(340mg)を得た。
[実施例1−9]
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
工程1
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
実施例1−1の工程7で得られた(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸(900mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(4.5mL)に溶解し、3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシアニリン(330mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(630mg)を順次加えて室温にて終夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製して表題化合物(550mg)を得た。
(400MHz,DMSO−d6)2.25(s,3H),3.44−3.46(m,1H),3.63−3.65(m,1H),4.05−4.08(m,1H),4.39−4.41(m,1H),4.60(d,J=9.74Hz,1H),5.15(br s,1H),6.89(dd,J=7.88,7.88Hz,1H),7.10(dd,J=7.65,1.62Hz,1H),7.21(d,J=8.35Hz,1H),7.34(dd,J=8.12,1.62Hz,1H),7.46−7.49(m,2H),7.56(dd,J=8.35,1.86Hz,1H),8.17(dd,J=1.16,1.16Hz,1H),9.91(br s,1H),10.23(s,1H).
工程2
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(エトキシカルボニルメチルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
前工程で得られた(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド(459mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(4.5mL)に溶解し、炭酸カリウム(150mg)、ブロモ酢酸エチル(180mg)を加えて60℃で3時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=2:3)で精製して表題化合物(310mg)を得た。
(400MHz,DMSO−d6)1.21(t,J=7.06Hz,3H),2.24(s,3H),3.43−3.45(m,1H),3.60−3.65(m,1H),4.04−4.08(m,1H),4.16(q,J=7.06Hz,2H),4.38−4.39(m,1H),4.59(d,J=10.81Hz,1H),4.79(s,2H),5.12(t,J=5.51Hz,1H),6.89(dd,J=7.83,7.83Hz,1H),7.08(dd,J=7.50,1.32Hz,1H),7.20(d,J=8.60Hz,1H),7.33(dd,J=8.16,1.32Hz,1H),7.52−7.56(m,3H),8.16(d,J=2.43Hz,1H),10.39(s,1H).
工程3
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
前工程で得られた(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(エトキシカルボニルメチルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド(310mg)をテトラヒドロフラン(3.1mL)に溶解し、氷冷撹拌下メチルリチウム(0.98Mテトラヒドロフラン溶液)(3.7mL)を滴下した後、1.5時間撹拌した。反応液を5%クエン酸水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1:3)で精製して表題化合物(72mg)を得た。
[実施例1−10]
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
工程1
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル)エチルオキシフェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
実施例1−9の工程1で得られた(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド(780mg)をジメチルスルホキシド(7.8mL)に溶解し、炭酸カリウム(240mg)、2−ブロモ−2−メチルプロピオン酸エチル(0.279mL)を加え80℃で1時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製して表題化合物(740mg)を得た。
(400MHz,DMSO−d6)1.24(t,J=7.19Hz,4H),1.49(s,6H),2.25(s,3H),3.44−3.46(m,1H),3.63−3.66(m,1H),4.06−4.09(m,1H),4.17(q,J=7.11Hz,2H),4.39−4.41(m,1H),4.60(d,J=10.20Hz,1H),5.15(t,J=5.57Hz,1H),6.90(dd,J=7.88,7.88Hz,1H),7.09(dd,J=7.42,1.39Hz,1H),7.22(d,J=8.81Hz,1H),7.35(dd,J=8.12,1.62Hz,1H),7.53−7.57(m,3H),8.17−8.17(m,1H),10.47(s,1H).
工程2
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(1−カルボキシ−1−メチル)エチルオキシフェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
前工程で得られた(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル)エチルオキシフェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド(740mg)をエタノール(7.4mL)に溶解し、4N水酸化ナトリウム水(0.38mL)を加えて室温で一夜撹拌した。反応液を5%クエン酸水に注ぎ、テトラヒドロフランで抽出した。テトラヒドロフラン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して表題化合物(586mg)を得た。
(400MHz,DMSO−d6)1.45(s,6H),2.25(s,3H),3.45(dd,J=9.97,9.97Hz,1H),3.63−3.64(m,1H),4.06−4.08(m,2H),4.38−4.41(m,1H),4.59(d,J=10.20Hz,1H),6.90(dd,J=7.88,7.88Hz,1H),7.09(dd,J=7.65,1.62Hz,1H),7.21(d,J=8.81Hz,1H),7.35(dd,J=8.12,1.62Hz,1H),7.53−7.56(m,3H),8.17(dd,J=1.16,0.58Hz,1H),10.45(s,1H),12.94(br s,1H).
工程3
(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミドの製造;
テトラヒドロフラン(3mL)に氷冷撹拌下、トリエチルアミン(0.191mL)、クロロ炭酸エチル(0.131mL)、次いで前工程で得られた(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(1−カルボキシ−1−メチル)エチルオキシフェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド(586mg)のテトラヒドロフラン懸濁液(5.9mL)を用いて加え、1時間室温で撹拌した。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム(43mg)、メタノール(5.9mL)を加えた。反応液を10%塩化アンモニウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製して表題化合物(136mg)を得た。
上記実施例1−1から1−10によって得られた化合物の化学構造式及びNMRデータを表1、表2に示す。
次に、本発明化合物のVR1阻害作用の評価方法について説明する。
本発明化合物及び下記表3に示す比較例化合物を用いて、In vitroでの評価としてVR1のアゴニストであるプロトンによって生じる細胞内へのCa2+流入作用に対する阻害作用(試験例[1])、肝S9中代謝安定性試験(試験例[2])、in vitro膜透過性試験(試験例[3])及び日局1液中での安定性試験(試験例[4])について検討を行った。比較例化合物はPCT/JP2005/013446に記載されている製造方法に従って得られた。
細胞内へのCa2+の取り込みを測定することにより、VR1活性の阻害作用を評価した。
ヒトVR1安定発現ラットグリオーマ(C6BU1)細胞を20mM MES緩衝液(pH6.8/20mM 2−モルホリノエタンスルホン酸(以下MES)、115mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、14mM D−glucose)にて1×106 cells/mLとなるように懸濁を行った。これに蛍光色素であるFura2− AM solution(株式会社 同仁化学研究所、Cat.No.343−05401)を5μMとなるように細胞懸濁液に添加し、さらにPluronic F−127(和光純薬株式会社、Cat.No.P6866)を0.01%となるように加えた後、37℃で30分間インキュベートを行った。20mM MES緩衝液で2回洗浄後、細胞数が5×105 cells/mLとなるように再懸濁を行った。その細胞懸濁液をキュベット(エム・シー・メディカル株式会社、Cat.No.SSR3121)に500μL量り取り、それに250mM CaCl2含有の20mM MES緩衝液を10μL添加し、細胞内にCa2+ を取り込ませた。それと同時期に被験物質(DMSOで100μM〜1nMに希釈)を5μL(終濃度1μM〜0.01nM)、もしくはコントロールとしてDMSOのみを5μL添加し(終濃度1%DMSO)、添加10分後に細胞内イオン測定装置(CAF−110、日本分光株式会社)にセットした。アゴニストとして、pH1.1の20mM MES緩衝液を50μL加え細胞懸濁液のpHを5.7とすることによりプロトン刺激を与えた。アゴニストによる刺激前の蛍光強度の最小値と、刺激後の蛍光強度の最大値との差で被験物質の活性を測定し、コントロールに対する阻害率でIC50値を算出した。
試験例[2] 肝S9中での代謝安定性試験の検討;
ヒトの肝S9(終濃度:2mg protein/mL)を100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4、β−nicotinamide adenine dinucleotide phosphate:1.3mM、D−glucose−6−phosphate:3.3mM、塩化マグネシウム:3.3mM、glucose−6−phosphate dehydrogenase:0.45U/mLを含む)に懸濁し、さらにDMSOにて溶解した被験物質と混合した。37℃にて0及び60分インキュベート後、ギ酸(終濃度0.1%)を含むアセトニトリルを加え、遠心分離した上清中の被験物質(未変化体)を高速液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー(LC/MS)を用いて測定した。得られた測定値より、残存率(%)を以下の式にて算出した。
残存率(%)=(インキューベート60分後の被験物質量/インキューベート0分時の被験物質量)×100
試験例[3] in vitro膜透過性試験の検討;
被験物質の10mM DMSO溶液をHanks buffer(pH6.5)で25μMの濃度に希釈し被験物質溶液とした。透過試験用プレート(BIOCOAT HTS Caco2 Assay system:BD Biosciences)に播種したCaco2細胞(播種後6日間培養した細胞)のApical側(粘膜側)にApical buffer(Hanks buffer(pH6.5))を300μL添加し、Basolateral側(漿膜側)には、Basolateral buffer(4.5% BSA含有Hanks buffer(pH7.4))を1mL添加して、37℃で20分間プレインキュベーションした後、経上皮電気抵抗値を測定した。Apical側及びBasolateral側それぞれのbufferを吸引除去後、Apical側に被験物質溶液300μL、Basolateral側に1mLのBasolateral bufferを加え60rpmで攪拌しながら、37℃で2時間インキュベーションした。その後、Apical側及びBasolateral側それぞれよりサンプリングし、アセトニトリルを加え遠心分離し、上清中の被験物質(未変化体)を高速液体クロマトグラフィー/タンデムマススペクトロメトリー(LC/MS/MS:Quantum、Thermo Quest)を用いて測定を行った。
膜透過係数(Papp)を下記式から算出した。
Papp(cm/sec.)=(dx/dt)/(A×C0)
(ここで、dxはインキュベーション後のBasolateral側の被験物質(未変化体)量であり、dtはインキュベーション時間であり、Aは細胞膜の表面積であり、C0はApical側の被験物質初期濃度である。)
試験例[4]日局1液中での安定性試験の検討;
被験物質をCH3CN及び日局1液の混合液(容積比3:7)にて溶解し、0.05mMとなるようHPLC用バイアル中に調整した。40℃にて、0及び8時間後に被験物質をHPLCで測定した。0時間の測定値を100%とし、8時間後の被験物質の残存率を求めた。
ここで「日局1液」とは、塩化ナトリウム6gに濃塩酸21mlを加え、さらに蒸留水で3Lに調整した溶液を意味する。
上記細胞内へのCa2+流入作用に対する阻害作用(試験例[1])、肝S9中代謝安定性試験(試験例[2])及びin vitro膜透過性試験(試験例[3])についての結果を下記表4〜6に示す。
一般式[1]で表される本発明化合物に包含される実施例1−1乃至1−10の化合物のIC50値は、表4〜6に示すとおり、それぞれ0.024nM、0.038nM、0.24nM、0.019nM、0.66nM、0.15nM、0.14nM、0.038nM、0.54nM、0.69nMであり、これら10個の化合物の平均IC50値は0.25nMであった。
特に実施例1−1、1−2、1−4及び1−8の化合物のIC50値は、それぞれ0.024、0.038、0.019、0.038であって卓越したVR1活性の阻害作用を有していた。
一方、比較例1乃至13の化合物のIC50値は、表4〜6に示すとおり、それぞれ3nM、1.3nM、18nM、5.2nM、42.0nM、0.3nM、0.4nM、7nM、0.12nM、0.04nM、0.36nM、0.03nM、0.12nMであって、これら13個の比較例化合物の平均IC50値は5.99nMであった。
このように本発明化合物は、比較例化合物に比べて平均したIC50値で約24倍の阻害活性を有していた。
[2]ヒト肝S9中での代謝安定性試験結果についての考察(試験例[2]);
一般式[1]で表される本発明化合物に包含される実施例1−1乃至1−10の化合物のヒト肝S9残存率は、表4〜6に示すとおり、それぞれ90.8%、65.3%、59.6%、39.7%、82.2%、91.8%、50.4%、91.5%、77.3%、92.2%であり、これら10個の化合物の平均的なヒト肝S9残存率は74%であった。
特に、実施例1−1、1−6、1−8及び1−10の化合物の残存率は90%以上であり、顕著に高い残存率、すなわち、顕著に高い肝S9中での代謝安定性を示した。従って、これら化合物は、酸化的代謝を受けにくく、作用の持続性を有するであろうという点において顕著に優れた医薬として有用であろう。
一方、比較例1乃至13の化合物のヒト肝S9残存率は、表4〜6に示すとおり、それぞれ86.3%、90.1%、89.4%、92.5%、64.9%、77.3%、55.1%、62.9%、65.9%、82.3%、66.7%、54.5%、91.3%であって、これら13個の比較例化合物の平均残存率は75%であった。
[3]in vitro膜透過性試験結果についての考察(試験例[3]);
一般式[1]で表される本発明化合物に包含される実施例1−1乃至1−10の化合物のin vitro膜透過性は、表4〜6に示すとおり、Papp値(cm/sec.)でそれぞれ8.59x10−6、20.96x10−6、26.93x10−6、30.25x10−6、38.07x10−6、37.53x10−6、37.94x10−6、13.61x10−6、50.36x10−6、39.22x10−6であり、これら10個の化合物の平均Papp値(cm/sec.)は30.35x10−6であった。
特に、実施例1−2乃至1−10の化合物の膜透過性は10x10−6(cm/sec.)以上であり、顕著に高い膜透過性を示した。従って、これら化合物は、卓越したIC50値を有するだけでなく、医薬品として実用化するに際して不可欠な高い吸収性を有していることから、医薬として極めて優れた特性を有するものである。
一方、比較例1乃至13の化合物のPapp値(cm/sec.)は、表4〜6に示すとおり、それぞれ27.1x10−6、24.2x10−6、25.6x10−6、5.3x10−6、7.9x10−6、21.1x10−6、18.2x10−6、43.1x10−6、19.4x10−6、6.7x10−6、40.3x10−6、10.4x10−6、28.6x10−6であって、これら13個の比較例化合物の平均Papp値(cm/sec.)は21.38x10−6であった。
このように本発明化合物は、比較例化合物に比べて平均したPapp値で約1.4倍もの膜透過性を有していた。
[4] 日局1液中安定性試験結果についての考察(試験例[4])
一般式[1]で表される本発明化合物に包含される実施例1−6及び1−8の化合物の日局1液中安定性試験における残存率は、各々100及び101%であった。一方、比較例化合物13の残存率は、62.1%であった。
日局1液は胃酸と同等のpHを想定されることから、その中での安定性は、胃液中での安定性を示唆することが一般的に知られている。
従って、これら化合物は、比較例化合物13に比べて、胃液中で安定であろうという点で優れた医薬として有用であろう。
[5]まとめ;
(1)IC 50 値に関して;
VR1活性を阻害する物質として知られているBCTCは、文献(J Pharmacol Exp Ther.2003 Jul;306(1):377−86)によればその阻害活性(IC50値)が数nMであることが知られている。また、我々が行なった試験においても、BCTCのIC50値が数nMであることを我々は確認している。
本発明化合物、具体的には本実施例1−1〜1−10化合物のIC50値は全て1nM未満である。
一方、比較例化合物のうちIC50値が1nM未満のものは、比較例6、7、9、10、11、12、13の7化合物であった。しかし、これら7個の比較例化合物は、肝S9中での代謝安定性試験における残存率が80%未満であるか、及び/又は膜透過性のPapp値が10x10−6未満であり、あるいは胃液中での安定性が劣るなど、総合的に判断した場合、必ずしも満足し得るものではなかった。
(2)ヒト肝S9中での代謝安定性に関して;
代謝安定性は医薬品として重要な要件の1つであり、80%以上の代謝安定性を有するものが好ましい。実施例1−1、1−6、1−8及び1−10の化合物の残存率は90%以上であり、顕著に高い残存率、すなわち、顕著に高い肝S9中での代謝安定性を示した。
一方、比較例化合物1、2、3、4、10、13等も優れた代謝安定性を示したが、比較例化合物1、2、3及び4はIC50値が1nM以上であって阻害活性の点で満足し得るものではなかった。また、比較例化合物10はPapp値が6.7x10−6であって膜透過性の点で満足し得るものではなかった。また、比較例化合物13は胃液中での安定性が劣り、必ずしも満足し得るものではなかった。
(3)膜透過性試験結果に関して;
膜透過性については、上記のとおり本発明化合物は、比較例化合物に比べて平均したPapp値で約1.4倍の膜透過性を有していた。特に実施例1−4、1−5、1−6、1−7、1−9,1−10はPapp値で30x10−6以上の高い膜透過性を有していた。
一方、比較例化合物のうち比較例8及び11の化合物が高い膜透過性を有していたが、比較例8化合物は阻害活性のIC50値が7nMであって阻害活性の点で満足し得るものではなく、また比較例11化合物も代謝安定性の指標であるヒト肝S9残存率が66.7%であって必ずしも医薬品として満足し得るものではなかった。
(4)化学構造からみた本発明化合物の特徴;
比較例11の化合物と実施例1−2の化合物を比較すると、両者は、前者がフェニル基のフッ素原子を1個しか有さないのに対し後者はフッ素原子を2個有する点で異なる。後者のIC50値は前者に比べて約10倍も上昇している。
比較例8の化合物と実施例1−6の化合物を比較すると、両者は、前者がピリジンに対する置換基がトリフルオロメチル基であるのに対して後者では2,2,2−トリフルオロエトキシ基である点でのみ異なる。後者は前者に比べて肝S9残存率が約1.5倍に改善され、またIC50値も約50倍に改善されている。
比較例7及び比較例9の化合物と実施例1−8の化合物を比較すると、実施例1−8の化合物はフェニル基に対する置換基として2つのフッ素原子と1つの2,2,2−トリフルオロエトキシ基を有するのに対して、比較例7の化合物は1つトリフルオロメチル基しか有さない点で異なり、また、比較例9の化合物は1つのフッ素原子と1つトリフルオロメチル基しか有さない点で異なる。しかし、実施例1−8の化合物は比較例7及び比較例9の化合物に比べて肝S9残存率が約1.4倍乃至1.7倍に改善され、またIC50値も約3倍乃至11倍に改善されている。
比較例13の化合物と実施例1−1の化合物を比較すると、前者がフェニル基のフッ素原子を1個しか有さないのに対し後者はフッ素原子を2個有する点で異なる。後者は前者に比べてIC50値は約5倍に上昇しており、当業者にも予想し得ない驚くべき結果であった。
一般式[1]で表される化合物、特に実施例1−1乃至1−10の化合物は、卓越したVR1阻害活性を有するとともに、優れた肝S9中での代謝安定性及び/又は高い膜透過性を兼ね備えた化合物である。
従って、一般式[1]で表される化合物に含まれる実施例1−1乃至1−10の化合物は、VR1活性阻害剤としての有効性という点で顕著に優れた医薬として有用なだけでなく、酸化的代謝を受けにくく、作用の持続性を有するであろうという点、且つ高い吸収性を有するであろうという点でも顕著に優れた医薬として有用であろう。
従って、これら化合物は、VR1活性阻害剤としての有効性という点で顕著に優れた医薬として有用なだけでなく、酸化的代謝を受けにくく、作用の持続性を有するであろうという点、且つ高い吸収性を有するであろうという点においても顕著に優れた医薬としての実用化が期待される。
Claims (13)
- 下記群より選ばれる請求項1に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
1)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(4−tert−ブトキシ−3,5−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
2)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(3,5−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
3)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(3,5−ジフルオロ−4−エトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
4)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[2−(2,2−ジメチルプロピルオキシ)ピリジン−5−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
5)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(2−tert−ブトキシピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
6)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[2−(2,2,2−トリフルオロエチルオキシ)ピリジン−5−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
7)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−(2−イソブトキシピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
8)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
9)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、及び
10)(S)−4−(5−ピコリン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−N−[3,5−ジフルオロ−4−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボキサミド。 - 請求項1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる痛みの治療及び/又は予防のための医薬組成物。
- 痛みが、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である請求項5に記載の医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなるバニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤。
- 請求項3乃至6のいずれかに記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び/又は予防の用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
- 請求項4に記載の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物を製造するための請求項1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項5又は6に記載の痛みの治療及び/又は予防のための医薬組成物を製造するための請求項1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である請求項10に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物と、抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、N−メチル−D−アスパルテート(N-methyl-D-aspartate)受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α2アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、及び解熱剤からなる群より選ばれる1以上の薬剤との組み合わせからなる医薬。
- 請求項12に記載の医薬を製造するための請求項1又は2に記載の3,4−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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