JP5159604B2 - バニロイド受容体拮抗薬としての新規な化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物 - Google Patents
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また、バニロイド受容体の活性化は感覚ニューロンを刺激し、刺激された感覚ニューロンは腸疾患の病因において重要な役割をすると知られている神経ペプチドの放出をもたらす。胃腸疾患の進行におけるバニロイド受容体の役割は明らかになっており、最近の科学論文及び刊行物に開示されている:例えば、Holzerの文献[2004,Eur.J.Pharm.500,pp231−241];及びGeppettiらの文献[2004,Br.J.Pharmacol.,141,pp1313−1320]。これらの文献によれば、バニロイド受容体拮抗薬は胃腸疾患、例えば胃食道逆流症(gastro−esophageal reflux disease:GERD)及び胃・十二指腸潰瘍(gastroduodenal ulcer:DU)の予防及び治療に効果的であると見られる。バニロイド受容体を発現する感覚ニューロンの数が過敏性腸症候群を病む患者において増加すると報告されており、このように増加したバニロイド受容体の発現は疾患の進行に関与することが明らかになった(Chanらの文献[Lancet,361,pp385−391])。他の研究はバニロイド受容体の発現が炎症性腸疾患を病む患者において著しく増加することを指摘している。これと共に、バニロイド受容体拮抗薬はこのような腸疾患に対して治療学的に有効であると見られている(Yiangouらの文献[2001,Lancet,357,pp1338−1339])。バニロイド受容体を発現する求心性神経は気道粘膜に多量分布されている。気道過敏性は痛覚過敏と非常に類似しており、プロトン及びリポキシゲナーゼ(lipoxygenase)産物(これはバニロイド受容体に対する内因性リガンドと明らかになった)はゼンソク及び慢性閉塞性肺疾患の進行に関与する重要な因子として知られている(Hwangらの文献[Curr.Opin.Pharm.pp235−242];(Spinaらの文献[2002,Curr.Opin.Pharm.pp264−272])。なお、一種のゼンソク誘発物質である空気汚染物質、即ち、微粒子物質がバニロイド受容体に特異的に作用し、かかる作用はカプサゼピンによって阻害されると報告されているので、呼吸器疾患に対するバニロイド受容体拮抗薬の使用可能性が提案されている(Veronesiらの文献[2001,NeuroToxicology,22,pp795−810])。膀胱過敏症及び尿失禁は多様な中枢/末梢神経障害又は損傷に起因し、カプサイシン反応性感覚ニューロンは膀胱機能調節及び炎症に重要な役割をする。また、ラットの膀胱上皮(尿路上皮)におけるバニロイド受容体の免疫反応性が報告されており、カプサイシンによって誘導された膀胱過活性は神経纎維に存在するバニロイド受容体、又はバニロイド受容体によって放出される多様な伝達物質の刺激に起因すると知られている(Birderらの文献[2001,Proc.Natl.Acad.Sci.98,pp13396−13401])。なお、VR1(TRPV1)−/−マウスは解剖学的には正常であるが、正常マウスに比べて低収縮力による非排尿性膀胱収縮を示し、これはバニロイド受容体が膀胱の機能に影響を及ぼすことを意味する(Birderらの文献[2002,Nat.Neuroscience,5,pp856−860])。最近、一部のバニロイド作用薬が膀胱疾患の治療剤として開発されている。バニロイド受容体はヒトの上皮ケラチノサイト(keratinocyte)だけでなく、1次求心性感覚ニューロンに分布されており(Dendaらの文献[2001,Biochem.Biophys.Res.Commun.,285,pp1250−1252];(Inoueらの文献[2002,Biochem.Biophys.Res.Commun.,291,pp124−129])、多様な有害刺激の伝達及び痛み、例えば皮膚刺激及び掻痒症に関与して神経症性/非神経症性因子に起因する皮膚病及び皮膚疾患、例えば皮膚炎の発病原因と密接な関係を有する。これはバニロイド受容体拮抗薬であるカプサゼピンがヒトの肌細胞で炎症性因子を阻害するという報告によって裏付けられる(Southallらの文献[2003,J.Pharmacol.Exp.Ther.,304,pp217−222])。
前述の情報に基づいて、多様なバニロイド受容体拮抗薬の開発が進められており、開発中のバニロイド受容体拮抗薬に関する特許及び特許出願が最近公開されているが、これにも前述の情報が詳しく言及されている)(Ramiらの文献[2004,Drug Discovery Today:Therapeutic Strategies,1,pp97−104])。
Nagyらの文献[2004,Eur.J.Pharmacol.500,351−369] Petersenらの文献[2000,Pain,88,pp125−133] Walkerらの文献[2003,J.Pharmacol.Exp.Ther.,304,pp56−62] Parkらの文献[1999,Arch.Pharm.Res.22,pp432−434] Kimらの文献[2005,J.Neurosci.25(3),pp662−671] Kameiらの文献[2001,Eur.J.Pharmacol.422,pp83−86] Chanらの文献[2003,Lancet,361,pp385−391] Yiangouらの文献[2001,Lancet,357,pp1338−1339] Holzer Pの文献[2004,Eur.J.Pharm.500,pp231−241] Geppettiらの文献[2004,Br.J.Pharmacol.,141,pp1313−1320] Hwangらの文献[2002,Curr Opin Pharm pp235−242] Spinaらの文献[2002,Curr Opin Pharm pp264−272] Birderらの文献[2002,Nat.Neuroscience,5,pp856−860] Birderらの文献[2001,Proc.Natl.Acad.Sci.98,pp13396−13401] Southallらの文献[2003,J.Pharmacol.Exp.Ther.,304,pp217−222] Tominagaらの文献[1998,Neuron 21 pp531−543] Balabanらの文献[2003,Hear Res.175,pp165−70] Scotlandらの文献[2004,Circ.Res.95,pp1027−1034] Panらの文献[2004,Circulation,110,pp1826−1831] Caterinaらの文献[1997,Nature 389,pp816−824] Tominagaらの文献[1998,Neuron 21 pp531−543] Hwangらの文献[2000,PNAS,97,pp6155−6160] Mezeyらの文献[2000,PNAS,97,pp3655−3660] Standerらの文献[2004,Exp.Dermatol.13,pp129−139] Cortrightらの文献[2001,BBRC,281,pp1183−1189] Caterinaらの文献[2000,Science 288,pp306−313] Davisらの文献[2000,Nature 405,pp183−187] Karaiらの文献[2004,J.Clin.Invest.,113,pp1344−1352] Smithらの文献[2002,Nature,418,pp186−190] Walkerらの文献[2003,JPET,304,pp56−62] Garcia−Martinezらの文献[2002,Proc.Natl.Acad.Sci.99,2374−2379] Holzerの文献[1991,Pharmacological Reviews,43,pp143−201] Mezeyらの文献[2000,PNAS,97,3655−3660] Holzerの文献[2004,Eur.J.Pharm.500,pp231−241] Geppettiらの文献[2004,Br.J.Pharmacol.,141,pp1313−1320] Chanらの文献[Lancet,361,pp385−391] Yiangouらの文献[2001,Lancet,357,pp1338−1339] Hwangらの文献[Curr.Opin.Pharm.pp235−242] Spinaらの文献[2002,Curr.Opin.Pharm.pp264−272] Veronesiらの文献[2001,NeuroToxicology,22,pp795−810] Birderらの文献[2001,Proc.Natl.Acad.Sci.98,pp13396−13401] Birderらの文献[2002,Nat.Neuroscience,5,pp856−860] Dendaらの文献[2001,Biochem.Biophys.Res.Commun.,285,pp1250−1252] Inoueらの文献[2002,Biochem.Biophys.Res.Commun.,291,pp124−129] Southallらの文献[2003,J.Pharmacol.Exp.Ther.,304,pp217−222] Ramiらの文献[2004,Drug Discovery Today:Therapeutic Strategies,1,pp97−104]
XはNHCH2、CR11=CR12、NH、CHR11CHR12、又はC≡Cであり:ここでR11及びR12は各々独立に水素、ハロゲン、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、又はフェニルであり;
R1はC2−C5アルケニル、又はC2−C5アルキニルであり;
R2は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、カルボキシ、C1−C5アルコキシカルボニル、C1−C5アルキルチオ、フェニル又はフェニル(C1−C3)アルキルであり:ここで前記フェニル基は各々非置換されているか、または、カルボキシ、C1−C5アルキル、ハロゲン、ニトロ、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニル及びC1−C5アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で置換されており;
R3は水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ又はハロ(C1−C5)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7及びR8は各々独立に水素、カルボキシ、C1−C5アルキル、ニトロ、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、C2−C5アルキニル、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、C2−C5アルケニルオキシ、C1−C5アルコキシ(C1−C5)アルコキシ、C1−C5アルコキシ(C1−C5)アルコキシ(C1−C5)アルキル、C1−C3アルキルピペラジニル、ピペラジニル(C1−C5)アルコキシ、ピペリジニル(C1−C5)アルコキシ、C1−C5アルコキシ(C1−C5)アルキルアミノ、C1−C7アルキルアミノ、モルホリニル、モルホリニル(C1−C5)アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、フェニル又はハロゲンであり:ここでフェニルは非置換されているか、または、カルボキシ、C1−C5アルキル、ハロゲン、ニトロ、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニル、C1−C5アルコキシカルボニル、及びC1−C5アルコキシカルボニルで置換又は非置換されたピペリジニルオキシからなる群から選ばれた1つ以上の置換基で置換されており;
R9及びR10は各々独立に水素、−SO2R13、−SOR13、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシカルボニル、C1−C5アルキルチオ、フェニル又はフェニル(C1−C3)アルキルであり:ここで前記フェニル基は各々非置換されているか、または、カルボキシ、C1−C5アルキル、ハロゲン、ニトロ、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニル及びC1−C5アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で置換されており、R13は水素、アミノ、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、トリフルオロメチル、フェニル又はフェニル(C1−C3)アルキルである。
より具体的に記述すれば、本発明による化合物は、急性痛み、慢性痛み、神経障害性痛み、手術後の痛み、リウマチ性関節痛、骨関節症の痛み、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、HIV関連の神経障害、神経変性、卒中、神経症性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、尿失禁、炎症性腸疾患、聴覚過敏症、耳鳴り、前庭の過敏症及び心筋収縮性虚血の予防及び治療に有用である。
R1がC2−C5アルケニル又はC2−C5アルキニルであり;
R2が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、カルボキシ、C1−C5アルコキシカルボニル、C1−C5アルキルチオ、フェニル又はフェニル(C1−C3)アルキルであり:ここで前記フェニル基は各々非置換されているか、または、カルボキシ、C1−C5アルキル、ハロゲン、ニトロ、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニル及びC1−C5アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で置換されており;R3が水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ又はハロ(C1−C5)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7及びR8は各々独立に水素、カルボキシ、C1−C5アルキル、ニトロ、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、C2−C5アルキニル、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルコキシカルボニル、フェニル又はハロゲンであり:ここで前記フェニルは非置換されているか、または、カルボキシ、C1−C5アルキル、ハロゲン、ニトロ、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニル及びC1−C5アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で置換されており;
R9及びR10は各々独立に水素、−SO2R13、−SOR13、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシカルボニル、C1−C5アルキルチオ、フェニル又はフェニル(C1−C3)アルキルであり:ここで前記フェニル基は各々非置換されているか、または、カルボキシ、C1−C5アルキル、ハロゲン、ニトロ、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニル及びC1−C5アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で置換されており;R13が水素、アミノ、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、トリフルオロメチル、フェニル又はフェニル(C1−C3)アルキルである式(I)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩が得られる。
R1がエテニル、エチニル、プロペニル又はプロピニルであり;R2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル又はフェニルであり;
R3が水素、メチル又はエチルであり;R4、R5、R6、R7及びR8は各々独立に水素、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、ニトロ、エテニル、エチニル、メチルチオ、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル又はハロゲンであり;
R9及びR10は各々独立に水素、−SO2R13、−SOR13、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、フェニル、フェニル(C1−C3)アルキル又はC1−C3アルコキシフェニルであり:ここでR13は水素、アミノ、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、トリフルオロメチル、フェニル又はベンジルである前記式(I)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩が得られる。
R9が−SO2R13であってR10が水素、より好ましくはR9がメタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又はエテンスルホニル、最も好ましくはメタンスルホニルである化合物;
R6がC1−C5アルキル、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルチオ、又はハロゲンである化合物、より好ましくはR6がハロ(C1−C3)アルキル、イソプロピル又はt−ブチルである化合物、最も好ましくはR6がイソプロピル又はt−ブチルである化合物;
R3が水素又はC1−C5アルキルである化合物、最も好ましくはR3が水素又はメチルである化合物;
R4、R5、R7及びR8が好ましくは各々独立に水素、C1−C5アルキル、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルチオ又は水素である化合物、最も好ましくはR5、R7及びR8が水素である化合物;
R1がエテニル、エチニル、プロペニル又はプロピニルである化合物、最も好ましくはR1がエテニル又はエチニルである化合物;及び
R2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシル、メトキシカルボニル、又はフェニルである化合物、最も好ましくはR2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又はメチルである化合物。
本発明の特に好ましい実施態様は下記式(Ia)の化合物である:
XがNHCH2又はCH2=CH2であり;
R1がエテニル又はエチニルであり;
R2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、又はフェニルであり;
R3が水素、メチル又はエチルであり;
R4、R5、R7及びR8が各々水素であり;
R6がイソプロピル又はt−ブチルである。
R1がエテニル、エチニル、プロペニル又はプロピニルであり;R2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、エチニル、エテニル、カルボキシ又はメトキシカルボニルであり;R3が水素、メチル又はエチルであり;
R4、R5、R7及びR8は各々独立に水素、フルオロ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、ニトロ、エテニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、ハロゲン、メトキシエトキシ、メトキシエトキシメチル、メチルピペラジニル、メトキシエチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、アリルオキシ、イソヘキシルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、モルホリニル、モルホリニルエトキシ又はテトラヒドロピラニルオキシであり;R6がC3−C5アルキル又はハロ(C1−C3)アルキル、特に好ましくはイソプロピル又はt−ブチルであり;R9及びR10は各々独立に水素又はメタンスルホニルである式(I)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩に関するものである。
本発明の一実施態様によれば、XがCHR11−CHR12である前記で定義された式(I)の化合物に関するものである。これら化合物は下記式(Ib)の構造を有する:
R11及びR12は各々独立に水素、ハロゲン、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル又はフェニルであり;
R1はC2−C5アルケニル又はC2−C5アルキニルであり;
R2は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、カルボキシ、C1−C5アルコキシカルボニル、C1−C5アルキルチオ、フェニル又はフェニル(C1−C3)アルキルであり:ここで前記フェニル基は各々置換されているか、または、カルボキシ、C1−C5アルキル、ハロゲン、ニトロ、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニル及びC1−C5アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で置換されており;
R3は水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ又はハロ(C1−C5)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、及びR8は各々独立に水素、カルボキシ、C1−C5アルキル、ニトロ、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、C2−C5アルキニル、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、C2−C5アルケニルオキシ、C1−C5アルコキシ(C1−C5)アルコキシ、C1−C5アルコキシ(C1−C5)アルコキシ(C1−C5)アルキル、C1−C3アルキルピペラジニル、ピペラジニル(C1−C5)アルコキシ、ピペリジニル(C1−C5)アルコキシ、C1−C5アルコキシ(C1−C5)アルキルアミノ、C1−C7アルキルアミノ、モルホリニル、モルホリニル(C1−C5)アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、フェニル又はハロゲンであり:ここでフェニルは非置換されているか、または、カルボキシ、C1−C5アルキル、ハロゲン、ニトロ、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニル、C1−C5アルコキシカルボニル及びC1−C5アルコキシカルボニルで置換又は非置換されたピペリジニルオキシからなる群から選ばれた1つ以上の置換基で置換されており、ここでR6は好ましくはC3−C5アルキル又はハロ(C1−C3)アルキル、特に好ましくはイソプロピル又はt−ブチルであり;
R9及びR10は各々独立に水素、−SO2R13、−SOR13、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシカルボニル、C1−C5アルキルチオ、フェニル又はフェニル(C1−C3)アルキルであり:ここで前記フェニル基は各々置換されているか、または、カルボキシ、C1−C5アルキル、ハロゲン、ニトロ、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニル及びC1−C5アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で置換されており、R13は水素、アミノ、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、又はフェニル(C1−C3)アルキルである。
さらに好ましくは、前記式(Ib)において、R11は水素又はメチルであり;R12は水素であり;R1はエテニル又はエチニルであり;R2は水素、フルオロ、クロロ又はメチルであり;R4は水素、フルオロ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシ、メトキシエチルアミノ、アリルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシであり;R5、R7及びR8は各々独立に水素又はフルオロであり;R6はt−ブチルであり;R9は水素であり;R10はメタンスルホニルである。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びXは前記で定義された多様な実施態様による意味を有し、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物の多様な好ましい実施態様及び特徴に対する説明は全て式(Ic)の化合物に適用される。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びXは前記で定義された多様な実施態様による意味を有し、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物の多様な好ましい実施態様及び特徴に対する説明は式(Id)の化合物にも適用される。
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−2−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−2−フルオロ−6−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−2−エチニル−6−フルオロフェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−5−クロロ−2−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−5−クロロ−2−エチニルフェニル}メタンスルホンアミド、
N−(4−{1−(R)−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイド]エチル}−2−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド、
(R)−N−(4−{1−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−ウレイド]−エチル}−2−フルオロ−6−ビニル−フェニル)−メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−ウレイドメチル]−2−メチル−6−ビニル−フェニル}−メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−ウレイドメチル]−2−クロロ−6−ビニル−フェニル}−メタンスルホンアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)プロピオン酸3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)プロピオン酸[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルフェニル)エチル]アミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(R)−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルフェニル)エチル]アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−5−エチニル−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−クロロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−2−モルホリン−4−イル−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−2−メトキシエトキシ−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−[4−t−ブチル−2−(2−メトキシエチルアミノ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−2−メトキシフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)アクリルアミド、
3−(2−アリルオキシ−4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−[4−t−ブチル−2−(3−メチルブチルアミノ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−2−イソプロピルアミノフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルフェニル)エチル]プロピオンアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルフェニル)エチル]アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)−2−メチルアクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−2−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)プロピオンアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルフェニル)エチル]−2−メチルアクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)−2−メチルプロピオンアミド、
3−[4−(t−ブチル)フェニル]−[N−4−(メタンスルホニルアミノ)−3−ビニルベンジル]プロピオンアミド、
3−[4−(t−ブチル)フェニル]−[N−3−フルオロ−4−(メタンスルホニルアミノ)−5−ビニルベンジル]プロピオンアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−エチニル−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−プロピオンアミド、
N−(4−{1−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイド]エチル}−2−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−{1−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイド]エチル}−2−エチニルフェニル)メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイドメチル]−2−フルオロ−6−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド、及び
エテンスルホン酸(4−{1−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイド]エチル}−2−ビニルフェニル)アミド。
(R)−N−(4−{1−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−ウレイド]−エチル}−2−フルオロ−6−ビニル−フェニル)−メタンスルホンアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(R)−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルフェニル)エチル]アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−5−エチニル−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
(R)−3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルフェニル)エチル]プロピオンアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)−2−メチルアクリルアミド、
3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)プロピオンアミド、
(R)−3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルフェニル)エチル]−2−メチルアクリルアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−2−フルオロ−6−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−2−エチニル−6−フルオロフェニル}メタンスルホンアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)プロピオン酸3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−[4−t−ブチル−2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)−アクリルアミド、
3−[4−t−ブチル−2−(2−メトキシエチルアミノ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−2−メトキシフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)アクリルアミド、
3−(2−アリルオキシ−4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
(R)−3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルフェニル)エチル]アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)−2−メチルプロピオンアミド、
3−[4−(t−ブチル)フェニル]−[N−4−(メタンスルホニルアミノ))]−3−ビニルベンジル]プロピオンアミド、
N−(4−{1−(R)−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイド]エチル}−2−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド、
3−[4−(t−ブチル)フェニル]−N−[3−フルオロ−4−(メタンスルホニルアミノ)−5−ビニルベンジル]プロピオンアミド、及び
(R)−N−(4−{1−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイド]エチル}−2−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド。
反応式3
反応式4
反応式5
反応式6
反応式8
反応式9
反応式12
反応式14
反応式15
反応式16
反応式19
より具体的に、バニロイド受容体に係わる前記症状は、急性痛み、慢性痛み、神経障害性痛み、手術後の痛み、リウマチ性関節痛、骨関節症の痛み、帯状疱疹後の神経痛、糖尿病性神経障害、HIV関連神経障害、神経変性、卒中、神経症性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、尿失禁、炎症性腸疾患、聴覚過敏症、耳鳴り、前庭の過敏症又は心筋収縮性虚血である。
本発明の化合物が骨関節炎に係わる痛みの治療に有用であることは、骨関節炎の他の兆候及び症侯の治療にも有効であることを意味する。骨関節炎に係わる痛みを軽減させること以外に、骨関節炎の薬理学的介入は関節の運動性を維持させて関節障害を最小化することを目的とすることができる。
本願で用いられた「骨関節炎(OA)」という用語は、典型的に可動(移動可能な滑液で満たされている(synovial−lined))関節の障害を有する疾患を含む。最も多い疾患形態である特発性(1次)OAで、如何なる予後因子も現われない。2次OAは根源的な原因に起因することができる。痛み及び関節機能不全はOAの基本的な症侯である。OAの関節痛みはよく深部痛(deep ache)として記述されて、当該関節に限られる。典型的にOAの痛みは関節の使用によってひどくなって休息によって緩和されるが、疾患が進行されるにつれ、これはなかなか治らず持続することもできる。睡眠を妨げる夜間痛は、特に尻のOAの進行時に観察され、気力を弱化させ得る。特に、朝又は非活動期間以後に当該関節の硬直が起こる場合があるが、一般的にその持続時間は20分未満である。
「節節膜疼痛症後群」は慢性非退行性、非炎症性筋骨格系の痛み症状である。筋肉内の別の領域又はその纎細な結合組職の皮膜(筋膜:fascia)は異常に厚くなったりピンと張る。筋膜組職がピンと張ってその弾性を損失する場合、脳と体の間にメッセージをやりとりする神経伝達物質としての能力が損傷される。症侯は誘発部位からの一定領域内における筋肉硬直及び疼痛、及び突き刺すような鋭い痛み(sharp shooting pains)、又はチクチクする痛み(tingling)及びしびれ(numbness)を含む。最も誘発されやすい部位は首、背又は尻である。
本発明による医薬組成物は好ましくは経口投与に適する。あるいは、皮膚疾患を治療する場合は、本発明の化合物を含む医薬組成物を局所又は経皮投与のために剤形化してもよい。
本発明の好ましい一実施態様において、前記方法は骨関節炎(「OA」)、関節リウマチ(「RA」)、強直性脊椎炎(「AS」)、糖尿病性神経障害性痛み、非炎症性筋骨格系の痛み(纎維筋痛、筋筋膜疼痛症侯群及び背痛を含む)、手術後の痛み、片頭痛及び頭痛の他の類型から選ばれた症状、又はこれに係わる痛みを治療することである。
本発明の他の実施態様は、バニロイド受容体の拮抗薬としての式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩の用途に関するものである。
好ましい一実施態様において、本発明は痛み、関節の炎症性自己免疫疾患、尿失禁を含めた膀胱過敏症、胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(IBS)及び炎症性腸疾患(IBD)、神経症性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、掻痒症、及び痒疹から選ばれた症状の予防又は治療用薬剤の製造における式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩の用途に関するものである。
本発明による式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩は薬剤学的に許容される担体、補助剤、希釈剤などを含む医薬組成物として製造され得る。例えば、本発明の化合物は油、プロピレングリコール、又は注射液を生成するために多く用いられるその他の溶媒に溶解され得る。担体の適宜な例としては生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性油、ミリスチン酸イソプロピルなどが挙げられるが、これらに制限されない。局所投与のために、本発明の化合物は軟膏又はクリームの形態で剤形化され得る。
本発明の化合物は水溶性溶媒、例えば食塩水及び5%デキストロ−ス、又は不水溶性溶媒、例えば植物性油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル及びプロピレングリコールに溶解、懸濁又は乳化されることによって注射液に剤形化され得る。本発明の剤形は通常の任意の添加剤、例えば溶解剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び防腐剤を含み得る。
本発明の医薬組成物は哺乳動物を対象として、例えばラット、マウス、家畜、ヒト等に多様な経路を介して投与され得る。容易に想定され得る投与方法としては経口及び直腸投与;静脈内、筋肉内、皮下、子宮内、硬膜内(intradural)及び脳室内(intracerebroventricular)注射が含まれる。
化合物、その化合物を含む医薬組成物、その化合物及び組成物を用いる方法、及びその化合物及び組成物の用途を説明する場合、本願に用いられたすべての用語は当該分野における熟練者、例えば医薬品化学者、薬剤師又は医者によって一般的に用いられる意味を有する。例えば、特定基の一部の定義が下記に提示されている。
「アルキル」は一価の飽和脂肪族炭化水素基を含む。炭化水素鎖は直鎖であるか分岐鎖であってもよい。かかる用語はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル又はt−ブチルなどのような基によって例示される。
「アルコキシ」はRがアルキルである−OR基を含む。具体的なアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、2級−ブトキシ、n−ペントキシ、1,2−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
「アルケニル」は1個以上の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の一価のオレフィン性不飽和炭化水素基を含む。具体的なアルケニル基としてはエテニル(−CH=CH2)、n−プロペニル(−CH2CH=CH2)、イソプロペニル(C(CH3)=CH2)などが挙げられる。好ましい「アルケニル」基はエテニル(ビニル)である。
「アルキニル」は1個以上の三重結合を有する直鎖又は分岐鎖のアセチレン性不飽和炭化水素基を含む。好ましいアルキニル基はエチニル(アセチレン)である。
「アルキルアミノ」は−NR’R'’基(ここで、R’はアルキルであり、R'’は水素又はアルキル)を含む。
「アルキルスルホニル」はラジカル−S(O)2R(ここで、Rは本願に定義された通りのアルキル基である)を含む。代表的な例としては、メタンスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに制限されない。
「アルキルチオ」はラジカル−S−R(ここで、Rは本願に定義された通りに選択的に置換され得る本願に定義された通りのアルキル基である)を含む。代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに制限されない。
「アミノ」はラジカル−NH2を指す。
「カルボキシ」はラジカル−C(=O)OHを指す。
「エテニル」は−CH=CH2を指し、本願でこれは「ビニル」とも呼ばれる。
「エチニル」は−C≡CHを指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。好ましいハロ基はフルオロ又はクロロである。
「ハロアルキル」は同一(例えば、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルである)又は相異なる1つ以上のハロゲンで置換された、前述のようなさらに定義された「アルキル」基を含む。
「ヒドロキシ」はラジカル−OHを指す。
「ニトロ」はラジカル−NO2を指す。
「ピペリジニル(C1−C5)アルコキシ」は前述のようにさらに定義された「アルコキシ」に結合されたピペリジニル残基を指し、ここでピペリジニルは好ましくは「アルコキシ」のC原子にピペリジン環の窒素又はパラ位のC原子を介して結合される。
「モルホリニル(C1−C5)アルキルオキシ」は「アルコキシ」に結合されたモルホリン残基を指し、ここでモルホリニル環は好ましくは「アルコキシ」のC原子にモルホリン環の窒素原子を介して結合される。
「 テトラヒドロピラニルオキシ」はオキソ(−O−)基に結合されたテトラヒドロピラニル基を指し、ここでオキソ基は好ましくはテトラヒドロピラニル基のパラ位のC原子に結合される。
「アルキルピペラジニル」は置換基として「アルキル」を伴うピペラジニル環を指す。好ましくはピペラジニル環は「アルキル」に結合されるだけでなく、その窒素原子を介して第2結合位置に結合される。
「ピペリジニルオキシ」はオキソ(−O−)基に結合されたピペリジニル基を指し、ここでオキソ基は好ましくはピペリジニル基のパラ位のC原子に結合される。
「薬剤学的に許容される塩」は薬剤学的に許容され、親化合物の好ましい薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を指す。かかる塩としては、(1)無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などによって形成されるか、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタリンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルタコン酸、グルタコン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などによって形成される酸付加塩;又は(2)親化合物に存在する酸性プロトンが取り替えられる場合に形成される塩が挙げられる。
「対象」はヒトを含む。「ヒト」、「患者」及び「対象」という用語は本願で相互交換的に用いられる。
任意の疾患又は障害に対する「治療する」又は「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を軽減させる(即ち、疾患、又はその1つ以上の臨床的症侯の進行を阻止又は軽減させる)ことを指す。他の実施態様において、「治療する」又は「治療」は対象によって識別できない1つ以上の物理的パラメータを軽減させることを指す。他の実施態様において、「治療する」又は「治療」は疾患又は障害を物理的に(例えば、識別可能な症侯の安定化)、生理学的に(例えば、物理的媒介変数の安定化)、又はこれら両方ともに調整することを指す。他の実施態様において、「治療する」又は「治療」は疾患又は障害の発病時期を遅延させることを指す。
(4−ニトロベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
4−ニトロベンジルアミン塩酸塩(1g、5.302mmol、1当量)を100ml容量の丸底フラスコ内に導入し、飽和溶液(NaHCO3:CH2Cl2=1:1)に溶解させた。これにジ−t−ブチルジカルボネート(3.66ml、15.906mmol、3当量)を添加して3時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水(2回)及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)淡緑色の固体(1.3171g)を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1): 3330, 3080, 301, 2984, 2916, 1687, 1513;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.11 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.99 (bs, 1H), 4.37 (d, 2H, J=5.6 Hz), 1.39 (s, 9H).
(4−アミノベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
(4−ニトロベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(1.3071g、5.880mmol、1当量)を100ml容量の丸底フラスコ内に導入してメタノールに溶解させてから10%Pd/Cを添加した。フラスコ中の空気を水素ガスで15回取り替えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。TLCで反応の進行を確認した後、反応溶液をセライトを通じてろ過し蒸発させて淡黄色の固体(1.1451g)を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1): 3426, 3346, 3021, 2995, 2976, 1687;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.09 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.70 (d, 2H, J=8.0 Hz), 4.74 (bs, 1H), 4.20 (d, 2H, J=5.0 Hz), 3.34 (bs, 2H), 1. 46(s, 9H).
(4−アミノ−3−ヨードベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
100ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の(4−アミノベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(986.2mg、3.909mmol、1当量)溶液をフラスコ内に導入した。これにヨードモノクロリド(698.2mg、4.300mmol、1.1当量)を添加し、1時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液に飽和Na2S2O3溶液を添加して、攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水(2回)及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)茶色の液体(640mg)を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3421, 3349, 2976, 2929, 1695 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H, J=2.0Hz), 6.98(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.61(d, 1H, J=8.0Hz), 4.87(bs, 1H), 4.07(d, 2H, J=4.0Hz), 3.98(bs, 2H), 1. 40(s, 9H).
(4−アミノ−3−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
50ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、DMF中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(123.7mg、0.107mmol、0.06当量)及び塩化リチウム(211.9mg、4.998mmol、2.8当量)溶液をフラスコ内に導入し、(4−アミノ−3−ヨードベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(621.4mg、1.875mmol、1当量)及びトリブチルビニルスズ(782.5mg、2.678mmol、1.5当量)を添加した。得られた混合溶液を90℃に昇温して一晩中還流した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)茶色の液体を得た。
(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
50ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の(4−アミノベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(343.0mg、1.381mmol、1当量)溶液をフラスコ内に導入した。これにメタンスルホン酸無水物(264.7mg、1.519mmol、1.1当量)を0℃で添加した後、ピリジン(332.0μl、4.413mmol、2当量)を添加し、1時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液に飽和NaHCO3溶液を添加して、5分間攪拌し、反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を5%HCl、飽和NaHCO3溶液、水及び塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)淡黄色の固体(161.6mg)を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1): 3414, 3359, 3269, 3254, 3083, 2982, 2927, 1685 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.35(d, 1H, J=8.0Hz), 7.33(d, 1H, J=2.0Hz), 7.14(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.84(dd, 1H, J=17.2, 10.8Hz), 6.44(bs, 1H), 5.65(d, 1H, J=17.2Hz), 5.40(d, 1H, J=10.8Hz), 4.84(bs, 1H), 4.23(d, 2H, J=5.6Hz) , 2,91(s, 3H), 1.39(s, 9H).
N−(4−アミノメチル−2−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド
(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(161.6mg)を100ml容量の丸底フラスコ内に導入し、ジクロロメタンに溶解させた。これにトリフルオロ酢酸を添加し、一晩中攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液を減圧濃縮して茶色の液体(198.6mg)を得た。
N−4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−2−ビニルフェニルメタンスルホンアミド
25ml容量の二口丸底フラスコ中をアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の4−t−ブチルベンジルアミン(27.7μl、0.158mmol、1当量)をフラスコ内に導入した。これに4−ジメチルアミノピリジン(3.9mg、0.032mmol、0.2当量)及びジ−t−ブチルジカルボネート(43.6μl、0.190mmol、1.2当量)を添加し、1時間30分間室温で攪拌した。得られた溶液を0℃に冷却させ、ジクロロメタン中のN−(4−アミノメチル−2−ビニル−フェニル)−メタンスルホンアミド(35.7mg、0.158mmol、1当量)及びトリエチルアミン(44.0μl、0.316mmol、2当量)溶液を添加した。前記混合溶液を室温で一晩中攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2)淡黄色の固体(35.6mg、54.2%)を得た。
融点: 108〜109℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3413, 3023, 2961, 2927, 1735 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.26(d, 1H, J=1.6Hz), 7.24(d, 2H, J=8.4Hz), 7.17(d, 1H, J=8.0Hz), 7.10(d, 2H, J=8.4Hz), 6.99(dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 6.80(dd, 1H, J=17.2, 10.8Hz), 6.70(s, 1H), 5.58(dd, 1H, J=17.2, 0.8Hz), 5.31(dd, 1H, J=10.8, 0.8Hz), 4.10(bs, 2H), 4.20(s, 2H), 2.83(s, 3H), 1. 21(s, 9H).
4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ヨードフェニルアミン
50ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、テトラヒドロフラン内で4−アミノ−3−フルオロ−5−ヨード−ベンゾニトリル(84.4mg、0.322mmol、1当量)溶液をフラスコ内に導入した後、0℃に冷却させた。これにボラン−THF錯体溶液(THF内で1.0M溶液、0.64ml、0.644mmol、2当量)を添加した。反応混合物の温度を室温に昇温した。反応混合物を昇温し、還流した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液に5%HClを添加し、20分間攪拌した。得られた溶液を1N KOHを用いて塩基性化させて、エーテルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。得られた液体を減圧濃縮して淡黄色の固体(78.4mg、80.5%)を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1): 3429, 2923, 2853, 1626 ;
1H NMR (400MHz, CD3OD): 7.33(s, 1H), 6.93(dd, 1H, J=11.6, 2.0Hz), 3.58(s, 2H).
(4−アミノ−3−フルオロ−5−ヨードベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ヨードフェニルアミン(31.9mg、0.120mmol、1当量)及びトリエチルアミン(18.4μl、0.132mmol、1.1当量)溶液をフラスコ内に導入した後、0℃に冷却させた。これに4−ジメチルアミノピリジン(1.47mg、0.012mmol、0.1当量)及びジ−t−ブチルジカルボネート(27.6μl、0.120mmol、1当量)を添加し、5時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)黄色の液体(9.8mg、22.3%)を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3451, 3351, 2975, 2928, 1698 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.87(s, 0.2H), 7.44(d, 0.2H, J=11.2Hz), 7.26(s, 1H), 6.87(d, 1H, J=11.2Hz), 4.72(bs, 2H), 4.08(d, 2H, J=4.4Hz), 1.39(s, 9H).
(4−アミノ−3−フルオロ−5−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、DMF中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18.9mg、0.016mmol、0.06当量)及び塩化リチウム(32.4mg、0.765mmol、2.8当量)溶液をフラスコ内に導入した。これに(4−アミノ−3−フルオロ−5−ヨード−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(100mg、0.273mmol、1当量)及びトリブチルビニルスズ(119.7μl、0.410mmol、1.5当量)を添加し、昇温して5時間還流した。TLCで反応終了を確認した後、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)茶色の液体(52.5mg、72.2%)を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3412, 3088, 2958, 2925, 1689 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.53 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.39 (dd, 1H, J=10.8, 2.0Hz), 6.64(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 5.69(d, 1H, J=17.6Hz), 5.42(d, 1H, J=11.2Hz), 4.36(s, 2H), 1. 49(s, 9H)
(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ピリジン内で(4−アミノ−3−フルオロ−5−ビニル−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(27.3mg、0.103mmol、1当量)溶液をフラスコに入れ、0℃に冷却させた。これに塩化メタンスルホニル(11.9μl、0.154mmol、1.5当量)を添加し、昇温して一晩中還流した。TLCで反応終了を確認した後、前記溶液に溶液(THF:H2O=2:1)及びNaOH(20.6mg、0.515mmol、5当量)を添加し、1時間室温で攪拌した。反応溶液を10%HCl溶液で酸性化して、酢酸エチルで抽出した後、水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)黄色の液体を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3349, 3236, 2956, 2921, 2850, 1689 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.27(s, 1H), 7.10(dd, 1H, J=17.6, 10.8Hz), 6.97(d, 1H, J=10.0Hz) , 5.88(bs, 1H), 5.73(d, 1H, J=17.6Hz), 5.39(d, 1H, J=10.8Hz), 4.87(bs, 1H), 4.25(d, 2H, J=6.0Hz) , 3.00(s, 3H), 1. 40(s, 9H).
N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド
(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(1ml)を25ml容量の丸底フラスコ内に導入し、ジクロロメタンに溶解させた。これにトリフルオロ酢酸(1ml)を添加し、一晩中攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液を減圧濃縮して粗質の茶色の液体(236.7mg)を得た。
N−4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−2−フルオロ−6−ビニルフェニルメタンスルホンアミド
25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の4−t−ブチルベンジルアミン(59.3μl、0.338mmol、1当量)溶液をフラスコ内に導入した。これに4−ジメチルアミノピリジン(8.3mg、0.068mmol、0.2当量)及びジ−t−ブチルジカルボネート(93.3μl、0.406mmol、1.2当量)を添加し、室温で3時間攪拌した。得られた溶液を0℃に冷却させて、ジクロロメタン中の3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル−アンモニウム、トリフルオロ酢酸塩(121.1mg、0.338mmol、1当量)及びトリエチルアミン(94.2μl、0.676mmol、2当量)溶液を添加した。得られた混合溶液を室温で一晩中攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残りの液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(酢酸エチルだけ))白色の固体(35mg、23.9%)を得た。
融点: 163〜164℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3376, 3250, 3057, 2961, 1636, 1580, 1319, 1151 ;
1H NMR(400MHz, CD3OD) : 7.42(d, 1H, J=1.6Hz), 7.33(d, 2H, J=8.4Hz), 7.19(d, 2H, J=8.4Hz), 7.15(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 7.05(dd, 1H, J=10.8, 1.6Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.36(d, 1H, J=11.2Hz), 4.33(s, 2H), 4.29(s, 2H), 3.00(s, 3H), 1. 28(s, 9H).
(4−アミノ−3−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
THF内で(4−アミノ−3−フルオロ−5−ヨードベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(100mg、0.273mmol、1当量)、ジクロロ(ビス−トリフェニルホスフィン)、パラジウム(9.8mg、0.014mmol、0.05当量)及びヨウ化銅(2.6mg、0.014mmol、0.05当量)溶液を25ml容量の二口丸底フラスコ内に導入し、室温で30分間攪拌した。該溶液にトリエチルアミン(114.2μl、0.819mmol、3当量)及び(トリメチルシリル)アセチレン(50.2μl、0.355mmol、1.3当量)を添加し、昇温して一晩中還流した。反応溶液を減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)茶色の液体(84.0mg、91.4%)を得た。
IR (NaCl 原液, cm-1 ): 3459, 3360, 2965, 2148, 1698 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.00 (d, 1H, J=0.8 Hz), 6.91 (dd, 1H, J=11.6, 0.8 Hz), 4.77 (bs, 1H), 4.36 - 3.91 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 1. 46 (s, 9H), 0.27 (s, 9H).
(3−エチニル−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の(4−アミノ−3−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(80mg、0.238mmol、1当量)溶液をフラスコ内に導入した後、0℃に冷却させた。これに塩化メタンスルホニル(92.0μl、1.189mmol、5当量)及びトリエチルアミン(99.5μl、0.714mmol、3当量)を添加し、室温で一晩中攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応物を飽和NaHCO3溶液で急冷させた。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、飽和CuSO4溶液、水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた固体を溶液(THF:H2O=2:1)に溶解させた。これにNaOH(47.6mg、1.190mmol、5当量)を添加し、室温で3時間攪拌して、10%HCl溶液で酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)茶色の固体(51.4mg、63.0%)を得た。
融点: 146〜147℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3420, 3288, 2979, 2933, 2112, 1691 ;
1H NMR (400MHz, CDCl3) : 7.17 (d, 1H, J=0.8 Hz), 7.05 (dd, 1H, J=10.8, 0.8 Hz), 6.38 (bs, 1H), 4.89 (bs, 1H), 4.20 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.40 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
3−エチニル−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノベンジルアンモニウム;トリフルオロ酢酸塩
(3−エチニル−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(301.6mg、0.881mmol、1当量)を50ml容量の丸底フラスコ内に導入し、ジクロロメタンに溶解させた。これに10滴のトリフルオロ酢酸を添加し、一晩中攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液を減圧濃縮して粗質の茶色の液体(564mg)を得た。
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−2−エチニル−6−フルオロフェニル}メタンスルホンアミド
25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の4−t−ブチルベンジルアミン(83.0μl、0.473mmol、1当量)溶液をフラスコ内に導入した。これに4−ジメチルアミノピリジン(11.6mg、0.095mmol、0.2当量)及びジ−t−ブチルジカルボネート(130.5μl、0.568mmol、1.2当量)を添加し、室温で3時間攪拌した。得られた溶液を0℃に冷却させ、ジクロロメタン中の3−エチニル−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノベンジルアンモニウム、トリフルオロ酢酸塩(168.5mg、0.473mmol、1当量)及びトリエチルアミン(131.9μl、0.946mmol、2当量)溶液を添加した。得られた混合溶液を室温で一晩中攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残りの液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)白色の固体(48.4mg、23.7%)を得た。
融点: 117〜118℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3418, 3051, 2962, 2112, 1634, 1582, 1318, 1152;
1H NMR (400MHz, CD3OD) : 7.30(d, 2H, J=8.4Hz), 7.25(d, 1H, J=2.0Hz), 7.15(d, 2H, J=8.4Hz), 7.10(dd, 1H, J=10.8, 2.0Hz), 4.26(s, 2H), 4.25(s, 2H), 3.44(s, 1H), 3.06(s, 3H), 1. 25(s, 9H).
(4−アミノ−2−クロロ−5−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、DMF中のPd(PPh3)4(0.06当量、0.01mmol、11.09mg)及び塩化リチウム(2.8当量、0.45mmol、18.99mg)溶液をフラスコ内に添加した。これに(4−アミノ−2−クロロ−5−ヨード−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(60mg、0.16mmol)及びトリブチルビニルスズ(1.5当量、0.24mmol、74.71μl)を添加し、昇温して12時間還流した。TLCで反応終了を確認した後、DMFを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水及び塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)濃い黄色のシロップ(17.1mg、基質回収−35.7mg、38.59%)を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1): 3359, 3085, 2976, 1698, 760 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.19(s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.60(dd, 1H, J=17.2, 10.8Hz), 5.55(dd, 1H, J=17.2, 0.8Hz), 5.27(dd, 1H, J=10.8, 1. 2Hz), 4.83(bs, 1H), 4.22(d, 2H, J=6.0Hz), 1.37(s, 9H).
(2−クロロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の(4−アミノ−2−クロロ−5−ビニル−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(103.0mg、0.37mmol)溶液をフラスコ内に添加した後、0℃に冷却させた。これに塩化メタンスルホニル(5当量、1.83mmol、141.29μl)及びトリエチルアミン(3当量、1.11mmol、154.71μl)を徐々に添加し、室温で12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応物をNaHCO3溶液で急冷させた。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液をCuSO4、水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体を溶液(THF:H2O=2:1)で希釈し、NaOH(5当量、1.85mmol、74mg)を添加した。溶液を1時間攪拌した後、TLCで反応終了を確認した。反応溶液を10%HCl溶液で酸性化して、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)白色の固体(103.9mg、79.03%)を得た。
融点: 136〜138℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3353, 3025, 2983, 1683, 1322, 757 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.42(s, 1H), 7.39(s, 1H), 6.76(dd, 1H, J=17.2, 11.2Hz), 6.69(bs, 1H).
N−(4−アミノメチル−5−クロロ−2−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド
乾燥した25ml容量の丸底フラスコで(2−クロロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(103.9mg、0.29mmol)を添加し、ジクロロメタンで希釈した。該溶液に5〜6滴のCF3COOHを添加し、12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、得られた溶液をトルエンを用いて減圧濃縮し、茶色のシロップ(98.1mg、130.74%)を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.81 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H, J=17.2, 10.8 Hz), 5.88 (d, 1H, J=17.2 Hz), 5.47 (d, 1H, J=10.8Hz), 4.27 (s, 2H), 2.98(s, 3H).
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−5−クロロ−2−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の4−t−ブチルベンジルアミン(29.38μl、0.18mmol)溶液をフラスコ内に添加した。これにBoc2O(1.5当量、0.27mmol、151.78μl)及びDMAP(0.2当量、0.09mmol、10.15mg)を徐々に添加し、5時間攪拌した。1−t−ブチル−4−イソシアナートメチル−ベンゼンが生成されているかどうかをTLCで確認した後、反応溶液にN−(4−アミノメチル−5−クロロ−2−ビニル−フェニル)−メタンスルホンアミド(1当量、0.18mmol、46.3mg)及びTEA(2当量、0.36mmol、50.17μl)を添加し、12時間攪拌した。反応の進行を確認した後、反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)白色の固体(15.5mg、19.18%)を得た。
融点: 140〜142℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3366, 2961, 1635, 1313, 757 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.42 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.68 (dd, 1H, J=17.2, 11.2 Hz), 6.45 (bs, 1H), 5.60 (d, 1H, J=17.2Hz), 5.41 (d, 1H, J=11.2Hz), 4.36 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 1. 23 (s, 9H).
(4−アミノ−2−クロロ−5−トリメチルシラニルエチニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、DMF中の(4−アミノ−2−クロロ−5−ヨード−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(60mg、0.16mmol)、ヨウ化銅(0.05当量、0.008mmol、1.52mg)及びPdCl2(PPh3)2溶液をフラスコ内に導入した。該溶液を室温で30分間攪拌した。これに(TMS)アセチレン(1.3当量、0.21mmol、29.39mg)及びトリエチルアミン(3当量、0.48mmol、66.90μl)を添加し、昇温して12時間還流した。TLCで反応終了を確認した後、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1)オレンジ色の固体(44.9mg、81.17%)を得た。
融点: 104〜106℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3356, 2962, 2143, 1698, 843 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.17 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.77 (bs, 1H), 4.14 (d, 2H, J=6.0 Hz), 1.35 (s, 9H), 0.15 (s, 9H).
(2−クロロ−5−エチニル−4−メタンスルホニルアミノベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージさせた。ジクロロメタン中の(4−アミノ−2−クロロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(225.3mg、0.64mmol)溶液をフラスコ内に導入した後、0℃に冷却させた。これに塩化メタンスルホニル(5当量、3.20mmol、247.60μl)及びトリエチルアミン(3当量、1.92mmol、267.61μl)を徐々に添加し、室温で12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応をNaHCO3溶液で抽出した。反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液をCuSO4、水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体を溶液(THF:H2O=2:1)で希釈し、該溶液にNaOH(5当量、3.20mmol、128mg)を添加した後、前記混合物を1時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液を10%HCl溶液で酸性化して、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)白色の固体(182.6mg、79.70%)を得た。
融点: 138〜140℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3371, 3025, 2987, 1694, 1327, 701 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (bs, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=6.0 Hz), 2.95 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
N−(4−アミノメチル−5−クロロ−2−エチニルフェニル)メタンスルホンアミド
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の(2−クロロ−5−エチニル−4−メタンスルホニルアミノベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(182.6mg、0.51mmol)溶液をフラスコ内に導入した。これに5〜6滴のCF3COOHを入れ、12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、得られた溶液をトルエンを用いて減圧濃縮し、茶色のシロップ(98.1mg、114.23%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.03 (s, 3H).
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−5−クロロ−2−エチニルフェニル}メタンスルホンアミド
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の4−t−ブチル−ベンジルアミン(44.08μl、0.27mmol)をフラスコ内に導入した。これにBoc3O(1.5当量、0.41mmol、93.14μl)及びDMAP(0.2当量、0.05mmol、6.59mg)を徐々に添加し、5時間攪拌した。TLCで1−t−ブチル−4−イソシアナートメチル−ベンゼンが生成されているかどうかを確認した後、反応溶液にN−(4−アミノメチル−5−クロロ−2−エチニル−フェニル)−メタンスルホンアミド(1当量、0.27mmol、70mg)及びTEA(2当量、0.54mmol、75.27μl)を添加し、12時間攪拌した。TLCで反応の進行を確認した後、反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)白色の固体(20.20mg、16.73%)を得た。
融点: 116〜118℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3282, 3025, 2961, 2202, 1636, 1329, 762 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.27(d, 2H, J=8.4Hz) 7.14(d, 2H, J=8.0Hz), 6.91(bs, 1H), 4.30(s, 2H), 4.25(s, 2H) 3.44(s, 3H), 3.02(s, 1H), 2.95(s, 3H), 1. 22(s, 9H).
N−(4−{1−(R)−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイド]エチル}−2−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド
(R)−[1−(4−ニトロフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
(R)−メチル−4−ニトロベンジルアミン塩酸塩(50mg、0.25mmol)を25ml容量の丸底フラスコ内に導入し、飽和溶液(NaHCO3:CH2Cl2=1:1)に溶解させた。これにジ−t−ブチルジカルボネート(135mg、0.60mmol、2.5当量)を添加し、3時間攪拌した。前記反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)淡黄色の固体(62.0mg、94.38%)を得た。
[α]21.6 D : -43.66 ℃ (c 1.33, CHCl3) ;
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3403, 3332, 2977, 2932, 1697, 1522, 1347;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.20 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.91 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 1. 46 (d, 3H, J=6.8 Hz), 1. 42 (s, 9H).
(R)−[1−(4−アミノフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
(R)−[1−(4−ニトロフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル(25mg、0.09mmol)を25ml容量の丸底フラスコ内に導入し、メタノールに溶解させた。これにPd(7mg、基質の30%)を添加した。フラスコ中の空気を水素ガスで取り替え、2時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、Pd/Cをろ過し、メタノールを減圧下で除去して透明な黄色の液体(21.7mg、91.93%)を得た。
[α]22.0 D : -69.75 ℃ (c 1.02, CHCl3) ;
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3353, 3035, 2974, 2937, 1695, 1623, 1366 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.10 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.40 (d, 2H, J=8.0 Hz), 4.70 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1. 42 (s, 12H).
(R)−[1−(4−アミノ−3−ヨードフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
ジクロロメタン中の[1−(4−アミノ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(141.1mg、0.60mmol、1当量)溶液を50ml容量の二口丸底フラスコ内に導入した。これにヨードモノクロリド(106.6mg、0.66mmol、1.1当量)を添加し、室温で1時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、得られた溶液を飽和Na2S2O3溶液、水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)茶色の液体(102.7mg)を得た。
[α]23 D : +55.03℃ (c 0.60, CHCl3) ;
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3423, 3343, 2973, 296, 1692, 1498, 1167 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.48 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.62 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.63-4.57 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.32 (d, 3H, J=6.8 Hz).
(R)−[1−(4−アミノ−3−エテニルフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、DMF中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27.9mg、0.02mmol、0.06当量)及び塩化リチウム(47.7mg、1.13mmol、2.8当量)溶液をフラスコ内に導入した。これに[1−(4−アミノ−3−ヨードフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル(145.5mg、0.40mmol、1当量)及びトリブチルビニルスズ(176.2μl、0.60mmol、1.5当量)を添加し、90℃に昇温して一晩中還流した。TLCで反応終了を確認した後、DMFを減圧下で除去し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水及び飽和塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)茶色の液体(76.3mg、72.3%)を得た。
[α]23 D : +59.07℃ (c 0.43, CHCl3) ;
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3369, 2972, 2922, 2852, 1687 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.14(d, 1H, J=1.6Hz), 6.96(dd, 1H, J=8.4, 1.6Hz), 6.69(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 6.58(d, 1H, J=8.4Hz), 5.56(dd, 1H, J=17.6, 1.6Hz), 5.25(dd, 1H, J=11.2, 1.6Hz), 4.64(bs, 2H), 1.37-1.35(m, 12H).
(R)−[1−(4−メタンスルホニルアミノ−3−エテニルフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
100ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の(R)−[1−(4−アミノ−3−エテニルフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル(358.5mg、1.366mmol、1当量)溶液をフラスコ内に導入した後、0℃に冷却させた。これにメタンスルホン酸無水物(285.7mg、1.640mmol、1.2当量)を添加した後、ピリジン(328.4μl、4.098mmol、2当量)を添加し、1時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液に飽和NaHCO3溶液を添加し、5分間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を5%HCl、飽和NaHCO3溶液、水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)淡黄色の固体(169.0mg、47.2%)を得た。
[α]20 D : +34.74℃ (c 0.43, CHCl3);
IR (KBr ペレット, cm-1): 3361, 3265, 3080, 2978, 2929, 2851, 1682;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.36 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.34 (d. 1H, J=2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=8.4, 2.0 Hz), 6.83 (dd, 1H, J=17.2, 10.8 Hz), 6.35 (bs, 1H), 5.66 (d, 1H, J=17.2 Hz), 5.40 (d, 1H, J=10.8 Hz), 4.82-4.63 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.38-1.36 (m, 12H).
(R)−[1−(4−メタンスルホニルアミノ−3−エテニルフェニル)エチル]アンモニウムトリフルオロ−酢酸塩
[1−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル(158.4mg、0.465mmol、1当量)を100ml容量の丸底フラスコ内に導入してジクロロメタンに溶解させた。これにトリフルオロ酢酸(179.2μl、2.326mmol、5当量)を添加し、一晩中攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液を減圧濃縮して粗質の茶色の液体(236.7mg)を得た。
N−(4−{1−(R)−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイド]エチル}−2−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド
25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の4−t−ブチルベンジルアミン(14.8μl、0.084mmol、1当量)溶液をフラスコ内に導入した。これに4−ジメチルアミノピリジン(2.1mg、0.017mmol、0.2当量)及びジ−t−ブチルジカルボネート(23.2μl、0.101mmol、1.2当量)を添加し、室温で3時間攪拌した。得られた溶液を0℃に冷却させ、ジクロロメタン中の[1−(4−メタンスルホニルアミノ−3−エテニルフェニル)エチル]アンモニウムトリフルオロ−酢酸塩(30mg、0.084mmol、1当量)及びトリエチルアミン(23.4μl、0.168mmol、2当量)溶液を添加した。得られた混合溶液を室温で一晩中攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残りの液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)淡黄色の固体(21.8mg、60.4%)を得た。
融点: 105.1〜105.8℃;
[α]23 D : -5.00℃ (c 0.46, CHCl3) ;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3418, 3029, 2963, 2926, 2869, 1634 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.33 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.26 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.11-7.08 (m, 3H), 6.81 (dd, 1H, J=17.2, 10.8 Hz), 6.49 (bs, 1H), 5.62 (d, 1H, J=17.2 Hz), 5.37 (d, 1H, J=10.8 Hz), 4.77 (q, 1H, J=6.8 Hz), 4.64 (bs, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.34 (d, 3H, J=6.8 Hz), 1. 23 (s, 9H).
1−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)エタノン
25ml容量の二口丸底フラスコでArガスを充填し、DMF中の2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミン(1500mg、6.33mmol)溶液、パラジウム(II)酢酸塩(0.19mmol、42.62mg)、1,3−ビスジフェニルホスフィノプロパン(0.06当量、0.38mmol、156.65mg)、タリウム(I)酢酸塩(6.96mmol、1834.19mg)及びブチルビニルエーテル(2当量、12.66mmol、1.64ml)をフラスコ内に導入した。反応混合物を昇温して、15時間攪拌した。前記反応混合物をTHF溶液に注いだ後、10%HClを徐々に添加し、反応混合物を酢酸エチル(300×3)で抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。混合された有機溶液をNa2SO4で乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=3:1)淡黄色の固体(343.0mg、35.40%)を得た。
融点: 77〜79℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3373, 3326, 1663, 1296; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.53(m, 2H), 6.69(m, 1H), 3.41(s, 2H), 2.43(s, 3H).
1−(4−アミノ−3−フルオロ−5−ヨードフェニル)エタノン
1−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)エタノン(0.30mmol、45.6mg)をアセトニトリルに添加した後、NIS(0.33mol、73.73mg)を添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物をNa2S2O3で急冷させた。反応混合物をEtOAC及び水で抽出し、結合された有機層を塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残留層をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EtOAc=7:1)茶色の固体(53.92mg、64.43%)を得た。
融点: 124〜126℃;
IR (KBr ペレット) : 3455, 3331, 3073, 2921, 1659, 1259 cm-1;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 8.01 (dd, 1H, J=1.6, 1. 2Hz), 7.65(dd, 1H, J=11.6, 2.0Hz), 4.61(bs, 2H), 2.46(s, 3H).
2−メチルプロパン−2−スルフィン酸[1−(4−アミノ−3−フルオロ−5−ヨードフェニル)エチル]アミド
1−(4−アミノ−3−フルオロ−5−ヨードフェニル)エタノン(0.36mmol、100mg)、Ti(OEt)4(0.59mmol、122.68μl)及び(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(0.32mmol、39.27mg)をTHF溶液に添加し、反応混合物を昇温して、12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、前記反応混合物を−40℃以下に冷却させた。NaBH4(1.19mmol、45.08mg)を反応混合物に添加し、−40℃で12時間攪拌した。MeOHを反応混合物に添加し、室温に昇温した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液をEtOACで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残留層をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン:EtOAc=3:1)茶色のシロップ(29.1mg、20.30%)を得た。
[α]D 20 : -6.0 (CHCl3, c 0.24);
IR (KBr ペレット) : 3322, 3211, 2974, 1491, 1051, 717 cm-1;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.34(s, 1H), 6.96(dd, 1H, J=11.2, 2.0Hz), 4.34(qd, 1H, J=6.4, 2.8Hz), 3.33(d, 1H, J=2.0Hz), 1. 41(d, 3H, J=6.4Hz), 1. 18(s, 9H).
4−(1−アミノエチル)−2−フルオロ−6−ヨードフェニルアミン
2−メチルプロパン−2−スルフィン酸[1−(4−アミノ−3−フルオロ−5−ヨードフェニル)エチル]アミド(0.07mmol、29.1mg)を1mlのMeOHに添加した。0.25mlの1,4−ジオキサン内で4N HClを添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をガラスフィルターでろ過した。ろ過物を真空下で濃縮して茶色の固体(31.2mg)を得た。
融点: 180〜182℃;
[α]D 20 : +3.27 (CHCl3, c 0.41); IR (KBr ペレット) : 3354, 3018, 2966, 1283, 756 cm-1;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.72(s, 1H), 7.35(dd, 1H, J=11.2, 2.0Hz), 4.41(q, 1H, J=6.8Hz), 1. 58(d, 3H, J=6.8Hz), 1.30(s, 3H).
[1−(4−アミノ−3−フルオロ−5−ヨードフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
25ml容量の二口フラスコにアルゴンガスでパージし、4−(1−アミノエチル)−2−フルオロ−6−ヨードフェニルアミン(0.18mmol、50.0mg)をTHFに溶解させた。Boc2O(0.20mol、45.18mg)、DMAP(0.02mol、2.20mg)及びTEA(0.23mol、32.61mg)を添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物をEtOAcで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン:EtOAc=7:1)固体(65.9mg、94.44%)を得た。
融点: 88〜90℃;
[α]D 20: 33.35 (CHCl3, c 2.98);
IR (KBr ペレット) : 3364, 3026, 2958, 1696, 1169 cm-1;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.31(s, 1H), 6.90(d, 1H, J=11.6Hz), 4.72(s, 1H), 4.59(s, 1H), 3.76(bs, 2H), 1.38(s, 9H), 1.3(d, 3H, J=6.8Hz).
[1−(4−アミノ−3−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
Pd(PPh3)4(0.01mmol、11.79mg)及び塩化リチウム(0.48mmol、20.58mg)をアルゴンガス雰囲気下でDMFに添加した。[1−(4−アミノ−3−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル(0.17mmol、65.9mg)及びトリブチルビニルスズ(0.25mmol、74.52μl)を添加し、反応混合物を12時間還流下で攪拌し、反応溶媒を真空下で除去した。反応混合物をEtOAcで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン:EtOAc=7:1)黄色の固体(23.4mg、47.06%)を得た。
融点: 59〜61℃;
[α]D 20 : +47.0 (CHCl3, c 0.10);
IR (KBr ペレット) : 3357, 3088, 2975, 1696, 1640, 1168 cm-1; 1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 6.93(s, 1H), 6.81(dd, 1H, J=11.6, 2.0Hz), 6.65(dd, 1H, J=17.2, 11.2Hz), 5.29(dd, 1H, J=11.2, 1. 2Hz),4.64(s, 1H), 4.61(s, 1H), 3.66(bs, 2H), 1.35(s, 12H).
25ml容量の二口フラスコにアルゴンガスでパージし、[1−(4−アミノ−3−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル(0.08mmol、23.4mg)をジクロロメタンに添加し、反応混合物を0℃に冷却させた。塩化メタンスルホニル(0.40mmol、32.32mmol)及びTEA(0.24mmol、33.45mg)を反応混合物に添加し、室温に昇温した。反応混合物をNaHCO3溶液の添加によって急冷させた。反応混合物をCH2Cl2で抽出した。結合された有機層をCuSO、水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をTHF:H2O=2:1溶液に添加した。NaOH(0.40mmol、16mg)を添加し、反応混合物を12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、前記反応混合物を10%HCl溶液で酸性化した後、12時間攪拌した。前記反応混合物をEtOAcで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン:EtOAc=7:1)茶色のシロップ(20.2mg、75.0%)を得た。
[α]D 20: +110.0 (CHCl3, c 0.05);
IR (KBr ペレット) : 3235, 2977, 1685, 1156 cm-1;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.28 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H, J=18.0, 11.2Hz), 6.95 (d, 1H, J=10.4Hz), 6.16 (s, 1H), 5.73 (d, 1H, J=17.6Hz), 5.37 (d, 1H, J=11.2Hz), 4.80 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
N−[4−(1−アミノエチル)−2−フルオロ−6−ビニルフェニル]メタンスルホンアミド
[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル(0.06mmol、20.2mg)をジクロロメタンに溶解させ、5〜6滴のCF3COOHを添加し、反応混合物を12時間攪拌し、トルエンを添加した。前記反応混合物を真空下で濃縮して茶色のシロップ(20.8mg、100.0%)を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.60(s, 1H), 7.25(dd, 1H, J=10.4, 2.0Hz), 7.16(dd, 1H, J=18.0, 11.2Hz), 5.89(d, 1H, J=17.6Hz), 5.43(d, 1H, J=11.2Hz), 4.48(q, 1H, J=6.8Hz), 3.02(s, 3H), 1.61(d, 3H, J=6.8Hz).
N−(4−{1−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイド]エチル}−2−フルオロ−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド
25ml容量の二口フラスコにアルゴンガスでパージし、4−t−ブチルベンジルアミン(2当量、35.10μl、0.22mmol)をジクロロメタンに添加した。Boc2O(1.5当量、0.17mmol、37.95μl)及びDMAP(0.2当量、0.02mmol、2.69mg)を徐々に添加し、反応混合物を5時間攪拌した。1−t−ブチル−4−イソシアナートメチルベンゼンの合成を確認した後、N−[4−(1−アミノ−エチル)−2−フルオロ−6−ビニル−フェニル]−メタンスルホンアミド(0.11mmol、40.0mg)及びTEA(2当量、0.58mmol、80.84μl)を添加し、反応混合物を12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、前記反応混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン:EtOAc=1:1)白色の固体(21.7mg、27.56%)を得た。
融点: 89〜91℃;
[α]D 20 : -8.34 (CHCl3, c 0.49);
IR (KBr ペレット) : 337, 3092, 2963, 1636, 1154 cm-1;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.29(d, 2H, J=8.0Hz), 7.27(s, 1H), 7.13(d, 2H, J=8.0Hz), 7.09(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 6.91(d, 1H, J=10.0Hz), 6.41(s, 1H), 5.71(d, 1H, J=17.6Hz), 5.37(d, 1H, J=11.2Hz), 4.79(q, 1H, J=6.0Hz), 4.24(s, 2H), 2.99(s, 3H), 1.33(d, 3H, J=6.8Hz), 1. 26(s, 9H).
4−アミノ−3−メチルベンゾニトリル
4−ヨード−2−メチルアニリン(2000mg、8.58mmol)及びシアン化物(1.15g、12.87mmol、1.5当量)をピリジンに添加し、反応混合物を150〜160℃に昇温し、12時間攪拌した。前記反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希釈された溶液を硫酸銅で数回洗浄した。混合物を水(2回)及び塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン:EtOAc=2:1)固体(786.5mg、69.34%)を得た。
融点: 78〜80℃;
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3403, 3335, 3220, 2942, 2220;
1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.24(m, 2H), 6.57(d, 1H, J=8.4Hz), 4.03(bs, 2H), 2.08(s, 9H).
4−アミノ−3−ヨード−5−メチルベンゾニトリル
4−アミノ−3−メチル−ベンゾニトリル(786.5μl、5.95mmol)及び一塩化ヨウ素(1.1当量、6.55mmol、1.06g)をジクロロメタンに添加し、反応混合物を12時間攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム溶液を添加して反応混合物を急冷させた。水溶液をメチルセルロースで抽出し、混合された有機溶液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=3:1)固体(600.6mg、39.11%)を得た。
融点: 131〜133℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3462, 3366, 2923, 2214, 1623;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.22(d, 1H, J=2.0Hz), 7.21(m, 1H), 2.16(s, 3H).
(4−アミノ−3−ヨード−5−メチルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
4−アミノ−3−ヨード−5−メチルベンゾニトリル(200mg、0.77mmol)を0℃でTHFに溶解させた。ボラン−THF錯体(4当量、3.10mmol、3.10ml)を徐々に反応混合物に添加し、反応温度を昇温させて還流した。反応混合物を12時間還流下で攪拌した。反応終了を確認した後、MeOHを添加した。前記混合物を4時間攪拌した。反応溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮して4−アミノメチル−2−ヨード−6−メチル−フェニルアミン(194mg)を得た。
4−アミノメチル−2−ヨード−6−メチル−フェニルアミン(195mg、0.76mmol)をTHFに溶解させた後、Boc2O(1.1当量、0.21mmol、47.48ml)を徐々に添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=5:1)固体(73.2mg、34.77%)を得た。
融点: 135〜137℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3354, 2995, 1675, 1617, 726;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.38(s, 1H), 6.90(s, 1H), 4.78(s, 1H), 4.08(d, 2H, J=5.2Hz), 4.01(bs, 2H), 2.16(s, 3H), 1. 42(s, 9H)
(4−アミノ−3−メチル−5−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
Pd(PPh3)4(0.06当量、0.017mmol、19.41mg)及び塩化リチウム(2.8当量、0.74mmol、33.23mg)をDMFに溶解させた。(4−アミノ−3−ヨード−5−メチルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(100mg、0.28mmol)及びトリブチルビニルスズ(1.5当量、0.41mmol、121.08μl)を反応混合物に添加し、12時間還流下で攪拌した。該反応混合物を前記段階3と同様な方法によって精製して固体(61.8mg、85.34%)を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1): 3373, 2965, 1697, 1632;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.99(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.69(dd, 1H, J=17.2, 10.8Hz), 5.53(dd, 1H, J=17.2, 1.6Hz), 5.24(dd, 1H, J=10.8, 1.6Hz), 4.68(bs, 1H), 4.10(d, 2H, J=5.2Hz), 3.70(bs, 2H), 2.08(s, 3H), 1.38(s, 9H).
(4−メタンスルホニルアミノ−3−メチル−5−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
(4−アミノ−3−メチル−5−ビニル−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(30.9mg、0.12mmol)、塩化メタンスルホニル(10当量、1.2mmol、91μl)及びトリエチルアミン(6当量、0.36mmol、50.17μl)をジクロロメタンに添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例8の段階4と同様な方法によって精製してシロップ(9.5mg、23.70%)を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1): 3371, 2961, 1697, 1513, 1316;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.27(s, 1H), 7.06(s, 1H), 7.01(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 5.80(s, 1H), 5.68(dd, 1H, J=17.7, 0.8Hz), 5.33(dd, 1H, J=11.2, 0.8Hz), 4.79(s, 1H), 4.22(d, 2H, J=6.0Hz), 2.98(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1. 40(s, 9H).
N−(4−アミノメチル−2−メチル−6−ビニル−フェニル)−メタンスルホンアミド
(4−メタンスルホニルアミノ−3−メチル−5−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(85.9mg、0.09mmol)をCH2Cl2に溶解させた。5〜6滴のCF3COOHを添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を濃縮して茶色のシロップ(100.4mg)を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.57(d, 1H, J=1.6Hz), 7.28(d, 1H, J=1.6Hz), 7.17(dd, 1H, J=17.6, 10.8Hz), 5.03(d, 1H, J=17.6Hz), 5.38(d, 1H, J=10.8Hz), 4.06(s, 2H), 3.00(s, 3H), 2.41(s, 3H)
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)ウレイドメチル]−2−メチル−6−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド
4−t−ブチル−ベンジルアミン(1.5当量、71.91μl、0.44mmol)をCH2Cl2に添加した後、Boc2O(1.5当量、0.44mmol、101.19μl)及びDMAP(0.2当量、0.06mmol、7.08mg)を徐々に添加した。1−t−ブチル−4−イソシアナートメチル−ベンゼンの合成を確認した後、N−(4−アミノメチル−2−メチル−6−ビニル−フェニル)−メタンスルホンアミド(1当量、0.29mmol、70.5mg)及びTEA(2当量、0.58mmol、80.84μl)を反応混合物に添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例7の段階9によって精製してN−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)ウレイドメチル]−2−メチル−6−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド(29.75mg、23.9%)を得た。
融点: 105〜107℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3359, 3280, 2963, 1636, 1316; 1H NMR(400MHz, CDCl3 ): δ 7.32(s, 1H), 7.27(d, 2H, J=8.0Hz), 7.16(d, 2H, J=8.0Hz), 7.09(s, 1H), 6.72(dd, 1H, J=17.2, 10.8Hz), 5.71(d, 1H, J=17.6Hz), 5.37(d, 2H, J=10.8Hz), 4.30(d, 4H, J=10.0Hz), 3.42(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1. 22(s, 9H)
4−アミノ−3−クロロ−5−ヨードベンゾニトリル
4−アミノ−3−クロロ−ベンゾニトリル(100mg、0.66mmol)及び一塩化ヨウ素(1.1当量、0.72mmol、117.05mg)をジクロロメタンに添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例8の段階2と同様な方法によって精製し、4−アミノ−3−クロロ−5−ヨードベンゾニトリル(65.2mg、35.80%)を得た。
融点: 121〜123℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3365, 2942, 2221, 1634, 728;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.42(d, 1H, J=1.6Hz), 7.43(d, 1H, J=1.6Hz), 5.01(bs, 2H).
(4−アミノ−3−クロロ−5−ヨードベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
4−アミノ−3−クロロ−5−ヨードベンゾニトリル(65.2mg、0.23mmol)を0℃でTHFに溶解させた。ボラン−THF錯体(4当量、0.94mmol、0.94ml)を反応混合物に徐々に添加した後、反応温度を昇温させて還流した。反応混合物を12時間還流下で攪拌した。反応終了を確認した後、MeOHを添加し、前記混合物を4時間攪拌した後、反応溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して4−アミノメチル−2−ヨード−6−メチル−フェニルアミン(19.4mg)を得た。
4−アミノメチル−2−クロロ−6−ヨードフェニルアミン(52.92mg、0.19mmol)をTHFに溶解させた後、Boc2O(1.1当量、0.21mmol、47.48ml)を徐々に添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記前記反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2O4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=5:1)固体(34.37mg、47.94%)を得た。
融点: 113〜115℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3343, 1615, 717;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.39(s, 1H), 7.09(s, 1H), 4.76(bs, 1H), 4.05(bs, 2H), 4.05(s, 2H), 1.38(s, 9H).
(4−アミノ−3−クロロ−5−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
Pd(PPh3)4(0.06当量、0.01mmol、18.15mg)及び塩化リチウム(2.8当量、0.73mmol、30.86mg)をDMFに溶解させた。(4−アミノ−3−クロロ−5−ヨードベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(100mg、0.26mmol)及びトリブチルビニルスズ(1.5当量、0.39mmol、114.76μl)を添加し、反応混合物を12時間還流下で攪拌した。前記反応混合物を前記段階3と同様な方法によって精製して固体(61.8mg、85.34%)を得た。
融点: 85〜87℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3316, 2977, 1702, 1635, 725;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.06(d, 1H, J=2.0Hz), 7.01(d, 1H, J=2.0Hz), 6.64(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 5.56(dd, 1H, J=17.2, 1. 2Hz), 5.30(dd, 1H, J=11.2, 1. 2Hz), 4.72(bs, 1H), 4.11(d, 2H, J=5.2Hz), 1.38(s, 9H).
(3−クロロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
(4−アミノ−3−クロロ−5−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(40.2mg、0.14mmol)、塩化メタンスルホニル(5当量、0.71mmol、55.15μl)、及びトリエチルアミン(3当量、0.42mmol、58.34μl)をジクロロメタンに添加し、反応混合物を5時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例8の段階5と同様な方法によって精製して標題化合物(30.7mg、59.83%)を得た。
融点: 133〜135℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3353, 2981, 1691, 1524, 1322, 740;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.40(s, 1H), 7.25(d, 1H, J=1.2Hz), 7.19(d, 1H, J=1.2Hz), 7.14(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 6.18(s, 1H), 5.70(d, 1H, J=17.2Hz), 5.34(d, 1H, J=11.2Hz), 4.88(s, 1H), 4.24(d, 2H, J=6.0Hz), 3.00(s, 3H), 1. 40(s, 9H).
N−(4−アミノメチル−2−クロロ−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド
(3−クロロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(30.7mg、0.09mmol)及びCF3COOH(5〜6滴)をジクロロメタンに添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を真空下で濃縮して標題化合物(33.4mg、100%)を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ7.75(d, 1H, J=1.6Hz), 7.55(d, 1H, J=2.0Hz), 7.22(dd, 1H, J=17.6, 10.8Hz), 5.88(d, 1H, J=17.6Hz), 5.43(d, 1H, J=11.2Hz), 4.13(s, 2H), 3.10(s, 3H)
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−2−クロロ−6−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド
4−t−ブチルベンジルアミン(1.5当量、71.10μl、0.44mmol)、Boc2O(1.5当量、0.44mmol、101.19μl)、及びDMAP(0.2当量、0.06mmol、7.08mg)をジクロロメタンに添加し、反応混合物を5時間攪拌した。TLCで1−t−ブチル−4−イソシアナートメチルベンゼンの合成を確認した後、N−(4−アミノメチル−2−クロロ−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド(1当量、0.29mmol、108.6mg)及びTEA(2当量、0.58mmol、80.84μl)を前記反応混合物に添加した。前記反応混合物を12時間攪拌し、前記実施例8の段階7と同様な方法によって精製して標題化合物(23.0mg、17.66%)を得た。
融点: 165〜167℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3333, 2961, 1625, 1323, 1155, 765;
1H NMR(400MHz, CD3 OD): δ 7.52(d, 1H, J=1.6Hz), 7.33(d, 1H, J=1.6Hz), 7.31(d, 2H, J=8.4Hz), 7.18(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 7.17(d, 2H, J=8.4Hz), 5.75(d, 1H, J=17.6Hz), 5.32(d, 1H, J=11.2Hz), 4.30(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.05(s, 3H), 1. 26(s, 9H).
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−ウレイドメチル]−2−トリフルオロメチル−6−ビニル−フェニル}−メタンスルホンアミド
4−ヨード−2−トリフルオロメチルフェニルアミン
2−トリフルオロメチルフェニルアミン(30mg、0.21mmol)及び一塩化ヨウ素(1.1当量、0.24mmol、38.97mg)をジクロロメタンに添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例8の段階2によって精製して標題化合物(25.6mg、42.48%)を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1): 3411, 3066, 1109, 701;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.61(d, 1H, J=2.0Hz), 7.46(dd, 1H, J=8.4, 1. 2Hz), 6.45(d, 1H, J=8.4Hz), 4.05(bs, 2H).
4−アミノ−3−トリフルオロメチルベンゾニトリル
4−ヨード−2−トリフルオロメチルフェニルアミン(50mg、0.17mmol)、 Zn(CN)2(0.88当量、0.15mmol、18.00mg)及びPd(PPh3)4(0.1当量、0.02mmol、19.64mg)をDMFに添加した。Zn(CN)2(0.88当量、0.15mmol、18.00mg)及びPd(PPh3)4(0.1当量、0.02mmol、19.64mg)を反応混合物に添加し、12時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例8の段階1によって精製し、黄色の固体の標題化合物(31.4mg、99.28%)を得た。
融点: 54〜56℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3385, 3263, 2924, 2220, 1124, 701
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65(d, 1H, J=2.0Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.69(d, 1H, J=8.4Hz), 4.65(s, 2H).
4−アミノ−3−ヨード−5−トリフルオロメチルベンゾニトリル
4−アミノ−3−トリフルオロメチルベンゾニトリル(100mg、0.54mmol)及び一塩化ヨウ素(1.1当量、0.58mmol、96.00mg)をジクロロメタンに添加し、反応」混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例8の段階2によって精製して標題化合物(30.5mg、18.10%)を得た。
融点: 86〜88℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3371, 3080, 2924, 2226, 1125, 701;
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.35 (dd, 1H, J=133.2, 1.6Hz), 7.65 (dd, 1H, J=10.0, 1.6Hz), 5.20 (d, 2H, J=22.0Hz).
(4−アミノ−3−ヨード−5−トリフルオロメチルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
4−アミノ−3−ヨード−5−トリフルオロメチルベンゾニトリル(1805.2mg、5.19mmol)を0℃でTHFに溶解させた。ボラン−THF錯体(3当量、17.36mmol、17.36ml)を反応混合物に徐々に添加した後、反応温度を昇温させて還流した。反応混合物を12時間還流下で攪拌した。反応終了を確認した後、MeOHを添加した。前記反応混合物を4時間攪拌し、反応溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮して4−アミノメチル−2−ヨード−6−トリフルオロメチルフェニルアミン(55.1mg)を得た。
4−アミノメチル−2−ヨード−6−トリフルオロメチル−フェニルアミン(2025.7mg、6.45mmol)をTHFに溶解させた後、Boc2O(0.8当量、5.16mmol、1187.15μl)を徐々に添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=5:1)固体(1501.1mg、55.94%)を得た。
融点: 120〜122℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3387, 2984, 1687, 1107, 701;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.43(d, 1H, J=160.4Hz), 7.27(d, 1H, J=37.2Hz), 4.92(s, 1H), 4.54(s, 2H), 4.13(s, 2H), 1. 41(s, 9H).
(4−アミノ−3−トリフルオロメチル−5−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
Pd(PPh3)4(0.06当量、0.014mmol、16.64mg)及び塩化リチウム(2.8当量、0.67mmol、28.49mg)をDMFに添加した。(4−アミノ−3−ヨード−5−トリフルオロメチルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(100mg、0.24mmol)及びトリブチルビニルスズ(1.5当量、0.36mmol、105.37μl)を反応混合物に添加し、12時間還流下で攪拌した。前記反応混合物を前記実施例8の段階4によって精製し、黄色のシロップの標題化合物(51.5mg、67.87%)を得た。
融点:90〜92 ℃;
IR(NaCl 原液, cm-1): 3357, 2981, 1702, 1635, 1116;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.24(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.64(dd, 1H, J=17.2, 6.4Hz), 5.57(dd, 1H, J=17.2, 1. 2Hz), 5.36(dd, 1H, J=10.8, 1. 2Hz), 4.71(s, 1H), 4.15(s, 2H), 4.14(d, 2H J=5.2Hz), 1.39(s, 9H).
(4−メタンスルホニルアミノ−3−トリフルオロメチル−5−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
(4−アミノ−3−トリフルオロメチル−5−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(235.6mg、0.75mmol)、塩化メタンスルホニル(5当量、3.73mmol、288.40μl)及びトリエチルアミン(3当量、2.25mmol、313.60μl)をジクロロメタンに添加し、反応混合物を5時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例8の段階5によって精製し、黄色のシロップの標題化合物(89.3mg、30.21%)を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1): 3361, 2977, 1692, 1330, 1152;
1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.65(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.13(dd, 1H, J=11.2, 17.6Hz), 6.09(s, 1H), 5.73(d, 1H, J=17.6Hz), 5.42(d, 1H, J=11.2Hz), 4.90(s, 1H), 4.29(d, 2H, J=5.6Hz), 3.07(s, 3H), 1. 40(s, 9H).
N−(4−アミノメチル−2−トリフルオロメチル−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド
(4−メタンスルホニルアミノ−3−トリフルオロメチル−5−ビニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(89.3mg、0.23mmol)及びCF3COOH(5〜6滴)をジクロロメタンに添加した。前記混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例8の段階6によって精製し、標題化合物(101.4mg、100%)を提供した。
1H NMR (400MHz, CD3OD): 8.02(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.27(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 5.92(d, 1H, J=17.6Hz), 5.51(d, 1H, J=11.2Hz), 4.20(s, 2H), 3.11(s, 3H).
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−2−トリフルオロメチル−6−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド
4−t−ブチル−ベンジルアミン(1.5当量、15.20μl、0.09mmol)、Boc2O(1.5当量、0.09mmol、20.70μl)及びDMAP(0.2当量、0.01mmol、1.34mg)をジクロロメタンに添加し、反応混合物を5時間攪拌した。TLCで1−t−ブチル−4−イソシアナートメチルベンゼンの合成を確認した後、N−(4−アミノメチル−2−トリフルオロメチル−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド(1当量、0.06mmol、20.5mg)及びTEA(2当量、0.12mmol、16.72μl)を反応混合物に添加した。反応混合物を12時間攪拌し、実施例8の段階7と同様な方法によって精製して標題化合物(10.7mg36.88%)を得た。
融点: 134〜136℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3361, 2962, 1642, 1261, 1151;
1H NMR(400MHz, CDCl3 ): δ 7.64(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.28(d, 2H, J=8.0Hz), 7.16(d, 2H, J=8.0Hz), 7.11(dd, 1H, J=17.2, 11.2Hz), 6.03(s, 1H), 5.71(d, 1H, J=17.2Hz), 5.41(d, 1H, J=11.2Hz), 4.37(s, 2H), 4.29(s, 2H), 3.06(s, 3H), 1. 23(s, 9H).
(4−t−ブチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
100ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、トルエン内で塩化4−t−ブチル−ベンゾイル(500mg、2.34mmol)溶液をフラスコ内に導入した。これに(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチルエステル(1.5当量、3.52mmol、1178.39mg)を添加し、90〜100℃で12時間還流した。TLCで反応終了を確認した後、トルエンを減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)黄色の固体(生成物1)を得た。
50ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、生成物(1)をフラスコに入れて昇温し、250℃で90分間攪拌した。反応化合物をジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=25/1)黄色の液体(生成物(2)、81.7mg、19.69%)を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1): 2963, 2224, 1715, 1506, 1460 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 生成物(1) 7.70〜7.65 (m, 6H), 7.59 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.47〜7.35 (m, 9H), 7.29 (d, 2H, J=8.8Hz); 生成物(2) 7.50 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.0Hz), 3.80 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
(4−t−ブチルフェニル)−プロピオン酸
(4−t−ブチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(21.7mg、0.11mmol)を25ml容量の丸底フラスコ内に導入し、少量のメタノールに溶解させた。これにK2CO3溶液を徐々に添加し、1時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、メタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(メタノール:酢酸エチル=1:1)白色の液体(20.8mg、95.37%)を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1): 3419, 2963, 2214, 1576, 1460;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.44 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.4 Hz), 1.30 (s, 9H).
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(R)−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルフェニル)エチル]プロピオルアミド
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、DMF中のN−(R)−[4−(1−アミノ−エチル)−2−ビニル−フェニル]−メタンスルホンアミド(110.55mg、0.46mmol)及び(4−t−ブチル−フェニル)−プロピオン酸(1.2当量、0.56mmol、110.4mg)溶液をフラスコ内に導入した。これにトリエチルアミン(2当量、0.92mmol、128.23mg)及びジエチルシアノホスホン酸塩(1.2当量、0.56mmol、83.76μl)を添加し、12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、DMFを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)黄色の固体(54mg、28.62%)を得た。
融点: 89〜91℃;
[α]20 D:-30.72℃ (CHCl3, c1.51) ;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3259, 3023, 2965, 2212, 1628, 1323 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45(d, 1H, J=2.0Hz), 7.44(d, 2H, J=8.4Hz), 7.39(d, 1H, J=8.4Hz), 7.32(d, 2H, J=8.8Hz), 7.24(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.91(dd, 1H, J=17.2, 11.2Hz), 6.76(s, 1H), 6.35(d, 1H, J=8.0Hz), 5.70(dd, 1H, J=17.6, 0.8Hz), 5.42(dd, 1H, J=10.8, 0.8Hz), 5.15(5重線, 1H, J=6.8Hz), 2.93(s, 3H), 1. 50(d, 3H, J=6.8Hz), 1. 26(s, 9H).
3−(4−t−ブチルフェニル)プロピオン酸3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジルアミド
融点: 155〜157℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3238, 3026, 2964, 2223, 1634, 1321, 1154;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.51(d, 1H, J=8.8Hz), 7.45(d, 2H, J=8.4Hz), 7.35(s, 1H), 7.14(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 7.07(dd, 1H, J=10.0, 1.6Hz), 6.28(t, 1H, J=5.6Hz), 6.03(s, 1H), 5.80(d, 1H, J=17.6Hz), 5.45(d, 1H, J=11.2Hz), 4.51(d, 2H, J=6.0Hz), 3.06(s, 3H), 1. 28(s, 9H).
融点: 108〜110℃;
[α]D 20: -14.54 (CHCl3, c 0.81);
IR( KBr ペレット, cm-1): 3248, 3025, 2965, 2211, 1629, 1323, 1152; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.44(d, 2H, J=8.4Hz), 7.38(s, 1H), 7.34(d, 2H, J=8.4Hz), 7.14(dd, 1H, J=17.6, 10.8Hz), 7.06(dd, 1H, J=10.4, 2.0Hz), 6.17(d, 1H, J=7.6Hz), 5.80(d, 1H, J=17.6Hz), 5.43(d, 1H, J=10.8Hz), 5.15(5重線, 1H, J=7.2Hz), 3.05(s, 3H), 1. 52(d, 3H, J=6.8Hz), 1. 28(s, 9H)
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(R)−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルフェニル)エチル]アクリルアミド
融点: 111.2〜112.5℃;
[a]23 D : -19.70℃ (c 1.12, CHCl3) ;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3428, 3377, 3274, 3087, 2964, 2868, 1655, 1618 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.55(d, 1H, J=15.6Hz), 7.39(d, 1H, J=1.6Hz), 7.35(d, 2H, J=8.0Hz), 7.29(d, 3H, J=8.0Hz), 6.84(dd, 1H, J=17.2, 10.8Hz), 6.68(bs, 1H), 6.33(d, 1H, J=15.6Hz), 6.07(d, 1H, J=8.0Hz), 5.63(dd, 1H, J=17.2, 0.8Hz), 5.34(dd, 1H, J=10.8, 0.8Hz), 5.15(5重線, 1H, J=6.8Hz), 2.90(s, 3H), 1. 45(d, 3H, J=6.8Hz), 1. 24(s, 9H)
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
融点: 182〜183℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3418, 3238, 3073, 2962, 1654, 1622, 1321, 1153 ;
1H NMR(400MHz, CD3OD) : 7.53(d, 1H, J=16.0 Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.45 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=17.6, 10.8 Hz), 7.08 (dd, 1H, J=10.4, 2.0 Hz), 6.58(d, 1H, J=16.0Hz), 5.81(d, 1H, J=17.6Hz), 5.35(d, 1H, J=10.8Hz), 4.47(s, 2H), 2.98(s, 3H), 1. 29(s, 9H)
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−5−エチニル−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド
融点: 149〜150℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3413, 3254, 3069, 2963, 2107, 1621, 1325, 1154 ;
1H NMR(400MHz, CD3OD) : 7.54(d, 1H, J=16.0Hz), 7.48(d, 2H, J=8.4Hz), 7.41(d, 2H, J=8.4Hz), 7.30(d, 1H, J=2.0Hz), 7.19(dd, 1H, J=10.4, 2.0Hz), 6.58(d, 1H, J=16.0Hz), 4.44(s, 2H), 3.86(s, 1H), 3.09(s, 3H), 1.30(s, 9H).
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルベンジル)アクリルアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.59 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=10.4 Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.82 (dd, 1H, J=17.6, 11.2 Hz), 6.44 (s, 1H), 6.33 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.01 (bs, 1H), 5.65 (d, 1H, J=17.6 Hz), 5.39 (d, 1H, J=11.2 Hz), 4.47 (d, 2H, J=5.6 Hz), 2.91 (s, 3H), 1. 24 (s, 9H).
3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルベンジル)アクリルアミド
1H NMR(300MHz, CDCl3) : 7.71(d, 1H, J=15.9 Hz), 7.62 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 6.88(dd, 1H, J=17.4, 11.1Hz), 6.53(d, 1H, J=15.6Hz), 6.27(bs, 1H), 5.93(bs, 1H), 5.74(d, 1H, J=17.4Hz), 5.51(d, 1H, J=11.1Hz), 4.59(d, 2H, J=6Hz), 3.01(s, 3H).
3−(4−メチルチオフェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルベンジル)アクリルアミド
アクリルアミド(120mg)を実施例11と同様な方法によって合成した。
1H NMR(300MHz, CDCl3) : 7.64(d, 1H, J=15.6Hz), 7.43(m, 2H), 7.25(m, 4H), 6.87(dd, 1H, J=17.1, 6.6Hz), 6.36(d, 1H, J=15.3Hz), 6.26(bs, 1H), 5.86(bs, 1H), 5.74(d, 1H, J=17.1Hz), 5.50(d, 1H, J=11.1Hz), 4.58(d, 2H, J=6Hz), 3.00(s, 3H), 2.50(s, 3H).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−3−メチル−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
融点: 182〜184℃;
IR(KBr ペレット, cm-1): 3287, 3069, 2963, 1655, 1315
1H NMR(400MHz, CD3 OD): δ 7.52(d, 1H, J=15.6Hz), 7.46(d, 2H, J=8.4Hz), 7.43(s, 1H), 7.40(d, 2H, J=8.4Hz), 7.16(s, 1H), 7.15(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 6.58(d, 1H, J=15.6Hz), 5.75(d, 1H, J=17.6Hz), 5.32(d, 1H, J=11.2Hz), 4.43(s, 2H), 2.97(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1. 29(s, 9H)
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−クロロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
融点: 157〜159℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3248, 3064, 2962, 1653, 1321, 701;
1H NMR(400MHz, CD3 OD): δ 7.58(d, 1H, J=1.6Hz), 7.53(d, 1H, J=16.0Hz), 7.47(d, 2H, J=8.4Hz), 7.40(d, 2H, J=8.4Hz), 7.38(d, 1H, J=1.6Hz), 7.19(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 6.59(d, 1H, J=16.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.34(d, 1H, J=11.2Hz), 4.46(s, 2H), 3.05(s, 3H), 1. 29(s, 9H).
3−(4−t−ブチル−2−モルホリン−4−イル−フェニル)アクリル酸エチルエステル
パラジウム(II)酢酸塩(1.4mg、0.006mmol、6モル%当量)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(7.5mg、0.012mmol、12モル%当量)、及び炭酸セシウム(50.3mg、0.155mmol、1.5当量)を無水トルエンに添加した。トルエン溶媒内で3−(4−t−ブチル−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)アクリル酸エチルエステル(36.2mg、0.103mmol、1当量)をカニューレ(cannula)によって添加した。モルホリン(13.5μl、0.155mmol、1.5当量)を添加し、前記混合物を12時間還流下で攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、前記反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=12:1)標題化合物(16.7mg、51.2%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.98(d, J=16.0Hz, 1H), 7.41(d, J=8.0Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 6.99(d, J=1.6Hz, 1H), 6.32(d, J=16.0Hz, 1H), 4.19(q, J=7.2Hz, 2H), 3.82(t, J=4.8Hz, 4H), 2.90(t, J=4.8Hz, 4H), 1. 29-1.25(m 12H).
3−(4−t−ブチル−2−モルホリン−4−イル−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
3−(4−t−ブチル−2−モルホリン−4−イル−フェニル)アクリル酸エチルエステル(29.1mg、0.092mmol、1当量)をメタノール及び水に添加した。NaOH(36.7mg、0.917mmol、10当量)を添加した。前記混合物を12時間攪拌した。反応終了を確認した後、前記反応混合物を0℃に冷却させた。前記反応混合物を5%HCl溶液で酸性化した。反応溶媒を減圧下で除去して黄色の固体(26.6mg、100%)を得た。TLC:Rf=0.15(n−ヘキサン:EtOAc=2:1/KMnO4)。
25.9mgの3−(4−t−ブチル−2−モルホリン−4−イル−フェニル)アクリル酸(0.092mmol、1当量)及びジエチルシアノホスフィン(16.8μl、0.110mmol、1.2当量)をアルゴンガス雰囲気下でDMFに添加した。N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド(49.3mg、0.138mmol、1.2当量)及びトリエチルアミン(38.5μl、0.276mmol、3当量)を反応混合物に添加した。反応終了を確認した後、反応溶媒を真空下で除去した。残渣をEtOAcで抽出し、抽出液を塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン:EtOAc=1:1)白色の固体(28.2mg、62.4%)を得た。
融点 : 171〜173℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3422, 2959, 2857, 1649, 1617, 1322, 1154; 1H NMR(400MHz, CDCl3) : 8.01(d, J=15.6Hz, 1H), 7.53(d, J=8.8Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.19(dd, J=11.2, 17.6Hz, 1H), 7.15-7.11(m, 3H), 6.61(d, J=15.6Hz, 1H), 5.84(d, J=17.6Hz, 1H), 5.38(d, J=11.2Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 3.88(t, J=4.4Hz, 4H), 3.02(s, 2H), 2.94(t, J=4.4Hz, 4H), 1.32(s, 9H).
3−(4−t−ブチル−2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
4−t−ブチル−1−ヨード−2−(2−メトキシエトキシ)ベンゼン
NaH(21.0mg、0.5250mmol、60%分散油、5当量)及びt−ブチル−2−ヨード−フェノール(29.0mg、0.105mmol、1当量)をDMFに添加した。クロロエチルメチルエーテル(23.96μl、0.26mmol、2.5当量)を混合物に添加し、反応混合物を一晩中90℃で攪拌した。その後、水を添加して反応混合物を急冷させた。DMFを真空下で除去した後、残渣をEtOAcで抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン:EtOAc=20:1)液体(32.0mg、91.2%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.58(d, J=8.4Hz, 1H), 6.82(d, J=2.0Hz, 1H), 6.69(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.10(t, J=4.8Hz, 2H), 3.75(dd, J=4.8, 4.4Hz, 2H), 3.43(s, 3H), 1. 22(s, 9H); IR(NaCl 原液, cm-1) : 2960, 2871, 1713, 1628, 1607, 1165.
3−[4−t−ブチル−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸メチルエステル
酢酸パラジウム(63.77mg、0.2841mmol、6%モル当量)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(314.99mg、0.5682mmol、12%モル当量)をDMF溶液に添加した。メチルアクリレート(469.01μl、5.2082mmol、1.1当量)、トリエチルアミン(1.3171ml、9.4694mmol、2当量)、及び4−t−ブチル−1−ヨード−2−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゼン(1.5823g、4.7347mmol、1当量)を添加し、反応混合物を一晩中60℃で攪拌した。前記反応混合物を前記段階1によって精製して、赤色の液体(1.1156g、83.5%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.96(d, J=16.0Hz, 1H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 6.96(d, J=1.6Hz, 1H), 6.52(d, J=16.4Hz, 1H), 4.23(q, J=7.2Hz, 2H), 4.19(t, J=4.8Hz, 2H), 3.81(t, J=4.8Hz, 2H), 3.47(s, 3H), 1.33-1.30(m, 12H); IR(NaCl 原液, cm-1) : 3408, 2964, 2869, 1683, 1624.
3−(4−t−ブチル−2−モルホリン−4−イル−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
3−[4−t−ブチル−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチルエステル(40.4mg、0.132mmol、1当量)及びNaOH(52.8mg、1.32mmol、10当量)をメタノール及び水に添加し、反応混合物を前記実施例22の段階2によって精製して3−[4−t−ブチル−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(36.5mg、77.3%)を得た。3−[4−t−ブチル−2−(2−メトキシエトキシ)−フェニル]アクリル酸(26.4mg、0.095mmol、1当量)、ジエチルシアノホスフィン(17.3μl、0.114mmol、1.2当量)、N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド(40.8mg、0.1114mol、1.2当量)、及びトリエチルアミン(39.7μl、0.285mmol、3当量)をDMFに添加した。前記混合物を一晩中室温で攪拌した。前記反応混合物を前記実施例17によって精製して、白色の固体(28.4mg、59.2%)を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3422, 2959, 2857, 1649, 1617, 1322, 1154;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.79(d, J=16.0Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.38(d, J=8.0Hz, 1H), 7.08(dd, J=11.2, 17.6Hz, 1H), 7.01(dd, J=10.4, 1.6Hz, 1H), 6.95-6.89(m, 2H), 6.60(d, J=16.0Hz, 1H), 5.74(d, J=17.6Hz, 1H), 5.28(d, J=11.2Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 4.10(t, J=4.4Hz, 2H), 3.71(t, J=4.4Hz, 2H), 3.64-3.60(m, 2H), 3.34(s, 2H), 2.91(s, 3H), 1.22(s, 9H).
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−3−トリフルオロメチル−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
融点: 174〜176℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3257, 3078, 2964, 1653, 1326;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.67(d, 1H, J=1.6Hz), 7.60(d, 1H, J=15.6Hz), 7.47(d, 1H, J=1.6Hz), 7.38(d, 2H, J=8.4Hz), 7.32(d, 2H, J=8.4Hz), 7.13(dd, 1H, J=17.6, 10.8Hz), 6.65(s, 1H), 6.62(t, 1H, J=6.0Hz), 6.39(d, 1H, J=16.0Hz), 5.71(d, 1H, J=17.6Hz), 5.39(d, 1H, J=11.2Hz), 4.49(d, 2H, J=5.6Hz), 3.07(s, 3H), 1. 26(s, 9H).
3−[4−t−ブチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アクリル酸エチルエステル
酢酸パラジウム(2.8mg、0.013mmol、6%モル当量)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(16.2mg、0.026mmol、12%モル当量)及び炭酸セシウム(102.6mg、0.315mmol、1.5当量)をアルゴンガス雰囲気下で無水トルエンに添加した。5分間攪拌した後、3−(4−t−ブチル−2−トリフルオロメタンスルホニル−オキシフェニル)アクリル酸エチルエステル(74.0mg、0.210mmol、1当量)及びN−メチルピペラジン(34.9μl、0.315mmol、1.5当量)を添加した。前記混合物を24時間80℃で攪拌した。前記反応混合物を前記実施例22の段階1によって精製して、黄色の液体(50.8mg、73.2%)を得た。
3−[4−t−ブチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
3−[4−t−ブチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アクリル酸エチルエステル(29.1mg、0.092mmol、1当量)及びNaOH(36.7mg、0.917mmol)をメタノール及び水に添加した。前記混合物を12時間攪拌し、5%HCl溶液で酸性化した。前記反応混合物を真空下で濃縮し、黄色の固体(27.8mg、100%)を得た。
3−[4−t−ブチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アクリル酸(46.6mg、0.154mmol、1当量)及びジエチルシアノホスフィン(28.0μl、0.185mmol、1.2当量)をDMFに添加した。N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド(60.7mg、0.169mmol、1.1当量)及びトリエチルアミン(64.4μl、0.462mmol、3当量)を添加し、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcで抽出した。結合された有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(MeOH:EtOAc=1:1)固体(63.9mg、71.3%)を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3422, 2959, 2857, 1649, 1617, 1322, 1154;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.96(d, J=15.6Hz, 1H), 7.54(d, J=8.8Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.26-7.09(m, 4H), 6.62(d, J=15.6Hz, 1H), 5.84(d, J=17.6Hz, 1H), 5.39(d, J=10.8Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 3.03(s, 4H), 2.87(s, 4H), 2.51(s, 4H), 1.32(s, 9H).
3−[4−t−ブチル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]アクリル酸エチルエステル
3−(4−t−ブチル−2−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチルエステル(59.0mg、0.238mmol)及びNaH(47.5mg、60%分散油、5当量)を無水DMFに添加し、反応混合物を0℃に冷却させた。1−(2−クロロエチル)塩酸ピペリジン(87.6mg、0.476mmol、2当量)を添加した。前記反応混合物を90℃に昇温し、12時間90℃で攪拌した。その後、水を添加して反応混合物を急冷させた。前記反応混合物をEtOAcで抽出した後、水及び塩水で洗浄した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(EtOAc)黄色の液体(14.0mg、16.4%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.86(d, J=16.0Hz, 1H), 7.39(d, J=8.8Hz, 1H), 6.95-6.93(m, 2H), 4.15-4.09(m, 4H), 2.77(t, J=5.6Hz, 2H), 2.52(s, 4H), 1. 54(5重線, J=5.6Hz, 4H), 1. 42-1.36(m, 2H), 1. 23(s, 9H).
3−[4−t−ブチル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
3−[4−t−ブチル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]アクリル酸エチルエステル(14.0mg、0.039mmol、1当量)及びNaOH(7.8mg、0.195mmol、5当量)をメタノール及び水に添加し、反応混合物を12時間室温で攪拌し、5%HCl溶液で酸性化した。前記反応混合物を真空下で濃縮して、黄色の固体(12.9mg、100%)を得た。
3−[4−t−ブチル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェニルアクリル酸(0.039mmol、1当量)、ジエチルシアノホスフィン(7.1μl、0.0047mmol、1.2当量)、N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニルフェニル)−メタンスルホンアミド(16.8mg、0.047mmol、1.2当量)及びトリエチルアミン(16.3μl、0.117mmol、3当量)をDMFに添加した。前記反応混合物を室温で一晩中攪拌し、前記実施例25によって精製して固体(32.6mg、100%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.83(d, J=16.0Hz, 1H), 7.44(d, J=8.0Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.09(dd, J=11.2, 18.0Hz, 1H), 7.03-6.99(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.55(d, J=16.0Hz, 1H), 5.73(d, J=17.6Hz, 1H), 4.04(s, 2H), 4.25(t, J=10.2Hz, 2H), 3.17(t, J=10.2Hz, 2H), 2.97-2.92(m, 9H), 1.66(5重線, J=5.6Hz, 4H), 1. 48-1.47(m, 2H), 1. 23(s, 9H).
3−[4−t−ブチル−2−(2−メトキシエチルアミノ)フェニル]アクリル酸メチルエステル
トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(19.1mg、0.021mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(34.7mg、0.063mmol)、2−メトキシエチルアミン(72.5μl、0.834mmol)及び3−(4−t−ブチル−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)−アクリル酸メチルエステル(152.6mg、0.417mmol、1当量)を無水トルエンに添加した。前記混合物に炭酸セシウム(203.8mg、0.623mmol)を添加し、80℃で12時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例27の段階1によって精製して緑色の液体(64.3mg、52.9%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.75(d, J=16.0Hz, 1H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 6.71(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 6.63(d, J=1.6Hz, 1H), 6.24(d, J=16.0Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.57(t, J=5.2Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 3.29(t, J=5.2Hz, 2H), 1. 23(s, 9H); IR(NaCl 原液, cm-1) : 3441, 2960, 2871, 1713, 1628, 1607, 1165.
3−[4−t−ブチル−2−(2−メトキシエチルアミノ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
3−[4−t−ブチル−2−(2−メトキシエチルアミノ)フェニル]アクリル酸メチルエステル(64.3mg、0.221mmol、1当量)及びNaOH(44.1mg、1.103mmol、5当量)をメタノール及び水に添加し、反応混合物を室温で12時間攪拌した。前記反応混合物を5%HCl溶液で酸性化した。前記反応混合物を真空下で濃縮し、黄色の固体(50.2mg、100%)を得た。
3−[4−t−ブチル−2−(2−メトキシエチルアミノ)フェニル]アクリル酸(0.221mmol)及びジエチルシアノホスフィン(40.2μl、0.265mmol、1.2当量)をDMFに添加した。N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド(95.5mg、0.265mmol)及びトリエチルアミン(92.4μl、0.663mmol)を添加し、前記反応混合物を室温で一晩中攪拌した。前記反応混合物を前記実施例24の段階2によって精製して緑色の固体(77.8mg、71.3%)を得た。
融点 : 196〜198℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3434, 3254, 2961, 1648, 1608, 1321, 1153, 974; 1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.76(d, J=15.2Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.07(dd, J=17.6, 10.8Hz, 1H), 6.97(d, J=8.0Hz, 1H), 6.69(d, J=8.0Hz, 1H), 6.34(s, 1H) , 6.23(t, 8.0Hz, 1H), 5.71(d, J=17.6Hz, 1H), 5.45(d, J=10.4Hz, 1H), 4.46(d, J=6.0Hz, 2H), 3.57(t, J=5.2Hz, 2H), 3.32-3.28(m, 5H), 2.99(s, 3H), 2.51(s, 3H), 1. 23(s, 9H).
3−(4−t−ブチル−2−メトキシフェニル)アクリル酸メチルエステル
炭酸カリウム(59.0mg、0.427mmol)及びヨードエタン(25.6μl、0.320mmol)をアセトンに添加した。3−(4−t−ブチル−2−ヒドロキシフェニル)アクリル酸メチルエステル(50.0mg、0.213mmol)を反応混合物に添加し、5時間還流下で攪拌した。前記反応溶媒を真空下で除去した。残渣をEtOAcで抽出し、結合された有機層を塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン:EtOAc=10:1)固体(56.4mg、67.2%)を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1) : 2952, 1686, 1625, 1439;
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.99(d, J=16.8Hz, 1H), 7.44(d, J=8.0Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.0, 19.2Hz, 2H), 4.13(dd, J=6.8, 13.6Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 1.33(bs, 9H).
3−(4−t−ブチル−2−メトキシフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)アクリルアミド
3−(4−t−ブチル−2−メトキシフェニル)アクリル酸メチルエステル(125mg、1当量)及びNaOH(75mg、1.88mmol)を水に添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を5%HCl溶液で酸性化した。前記反応混合物を真空下で濃縮して固体(121mg、100%)を得た。
3−(4−t−ブチル−2−メトキシフェニル)アクリル酸(121mg、0.519mmol、1当量)、N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニル−フェニル)−メタンスルホンアミド(148.8mg、0.415mmol)、DEPC(94.5μl、0.62mmol、1.2当量)及びTEA(217μl、1.56mmol)をDMFに添加し、反応混合物を5時間攪拌した。反応溶媒を真空下で除去した。残渣をEtOAcで抽出し、結合された有機層を塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン:EtOAc=1:1)固体(96.2mg、50.3%)を得た。
融点: 150〜152 ℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) :3435, 1651, 1616, 1448, 1321;
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.77(d, J=15.6Hz, 1H), 7.37(d, J=9.2Hz, 1H), 7.12(dd, J=11.2, 18.0 Hz, 1H), 7.01(dd, J=10.4, 1.6Hz,1H), 6.95-6.89(m, 2H), 6.62(d, J=15.6 Hz, 1H), 5.74(dd, J=17.6, 0.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.39(s,2H), 3.79(s, 3H), 2.92(d, J=0.8 Hz, 3H), 1. 23(s, 3H).
5−t−ブチル−2ヨードフェノール
3−t−ブチルフェノール(30mg、0.199mmol、1当量)及びN−ヨードスクシンイミド(44.9mg、0.199mmol)をアルゴンガス雰囲気下で無水アセトニトリルに添加した。前記混合物を1時間攪拌し、反応溶媒を真空下で除去した。残渣をCH2Cl2で抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン:EtOAc=30:1)黄色のシロップ(46.9mg、85.1%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.46(d, J=8.0Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.64(dd, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 5.20(bs, 1H), 1. 20(s, 9H); IR(NaCl 原液, cm-1): 3489, 2963, 1561, 1399, 1304, 1190.
(4−t−ブチル−2−ヒドロキシフェニル)アクリル酸メチルエステル
酢酸パラジウム(16.8mg、0.075mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(49.9mg、0.090mmol)、トリエチルアミン(418.1μl、3.000mmol)及びメチルアクリレート(148.6μl、1.650mmol)を無水トルエンに添加した。5−t−ブチル−2−ヨードフェノール(414.4mg、1.500mmol)を添加し、反応混合物を60℃で一晩中攪拌した。その後、反応溶媒を真空下で除去した。残渣を以前と同様な方法によって精製して固体(322.3mg、91.7%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.93(d, J=16.0Hz, 1H), 7.31(d, J=8.0Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 6.80(d, J=1.6Hz, 1H), 6.53(dd, J=16.0, 2.0Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 1. 21(s, 9H); IR (KBr ペレット, cm-1) : 3362, 2952, 1686, 1625, 1439, 1325.
3−(4−t−ブチル−2−ヒドロキシフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
3−(4−t−ブチル−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリル酸(25.9mg、0.092mmol)、ジエチルシアノホスフィン(19.85μl、0.131mmol)、N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニルフェニル)−メタンスルホンアミド(46.8mg、0.131mmol)及びトリエチルアミン(45.58μl、0.327mmol)をアルゴンガス雰囲気下でDMFに添加し、反応混合物を前記段階2によって精製して固体(30.1mg、51%)を得た。
融点 : 171〜173℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3422, 2959, 2857, 1649, 1617, 1322, 1154; 1H NMR (400MHz, CDCl3) : 7.74(d, J=16Hz, 1H), 7.38(S, 1H), 7.29(d, 1H, J=804Hz), 7.08(dd, 1H, J=15.6,11.2 Hz), 7.01(d, 1H, J=10.4 Hz), 6.81(d, 2H, J=11.2Hz), 6.65(d, J=16Hz, 1H), 5.75(d, J=17.6Hz, 1H), 5.28(d, J=10.8Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 2.92(s, 3H), 1.19(s, 9H).
3−(2−アリルオキシ−4−t−ブチルフェニル)アクリル酸メチルエステル
3−(4−t−ブチル−2−ヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(50mg、0.21mmol)、ヨウ化アリル(29.26μl、0.32mmol)及びK2CO3(58.05mg、0.42mmol)をアセトンに添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。カラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン:EtOAc=10:1)固体(51.4mg、89.3%)を得た。
融点: 170.5〜171.2 ℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3227, 3076, 1685, 1651, 1617, 1153;
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.93(d, J=16.0Hz, 1H), 7.36(d, J=8.0Hz, 1H), 6.91(d, J=8.0Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 6.43(d, J=16.0Hz, 1H), 5.98(m, 1H), 5.36(d, J=17.2 Hz,1H), 5.23(d, J=10.4 Hz,1H), 4.56(s, 2H), 3.70(s, 3H), 1. 23(s, 9H).
3−(2−アリルオキシ−4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
3−(2−アリルオキシ−4−t−ブチル−フェニル)アクリル酸メチルエステル(51.4mg、0.18mmol、1当量)及びNaOH(37.5mg、0.94mmol、5当量)を水に添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を5%HCl溶液で酸性化した。前記反応混合物を真空下で濃縮して固体(46.8mg、100%)を得た。
3−(2−アリルオキシ−4−t−ブチル−フェニル)−アクリル酸(46.8mg、0.18mmol)、N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニル−フェニル)−メタンスルホンアミド(78.83mg、0.22mmol)、DEPC(33.38μl、0.22mmol、1.2当量)及びTEA(75.27μl、0.54mmol)をDMFに添加し、反応混合物を5時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例27の段階2によって精製して固体(78.7mg、89.9%)を得た。
融点: 176.3 〜 178.2 ℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) :3440, 3076, 1652, 1617, 1321;
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.85(d, J=15.6Hz, 1H), 7.34(d, J=8.0Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.08(dd, J=17.6, 11.2Hz, 1H), 7.01(d, J=1.2Hz,1H), 6.98(s, J=1.2Hz,1H), 6.90(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.49(d, J=16 Hz, 1H), 5.72(d, J=17.6 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.34(d, J=6 Hz, 1H), 5.26(m, 1H), 5.23(s,1H), 4.56(d, J=1.2 Hz, 2H), 4.80(d, J=5.6 Hz, 2H), 2.99(s, 3H), 1. 24(m, 9H).
4−[5−t−ブチル−2−(2−メトキシカルボニルビニル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
3−(4−t−ブチル−2−ヒドロキシフェニル)アクリル酸メチルエステル(24.7mg、0.105mmol)、4−メタンスルホニルオキシピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(58.7mg、0.210mmol)及び炭酸カリウム(43.7mg、0.316mmol)をDMFに添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。前記反応混合物を前記実施例30の段階1によって精製して固体(45.6mg、100%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.90(d, J=16.4Hz, 1H), 7.39(d, J=8.0Hz, 1H), 6.93(d, J=8.0Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.41(dd, J=8.0, 2.8Hz, 1H), 4.50(5重線, J=3.2Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.61(m, 2H), 3.35(m, 2H), 1. 87(m, 2H), 1. 76(m, 2H), 1. 41(s, 9H), 1. 24(s, 9H).
4−(5−t−ブチル−2−[2−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジルカルバモイル)ビニル]フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−[5−t−ブチル−2−(2−メトキシカルボニルビニル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(56.3mg、0.135mol、1当量)及びNaOH(26.9mg、0.674mmol)を水に添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を5%HCl溶液で酸性化した。前記反応混合物を真空下で濃縮して固体(54.5mg、100%)を得た。
3−[4−t−ブチル−2−(2−メトキシエトキシ)−フェニル]アクリル酸(0.135mmol)、ジエチルシアノホスフィン(24.6μl、0.162mmol、1.2当量)、N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド(58.0mg、0.162mmol)及びトリエチルアミン(56.4μl、0.405mmol、3当量)をアルゴンガス雰囲気下でDMFに添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。前記反応混合物を前記実施例27の段階2によって精製して固体(52.6mg、100%)を得た。
融点 : 122〜124℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3423, 3086, 2964, 1655, 1607, 1420, 1329, 1275, 1156;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.87(d, J=16.0Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.04(dd, J=17.6, 10.8Hz, 1H), 6.94(d, J=10.0Hz, 1H), 6.88-6.80(m, 3H), 6.45(d, J=15.6Hz, 1H), 5.66(d, J=17.6Hz, 1H), 5.29(d, J=11.6Hz, 1H), 4.42(d, J=6.0Hz, 1H), 4.06-3.98(m.1H), 3.61-3.57(m.2H), 3.30-3.24(m.2H), 2.94(s, 3H), 1.86-1.82(m.2H), 1.76-1.70(m.2H), 1.37(s, 9H), 1.22(s, 9H).
3−(4−t−ブチル−2−ブチルアミノフェニル)アクリル酸メチルエステル
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(5%、0.04mmol、37.49mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(15%、0.12mmol、68.19mg)、イソアミルアミン(1.64mmol、190.87μl)及び3−(4−t−ブチル−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)アクリル酸メチルエステル(0.82mmol、300mg)をトルエンに添加した。炭酸セシウム(1.23mmol、400.76mg)を添加し、反応混合物を80℃で12時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例27の段階1によって精製し、黄色のシロップ(100.5mg、40.42%)を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1): 3353, 3235, 3028, 2977, 1685, 1156;
1H NMR(400MHz, CDCl 3): δ 7.80(d, 1H, J=15.6Hz), 7.33(s, 1H), 7.30(d, 1H, J=8.0Hz), 6.78(d, 1H, J=8.0Hz), 6.77(s, 1H), 6.28(d, 1H, J=15.6Hz), 3.77(s, 3H), 3.17(t, 2H, J=7.6Hz), 1.64〜1.53(m, 1H), 1. 28(s, 9H), 1. 94(d, 6H, J=6.8Hz).
3−[4−t−ブチル−2−(3−メチルブチルアミノ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
3−(4−t−ブチル−2−ブチルアミノフェニル)アクリル酸メチルエステル(0.20mmol、61.1mg)及びNaOH(5当量、1.00mmol、40.30mg)をメタノール及び水に添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を5%HCl溶液で酸性化した。反応物の残渣を真空下で濃縮して固体(39.34mg、100%)を得た。
3−[4−t−ブチル−2−(3−メチルブチルアミノ)フェニル]アクリル酸(0.13mmol、39.34mg)、N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド(0.15mmol、51.99mg)、DEPC(1.2当量、0.16mmol、23.67μl)及びTEA(2当量、0.26mmol、36.24μl)をDMFに添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。前記反応混合物を前記実施例27の段階2によって精製し、黄色の固体(45.3mg、61.54%)を得た。
融点: 164〜166℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3279, 3239, 3073, 2957, 1649, 1611, 1321, 1153; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.76(d, 1H, J=15.2Hz), 7.24(s, 1H), 7.21(d, 1H, J=8.0Hz), 7.05(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 6.94(d, 1H, J=10.0Hz), 6.65(d, 1H, J=8.0Hz), 6.62(s, 1H), 6.38(s, 1H), 6.21(d, 1H, J=14.8Hz), 6.12(s, 1H), 5.69(d, 1H, J=17.6Hz), 5.34(d, 1H, J=11.2Hz), 4.44(d, 2H, J=6.4Hz), 3.13(t, 2H, J=7.2Hz), 2.98(s, 3H), 1.65(dq, 1H, J=13.2, 6.4Hz), 1. 48(td, 2H, J=7.2Hz), 1. 23(s, 9H), 0.88(d, 6H, J=6.4Hz).
3−(4−t−ブチル−2−イソブチルアミノフェニル)アクリル酸メチルエステル
トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(5%、0.04mmol、37.24mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(15%、0.12mmol、67.36mg)、イソブチルアミン(1.62mmol、160.98μl)及び3−(4−t−ブチル−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)アクリル酸メチルエステル(0.81mmol、298mg)をトルエンに添加した。炭酸セシウム(1.22mmol、395.87mg)を添加し、反応混合物を80℃で12時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例27の段階1によって精製し、黄色のシロップ(22.8mg、10%)を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1): 3440, 2961, 1651, 1597;
1H NMR(400MHz, CDCl 3): δ 7.80(d, 1H, J=15.6Hz), 7.30(d, 1H, J=8.0Hz), 6.76(d, 1H, J=8.0Hz), 6.75(s, 1H), 6.28(d, 1H, J=15.6Hz), 3.77(s, 3H), 2.98(d, 2H, J=6.8Hz), 1. 99〜1.89(m, 1H), 1. 28(s, 9H), 1. 00(d, 6H, J=6.8Hz).
3−(4−t−ブチル−2−イソブチルアミノフェニル)アクリル酸
3−(4−t−ブチル−2−イソブチルアミノフェニル)アクリル酸メチルエステル(0.08mmol、22.8mg)及びNaOH(0.39mmol、15.76mg)をメタノール及び水に添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を5%HCl溶液で酸性化した。前記反応混合物を真空下で濃縮して固体(22.02mg、100%)を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.86(d, 1H, J=15.2Hz), 7.82(d, 1H, J=8.0Hz), 7.63(s, 1H), 7.58(d, 1H, J=8.0Hz), 6.59(d, 1H, J=15.6Hz), 3.18(d, 2H, J=7.2Hz), 2.21〜2.12(m, 1H), 1.33(s, 9H), 1. 10(d, 6H, J=6.8Hz).
3−(4−t−ブチル−2−イソブチルアミノフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
3−(4−t−ブチル−2−イソブチルアミノフェニル)アクリル酸(0.08mmol、22.02mg)、N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド(0.08mmol、31.54mg)、DEPC(0.09mmol、14.57μl)及びTEA(2当量、0.16mmol、22.30μl)をDMFに添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。前記反応混合物を前記実施例27の段階2によって精製し、黄色の固体(23.1mg、57.60%)を得た。
融点: 165〜167℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3238, 2957, 1649, 1608, 1321, 1154;
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.76(d, 1H, J=15.6Hz), 7.46(s, 1H), 7.30(d, 1H, J=8.0Hz), 7.16(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 7.09(dd, 1H, J=10.4, 1. 2Hz), 6.67(d, 1H, J=8.0Hz), 6.64(s, 1H), 6.42(d, 1H, J=15.2Hz), 5.82(d, 1H, J=17.6Hz), 5.36(d, 1H, J=11.2Hz), 4.47(s, 2H), 2.29(s, 3H), 2.96(d, 2H, J=6.8Hz), 1.97〜1.87(m, 1H), 1.26(s, 9H), 0.98(d, 6H, J=6.8Hz).
3−(4−t−ブチル−2−イソプロピルアミノフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
3−(4−t−ブチル−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)アクリル酸エチルエステル
3−(4−t−ブチル−2−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチルエステル(101.9mg、0.410mmol)をジクロロメタンに添加した後、反応温度を−78℃に冷却させた。2,6−ルチジン(119.5μl、1.026mmol)及びトリフル酸無水物(137.9μl、0.820mmol、2当量)を添加し、反応混合物を室温に昇温した。飽和NaHCO3溶液を添加して反応物を急冷させた。前記反応混合物をCH2Cl2で抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン:EtOAc=10:1)シロップ(103.9mg、72.4%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.77(d, J=16.0Hz, 1H), 7.55(d, J=8.4Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.25(d, J=1.6Hz, 1H), 6.39(d, J=16.0Hz, 1H), 4.20(q, J=7.2Hz, 2H), 1.31-1.25(m, 12H); IR(NaCl 原液, cm-1) : 2960, 2871, 1713, 1628, 1607, 1165.
3−(4−t−ブチル−2−イソプロピルアミノフェニル)アクリル酸メチルエステル
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(5%、0.04mmol、37.24mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(15%、0.12mmol、67.36mg)、イソプロピルアミン(1.62mmol、137.98μl)及び3−(4−t−ブチル−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)−アクリル酸メチルエステル(0.81mmol、298mg)をアルゴンガス雰囲気下でトルエンに添加した。反応混合物に炭酸セシウム(1.22mmol、395.87mg)を添加し、80℃で12時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例22の段階1によって精製してシロップ(37.3mg、17.28%)を得た。
IR( NaCl 無水 ペレット, cm-1): 3428, 2965, 1725, 1638;
1H NMR(400MHz, CDCl 3): δ 7.76(d, 1H, J=15.6Hz), 7.29(d, 1H, J=8.0Hz), 6.71(d, 1H, J=8.4Hz), 6.68(s, 1H), 6.27(d, 1H, J=15.6Hz), 3.77(s, 3H), 3.74〜3.67(m, 1H), 1.28(s, 9H), 1.24(d, 6H, J=6.4Hz).
3−(4−t−ブチル−2−イソプロピルアミノフェニル)アクリル酸
3−(4−t−ブチル−2−イソプロピルアミノフェニル)アクリル酸メチルエステル(0.14mmol、37.7mg)及びNaOH(0.68mmol、27.39mg)をメタノール及び水に添加し、反応混合物を室温で12時間攪拌した。前記反応混合物を5%HCl溶液で酸性化した。前記混合物を真空下で濃縮し、黄色の固体(36.56mg、100%)を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.84(d, 1H, J=15.6Hz), 7.35(d, 1H, J=8.0Hz), 6.77(s, 1H), 6.76(d, 1H, J=8.0Hz), 6.26(d, 1H, J=15.6Hz), 3.67〜3.61(m, 1H), 1.26(s, 9H), 1.22(d, 6H, J=6.4Hz).
3−(4−t−ブチル−2−イソプロピルアミノフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
3−(4−t−ブチル−2−イソプロピルアミノフェニル)アクリル酸(0.14mmol、36.56mg)、N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド(0.15mmol、55.17mg)、DEPC(1.2当量、0.17mmol、25.49μl)及びTEA(2当量、0.28mmol、39.02μl)をDMFに添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。前記反応混合物を前記実施例22の段階2によって精製し、黄色の固体(38.9mg、57.03%)を得た。
融点: 168〜170℃;
IR(KBr ペレット, cm-1): 3236, 3022, 2964, 1609, 1321, 1154
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.74(d, 1H, J=15.6Hz), 7.46(s, 1H), 7.31(d, 1H, J=8.0Hz), 7.16(dd, 1H, J=17.6, 10.8Hz), 7.09(dd, 1H, J=10.4, 1.6Hz), 6.71(s, 1H), 6.69(d, 1H, J=8.0Hz), 6.41(d, 1H, J=15.6Hz), 5.82(d, 1H, J=17.6Hz), 5.36(d, 1H, J=11.2Hz), 4.47(s, 2H), 3.74〜3.64(m, 1H), 2.99(s, 3H), 1.26(s, 9H), 1.21(d, 6H, J=6.4Hz).
融点: 154〜156℃;
[α]D 20 : +8.59 (CHCl3, c 0.27);
IR (KBr ペレット) : 3223, 2963, 1645, 1261, 1097 cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.25(s, 1H), 7.24(d, 2H, J=17.6, 11.2Hz), 7.06(d, 2H, J=8.0Hz), 6.86(dd, 1H, J=10.4, 2.0Hz), 5.84(s, 1H), 5.71(d, 1H, J=17.6Hz), 5.42(d, 1H, J=6.8Hz), 5.39(d, 1H, J=11.2Hz), 4.96(q, 1H, J=6.4Hz), 3.00(s, 3H), 2.87(t, 2H, J=8.0Hz), 2.43(t, 2H, J=8.0Hz), 1.30(d, 3H, J=6.8Hz), 1.23(s, 9H).
(R)−3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルフェニル)エチル]アクリルアミド
融点: 127〜129℃;
[α]D 20 : -20.33 (CH3OH, c 1.26);
IR (KBr ペレット) : 3236, 3087, 2963, 1734, 1325, 1151 cm-1;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.55(d, 1H, J=15.6Hz), 7.35(d, 2H, J=8.4Hz), 7.29(d, 2H, J=8.4Hz), 7.06(dd, 1H, J=17.6, 10.8Hz), 6.97(dd, 1H, J=10.4, 1.6Hz), 6.33(d, 1H, J=17.6Hz), 6.26(s, 1H), 6.06(d, 1H, J=7.6Hz), 5.69(d, 1H, J=17.6Hz), 5.33(d, 1H, J=11.2Hz), 5.12(q, 1H, J=7.2Hz), 2.98(s, 3H), 1.43(d, 3H, J=7.2Hz), 1.24(s, 9H).
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)−2−メチルアクリルアミド
融点: 136〜138℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3235, 2962, 1645, 1321, 1153;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.37(d, 2H, J=8.4Hz), 7.35(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.26(d, 2H, J=8.4Hz), 7.12(dd, 1H, J=17.2, 10.8Hz), 7.01(dd, 1H, J=10.0, 1.6Hz), 6.48(s, 1H), 5.75(d, 1H, J=17.2Hz), 5.39(d, 1H, J=10.8Hz), 4.49(d, 2H, J=6.4Hz), 3.02(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.30(s, 9H).
3−(4−t−ブチルフェニル)−2−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
融点: 165〜167℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3246, 2920, 1644, 1323, 1155;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.54(dd, 2H, J=8.8, 2.0Hz), 7.40(dd, 2H, J=8.0, 2.0Hz), 7.35(s, 1H), 7.24(d, 1H, J=2.4Hz), 7.14(ddd, 1H, J=17.6, 10.8, 2.0Hz), 7.06(d, 1H, J=10.0Hz), 6.95(dd, 1H, J=39.6, 2.0Hz), 6.73(s, 1H), 6.06(s, 1H), 5.79(dd, 1H, J=17.2, 1.2Hz), 5.44(dd, 1H, J=10.8, 1.2Hz), 4.56(d, 2H, J=4.8Hz), 3.05(s, 3H), 1.31(s, 9H)
3−[4−t−ブチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
3−[4−t−ブチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]アクリル酸メチルエステル
3−(4−t−ブチル−2−ヒドロキシフェニル)アクリル酸メチルエステル(前記実施例29の段階2、101.5mg、0.866mmol)、4−(2−クロロエチル)モルホリンHCl(161.1mg、0.866mmol、2当量)及び水素化ナトリウム(86.6mg、2.166mmol、5当量)をアルゴンガス雰囲気下でDMFに添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。反応終了を確認した後、DMFを減圧下で除去し、残渣をEtOAcで抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(EtOAc)シロップ(33.0mg、21.9%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.86(d, J=16.0Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.51(d, J=16.0Hz, 1H), 4.13(t, J=6.0Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.68(t, J=5.2Hz, 4H), 2.81(t, J=5.2Hz, 2H), 2.55(s, 4H), 1.25(s, 9H).
3−[4−t−ブチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
3−[4−t−ブチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)フェニル]プロピオン酸メチルエステル(15.3mg、0.044mmol、1当量)及びNaOH(8.8mg、0.220mmol、5当量)をメタノール及び水に添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を5%HCl溶液で酸性化した。前記反応混合物を真空下で濃縮して固体(14.6mg、100%)を得た。
3−[4−t−ブチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)フェニル]アクリル酸(0.044mmol、1当量)、ジエチルシアノホスフィン(8.0μl、0.053mmol、1.2当量)、N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド(18.9mg、0.053mmol、1.2当量)、及びTEA(18.4μl、0.132mmol、3当量)をアルゴンガス雰囲気下でDMFに添加し、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。DMFを真空下で除去し、残渣をEtOAcで抽出した。結合された有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン:EtOAc=1:1)固体(13.1mg、53.2%)を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3434, 3254, 2961, 1648, 1608, 1321, 1153, 974;
1H NMR (400MHz, CDCl3) : 7.82(d, J=16.0Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.08(dd, J=17.6, 10.8Hz, 1H), 7.01(d, J=10.4Hz, 1H), 6.92(d, J=8.0Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.50(d, J=16.0Hz, 1H), 6.25(bs. 1H), 5.72(d, J=18.0Hz, 1H), 5.75(d, J=11.2Hz, 1H), 4.48(d, J=5.6Hz, 2H), 4.14(t, J=5.6Hz, 2H), 3.65(t, J=4.4Hz, 4H), 2.99(s, 3H), 2.88-2.81(m.2H), 2.56(s.4H), 1.23(s, 9H).
3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−フェニル]アクリル酸メチルエステル
3−(4−t−ブチル−2−ヒドロキシフェニル)アクリル酸メチルエステル(75.9mg、0.324mmol)及び4−メタンスルホン酸テトラヒドロピラン−4−イルエステル(70.1mg、0.389mmol、1.2当量)及び炭酸カリウム(134.3mg、0.972mmol、5当量)をアルゴンガス雰囲気下でDMFに添加し、反応混合物をが加熱下で一晩中攪拌した。DMFを真空下で除去し、残渣をEtOAcで抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO2で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製してシロップ(43.3mg)を得た。
シロップ及び無水酢酸(174.5μl、1.850mmol、10当量)をピリジンに添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。水を添加して反応物を洗浄し、前記反応混合物をEtOAcで抽出した。結合された有機層を飽和CuSO4、水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン:EtOAc=10:1)シロップ(31.5mg、43.2%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : A -δ 7.93(d, J=16.4Hz, 1H), 7.39(d, J=8.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.0Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.43(d, J=16.0Hz, 1H), 4.50(7重線, J=3.6Hz, 1H), 3.92(m, 2H), 3.73(s, 3H) , 3.55(m, 2H), 1. 97(m, 2H), 1. 81(m, 2H), 1. 24(s, 9H).
3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド
3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]アクリル酸メチルエステル(31.5mg、0.099mmol、1当量)及びNaOH(19.8mg、0.4955mmol)をメタノール及び水に添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を5%HCl溶液で酸性化した。混合物を真空下で濃縮して3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−フェニル]アクリル酸(30.1mg、100%)を得た。
3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−フェニル]アクリル酸(0.099mmol、1当量)、ジエチルシアノホスフィン(18.1μl、0.1119mmol、1.2当量)、N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド(42.5mg、0.119mmol、1.2当量)及びTEA(41.4μl、0.297mmol、3当量)をアルゴンガス雰囲気下でDMFに添加し、前記反応混合物を室温で一晩中攪拌した。前記反応混合物を前記実施例20と同様な方法によって精製して固体(35.6mg、69.6%)を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3423, 3086, 2964, 1655, 1607, 1420, 1329, 1275, 1156;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.87(d, J=16.0Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.03(dd, J=17.2, 10.8Hz, 1H), 6.93(d, J=9.6Hz, 1H), 6.87(d, J=8.0Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 5.66(d, J=17.6Hz, 1H), 5.29(d, J=10.8Hz, 1H), 4.47-4.41(m, 3H), 3.88(t, J=5.6Hz, 2H), 3.49(t, J=8.0Hz, 2H), 2.95(s, 3H), 1.96-1.93(m.2H), 1.75-1.74(m.2H), 1.22(s, 9H).
3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]プロピオン酸メチルエステル
3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]アクリル酸メチルエステル(14.4mg、0.045mmol)及び10重量%パラジウムをMeOHに添加し、反応混合物を水素ガス雰囲気下で一晩中攪拌した。前記反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してシロップ(14.1mg、97.3%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.01(d, J=8.4Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 6.78(d, J=1.6Hz, 1H), 4.48(7重線, J=3.6Hz, 1H), 3.90(7重線, J=3.6Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 3.56(7重線, J=3.6Hz, 2H), 2.85(t, J=8.0Hz, 2H), 2.56(t, J=8.0Hz, 2H), 2.00-1.93(m, 2H), 1.79-1.71(m, 2H), 1.23(s, 9H).
3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)プロピオンアミド
3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]プロピオン酸メチルエステル(14.1mg、0.044mmol、1当量)及びNaOH(8.8mg、0.220mmol、5当量)をメタノール及び水に添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を5%HCl溶液で酸性化した。前記前記反応混合物を真空下で濃縮して3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]プロピオン酸(13.5mg、100%)を得た。
3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]プロピオン酸(0.044mmol、1当量)、ジエチルシアノホスフィン(8.0μl、0.053mmol、1.2当量)、N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド(19.0mg、0.053mmol、1.2当量)及びTEA(18.4μl、0.132mmol、3当量)をアルゴンガス雰囲気下でDMFに添加し、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。DMFを真空下で除去した。残渣をEtOAcで抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。その後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン:EtOAc=1:1)固体(23.4mg、99.8%)を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3423, 3086, 2964, 1655, 1607, 1420, 1329, 1275, 1156;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.21(s, 1H), 7.16-7.01(m, 2H), 6.91(s, 1H), 6.85(d, J=8.0Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 5.97(s, 1H), 5.69(d, J=17.6Hz, 1H), 5.36(d, J=11.2Hz, 1H), 4.44(7重線, J=3.6Hz, 1H), 4.33(d, J=6.0Hz, 2H), 3.87(7重線, J=3.6Hz, 1H), 3.51(7重線, J=3.6Hz, 2H), 2.98(s, 3H), 2.91-2.87(m.3H), 2.50(t, J=7.2Hz, 2H), 1. 96-1.91(m, 2H), 1.73-1.65(m, 2H), 1.22(s, 9H).
(R)−3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルフェニル)エチル]−2−メチルアクリルアミド
[α]D 20 -24.96 (CHCl3, c 0.125);
融点: 97〜99℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3272, 2964, 1646, 1322;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.45(d, 1H, J=2.0Hz), 7.39(s, 1H), 7.36(d, 2H, J=8.0Hz), 7.30(s, 1H), 7.25(d, 2H, J=8.0Hz), 6.91(dd, 1H, J=17.2, 11.2Hz), 6.72(s, 1H), 6.14(d, 1H, J=7.6Hz), 5.69(d, 1H, J=17.2Hz), 5.42(d, 1H, J=11.2Hz), 5.18(5重線, 1H, J=6.8Hz), 2.94(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.52(d, 3H, J=6.8Hz), 1.30(s, 9H).
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)−2−メチルプロピオンアミド
3−(4−t−ブチルフェニル)−2−メチルプロピオン酸
3−(4−t−ブチルフェニル)−2−メチルアクリル酸(40.9mg、0.19mmol)及び活性化された炭素上に10重量%パラジウムをメタノール内で添加した。前記反応混合物を5時間水素ガス雰囲気下で攪拌し、セライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮して標題化合物(39.1mg、93.47%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) : δ 7.25(d, 2H, J=8.4Hz), 7.07(d, 2H, J=8.4Hz), 2.92(q, 1H, J=6.4Hz), 2.67〜2.54(m, 2H), 1.25(s, 9H), 1.08(d, 3H, J=6.8Hz).
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)−2−メチルプロピオンアミド
N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド(0.10mmol、35.0mg)、3−(4−t−ブチルフェニル)−2−メチルプロピオン酸(0.11mmol、23.65mg)、DEPC(0.12mmol、18.21μl)及びTEA(0.20mmol、27.88μl)をアルゴンガス雰囲気下でDMFに添加し、反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例21と同様な方法によって精製して固体(37.1mg、83.14%)を得た。
融点: 156〜158℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3288, 3229, 2964, 1647, 1321, 1155
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.26(d, 2H, J=8.4Hz), 7.20(s, 1H), 7.10(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 7.06(d, 2H, J=8.4Hz), 6.79(dd, 1H, J=10.4, 1.6Hz), 6.20(s, 1H), 5.72(d, 1H, J=17.2Hz), 5.67(t, 1H, J=6.0Hz), 5.40(d, 1H, J=11.2Hz), 4.30(d, 2H, J=6.0Hz), 3.02(s, 3H), 3.00〜2.89(m, 1H), 2.66〜2.60(m, 1H), 2.51〜2.43(m, 1H), 1.26(s, 9H), 1.19(d, 3H, J=6.8Hz).
N−{4−[3−(4−クロロベンジル)ウレイドメチル]−2−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.45 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H, J=17.7, 11.1 Hz), 6.44 (bs, 1H), 5.73 (d, 1H, J=17.4 Hz), 5.55 (s, 1H), 5.48 (d, 1H, J=11.1 Hz), 4.90 (bs, 1H), 4.34 (m, 4H), 2.99 (s, 3H).
t−ブチルN−[4−(メタンスルホニルアミノ)−3−ビニルベンジル]カルバミン酸塩
t−ブチルN−[4−(メタンスルホニルアミノ)−3−ヨードベンジル]カルバミン酸塩(1.0g、2.3mmol)をトルエン(20ml)に溶解させた。トリブチルビニルスズ(0.8ml、2.8mmol)及びPd(PPh3)4(140mg、0.12mmol)を滴加した。反応混合物を4時間還流して攪拌し、トルエンを真空下で除去し、残渣をEtOAcで抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(EtOAc:n−ヘキサン=1:2)標題化合物(740mg、97%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 1.44 (s, 9H), 2.96 (s, 3H), 4.29 d, 2H, J=5.9 Hz), 4.86 (bs, 1H), 5.46 (dd, 1H, J=11.0, 0.93 Hz), 5.71 (dd, 1H, J=17.0, 0.93 Hz), 6.32 (bs, 1H), 6.87 (dd, 1H, J=17.0, 11.0 Hz), 7.20 (dd, 1H, J=8.3, 1.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.2 Hz).
N−[4−(アミノメチル)−2−ビニルフェニル]メタンスルホンアミド
t−ブチルN−[4−(メタンスルホニルアミノ)−3−ビニルベンジル]カルバミン酸塩(100mg、0.23mmol)及びTFA(0.4ml)をジクロロメタン(2ml)に添加し、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。前記反応混合物を真空下で濃縮して標題化合物(100%)を得た。
3−[4−(t−ブチル)フェニル]−N−[4−(メタンスルホニルアミノ)−3−ビニルベンジル]プロピオンアミド
N−[4−(アミノメチル)−2−ビニルフェニル]メタンスルホンアミド(0.23モル)をジクロロメタンに懸濁させ、トリエチルアミンで処理した後、3−(4−t−ブチル−フェニル)−プロピオン酸及びDMTMM(40mg)で処理した。得られた混合物を室温で2日間攪拌し、減圧濃縮した。粗質の残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン/酢酸エチル=3/2)白色の固体(73%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 1.28 (s, 9H), 2.51 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.92-2.97 (m, 5H), 4.38 (d, 2H, J=5.9 Hz ), 5.47 (d, 1H, J=11.0 Hz), 5.62 (bs, 1H), 5.69 (d, 1H, J=18.0 Hz), 6.23 (bs, 1H), 6.84 (dd, 1H, J=17.0, 11.0 Hz), 7.09-7.14 (m, 3H), 7.25-7.41 (m, 4H)
IR (原液) cm -1 3295, 2960,1648, 1541, 1324, 1152
質量 (FAB) : 415 [M+H]+
3−[4−(t−ブチル)フェニル]−N−[3−フルオロ−4−(メタンスルホニルアミノ)−5−ビニルベンジル]プロピオンアミド
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 1.28 (s, 9H), 2.52 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.96 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.05 (s, 3H), 4.39 (d, 2H, J=6.0 Hz ), 5.44 (d, 1H, J=11.0 Hz ), 5.69 (bs, 1H), 5.76 (d, 1H, J=17.0 Hz ), 5.92 (bs, 1H), 6.92 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.22-7.32 (m, 3H)
IR (原液) cm−1 3233, 2922,1646, 1540, 1317, 1151
質量 (FAB) 433 [M+H]+
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−エチニル−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−プロピオンアミド
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 1.28 (s, 9H), 2.49〜2.54 (t, 2H), 2.92〜2.97 (t, 2H) 3.23 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 4.32 (d, 2H, J=6.1 Hz), 5.68 (bs, 1H), 6.39 (bs, 1H), 6.99〜7.02 (d, 2H, J=10.6 Hz), 7.09〜7.18 (m, 3H), 7.28〜7.31(m, 2H)
IR (原液) cm-1 3269, 2959, 1581, 1482, 1332, 1154
質量 (FAB+) 431 [M+H]+
(4−アミノ−2−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
2−メトキシ−4−ニトロ−ベンゾニトリル(1.78g、10mmol)及びPd/C(小さい薬さじ4スプーン)をc−HClが含有されたMeOHに懸濁させ、混合物を40psi水素圧力下で4時間水素化した。反応混合物をセライトを通じてろ過し、ろ液を減圧濃縮して黄色の固体(1.58g、70%)を得た。その後、該固体をTHFに溶解し、0℃に冷却させた。これにトリエチルアミン(1.43g、14mmol)及びBoc2Oを順次添加し、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。水及びEtOAcを添加して反応物を急冷させることにより、有機相を分離した。水相をEtOAcで3回抽出し、結合された有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗質の残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/2)白色の固体(1.3g、73%)を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.03 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.23 (m, 2H), 4.91 (bs, 1H), 4.18 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.72 (bs, 2H), 1.44 (s, 9H).
(4−アミノ−5−ヨード−2−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
ジクロロメタン中のヨードとAgNO2との懸濁液に、ジクロロメタン中の(4−アミノ−2−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(1.3g、5.15mmol)溶液を0℃で添加し、混合物を0℃で30分間攪拌し、さらに室温で30分間攪拌した。前記反応物をNaS2O3で急冷させ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)(4−アミノ−5−ヨード−2−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(925mg、47%)を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.45 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.14 (d, 2H, J=6.0 Hz), 4.08 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
(4−アミノ−2−メトキシ−5−ビニル−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
トルエン内で(4−アミノ−5−ヨード−2−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(700mg、1.85mmol)及びトリブチルビニルスズ(783mg、2.68mmol)溶液にアルゴン下でPd(PPh3)4(214mg、0.19mmol)を添加した。得られた混合物を還流下で8時間昇温し、セライトでろ過した後、減圧濃縮した。粗質の残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1)(4−アミノ−2−メトキシ−5−ビニル−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(220mg、43%)を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.18 (s, 1H), 6.67 (dd, 1H, J=11 and 17 Hz), 6.19 (s, 1H), 5.53 (dd, 1H, J=0.9 and 17 Hz), 5.20 (dd, 1H, J=0.9 and 11 Hz), 4.91 (bs, 1H), 4.20 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.79 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
(4−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−5−ビニル−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
ジクロロメタン中の(4−アミノ−2−メトキシ−5−ビニル−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(220mg、0.79mmol)の氷冷溶液にトリエチルアミン(132ml)を添加した後、塩化メタンスルホニル(72ml)を添加した。前記混合物を室温に昇温して、4時間攪拌した。反応物を水で急冷させ、反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた残渣を1N NaOH/MeOH/THF(1/2/1)で2時間処理した後、1N HClを添加して中和させた。メタノールを蒸発させた後、水を残渣に添加した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、結合された有機層を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗質の残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)白色の固体(260mg、92%)を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (dd, 1H, J=11 and 17 Hz), 6.52 (bs, 1H), 5.63 (d, 1H, J=17 Hz), 5.37 (d, 1H, J=11 Hz), 5.02 (bs, 1H), 4.28 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1. 45 (s, 9H).
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−ウレイドメチル]−5−メトキシ−2−ビニル−フェニル}−メタンスルホンアミド
ジクロロメタン中の(4−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−5−ビニル−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(220mg、0.73mmol)溶液をトリフルオロ酢酸(100mg、0.88mmol)で1時間処理した後、減圧濃縮した。粗質の残渣のうち一部(100mg、0.27mmol)をジクロロメタンに懸濁させ、トリエチルアミンで処理した後(4−t−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸フェニルエステル(92mg、0.32mmol)で処理した。得られた混合物を還流下で3日間昇温し、減圧濃縮した。粗質の残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)白色の固体(8.8mg、7.0%)を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.39 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.24 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.77 (dd, 1H, J=11 and 17 Hz), 6.59 (bs, 1H), 5.63 (d, 1H, J=17 Hz), 5.37 (d, 1H, J=11 Hz), 4.93 (bs, 1H), 4.77 (bs, 1H), 4.32 (d, 4H, J=5.1 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−5−ビニル−ベンジル)−アクリルアミド
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.63 (d, 2H, J=16 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H, J=11 and 17 Hz), 6.48 (s, 1H), 6.36 (d, 1H, J=16 Hz), 6.12 (t, 1H), 5.63 (d, 1H, J=17 Hz), 5.37 (d, 1H, J=11 Hz), 4.54 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.90 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
1−(4−アミノ−3−フルオロ−ベンジル)−3−(4−t−ブチル−ベンジル)−尿素
50ml容量の丸底フラスコで4−アミノ−3−フルオロベンジルアミン塩酸塩(0.46g、3.28mmol)及び4−t−ブチルベンジルカルバミン酸フェニルエステル(1.1当量、1.02g)を入れた。前記混合物に20mlのアセトニトリルを注ぎ、トリエチルアミン(過量、0.5ml)を添加し、12時間還流した。TLCで反応終了を確認した後、前記反応混合物を酢酸エチルで抽出し、1N HCl溶液で洗浄した。結合された有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)の液体(0.5g、46.4%)を得た。
1−(4−アミノ−3−フルオロ−5−ヨード−ベンジル)−3−(4−t−ブチル−ベンジル)−尿素
50ml容量の丸底フラスコ内に1−(4−アミノ−3−フルオロ−ベンジル)−3−(4−t−ブチル−ベンジル)−尿素(0.25g、0.76mmol)及びAg2SO4(1.1当量、0.26g)を入れた後、0℃に冷却させた。前記混合物に20mlのエタノールを注入し、I2(1.0当量、0.193g)を部分的に分画して添加し、室温で3時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、前記反応混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮した。
1−(4−アミノ−3−フルオロ−5−ビニル−ベンジル)−3−(4−t−ブチル−ベンジル)−尿素
50ml容量の丸底フラスコで1−(4−アミノ−3−フルオロ−5−ヨード−ベンジル)−3−(4−t−ブチル−ベンジル)−尿素(0.17g、0.37mmol)及びPd(PPh3)4(0.05当量、21.3mg)を入れた。前記反応混合物に20mlのトルエン及びトリブチル(ビニル)スズ(1.1当量、0.13g)を注射器で注入し、2時間還流した。TLCで反応終了を確認した後、前記反応混合物を酢酸エチルで抽出し、1M KF溶液で洗浄した。結合された有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)の液体(88mg、66.9%)を得た。
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニル−ベンジル)−2−フェニル−アクリルアミド
3−(4−t−ブチル−フェニル)−2−フェニル−アクリル酸
酢酸フェニル (489mg、3.59mmol)及び4−t−ブチルベンゼンアルデヒド(573mg、3.53mmol)、TEA(5ml)及び無水酢酸(5ml)を丸底フラスコ内に添加し、反応混合物を昇温して、一晩中攪拌した。前記反応混合物を5%HCl水溶液(30ml)に注入した。前記水溶液をメチルセルロース(30ml×3)で抽出した。結合された有機層をMgSO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。粗質の残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)白色の固体(382mg、73%)を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.88 (s, 1H), 7.37 〜 7.35 (m, 4H), 7.23 〜 7.21 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.96 (d, 2H, J=8.4 Hz) 1.20 (s, 9H).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニル−ベンジル)−2−フェニル−アクリルアミド
4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニル−ベンジルアミン及び塩酸塩(153mg、0.582mmol)を3−(4−t−ブチル−フェニル)−2−フェニル−アクリル酸(160.4mg)と反応させて3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニル−ベンジル)−2−フェニル−アクリルアミド(130.8mg、46%)を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.84 (s, 1H), 7.43 〜 7.38 (m, 3H), 7.32 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.26 〜 7.22 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.12 (br, 1H), 5.76 (t, 1H, J=5.4 Hz), 4. 40 (d, 1H, J=6 Hz), 2.95 (s, 3H), 1.19 (s, 9H).
IR (cm-1): 2962, 1654, 1606, 1513, 1365, 1154.
2,3−ジフェニル−アクリル酸
酢酸フェニル(1.94g、14.24mmol)及びベンズアルデヒド(1.491g、14.05mmol)、TEA(5ml)及び無水酢酸(5ml)を反応させて2,3−ジフェニル−アクリル酸を同様な方法によって得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 8.06 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.37 〜 7.19 (m, 5H), 7.16 (m, 2H).
N−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニル−ベンジル)−2,3−ジフェニル−アクリルアミド
4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルベンジルアミン及び塩酸塩(131mg、0.499mmol)を公知の方法によって製造された2,3−ジフェニル−アクリル酸(115mg、0.512mmol)と反応させてN−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニル−ベンジル)−2,3−ジフェニル−プロピオンアミド(146mg、68%)を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.85 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 7.07 (m, 4H), 6.94 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 5.87 (t, 1H, J=5.7 Hz), 5.63 (dd, 1H, J=17.4, 1. 2 Hz), 3.38 (s, 1H, J=10.8, 0.9), 4.44 (d, 2H, J=6.3 Hz), 2.90 (s, 3H).
IR (cm-1): 3176, 1652, 1595, 1515, 1311.
(R)−N−(4−{1−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイド]エチル}−2−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3350, 3025, 2962, 2863, 1648;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.30(d, 1H, J=1.6Hz), 7.18(d, 2H, J=8.4Hz), 7.15(d, 1H, J=8.4Hz), 7.08(d, 2H, J=8.4Hz), 7.03(dd, 1H, J=8.4, 1.6Hz), 6.96(s, 1H), 6.80(dd, 1H, J=17.2, 11.2Hz), 5.55(d, 1H, J=17.2Hz), 5.26(d, 1H, J=11.2H), 4.81(q, 1H, J=6.4Hz), 2.83(s, 3H), 1.25(d, 3H, J=6.4Hz), 1.18(s, 9H).
(R)−[1−(4−アミノ−3−トリメチルシラニルエチニルフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
[1−(4−アミノ−3−ヨード−フェニル)−エチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(100mg、0.276mmol、1当量)、ジクロロ(ビストリフェニルホスフィン)パラジウム(9.8mg、0.014mmol、0.05当量)及びヨウ化銅(2.6mg、0.014mmol、0.05当量)をTHFに溶解させた。30分間攪拌した後、トリエチルアミン(115.4μl、0.828mmol、3当量)及び(トリメチルシリル)アセチレン(49.6μl、0.359mmol、1.3当量)を反応混合物に添加し、一晩中攪拌した。前記反応混合物を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=5:1)黄色の液体の標題化合物(70.8mg)を得た。
[α]23 D : +40.80° (c 0.2, CHCl3); IR(NaCl 原液, cm-1) : 3374, 2974, 2928, 2141, 1694; 1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.23(d, 1H, J=1.6Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.4, 1.6Hz), 6.64(d, 1H, J=8.4Hz), 4.73-4.71(m, 1H), 4.63(bs, 1H), 4.09(bs, 2H), 1.42(s, 9H), 1.39(d, 3H, J=6.8Hz), 0.26(s, 9H)
(R)−[1−(4−メタンスルホニルアミノ−3−トリメチルシラニルエチニルフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
(R)−[1−(4−アミノ−3−トリメチルシラニルエチニルフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル(67.9mg、0.20mmol、1当量)、メタンスルホン酸無水物(39.1mg、0.23mmol、1.1当量)及びピリジン(49.0μl、0.61mmol、3当量)をジクロロメタンに添加し、反応混合物を室温で5時間攪拌した。次いで、飽和NaHCO3溶液を添加することで前記反応混合物を急冷させた。前記反応混合物をジクロロメタンで抽出した。結合された有機層を5%HCl溶液、飽和NaHCO3溶液及び水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、固体の標題化合物(50.4mg、79.6%)を得た。
[α]23 D : +42.88° (c 0.41, CHCl3); IR (KBr ペレット) : 3410, 2972, 2929, 2152, 1678 cm-1
1H NMR(400MHz, CDCl3) : (7.53(d, 1H, J=8.4Hz), 7.40(d. 1H, J=2.0Hz), 7.28(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.94(bs, 1H), 4.83(d, 2H, J=7.6Hz), 4.72(bs, 1H), 2.99(s, 3H), 1.42-1.40(m, 12H), 0.29(s, 9H).
(R)−N−(4−{1−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイド]エチル}−2−トリメチルシラニルエチニルフェニル)メタンスルホンアミド
[1−(4−メタンスルホニルアミノ−3−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(300mg、0.724mmol、1当量)をジクロロメタンに添加した。トリフルオロ酢酸(279μl、3.619mmol、3当量)を混合物に添加し、24時間攪拌した。前記混合物を真空下で濃縮して液体の標題化合物(440.1mg)を液体として得た。
(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2−トリメチルシラニルエチニルフェニル]メタンスルホンアミド(75.0mg、0.242mmol、1当量)及びトリエチルアミン(67.5μl、0.484mmol、2当量)をジクロロメタンに溶解させた。混合物を0℃に冷却させ、4−t−ブチルフェニルイソシアナート(47.2μl、0.266mmol、1.1当量)を反応混合物に添加し、40分間攪拌した。その後、反応溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=2:1)固体の標題化合物(45.3mg、39%)を得た。
融点: 118.5〜119.5℃;
[α]23 D -24.79° (c 0.63, CHCl3), IR (KBr ペレット, cm-1) : 3406, 2962, 2928, 2868, 2150, 1649; 1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.43(d, 1H, J=8.4Hz), 7.35(d, 1H, J=2.0Hz), 7.24(d, 2H, J=8.8Hz), 7.21(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 7.09(d, 2H, J=8.8Hz), 6.86(bs, 1H), 6.40(bs, 1H), 4.86(q, 1H, J=6.8Hz), 2.91(s, 9H), 1.34(q, 1H, J=6.8Hz), 1.22(s, 9H), 0.21(s, 9H)
(R)−N−(4−{1−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイド]エチル}−2−エチニルフェニル)メタンスルホンアミド
融点: 88.4〜89.4℃;
[α]23 D -28.19° (c 0.31, CHCl3);
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3410, 2961, 2926, 2855, 2104, 1645;
1H NMR(400MHz, CDCl3) :7.49(d, 1H, J=8.4Hz), 7.39(d, 1H, J=1.6Hz), 7.26(d, 3H, J=8.8Hz), 7.10(d, 2H, J=8.8Hz),6.89(bs, 1H), 6.22(bs, 1H), 4.96(bs, 1H), 4.89(q, 1H, J=6.8Hz), 3.40(s, 1H), 2.94(s, 3H), 1.36(d, 3H, J=6.8Hz), 1.23(s, 9H).
N−(4−{1−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイド]メチル}−2−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 8.02(d, 2H, J=8.8Hz), 7.30(d, 2H, J=8.8Hz), 7.03(d, 2H, J=8.4Hz), 6.99(d, 2H, J=8.4Hz), 5.51(bs, 1H), 4.90(q, 1H, J=6.8Hz), 2.44(t, 2H, J=7.2Hz), 1.50(6重線, 2H, J=7.2Hz), 1.26(d, 3H, J=6.8Hz), 0.84(t, 3H, J=7.2Hz).
N−{4−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイドメチル]−2−フルオロ−6−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド
融点: 167〜170℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3328, 3246, 3072, 2961, 1320, 1152;
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.44(s, 1H), 7.26(d, 2H, J=8.0Hz), 7.23(d, 2H, J=8.0Hz), 7.16(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 7.09(dd, 1H, J=10.4, 1.6Hz), 6.89(s, 1H), 5.82(d, 1H, J=17.6Hz), 5.35(d, 1H, J=11.2Hz), 4.35(s, 2H), 2.99(s, 3H), 1.37(s, 9H).
エテンスルホン酸(4−{1−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイド]エチル}−2−ビニルフェニル)アミド
エテンスルホン酸(4−{1−[1−(2,2−ジメチルプロピル)ビニルアミノ]エチル}−2−ヨードフェニル)アミド
4−{1−[1−(2,2−ジメチルプロピル)ビニルアミノ]エチル}−2−ヨードフェニルアミン(218.1mg、0.65mmol)をジクロロメタンに溶解させた。反応混合物を0℃に冷却させた。2−クロロエタンスルホニルクロリド(3当量、1.95mmol、203.64μl)及びピリジン(3当量、1.95mmol、157.71μl)を混合物に添加し、反応混合物を48時間攪拌した。合成完了を確認した後、反応溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンで抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=3:1)茶色の固体の標題化合物(104.9mg、78%)を得た。
融点: 112〜114℃;
[α]D 20+31.69 (CHCl3, c 1.74);
IR( KBr ペレット, cm-1): 3323, 2976, 1693, 736; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.66(s, 1H), 7.47(dd, 1H, J=8.4, 8.0Hz), 7.22(d, 1H, J=8.4Hz), 6.59(s, 1H), 6.54(qd, 1H, J=16.8, 10.0, 1.2Hz), 6.20(d, 1H, J=16.4Hz), 5.91(d, H, J=10.0Hz), 4.77(bs, 1H), 4.65(bs, 1H), 1.36(s, 12H).
[1−(4−エテンスルホニルアミノ−3−ビニルフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
[1−(4−エテンスルホニルアミノ−3−ヨードフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル(58.4mg、0.13mmol)、Pd(PPh3)4(0.06当量、0.0078mmol、9.10mg)、LiCl(2.8当量、0.19mmol、15.43mg)及びTEA(1.5当量、0.19mmol、56.99μl)をDMFに添加し、反応混合物を90℃で12時間攪拌した。DMFを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(N−Hx:EA=3:1)茶色の液体の標題化合物(24.8mg、18%)をとして得た。
融点: 80〜82℃;
[α]D 20: +6.21(CHCl3, c 0.47);
IR(NaCl 原液, cm-1): 3347, 2958, 1686; 1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.30(t, 1H, J=1.2 Hz), 7.28(s, 1H), 7.12(dd, 1H, J=8.0, 1.2Hz) 6.80(q, 1H, J=6.4, 10.8Hz), 6.50(dq, 1H, J=10.8, 6.4, 0.8Hz), 6.41(s, 1H), 5.86(d, 1H, J=10.0Hz), 5.62(d, 1H, J=17.6Hz), 5.37(d, 1H, J=11.2Hz), 4.75(s, 1H), 4.68(s, 1H).
エテンスルホン酸(4−{1−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイド]エチル}−2−ビニルフェニル)アミド
[1−(4−エテンスルホニルアミノ−3−ビニル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(20.0mg、0.04mmol)及びCF3COOH(5当量、0.22mmol、17.04μl)をジクロロメタンに溶解させた。反応混合物を12時間攪拌した。前記反応混合物を濃縮して[1−(4−エテンスルホニルアミノ−3−ビニル−フェニル)−エチルアミン(15.6mg、76%)を得た。
エテンスルホン酸[4−(1−アミノ−エチル)−2−ビニル−フェニル]−アミド(15.6mg、0.04mmol)、4−t−ブチルフェニルイソシアナート(1.2当量、0.053mmol、9.45μl)及びTEA(1.2当量、0.12mmol、16.73μl)をメチルセルロースに添加し、反応混合物を5時間攪拌した。前記反応混合物をジクロロメタンで抽出し、結合された有機層を水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=3:1−>2:1)標題化合物(34.2mg、40%)を得た。
融点: 60〜62℃;
[α]D 20-17.57 (CHCl3, c0.28 );
IR(NaCl 原液, cm-1): 3346, 3189, 2962, 1649, 1318;
1H NMR(400MHz, CD3 OD): 7.59(d, 1H, J=1.6Hz), 7.27(t, 1H, J=2.4Hz), 7.26(s, 1H), 7.25(s, 2H), 7.23(s, 2H), 7.10(q, 1H, J=11.2, 6.4 Hz), 6.69(q, 1H, J=6.8, 9.6Hz), 6.02(d, 1H, J=16.4Hz), 5.90(d, 1H, J=10.0Hz), 5.77(dd, 1H, J=1.2, 17.6Hz), 5.33(dd, 1H, J=1.2, 10.8Hz), 1.45(d, 3H, J=6.8Hz), 1.27(s, 9H).
[1−(4−アミノ−3−フェニルエチニルフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
[1−(4−アミノ−3−ヨードフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル(500mg、1.380mmol、1当量)、ジクロロ(ビストリフェニルホスフィン)パラジウム(48.4mg、0.069mmol、0.05当量)及びヨウ化銅(13.1mg、0.069mmol、0.05当量)をTHFに添加した。室温で30分間攪拌した。その後、TEA(577.0μl、4.140mmol、3当量)及びフェニルアセチレン(197.0μl、1.794mmol、1.3当量)を反応混合物に添加し、一晩中還流下で攪拌した。反応溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=5:1)黄色の液体の標題化合物(452.7mg)を得た。
[α]23 D -4.80° (c 0.83, CHCl3);
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3433, 2968, 2922, 2852, 2198, 1684;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.44-7.40(m, 2H), 7.26(-7.16(m, 4H), 6.97(dd, 1H, J=8.0, 1.2Hz), 6.56(d, 1H, J=8.0Hz), 4.76(d, 1H, J=7.6Hz), 4.58(bs, 1H), 1.33(s, 9H), 1.31(d, 3H, J=7.2Hz).
[1−(4−メタンスルホニルアミノ−3−フェニルエチニルフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
[1−(4−アミノ−3−フェニルエチニルフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル(487.1mg、1.448mmol、1当量)及びメタンスルホン酸無水物(302.7mg、0.737mmol、1.2当量)をジクロロメタンに添加し、反応混合物を0℃に冷却させた。ピリジン(348.1μl、4.344mmol、3当量)を反応混合物に添加し、1時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液を添加して反応物を急冷させ、ジクロロメタンで抽出した。結合された有機層を5%HCl、飽和NaHCO3溶液、水及び塩水で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=5:1)標題化合物(300mg、83%)を得た。
融点: 157〜158℃;
[α]23 D +45.52° (c 0.31, CHCl3);
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3362, 3253, 3013, 2974, 2930, 1684; 1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.51(d, 1H, J=8.4Hz), 7.48-7.45(m, 2H), 7.42(d. 1H, J=2.0Hz), 7.35-7.31(m, 3H), 7.24(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.91(s, 1H), 4.72(bs, 2H), 2.97(s, 3H), 1.39-1.36(m, 12H).
N−(4−{1−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイド]エチル}−2−フェニルエチニルフェニル)メタンスルホンアミド
[1−(4−メタンスルホニルアミノ−3−フェニルエチニルフェニル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル(300mg、0.724mmol)及びトリフルオロ酢酸(279μl、3.619mmol、3当量)をジクロロメタンに添加し、反応混合物を24時間攪拌した。反応溶媒を真空下で除去して1−(4−メタンスルホニルアミノ−3−フェニルエチニルフェニル)エチルアミン(440.1mg、100%)を得た。
N−[4−(1−アミノエチル)−2−フェニルエチニルフェニル]メタンスルホンアミド(440.1mg、1.40mmol)及びTEA(390.3μl、2.800mmol、2当量)をジクロロメタンに添加し、反応混合物を0℃に冷却させた。4−t−ブチルフェニルイソシアナート(248.8μl、1.540mmol、1.3当量)を混合物に添加し、反応混合物を1時間攪拌した。ジクロロメタンを真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=2:1)固体の標題化合物(241.4mg、35%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 8.02(d, 2H, J=8.8Hz), 7.30(d, 2H, J=8.8Hz), 7.03(d, 2H, J=8.4Hz), 6.99(d, 2H, J=8.4Hz), 5.51(bs, 1H), 4.90(q, 1H, J=6.8Hz), 2.44(t, 2H, J=7.2Hz), 1.50(6重線, 2H, J=7.2Hz), 1.26(d, 3H, J=6.8Hz), 0.84(t, 3H, J=7.2Hz);
融点: 103〜104℃;
[α]23 D : -38.55° (c 0.33, CHCl3);
IR (KBr ペレット) : 3375, 3056, 2962, 2903, 2260 cm-1
N−(4−{1−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイド]エチル}−2−スチリルフェニル)メタンスルホンアミド
[α]23 D -8.80° (c 0.5, CHCl3);
IR (KBr pellet, cm-1) : 3407, 3025, 2962, 2927, 1648, 1543;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.39( d, 1H, J=8.4Hz), 7.25-7.00(m, 11H), 6.72(d, 1H, J=12.4Hz), 6.44(d, 1H, J=12.4Hz), 6.38(bs, 1H), 4.83(q, 1H, J=6.8Hz), 2.60(s, 3H), 1.29(d, 3H, J=6.8Hz), 1.22(s, 9H).
生物学的効能試験
1. 45 Ca流入試験
1)新生ラットにおける脊髄後筋神経節(dorsal root ganglia:DRG)の分離及びその1次培養
新生(2〜3日齢又は2〜3日齢未満)SDラットを5分間氷上に載せて痲酔させ、70%エタノールで殺菌した。脊髓全部分のDRGを切り開き(Woodらの文献[1988,J.Neurosci.8,pp3208〜3220])、重炭酸ナトリウム1.2g/l及びゲンタマイシン(gentamycin)50mg/lが添加されたDME/F12培地内に集めた。DRGを37℃で30分間コラゲナーゼ200U/ml及びトリプシン2.5mg/mlで個別的かつ順次的に培養した。神経節を10%ウマ血清で補充されたDME/F12倍地で2回洗浄し、ファイアーポリシングパスツールピペット(fire−polished Pasteur pipette)を通して粉末化し、80μmのニテックス(Nitex)膜でろ過して単個細胞浮遊液を得、この浮遊液をさらに洗浄した。これを遠心分離した後、細胞培養培地に所定水準の細胞密度に再懸濁した。細胞培養培地としては、10%ウマ血清で補充されたDME/F12倍地を、融合性(confluent)単層で2日間培養されたC6グリオーマ細胞によって調節された同一な培地で希釈し(1:1)、NGF(神経成長因子)を添加して最終濃度200ng/mlに調整したものを用いた。分裂中の非神経細胞を殺すためにシトシンアラビノシド(cytosine arabinoside)(Ara−C、100μM)が添加された培地で細胞を2日間増殖させた後、培地をAra−Cのない培地に変えた。再懸濁された細胞をポリ−D−オルニチン10μg/mlで予め被覆させたテラサキ(Terasaki)プレート上に1500〜2000ニューロン/ウエルの密度でプレーティングした。
2日間の1次培養物からのDRG神経細胞をHEPES(10mM、pH7.4)で緩衝されたCa2+、Mg2+が含まれていないのHBSS(H−HBSS)で4回洗浄して平衡化させた。各々のウエル内の溶液を個々のウエルから取り除いた。H−HBSS内に試験化合物+カプサイシン(最終濃度:0.5μM)及び45Ca(最終濃度:10μCi/ml)を含む培地を各々のウエルに添加し、室温で10分間培養した。テラサキプレートをH−HBSSで5回洗浄し、室温で乾燥させた。各々のウエルに、0.3%SDS(10μl)を添加して45Caを溶出させた。各々のウエルにシンチレーション・カクテル(scintillation cocktail)を添加した後、ニューロンへの45Ca流入量と放射能をカウントすることによって測定した。バニロイド受容体に対する試験化合物0.5μM濃度での拮抗作用をカプサイシンの最大阻害反応度率として計算した。要約すれば、本発明のすべての実施例は20〜500nMの優れたIC50値を示し、大部分の化合物が200nM未満のIC50値を有する。
表2
雄性ICRマウス(平均体重:25g)を実験するために制御された照明環境(電源が入っている状態で12時間/電源が切れている状態で12時間)下で維持させた。動物に化学刺激剤物質であるフェニル−p−キノン(4.5mg/kgの投与量になるように5%エタノールが含有された食塩水に溶解されている)0.3mlを腹腔内注射し、6分後に腹部が収縮する回数を後続時間6分間計数した。フェニル−p−キノンを注射する30分前にエタノール/ツイーン(Tween)80/食塩水(10/10/80)のビヒクル内の試験化合物溶液0.2mlを動物(10匹の動物/群)に腹腔内に投与した。食塩水対照群で反応するライジング回数に対して試験薬物化合物に反応するライジング回数の減少を鎮痛効果の指標として見做した。鎮痛効果は下記方程式1によって計算された(表3):
方程式1
%阻害率=(C−T)/C×100
前記式中、
C及びTはそれぞれ対照群及び化合物−処理群におけるライジング回数を指す。
Claims (21)
- 下記式(I)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩:
XはNHCH2、CR11=CR12、NH、CHR11CHR12、又はC≡Cであり:ここでR11及びR12は各々独立に水素、ハロゲン、C1−C5アルキル、又はフェニルであり;
R1はC2−C5アルケニル(フェニルで置換されていてもよい)又はC2−C5アルキニル(トリアルキルシリル又はフェニルで置換されていてもよい)であり;
R2は水素、ハロゲン、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、又はハロ(C1−C5)アルキルであり;
R3は水素、又はC1−C5アルキルであり;
R4、R5、R6、R7及びR8は各々独立に水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルチオ、ヒドロキシ、C2−C5アルケニルオキシ、C1−C5アルコキシ(C1−C5)アルコキシ、C1−C3アルキルピペラジニル、ピペリジニル(C1−C5)アルコキシ、C1−C5アルコキシ(C1−C5)アルキルアミノ、C1−C7アルキルアミノ、モルホリニル、モルホリニル(C1−C5)アルキルオキシ、ハロゲン、又はC1−C5アルコキシカルボニルで置換されたピペリジニルオキシであり;
R9及びR10は共に水素、又は一方が水素で他方が−SO2R13であり:R13 はC1−C5アルキル、又はC2−C5アルケニルである。) - 請求項1に記載の式(I)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩
(式中、
XがNHCH2、CR11=CR12又はC≡Cであり:ここでR11及びR12は各々独立に水素、ハロゲン、C1−C5アルキル又はフェニルであり;
R1がC2−C5アルケニル(フェニルで置換されていてもよい)又はC2−C5アルキニル(トリアルキルシリル又はフェニルで置換されていてもよい)であり;
R2が水素、ハロゲン、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、又はハロ(C1−C5)アルキルであり;
R3が水素、又はC1−C5アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、及びR8は各々独立に水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルチオ、又はハロゲンであり;
R9及びR10は共に水素、又は一方が水素で他方が−SO2R13であり:R13 がC1−C5アルキル、又はC2−C5アルケニルである。) - 請求項1又は2に記載の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩であって、式中、
XがNHCH2、CR11=CR12、又はC≡Cであり:ここでR11及びR12は各々独立に水素、ハロゲン、C1−C5アルキル又はフェニルであり;
R1がエテニル、エチニル、プロペニル又はプロピニルであり;
R2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメチルであり;
R3が水素、メチル又はエチルであり;
R4、R5、R6、R7及びR8は各々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、メチルチオ、トリフルオロメチル、又はハロゲンであり;
R9及びR10は共に水素、又は一方が水素で他方が−SO2R13であり:ここでR13がC1−C5アルキル、又はC2−C5アルケニルである。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩であって、式中、
XがNHCH2、CH2=CH2又はC≡Cであり;
R1がエテニル又はエチニルであり;
R2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメチルであり;
R3が水素、メチル又はエチルであり;
R4、R5、R7、R8及びR10が各々水素であり;
R6がイソプロピル又はt−ブチルであり;
R9がメタンスルホニル、エタンスルホニル又はエテンスルホニルであり、
R 10 が水素である。 - 請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩であって、式中、XがNHCH2、CR11=CR12、NH、CHR11CHR12又はC≡Cであり:ここでR11及びR12は各々独立に水素、フルオロ、又はメチルであり;
R1がエテニル、エチニル、プロペニル又はプロピニルであり;
R2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、又はエトキシであり;
R3が水素、メチル又はエチルであり;
R4、R5、R7及びR8は各々独立に水素、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、メトキシエトキシ、メチルピペラジニル、メトキシエチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、アリルオキシ、イソヘキシルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、モルホリニル、又はモルホリニルエトキシであり;
R6がC3−C5アルキル又はハロ(C1−C3)アルキルであり;
R9及びR10は共に水素、又は一方が水素で他方がメタンスルホニルである。 - 請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩であって、式中、XがNHCH2、CR11=CR12、CHR11CHR12又はC≡Cであり:ここでR11が水素又はメチル、R12が水素であり;
R1がエテニル又はエチニルであり;
R2が水素、フルオロ、メチル又はクロロであり;
R3が水素又はメチルであり;
R4が水素、フルオロ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシ、メトキシエチルアミノ、又はアリルオキシであり;
R5、R7及びR8が各々独立に水素又はフルオロであり;
R6がイソプロピル又はt−ブチルであり;
R9が水素であり、R10がメタンスルホニルである。 - XがCHR11−CHR12である請求項1に記載の化合物。
- XがCHR11−CHR12であり;
R11及びR12がメチル又は水素であり;
R1がエテニル又はエチニルであり;
R2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメチルであり;
R3が水素、メチル又はエチルであり;
R4、R5、R7及びR8は各々独立に水素、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メチルピペラジニル、メトキシエチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、アリルオキシ、イソヘキシルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、モルホリニル、又はモルホリニルエトキシであり;
R6がイソプロピル、t−ブチル又はハロ(C1−C3)アルキルである請求項8に記載の化合物。 - R11が水素又はメチルであり、R12が水素であり;
R1がエテニル又はエチニルであり;
R2が水素、フルオロ、クロロ又はメチルであり;
R4が水素、フルオロ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシ、メトキシエチルアミノ、又はアリルオキシであり;
R5、R7及びR8が各々独立に水素又はフルオロであり;
R6がt−ブチルであり;
R9が水素であり;
R10がメタンスルホニルである請求項8又は9に記載の化合物。 - N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−2−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−2−フルオロ−6−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−2−エチニル−6−フルオロフェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−5−クロロ−2−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−5−クロロ−2−エチニルフェニル}メタンスルホンアミド、
N−(4−1−(R)−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイド]エチル−2−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド、
(R)−N−(4−1−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−ウレイド]−エチル−2−フルオロ−6−ビニル−フェニル)メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−ウレイドメチル]−2−メチル−6−ビニル−フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−ウレイドメチル]−2−クロロ−6−ビニル−フェニル}メタンスルホンアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)プロピオン酸3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)プロピオン酸[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルフェニル)エチル]アミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(R)−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルフェニル)エチル]アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−5−エチニル−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−クロロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−2−モルホリン−4−イル−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−2−メトキシエトキシ−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−[4−t−ブチル−2−(2−メトキシエチルアミノ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−2−メトキシフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)アクリルアミド、
3−(2−アリルオキシ−4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−[4−t−ブチル−2−(3−メチルブチルアミノ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−2−イソプロピルアミノフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルフェニル)エチル]プロピオンアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルフェニル)エチル]アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)−2−メチルアクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−2−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)プロピオンアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルフェニル)エチル]−2−メチルアクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)−2−メチルプロピオンアミド、
3−[4−(t−ブチル)フェニル]−N−[4−(メタンスルホニルアミノ)−3−ビニルベンジル]プロピオンアミド、
3−[4−(t−ブチル)フェニル]−N−[3−フルオロ−4−(メタンスルホニルアミノ)−5−ビニルベンジル]プロピオンアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−エチニル−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−プロピオンアミド、
N−(4−{1−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイド]エチル}−2−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−{1−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイド]エチル}−2−エチニルフェニル)メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイドメチル]−2−フルオロ−6−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド、及び
エテンスルホン酸(4−{1−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイド]エチル}−2−ビニルフェニル)アミドからなる群から選ばれる請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩。 - (R)−N−(4−{1−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−ウレイド]−エチル}−2−フルオロ−6−ビニル−フェニル)−メタンスルホンアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(R)−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニル−フェニル)エチル]アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−5−エチニル−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
(R)−3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルフェニル)エチル]プロピオンアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)−2−メチルアクリルアミド、
3−[4−t−ブチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)プロピオンアミド、
(R)−3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルフェニル)エチル]−2−メチルアクリルアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−2−フルオロ−6−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイドメチル]−2−エチニル−6−フルオロフェニル}メタンスルホンアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)プロピオン酸3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−3−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−[4−t−ブチル−2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)−アクリルアミド、
3−[4−t−ブチル−2−(2−メトキシエチルアミノ)フェニル]−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−2−メトキシフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)アクリルアミド、
3−(2−アリルオキシ−4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)アクリルアミド、
(R)−3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルフェニル)エチル]アクリルアミド、
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニルベンジル)−2−メチルプロピオンアミド、
3−[4−(t−ブチル)フェニル]−N−[4−(メタンスルホニルアミノ)−3−ビニルベンジル]プロピオンアミド、
N−(4−{1−(R)−[3−(4−t−ブチルベンジル)ウレイド]エチル}−2−ビニルフェニル)メタンスルホンアミド、
3−[4−(t−ブチル)フェニル]−N−[3−フルオロ−4−(メタンスルホニルアミノ)−5−ビニルベンジル]プロピオンアミド、及び
(R)−N−(4−{1−[3−(4−t−ブチルフェニル)ウレイド]エチル}−2−ビニルフェニル)メタンスルホンアミドからなる群から選ばれる請求項12に記載の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩。 - 請求項1〜13のいずれか一項に記載された化合物[但し、R2はハロ(C1−C5)アルキルではなく、R4、R5、R6、R7及びR8はハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルチオ、ピペリジニル(C1−C5)アルコキシ、モルホリニル(C1−C5)アルキルオキシ、又はC1−C5アルコキシカルボニルで置換されたピペリジニルオキシではない]、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩を、薬剤学的に許容される担体と共に、活性成分として含む医薬組成物。
- バニロイド受容体の病理学的刺激及び/又は非正常的発現に関連した症状の予防及び治療のための請求項14の医薬組成物。
- 痛み、炎症性関節疾患、尿失禁を含めた膀胱過敏症、胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome:IBS)及び炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease:IBD)、神経症性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、掻痒症及び痒疹(prurigo)からなる群から選ばれる症状の治療又は予防のための請求項14又は15に記載の医薬組成物。
- 前記痛みが骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性痛み、手術後の痛み、非炎症性筋骨格系の痛み(纎維筋痛、筋筋膜疼痛症侯群及び背痛を含む)、片頭痛及び他の類型の頭痛からなる群から選ばれる症状、又はこれに係わる症状であることを特徴とする、請求項16に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適することを特徴とする請求項14〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- バニロイド受容体の非正常的発現及び/又は非正常的活性化に起因する症状を予防又は治療するための請求項1〜13のいずれか一項に記載された化合物[但し、R2はハロ(C1−C5)アルキルではなく、R4、R5、R6、R7及びR8はハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルチオ、ピペリジニル(C1−C5)アルコキシ、モルホリニル(C1−C5)アルキルオキシ、又はC1−C5アルコキシカルボニルで置換されたピペリジニルオキシではない]、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩を含む薬剤。
- 痛み、炎症性関節疾患、尿失禁を含めた膀胱過敏症、胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(IBS)及び炎症性腸疾患(IBD)、神経症性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、掻痒症及び痒疹からなる群から選ばれる症状の予防又は治療用薬剤の製造における請求項1〜13のいずれか一項に記載された化合物[但し、R2はハロ(C1−C5)アルキルではなく、R4、R5、R6、R7及びR8はハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルチオ、ピペリジニル(C1−C5)アルコキシ、モルホリニル(C1−C5)アルキルオキシ、又はC1−C5アルコキシカルボニルで置換されたピペリジニルオキシではない]、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩の使用。
- 前記症状が痛みであるか、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性痛み、手術後の痛み、非炎症性筋骨格系の痛み(纎維筋痛、筋筋膜疼痛症侯群及び背痛を含む)、片頭痛及び他の類型の頭痛からなる群から選ばれる症状、又はこれに係わる症状であることを特徴とする、請求項20に記載の使用。
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