MX2007011205A - Compuestos novedosos, isomeros de estos o sales aceptadas para uso farmaceutico de estos como antagonista del receptor de vanilloides, y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Compuestos novedosos, isomeros de estos o sales aceptadas para uso farmaceutico de estos como antagonista del receptor de vanilloides, y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Hee-Doo Kim
Hyeung-Geun Park
Uh Teak Oh
Yong-Sil Lee
Seol Rin Park
Chong Hyon Ryu
Song Seok Shin
Jin Kwan Kim
Sun-Young Kim
Yeon Su Jeong
Ki-Wah Lee
Jin Kyu Choi
Kyung Min Lim
Hyun Ju Koh
Joo Hyun Moh
Sung-Il Kim
Joon Ho Bae
Young-Ho Park
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Abstract

La presente invencion se refiere a los compuestos novedosos, el isomero de estos o las sales aceptadas para uso farmaceuticos de estos como antagonista del receptor de vanilloides (Vanilloid Receptor 1, VR1; TRPV1); y una composicion farmaceutica que los contiene. La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para la prevencion o tratamiento de una enfermedad, como dolor, migrana, altralgia, neuralgia, neuropatias, lesion del nervio, trastorno de la piel, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, sindrome de intestino irritable, urgencia fecal, un trastorno respiratorio, irritacion de la piel, ojos o membrana mucosa, ulcera estomago duodenal, enfermedades inflamatorias, enfermedad del oido y cardiopatia.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS, ISÓMEROS DE ESTOS O SALES ACEPTADAS PARA USO FARMACÉUTICO DE ÉSTOS COMO ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE VANILLOIDES , Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Campo técnico La presente invención se refiere a los compuestos novedosos, isómeros de éstos o las sales aceptadas para uso farmacéutico de éstos como antagonista del receptor de vanilloide (Vanilloid Receptor 1; VR1; TRPV1), y una composición farmacéutica que los contiene.
Técnica anterior Como enfermedades asociadas con la actividad del receptor de vanilloides (Nagy y col., 2004, Eur. J.
Pharmacol. 500, 351-369) se puede enumerar el dolor como el dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, artrodinía reumática, dolor de osteoartritis, neuralgia postherpética, neuralgia, cefalea y migraña (Petersen y col., 2000, Pain, 88, pp 125-133; Walter y col., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther. 304, pp 56- 62); enfermedades relacionadas con los nervios como las neuropatías, neuropatía relacionada con el HIV, lesión de los nervios, neurodegeneración y accidente cerebro vascular (Park y col., 1999, Arch. Pharm. Res. 22, pp 432-434; Kim y col., 2005, J. Neurosci. 25 (3, pp 662-671); neuropatía diabética (Kamei y col., 2001, Eur. J. Pharmacol. 422, pp 83-86); urgencia fecal; síndrome de intestino irritable (Chan y col., 2003, Lancet, 361, pp 385-391) ; enfermedad de intestino inflamado (Yiangou y col., 2001, Lancet, 357, pp 1338-1339); enfermedad de órgano digestivo como úlcera de estómago y duodeno y enfermedad de Crohn (Holzer P, 2004, Eur. J. Pharm. 500, pp 231-241; Geppetti y col., 2004, Br. J. Pharmacol., 141, pp 1313-1320) ; enfermedad de órgano respiratorio como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Hwang y col., 2002, Curr Opin Pharm pp 235-242; Spina y col., 2002, Curr Opin Pharm pp 264-272); incontinencia urinaria (Birder y col., 2002, Nat Neruoscience, 5, pp 856-860); hipersensibilidad de vejiga urinaria (Birder y col., 2001, Proc. Nati. Acad. Sci. 98, pp 13396-13401); enfermedad neurótica/alérgica/inflamatoria de la piel como soriasis, prurito y prurigo (Southall y col., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp 217-222); irritación de la piel, ojos, o membrana mucosa (Tominaga y col., 1998, Neuron 21 pp 531-543) ; hiperacusia; tinnitus; hipersensibilidad vestibular (Balaban y col., 2003, Hear Res. 175, pp 165-70) ; cardiopatía como isquemia inotrópica, etcétera (Scotland y col., 2004, Circ. Res. 95, pp 1027-1034; Pan y col., 2004, Circulation, 110, pp 1826-1831).
El receptor de vanilloides (VR1) es el receptor para capsaicina (8-metil-N-vanillil-6-nonenamida) , un ingrediente pungente en los chiles. La clonación molecular de éstos fue también reportada en 1997 (Caterina y col., 1997, Nature 389, pp 816-824). Este receptor es un canal de cationes no selectivo compuesto de seis dominios de transmembrana y pertenece a la familia de los canales TRP. En fechas recientes fue nombra TRPV1. Por otra parte, se sabe que el receptor de vanilloides se activa por estímulos como la capsaicina, resiniferatoxina, calor, ácidos, anandamida, metabolitos de lípidos o similares; así, desempeña una función importante como integrador molecular de estímulos físico-químicamente nocivos en mamíferos (Tominaga y col., 1998, Neuron 21 pp 531-543; Hwang y col., 2000, PNAS, 97, pp 6155-6160). La activación de los receptores de vanilloides por estímulos en endógenos/exógenos conduce no solo a la transmisión de estímulos nocivos, sino también la liberación de neuropéptidos como la sustancia P, CGRP (péptido relacionado con el gen de calcitonina) y similares, ocasionando con ello inflamación neurogénica. El receptor de vanilloides se expresa altamente en neuronas sensoriales aferentes primarias. También se ha documentado que se expresa en diferentes órganos y tejidos como la vejiga, riñon, pulmones, intestinos y piel, y en el sistema nervioso central (SNC) incluido el cerebro y los tejidos no neuronales (Mezey y col., 2000, PNAS, 97, pp 3655-3660; Stander y col., 2004, Exp. Dermatol. 13, pp 129-139; Comght y col., 2001, BBRC, 281, pp 1183-1189) . En particular, ratones con los genes de los receptores TRPV1 desactivados (knock-out) presentan una respuesta normal a los estímulos físicos dañinos, pero muestran una reducción en las respuestas al dolor y sensibilidad sensorial a los estímulos térmicos por vanilloides, y presentan poca hiperalgesia a los estímulos térmicos incluso en un estado inflamatorio (Caterina y col., 2000, Science 288, pp 306-313; Davis y col., 2000, Nature 405, pp 183-187; Karai y col., 2004, J. Clin. Invest. 113, pp 1344-1352). Últimamente, una función adicional del receptor de vanilloides también se anticipa por la presentación de la posibilidad que el receptor de vanilloides puede estar presente en la forma de un heteromultimero con TRPV3, otro canal TRP (Smith y col., 2002, Nature, 418, pp 186-190).
Como ya se mencionó, los ratones con los genes de los receptores de vanilloides desactivados (knock-out) presentaron respuestas reducidas a los estímulos térmicos o nocivos, elevando asi la posibilidad que los antagonistas de los receptores de vanilloides pueden ser utilizados para la prevención o tratamiento de diversas condiciones de dolor. En fechas recientes, esta posibilidad es apoyada por el informe que el antagonista del receptor de vanilloides bien conocidos, capsazepma también disminuye la hiperalgesia causada por estímulos físicos en modelos de dolor inflamatorio y neuropático (Walter y col., 2003, JPET, 304, pp. 56-62; Garcia-Martinez y col., 2002, Proc. Nati. Acad. Sci. 99, 2374-2379). Además, el tratamiento del cultivo primario de células nerviosas aferentes con el agonista del receptor de vanilloides, capsaicina, etcétera da como resultado daño a las funciones nerviosas y además muerte de las células nerviosas. El antagonista del receptor de vanilloides ejerce acciones de defensa, contra tal daño a las funciones nerviosas y muerte de células nerviosas (Holzer P, 1991, Pharmacological Reviews, 43, pp 143-201; Mezey y col., 2000, PNAS, 97, 3655-3660). El receptor de vanilloides se expresa en todas las regiones del aparato gastrointestinal, por ejemplo, los ganglios del tensor, la túnica muscular, mucosa y células epiteliales. En particular, el receptor de vanilloides se expresa altamente en trastornos inflamatorios del colon e íleon.
Además, la activación del receptor de vanilloides estimula los nervios sensoriales, los cuales a su vez causan liberación de neuropéptidos que son conocidos por desempeñar una función crucial en la patogenesia de los trastornos del intestino. La función del receptor de vanilloides en el desarrollo de trastornos gastrointestinales esta bien elucidada y documentada en artículos y revistas científicas recientes, por ejemplo, Holzer P, 2004, Eur. J. Pharm. 500, pp 231-241; Geppetti y col., 2004, Br. J. Pharmacol. 141, pp 1313-1320. De acuerdo con estas referencias, parece ser que los antagonistas del receptor de vanilloides serían eficaces para la prevención o tratamiento de enfermedades gastrointestinales como la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) y úlcera gastroduodenal (DU). Se ha documentado que el número de nervios sensoriales que expresan el receptor de vanilloides se aumenta en pacientes que sufren de síndromes de intestino irritado y tal expresión aumentada del receptor de vanilloides se sabe que esta involucrada en el desarrollo de la enfermedad (Chan y col., 2003, Lancet, 361, pp 385-391). Otros investigadores demostraron que la expresión del receptor de vanilloides aumenta significativamente en pacientes que sufren de trastornos de intestino inflamado. En general, parece ser que el antagonista del receptor de vanilloides también puede ser terapéuticamente eficaz para tales trastornos de intestino (Yiangou y col., 2001, Lancet, 357, pp 1338-1339). Los nervios aferentes que expresan receptores de vanilloides se distribuyen abundantemente en la mucosa de las vías aereas. La hipersensibilidad bronquial es muy semejante a la hiperalgesia, y los protones y productos de la lipoxigenasia, conocidos como ligandos endógenos para el receptor de vanilloides, son bien conocidos como factores importantes responsables del desarrollo de asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (Hwang y col., 2002, Curr. Opin. Pharm. pp 235-242; Spina y col., 2002, Curr. Opin. Pharm. pp 264-272) . Ademas, se ha documentado que las sustancias que contaminan el aire, que son una clase de sustancias causantes del asma, es decir, materia particulada actúa específicamente sobre el receptor de vanilloides y tal acción es inhibida por la capsazepina, sugiriendo asi la aplicabilidad posible de los antagonistas del receptor de vanilloides a las enfermedades respiratorias (Veronesi y col., 2001, NeuroToxicology, 22, pp 795-810) . La hipersensibilidad de la vejiga urinaria y la incontinencia urinaria son causadas por diferentes trastornos de los nervios centrales/periféricos o lesión, y los nervios sensoriales, sensibles a capsaicma, desempeñan una función importante en el control de la función de la vejiga y la inflamación. Ademas, la mmunoreactividad del receptor de vanilloides fue reportada en epitelio de vejiga urinaria (urotelio) en ratas y se encontró que la sobre actividad de la vejiga inducida por capsaicina fue debida a la estimulación de los receptores de vanilloides presentes en las fibras nerviosas, o diversos transmisores los cuales se liberaron por receptores de vanilloides (Birder y col., 2001, Proc. Nati. Acad. Sci. 98, pp 13396-13401). Además, ratones VR1 (TRPV1)-/- son anatómicamente normales, pero presentan contracciones no excretoras de la vejiga mediante fuerza contráctil baja, en comparación con ratones normales, indicando así que el receptor de vanilloides afecta las funciones de la vejiga (Birder y col., 2002, Nat. Neuroscience, 5, pp 856-860).
Algunos de los agonistas de vanilloides están recientemente bajo desarrollo como terapéutica para tratar enfermedades de la vejiga. Los receptores de vanilloides están distribuidos en los keratinocitos epidérmicos humanos así como en nervios sensoriales aferentes primarios (Denda y col., 2001, Biochem, Biophys. Res. Común., 285, pp 1250-1252; Inoue y col., 2002, Biochem. Biophys. Res. Común., 291, pp 124-129), y están entonces involucrados en la transmisión de diferentes estímulos nocivos y dolores como irritación de la piel y prurito, teniendo con ello correlación estrecha con la etiología de enfermedades dermatológicas y trastornos como la inflamación de la piel, debida a factores neurogénicos/no neurogénicos . Esto es apoyado por el informe que el antagonista de los receptores de vanilloides, capsazepina, inhibe los factores inflamatorios en células dérmicas humanas (Southall y col., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther. 304, pp 217-222).
Con base en la información antes mencionada, el desarrollo de diversos antagonistas del receptor de vanilloides esta en camino, y algunas patentes y solicitudes de patentes relacionadas con los antagonistas de receptores de vanilloides bajo desarrollo fueron recientemente publicadas, en las cuales se describe bien la información antes mencionada (Rami y col., 2004, Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 1, pp 97-104).
Como resultado de estudios extensos intensos basados en el antecedente teórico antes descrito, los inventores presentes han sintetizados compuestos novedosos que tienen actividad antagonista mediante acción selectiva sobre un receptor de vanilloides y así realizaron la presente invención. Sorprendentemente, se ha identificado que los compuestos que tienen una estructura dibencilurea con por lo menos dos sustituyentes en uno de los anillos fenilo o una estructura bencilcinnamoilamida con un esqueleto no ramificado o ramificado más de una vez son moduladores particularmente activos del receptor de vanilloides .
Por tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar los compuestos novedosos útiles como un antagonista potente para un receptor de vanilloides. Los isómeros de estos y las sales aceptadas para uso farmacéutico de éstos; y una composición farmacéutica que los contenga.
Descripción de la invención La presente invención proporciona un compuesto novedoso de la fórmula (la), un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste; y una composición farmacéutica que lo contiene.
Fórmula la (la) en donde : X es CRn=CRi2, ó C=C, en donde, Rn y R12 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C5 ó fenilo; Rl y R2 are independientemente hidrógeno carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alcoxi de C1-C5, haloalquilo (de CJ-C5 ) , alquilcarbonilo de CJ-C5, alquilcarbonilamino de C1-C5, alquilsulfonilamino de C1-C5, fenilsulfonilamino, alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5 ó alcoxicarbonilo de C1-C5; R3 es hidrógeno alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5 ó haloalquilo (de C -C5) ; R4, R5, Rß, R7 y Rs son independientemente, hidrógeno carboxi, alquilo de C1-C5, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, alquinilo de C2-C5, haloalquilo (de C1-C5) , alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, alquil carbonilo de C1-C5, alcoxicarbonilo de C]_-C5, fenilo, ó halógeno, en donde fenilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alquenilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, haloalquilo (de C -C5) , alquil carbonilo de C1-C5, alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5 ó alcoxi carbonilo de C1-C5; R9 es alquilsulfonilo de C1-C5 ó alquenilsulfonilo de C2- 5,- y Rio es hidrógeno; con la condición de que si R3 es diferente de hidrógeno entonces Rn y R12 no son simultáneamente hidrógeno.
Un aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I/A), un isómero de éste y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste; en donde: X es CRn=CR1 ó C=C, en donde, Rn y R12 son, independientemente, hidrógeno fluoro, bromo, cloro, yodo, metilo, etilo ó propilo; R? Y R2 son, independientemente, hidrógeno, metilo, etilo, propilo, fluoro, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, metoxi ó etoxi; R3 es hidrógeno metilo, etilo ó metoxi; R , R5, R5, R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, sec-butilo, nitro, etenilo, propenilo, metoxi, etoxi, propoxi, alquinilo de C2-C5, trifluorometilo, metiltio, acetilo, metoxicarbonilo, fenilo, bromo, cloro ó yodo, en donde, fenilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxi, alquilo de C?-C5, halógeno, nitro, alquenilo de C -C5, alcoxi de C?-C5, haloalquilo (de C1-C5) , alquilcarbonilo de 1-C5, alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5 ó alcoxicarbonilo de C1-C5; R9 es metansulfonilo, etansulfonilo ó etenilsulfonilo; y Rio es hidrógeno; con la condición de que si R3 es diferente de hidrógeno, entonces Rn y R12 no son simultáneamente hidrógeno.
Otro aspecto preferido de la invención es u compuesto de acuerdo con la fórmula anterior (la), un isómero, y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde: X es trans CR11=CR12 ó C=C, en donde, Rn y R12 son, independientemente, hidrógeno ó metilo; Rl es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, metoxi ó etoxi; R2 es hidrógeno metilo, fluoro ó cloro; R3 es hidrógeno; R , R5, R7 y Rs son, independientemente, hidrógeno, carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, sec-butilo, nitro, etenilo, propenilo, metoxi, etoxi, propoxi, etinilo, propinilo, tpflorometilo, metiltio, acetilo, metoxicarbonilo, bromo, cloro ó yodo; Rd es halo alquilo (de C1-C3) , isopropilo ó t-butilo; Rg es metansulfonilo; y Rio es hidrógeno.
Un aspecto más preferido de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la), un isómero, y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste; en donde, X es trans C =CRi2 o C=C, en donde, Rn y R12 son, independientemente, hidrógeno ó metilo; Ri es hidrógeno metilo, etilo, propilo, fluoro, cloro, bromo ó yodo; R2 es hidrógeno metilo, fluoro ó cloro; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, sec-butilo, nitro, etenilo, propenilo, metoxi, etoxi, propoxi, etinilo, propinilo, triflorometilo, metiltio, acetilo, metoxicarbonilo, bromo, cloro ó yodo; R5, R7 y Rs todos son hidrógeno; R5 es isopropilo ó t-butilo; R9 es metansulfonilo; y Rio es hidrógeno.
Otro aspecto preferido de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la), un isómero, y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste; en donde : X es CRn=CH, CH=CR?2, CRn=CR12 ó C=C, en donde Rn y R12 ambos son metilo; Ri es hidrógeno metilo, etilo, propilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, metoxi ó etoxi; R2 es hidrógeno metilo, fluoro ó cloro; R3 es metilo; R4, R5, R7 y Rs son, independientemente, hidrógeno, carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, sec-butilo, nitro, etenilo, propenilo, metoxi, etoxi, propoxi, etmilo, propinilo, tpflorometilo, metiltio, acetilo, metoxicarbonilo, bromo, cloro o yodo; R6 es haloalquilo (de C -Cs), isopropilo ó t-butilo; Rg es metansulfonilo; y Rio es hidrogeno.
Un aspecto más preferido de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la), un isómero, y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste; en donde X es CRn=C ó C=C, en donde Rn es metilo; Ri es hidrógeno metilo, etilo, propilo, fluoro, cloro, bromo ó yodo; R2 es hidrógeno metilo, fluoro ó cloro; R3 es metilo; R4 es hidrógeno carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, sec-butilo, nitro, etenilo, propenilo, metoxi, etoxi, propoxi, etinilo, propinilo, triflorometilo, metiltio, acetilo, metoxicarbonilo, bromo, cloro ó yodo; R5, R7 y R8 todos son hidrógeno; Rg es isopropilo ó t-butilo; Rg es metansulfonilo; y Rio es hidrógeno.
Un aspecto aún más preferido de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la), un isómero, y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste; en donde, Ri está unido al anillo fenilo en la posición orto para el grupo sulfonil amino tal que el compuesto tiene la fórmula (Ib).
Fórmula Ib Los eje „ ;uerdo con la fórmula (la) se seleccionan del grupo que consiste en: 3- (4-t-butil-fenil) -N- (4-metansulfonilamino-bencii; 2-metil-acrilamida, 3- (4-t-butil-fenil) -N- (3-fluoro-5-yodo-4-metansulfonilamino-bencil) acrilamida, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (4-metansulfonilamino-bencil) propiolicamida, (E) -3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) acrilamida, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- ( 3-cloro-4-metansulfonilamino-bencil) acplamida, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- ( 3-met?l-4-metansulfonilamino-bencil) acrilamida, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (3, 5-d?fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) acrilamida, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (2, 5-d?fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) acrilamida, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (3-cloro-5-yodo-4-metansulf onilammo-bencil) acr i lamida, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (3-cloro-4-metansulf onilammo- 5-met?l-benc?l) acplamida, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-metí1-benc?l) acrilamida, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (3-fluoro-4-metansulf onilammo-bencil) -2-met?l-acplam?da, 3-f luoro-4-metansulf onilammo-bencilamida del ácido 3- ( 4-t-but?l-f enil) -but-2-eno?co, 3- (4-t-but?l-fen?l)-N-[l- (R)-(4-metansulf oni lamino fenil) etil] propiolicamida, 3- (4 -t-butllfenil) -N-[l- (R) - (4-metansulfonilaminofenil) etil] -2-metilacrilamida, y 3- (4 -t-butil-fenil) -N-[l- (3-fluoro-4-metansulfonilaminofenil) etil] -2-metil-acrilamida .
La presente invención también proporciona el compuesto novedoso de la fórmula (II), un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste; y una composición farmacéutica que contiene el mismo.
Fórmula II di) en donde, R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, haloalquilo (de C1-C5) , carboxi, alcoxicarbonilo de C1-C5, ó alquiltio de Ci-Cs, con la condición de que al menos uno de Ri y R2 es diferente de hidrógeno; R4, R5, R7 y Rg son, independientemente, hidrógeno, carboxi, alquilo de C1-C5, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, alqumilo de C2-C5, haloalquilo (de C1-C5) , alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, alquil carbonilo de C -Cs, alcoxicarbonilo de C1-C5, fenilo, o halógeno, en donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, haloalquilo (de C1-C5) , alquil carbonilo de C1-C5, alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5 o alcoxi carbonilo de C -C5; Rg es haloalquilo (de C -Cs) ó alquilo de C1-C5; y Rg es alquilsulfonilo de C1-C5, alquenilsulfonilo de C2-C5 o trifluorometansulfonilo .
Un aspecto preferido de la presente invención es un compuesto de la formula (II), un isómero de éste, y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de este; en donde, Ri y R2 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C -C5, alcoxi de C1-C5, haloalquilo (de C1-C5) , carboxi, alcoxicarbonilo de C1-C5, ó alquiltio de Cx-Cs, con la condición de que al menos uno de Rx y R2 es diferente de hidrógeno; R4, R5, R7 y e son, independientemente, hidrógeno, carboxi, alquilo de C?-C5, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C?-C5, alquinilo de C -C5, haloalquilo (de C?-C5) , alquiltio de C?-C5, alquilsulfonilo de C?-C5, alquil carbonilo de C?-C5, alcoxicarbonilo de C?~C5 , fenilo, ó halógeno, en donde, fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxi, alquilo de C?-Cs, halógeno, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C?-C5, haloalquilo (de C?-C5) , alquil carbonilo de C?-Cs, alquiltio de C?-Cs, alquilsulfonilo de C1-C5 ó alcoxi carbonilo de C?-Cs; Rg es alquilo de C?-Cs; y Rg es alquilsulfonilo de C?-C5, alquenilsulfonilo de C2-C5 ó trifluorometansulfonilo .
Un aspecto más preferido de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), un isómero, y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste; en donde, Rx y R2 son, independientemente, hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, carboxi ó metoxicarbonilo, con la condición de que al menos uno de Rx y R2 es diferente de hidrógeno; R4, R5, R7 y Rs son independientemente, hidrógeno carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-b [upsilon] tilo, nitro, etenilo, etinilo, isobutilo, metiltio, ó metoxicarbonilo; Rg es alquilo de C3-C5; y Rg es metansulfonilo, etansulfonilo ó etenesulfonilo.
Un aspecto aún más preferido de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), un isómero, y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste; en donde, Rx y R2 son, independientemente, hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, carboxi ó metoxicarbonilo; con la condición de que al menos uno de Rx y R2 es diferente de hidrógeno; R4 , R5, R7 y Rg son hidrógeno; Rg es isopropilo ó t-butilo; y RQ es metansulfonilo.
Otro aspecto preferido de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), un isómero, y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste; en donde, Rx se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, n-propilo ó nitro; R se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, ó yodo, y R2 también puede ser hidrógeno cuando Ri se selecciona de metilo, etilo ó n-propilo; R4, R5, R7 y R8 son independientemente, hidrógeno, halógeno, carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, nitro, etenilo, etinilo, isobutilo, metiltio ó metoxicarbonilo; R6 es haloalquilo (de CX-C3) ó alquilo de C3-C5; y Rg es metansulfonilo.
Un aspecto más preferido de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), un isómero, y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste; en donde Rx está unido al anillo fenilo en la posición orto para el grupo sulfonilamino.
Un aspecto aún más preferido de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), un isómero, y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste; en donde R y R2 ambos están unidos en la posición orto al grupo sulfonilamino, tal que el compuesto tiene la fórmula general (lía): En los compuestos de la formula (II) ó (lia) más preferentemente : Rx es metilo o etilo, y R2 se selecciona de hidrógeno fluoro ó cloro.
Los ejemplos preferidos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (II) se seleccionan del grupo que consiste en: N-{4- [3- (4-t-but?l-benc?l) ureidometil] -2-fluoro-6-yodo-fenil }metansulfonamida, N-{4- [3- (4-t-but?l-benc?l)ure?domet?l] -5-cloro-2-yodo-fenil }metansulfonamida, N-{ - [3- ( 4-t-butíl-bencil ) ureidometil] -2-etil-6-fluoro-fenil }metansulfonamida, N-(4- [3- (4-t-but?l-benc?l)ure?domet?l] -2-fluoro-fenil }metansulfonamida, N-{4- [3- (4-t-but?l-benc?l) ureidometil] -2-met?l-fenil }metansulfonamida, N- { 4- [3- (4-t-but?l-benc?l) ureidometil] -2-cloro-fenil } metansulfonamida, N-{ 4- [3- (4-t-but?l-benc?l) ureidometil] -2-n?tro-fenil }metansulfonamida, N-{ - [3- (4-t-butil-bencil) -ureidometil] -2-yodo-fenil Jmetansulfonamida, N-{4- [3- (4-t-butil-bencil) -ureidometil] -2, 6-difluoro-fenil }metansulfonamida, N-{4-[3- (4-t-butil-bencil) -ureidometil] -2, 5-difluoro-fenil }metansulfonamida, N- { 4- [3- (4-t-butil-bencil) ureidometil] -2-cloro-6-metil-fenil] metansulfonamida, N- { 4- [3- (4-t-butil-bencil) ureidometil] -5-cloro-2-etil-fe il Jmetansulfonamida, y N-{ 4- [3- ( 4 -t-butil-bencil) ureidometil] -2-fluoro-6-metil-fenil }metansulfonamida.
Los compuestos de la fórmula (la), (Ib), (II) ó (Ha) de acuerdo con la presente invención pueden ser sintetizados químicamente por los siguientes esquemas de reacción. No obstante, estos se dan solo como ilustración de la invención y no pretenden limitarla.
Esquema 1 R ' R3 El Esquema 1 anterior muestra el proceso propuesto para sintetizar los compuestos acrilamida (3). El ácido arilacrílico no saturado (2) reacciona con bencilamina y dietilcianofosfato para producir acrilamida (3).
Esquema 2 El Esquema 2 muestra otro proceso para sintetizar el compuesto acrilamida. El compuesto (6) es sintetizado utilizando DMTMM ( 4- ( 4 , 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazin-2-il) -4-metilmorfolinio cloruro} (Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5327) en lugar de dietilcianofosfato .
Esquema 3 El Esquema 3 muestra un proceso propuesto para sintetizar los compuestos acrilamida esteroespecíficos (9). El ácido acrilacrílico (8) reacciona con bencilamina (7) para producir acrilamida 9) con variación estructural en el esqueleto.
Esquema 4 El Esquema 4 muestra un proceso propuesto para sintetizar los derivados acrilamida (12). Los compuestos éster (10) que tienen diferentes sustituyentes en la posición alqueno del acido graso insaturado se hidrolizan para producir el ácido graso (11). El compuesto (12) es sintetizado utilizando el ácido graso insaturado (11) con sustituyente de acuerdo con el mismo procedimiento como se describe en el esquema 3.
Esquema 5 El Esquema 5 anterior muestra un proceso propuesto para sintetizar el compuesto propiólico amida (15). El compuesto ácido (14) que tiene un enlace triple reacciona con el compuesto bencilamina (7) para producir el compuesto propuesto (15) .
Esquema 6 16 17 El Esquema 6 anterior muestra un proceso propuesto para sintetizar los compuestos dibencil urea (17) . Al principio, la bencilamina sustituida reacciona con di-t-butildicarbonato para producir carbamato de bencilo in situ y a esta mezcla de reacción se adiciona inmediatamente bencilamina sustituida con un grupo metansulfonilo (4) y trietilamina para producir los compuestos dibencilurea (17) .
Esquema 7 El Esquema 7 anterior muestra un nuevo proceso utilizando isocianato de bencilo (18) para sintetizar compuestos urea (19).
Esquema 8 El Esquema 8 muestra la otra reacción para sintetizar diferentes derivados urea. El compuesto bencilamina con diferentes sustituyentes reacciona con el éster fenílico del ácido (4-t-butil-bencil) -carbámico (20) para producir el compuesto urea (21).
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (la), (Ib), (II) ó (lia), un isómero de éste o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste como ingrediente activo junto con un portador aceptado para uso farmacéutico.
En la composición farmacéutica, un compuesto de fórmula (la), (Ib), (II) o (lia), un isómero de éste o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste como ingrediente activo junto con un portador aceptado para uso farmacéutico está presente en una cantidad eficaz para la prevención o tratamiento del dolor, dolor agudo, dolor neuropático, dolor postoperatorio, migraña, artralgia, neuropatías, lesión nerviosa, neuropatía diabética, neurodegeneración, accidente cerebro vascular, enfermedad neurótica/alérgica/inflamatoria de la piel, soriasis, prurito, prurigo, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, síndrome de intestino irritado, urgencia fecal, enfermedad de Crohn, trastorno respiratorio como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, irritación de la piel, ojos o membrana mucosa, úlcera del estómago-duodeno (péptica), enfermedad de intestino inflamado o enfermedad inflamatoria.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de una enfermedad asociada con estimulación patológica y/o expresión aberrante del receptor de vanilloides, en donde la composición contiene un compuesto de fórmula (la), (Ib), (II) o (lia), un isómero de éste o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste; y un portador aceptado para uso farmacéutico.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de un estado relacionado con el receptor de vanilloides, donde la composición contiene un compuesto de formula (la), (Ib), (II) o (lia), un isómero de este o una sal aceptada para uso farmacéutico de este y un portador aceptado para uso farmacéutico.
En lo anterior, el estado relacionado con el receptor de vanilloides es dolor, migraña, artralgia, neuralgia, neuropatías, lesión del nervio, trastornos de la piel, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, síndrome de intestino irritado, urgencia fecal, trastorno respiratorio, irritación de la piel, ojos o membrana mucosa, ulcera del estomago-duodeno, enfermedades inflamatorias, enfermedad del oído o cardiopatías .
Mas específicamente, el estado relacionado con el receptor de vanilloides es dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropatico, dolor postoperatorio, artrodimia reumática, dolor de osteoartritis, neuralgia postherpetica, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con HIV, neurodegeneracion, accidente cerebro vascular, enfermedad neurotica/alergica/inflamatopa de la piel, soriasis, prurito, prurigo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incontinencia urinaria, enfermedad de intestino inflamado, hiperacusia, tinnitus, hierpsensibilidad vestibular o isquemia inotrópica.
En un aspecto preferido, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar un estado seleccionado de dolor, enfermedad inflamatoria de las articulaciones incluidas las enfermedades inflamatorias autoinmunes de las articulaciones hipersensibilidad de la vejiga urinaria incluida la incontinencia urinaria, úlcera del estómago-duodeno, síndrome de intestino irritado (IBS) y enfermedad de intestino inflamado (IBD), enfermedad neurótica/alérgica/inflamatoria de la piel, soriasis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , prurito o prurigo, que contiene un compuesto, un isómero de éste o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (la), (Ib), (II) o (lia), como se define más en lo anterior.
Más específicamente, los compuestos inventivos pueden ser utilizados en una composición farmacéutica para tratar dolor, en donde el dolor es —o está asociado con— un estado seleccionado de osteoartritis ("OA"), artritis reumatoide ("RA") , espondilitis anquilosante ("AS") , dolor neuropático diabético, dolor postoperatorio, dolor músculo esquelético no inflamatorio (incluida fibromialgia, síndrome de dolor miofacial y dolor de espalda), migraña y otros tipos de cefaleas.
Si los compuestos de la presente invención se dice que son útiles para tratar dolor asociado con osteoartritis, no debe excluirse que también éste comprende el tratamiento de otros signos y síntomas de osteoartritis. Además de reducir el dolor asociado con osteoartritis, la interversión farmacológica de osteoartritis puede ser dirigida a mantener la movilidad y llevar al mínimo la discapacidad de las articulaciones.
El término "enfermedad inflamatoria de las articulaciones" comprende enfermedades que involucran procesos inflamatorios en menor o menor grado en las articulaciones, por ejemplo, en rodillas, dedos, cadera etcétera. Un ejemplo de una enfermedad como esta es la osteoartritis. El término "enfermedad inflamatoria de las articulaciones" también incluye enfermedades o estados que pueden comprender procesos autoinmunitarios, como puede ser, por ejemplo, artritis reumatoides o espondilitis anquilosante. El tratamiento inventivo de "enfermedades inflamatorias de las articulaciones" se dirige principalmente al tratamiento de un dolor asociado con estos estados, pero también puede dirigirse al mejoramiento de la función de las articulaciones afectadas, directa o indirectamente, por ejemplo, reduciendo el dolor asociado con el movimiento de las articulaciones .
Una consecuencia de la administración de los compuestos de la presente invención a pacientes que sufren de una enfermedad inflamatoria de las articulaciones puede de este modo ser reducir el dolor experimentado por el individuo que sufre de la enfermedad en relación con el dolor experimentado por el individuo inmediatamente antes de la administración de los compuestos o combinaciones de la presente invención. Otro resultado del tratamiento puede ser la prevención de la reaparición del dolor que ya ha sido previamente reducido como resultado de farmacoterapia u otra terapia. Otros resultado del tratamiento puede ser la disminución de la presencia de y/o la gravedad de manifestaciones relacionadas con una enfermedad inflamatoria de las articulaciones, incluida particularmente la osteoartptis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante. El tratamiento puede dar como resultado convenientemente una funcionalidad mejorada de las articulaciones, como puede ser rigidez disminuida, mejor movilidad.
El término "osteoartritis (OA) " cuando se utiliza en la presente por lo regular incluye enfermedades con una falla de una articulación diartrodial (móvil, revestida con el líquido sinovial) . En OA idopática (primaria) , la forma más común de la enfermedad, no es evidente un factor predisponente. La OA secundaria es atribuible a una causa subyacente. El dolor y disfunción de la articulación son los síntomas cardinales de la OA. El dolor de la articulación de la OA se describe muchas veces como un dolor profundo y se localiza en la articulación involucrada. Por lo regular, el dolor de la OA se agrava por el uso de la articulación y se alivia por el reposo, pero, a medida que la enfermedad progresa, puede volverse persistente. El dolor nocturno, que interfiere con el sueño, se observar particularmente en OA avanzada de la cadera y puede ser enervante. La rigidez de la articulación involucrada al levantarse por la mañana o después de un periodo de inactividad puede ser importante pero normalmente dura menos de 20 minutos. El término "RA" se refiere a artritis reumatoide. RA es una enfermedad autoinmune, inflamatoria, crónica, que hace que el sistema inmunitario ataque las articulaciones, y particularmente la membrana smov al de la articulación. La membrana sinovial se inflama y provoca hinchazón y dolor. Los principales síntomas de la RA son dolor de la articulación y rigidez pero otros síntomas incluyen dolores musculares, anemia y fiebre. El diagnostico de la RA puede confirmarse detectando un anticuerpo en la sangre denominado el "factor reumático (o reumatoide)" y/o mediante una prueba de sendimentación sanguínea. Otras pruebas útiles y comunes son la detección del "anticuerpo antinuclear" o la proteína "C reactiva" .
"AS" representa espondilitis anquilosante, la cual es una enfermedad autoinmune, progresiva y crónica caracterizada por artritis, inflamación e inmovilidad final de las articulaciones, particularmente las articulaciones de la columna vertebral. Provoca dolor y rigidez en la espalda (muchas veces en las horas matutinas) como resultado del hinchamiento e irritación continuos de las articulaciones espinales (vértebras) . La inflamación de los tendones y ligamentos que conectan y proporcionan soporte a las vertebras pueden conducir a dolor y sensibilidad en las costillas, escápulas, caderas, muslos, espinillas, talones y a lo largo de los puntos óseos de las espinas dorsales.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se dice que han de utilizarse en el tratamiento de dolor asociado con una enfermedad inflamatoria autoinmune de las articulaciones, esto se refiere a la administración de los compuestos o combinaciones de los compuestos de la presente invención para reducir por lo menos un síntoma de dolor experimentado por un individuo que sufra de una enfermedad inflamatoria autoinmune de las articulaciones incluido el dolor de espalda, dolor de articulaciones y dolor muscular asociados con RA o AS. Además del alivio del dolor, el tratamiento de una enfermedad inflamatoria autoinmune de las articulaciones también puede incluir una disminución de la inflamación y/o hinchazón de la membrana sinovial y puede ayudar a mejorar la funcionalidad (es decir, mantener la movilidad y llevar al mínimo la discapacidad) de las articulaciones, en particular en pacientes que sufren de RA ó AS.
El tratamiento de dolor músculo esquelético no inflamatorio" se refiere a la administración de los compuestos o combinaciones de los compuestos de la presente invención para reducir el dolor experimentado por un individuo que sufre de dolor músculo esquelético no inflamatorio incluido el dolor de espalda, fibromialgia y síndrome de dolor miofacial. Un resultado del tratamiento puede ser la reducción del dolor experimentado por el individuo en relación con el dolor experimentado por el individuo inmediatamente antes de la administración de los compuestos o combinaciones de la presente invención. Otro resultado del tratamiento puede ser la prevención de la re-ocurrencia del dolor el cual ha sido previamente reducido como resultado de farmacoterapia . Otros resultado del tratamiento puede ser la disminución de la presencia de y/o la gravedad de manifestaciones relacionadas con dolor músculo esquelético no inflamatorio incluido el dolor de espalda, fibromialgia y síndrome de dolor miofacial. El tratamiento puede dar como resultado apropiadamente una reducción de la sensibilidad muscular aumentada caracterizada por dolor desencadenado por un estimulo normalmente no nociceptivo (alodinia) o intensidad aumentada del dolor desencadenada por estímulos nociceptivos (hiperalgesia) . Finalmente, el tratamiento de dolor músculo esquelético no inflamatorio puede también mejorar los síntomas asociados del dolor de espalda, fibromialgia y síndrome de dolor miofacial.
Los términos "fíbromialgia" o "FMS" se refiere a un síndrome que ocasiona dolor generalizado y rigidez a lo largo del tejido que da soporte y mueve los huesos y las articulaciones. La fibromialgia puede ser diagnosticada por la presencia de sensibilidad excesiva al aplicar la presión a por lo menos 11 de 18 lugares específicos de músculo-tendón. "síndrome de dolor miofacial" es un estado de dolor músculo esquelético no inflamatorio, no degenerativo, crónico. Diferentes áreas dentro de los músculos o sus delicados revestimientos de tejido conectivo (fascia) se engruesan o estrechan anormalmente. Cuando los tejidos miofaciales se estrechan y pierden su elasticidad, la capacidad neurotransmisora para enviar y recibir mensajes entre el cerebro y el cuerpo se dañan. Los síntomas incluyen rigidez muscular y dolores punzantes agudos u hormigueo y entumecimiento en áreas distantes del punto de disparo. Los puntos de disparo más comunes son el cuello, espalda o nalgas.
"Dolor de espalda" es un estado de dolor músculo esquelético no inflamatorio, común que puede ser agudo o crónico. Puede ser causado por diversas enfermedades y trastornos que afectan la parte lumbar de la columna vertebral. El dolor de la espalda baja es muchas veces acompañado por ciática, la cual es dolor que incluye el nervio ciático y se siente en la espalda inferior, las nalgas y la parte posterior de los muslos.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar signos y síntomas de una vejiga sobre activa como incontinencia urinaria, incontinencia con urgencia urinaria más específica, incontinencia de estrés urinario, urgencia urinaria, nocturna y/o frecuencia urinaria .
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención preferentemente se adaptan para administración oral. De otro modo, si las enfermedades de la piel han de ser tratadas la composición farmacéutica que contiene los compuestos inventivos pueden también ser formuladas para uso tópico o transcutáneo .
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para impedir que el ligando vanilloide se una al receptor de vanilloides en un paciente, que consiste en poner en contacto las células que expresan el receptor de vanilloides en el paciente con un compuesto de la fórmula (la), (Ib), (II) o (lia), un isómero de éste o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada de dolor, migraña, artralgia, neuropatías, lesión nerviosa, trastornos de la piel, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, síndrome de intestino irritable, urgencia fecal, trastorno respiratorio, irritación de la piel, ojos o membrana mucosa, ulcera del estomago-duodeno, enfermedades inflamatorias, el cual consiste en administración a un mamífero que incluye una persona en necesidad de éste, una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de la formula (la), (Ib), (II) o (lia), un isómero de este o una sal aceptada para uso farmacéutico de este.
En el método anterior, la enfermedad también se selecciona de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropatico, dolor postoperatorio, neuropatía diabética, neurodegeneracion, accidente cerebro vascular, enfermedad neurotica/alergica/inflamatoria de la piel, soriasis, prurito, prurigo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incontinencia urinaria o enfermedad de intestino inflamado .
En un aspecto preferido de la invención, el método anterior es tratar el dolor que es o que se asocie con un estado seleccionado de osteoartritis ("OA") , artritis reumatoide ("RA") , espondilitis anquilosante ("AS"), dolor neuropático diabético, dolor músculo esquelético no inflamatorio (incluida fibromialgia, síndrome de dolor miofacial y dolor de espalda) , dolor post-operatorio, migraña y otros tipos de cefalea.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (la), (Ib), (II) ó (lia), un isómero de éste o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste como antagonista del receptor de vanilloides .
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (la), (Ib), (II) ó (lia), un isómero de éste, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste para la prevención o tratamiento de un estado relacionado con el receptor de vanilloides, el cual se asocia más específicamente con la expresión aberrante y/o activación aberrante de un receptor de vanilloides .
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (la), (Ib), (II) ó (lia), un isómero de éste, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un estado relacionado con el receptor de vanilloides.
En un aspecto preferido, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (la), (Ib), (II) ó (lía), un isómero de éste o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un estado que se selecciona de dolor, enfermedad autoinmune inflamatoria de las articulaciones, hipersensibilidad de vejiga urinaria incluida la incontinencia urinaria, úlcera de estómago duodeno, síndrome de intestino irritado (IBS) y enfermedad de intestino inflamado (IBD), enfermedad neurótica/alérgica/ínflamatoria de la piel, soriasis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), prurito o prurigo.
En un aspecto particularmente preferido, la presente invención se refiere al uso de un compuesto para tratar dolor como esta descrito antes, en donde el dolor es o se asocia con un estado que se selecciona de osteoartritis ("OA"), artritis reumatoide ("RA") , espondilitis anquilosante ("AS") , dolor neuropático diabético, dolor post-operatorio, dolor músculo esquelético no inflamatorio (incluida fíbromialgia, síndrome de dolor miofac al y dolor de espalda) , migraña y otros tipos de cefaleas .
En adelante, los métodos de formulación y las clases de excipientes serán descritos, pero la presente invención no se limita a estos.
Un compuesto de formula (la), (Ib), (II) o (lia), un isómero de este o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste de acuerdo con la presente invención pueden prepararse como una composición farmacéutica que contiene portadores, adyuvantes diluyentes y similares aceptados para uso farmacéutico. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención ser pueden disolver en aceites, propilenglicol y otros disolventes que son comúnmente utilizados para producir una inyección. Los ejemplos apropiados de los portadores incluyen salina fisiológica, polietilenglicol, etanol, aceites vegetales, mipstato de isopropilo, etcétera, pero no se limita a estos. Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención pueden formularse en forma de una crema o ungüento.
El compuesto de acuerdo con la presente invención también puede utilizarse en las formas de sales aceptadas para uso farmacéutico de éste y pueden utilizarse solo o en combinación o en mezcla con otros compuestos farmacéuticos activos.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en inyecciones mediante la disolución, suspensión, o emulsificación en un disolvente soluble en agua como salina y dextrosa al 5%, o en disolventes insolubles en agua como aceites vegetales, glicéridos de ácidos grasos sintéticos, esteres de ácidos grasos superiores y propilen glicol. Las formulaciones de la invención pueden incluir cualquiera de los aditivos normales como agentes de disolución, agente isotónicos, agentes suspensores, emulsificadores, estabilizadores.
El nivel de dosis preferible de los compuestos de acuerdo con la presente invención depende de diversos factores que incluyen el estado y peso corporal del paciente, la gravedad de la enfermedad específica, la forma de dosificación y la vía o periodo de administración, pero pueden elegirse apropiadamente por los expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención preferentemente se administran en una cantidad que abarcan desde 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal por día, y más preferentemente desde 0.01 a 30 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis pueden ser administradas una vez al día o varias veces al día con cada una de las porciones divididas. Los compuestos de la presente invención se utilizan en una composición farmacéutica en una cantidad desde 0.0001-10% en peso, y preferentemente 0.001-1% en peso, con base en la cantidad total de la composición.
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse a un mamífero como puede ser una rata, ratón, animales domésticos, seres humanos y similares por diversas vías. Los métodos de administración que pueden fácilmente ser esperados incluyen la administración oral y rectal; inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrauterina, duramatral e intracerebroventricular .
Descripción detallada de las definiciones de la invención Cuando se describen los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, los métodos de uso de tales compuestos y composiciones, y el uso de estos compuestos y composiciones, todos los términos utilizados en la presente solicitud deben tener el significado normalmente empleado por un experto en la técnica, por ejemplo, por un químico de la medicina, farmacéutico o medico. Por medio de ejemplo algunas definiciones de grupos específicos se dan a continuación: "Alquilo" incluye grupos hidrocarbilo alifáticos saturados, monovalentes. La cadena hidrocarburo puede ser de cadena lineal o ramificada. Este termino se ejemplifica por grupos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo.
"Alcoxi" incluye el grupo OR donde R es alquilo. Los grupos alcoxi particulares pueden ser, como un ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, 1, 2-d?met?lbutox? y similares.
"Alquenilo" incluye grupos hidrocarbilo olefmicamente msaturados, monovalentes siendo de cadena lineal o ramificados y con por lo menos un enlace doble. Los grupos alquenilo particulares incluyen etenilo (-CH=CH2), n-propenilo, (-CH2CH=CH2) , isopropenilo (C (CH3)=CH2), y similares. Un grupo "alquenilo" preferido es etenil (vinilo) .
"Alqumilo" incluye grupos hidrocarbilo acetilenicamente insaturados siendo de cadena lineal o ramificados y con por lo menos un triple enlace. Un grupo alquinilo preferido es etiml (acetileno) .
"Alquilsulfonilo" incluye un radical -S(0)2R donde R es un grupo alquilo como se define en la presente. Los ejemplos representativos pueden ser, mas no se limitan a, metansulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y similares.
"Alquiltio" incluye un radical -S-R, donde R es un grupo alquilo como se define en la presente que puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente. Los ejemplos representantes incluyen, mas no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y similares.
"Mino" se refiere al radical NH2 "Carboxi" se refiere al radical -C(=0)OH.
"Etenilo" se refiere a -CH=CHS [sic] el cual en la presente solicitud esta también designado "vinilo".
"Etmilo" se refiere a -C=CH.
"Halo"-o "Halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro o cloro .
"Haloalquilo" incluye un grupo "alquilo" como se define en lo anterior el cual esta sustituido con uno o más halógenos que pueden ser los mismos, por ejemplo en trifluorometilo o pentafluoroetilo, o que pueden ser diferentes .
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical NO2.
"Farmacéuticamente aceptable" o aceptado para uso farmacéutico significa aprobado por una agencia regulativa del gobierno federal o estatal o enlistada en la farmacopea de EUA u otras farmacopeas generalmente reconocidas para uso en animales, y más particularmente en humanos.
"Sal aceptada para uso farmacéutico" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es aceptado para uso farmacéutico y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Estas sales incluyen: (1) las sales de adición acida, formadas con ácidos inorgánicos como acido clorhídrico, acido bromhidrico, acido sulfúrico, acido nítrico, acido fosfórico y similares; o formada con ácidos orgánicos como el acido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, acido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, acido malonico, acido succinico, ácido málico, ácido maleico, acido fumapco, acido tartárico, ácido cítrico, acido benzoico, acido 3- (4-hidroxibenzoil ) benzoico, acido cinámico, ácido mandelico, acido metansulfonico, ácido etansulfónico, ácido 1 , 2-etand?sulfo ico, ácido 2-h?drox?etansulfonico, acido bencensulfónico, acido clorobencensulfonico, acido 2-naftalensulfonico, ácido 4-toluensulfonico, acido canforsulfónico, ácido 4 metilbiciclo [2.2.2 ] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptoico, acido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacetico, acido t-butilacetico, acido laurllsulfunco, ácido gluconico, acido glutámico, acido hidroxinaftoico, acido salicílico, acido este rico, acido muconico y similares; o (2) sales formadas cuando se sustituye un protón ácido presente en el compuesto precursor.
"Portador aceptado para uso farmacéutico" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el que se administra un compuesto de la invención.
"Prevenir" o prevención" se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir un trastorno o enfermedad (es decir, que cause por lo menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no para desarrollar en un individuo que puede ser expuesto a o predispuesto a la enfermedad pero todavía no experimenta o presenta síntomas de la enfermedad) .
"Individuo" incluye humanos. Los términos "humano", "paciente" y "individuo" se utilizan de manera intercambiable en la presente.
"Cantidad terapéutica eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un individuo para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéutica eficaz" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, etcétera del individuo al que se va a tratar.
"Tratamiento" de cualquier trastorno o enfermedad se refiere, en una modalidad, a aminorar la enfermedad o trastorno (es decir, aminorar o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de esta) . En otra modalidad, "tratamiento" se refiere a la mejoría de por lo menos un parámetro físico, el cual puede ser no perceptible por el individuo. En todavía otra modalidad, "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, físicamente (por ejemplo la estabilización de un síntoma perceptible) , fisiológicamente (por ejemplo la estabilización de un parámetro físico) o ambos. En todavía otra modalidad, "tratamiento" se refiere al retardo del inicio de la enfermedad o trastorno.
Modo para llevar a cabo la invención La presente invención se explica más específicamente por los siguientes ejemplos y los ejemplos expirical [sic] no obstante, debe entenderse que el grado de la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos y los ejemplos expirical [sic].
Ejemplo 1 : 3- [4-t-butil-fenil] -N- [3-f luoro-4-metansulfonilamino-bencil] acrilamida Paso 1 : 2-fluoro-4-yodo-l-metansulfonilamino benceno 2-fluoro-4-yodoanilina (1.50 g, 6.33 mmol), piridina (1.02 mL) y MsCl (700 µL, 9.50 mmol) fueron adicionados en CH2CI2 (40 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La reacción fue completa con HCl 1.5 N. La solución resultante se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS04 anhidro y el líquido restante se concentró a presión reducida. El residuo fue purificado con cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto 37a (1.89 g, 95%) . 1H NMR (300 MHz, CDC13): d 3.01 (s, 3H) 6.51 (s, ÍH) , 7.30 (t, ÍH, J - 8.3 Hz), 7.47 (dd, 2H, J = 1.2, 1.7 Hz).
Paso 2 : 4-ciano-2- luoro-1-metansulfonilaminobenceno 2-fluoro-4-yodo-l-metansulfonilamino benceno se disolvió en DMF (10 mL) . Zn(CN)2 (845 mg, 7.2 mmol) y Pd (PPh3)4 (187 mg, 0.16 mmol) fueron adicionados en la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a 80-90°C durante una hora y 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL) . La mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y el líquido restante fue concentrado a presión reducida. El residuo fue purificado con cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para producir el compuesto 38a (1.03 g, 80%) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 3.07 (s, 3H) 6.83 (s, ÍH) , 7.37 (dd, ÍH, J = 9.5, 1.7 Hz), 7.41 (d, ÍH, J = 9.8 Hz) , 7.65 (t, ÍH, J = 8.0 Hz) Paso 3: Clorhidrato de 3-fluoro-4-metansulfonilamino bencilamína 4-c?ano-2-fluoro-1-metansulfonilaminobenceno (1.03 g, preparado en el paso 2 se disolvió en metanol (20 mL) y se adicionó una cantidad catalítica de 10% en peso Pd/C HCl concentrado (3 mL) para hidrogenar. La solución de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. La solución resultante fue diluida con éter, se filtro a través de celite, se concentró a presión reducida y se lavó con acetato de etilo para producir el compuesto del título (1.13 g, 92%). XH NMR (300 MHz, CD3OD) : d 3.02 (s, 3H) 4.11 (s, 2H) , 7.27 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.37 (dd, ÍH, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.57 (t, ÍH, J = 8.3 Hz) .
Paso 4: 3- [4-t-butil-fenil] -N- [3-fluoro-4-metansulfonilamino bencil] acrilamida Ácido 3- [4- (t-butil) fenil] -2-propenó?co (500 mg, 2.45 mmol) y cloruro de oxalilo (2.0 eq, 0.43 mL, 489 mmol) fueron adicionados en cloruro de metileno (10 mL) . En la mezcla se adicionó DMF (5 gotas) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío. Un residuo y la sal HCl de 3-fluoro-4-metansulfonilamina (1.2 eq, 748 mg, 2.94 mmol) fueron disueltos en cloruro de metileno (10 mL) . En la mezcla se adicionó Et3N (2.4 eq, 0.82 mL, 5.87 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción fue purificada con cromatografía en columna (EtOAc: n-hexano = 1:1) para producir 3- [ 4-t-but?l-fenil] -N- [ 3-fluoro-4-metilsulfo ilamino-bencil ] -2-propenam?da (264 mg, 27%) . XH-NMR (300MHz, CDC13) : d 1.30 (s, 9H) , 3.00 (s, 3H) , 4.54 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 5.93 (bs, 1 H) , 6.39 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 6.48 (bs, 1 H) , 7.15-7.09 (m, 2H) , 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.66 (d, ÍH, J = 15.6 Hz).
Ejemplo 2: 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-cloro-4-metansulfonilamino bencil) -acrilamida La sal HCl de N- ( 4-aminometil-2-cloro-fenil) metansulfonilamida (200 mg, 0.74 mmol) reaccionó con ácido 3- (4-t-butilfenil) acrílico siguiendo el procedimiento general para obtener un sólido blanco (260 mg, 83%) . 1HNMR (300MHz, CDC13) : 7.68 (d, ÍH, J = 15.6 Hz), 7.61 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.43 (m, 5H) , 7.26 (dd, ÍH, J = 2.1 y 8.1 Hz), 6.78 (bs, i H) , 6.40 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 6.03 (t, 1 H, J = 6.0 Hz), 4.54 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.00 (s, 3H) , 1.33 (s, 9H) .
Ejemplo 3: 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-metil-4-metansulfonilamino bencil) -acrilamida Clorhidrato de 3-metil-4-metansulfonilamino bencilamina (140 mg, 0.56 mmol), ácido 3-(4-t-butilfenil) acrílico (1.1 eq, 0.13 g) y DMTMM (1.1 eq, 0.185 g) fueron adicionados en 25 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó 12 horas a temperatura ambiente. Después de confirmar la terminación de la reacción con TLC (cromatografía en capa fina) , la mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo, se lavó con solución HCl ÍN y la capa orgánica combinada fue secada sobre MgS04, se filtró y concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue purificado por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo =2/1) para producir un sólido (49 mg) .
XH NMR (300MHz, CDC13): 7.65 (d, ÍH, J =15.6 Hz), 7.42 (m, 4H) , 7.19 (m, 2H) , 6.37 (d, ÍH, J = 15.6 Hz), 6.17 (s, ÍH), 5.88 (bs, ÍH) , 5.50 (bs, ÍH) , 4.53 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.02 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 1.32 (s, 9H) .
Ejemplo 4: 3- (4-t-butilfenil) -N- (3 , 5-difluoro-4-metansulfonilaminobencil) -acrilamida MÜ La sal HCl de N- ( 4-aminometil-2, 6-difluorofenil) -metansulfonilamida (100 mg, 0.37 mmol) reaccionó con ácido 3- (4-t-butil-fenil) -acrílico siguiendo el procedimiento general para obtener un sólido blanco (150 mg, 96%) .
H NMR (300 MHz, CDC13) : 8.69 (t, ÍH, J = 6.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.63 (d, ÍH, J = 15.6 Hz), 4.39 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.02 (s, 3H) , 1.28 (s, 9H) .
Ejemplo 5: 3- (4-t-butil-fenil) -N-2 , 5-difluoro-4-metansulfonilamino bencil) -acrilamida Al matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó clorhidrato de N- ( 4-aminometil-2, 5-difluorofenil) -metansulfonilamida (125 mg, 0.46 mmol), ácido 3-(4-t-butilfenil) acrílico (1.2 eq, 112 mg) y DMTMM (1.2 eq, 152 mg) . Y a esta mezcla se vació 15 mL de tetrahidrofurano y se agitó 12 horas a temperatura ambiente. Después de confirmar la terminación de la reacción con TLC (cromatografía de capa fina), la mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo, lavada con solución de HCl ÍN. Y la capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue purificado por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir un sólido (147 mg) .
H NMR (300MHz, CDC13) : 7.65 (d, 1 H, J = 15.3Hz), 7.35 (m, 5H) , 6.75 (s, ÍH) , 6.39 (d, 1 H, J = 15.6Hz), 6.15 (m, 1 H) , 4.54 (d, 2H, J=6.3Hz), 3.04 (s, 3H) , 1.32 (s, 9H) .
Ejemplo 6: 3- (4-t-but?lfen?l) -N- (3-cloro-5-yodo-4-metansulfonilamino bencil) acrilamida Paso 1: 4-amino-3-cloro-5-yodobenzonitrilo . 4-am?no-3-cloro-benzon?tr?lo (100 mg, 0.66 mmol) e ICI [sic] (1.1 eq, 0.72 mmol), 117.05 mg) fueron adicionados en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción fue extinguida adicionando solución de tiosulfato de sodio. La solución acuosa fue extraída con cloruro de metileno. Una solución orgánica combinada fue lavada con H2O y salmuera, se secó con Na S04 y se concentró en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (n-Hx: EA = 3:1) para producir 4-amino-3-cloro-5-yodobenzonitrilo (65.2 mg, 35.80%). p. f. 121 ~ 123°C; IR (KBr pelet, cm"1): 3365, 2942, 2221, 728; 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 7.42 (d, ÍH, J = 1.6 Hz), 7.43 (d, ÍH J = 1.6 Hz), 5.01 (bs, 2H) .
Paso 2: Éster t-butílico del ácido (4-amino-3-cloro-5-yodobencil) carbámico 4-amino-3-cloro-5-yodobenzonitrilo (65.2 mg, 0.23 mmol) se disolvió en THF a 0°C. Después el complejo borano-THF (4 eq, 0.94 mmol, 0.94 mL) se adicionó lentamente en la mezcla de reacción. La temperatura de reacción se calentó a reflujo. La mezcla de reacción fue agitada durante 12 horas con reflujo. Después de confirmar la terminación de la reacción se adicionó MeOH. La mezcla fue agitada durante 4 horas. El disolvente de la reacción se separó en vacío. El residuo fue extraído con acetato de etilo, se lavó con H2O y salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró en vacío para producir 4-aminometil-2-yodo-6-metilfenilamina (19.4 mg) . 4-am?nomet?l-2-cloro-6-yodofen?lam?na (52.92 mg, 0.19 mmol) se disolvió en THF y luego se adicionó lentamente BOC20 (1.1 eq, 0.21 mmol, 47.48 mL) . La mezcla de reacción se agito durante 12 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera y se secó con Na2S04 y se concentró en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (n-Hx: EA = 5:1) para obtener un sólido (34.37 mg, 47.94%) . p. f. 113 ~ 115°C. IR (KBr pelet, cm-1): 3343, 1615, 717; 1H NMR (400MHz, CDC13): d 7.39 (s, 1 H) , 7.09 (s, 1 H) , 4.76 (bs, 1 H), 4.05 (bs, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 1.38 (S, 9H) .
Paso 3: Éster t-butílico del ácido (3-cloro-5-yodo-4-metansulfonilaminobencil) carbámico El ester t-butílico del acido (4-am?no-3-cloro-5-yodobencil) carbamico (254.7 mg, 0.67 mmol) se adicionó en el cloruro de metileno ba o atmósfera de argón. Cloruro de metansulfonilo (5 eq, 3.33 mmol, 258.04 µL) y TEA (3 eq, 2.00 mmol), 278.80 µL) fueron adicionados en la mezcla. La mezcla de reacción fue agitada durante 5 horas. La mezcla de reacción fue extinguida adicionando solución de NaHCÜ3 acuosa. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se lavó con CuS04, H20 y salmuera. La capa orgánica fue secada con Na2S04 y luego se concentró en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (THF: H20 = 2:1) para producir el compuesto del título. El compuesto y NaOH (5 eq, 3.33 mmol, 133.2 mg) fueron disueltos en metanol. La mezcla de reacción se agitó a durante 12 horas. La mezcla fue acidificada con solución al 10% de HCl. La mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con H2O y salmuera, se secó con Na2S04 y luego se concentró en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (n-Hx: EA = 3:1) para producir un sólido amarillo (122.0 mg, 39.78%).
Punto de fusión 139~141°C; IR (KBr pelet, cm"1) : 3350, 2979, 1682, 1525, 1326, 769; 1H NMR (400MHz, CDCI3): d 7.66 (d, ÍH, J=1.2Hz), 7.31 (d, 1 H, J=1.6Hz), 7.25 (s, 1 H) , 4.88 (d, 1 H, J=5.2Hz), 4.18 (d, 2H, J=6.4Hz), 3.24 (s, 3H) , 1.40 (s, 9H) .
Paso 4: N- (4-aminometil-2-cloro-6-yodofenil) -metansulfonamida El éster t-butílico del ácido (3-yodo-4-metansulfonilamino-5-metilbencil) carbámico (122.0 mg, 0.27 mmol) y CF3COOH (5-6 gotas) fueron adicionados en cloruro de metileno. La mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla se concentró en vacío para producir un jarabe parduzco (142.2 mg, 100%).
H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.00 (d, ÍH, J = 2.0 Hz) 7.65 (d, ÍH, J = 1.6 Hz), 4.08 (s, 2H) , 3.25 (s, 3H) .
Paso 5: 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-cloro-5-yodo-4-metansulfonilaminobencil) acrilamida N- (4-am?nomet?l-2-cloro-6-yodofenil) metansulfonilamida (50 mg, 0.11 mmol) y acido 3- (4-t-but?l-fen?l) -acrílico (1.2 eq, 0.13 mmol, 25.84 mg) fueron adicionados en DMF, DEPC (1.2 eq, 0.13 mmol, 19.72 µL) y TEA (2 eq, 0.22 mol, 30.66 µL) fueron adicionados en la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción fue purificada por cromatografía en columna (n-Hx: EA= 1:1) para producir un sólido blanco (33.4 mg, 55.61%).
Punto de fusión: 173~175°C; IR (KBr pelet, cm"1): 3281, 2958, 1645, 1364, 760; ?ti NMR (400MHz, CD30D) : d 7.82 (d, ÍH, J =2.0Hz), 7.53 (d, 1 H, J =15.6Hz), 7.47 (d, 2H, J =8.4Hz), 7.45 (d, ÍH, J =2.0Hz), 7.41 (d, 2H, J =8.4Hz), 6.58 (d, ÍH, J =16.0Hz), 4.40 (s, 2H), 3.20 (s, 3H) , 1.29 (s, 9H) .
Ejemplo 7: 3- (4-t-butil-fenil) -N- (3-cloro-4-metansulfonilamino-5-metilbencil) acrilamida Paso 1: 2-cloro-4-yodo-6-metilfenilamina 2-cloro-6-metilfenilamina (50 µl, 0.35 mmol) y ICI [sic] (1.1 eq, 0.39 mmol, 63.06 mL) fueron adicionados en el cloruro de metileno. La mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla fue extinguida por la adición de tiosulfato de sodio solución acuosa. La mezcla fue extraída con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada fue purificada en cromatografía en columna (n-Hx: EA = 7:1) para producir un jarabe violeta (85.1 mg, 90%) .
IR (NaCl puro, cm -i",) : 3389, 3068, 2974, 760, 721; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 7.35 (d, ÍH, J = 1.6 Hz), 7.17 (s, ÍH) , 3.82 (bs, 2H) , 2.07 (s, 3H) .
Paso 2 : 4-amino-3-cloro-5-metilbenzonitrilo 2-cloro-4-yodo-6-metilfenilamino (85.1 mg, 0.32 mmol) se disolvió en piridina. CuCN (0.96 mmol, 85 mg) se adicionó en la mezcla. La mezcla fue agitada durante 12 horas a reflujo. El disolvente de la reacción fue separado en vacío. El residuo fue extraído con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, se secó con Na2S0 y luego se concentró en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (n-Hx: EA = 3:1) para producir un sólido (22.7 mg, 43%) .
Punto de fusión: 130 - 132°C; IR (NaCl pelet, cm"1): 3365, 2221, 728; 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 7.36 (s, ÍH) , 7.15 (s, ÍH) , 4.46 (bs, 2H) , 2.12 (s, 3H) .
Paso 3: Éster t-butílico del ácido (4-amino-3-cloro-5-metilbencil) carbámico 4-amino-3-cloro-5-metilbenzonitrilo (499.4 mg, 3.00 mmol) y complejo borano-THF (4 eq, 12.04 mmol, 12.04 mL) fueron adicionados en THF. La mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas a reflujo. Después de confirmar la terminación de la reacción se adicionó lentamente MeOH en la mezcla. El MeOH fue separado en vacío. El residuo fue extraído con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con H20 y salmuera y se secó con Na2S04, se concentró en vacío para producir 4-aminometil-2-cloro-6-metilfenilamina (19.4 mg) como un jarabe amarillo. 4-am?nomet?l-2-cloro-6-met?lfen?lam?na (571.5 mg, 3.36 mmol) y BOC20 (0.8 eq, 2.69 mmol, 618.29 µL) fueron adicionados en THF. La mezcla se agitó durante 12 horas. Después la mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo, una capa orgánica combinada fue lavada con H20 y salmuera, se secó con Na2S04 y luego se concentró en vacío para obtener un sólido (481.1 mg, 59%). Punto de fusión: 112-114°C; IR (KBr pelet, cm"1) : 3370, 2964, 1696, 1623, 728; XH NMR (400 MHz, CDC13): d 6.99 (s, ÍH) , 6.82 (s, ÍH) , 4.66 (bs, ÍH), 4.08 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 2.11 (s, 3H) , 1.38 (s, 9H) .
Paso 4: Ester t-butílico del ácido 3-cloro-4-metansulfonilamino-5-metilbencil) carbámico El ester t-butilico del acido (4-am?no-3-cloro-5-metilbencil ) carbamico (300 mg, 1.11 mmol), cloruro de metansulfonilo (5 eq, 5.55 mmol, 428.81 µL) y TEA (3 eq, 3.33 mmol), 464.13 µL) fueron adicionados en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas La mezcla de reacción fue extinguida por la adición de una solución acuosa de NaHC03. La mezcla de reacción fue extraída con cloruro de metileno. La mezcla fue purificada con cromatografía en columna (n-Hx: EA = 3:1) para producir un sólido amarillo (153 mg, 40% Punto de fusión: 144-146°C; IR (KBr pelet, cm"1): 3208, 2971, 1697, 1526, 1140, 758; 1H NMR (400MHz, CDC13): d 7.13 (s, 1 H) , 7.01 (s, ÍH) , 6.75 (bs, ÍH), 5.13 (bs, ÍH) , 4.16 (d, 2H, J =4.8Hz), 3.02 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) , 1.40 (s, 9H) .
Paso 5: N- (4-aminometil-2-cloro-6-metilfenil)metansulfonamida Éster t-butílico del ácido (3-cloro-4-metansulfonilamino-5-metilbencil ) -carbámico (153.8 mg, 0.44 mmol) y CF3COOH (5-6 gotas), fueron adicionados en cloruro de metileno. La mezcla se agitó durante 12 horas. El disolvente de reacción fue concentrado en vacío para producir un jarabe (159.6 mg, 100%).
Paso 6: 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-cloro-4-metansulfonilamino-5-etilbencil) acrilamida N- (4-aminometil) -2-cloro-6-metilfenil) metansulfonamida (51.9 mg, 0.14 mmol) y ácido 3- (4-t-butilfenil) -acrílico (1.2 eq. 0.17 mmol, 35.11 mg) se adicionó en DMF. En la mezcla se adicionó DEPC (1.2 eq, 0.17 mmol, 25.49 µL) y TEA (2 eq, 0.28 mmol, 39.02 µL) . La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La DMF se concentró en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (n-Hx: EA = 1:1) para producir un sólido blanco (59.6 mg, 98%).
Punto de fusión: 153-155°C; IR (KBr pelet, cm"1) : 3240, 3065, 2963, 1656, 1320, 1152, 701; 1H NMR (400MHz, CDC13): d 7.59 (d, ÍH, J =15.6Hz), 7.37 (d, 2H1 J =8.4Hz), 7.32 (d, 2H, J =8.4Hz), 7.07 (s, 1 H) , 7.34 (d, 1 H, J =15.6Hz)l 6.11 (s, ÍH) , 6.06 (t, ÍH, J =5.6Hz), 4.42 (d, 2H, J =5.6Hz), 3.02 (s, 3H) , 1.25 (s, 9H) .
Ejemplo 8: 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-5-yodo-4-metansulfonilamino bencil) acrilamida Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 mL se llenó con gas argón y la solución de ácido 3-(4-t-butil-fenil) acrílico (59.4 mg, 0.291 mmol, 1 eq) y dietilcianofosfina (48.6 µL, 0.320 mmol, 1.1 eq) en DMF se puso en el matraz. A la solución se adicionó N-(4-aminometil-2-fluoro-6-yodofenil) etansulfonamida (100 mg, 0.291 mmol, 1 eq) preparado en el paso 4 del Ejemplo 14 y trietilamina (121.7 µl, 0.873 mmol, 3 eq) . La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de confirmar la terminación de la reacción con TLC, la solución resultante fue extraída con cloruro de metileno, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 se filtró y concentró a presión reducida. El sólido obtenido fue purificado con cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir un sólido amarillo (59.8 mg, 38.7%) . p. f.: 139-140°C; IR (KBr pelet, cm"1): 3423, 3235, 2960, 2868, 1648; 1H NMR (400MHz, CD3OD) : 7.69 (s, ÍH) , 7.53 (d, 1 H, J=15.6Hz), 7.49 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.17 (dd, ÍH, J=10.0, 1.6Hz), 6.58 (d, ÍH, J=15.6Hz), 4.42 (s, 2H), 3.12 (s, 3H) , 1.37 (s, 9H) .
Ejemplo 9: 3- (4-t-butil-fenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) acrilamida N- ( 4 -aminometil-2-f luoro-6-metilf enil ) -metansulfonamida, y la sal HCl (100 mg, 0.35 mmol) reaccionó con ácido 3- (4-t-butil-fenil) acrílico siguiendo el procedimiento general para obtener un sólido blanco (140 mg, 96%) .
XH NMR (300MHz, CDC13): 7.64 (d, ÍH, J = 15.6 Hz), 7.41 (m, 4H) , 7.25 (m, 2H) , 6.35 (d, 1 H, J = 15.6 Hz) , 6.18 (s, 1 H), 5.94 (t, ÍH), 4.58 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.03 (s, 3H) , 2.24 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 1.32 (s, 9H) .
Ejemplo 10: 3- (4-t-butilfenil) -N- (4-metansulfonilaminobencil) -2-metilacrilamida Paso 1 Síntesis del éster etílico del ácido 3-(4-t-butilfenil) -2-metilacrílico Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 mL se llenó con gas argón y la solución de MgBr2 dietil eterato (1.2 eq, 95.51 mg, 0.37 mmol) en tetrahidrofurano se puso en el matraz. En la mezcla se adicionó TEA (1.54 eq, 0.48 mmol, 66.53 µL) y trietil-2-fosfono propionato (1.4 eq, 0.43 mmol, 94.50 µL) en tetrahidrofurano (1 mL) se adicionaron a la mezcla. La solución de reacción se agitó durante 20 minutos. A la solución se adicionó la solución de t-butil-benzaldehído (50 µL, 0.31 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) lentamente y se agitó durante 12 horas. Después de confirmar el progreso de la reacción con TLC, la reacción fue extinguida con NH4C1. La solución resultante fue extraída con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, el residuo fue purificado por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 80/1) para producir un isómero E 22.0 mg (mezcla sustrato crudo e isómero E 32.1 mg) (29.00%) .
IR (KBr pelet, cm"1) : 2963, 1707, 1634; XH NMR (400 MHz, CDC13) : isómero E NMR 7.59 (s, 1 H) , 7.35 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.06 (d, 3H, J = 1.6 Hz) , 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz) , 1.26 (s, 9H) .
Paso 2: ácido 3- (4-t-butilfenil) -2-metilacrílico El éster etílico del ácido 3- (4-t-butilfenil) -2-metilacrílico (516.3 mg, 2.10 mmol) se puso en el matraz de fondo redondo de 25 mL y se disolvió en un poco de metanol. A la solución se adicionó solución de NaOH (3 eq, 6.29 mmol, 251.69 mg) lentamente y se agitó durante 12 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, el metanol fue separado a presión reducida. La solución resultante fue acidificada con HCl 10% para producir un sólido blanco (411.5 mg 89.94%). p. f.: 130-132°C; IR (KBr pelet, cm"1) : 2959, 1671, 1267; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7.64 (s, ÍH) , 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.34 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 2.06 (d, 3H, J = 1.2 Hz) , 1.30 (s, 9H) .
Paso 3: 3- (4-t-butilfenil) -N- (4-metansulfonilaminobencil) -2-metilacrilamida Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 mL se llenó con gas argón y la solución del ácido 3-(4-t-but?l-fen?l)-2-met?l acrílico (200 mg, 0.92 mmol) y N-(4-ammometilfenil) metansulfonamida (1.2 eq, 1.10 mmol, 220.12 mg) en DMF se puso en el matraz. A la solución se adicionó TEA (2 eq, 1.84 mmol, 256.46 µL) y dietilcianofosfonato (1.2 eq, 1.10 mmol, 166.90 µL) y se agitó durante 12 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, DMF se separó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con agua y salmuera, y se seco sobre Na2S04, se filtró y concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue purificado por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para producir un sólido blanco (124.0 mg, 33.80%). p.f.: 133~135°C -i IR (KBr pelet, cm ) : 3264, 2961, 1641, 1621, 1323; 1H NMR (400 MHz, CDC13): 7.32 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.12 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.28 (t, ÍH, J=5.6Hz), 4.46 (d, 2H, J=5.6Hz), 2.91 (s,3H), 2.06 (s, 3H) 1 1.25 (s, 9H) .
Ejemplo 11: 3- (4-t-butilfenil) -N- [1- (R) - (4-metansulfonilaminofenil) etil] -2-metilacrilamida N- [4- (1-aminoetil) fenil] metansulfonamida (0.25 mmol, 82.72 mg, ) y ácido 3- (4-t-butilfenil) -2-metilacrílico (0.23 mmol, 50 mg) fueron adicionados en DMF. DEPC (0.27 mmol, 41.88 µL) y TEA (0.46 mmol, 64.11 µL) fueron adicionados a la mezcla. La mezcla se agitó durante 12 horas. Después de que el DMF fue separado en vacío, el residuo fue extraído con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con H20 y salmuera, y se secó sobre Na2S04 y luego se concentró en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (n-Hx: EA = 2:1—>1:2) para producir un sólido blanco (58.1 mg, 60.99%) .
Punto de fusión : 157-159°C; [ a ] D20 - 10 . 42 ( CHC13 , c 1 . 4 9 ) ; IR (KBr pelet, cm"1) : 3266, 3015, 2962, 1615, 1322; 1H NMR (400MHz, CDC13): d 7.57 (s, ÍH) , 7.36 (d, 2H, J =8.8Hz), 7.31 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J =8.8Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.16 (d, 2H, J =8.4Hz), 6.25 (d, ÍH, J =7.2Hz), 5.16 (quin, ÍH, J =7.2Hz), 2.92(s, 3H) , 2.09(s, 3H) , 1.50 (d, 3H, J =7.2Hz), 1.29 (s, 9H) .
Ejemplo 12: 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilaminobencil) -2-metilacrilamida Después de que N- (4-aminometil-2-fluorofenil)metansulfonamida (0.10 mmol, 30.0 mg) y ácido 3- (4-t-butilfeníl) -2-metilacrílico (1.1 eq, 0.11 mmol, 21.68 mg) fueron disueltos en DMF, DEPC (1.2 eq, 0.12 mmol, 18.21 µL) y TEA (2 eq, 0.20 mmol, 27.88 µL) fueron adicionados en la mezcla. La mezcla se agitó durante 12 horas. DMF fue separado en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (n-Hx: ETOAC = 1:1) para producir un sólido blanco (24.57 mg, 58.59%).
Punto de fusión 83-85°C; IR (KBr pelet, cm"1) : 3288, 3229, 3092, 2964, 1647, 1321, 1155; XH NMR (400MHz, CDC13): d 7.45 (t, ÍH, J =8.0Hz), 7.37 (d, 2H, J =8.0Hz), 7.35 (s, 1 H) , 7.24 (d, 2H, J =8.0Hz), 7.11-7.06 (m, 2H) , 6.85 (s, 1 H) , 6.45 (t, 1 H, J =6.0Hz), 4.49 (d, 2H, J =6.0Hz), 2.97 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) .
Ejemplo 13: 3-fluoro-4-metansulfonilaminobencilamida del ácido 3- (4-t-butilfenil) but-2-enóico Paso 1: ácido 3- (4-t-butilfenil) ut-2-enóico La solución de etildietilfosfonoacetato (1.2 eq, 0.25 g) en 4 mL de DMF se puso en el matraz y luego se enfrió a 0°C. A la solución se adicionó hidruro de sodio al 60% (1.4 eq, 1.27 mmol, 51 mg) y luego se adicionó 4-t-butilfenilacetofenona (0.16 g, 0.91 mmol) en 3 mL de DMF lentamente. La solución de la mezcla fue agitada durante 4 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, la mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo, y se lavó con agua. La capa orgánica combinada fue secada sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue disuelto en solución de MeOH/THF y se adicionó solución de NaOH ÍN, y luego se sometió a reflujo durante la noche. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, la mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo y acidificada con solución de HCl ÍN. Y la capa orgánica combinada fue secada sobre MgS04, se filtró y concentró a presión reducida. El solución obtenido fue purificado por cromatografía en columna para producir el compuesto del título (134 mg, 68.1%).
Paso 2 : 3-fluoro-4-metansulfonilamino bencilamida del ácido 3- (4-t-butilfenil) -but-2-enóico En el matraz de fondo redondo de 50 mL se pusieron clorhidrato de N- ( 4-am?nomet?l-2-fluorofenil) -metansulfonamida (0.14 g, 0.55 mmol), ácido 3-(4-t-but?lfen?l)-but-2-enó?co (1.0 eq, 0.12 g) y DMTMM (1.2 eq, 0.183 g) . A esta mezcla se vació 25 mL de tetrahidrofurano, se adicionó trietilamma (exceso, 0.5 mL) y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, la mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo, se lavó con solución de HCl ÍN. La capa orgánica combinada fue secada sobre MgS04, se filtró y concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue purificado por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto del título (41.5 mg) . 1H NMR (300MHz, CDC13): 7.53 (m, ÍH) , 7.39 (s, 4H) , 7.14 (m, 2H) , 6.48 (s, ÍH) , 6.03 (d, 1 H, J=1.2Hz), 5.93 (m, 1 H) , 4.50 (d, 2H, J=6Hz), 3.02 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) .
Ejemplo 14: 3- (4-t-butil-fenil) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilaminofenil) etil] -2-metilacrilamida Ácido 3- (4-t-butilfenil) -2-metilacrílico (1.1 eq, 0.14 mmol, 31.01 mg) y (R) -N- [4- ( 1-amino-etil) -2-fluorofenil]metansulfonamida (1 eq, 0.13 mmol, 30 mg) fueron disueltos en DMF. DEPC (1.2 eq, 0.16 mmol, 23.67 µL) y TEA (2 eq, 0.26 mmol, 36.24 µL) fueron adicionados en la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. El DMF fue separado en vacío. El residuo fue extraído con acetato de etilo y H20. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (n-Hx: EtOAc = 1:1) para producir el compuesto del título (52.53 mg, 93.5%) como un sólido blanco.
Punto de fusión: 92-94°C; [a]D20: -21.06 (CHC13, c 0.34); IR (KBr pelet, cm"1) : 3335, 3249, 2964, 1615, 1509, 1325, 1163; XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.49 (t, ÍH, J =8.0Hz), 7.37 (d, 2H, J =8.0Hz), 7.30 (s, 1H) , 7.26 (d, 2H, J =8.0Hz), 7.14 (s, ÍH), 7.12 (d, ÍH, J=3.6Hz), 6.61 (s, ÍH) , 6.08 (d, ÍH, J=7.6Hz), 5.15 (qd, ÍH, J =13.6, 6.8Hz), 2.99 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.51 (d, 3H, J =6.8Hz), 1.30 (s, 9H) .
Ejemplo 15: 3- (4-t-butilfenil) -N- [4-(metansulfonilamino) encil]propiolicamida Paso 1: Éster metílico del ácido (4-t-butil-fenil) -propionico Un matraz de fondo redondo de dos bocas, de 100 mL se llenó con gas argón y la solución de cloruro de 4-t-butilbenzoilo (500 mg, 2.34 mmol) en tolueno se puso en el matraz. A la solución se adicionó el éster metílico del ácido (trifenilfosforaniliden) acético (1.5 eq, 3.52 mmol, 1178.39 mg) y se sometió a reflujo durante 12 horas a 90-100°C. Después de confirmar la terminación de la reacción con TLC, el tolueno fue separado a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para producir un sólido amarillo (producto 1).
Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 50 mL fue llenado con gas argón y el producto (1) se puso en el matraz, se calentó y agitó durante 90 minutos a 250°C. El compuesto de la reacción fue extraído con cloruro de metileno y se sometió a una cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 25/1) para producir un líquido amarillo (producto 2, 81.7 mg, 19.69%).
IR (KBr pelet, cm"1) : 2963, 2224, 1715, 1506, 1460; XH NMR (400 MHz, CDC13): producto (1) 7.70-7.65 (m, 6H) , 7.59 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.47-7.35 (m, 9H) , 7.29 (d, 2H, J-8.8Hz); producto (2) 7.50 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.36 (d, 2H1 J = 8.0Hz), 3.80 (s, 3H) , 1.28 (s, 9H) .
Paso 2: Ácido (4-t-butilfenil) propiónico El éster metílico del ácido (4-t-butilfenil) propiónico (21.7 mg, 0.11 mmol) se puso en el matraz de fondo redondo de 25 mL y se disolvió en un poco de metanol. A la solución se adicionó solución de K2C03 lentamente y se agitó durante una hora. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, el metanol fue separado por presión reducida y el residuo fue extraído con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue purificado por cromatografía en columna (metanol: acetato de etilo = 1:1) para producir un líquido blanco (20.8 mg, 95.37%).
IR (KBr pelet, cm"1) : 3419, 2963, 2214, 1576, 1460; 1H NMR (400 MHz, CDC13): 7.44 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 1.30 (s, 9H) .
Paso 3: Clorhidrato de 4-metansulfonilamino bencilamina El éster t-butílico del ácido 4-metansulfonilamino bencil carbámico (1.2 g, 4.0 mmol) se puso en el matraz de fondo redondo de un cuello de 50 mL y se vació con 30 mL de 1,4-d?oxano. A la solución se adicionó c-HCl (exceso, 2 mL) , y se agitó durante 4 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción con TLC, la solución de reacción se concentró a presión reducida. El sólido obtenido fue lavado con acetato de etilo y se filtró con filtro de vidrio. El sólido obtenido fue secado en aire para producir un sólido (0.947 g, 100%). 1R NMR (300 MHz, DMSO): 7.38 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 7.17 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.89 (s, 2H) , 2.94 (s, 3 H) .
Paso 4: 3- (4-t-butilfenil) -N- [4-(metansulfonilamino) bencil] propiolicamida Un matraz de fondo redondo, de dos bocas de 25 mL, seco, se llenó con gas argón y la solución del ácido (4-t-butil-fenil ) propiónico (24.5 mg, 0.12 mmol) preparado en el paso 2 y clorhidrato de N-(4-ammometilfenil) metansulfonamida (1.2 eq, 0.15 mmol, 29.10 mg) en DMF fueron puestos en el matraz. A la solución se adicionó TEA (2 eq, 0.24 mmol, 33.45 µL) y dietilcianofosfonato (1.2 eq, 0.15 mmol, 24.46 µL) , y se agitó durante 12 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, la solución resultante fue extraída con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue purificado por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir un sólido blanco (10.1 mg, 21.68%) .
Punto de fusión: 128-130°C; IR (KBr pelet, cm"1) : 3258, 2963, 2220, 1632, 1154; 1H NMR (400 MHz, CDC13): 7.39 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.24 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.72 (S,1H), 6.20 (t, ÍH, J=5.2Hz), 4.44 (d, 2H, J=6.0Hz), 2.93 (s,3H), 1.23 (s, 9H) .
Ejemplo 16: 3- (4-t-butilfenil) -N- [1- (R) - (4-metansulfonilaminofenil) etil] propiolicamida Ácido (4-t-butilfenil) -propiónico (92.58 mg, 0.46 mmol) y N- [4- ( 1-amino-etil ) fenil] -metansulfonamida (1.2 eq, 0.38 mmol, 124.1 mg) fueron adicionados en DMF bajo atmósfera de argón. TEA (2 eq, 0.76 mmol, 105.92 mg) y dietilcianofosfonato (1.2 eq, 0.57 mmol, 86.48 µL) fueron adicionados en la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 12 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, la solución resultante fue extraída con cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue purificado por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para producir un sólido blanco (112. mg, 61.40%).
Punto de fusión: 95-97°C; [a] 20 32.33°C (CHC13, c 0.18) ; IR (KBr pelet, cm-1 3257, 3030, 2965, 2212, 1627, 1328, HNMR (400MHz, CDC13): d 7.65 (bs, ÍH) , 7.40 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.17 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.57 (bs, ÍH) , 5.11 (quin, ÍH, J=6.8Hz), 2.92 (S, 3H) , 1.46 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.25 (s, 9H) .
Ejemplo 17: N-{4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-fluoro-6-yodofenil }metansulfonamida Paso 1: 4-amino-3-fluorobenzonitrilo Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 50 mL fue llenado con gas argón y la solución de 2-fluoro-4-yodoanilina (1 g, 5.219 mmol, 1 eq) en DMF se puso en el matraz. A la solución se adicionó cianuro de cobre (I) (453.4 mg, 5.063 mmol, 1.2 eq) y se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción con TLC, una solución de bicarbonato de sodio saturada se adicionó a la solución y se agitó durante 5 minutos. La solución resultante fue extraída con cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó. El líquido obtenido fue sometido a cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para producir un sólido amarillo pálido (461.6 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13): 8.02 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.99 (d, 2H, J=8.4Hz), 5.51 (bs, 1 H) , 4.90 (q, ÍH, J=6.8Hz), 2.44 (t, 2H, J=7.2Hz), 1.50 (sextete, 2H, J=7.2Hz), 1.26 (d, 3H, J=6.8Hz), 0.84 (t, 3H, J=7.2Hz) Paso 2: 4-amino-3-fluoro-5-yodobenzonitrilo Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 mL fue llenado con gas argón y la solución de 4-amino-3-fluoro-benzonitrilo (300 mg, 2.204 mmol, 1 eq) en cloruro de metileno se puso en el matraz, a la solución se adicionó yodomono cloruro [sic] (393.6 mg, 2.424 mmol, 1.1 equiv) y se agitó durante una hora. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, la reacción resultante fue adicionada tiosulfato de sodio saturado en solución y se agitó. La solución de reacción fue extraída con cloruro de metileno, se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentro a presión reducida. El líquido obtenido fue sometido a cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 3/1) para producir un líquido café. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 7.64 (t, ÍH, J=1.6Hz), 7.32 (t, 0.3H, J=1.6Hz), 7.18 (dd, 1H, J=10.4, 1.6Hz), 7.15 (dd, 0.3H, J=10.4, 1.6Hz), 4.63 (bs, 2H) , 4.56 (bs, 0.6H).
Paso 3: N- (4-c?ano-2-fluoro-6-yodofenil)metansulfonamida Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 mL fue llenado con gas argón y la solución de 4-ammo-3-fluoro-5-yodobenzon?tplo (1 g, 3.818 mmol, 1 eq) en cloruro de metileno se puso en el matraz y luego se enfrio a 0°C. A la solución se adicionó cloruro de metansulfonilo (310.3 µL, 4.009 mmol, 1.05 eq) y trietilamina (1.06 mL, 7.636 mmol, 2 eq) . La temperatura de la solución de la mezcla se elevo a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante una noche. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, el cloruro de metileno fue separado a presión reducida. A la solución se adicionó la solución (THF: H20 = 2:1) y NaOH (763.6 mg, 19.090 mmol, 5 eq) y se agitó durante 5 minutos. La solución resultante fue así acidificada por HCl al 10%, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró a presión reducida. El sólido obtenido fue sometido a cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener un sólido de color anaranjado (388.3 mg, recobro del sustrato 599 mg) (29.90% (74.57%) ) .
Punto de fusión: 145-147°C; IR (KBr pelet, cm"1) : 3432, 3212, 3088, 3019, 2937, 2237, 1317, 1145; ?ti NMR (400MHz, CD3OD) : 8.09 (t, ÍH, J=2.0Hz), 7.66 (dd, ÍH, J=9.6, 2.0Hz) , 3.15 (s, 3H) .
Paso 4: N- (4-aminometil-2-fluoro-6-yodofenil)metansulfonamida Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 50 mL se llenó con gas argón y la solución de 4-amino-3-fluoro- 5-yodobenzonitrilo (330 mg, 0970 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano se puso en el matraz y luego se enfrió a 0°C. A la solución se adicionó la solución del complejo borano-THF (1.0 M, 1.94 mL, 1.941 mmol, 2 eq) . La temperatura de la solución de la mezcla se aumentó a la temperatura ambiente y se calentó a reflujo. Después de confirmar la terminación de la reacción TLC, la solución fue enfriada a 0°C. La reacción fue extinguida por la adición lenta de metanol. La solución resultante fue extraída con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2=04. El líquido obtenido fue concentrado a presión reducida para producir un sólido amarillo (237.5 mg, 71.14%) .
Punto de fusión: 124-126°C. IR (KBr pelet, cm"1) : 3439, 3239, 3069, 2927, 1610, 1323, 1152; ?ti NMR (400 MHz, CD30D) : 7.80 (s, ÍH) , 7.30 (dd, ÍH, J = 10.0, 2.0 Hz), 3.96 (s, 2H) , 3.14(s, 3H) .
Paso 5: N-{ 4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-fluoro-ß-yodofenil }metansulfonamida N-{4- [3- (4-t-but?l-benc?l) -ureidometil] -2-fluoro-6-yodo-fen?l}metansulfonam?da (Boc) (27 mg, 0.0426 mmol, 1 equiv) . Se puso en matraz de fondo redondo de 25 mL y se disolvió en cloruro de metileno. A la solución se adicionó acido trifluoroacetico (3.6118 µL, 0.0469 mmol, 1.1 equiv). Y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de confirmar la terminación de la reacción por TCL, la solución de la reacción fue neutralizada con bicarbonato de sodio y se confirmó con papel pH. La solución fue extraída con cloruro de metileno, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue sometido a cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir un sólido amarillo pálido (11 mg, 48.39%) .
IR: 3408, 1634, 1321; 1H NMR (400MHz, CD3OD) 1.30 (s, 9H) , 3.15 (s, 3H), 4.30 (s, 2H) , 7.36 (d, 1 H, J=8.4Hz), 7.20 (d, 1 H, J=8.4Hz), 7.69 (d, 1 H, J=1.6Hz), 7.15 (dd, 1 H, J=1.6, 10.4Hz).
Ejemplo 18: N- {4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -5-cloro-2-yodofenil }me ansulfonamida Paso 1 : 4-amino-2-cloro-5-yodobenzonitrilo Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 mL seco, fue llenado con gas argón y la solución de 4-amino-2-clorobenzonitrilo (50 mg, 0.33 mmol) en cloruro de metileno se puso en el matraz. A la solución se adicionó ICI (1.1 eq, 0.36 mmol, 58.52 mg) y se agitó durante 12 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, La reacción fue extinguida con Na2S2?3. La solución de la reacción fue extraída con cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera se secó sobre a2S04 se filtró y concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue sometido a cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 3/1) para producir un sólido blanco (27.5 mg, 9.6 mg, recobro del sustrato, 7.7 mg crudo) . (30.20 %) .
Punto de fusión: 158-160°C. IR (KBr Pellet, cm"1) : 3350, 2922, 2218, 799; 1ti NMR (400 MHz, CDC13) 7.78 (s, ÍH) 6.75 (s, ÍH) , 4.67 (bs, 2H) .
Paso 2: 4-aminometil-5-cloro-2-yodofenilamina Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 mL seco, fue llenado con gas argón. La solución de 4-amino- 2-cloro-5-yodobenzonitrilo (63.8 mg, 0.23 mmol) en tetrahidrofurano se puso en el matraz y se enfrió a 0°C.
A la solución se adicionó el complejo borano-THF (2 eq, 0.46 mmol, 0.4 mL) lentamente. La temperatura de la mezcla se elevó y se calentó a reflujo durante 12 horas.
Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, a la solución se adicionó metanol lentamente (generación de burbuja) y se agitó durante 2 horas. El metanol fue separado a presión reducida y el residuo fue extraído con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04 se filtró y concentró a presión reducida para producir un jarabe amarillo (46.5.5 mg, 71.85%). 1ti NMR (400 MHz, CD3OD) : 7.56 (s, ÍH) 6.72 (s, ÍH) , 3.72 (s, 2H) .
Paso 3: Éster t-butílico del ácido (4-amino-2-cloro-5-yodobencil) carbámico Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 mL, seco fue llenado con gas argón y la solución de 4-aminometil-5-cloro-2-yodofenilamino (445.1 mg, 1.58 mmol) en tetrahidrorurano se puso en el matraz. A la solución se adicionó Boc20 (1.2 eq, 1.89 mmol, 435.68 mL) lentamente y se agitó durante 12 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, la solución de la reacción fue extraída con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S?4, se filtró y concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue purificado por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para producir un sólido blanco (502.9 mg, 83.39%).
Punto de fusión: 117~119°C. IR (KBr pelet, cm"1): 3325, 2974, 1683, 1251, 755; 1 HNMR (400MHz, CDC13): 7.52 (s, ÍH) , 6.65 (s, ÍH) , 4.82 (bs, ÍH), 4.17 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.05 (bs, 2H) , 1.38 (s, 9H) .
Paso 4: Éster t-butílico del ácido (2-cloro-5-yodo-4-metansulfonilaminobencil) carbámico Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 mL seco, fue llenado con gas argón y la solución del éster t-butílico del ácido (4-amino-2-cloro-5-yodo-bencil) carbámico (268.4 mg, 0.70 mmol) en cloruro de metileno se puso en el matraz. A la solución se adicionó ICI (1.1 eq, 0.36 mmol, 58.52 mg) y luego se enfrió a 0°C. A la solución se adicionó cloruro de metansulfonilo (5 eq, 3.51 mmol, 271.91 µL) y TEA (3 eq, 2.10 mmol, 292.69 µL) lentamente y la solución de la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, la reacción fue extinguida con solución de NaHC03. La solución de la reacción fue extraída con cloruro de metileno, se lavó con CuS04, agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue diluido con la solución (THF: H20 = 2:1), se adicionó NaOH (5 eq, 3.5 mmol, 140 mg) y se agitó durante una hora. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, la solución de la reacción fue acidificada con 10% HCl, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtro y concentró a presión reducida. El liquido obtenido fue purificado por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener un sólido blanco (211.8 mg, 65.53%).
Punto de fusión: 150-152°C; IR (KBr pelet, cm"1): 3372, 2986, 1693, 759; XH NMR (400 MHz, CDC13): d 7.75 (s, 1Hz) , 7.59 (s, 1 Hz) , 6.71 (bs, 1 Hz), 5.09 (bs, ÍH) , 4.29 (d, 2H, J=6.0Hz), 3.00 (s, 3Hz) , 1.42 (s, 9Hz) .
Paso 5: N- (4-aminometil) -5-cloro-2-yodofenil)metansulfonamida El éster isopropílico del ácido (2-cloro-5-yodo-4-metansulfonilammo-bencil ) carbamico (100 mg, 0.22 mmol) se puso en un matraz de fondo redondo, de 25 mL, se secó y se disolvió en cloruro de metileno. A la solución se adicionó 5-6 gotas de CF3COOH y se agitó , durante 12 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, la solución resultante fue concentrada a presión reducida utilizando tolueno para producir un jarabe de color café (102.1 mg, 130.48%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.05 (s, ÍH) 7.59 (s, ÍH) , 4.19 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) .
Paso 6: N-4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -5-cloro-2-yodofenil metansulfonamida Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 mL, seco fue llenado con gas argón y la solución de 4-t-butil bencilamida (34.28 µL, 0.28 mmol) en cloruro de metileno se puso en el matraz. A la solución se adicionó B0C2O (1.5 eq, 0.32 mmol, 72.44 mL) y DMAP (0.2 eq, 0.01 mol, 5.13 mg) lentamente y se agitó durante 5 horas. Después de confirmar que el l-t-butil-4-isocianatometil benceno se había producido con TLC, a la solución se adicionó N-(4-aminometil-5-cloro-2-yodofenil) -metansulfonamida (1 equiv, 028 mmol, 74.6 mg) y TEA (2 eq, 0.56 mmol, 58.54 µL) y se agitó durante 12 horas. Después de confirmar el progreso de la reacción, la solución de la reacción fue extraída con cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue purificado por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir un sólido blanco (30.4 mg, 20.04%).
Punto de fusión: 163~165°C. IR (KBr pelet, cm"1) : 3319, 3024, 2961, 1638, 1315, 765; ?ti NMR (400 MHz, CDC13): d 7.70 (s, ÍH) , 7.49 (s, 1 H) , 7.26 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.64 (s, ÍH) , 5.17 (bs, 2H) , 4.25 (s, 2H) , 4.22 (S, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 1.21 (S, 9H) .
Ejemplo 19: N- {4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-etil-6-fluorofenil }metansulfonamida N-{ 4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-fluoro-6-vinilfenil }metansulfonamida (15.6 mg, 0.04 mmol) se disolvió en metanol. A la solución se adicionó Pd/C (10% en peso) y el aire del matraz fue desplazado con gas hidrogeno. La solución de la reacción fue agitada durante una hora. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, el Pd/C fue filtrado a través de celite. El metanol fue separado a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir un sólido blanco (15.8 mg, 100%) .
H NMR (400 MHz, CDC13) : 7.28 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.15 (d, 2H, J=8.0Hz) , 6.91 (s, 1 H) , 6.84 (q, ÍH, J=10.4Hz) , 5.86 (s, ÍH) , 4.28 (s, 4H) , 3.00 (s, 3H) , 2.76 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.23 (s, 9H) , 1.31 (t, 3H, J=8.0Hz) .
Ejemplo 20: N- {4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-f luorof enil } metansulf onamida El clorhidrato de 3-fluoro-4-metansulfon?lam?no bencilamina (1.13 g) preparado en el paso 3 del Ejemplo 1 se disolvió en DMF (6 mL) y se diluyó con diclorometano (35 mL) . A la solución se adicionó 4-t-but?lbenc?l isocianato (1.09 g) , y TEA (1.2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción fue concentrada a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con agua y solución acuosa saturada de NaCl. La solución resultante fue secada sobre MgS04 anhidro y el líquido restante fue concentrado a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 3/2) para producir el compuesto el titulo (1.23 g, 53%).
Punto de fusión: 95°C 1H-NMR (CDC13 + CD3OD, 300 MHz) 1.23 (s, 9H) , 2.91 (s, 3H) , 4.22 (s, 2H), 4.24 (s, 2H) , 6.99-6.93 (m, 2H) , 7.13 (d, 2H, J - 8.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.34 (t, 1 H, J = 8.3 Hz) LRMS (FAB) : 408 (M + H+) .
Ejemplo 21: N- {4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-metilfenil }metansulfonamida El compuesto N-{ 4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-metilfenil } metansulfonamida (22%) fue sintetizado de acuerdo con el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 20. ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : d 1.29 (s, 9H) , 2.33 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H), 4.28 (s, 4H) , 7.35-7.09 (m, 7H) IR (puro) cm"1: 3368, 2960, 1635, 1567, 1504, 1321. Masa (LC) 404.1 [M+H]+ Ejemplo 22: N- {4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-clorofenil}metansulfonamida El compuesto N- { 4- [ 3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-clorofenil }metansulfonamida (10%) fue sintetizado de acuerdo con el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 20.
Punto de fusión: 60-61°C XH-NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.29 (s, 9H) , 2.97 (s, 3H) , 4.35(d, 4H, J= 5.9 Hz), 4.64 (bs, 2H) , 6.70 (bs, ÍH) , 7.23 - 7.15 (m, 3H) , 7.36 - 7.31 (m, 3H) , 7.57 (d, ÍH, J= 8.3 Hz) ; IR (puro, cm"1) : 3353, 2960, 1635, 1571, 1496, 1329; LRMS (ESI): m/z 424.0 (M + H+) .
Ejemplo 23: N- {4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-nitrofenil} etansulfonamida Paso 1: N- (4-ciano-2-nitrofenil)metansulfonamida KH (700 mg, 6.1 mmol) se disolvió en THF (15 mL) a -78°C y a la solución se adicionó gota a gota la solución de 4-amino-3-nitrobenzonitrilo (500 mg, 3.1 mmol) en THF (10 mL) . Después de que la solución de reacción se agitó durante 30 minutos, a la solución se adicionó gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.35 mL, 4.6 mmol) y se agitó durante 3 horas. La solución de reacción fue extinguida con agua y la solución resultante fue diluida con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para producir el nitrilo (120 mg, 16%). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): d 3.24 (s, 3H) , 7.90 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.03 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 8.59 (d, 1 Hl J = 2.0 Hz) .
Paso 2: N- [4- (aminometil) -2-nitrofenil] -metansulfonamida El nitrilo (120 mg, 0.50 mmol) se disolvió en THF (5.0 mL) . A la solución se adicionó gota a gota la solución de BH3 ÍM (1.5 mL) en tolueno y se sometió a reflujo durante 2 horas. A la solución se adicionó HCl 2N (1.0 mL) y luego se sometió a reflujo durante una hora. La solución resultante se concentró a presión reducida para producir la amina cruda (48 mg, 39%). El compuesto amino fue utilizado para el paso 3 sin el proceso de purificación.
Paso 3: N- { 4- [ 3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-nitrofenil }metansulfonamida El compuesto amino preparado en el paso 2 se hizo reaccionar con isocianato de t-butilbencilo para producir la urea (10%) de acuerdo con el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 20.
Punto de fusión: 177-178°C. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 1.29 (s, 9H) , 3.10 (s, 3H) , 4.35 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.40 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 4.73 (bs, 1 H) , 4.81 (bs, 1 H) , 7.23 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.58 (d, ÍH, J = 6.6 Hz), 7.81 (d, 1 H, J =8.8 Hz), 8.12 (s, ÍH) , 9.64 (bs, ÍH) . IR (puro, cm"1) : 3317, 2958, 2927, 2860, 1632, 1534; LRMS (ESI) : m/z 435 (M + H+) . Ejemplo 24: N- {4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-yodofenil}metansulfonamida N- (4-aminometil-2-yodo-fenil) -metansulfonamida y la sal HCl (297 mg, 0.820 mmol) se hicieron reaccionar con el éster fenílico del ácido (4-t-butilbencil) carbámico siguiendo el procedimiento general para obtener un sólido blanco (152 mg) .
H NMR (300 MHz, CDC13): 7.68 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.46 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.32 (m, 2H) , 7.19-7.15 (m, 3H) , 6.63 (br, 1 H) , 5.20 (dt, 2H, J = 21 Hz) , 4.27 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 2.95 (s, 3H) , 1.28 (s, 9H) . IR (puro, cm"1) : 3322, 2962, 1634, 1566, 1487, 1384, 1327.
Ejemplo 25: N- { 4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2 , 6-difluorofenil }metansulfonamida N- (4-aminometil-2, 6 difluoro-fenil) -metansulfonamida y la sal HCl (100 mg, 0.36 mmol) se hicieron reaccionar con el éster fenílico del ácido (4-t-butilbencil) carbámico siguiendo el procedimiento general para obtener un sólido blanco (18 mg, 12%). 1H NMR (300MHz, CD3OD) : 7.29 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.17 (bt, 1 H) , 6.06 (bt, 1 H), 4.32 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.03 (s, 3H) , 1.23 (s, 9H) .
Ejemplo 26: N-{4- [3- (4-t-butil-bencil) ureidometil] -2 , 5-difluoro-fenil }metansulfonamida Paso 1: Ester t-butílico del ácido (4-amino-2 ,5-difluorobencil) carbámico Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 50 mL, seco se llenó con gas argón. La solución de 4-amino-2,5-difluorobenzonitrilo (0.5 g, 3.24 mmol) en tetrahidrofurano se puso en el matraz y se enfrió a 0°C. A la solución se adicionó el complejo borano-THF (2 eq, 6.49 mmol, 6.49 mL) lentamente. La temperatura de la mezcla se elevó y se calentó a reflujo durante 18 horas.
Después de confirmación la terminación de la reacción con TLC, a la solución se adicionó lentamente metanol (producción de burbujas) y se agitó durante 2 horas. El metanol fue separado a presión reducida y el residuo fue extraído con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró a presión reducida para producir un jarabe amarillo. El líquido antes obtenido fue disuelto en tetrahidrofurano y se adicionó BOC2O (1.0 eq, 0.71 g) lentamente y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, la solución de reacción fue extraída con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue purificado por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para producir un sólido blanco (0.43 g, 51.2%).
Paso 2: Éster t-butílico del ácido (2 , 5difluoro-4-metansulfonilbencil) carbámico Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 mL, seco se llenó con gas argón. La solución del éster t-butílico del ácido (4-amino-2, 5-difluorobencil) carbámico (0.43 g, 1.66 mmol) en cloruro de metileno se puso en el matraz y luego se enfrió a 0°C. A la solución se adicionó cloruro de metansulfonilo (1.2 eq, 1.99 mmol, 0.16 mL) y piridina (exceso, 0.5 mL) lentamente, la solución de la mezcla se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, a la solución de la reacción fue acidificada por 10% HCl, se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró a presión reducida. El líquido antes obtenido fue purificado por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para producir un sólido blanco (0.41 g, 73.5%) . ?ti NMR (300 MHz, CDC13) : d 7.32 (m, ÍH) , 7.19 (m, ÍH) , 6.72 (bs, ÍH) , 4.95 (bs, ÍH) , 4.30 (d, 2H, J=6.3Hz), 3.05 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) .
Paso 3: Clorhidrato de 2 , 5-difluoro-4-metansulfonil bencilamina El éster t-butílico del ácido (2, 5-difluoro-4-metansulfonilbencil) carbámico (0.41 g, 1.22 mmol) se puso en el matraz de fondo redondo, de un cuello de 50 mL y se vació con 30 mL de 1,4-dioxano. A la solución se adicionó c-HCl (exceso, 2 mL) y se agitó durante 4 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, la solución de reacción se concentró a presión reducida. El sólido obtenido fue lavado con acetato de etilo y se filtró con filtro de vidrio. El sólido obtenido fue secado en un aire para producir un sólido (0.24 g, 72.5%) .
Paso 4: N-{4- [3- (4-t-butil-bencil) ureidometil] -2 , 5-difluoro-4-metansulfonilfenilJmetansulfonamida Clorhidrato de 2, 5-difluoro-4-metansulfonilbencilamina (70 mg, 0.26 mmol) y el éster fenílico del ácido 4-t-butilbencil carbámico (1.1 eq, 80 mg) se pusieron en el matraz de fondo redondo, de una boca, de 25 mL y se vació 15 mL de acetonitrilo. A esta solución se adicionó trietilamina (exceso, 0.5 mL) y se agitó durante 18 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, la solución de reacción se concentró a presión reducida. La sustancia obtenida fue extraída con cloruro de metileno y se lavó con solución de HCl ÍM se secó sobre MgS04 se filtró y concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue sometido a cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 2/3) para producir el compuesto del título (64 mg) .
XH NMR (300MHz, CDC13): 7.35 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.29 (m, 1H), 7.23 (m, 2H) , 7.14 (m, ÍH) , 6.78 (s, ÍH) , 4.84 (m, 2H), 4.34 (m, 4H) 3.02 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) . Ejemplo 27: N- {4- [3- (4-t-butil-bencil) ureidometil] -2-cloro-6-metilfenil }metansulfonamida Después de que 4-t-butil-bencilamina (1.5 eq, 72.85 µL, 0.45 mmol) se disolvió en cloruro de metileno, BOC2O (1.5 eq, 0.45 mmol, 103.49 µL) y DMAP (0.2 eq, 0.06 mmol, 7.33 mg) fueron adicionados a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. Después de confirmar la síntesis de l-t-butil-4-isocianatometil-benceno con TLC, N- (4-aminometil-2-cloro-6-metil-fenil) -metansulfonamida (1 eq, 0.30 mmol, 107.7 mg) y TEA (2 eq, 0.60 mmol, 83.63 µL) fueron adicionados a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. El disolvente de la reacción fue separado en vacío. El residuo fue extraído con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada fue lavada con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y luego se concentró en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (n-Hx: EA = 1:1) para producir un sólido (31.3 mg, 24%).
Punto de fusión: 170~172°C IR (KBr pelet, cm"1) : 3325, 2961, 1624, 1572, 1319, 767; H NMR (400 MHz, CD3OD) : d 7.31 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.22 (d, 1 H, J=1.6Hz), 7.17 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.10 (d, ÍH, J=1.2Hz), 4.25 (d, 4H, J=6.4Hz), 3.05 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 1.26 (s, 9H) .
Ejemplo 28: N-{4- [3- (4-t-butilbencil) -ureidometil] -5-cloro-2-etilfenil }metansulfonamida Paso 1: Éster t-butílico del ácido (4-amino-2-cloro-5-trimetilsilaniletinilbencil) carbámico Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 mL, seco fue llenado con argón y la solución del éster t-butílico del ácido ( 4-amino-2-cloro-5-yodo-bencil) -carbámico (60 mg, 0.16 mmol), Cul (0.05 eq, 0.008 mmol, 1.52 mg) y PdCl2(PPh3)2 en DMF se puso en el matraz. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos a la solución se adicionó (TMS) acetileno (1.3 eq, 0.21 mmol, 29.39 mg) y trietilamina (3 eq, 0.48 mmol, 66.90 µL) y se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC la solución resultante fue extraída con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue sometido a cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 6/1) para producir un solido de color anaranjado (44.9 mg, 81.17%).
Punto de fusión: 104-106°C; IR (KBr pelet, cm"1) : 3356, 2962, 2143, 1698, 843; 2H NMR (400 MHz, CDC13): 7.17 (s, ÍH) , 6.61 (s, ÍH) , 4.77 (bs, ÍH), 4.14 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.35 (s, 9H) , 0.15 (s, 9H) .
Paso 2: Éster t-butílico del ácido (2-cloro-5-etinil-4-metansulfonilaminobencil) carbámico Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 mL, seco, se llenó con gas argón. La solución del éster t-butílico del ácido ( 4-ammo-2-cloro-5-trimetilsilaniletmil-bencil) -carbámico (225.3 mg, 0.64 mmol) en cloruro de metileno se puso en el matraz y luego se enfrió a 0°C. A la solución se adicionó cloruro de metansulfonilo (5 eq, 3.20 mmol, 247.60 µL) y trietilamino (3 eq, 1.92 mmol, 267.61 µL) lentamente y se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, la solución de la reacción se extinguió con solución de NaOHC3 la solución de la reacción fue extraída con cloruro de metileno, se lavo con CuS0 , agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue diluido con solución (THF: H20 = 2.1) y a la solución se adicionó NaOH (5 eq, 3.20 mmol, 128 mg) . La mezcla se agitó durante una hora. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC la solución de la reacción fue acidificada por 10% HCl, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se seco sobre Na2S04, se filtró y concentró a presión recudida. El líquido obtenido fue sometido a cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 3/1) para producir un sólido blanco (182.6 mg, 79.70%).
Punto de fusión: 138~140°C IR (KBr pelet, cm"1) : 3371, 3025, 2987, 1694, 1327, 701; 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.53 (s, ÍH) , 7.40 (s, ÍH) , 6.99 (bs, ÍH) , 5.06 (s, ÍH) , 4.23 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 2.95 (s, 3H) , 1.35 (s, 9H) .
Paso 3: N- (4-am-nomet?l-5-cloro-2-etinilfenil)metansulfonamida Un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 mL, seco se llenó con gas argón y la solución del éster t-butílico del ácido (2-cloro-5-etinil-4-metansulfonilamino-bencil) carbámico (182.6 mg, 0.51 mmol) en cloruro de metileno se puso en el matraz. A la solución se adicionó 5-6 gotas de CF3COOH y se agitó durante 12 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por TLC, la solución resultante fue concentrada a presión reducida utilizando tolueno para producir un jarabe café (98.1 mg, 114.23%).
?H NMR (400 MHz, CD3OD) : d 7.69 (s, ÍH) , 7.66 (s, ÍH) , 4.22 (s, 2H), 4.04 (s, ÍH) , 3.03 (s, 3H) .
Paso 4: N-{4- [3- (4-t-butilbencil) ureido] -5-cloro-2-etinilfenil}metansulfonamida Un matraz de fondo redondo, de dos bocas de 25 mL, seco, se llenó con gas argón y la solución de 4-t-butilbencilamina (44.08 µL, 0.27 mmol) en cloruro de metileno se puso en el matraz. A la solución se adicionó Boc20 (1.5 eq, 0.41 mmol, 93.14 µL) y DMAP (0.2 eq, 0.05 mmol, 6.59 mg) lentamente y se agitó durante 5 horas.
Después de confirmar que el l-t-butil-4-isocianatometilbenceno se había producido con TLC, a la solución se adicionó N- (aminometil-5-cloro-2-etinil-fenil) metansulfonamida (1 eq, 0.27 mmol, 70 mg) y TEA (2 eq, 0.54 mmol, 75.27 µL) y se agitó durante 12 horas.
Después de confirmar el progreso de la reacción con TLC, la solución de reacción fue extraída con cloruro de metileno, se lavo con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró a presión reducida. El líquido obtenido fue sometido a cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir un sólido blanco (20.20 g, 16.73%) .
Punto de fusión: 116-118°C; IR (KBr pelet, cm"1) : 3282, 3025, 2961, 2202, 1636, 1329, 762; 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 7.53(s, ÍH) , 7.46(s, ÍH) , 7.27 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.14(d, 2H, J=8.0Hz), 6.91 (bs, 1 H) , 4.30 (s, 2H) , 4.25 (s, 2H) 3.44 (s, 3H) , 3.02 (s, ÍH) , 2.95 (s, 3H) , 1.22 (s, 9H) .
Paso 5: N-{4-[ [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -5-cloro-2-etinilfenil}metansulfonamida N- { 4- [3- (4-t-but?l-benc?l) ureidometil] -5-cloro-2-etinilfenil } -metansulfonamida (30 mg, 0.19 mmol) y el catalizador de Lindler se adicionaron en metanol. La mezcla de reacción fue agitada bajo a través de nitrógeno durante una hora. La mezcla de reacción fue filtrada con cojmcillo de celite. El filtrado fue concentrado en vacío y luego se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EToAc = 1:1) para producir un jarabe amarillo (25.6 mg, 85%) . IR (NaCl puro, cm"1) : 3309, 3022, 2964, 1636, 1322, 1153, 757; H NMR (400MHz, CDC13): d 7.22 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.18 (d, 1 H, J=8.8Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.00 (s, 1 H) , 6.91 (d, ÍH, J=8.0Hz), 6.63 (s, 1 H) , 5.26 (bs, 2H) , 4.15 (d, 2H, J=10.8Hz), 2.86 (s, 3H) , 2.51 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.20 (s, 9H) , 1.08 (t, 3H, J=7.6Hz) .
Ejemplo 29: N- {4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-fluoro-6-metilfenil } -metansulfonamida N- (4-aminometil-2-fluoro-6-metil-fenil) -metansulfonamida y la sal HCl (200 mg, 0.70 mmol) se hicieron reaccionar con el éster fenílico del ácido 3- (4-t-butilbencil ) carbámico siguiendo el procedimiento general para obtener un sólido blanco (31 mg, 11%).
HNMR (300 MHz, DMSO-d6 + CDC13) : 8.70 (s, ÍH) , 7.25 (d, 2H1 J = 8.1 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.04 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 8.4 Hz) , 5.55 (bs, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 4.23 (s, 2H) 1 2.87 (s, 3H) , 2.19 (d, 3H, J = 2.7 Hz) , 1.22 (s, 9H) . Ejemplo experimental: Prueba de la potencia biológica 1 Prueba del influjo de 45Ca 1) Separación de los ganglios de la raíz dorsal (DRG) espinal en ratas recién nacidas y cultivo primario de éstos.
Ratas recién nacidas (2-3 días o menores de 2-3 días de nacidas) se pusieron en hielo durante 5 minutos para anestesiar y se desifectaron con etanol al 70%. Los DRG de toda la parte de la médula espinal fueron disecados (Wood y col., 1988, J. Neurosci. 8, pp 3208-3220) édula espinal fueron disecados (Word y col., 1988, J. Neurosci. 8, pp 3208-3220) y recolectados en medio DME/F12 al cual se adicionó 1.2 g/L de bicarbonato de sodio, 50 mg/L de gentamicina. Los DRG fueron incubados en secuencia a 37°C durante 30 min en 200 U/mL de colagenasa y 2.5 mg/mL de tripsina, por separado. Los ganglios fueron lavados dos veces con medio DME/F12 suplementado con 10% de suero de caballo, se trituraron a través de una pipeta Pasteur pulida al fuego, se filtraron a través de una membrana Nitex 80 para obtener una suspensión unicelular y la suspensión fue lavada una vez más. Esta fue sometida a centrifugación, luego se resuspendió en el medio de cultivo de células a cierto nivel de densidad celular. Al igual que el medio del cultivo de células, el medio DME/F12 suplementado con 10% de suero de caballo fue diluido con medio idéntico acondicionado con células de glioma C6 dos días en una monocapa confluente (1:1), y se adiciono NGF (factor de crecimiento del nervio) o ajustar 200 mg/ml como concentración final. Después de que las células fueron crecidas dos días en medio donde se adicionó citosina arabinósido (Ara-C, 100 µM) para matar las células no neuronales en división, el medio se cambió a uno sin Ara-C. Las células resuspendidas fueron sembradas en placa a una densidad de 1500-2000 neuronas/pozo en placas Terasaki previamente recubiertas con 10 µg/mL de poli-D-ornitina . 2) Experimentos del influjo de 45Ca Las células del nervio DRG del cultivo primario de 2 días fueron equilibradas lavando 4 veces con HEPS libre de Ca2+, Mg2+ amortiguado con HEPES (10 mM; pH 7.4 ) (H-HBSS) . La solución de cada pozo fue separada del pozo individual. Medio que contenía el compuesto de prueba más 45 capsaicina (concentración final 0.5 µM) y Ca (concentración final 10 µCi/ml) en H-HBSS fue adicionado a cada pozo y se incubó a temperatura ambiente durante 10 min. Las placas de Terasaki fueron lavadas 5 veces con H- HBSS y se secaron a temperatura ambiente. A cada pozo se adicionó 0.3% de SDS (10 µL) para eluir 45Ca. Después de la adición del cóctel de centelleo en cada pozo, se midió 45 la cantidad de influjuo de Ca en la neurona contando la radioactividad. Las actividades antagonistas de los compuestos de prueba contra el receptor de vanilloides se calcularon como porcentaje de la inhibición de la respuesta máxima de capsaicina a una concentración de 0.5 µM. En resumen, todos los ejemplos de la presente invención mostraron buenos a excelentes valores de IC50 entre 40 y 500 nM, la mayoría de los compuestos teniendo valores IC50 por debajo de 600 nM.
Tabla 1 Resultados de la prueba del influjo de calcio Prueba de la actividad analgésica : prueba del retorcimiento de ratones por inducción con fenil-p-quinona Ratones ICR macho (medio del peso corporal 25 g) se mantuvieron en un ambiente de iluminación controlada (12 h encendida/12 h apagada) para el experimento. Los animales recibieron una inyección intraperitoneal de 0.3 mL del irritante químico feml-p-quinona (disuelto en salina con un contenido de 5% de etanol para que sea una dosis de 4.5 mg/kg) y 6 minutos después, el número de contracciones abdominales se contó en el periodo de 6 minutos subsiguientes. Los animales (10 animales/grupo) recibieron 0.2 mL de los compuestos de prueba en solución en vehículo de etanol/tween 80/sal?na (10/140/80) intraperitonealmente 30 minutos antes de la inyección de fenil-p-quinona . Una reducción en el número de retorcimientos que respondían al compuesto medicinal de prueba en relación con el numero que respondió al grupo control de salina se consideró indicativo de un efecto analgésico. El efecto analgésico fue calculado por la ecuación del por ciento de inhibición (por ciento de inhibición = (C-T) /C x 100), en donde C y T representan el numero de retorcimientos en el grupo control y el grupo tratado con el compuesto, respectivamente (Tabla 2) . Tabla 2 Resultado de la prueba de la actividad analgésica para retorcimiento por fenil-p-quinona Efecto Ejemplo Dosis (mg/kg) analgésico (% de inhibición) Aplicabilidad industrial Como ya se explicó, el compuesto de acuerdo con la presente invención es útil para la prevención y tratamiento del dolor, migraña, artralgia, neuralgia, neuropatías, lesión el nervio, trastornos de la piel, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, síndrome de intestino irritado, urgencia fecal, trastorno respiratorio, irritación de la piel, ojos o membrana mucosa, úlcera del estómago-duodeno, enfermedades inflamatorias, enfermedad del oído y cardiopatías, etcétera .
Más específicamente, el compuesto de acuerdo con la presente invención es útil para la prevención y tratamiento del dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, artrodinia reumática, dolor de osteoartritis, neuralgia post-terpética, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con HIV, neurodegeneración, accidente cerebro vascular, enfermedad neurótica/alérgica/inflamatoria de la piel, soriasis, prurito, prurigo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incontinencia urinaria, enfermedad de intestino inflamado, hiperacusia, tinnitus, hipersensibilidad vestibular e isquemia inotrópica.

Claims (31)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (la), un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste (la) en donde : X es CRn=CRi2, ó C=C, en donde, Ru y R12 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C5 ó fenilo; Ri y R2 are independientemente hidrógeno, carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alcoxi de C1-C5, haloalquilo (de C1-C5) , alquilcarbonilo de C1-C5, alquilcarbonilamino de C1-C5, alquilsulfonilamino de C1-C5, fenilsulfonilamino, alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de Ci-Cs ó alcoxicarbonilo de C1-C5; R3 es hidrógeno alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5 ó haloalquilo (de C1-C5) ; R , R5, Rßr R7 Y R8 son independientemente, hidrógeno carboxi, alquilo de C1-C5, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, alquinilo de C -C5, haloalquilo (de C1-C5) , alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, alquil carbonilo de C1-C5, alcoxicarbonilo de Ci-Cs, fenilo, ó halógeno, en donde fenilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, haloalquilo (de C1-C5) , alquil carbonilo de C?-C5, alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5 o alcoxi carbonilo de C1-C5; Rg es alquilsulfonilo de C1-C5 ó alquenilsulfonilo de C2-C5; y Rio es hidrogeno; con la condición de que si R3 es diferente de hidrógeno entonces Ru y R12 no son simultáneamente hidrógeno .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de este, en donde: X es CRn=CRi2 o C=C, en donde, R y R?2 son, independientemente, hidrógeno fluoro, bromo, cloro, yodo, metilo, etilo o propilo; Ri Y ^2 son, independientemente, hidrógeno, metilo, etilo, propilo, fluoro, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, metoxi ó etoxi; R3 es hidrógeno metilo, etilo ó metoxi; R4, R5, R6, R7 y Rs son, independientemente, hidrógeno, carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, sec-butilo, nitro, etenilo, propenilo, metoxi, etoxi, propoxi, alquinilo de C2-C5, trifluorometilo, metiltio, acetilo, metoxicarbonilo, fenilo, bromo, cloro ó yodo, en donde, fenilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, haloalquilo (de C1-C5) , alquilcarbonilo de C1-C5, alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5 ó alcoxicarbonilo de C1-C5; R9 es metansulfonilo, etansulfonilo ó etenilsulfonilo; y Rio es hidrógeno; con la condición de que si R3 es diferente de hidrógeno, entonces Ru y R12 no son simultáneamente hidrógeno.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde: X es trans CRn=CRi2 ó C=C, en donde, Rn y R12 son, independientemente, hidrógeno ó metilo; Rl es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, metoxi ó etoxi; R2 es hidrógeno, metilo, fluoro ó cloro; R3 es hidrógeno; R4 , R5, R7 y Rg son, independientemente, hidrógeno, carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, nitro, etenilo, propenilo, metoxi, etoxi, propoxi, etinilo, propinilo, trifluorometilo, metiltio, acetilo, metoxicarbonilo, bromo, cloro ó yodo R? es haloalquilo (de C1-C3) , isopropilo ó t-butilo; R9 es metansulfonilo; y Rio es hidrógeno.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde, X es trans Cu=CRi2 o C=C, en donde, Ru y Ri2 son, independientemente, hidrógeno ó metilo; Ri es hidrógeno metilo, etilo, propilo, fluoro, cloro, bromo ó yodo; R2 es hidrógeno, metilo, fluoro ó cloro; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, sec-butilo, nitro, etenilo, propenilo, metoxi, etoxi, propoxi, etinilo, propinilo, trifluorometilo, metiltio, acetilo, metoxicarbonilo, bromo, cloro ó yodo; R5, R7 y R3 todos son hidrógeno; R6 es isopropilo ó t-butilo; Rg es metansulfonilo; y Rio es hidrógeno.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde: X es CRn=CH, CH=CR?2, CRn=CR?2 ó C=C, en donde Rn y R12 ambos son metilo; Ri es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, metoxi ó etoxi; R2 es hidrógeno, metilo, flúr ó cloro; R3 es metilo; R4 , R5, R7 y Rg son, independientemente, hidrógeno, carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, sec-butilo, nitro, etenilo, propenilo, metoxi, etoxi, propoxi, etinilo, propinilo, triflorometilo, metiltio, acetilo, metoxicarbonilo, bromo, cloro ó yodo; R6 es haloalquilo (de C1-C3) , isopropilo ó t-butilo; Rg es metansulfonilo; y Rio es hidrógeno.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 5, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde X es CRn=C ó C=C, en donde Ru es metilo; Ri es hidrógeno metilo, etilo, propilo, fluoro, cloro, bromo ó yodo; R2 es hidrógeno metilo, fluoro ó clóreR3 es metilo; R4 es hidrógeno carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, sec-butilo, nitro, etenilo, propenilo, metoxi, etoxi, propoxi, etinilo, propmilo, triflorometilo, metiltio, acetilo, metoxicarbonilo, bromo, cloro o yodo; R5, R7 y R8 todos son hidrógeno; R6 es isopropilo ó t-butilo; Rg es metansulfonilo; y Rio es hidrógeno.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 6, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde, Ri esta unido al anillo fenilo en la posición orto para el grupo sulfonil ammo tal que el compuesto tiene la formula (Ib). Fórmula Ib
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 7, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (4-metansulfonilamino-bencil) -2-met?l-acr?lam?da, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (3-fluoro-5-yodo-4-metansulfonilammo-bencil) acplamida, 3- (4-t-but?l-fenil) -N- (4-metansulfonilammo-bencil) propiolicamida, (E) -3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilammo-bencil) acrilamida, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (3-cloro-4-metansulfonilamino-bencil) acnlamida, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- ( 3-met?l-4-metansulfonilammo-bencil) acplamida, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (3, 5-d?fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) acrilamida, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (2, 5-d?fluoro-4-metansulfonilammo-bencil) acrilamida, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (3-cloro-5-yodo-4-metansulfonilammo-bencil) acrilamida, 3- ( 4-t-but?l-fenil) -N- (3-cloro-4-metansulfonilamino-5-met?l-benc?l) acplamida, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (3-fluoro-4-metansulfon?lam?no-5-met?l-benc?l) acrilamída, 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilammo-bencil) -2-metíl-acrilamida, 3-fluoro-4-metansulfonilammo-bencilamida del ácido 3- (4-t-but?l-fen?l) -but-2-eno?co, 3- (4-t-but?l-fen?l)-N-[l- (R) -(4-metansulfo ilaminofenil) etil] propiolicamida, 3- (4-t-but?lfen?l) -N- [1- (R) - (4-metansulfonilammofenil) etil] -2-met?lacplam?da, y 3- (4-t-but?l-fen?l) -N- [ 1- (3-fluoro-4-metansulfo ilamínofenil) etil] -2-metíl-acplamida .
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 3- (4-t-butilfenil) -N-[1-(R) -(4-metansulfonilaminofenil) etil] -2-metilacrilamida, 3- (4-t-butil-fenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilaminobenci1) -2-metil-acrilamida. 3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencilamida del ácido 3- (4-t-butil-fenil) -but-2-enoico, 3- ( 4-t-butil-fenil ) -N- [1- (R) - (4-metansulfonilaminofenil) etil] propiolicamida, y 3- (4-t-butil-fenil) -N- [1- (3-fluoro-4- etansulfonilaminofenil) etil] -2-metil-acrilamida .
10. Un compuesto de fórmula (II), un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste; (H) en donde, Ri y R2 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C5, alcoxi de Cx-Cs, haloalquilo (de C1-C5) , carboxi, alcoxicarbonilo de C1-C5, ó alquiltio de C -C5, con la condición de que al menos uno de Ri y R2 es diferente de hidrógeno; R4, R5, R7 y Rs son, independientemente, hidrógeno, carboxi, alquilo de C1-C5, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, alqumilo de C2-C5, haloalquilo (de C1-C5) , alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, alquil carbonilo de C1-C5, alcoxicarbonilo de C1-C5, fenilo, o halógeno, en donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, haloalquilo (de C1-C5) , alquil carbonilo de C1-C5, alquiltio de C -C5, alquilsulfonilo de C1-C5 ó alcoxi carbonilo de C -C5; R6 es haloalquilo (de C1-C3) ó alquilo de C1-C5; y Rg es alquilsulfonilo de C1-C5, alquenilsulfonilo de C2-C5 o trifluorometansulfonilo.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde: Ri y R2 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C5, alcoxi de C?-C5, haloalquilo (de C1-C5) , carboxi, alcoxicarbonilo de C1-C5, ó alquiltio de C1-C5, con la condición de que al menos uno de Ri y R es diferente de hidrógeno; R4, R5, R7 y Rg son, independientemente, hidrógeno, carboxi, alquilo de C1-C5, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, alqumilo de C2-C5, haloalquilo (de C1-C5) , alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, alquil carbonilo de C1-C5, alcoxicarbonilo de C1-C5, fenilo, o halógeno, en donde, fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de CJ-C5 , haloalquilo (de CJ-C5 ) , alquil carbonilo de C1-C5, alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C -C5 ó alcoxi carbonilo de C?-C5; R? es alquilo de C1-C5; y Rg es alquilsulfonilo de C1-C5, alquenilsulfonilo de C -C5 ó trifluorometansulfonilo.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10 u 11, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde: Ri y R2 son, independientemente, hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, carboxi o metoxicarbonilo, con la condición de que al menos uno de Ri y R es diferente de hidrógeno; R4, R5, R7 y RB son independientemente, hidrógeno carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-b [upsilon] tilo, nitro, etenilo, etmilo, isobutilo, metiltio, o metoxicarbonilo; Rß es alquilo de C3-C5; y Rg es metansulfonilo, etansulfonilo ó etensulfonilo .
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de este, en donde: Ri y R2 son, independientemente, hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, carboxi o metoxicarbonilo; con la condición de que al menos uno de Ri y R2 es diferente de hidrogeno; R4, R5, R7 y Re son hidrogeno; R?, es isopropilo o t-butilo; y Rg es metansulfonilo.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde: Ri se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, n-propilo o nitro; R2 se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, ó yodo, y R2 también puede ser hidrógeno cuando Ri se selecciona de metilo, etilo o n-propilo; R4, R5, R7 y R8 son independientemente, hidrógeno, halógeno, carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, nitro, etenilo, etmilo, isobutilo, metiltio ó metoxicarbonilo; R? es haloalquilo (de C1-C3) ó alquilo de C3-C5; y Rg es metansulfonilo .
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde Ri está unido al anillo fenilo en la posición orto del grupo sulfonilamino .
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde Ri y R2 ambos están unidos en posición orto al grupo sulfmilamino, de modo que el compuesto tiene la fórmula general (lia) :
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15 ó 16, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de este, en donde : R es metilo, o etilo y R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro ó cloro.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: N-{ 4- [3- (4-t-but?l-benc?l) ureidometil] -2-fluor0-6-yodo-fenil }metansulfonamida, N- { 4- [3- (4-t-but?l-benc?l) ureidometil] -5-cloro-2-yodo-fenil Jmetansulfonamida, N-{4-[3- (4-t-but?l-benc?l)ure?domet?l]-2-et?l-6-fluoro-fenil }metansulfonam?da, N-{ 4- [3- (4-t-but?l-benc?l) ureidometil] -2-fluoro-fe il }metansulfonamida, N-(4-[3- ( 4-t-but?l-benc?l)ure?domet?l] -2-metíl-fenil }metansulfonamida, N-{ 4- [3- (4-t-but?l-benc?l) ureidometil] -2-cloro-fenil }metansulfonamida, N-{ 4- [3- (4-t-but?l-benc?l) ureidometil] -2-n?tro-fenil Jmetansulfonamida, N- { 4- [3- (4-t-but?l-benc?l) -ureidometil] -2-yodo-fenil }metansulfonamida, N-{4- [3- (4-t-but?l-benc?l) -ureidometil] -2, 6-difluoro-fenil }metansulfonamida, N-{4- [3- (4-t-but?l-benc?l) -ureidometil] -2, 5-difluoro-fenil }metansulfonamida, N- { 4- [3- (4-t-butil-bencíl ) ureidometil] -2-cloro-6-metil-fenil] metansulfonamida, N-{ 4- [3- (4-t-but?l-benc?l) ureidometil] -5-cloro-2-etil-fenil }metansulfonamida, y N-{ 4- [3- (4-t-but?l-benc?l) ureidometil] -2-fluoro-6-metil-fenil }metansulfonamida .
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, un isómero y/o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: N-{4- [3- (4-t-butil-bencil) ureidometil] -2-metil-fenil }metansulfonamida, N-(4- [3- (4-t-butil-bencil) ureidometil] -2-etil-6-fluoro-fenil }metansulfonamida, N-{4- [3- (4-t-butil-bencil) ureidometil] -2-cloro-6-metil-fenil] metansulfonamida, N-{ 4- [3- (4-t-butil-bencil) ureidometil] -2-fluoro-6-metil-fenil }metansulfonamida .
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores como uso como un medicamento
21. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto, un isómero de este o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, como un ingrediente activo, junto con un portador aceptado para uso farmacéutico.
22. Una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de un estado asociado con la estimulación patológica y/o expresión aberrante de los receptores de vanilloide, en donde la composición contiene un compuesto, un isómero de éste o una sal aceptada para uso farmacéutico de este de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19; y un portador aceptado para uso farmacéutico de este.
23. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 21 o 22 para el tratamiento de un estado seleccionado de dolor, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, hipersensibilidad de la vejiga urinaria incluida la incontinencia urinaria, úlcera del estomago duodeno, síndrome de intestino irritable (IBS) y enfermedad de intestino inflamado (IBD) enfermedad neurotica/alergica/inflamatoria de la piel, soriasis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, prurito o prurigo.
24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, en donde el dolor es o se asocia con un estado seleccionado de osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, dolor neuropático diabético, dolor postoperatorio, dolor músculo esquelético no inflamatorio (incluida fíbromialgia, síndrome de dolor miofacial y dolor de espalda) , migraña y otros tipos de cefaleas.
25. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 21 o 24, caracterizada porque se adapta para administración oral.
26. Un método para impedir que el ligando vanilloide se una al receptor de vanilloides en un paciente, que consiste en poner en contacto las células que expresan el receptor de vanilloides en el paciente con un compuesto, un isómero de este o una sal aceptada para uso farmacéutico de este de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
27. Un método para la prevención o tratamiento de un estado seleccionado de dolor, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, hipersensibilidad de la vejiga urinaria incluida la incontinencia urinaria, úlcera del estómago duodeno, síndrome de intestino irritable (IBS) y enfermedad de intestino inflamado (IBD) enfermedad neurotica/alergica/inflamatona de la piel, soriasis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, prurito o prurigo, el consiste en administrar a un mamífero, incluida una persona en necesidad de éste, una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto, un isómero de éste o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, en donde el dolor es o el cual se asocia con un estado seleccionado de osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, dolor neuropático diabético, dolor postoperatorio, dolor músculo esquelético no inflamatorio (incluida fibromialgia, síndrome de dolor miofacial y dolor de espalda) , migraña y otros tipos de cefaleas.
29. El uso de un compuesto, un isómero de éste o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la prevención o tratamiento de un estado que se asocia con la expresión aberrante y/o activación aberrante de un receptor de vanilloides.
30. El uso de un compuesto, un isómero de éste o una sal aceptada para uso para uso farmacéutico de éste de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un estado que se selecciona de dolor, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, hipersensibilidad de la vejiga urinaria incluida la incontinencia urinaria, úlcera del estómago duodeno, síndrome de intestino irritable (IBS) y enfermedad de intestino inflamado (IBD) enfermedad neurótica/alérgica/inflamatoria de la piel, soriasis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, prurito o prurigo .
31. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el estado es dolor, el cual es o se asocia con un estado seleccionado de osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, dolor neuropático diabético, dolor postoperatorio, dolor músculo esquelético no inflamatorio (incluida fibromialgia, síndrome de dolor miofacial y dolor de espalda), migraña y otros tipos de cefaleas.
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