JP5755879B2 - Vr−1アンタゴニストとcox−2阻害剤との相乗的組合せ剤 - Google Patents
Vr−1アンタゴニストとcox−2阻害剤との相乗的組合せ剤 Download PDFInfo
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同時係属GB特許出願GB 0303464.2、GB 0305291.7、GB 0305290.9、GB 0305165.3、GB 0305426.9、GB 0305285.9、GB 0305163.8およびGB 0316554.5;US 20030158188;US 20030158198;US 20040157845;US 20040157849;US 20040209884;US 20050009841;US 20050080095;US 20050085512;WO 02008221;WO 02030956;WO 02072536;WO 02076946;WO 02090326;WO 03006019;WO 03014064;WO 03022809;WO 03029199;WO 03049702;WO03053945;WO03055484;WO03055484;WO 03055848;WO 03062209;WO 03066595;WO 03068749;WO 03070247;WO 03074520;WO 03080578;WO 03093236;WO 03095420;WO 03097586;WO 03097670;WO 03099284;WO 04002983;WO 04007459;WO 04007495;WO 04011441;WO 04014871;WO 04024710;WO 04028440;WO 04029031;WO 04029044;WO 04033435;WO 04035533;WO 04035549;WO 04046133;WO 04052845;WO 04052846;WO 04054582;WO 04055003;WO 04055004;WO 04056774;WO 04058754;WO 04072020;WO 04072069;WO 04074290;WO 04078101;WO 04078744;WO 04078749;WO 04089877;WO 04089881;WO 04096784;WO 04099177;WO 04100865;WO 04103281;WO 04108133;WO 04110986;WO 04111009;WO 05003084;WO 05004866;WO 05007646;WO 05007648;WO 05007652;WO 05009977;WO 05009980;WO 05009982;WO 05009987;WO 05009988;WO 05012287;WO 05014580;WO 05016915;WO 05016922;WO 05030753;WO 05030766;WO 05032493;WO 05033105;WO 05035471;WO 05028445;WO 05033105;US 2005080095;WO 05040121;WO 05051390;US 20050277643;US-7015233;WO 06031852;WO 06033620;WO 06033620;WO 06038041;WO 06047279;WO 06038041;WO 06038871;WO 06038871;WO 06042289;WO 06044527;WO 06047492;WO 06045498;US-7037927;US 20060100460;US 20060100245;US 20060111337;WO 2006058338;WO 2006062981;US 20060128689;WO 2006063178;US 20060128704;US 20060128755;US 20060135505;US 20060128704;WO 2006065872;WO 2006065646;US 7067553(B2);WO 2006068593;WO 2006068592;WO 2006068618;US 7071335;US 20060148814(A1);WO 2006071538;WO 2006072736;WO 2006076646(A2);WO 2006078907(A1);WO 2006078992(A2);WO 2006081388(A2);WO 2006080821;US 2006089311(A1);US 2006183745;WO 2006093832(A2);US 20060194805(A1);US 2006205773(A1);WO 2006095263(A1);WO 2006094627(A2);WO 2006097817(A1);WO 2006098554;WO 2006101318;WO 2006101321;WO 2006102645;WO 2006100520;WO 2006103503;WO 2006105971;US 20060235036;WO 2006111346;US 20060240097;US 20060241296;WO 2006115168;WO 2006122250;US 2006120481(A2);US 2006122200(A1);WO 2006122769;WO 2006122770;WO 2006122771(A2);WO 2006122772(A2);WO 2006122773(A1);WO 2006122776(A1);WO 2006122777(A2);WO 2006122799(A1);WO 2006124753(A2);US 20060270682(A1);US 20060270682(A1);WO 2006125276(A1);WO 2006136245(A1);WO 2007009798(A2);WO 2007010383(A1);WO 2007010138(A2)。
R1およびR2は、一体となって-NH-C(SR6)=N-C(O)-、-NR7-C(R8)=N-C(O)-、-N=C(SR9)-NR10-C(O)-、-NR11-X-NR12C(O)-、-NH-X-NH-、-NH-X-N=C(R13)-、-NH-X-NH-CH2-、-N=Z-NH-、-N=Z-NH-CH2-、-N=Z-NH-C(O)-および-N=Z-N=C(R14)-{式中、Xは、C(O)、C(S)またはC(O)-C(O)であり;Zは、NまたはCR15であり;R6は、C1-C4アルキルであり;R7およびR8は、互いに独立して、水素、C1-C4アルキル、C3-C8シクロアルキルであるか、または隣接原子と一体となって5または6員のヘテロ環を形成し;R9およびR10は、一体となってC1-C4アルキレンであり;R11は、水素;C1-C4アルキル;C(O)OC1-C4アルキルで置換されたC1-C4アルキル;またはC1-C4アルキルで置換されたフェニルであり;R12は、水素、NH2;C1-C4アルキル;またはC1-C4アルキルで置換されたフェニルであり;R13は、水素、ハロゲン、NH2またはC1-C4アルコキシであり;R14は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり;R15は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはSCH2C(O)OC(CH3)3である。}であり;
R3は、水素;OH;CN;C1-C6アルキル;フェニル;またはC(O)OC1-C4アルキルであり;
R4は、水素;ハロゲン;NH2;CN;C1-C6アルキル;OHで置換されたC1-C6アルキル;フェニル;OH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されたフェニル;ベンジル;OHで置換されたベンゾイル;またはC(O)OC1-C6アルキル;5または6員の芳香族または脂肪族ヘテロ環であり;
R5は、水素;OH;NH2;ハロゲン;C1-C6アルキル;ハロベンジルで置換されたC1-C6アルキル;C3-C6シクロアルキル;フェニル;ピリジニル;NHC1-C4アルキル;またはN=CHN(C1-C4アルキル)2である。〕
の化合物(ただし、式Iの化合物はピリド[3,2-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンおよび6-クロロ-2-メチル-4-オキソ-ピリド[3,2-d]ピリミジンではない。)を開示している。好ましい化合物は、実施例1、2、1.1-1.5、2.1-2.16および3.1-3.6、特に実施例2と言及されている。
R1は、C1-C6アルキル、(C1-C6アルキル)C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、(C1-C6アルキル)アミノまたはジ-(C1-C6アルキル)アミノであり;
各R2は、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、シアノまたは基-C(=O)-R2a(式中、R2aはC1-C6アルキルである。)であり;
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、シアノ、-C(=O)H、フェニル、(C3-C6シクロアルキル)C1-C6アルコキシ、(C1-C6アルコキシカルボニルアミノ)C1-C6アルコキシまたは(C1-C6アルキルカルボニルアミノ)C1-C6アルコキシであり;
R4は、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6アルキル)アミノ、基
または基
であり;
R5は水素またはヒドロキシであり;
mは1または2である。〕
の化合物、そして可能であれば、酸付加塩形を開示している。好ましい化合物は、実施例1ないし28および実施例29.1ないし29.54、特に実施例29.31と言及されている。
AU9719132 CA2164559 CA2180624 EP-799823 EP-846689 EP-863134 FR2751966 GB2283745 GB2319772 GB2320715 JP08157361 US5510368 US5681842 US5686460 US5776967 US5783597 US5824699 US5830911 US5859036 US5869524 W094/13635 W094/20480 W094/26731 W095/00501 W0952/1817 W096/03385 W096/03387 W096/06840 W096/09293 W096/09304 W096/13483 W096/16934 W096/19462 W096/19463 W096/19469W096/21667 W096/23786 W096/24584 W096/24585 W096/25405 W096/26921 W096/31509 W096/36617 W096/36623 W096/37467 W096/37469 W096/38418 W096/38442 W096/40143 W097/03953 W097/09977 W097/13755 W097/13767 W097/14691 W097/16435 W097/25045 W097/25046 W097/25047 W097/25048 W097/27181 W097/28120 W097/28121 W097/30030 W097/34882 W097/36863 W097/37984 W097/38986 W097/40012 W097/46524 W097/46532 W098/03484 W098/04527 W098/06708 W098/06715 W098/07425 W098/11080 W098/15528 W098/21195 W098/22442 W098/28292 W098/29382 W098/41511 W098/41516 W098/43966 W098/45294 W098/46594 W098/46611 W098/47890 W098/51667 W098/57924 W099/01455 W099/05104 W099/10331 W099/10332 W099/11605 W099/12930 W099/14194 W099/14195 W099/14205 W099/15505 ZA9704806 ZA9802828(これらの全ては、本明細書中に完全に記載されているように、引用により本明細書中に包含される。)。上記特許出願は、COX-2阻害剤に関して記載し、それらの適当な製造方法およびそれらの投与のための適当な用量の両方を開示している。
投与が同時である場合、該組合せ剤は、同じか、または異なる医薬組成物のいずれかの状態で投与することができる。
有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在し得る。
適当なVR-1化合物は、式(I)で定義されたものであり、それらを製造するための合成スキームと共に、公開番号WO 02/076946に具体的に開示されている。
さらなる適当なVR-1化合物は、式(II)で定義されたものであり、それらを製造するための合成スキームと共に、公開番号WO2005120510に具体的に開示されている。
バニロイド受容体VR-1アンタゴニスト(4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル)が、NSAID(ジクロフェナク)との組合せで、相乗的に挙動して急性炎症性疼痛を好転させるかどうかを決定するための実験を、雄Wistar Hanラット(180ないし200 g)において行った。
ここで、VR-1試験化合物は、VR-1アンタゴニスト、4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルを指す。
単独用量の場合の4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルおよびジクロフェナクに対する実験的用量応答曲線から誘導された理論曲線も同様に示す。
R1およびR2は、一体となって-NH-C(SR6)=N-C(O)-、-NR7-C(R8)=N-C(O)-、-N=C(SR9)-NR10-C(O)-、-NR11-X-NR12C(O)-、-NH-X-NH-、-NH-X-N=C(R13)-、-NH-X-NH-CH2-、-N=Z-NH-、-N=Z-NH-CH2-、-N=Z-NH-C(O)-および-N=Z-N=C(R14)-{式中、Xは、C(O)、C(S)またはC(O)-C(O)であり;Zは、NまたはCR15であり;R6は、C1-C4アルキルであり;R7およびR8は、互いに独立して、水素、C1-C4アルキル、C3-C8シクロアルキルであるか、または隣接原子と一体となって5または6員のヘテロ環を形成し;R9およびR10は、一体となってC1-C4アルキレンであり;R11は、水素;C1-C4アルキル;C(O)OC1-C4アルキルで置換されたC1-C4アルキル;またはC1-C4アルキルで置換されたフェニルであり;R12は、水素、NH2;C1-C4アルキル;またはC1-C4アルキルで置換されたフェニルであり;R13は、水素、ハロゲン、NH2またはC1-C4アルコキシであり;R14は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり;R15は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはSCH2C(O)OC(CH3)3である。}であり;
R3は、水素;OH;CN;C1-C6アルキル;フェニル;またはC(O)OC1-C4アルキルであり;
R4は、水素;ハロゲン;NH2;CN;C1-C6アルキル;OHで置換されたC1-C6アルキル;フェニル;OH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されたフェニル;ベンジル;OHで置換されたベンゾイル;またはC(O)OC1-C6アルキル;5または6員の芳香族または脂肪族ヘテロ環であり;
R5は、水素;OH;NH2;ハロゲン;C1-C6アルキル;ハロベンジルで置換されたC1-C6アルキル;C3-C6シクロアルキル;フェニル;ピリジニル;NHC1-C4アルキル;またはN=CHN(C1-C4アルキル)2である。〕
の化合物(ただし、式Iの化合物はピリド[3,2-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンおよび6-クロロ-2-メチル-4-オキソ-ピリド[3,2-d]ピリミジンではない);および
遊離形または塩形の式(II):
R1は、C1-C6アルキル、(C1-C6アルキル)C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、(C1-C6アルキル)アミノまたはジ-(C1-C6アルキル)アミノであり;
各R2は、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、シアノまたは基-C(=O)-R2a(式中、R2aはC1-C6アルキルである。)であり;
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、シアノ、-C(=O)H、フェニル、(C3-C6シクロアルキル)C1-C6アルコキシ、(C1-C6アルコキシカルボニルアミノ)C1-C6アルコキシまたは(C1-C6アルキルカルボニルアミノ)C1-C6アルコキシであり;
R4は、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6アルキル)アミノ、基
または基
であり;
R5は水素またはヒドロキシであり;
mは、1または2である。〕
の化合物から選択されるVR-1受容体アンタゴニストと、
アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アルクロフェナク、アミノピリン、アスピリン、ベノリラート、ベンジドアミン、ベルモプロフェン、p-ブロモアセトアニリド、ブフェキサマク、ブマジゾン、アセチルサリチル酸カルシウム、クロルテノキサジン、クリダナク、ジプロセチル、ジピロン、エピリゾール、イブプロフェン、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、p-ラクトフェネチド、アセチルサリチル酸リシン、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、モラゾン、ナプロキセン、5'-ニトロ-2'-プロポキシアセトアニリド、フェナセチン、フェノコール、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、ピペブゾン、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、サルアセトアミド、サリチルアミドO-酢酸、サリチル酸、テトランドリン、チノリジン、ビス(アセチルサリチル酸)アルミニウム、アミノクロルテノキサジン、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、エテルサレート、イソフェゾラク、ニフェナゾン、フェニカルバジドおよびフェノピラゾンから選択される解熱剤との組合せ剤を提供する。
Claims (2)
- 4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物との組合せ剤であって、疼痛の処置用であり、4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルとジクロフェナクとの比率が5:1〜10:1重量部である、前記組合せ剤。
- 請求項1に記載の組合せ剤と適当な担体または賦形剤とを含む、疼痛の処置用医薬組成物。
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