CN107573275A - 肉桂酰胺衍生物 - Google Patents

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难波宏好
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Abstract

本发明提供具有优异的镇痛作用的肉桂酰胺衍生物。本发明的肉桂酰胺衍生物为不仅对于伤害性疼痛模型动物、而且对于神经性疼痛模型动物也表现出优异的镇痛作用的化合物，作为用于治疗呈现出急性或慢性的疼痛、神经性疼痛的各种疼痛性疾病的药物是非常有用的。

Description

肉桂酰胺衍生物
本申请是中国专利申请201380068622.1的分案申请，原申请201380068622.1的申请日为2013年12月27日，其名称为“肉桂酰胺衍生物”。
技术领域
本发明涉及肉桂酰胺衍生物或其可药用盐。另外，本发明涉及含有该化合物及其可药用盐中的至少一种作为有效成分的镇痛药等药物。
背景技术
“疼痛”根据病因分类的情况下，大致分为由于对身体组织造成伤害的这类强的刺激(伤害性刺激)而引起的伤害性疼痛(所谓一般性的“疼痛”)，和由于中枢神经、末梢神经的损伤、机能异常所导致的病态的疼痛、即神经性疼痛(neuropathic pain)。该神经性疼痛除了自发性疼痛之外，还为产生对于伤害性刺激的疼痛阈值降低的痛觉过敏反应、由于通常不会引起疼痛的触觉刺激而引起的剧痛(异常性疼痛)等症状，一旦形成病症，则成为慢性发展的非常难治性的疼痛。
现在，对于一般性的“疼痛”，使用非甾体类镇痛药(NSAIDs)、非麻醉性镇痛药、麻醉性镇痛药等，其治疗方法日益得到确立。但是，对于神经性疼痛而言，现状是几乎没有可以令人满意的镇痛药。
本发明人等对于对各种疼痛表现出效果的化合物进行了深入地研究，结果发现，本发明的肉桂酰胺衍生物，不仅对于伤害性疼痛，而且对于神经性疼痛模型动物也具有优异的镇痛作用。作为肉桂酰胺衍生物，专利文献1中公开了具有抗抑郁作用和镇痛作用的化合物，但是仅评价了对于伤害性疼痛的效果，对于以神经性疼痛为代表的慢性疼痛的作用没有任何记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭50-30842号
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供作为镇痛药等药物有用的肉桂酰胺衍生物。
用于解决问题的方案
本发明人等对于对各种疼痛表现出效果的化合物进行了深入地研究，结果发现下述通式(I)所示的肉桂酰胺，对于伤害性疼痛模型动物、神经性疼痛的病态模型动物具有优异的镇痛作用，作为镇痛药等药物有用，从而完成了本发明。
发明的效果
本发明的肉桂酰胺衍生物为不仅对于伤害性疼痛模型动物，而且对于神经性疼痛模型动物也以低用量表现出优异的镇痛作用的化合物，作为用于治疗各种疼痛性疾病等的药物非常有用。
具体实施方式
本发明涉及下述通式(I)所示的新型肉桂酰胺衍生物或其可药用盐。
[式中，n表示0～4的整数，
X1和X2相同或不同，表示氢、氟、三氟甲基或羧基，另外X1和X2中的任意一者表示氢以外的取代基，
R1表示
·可以被碳原子数为1～6的烷基或苯基取代的咪唑基，
·可以被碳原子数为1～4的烷基取代的吡咯基，
·被氨基、碳原子数为1～4的烷氧基、吡唑基、异噁唑基或吗啉代基取代的苯基，
·被可以被氧代基取代的硫代吗啉代基取代的苯基，
·可以被碳原子数为1～4的烷基或环己基取代的哌嗪子基，
·可以被一个或两个氧代基取代的硫代吗啉代基，
·可以被一个或两个碳原子数为1～4的烷基取代的氨基，或者
·选自胍基、苯并咪唑基、吲唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基和环己基氨基中的任意一种取代基，
R2表示氢、氰基或碳原子数为1～4的烷基。
另外，n＝0的情况下，R1表示被吗啉代基取代的苯基以外的取代基，n＝1的情况下，R1表示吡啶基以外的取代基，R1是吗啉代基并且R2是氢的情况下，X1和X2中的一者是氢时，另一者表示氟以外的取代基。]
另外，本发明涉及含有下述通式(I)所示的肉桂酰胺衍生物及其可药用盐中的至少一种作为有效成分的镇痛药等药物。
[式中，n表示0～4的整数，
X1和X2相同或不同，表示氢、氟、三氟甲基或羧基，另外X1和X2中的任意一者表示氢以外的取代基，
R1表示
·可以被碳原子数为1～6的烷基或苯基取代的咪唑基，
·可以被碳原子数为1～4的烷基取代的吡咯基，
·被氨基、碳原子数为1～4的烷氧基、吡唑基、异噁唑基或吗啉代基取代的苯基，
·被可以被氧代基取代的硫代吗啉代基取代的苯基，
·可以被碳原子数为1～4的烷基或环己基取代的哌嗪子基，
·可以被一个或两个氧代基取代的硫代吗啉代基，
·可以被一个或两个碳原子数为1～4的烷基取代的氨基，或者
·选自羧基、胍基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基和环己基氨基中的任意一种取代基，
R2表示氢、氰基或碳原子数为1～4的烷基。]
前述通式(I)的取代基中，碳原子数为1～4的烷基优选示出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链状或支链状的烷基。碳原子数为1～6的烷基优选示出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基等直链状或支链状的烷基。碳原子数为1～4的烷氧基优选示出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直链状或支链状的烷氧基。
上述通式(I)所示的本发明化合物可以通过以下记载的(1)或(2)的方法制造。另外，本领域技术人员在制造特定化合物时，当然可以根据其化学结构适当变更。
(1)活性酯法
使用适当的活化试剂，在对于反应非活性的溶剂中，使通式(A)的化合物在适当的缩合剂的存在下、室温下通常反应1～24小时，由此可以得到作为活性酯物的通式(B)的化合物[Y是氰基甲基羟基、对硝基苯氧基、卤取代苯氧基(1,3,5-三氯苯氧基、五氟苯氧基等)、2,5-二氧代基吡咯烷-1-基氧基(HOSu)、1,3-二氧代基-1,3-二氢异吲哚-2-基氧基、3,5-二氧代基-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]-8-癸烯-4-基氧基(HONB)、喹啉-8-基氧基、吡啶-2-基氧基。]。在对于反应非活性的溶剂中，使通式(B)的化合物和通式(C)的化合物在碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱存在下，室温下通常反应1～30小时，由此可以得到通式(D)的化合物。需要说明的是，作为非活性的溶剂，可列举出例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤化烃系溶剂，四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二乙醚等醚系溶剂等，也可以使用乙腈-水、1,4-二噁烷-水、四氢呋喃(THF)-二甲基甲酰胺(THF-DMF)等混合溶剂。另外，作为缩合剂，可列举出水溶性碳二亚胺(WSC·HCl)、二环己基碳二亚胺(DCC)、DCC-1-羟基苯并三唑(DCC-HOBt)、羰基二咪唑(CDI)等，作为活化试剂，可列举出N-羟基琥珀酸酰亚胺、苯酚、对硝基苯酚等。作为活性酯物的通式(B)的化合物，也可以通过在对于反应非活性的溶剂中，使得后述的酰氯和HOSu等在三乙胺、N-甲基吗啉等有机碱存在下，室温下通常反应1～30小时来得到。
(2)酰氯法
使通式(A)的化合物在对于反应非活性的无水溶剂中，在室温以下的温度下，与适当的卤化试剂反应，生成通式(B)的化合物[Y是氟、氯、溴、碘等卤素。]。分离或不分离通式(B)的化合物，在0℃以下或室温以下加入通式(C)的化合物后，通常反应1～30小时，由此可以得到通式(D)的化合物。需要说明的是，作为非活性的无水溶剂，可列举出例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤化烃系溶剂，四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二乙醚等醚系溶剂等，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂等。另外，作为适当的卤化试剂，可列举出三聚氟氰、三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、草酰氯、三聚氯氰、三聚溴氰、二溴三苯基磷杂环戊烷、1-二甲基氨基-1-碘-2-甲基丙烯等。
前述通式(I)所示的化合物，其可药用盐存在的情况下包含这些各种盐，可列举出例如与盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、高氯酸、硫氰酸、硼酸、甲酸、乙酸、卤乙酸、丙酸、乙醇酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳酸、丙二酸、富马酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸等酸的加成盐；或者与钠、钾等碱金属，钙、镁等碱土金属或铝等金属的盐；或者与氨、有机胺等碱类的盐。这些盐可以通过公知的方法由游离的各化合物制造或者相互转换。另外，以顺式-反式异构体、光学异构体、构象异构体等立体异构体或者水合物等溶剂合物或者金属络合物的状态存在的情况下，该任意一种的立体异构体、溶剂合物和络合物都包含于本发明。
本发明化合物中，优选的化合物如下所述。
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-丙烯酰胺[化合物1]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-2-丙烯酰胺[化合物2]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-2-丙烯酰胺[化合物3]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-2-丙烯酰胺[化合物4]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-(2-吗啉代基乙基)-2-丙烯酰胺[化合物5]
(E)-N-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺[化合物6]
(E)-N-[3-(4-环己基哌嗪-1-基)丙基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺[化合物7]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-2-丙烯酰胺[化合物8]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物9]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(3-吡啶基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物10]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-(3-吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物11]
(E)-N-(3-二甲基氨基丙基)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物12]
(E)-N-(4-二甲基氨基丁基)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物13]
(E)-N-(4-氨基丁基)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物14]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2-丙烯酰胺二盐酸盐[化合物15]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺二盐酸盐[化合物16]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-2-丙烯酰胺二盐酸盐[化合物17]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-丙烯酰胺[化合物18]
(E)-N-[2-(2-氨基苯基)乙基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺[化合物19]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺[化合物20]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物21]
(E)-N-[2-(苯并咪唑-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺[化合物22]
(E)-3-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺[化合物23]
(E)-3-(2,5-二氟苯基)-N-[2-(咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺[化合物24]
(E)-3-(3-氟苯基)-N-(3-吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺[化合物25]
(E)-3-(4-氟苯基)-N-(3-吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺[化合物26]
(E)-3-(2,3-二氟苯基)-N-(3-吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺[化合物27]
(E)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(3-吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺[化合物28]
(E)-3-(2,5-二氟苯基)-N-(3-吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺[化合物29]
(E)-3-(2,6-二氟苯基)-N-(3-吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺[化合物30]
(E)-3-(3,4-二氟苯基)-N-(3-吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺[化合物31]
(E)-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-N-(3-吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺[化合物32]
(E)-3-(4-氟苯基)-N-[4-吗啉代基苯基]-2-丙烯酰胺[化合物33]
(E)-N-(2-氨基乙基)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物34]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺[化合物35]
(E)-N-[(2-氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺[化合物36]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-丙烯酰胺[化合物37]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(吡唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺[化合物38]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-([1,2,4]三唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺二盐酸盐[化合物39]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-([1,2,3]三唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺[化合物40]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(吲哚-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺[化合物41]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺[化合物42]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(2-异丙基咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物43]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(2-苯基咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺[化合物44]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物45]
(E)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-N-(3-吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺[化合物46]
(E)-3-(2-羧基苯基)-N-[(2-咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺[化合物47]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(2-丁基咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物48]
(E)-3-(3-羧基苯基)-N-[(2-咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物49]
(E)-3-(4-羧基苯基)-N-[(2-咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物50]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[4-(2H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙烯酰胺[化合物51]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[3-(2H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙烯酰胺[化合物52]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[4-(异噁唑-5-基)苯基]-2-丙烯酰胺[化合物53]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[3-(异噁唑-5-基)苯基]-2-丙烯酰胺[化合物54]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-(1H-吲唑-6-基)-2-丙烯酰胺[化合物55]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-2-丙烯酰胺[化合物56]
(E)-N-(3-吗啉代基丙基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物57]
(E)-2-氰基-3-(4-氟苯基)-N-(3-吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺[化合物58]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[3-(1-哌啶基)丙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物59]
(E)-3-(4-氟苯基)-N-(3-硫代吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺[化合物60]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-(3-硫代吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物61]
(E)-N-[3-(1,1-二氧代基-1,4-噻嗪烷(thiazinane)-4-基)丙基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物62]
(E)-N-[3-(1,1-二氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物63]
(E)-N-[(3-环己基氨基)丙基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物64]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-(4-胍基丁基)-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物65]
3-{[(E)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰基(propenoyl)]氨基}丙酸[化合物66]
(E)-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1-氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-2-丙烯酰胺[化合物67]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[3-(1-氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物68]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[(3-硫代吗啉代基苯基)甲基]-2-丙烯酰胺[化合物69]
(E)-3-(2-氟苯基)-N-{[3-(氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)苯基]甲基}-2-丙烯酰胺[化合物70]
(E)-3-(2-氟苯基)-2-甲基-N-[3-(1-氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐[化合物71]
以下示出本发明的优选方式。
(1)一种以下的通式(I)所示的化合物或其可药用盐。
[式中，n表示0～4的整数，
X1和X2相同或不同，表示氢、氟、三氟甲基或羧基，另外X1和X2中的任意一者表示氢以外的取代基，
R1表示
·可以被碳原子数为1～6的烷基或苯基取代的咪唑基，
·可以被碳原子数为1～4的烷基取代的吡咯基，
·被氨基、碳原子数为1～4的烷氧基、吡唑基、异噁唑基或吗啉代基取代的苯基，
·被可以被氧代基取代的硫代吗啉代基取代的苯基，
·可以被碳原子数为1～4的烷基或环己基取代的哌嗪子基，
·可以被一个或两个氧代基取代的硫代吗啉代基，
·可以被一个或两个碳原子数为1～4的烷基取代的氨基，或者
·选自胍基、苯并咪唑基、吲唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基和环己基氨基中的任意一种取代基，
R2表示氢、氰基或碳原子数为1～4的烷基。
另外，n＝0的情况下，R1表示被吗啉代基取代的苯基以外的取代基，n＝1的情况下，R1表示吡啶基以外的取代基，R1是吗啉代基并且R2是氢的情况下，X1和X2中的一者是氢时，另一者表示氟以外的取代基。]
(2)根据上述(1)所述的化合物或其可药用盐，其中，R2是氢。
(3)根据上述(2)所述的化合物或其可药用盐，其中，X1和X2中的任意一者是氢，并且另一者是氟。
(4)根据上述(3)所述的化合物或其可药用盐，其中，R1是可以被碳原子数为1～6的烷基或苯基取代的咪唑基。
(5)根据上述(3)所述的化合物或其可药用盐，其中，R1是可以被碳原子数为1～4的烷基取代的吡咯基。
(6)根据上述(3)所述的化合物或其可药用盐，其中，R1是被氨基、碳原子数为1～4的烷氧基、吡唑基、异噁唑基或吗啉代基取代的苯基。
(7)根据上述(3)所述的化合物或其可药用盐，其中，R1是被可以被氧代基取代的硫代吗啉代基取代的苯基。
(8)根据上述(3)所述的化合物或其可药用盐，其中，R1是可以被碳原子数为1～4的烷基或环己基取代的哌嗪子基。
(9)根据上述(3)所述的化合物或其可药用盐，其中，R1是可以被一个或两个氧代基取代的硫代吗啉代基。
(10)根据上述(3)所述的化合物或其可药用盐，其中，R1是可以被一个或两个碳原子数为1～4的烷基取代的氨基。
(11)根据上述(3)所述的化合物或其可药用盐，其中，R1是选自胍基、苯并咪唑基、吲唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基和环己基氨基中的任意一种取代基。
(12)根据上述(11)所述的化合物或其可药用盐，其中，R1是选自吡唑基、三唑基、哌啶子基和吗啉代基中的任意一种取代基。
(13)一种药物，其含有下述通式(I)所示的化合物及其可药用盐中的至少一种作为有效成分。
[式中，n表示0～4的整数，
X1和X2相同或不同，表示氢、氟、三氟甲基或羧基，另外X1和X2中的任意一者表示氢以外的取代基，
R1表示
·可以被碳原子数为1～6的烷基或苯基取代的咪唑基，
·可以被碳原子数为1～4的烷基取代的吡咯基，
·被氨基、碳原子数为1～4的烷氧基、吡唑基、异噁唑基或吗啉代基取代的苯基，
·被可以被氧代基取代的硫代吗啉代基取代的苯基，
·可以被碳原子数为1～4的烷基或环己基取代的哌嗪子基，
·可以被一个或两个氧代基取代的硫代吗啉代基，
·可以被一个或两个碳原子数为1～4的烷基取代的氨基，或者
·选自羧基、胍基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基和环己基氨基中的任意一种取代基，
R2表示氢、氰基或碳原子数为1～4的烷基。]
(14)根据上述(13)所述的药物，其为镇痛药。
(15)根据上述(14)所述的药物，其中，镇痛药为慢性疼痛治疗药。
(16)根据上述(15)所述的药物，其中，慢性疼痛治疗药为腰痛、关节痛或神经性疼痛的治疗药。
(17)根据上述(14)所述的药物，其中，镇痛药为神经性疼痛的治疗药。
(18)根据上述(13)～(17)中任一项所述的药物，其为经口剂。
(19)根据(13)～(17)中任一项所述的药物，其为注射剂。
(20)一种疼痛疾病的治疗方法，其特征在于，其对患有疼痛疾病的患者给予前述(13)的通式(I)所示的化合物及其可药用盐中的至少一种的有效量。
(21)根据上述(20)所述的疼痛疾病的治疗方法，其中，疼痛疾病为慢性疼痛疾病。
(22)根据上述(21)所述的疼痛疾病的治疗方法，其中，慢性疼痛疾病为腰痛、关节痛或神经性疼痛疾病。
(23)根据上述(20)所述的疼痛疾病的治疗方法，其中，疼痛疾病为神经性疼痛。
(24)根据上述(20)～(23)中任一项所述的疼痛疾病的治疗方法，其以经口剂给药。
(25)根据上述(20)～(23)中任一项所述的疼痛疾病的治疗方法，其以注射剂给药。
(26)前述(13)的通式(I)所示的化合物或其可药用盐在用于治疗疼痛疾病的药物的制造中的应用。
(27)根据上述(26)所述的应用，其中，疼痛疾病为慢性疼痛疾病。
(28)根据上述(27)所述的应用，其中，慢性疼痛疾病为腰痛、关节痛或神经性疼痛疾病。
(29)根据上述(26)所述的应用，其中，疼痛疾病为神经性疼痛。
(30)根据上述(26)～(29)中任一项所述的应用，其中，药物为经口剂。
(31)根据上述(26)～(29)中任一项所述的应用，其中，药物为注射剂。
(32)前述(13)的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其用于治疗疼痛疾病。
(33)根据上述(32)所述的化合物或其可药用盐，其中，疼痛疾病为慢性疼痛疾病。
(34)根据上述(33)所述的化合物或其可药用盐，其中，慢性疼痛疾病为腰痛、关节痛或神经性疼痛疾病。
(35)根据上述(33)所述的化合物或其可药用盐，其中，疼痛疾病为神经性疼痛。
(36)根据上述(32)～(35)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其以经口剂形式使用。
(37)根据上述(32)～(35)中任一项所述的化合物或其可药用盐，其以注射剂形式使用。
本发明化合物可以形成根据需要组合有适于其剂型的赋形剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等各种药物用添加剂的药物组合物。作为经口剂，可以制造成片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液体制剂、糖浆剂、舌下剂等剂型。作为非经口剂，除了用于皮下、肌肉内、关节腔或静脉内给药的注射剂之外，还可以制剂化成直肠内给药用的栓剂、鼻腔内给药用的吸入剂等。对于处方而言，本发明化合物可以以其可药用盐形式使用，也可以单独或者适当组合来使用。另外，还可以形成与其它药物活性成分的配合剂。
作为形成经口剂时的添加剂，例如可以适当组合乳糖、甘露醇、玉米淀粉、土豆淀粉等常用赋形剂，结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶等粘合剂，玉米淀粉、土豆淀粉、羧甲基纤维素钾等崩解剂，滑石、硬脂酸镁等润滑剂，其它增量剂、润湿剂、缓冲剂、防腐剂、香料等，也可以加入矫味剂、芳香剂等。
以液体制剂或者乳浊性、悬浮性的注射剂形式制造时，可以适当添加通常使用的助溶剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、等渗剂等，通常进行灭菌处理。
本发明化合物的优选给药量可以根据给药对象(患者的年龄、体重等)、疾病的种类或程度、剂型、给药方法、给药时间等而变化，为了得到所希望的效果，通常对于成人，可以分为1天1次～数次经口给予本发明化合物0.5～1000mg、优选1～500mg。非经口给药的情况下，1天给药量为前述各给药量的3分之一～10分之一的用量水平，通常可以分为1天1次～数次给药。形成非常长的时间释放药物的缓释制剂的情况下，优选1周～1年给药1次程度。
实施例
接着列举出实施例对本发明进行具体说明，但是本发明不被它们任何限定。
熔点利用Yamato MP-21型熔点测定仪测定，不进行温度计的校正。核磁共振光谱(1H-NMR)利用Bruker ARX-500型核磁共振装置测定，TMS(δ＝0)用于内标物。硅胶柱色谱使用正相色谱用硅胶PSQ100B(Fuji Silysia ChemicalLtd)。薄层色谱使用Silica gel F254(Merck、No.5715)，使用UV灯以及5％磷钼酸-乙醇显色试剂检出。试剂、溶剂类直接使用市售品。
实施例1
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-丙烯酰胺(化合物1)的制造。
0℃下向2-氟肉桂酸(3.4g、21毫摩尔)和色胺(3.0g、19毫摩尔)的二氯甲烷(150mL)溶液加入WSC·HCl(4.3g、22毫摩尔)，混合4小时。加入DMF(120mL)，直接混合72小时。减压下将反应溶液浓缩到1/2体积之后，注入到冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥之后，减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)精制，以非晶质固体形式得到标题化合物(2.1g、51％)。
实施例2
(E)-3-(2-氟苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-2-丙烯酰胺(化合物2)的制造。
0℃下向2-氟肉桂酸(3.0g、18毫摩尔)的二氯甲烷(60mL)悬浮液加入3-氨基甲基吡啶(2.0g、19毫摩尔)和WSC·HCl(3.8g、20毫摩尔)，室温下混合3小时。将反应混合物水洗之后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)精制，以晶体形式得到标题化合物(3.9g、85％)。
化合物3～5由适当的起始化合物与本化合物同样地制造。
实施例3
2-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
室温下向1-环己基哌嗪(1.7g、10毫摩尔)的DMF(30mL)溶液加入N-(2-溴乙基)酞酰亚胺(2.5g、10毫摩尔)和碳酸钾(2.0g、15毫摩尔)，100℃下混合24小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤之后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯＝7:3)精制，以非晶质固体形式得到标题化合物(2.8g、82％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38-1.41(m,11H),2.35-2.37(m,4H),2.54(t,J＝6.5Hz,2H),3.21-3.22(m,4H),3.70(t,J＝6.5Hz,2H),7.83-7.89(m,4H)。
实施例4
2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基胺的制造。
室温下向实施例3中得到的化合物(2.8g、8.2毫摩尔)的乙醇(30mL)溶液加入一水合肼(0.8g、16毫摩尔)，加热回流24小时。滤去所析出的晶体之后，减压下蒸馏去除滤液的溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝95:5)精制，以油状物形式得到标题化合物(1.3g、75％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05-1.17(m,5H),1.53-1.55(m,1H),1.68-1.71(m,4H),2.11-2.13(m,1H),2.30-2.45(m 7H),2.48-2.51(m,3H),3.67(t,J＝6.6Hz,2H)。
实施例5
(E)-N-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺(化合物6)的制造。
由2-氟肉桂酸(1.3g、7.8毫摩尔)、实施例4中得到的化合物(1.8g、8.5毫摩尔)、WSC·HCl(1.9g、10毫摩尔)和二氯甲烷(50mL)，与化合物2同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(1.9g、63％)。
实施例6
2-[3-(4-环己基哌嗪-1-基)丙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
由1-环己基哌嗪(1.7g、10毫摩尔)、N-(3-溴丙基)酞酰亚胺(2.7g、10毫摩尔)、碳酸钾(2.0g、15毫摩尔)和DMF(30mL)，与实施例3同样地处理，以非晶质固体形式得到标题化合物(2.5g、71％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.99-1.04(m,3H),1.08-1.19(m,2H),1.52-1.54(m,3H),1.65-1.73(m,4H),1.99-2.02(m,1H),2.05-2.29(m,10H),3.64(t,J＝6.6Hz,2H),7.81-7.87(m,4H)。
实施例7
3-(4-环己基哌嗪-1-基)丙基胺的制造。
由实施例6中得到的化合物(2.5g、7.0毫摩尔)、一水合肼(0.5g、10毫摩尔)和乙醇(30mL)，与实施例4同样地处理，以油状物形式得到标题化合物。本化合物不精制地用于以下的反应。
实施例8
(E)-N-[3-(4-环己基哌嗪-1-基)丙基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺(化合物7)的制造。
由2-氟肉桂酸(1.2g、7.2毫摩尔)、实施例7中得到的化合物(1.6g、7.1毫摩尔)、WSC·HCl(1.6g、8.3毫摩尔)和二氯甲烷(40mL)，与化合物2同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(1.8g、69％)。
实施例9
2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙醇的制造。
室温下向硼氢化钠(6.8g、180毫摩尔)和氯化锂(7.6g、180毫摩尔)的乙醇(200mL)溶液滴加1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯(23g、150毫摩尔)的THF(200mL)溶液，直接混合24小时。滤去所析出的晶体之后，减压下蒸馏去除滤液得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)精制，以油状物形式得到标题化合物(15.4g、93％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.66(t,J＝7.3Hz,2H),3.49(s,3H),3.54-3.58(m,2H),4.66(t,J＝5.4Hz,1H),5.75-5.76(m,1H),5.83-5.84(m,1H),6.56-6.67(m,1H)。
实施例10
2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基甲磺酸酯的制造。
室温下向实施例9中得到的化合物(7.5g、67毫摩尔)和三乙胺(10mL、74毫摩尔)的二氯甲烷(80mL)溶液滴加甲磺酰氯(5.7mL、74毫摩尔)的二氯甲烷(50mL)溶液，直接混合18小时。反应混合物用饱和食盐水洗涤之后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯＝3:2)精制，以油状物形式得到标题化合物(4.5g、33％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.96(t,J＝6.9Hz,2H),3.12(s,3H),3.52(s,3H),4.35(t,J＝6.9Hz,2H),5.87-5.90(m,2H),6.63-6.64(m,1H)。
实施例11
2-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
由实施例10中得到的化合物(4.5g、22毫摩尔)、酞酰亚胺钾(4.7g、25毫摩尔)、碳酸钾(4.0g、29毫摩尔)和DMF(80mL)，与实施例3同样地处理，以非晶质固体形式得到标题化合物(3.7g、66％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.87(t,J＝7.4Hz,2H),3.56(s,3H),3.76(t,J＝7.4Hz,2H),5.71-5.73(m,1H),5.79-5.80(m,1H),6.60-6.61(m,1H),7.82-7.87(m,4H)。
实施例12
2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基胺的制造。
由实施例11中得到的化合物(3.7g、14毫摩尔)、一水合肼(1.0mL、21毫摩尔)和乙醇(160mL)，与实施例4同样地处理，以油状物形式得到标题化合物。本化合物不精制地用于以下的反应。
实施例13
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-2-丙烯酰胺(化合物8)的制造。
由2-氟肉桂酸(3.0g、18毫摩尔)、实施例12中得到的化合物(1.5g、12毫摩尔)、WSC·HCl(3.5g、18毫摩尔)和二氯甲烷(60mL)，与化合物2同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(1.8g、56％)。
实施例14
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物9)的制造。
0℃下向2-氟肉桂酸(3.0g、18毫摩尔)的二氯甲烷(50mL)悬浮液加入2-(2-氨基乙基)吡啶(2.3g、19毫摩尔)和WSC·HCl(3.8g、20毫摩尔)，室温下混合3小时。将反应混合物水洗后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)精制。室温下向精制物的二氯甲烷(10mL)溶液滴加4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(13mL、相当于HCl 52毫摩尔)。直接混合1小时之后，减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，向所得到的残渣加入石油醚，滤取所析出的晶体，得到标题化合物(4.0g、73％)。
化合物10～14由适当的起始化合物与本化合物同样地制造。
实施例15
2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
由1-甲基哌嗪(1.9g、10毫摩尔)、N-(3-溴丙基)酞酰亚胺(2.7g、10毫摩尔)、碳酸钾(2.0g、15毫摩尔)和DMF(30mL)，与实施例3同样地处理，以非晶质固体形式得到标题化合物(2.6g、70％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70-1.75(m,2H),1.90-2.30(m,13H),3.63(t,J＝6.7Hz,2H),7.82-7.87(m,4H)。
实施例16
3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基胺的制造。
由实施例15的化合物(1.1g、3.8毫摩尔)、一水合肼(0.4g、8.0毫摩尔)和乙醇(30mL)，与实施例4同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(0.3g、48％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43-1.49(m,2H),2.13(s,3H),2.20-2.40(br,9H),2.49-2.54(m,3H)。
实施例17
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2-丙烯酰胺二盐酸盐(化合物15)的制造。
由2-氟肉桂酸(0.39g、1.5毫摩尔)、实施例16中得到的化合物(0.24g、1.5毫摩尔)、WSC·HCl(0.29g、1.5毫摩尔)和二氯甲烷(4mL)，与化合物9同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(0.11g、22％)。
实施例18
叔丁基4-[2-(1,3-二氧代基-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯的制造。
由1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(1.9g、10毫摩尔)、N-(2-溴乙基)酞酰亚胺(2.5g、10毫摩尔)、碳酸钾(2.0g、15毫摩尔)和DMF(30mL)，与实施例3同样地处理，以非晶质固体形式得到标题化合物(1.8g、69％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38(s,9H),2.36-2.37(m,4H),2.54(t,J＝6.5Hz,2H),3.20-3.22(m,4H),3.70(t,J＝6.5Hz,2H),7.83-7.89(m,4H)。
实施例19
叔丁基4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸酯的制造。
由实施例18中得到的化合物(1.8g、5.0毫摩尔)、一水合肼(0.5g、10毫摩尔)和乙醇(30mL)，与实施例4同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(0.8g、72％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(s,9H),2.29-2.35(m,8H),2.67(t,J＝6.6Hz,2H),3.28-3.30(m,2H)。
实施例20
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺二盐酸盐(化合物16)的制造。
由2-氟肉桂酸(0.34g、2.0毫摩尔)、实施例19中得到的化合物(0.55g、2.1毫摩尔)、WSC·HCl(0.42g、2.2毫摩尔)和二氯甲烷(20mL)，与化合物9同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(0.4g、63％)。
实施例21
叔丁基4-[3-(1,3-二氧代基-1,3-二氢异吲哚-2-基)丙基]哌嗪-1-羧酸酯的制造。
由1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(1.0g、10毫摩尔)、N-(3-溴丙基)酞酰亚胺(2.7g、10毫摩尔)、碳酸钾(2.0g、15毫摩尔)和DMF(30mL)，与实施例3同样地处理，以非晶质固体形式得到标题化合物(1.1g、38％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36(s,9H),1.72-1.76(m,2H),2.20-2.22(m,4H),2.32(t,J＝6.7Hz,2H),3.33-3.35(m,4H),3.64(t,J＝6.9Hz,2H),7.82-7.88(m,4H)。
实施例22
叔丁基4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-羧酸酯的制造。
由实施例21中得到的化合物(4.7g、13毫摩尔)、一水合肼(0.7g、14毫摩尔)和乙醇(80mL)，与实施例4同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(2.6g、87％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(s,9H),1.73-1.75(m,2H),2.29-2.35(m,8H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),3.28-3.30(m,2H)。
实施例23
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-2-丙烯酰胺二盐酸盐(化合物17)的制造。
由2-氟肉桂酸(2.6g、16毫摩尔)、实施例22中得到的化合物(4.0g、16毫摩尔)、WSC·HCl(3.5g、18毫摩尔)和二氯甲烷(80mL)，与化合物9同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(2.6g、50％)。
实施例24
(E)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰氯的制造。
向2-氟肉桂酸(25.0g、0.15摩尔)加入亚硫酰氯(55mL、0.75摩尔)，加热回流2小时。减压下蒸馏去除溶剂，以油状物形式得到标题化合物(27.8g、定量(quant))。1H-NMR(CDCl3)δ：6.75(d,J＝15.8Hz,1H),7.13-7.17(m,1H),7.21-7.24(m,1H),7.44-7.47(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.94(d,J＝15.8Hz,1H)。
实施例25
(2,5-二氧代基吡咯烷-1-基)(E)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酸酯的制造。
0℃下向HOSu(17.3g、0.15摩尔)和三乙胺(23mL、0.17摩尔)的二氯甲烷(200mL)溶液滴加实施例24中得到的化合物(27.8g、0.15摩尔)的二氯甲烷(200mL)溶液。室温下混合19小时之后，将反应混合物水洗，有机层在少量的硅胶存在下、用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂，使用二乙醚过滤所析出的晶体，得到粗晶体(33.6g)。粗晶体(33.6g)由乙酸乙酯(210mL)再结晶，得到标题化合物(27.5g、70％)。Mp.148-149℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.88(s,4H),7.03(d,J＝16.2Hz,1H),7.32-7.38(m,2H),7.58-7.62(m,1H),7.98-8.04(m,2H)。
实施例26
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-丙烯酰胺(化合物18)的制造。
室温下向2-咪唑-4-基乙基胺(4.7g、18毫摩尔)的水溶液(50mL)加入碳酸氢钠(4.2g、50毫摩尔)。直接混合30分钟之后，滴加实施例25中得到的化合物(4.7g、18毫摩尔)的二噁烷(60mL)溶液，室温下混合18小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤之后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝4:1)精制，以晶体形式得到标题化合物(1.7g、36％)。
化合物19由适当的起始化合物与本化合物同样地制造。
实施例27
2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
由1-甲基哌嗪(1.0g、10毫摩尔)、N-(2-溴乙基)酞酰亚胺(2.5g、10毫摩尔)、碳酸钾(2.0g、15毫摩尔)和DMF(30mL)，与实施例3同样地处理，以非晶质固体形式得到标题化合物(1.6g、59％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.09(s,3H),2.10-2.40(m,8H),2.51(t,J＝6.5Hz,2H),3.68(t,J＝6.5Hz,2H),7.83-7.89(m,4H)。
实施例28
2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基胺的制造。
由实施例27中得到的化合物(1.6g、5.9毫摩尔)、一水合肼(0.6g、12毫摩尔)和乙醇(30mL)，与实施例4同样地处理，以油状物形式得到标题化合物。本化合物不精制地用于以下反应。
实施例29
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺(化合物20)的制造。
由实施例28中得到的化合物(0.21g、1.5毫摩尔)、实施例25中得到的化合物(0.39g、1.5毫摩尔)、碳酸氢钠(0.17g、2.0毫摩尔)、水(5mL)和二噁烷(5mL)，与化合物18同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(0.15g、34％)。
实施例30
2-(2-咪唑-1-基乙基)异二氢吲哚1,3-二酮的制造。
将咪唑(20g、0.29摩尔)和N-(2-溴乙基)酞酰亚胺(33g、0.13摩尔)的甲苯(400mL)溶液加热回流16小时。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，向所得到的残渣加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥之后，减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，向所得到的残渣加入二乙醚，滤取所析出的晶体，得到标题化合物(20g、64％)。Mp.155-156℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.92(t,J＝6.1Hz,2H),4.25(t,J＝6.1Hz,2H),6.81(s,1H),7.13(s,1H),7.34(s,1H),7.83-7.85(m,4H)。
实施例31
2-咪唑-1-基乙基胺的制造。
由实施例30中得到的化合物(2.2g、9.1毫摩尔)、一水合肼(0.7g、14毫摩尔)和乙醇(40mL)，与实施例4同样地处理，以油状物形式得到标题化合物。本化合物不精制地用于以下反应。
实施例32
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物21)的制造。
室温下向实施例31中得到的化合物(0.66g、5.9毫摩尔)的二氯甲烷(20mL)溶液加入实施例25中得到的化合物(2.6g、10毫摩尔)的二氯甲烷(30mL)溶液，直接混合5小时。将反应混合物水洗之后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯＝3:2)精制。室温下向精制物的二氯甲烷(10mL)溶液滴加4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(8mL、相当于HCl 32.0毫摩尔)。直接混合1小时之后，减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，向所得到的残渣加入石油醚，以非晶质固体形式得到标题化合物(1.3g、50％)。
实施例33
2-[2-(苯并咪唑-1-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
室温下向苯并咪唑(4.7g、40毫摩尔)的DMF(150mL)溶液加入N-(2-溴乙基)酞酰亚胺(7.6g、30毫摩尔)和无水碳酸钾(6.2g、45毫摩尔)，100℃下混合18小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤之后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂得到固体，所得到的固体用二乙醚洗涤，以非晶质固体形式得到标题化合物(2.6g、30％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.98(t,J＝6.1Hz,2H),4.52(t,J＝6.1Hz,2H),7.15-7.18(m,2H),7.53-7.61(m,2H),7.81(s,4H),8.17(s,1H)。
实施例34
(E)-N-[2-(苯并咪唑-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺(化合物22)的制造。
室温下向实施例33中得到的化合物(2.6g、8.9毫摩尔)的乙醇(100mL)溶液加入一水合肼(0.8g、15毫摩尔)，加热回流2小时。滤去所析出的晶体之后，减压下蒸馏去除滤液的溶剂，以油状物形式得到2-(苯并咪唑-1-基)乙基胺。本化合物不精制地用于以下的反应。0℃下向2-氟肉桂酸(1.7g、10毫摩尔)的二氯甲烷(80mL)悬浮液加入本化合物(1.1g、7.0毫摩尔)和WSC·HCl(2.3g、12毫摩尔)，室温下混合1小时。将反应混合物水洗之后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(NH、正己烷:乙酸乙酯＝1:1)精制，得到标题化合物(0.7g、33％)。
化合物23～37由适当的起始化合物与本化合物同样地制造。
实施例35
2-[2-(吡唑-1-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
0℃下向氢化钠(60％油性)(1.4g、35毫摩尔)的DMF(100mL)溶液加入吡唑(2.0g、35毫摩尔)，室温下混合1小时。0℃下向反应混合物滴加N-(溴乙基)酞酰胺(7.6g、30毫摩尔)的DMF(50mL)溶液之后，室温下混合18小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤之后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂得到固体，所得到的固体用二乙醚洗涤，以非晶质固体形式得到标题化合物(4.0g、56％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.93(t,J＝5.8Hz,2H),4.38(t,J＝5.8Hz,2H),6.15(s,1H),7.31(s,1H),7.70(s,1H),7.83-7.85(m,4H)。
实施例36
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(吡唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺(化合物38)的制造。
由实施例35中得到的化合物(4.0g、17毫摩尔)、一水合肼(1.0g、20毫摩尔)和乙醇(200mL)，与化合物22同样地处理，以油状物形式得到2-(吡唑-1-基)乙基胺。本化合物不精制地用于以下的反应。由2-氟肉桂酸(0.7g、4.0毫摩尔)、本化合物(0.5g、4.0毫摩尔)、WSC·HCl(1.0g、5.0毫摩尔)和二氯甲烷(50mL)，与化合物22同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(0.4g、9％)。
实施例37
2-[2-([1,2,4]三唑-1-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
由1H-[1,2,4]三唑(2.0g、30毫摩尔)、N-(2-溴乙基)酞酰亚胺(7.6g、30毫摩尔)、无水碳酸钾(6.2g、45毫摩尔)和DMF(150mL)，与实施例33同样地处理，以非晶质固体形式得到标题化合物(1.7g、23％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.96(t,J＝5.9Hz,2H),4.46(t,J＝5.9Hz,2H),7.84-7.86(m,5H),8.51(s,1H)。
实施例38
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-([1,2,4]三唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺二盐酸盐(化合物39)的制造。
由实施例37中得到的化合物(1.5g、6.0毫摩尔)、一水合肼(0.5g、10毫摩尔)和乙醇(100mL)，与化合物22同样地处理，以油状物形式得到2-([1,2,4]三唑-1-基)乙基胺。本化合物不精制地用于以下的反应。由2-氟肉桂酸(1.0g、6.0毫摩尔)、本化合物(0.6g、5.0毫摩尔)、WSC·HCl(1.5g、8.0毫摩尔)和二氯甲烷(70mL)，与化合物22同样地处理得到油状物，将该油状物溶解于二氯甲烷(10mL)，室温下滴加4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(13mL、相当于HCl 52毫摩尔)。直接混合3小时之后，减压下蒸馏去除溶剂，以非晶质固体形式得到标题化合物(0.4g、25％)。
实施例39
2-[2-([1,2,3]三唑-1-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
由1H-[1,2,3]三唑(2.0g、30毫摩尔)、N-(2-溴乙基)酞酰亚胺(7.6g、30毫摩尔)、无水碳酸钾(6.2g、45毫摩尔)和DMF(150mL)，与实施例33同样地处理，以非晶质固体形式得到标题化合物(3.3g、45％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.99(t,J＝6.0Hz,2H),4.70(t,J＝6.0Hz,2H),7.70(s,2H),7.84-7.85(m,4H)。
实施例40
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-([1,2,3]三唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺(化合物40)的制造。
由实施例39中得到的化合物(3.0g、12毫摩尔)、一水合肼(0.9g、18毫摩尔)和乙醇(200mL)，与化合物22同样地处理，以油状物形式得到2-([1,2,3]三唑-1-基)乙基胺。本化合物不精制地用于以下的反应。由2-氟肉桂酸(1.4g、9.0毫摩尔)、本化合物(0.9g、8.0毫摩尔)、WSC·HCl(1.9g、10毫摩尔)和二氯甲烷(70mL)，与化合物22同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(0.4g、20％)。
实施例41
1-(2-氯乙基)-1H-吲哚的制造。
在氩气气氛下将氢氧化钠(4.0g、100毫摩尔)微粉末化之后，加入无水1,2-二氯乙烷(60mL)、吲哚(3.5g、30毫摩尔)和四正丁基硫酸氢铵(0.7g、2.0毫摩尔)，室温下混合1小时之后，50℃下混合18小时。将反应混合物水洗，有机层用饱和食盐水洗涤之后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(NH、正己烷:乙酸乙酯＝7:3)精制，以油状物形式得到标题化合物(1.3g、24％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.96(t,J＝6.0Hz,2H),4.52(t,J＝6.0Hz,2H),6.45(d,J＝3.2Hz,1H),7.02-7.05(m,1H),7.12-7.15(m,1H),7.40-7.41(m,1H),7.50-7.56(m,2H)。
实施例42
2-[2-(吲哚-1-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
由实施例41中得到的化合物(1.3g、7.2毫摩尔)、酞酰亚胺钾(1.7g、9.0毫摩尔)和DMF(130mL)，与实施例33同样地处理，以非晶质固体形式得到标题化合物(0.9g、43％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.94(t,J＝6.3Hz,2H),4.45(t,J＝6.3Hz,2H),6.36(s,1H),6.94-6.97(m,1H),7.03-7.06(m,1H),7.28(s,1H),7.40-7.42(m,1H),7.48-7.50(m,1H),7.81(s,4H)。
实施例43
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(吲哚-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺(化合物41)的制造。
由实施例42中得到的化合物(0.9g、3.0毫摩尔)、一水合肼(0.3g、6.0毫摩尔)和乙醇(50mL)，与化合物22同样地处理，以油状物形式得到2-(吲哚-1-基)乙基胺。本化合物不精制地用于以下的反应。由2-氟肉桂酸(0.5g、3.0毫摩尔)、本化合物(0.3g、2.0毫摩尔)、WSC·HCl(0.8g、4.0毫摩尔)和二氯甲烷(30mL)，与化合物22同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(0.4g、17％)。
实施例44
2-[2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
由2-甲基咪唑(3.3g、40毫摩尔)、N-(2-溴乙基)酞酰亚胺(7.6g、30毫摩尔)、无水碳酸钾(6.2g、45毫摩尔)和DMF(150mL)，与实施例33同样地处理，以非晶质固体形式得到标题化合物(1.8g、23％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.22(s,3H),3.87(t,J＝6.2Hz,2H),4.15(t,J＝6.2Hz,2H),6.61(s,1H),6.92(s,1H),7.87(m,4H)。
实施例45
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺(化合物42)的制造。
由实施例44中得到的化合物(1.7g、6.6毫摩尔)、一水合肼(0.5g、10毫摩尔)和乙醇(100mL)，与化合物22同样地处理，以油状物形式得到2-(2-甲基咪唑-1-基)乙烷胺。本化合物不精制地用于以下的反应。由2-氟肉桂酸(0.8g、5.0毫摩尔)、本化合物(0.5g、4.0毫摩尔)、WSC·HCl(1.3g、7.0毫摩尔)和二氯甲烷(50mL)，与化合物22同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(0.4g、32％)。
实施例46
1-(2-氯乙基)-2-苯基-1H-咪唑的制造。
由2-苯基咪唑(10.0g、69毫摩尔)、氢氧化钠(9.2g、213毫摩尔)、四正丁基硫酸氢铵(1.6g、4.6毫摩尔)和1,2-二氯乙烷(140mL)，与实施例41同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(5.4g、38％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.93(t,J＝6.0Hz,2H),4.36(t,J＝6.0Hz,2H),7.03(s,1H),7.43-7.59(m,4H),7.59-7.61(m,2H)。
实施例47
2-[2-(2-异丙基咪唑-1-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
向2-异丙基咪唑(5.0g、45毫摩尔)的DMF(100mL)溶液加入N-(2-溴乙基)酞酰亚胺(12.7g、50毫摩尔)和无水碳酸钾(6.9g、50毫摩尔)，100℃下混合14小时。将反应混合物注入到冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥之后，减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(PSQ100B、氯仿:甲醇＝100:1)精制，以油状物形式得到标题化合物(2.8g、22％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12(d,J＝6.7Hz,6H),2.90-3.00(m,1H),3.88(t,J＝6.3Hz,2H),4.18(t,J＝6.3Hz,2H),6.68(s,1H),6.93(s,1H),7.84-7.86(m,4H)。
实施例48
2-(2-异丙基咪唑-1-基)乙基胺的制造。
向实施例47中得到的化合物(2.7g、9.5毫摩尔)的乙醇(80mL)溶液加入一水合肼(0.9mL、19毫摩尔)，加热回流6小时。将反应混合物冷却到室温，滤去所析出的晶体。减压下蒸馏去除滤液的溶剂得到残渣，向所得到的残渣加入二氯甲烷，滤去不溶物。减压下蒸馏去除滤液的溶剂，以油状物形式得到标题化合物(1.1g、77％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18(d,J＝6.8Hz,6H),2.79(t,J＝6.7Hz,2H),3.04-3.07(m,1H),3.83(t,J＝6.7Hz,2H),6.73(s,1H),6.99(s,1H)。
实施例49
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(2-异丙基咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺的制造。
由2-氟肉桂酸(1.1g、6.7毫摩尔)、实施例48中得到的化合物(1.1g、7.3毫摩尔)、WSC·HCl(1.5g、8.0毫摩尔)和二氯甲烷(80mL)，与化合物22同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(1.3g、68％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18(d,J＝6.7Hz,6H),3.00-3.03(m,1H),3.45-3.48(m,2H),4.02(t,J＝6.3Hz,2H),6.70(d,J＝15.9Hz,1H),6.76(d,J＝0.7Hz,1H),7.01(d,J＝0.7Hz,1H),7.26-7.30(m,2H),7.41-7.43(m,1H),7.51(d,J＝15.9Hz,1H),7.63-7.65(m,1H),8.40(s,1H)。
实施例50
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(2-异丙基咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物43)的制造。
室温下向实施例49中得到的化合物(1.3g、4.5毫摩尔)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(3.3mL、相当于HCl 13毫摩尔)。混合1小时之后，减压下蒸馏去除溶剂，以非晶质固体形式得到标题化合物(1.2g、83％)。
实施例51
2-[2-(2-苯基咪唑-1-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
由实施例46中得到的化合物(5.4g、26毫摩尔)、酞酰亚胺钾(5.8g、31毫摩尔)和DMF(130mL)，与实施例47同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(5.4g、66％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.76(t,J＝5.8Hz,2H),4.39(t,J＝5.8Hz,2H),6.93(s,1H),7.18-7.24(m,3H),7.29(s,1H),7.33-7.35(m,2H),7.70-7.72(m,2H),7.79-7.80(m,2H)。
实施例52
2-(2-苯基咪唑-1-基)乙基胺的制造。
由实施例51中得到的化合物(5.4g、17毫摩尔)、一水合肼(1.7mL、34毫摩尔)和乙醇(150mL)，与实施例48同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(3.1g、98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.84(t,J＝6.7Hz,2H),3.98(t,J＝6.7Hz,2H),6.99(s,1H),7.32(s,1H),7.43-7.49(m,3H),7.62-7.64(m,2H)。
实施例53
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(2-苯基咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺(化合物44)的制造。
由2-氟肉桂酸(2.8g、15毫摩尔)、实施例52中得到的化合物(3.1g、17毫摩尔)、WSC·HCl(3.5g、18毫摩尔)和二氯甲烷(100mL)，与化合物22同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(4.0g、79％)。
实施例54
2-[3-(咪唑-1-基)丙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
由N-(3-溴丙基)酞酰亚胺(5.4g、20毫摩尔)、咪唑(1.4g、20毫摩尔)、无水碳酸钾(4.1g、30毫摩尔)和DMF(100mL)，与实施例33同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(2.5g、49％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.01-2.07(m,2H),3.56(t,J＝6.7Hz,2H),4.02(t,J＝7.1Hz,2H),6.87(s,1H),7.19(s,1H),7.63(s,1H),7.83-7.88(m,4H)。
实施例55
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物45)的制造。
由实施例54中得到的化合物(2.5g、10毫摩尔)、一水合肼(1.0g、20毫摩尔)和乙醇(100mL)，与化合物22同样地处理，以油状物形式得到3-(咪唑-1-基)丙基胺。本化合物不精制地用于以下的反应。由2-氟肉桂酸(1.7g、10毫摩尔)、本化合物(1.2g、10毫摩尔)、WSC·HCl(2.3g、12毫摩尔)和二氯甲烷(120mL)，与化合物22同样地处理，以油状物形式得到游离型。室温下向游离型的二氯甲烷(10mL)溶液滴加4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(3.0mL、相当于HCl 12毫摩尔)。直接混合24小时之后，减压下蒸馏去除溶剂，以油状物形式得到标题化合物(0.8g、26％)。
实施例56
(E)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙烯酸的制造。
向4-氟苯甲醛(8.0g、65毫摩尔)的吡啶(200mL)溶液加入甲基丙二酸(11.4g、97毫摩尔)和哌啶(9.6mL、97毫摩尔)，100℃下混合16小时。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，向所得到的残渣加入水，用稀盐酸形成酸性，滤取所析出的晶体。将所得到的晶体溶解于二乙醚，用10％氢氧化钠水溶液反萃取。用稀盐酸使得水层形成酸性，滤取所析出的晶体，得到标题化合物(7.1g、61％)。Mp.154-155℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.02(s,3H),7.26-7.29(m,2H),7.52-7.59(m,3H),12.55(s,1H)。
实施例57
(E)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-N-(3-吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺(化合物46)的制造。
由实施例56中得到的化合物(2.5g、14毫摩尔)、3-吗啉代基丙基胺(2.2mL、15毫摩尔)、WSC·HCl(3.2g、17毫摩尔)和二氯甲烷(100mL)，与化合物22同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(2.6g、60％)。
实施例58
乙基2-甲酰基苯甲酸酯的制造。
由邻羧基苯甲醛(20g、133毫摩尔)、碘乙烷(13mL、160毫摩尔)、无水碳酸钾(22.1g、160毫摩尔)和DMF(200mL)，与实施例47同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(20.9g、88％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.34(t,J＝7.0Hz,3H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),7.77-7.91(m,4H),10.40(s,1H)。
实施例59
(E)-3-(2-乙氧基羰基苯基)-2-丙烯酸的制造。
室温下向实施例58中得到的化合物(20.8g、117毫摩尔)的吡啶(400mL)溶液加入丙二酸(18.3g、176毫摩尔)和哌啶(1.2mL、12毫摩尔)，加热回流2小时。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，向所得到的残渣加入水，用稀盐酸形成酸性。滤取所析出的晶体，进行水洗，得到标题化合物(21.0g、82％)。Mp.170-171℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.34(t,J＝7.0Hz,3H),4.34(q,J＝7.0Hz,2H),6.43(d,J＝15.5Hz,1H),7.53-7.56(m,1H),7.62-7.65(m,1H),7.84-7.89(m,2H),8.24(d,J＝15.5Hz,1H),12.52(s,1H)。
实施例60
(E)-3-(2-乙氧基羰基苯基)-N-[2-(咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺的制造。
由实施例59中得到的化合物(8.0g、37毫摩尔)、1-(2-氨基乙基)咪唑(4.5g、40毫摩尔)、WSC·HCl(8.4g、44毫摩尔)和二氯甲烷(400mL)，与化合物22同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(7.3g、64％)。Mp.135-136℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.33(t,J＝7.0Hz,3H),3.52(q,J＝7.0Hz,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),4.30-4.35(m,2H),6.52(d,J＝15.5Hz,1H),6.90(s,1H),7.18(s,1H),7.49-7.52(m,1H),7.61-7.68(m,3H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),8.05(d,J＝15.5Hz,1H),8.31(t,J＝5.5Hz,1H)。
实施例61
(E)-3-(2-羧基苯基)-N-[(2-咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺(化合物47)的制造。
室温下向实施例60中得到的化合物(1.0g、3.2毫摩尔)的乙醇(50mL)溶液滴加1摩尔/L氢氧化钠水溶液(4.8毫摩尔、相当于NaOH 4.8毫摩尔)，50℃下混合3小时。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，向所得到的残渣加入水，用DiaionSK-116H+泡沫中和。用微孔滤器滤去离子交换树脂之后，减压下蒸馏去除滤液，以非晶质固体形式得到标题化合物(0.6g、71％)。
实施例62
2-[2-(2-丁基咪唑-1-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
由2-丁基咪唑(5.0g、40毫摩尔)、N-(2-溴乙基)酞酰亚胺(15.4g、60毫摩尔)、无水碳酸钾(8.4g、64毫摩尔)和DMF(100mL)，与实施例47同样地处理，以非晶质固体形式得到标题化合物(4.6g、39％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.80(t,J＝7.3Hz,3H),1.22-1.26(m,2H),1.52-1.55(m,2H),2.49-2.53(m,2H),3.87(t,J＝6.2Hz,2H),4.16(t,J＝6.2Hz,2H),6.67(s,1H),6.97(s,1H),7.83-7.87(m,4H)。
实施例63
2-(2-丁基咪唑-1-基)乙基胺的制造。
由实施例62中得到的化合物(4.0g、14毫摩尔)、一水合肼(1.3mL、27毫摩尔)和乙醇(80mL)，与实施例48同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(2.0g、89％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.89(t,J＝7.3Hz,3H),1.32-1.36(m,2H),1.60-1.63(m,2H),2.58-2.61(m,2H),2.78(t,J＝6.7Hz,2H),3.81(t,J＝6.7Hz,2H),6.72(s,1H),7.01(s,1H)。
实施例64
(E)-N-[2-(2-丁基咪唑-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺的制造。
由2-氟肉桂酸(1.8g、11毫摩尔)、实施例63中得到的化合物(2.0g、12毫摩尔)、WSC·HCl(2.5g、13毫摩尔)和二氯甲烷(130mL)，与化合物22同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(2.0g、59％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.85(t,J＝7.3Hz,3H),1.29-1.34(m,2H),1.59-1.62(m,2H),2.57(t,J＝7.5Hz,2H),3.43-3.46(m,2H),4.00(t,J＝6.2Hz,2H),6.70(d,J＝16.0Hz,1H),6.75(s,1H),7.04(s,1H),7.26-7.30(m,2H),7.40-7.50(m,1H),7.51(d,J＝16.0Hz,1H),7.60-7.70(m,1H),8.39(s,1H)。
实施例65
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[2-(2-丁基咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物48)的制造。
由实施例64中得到的化合物(2.0g、6.3毫摩尔)、4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(4.8mL、相当于HCl 19毫摩尔)和二氯甲烷(30mL)，与化合物43同样地处理，以非晶质固体形式得到标题化合物(2.2g、99％)。
实施例66
(E)-3-(3-甲氧基羰基苯基)-2-丙烯酸的制造。
由甲基3-甲酰基苯甲酸酯(5.0g、30毫摩尔)、丙二酸(4.7g、45毫摩尔)、哌啶(0.3g、3.0毫摩尔)和吡啶(100mL)，与实施例59同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(4.7g、76％)。Mp.195-197℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.88(s,3H),6.62(d,J＝16.0Hz,1H),7.55-7.70(m,2H),7.95-8.03(m,2H),8.19(s,1H)。
实施例67
(E)-3-(3-甲氧基羰基苯基)-N-[2-(咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺的制造。
由实施例66中得到的化合物(1.5g、7.0毫摩尔)、1-(2-氨基乙基)咪唑(0.8g、6.0毫摩尔)、WSC·HCl(1.5g、8.0毫摩尔)和二氯甲烷(50mL)，与化合物22同样地处理，以非晶质固体形式得到标题化合物(1.2g、33％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.52(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(s,3H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),6.73(d,J＝16.0Hz,1H),6.89(s,1H),7.18(s,1H),7.46-7.62(m,3H),7.83(t,J＝7.7Hz,1H),7.94(t,J＝7.7Hz,1H),8.14(s,1H),8.29(t,J＝5.8Hz,1H)。
实施例68
(E)-3-(3-羧基苯基)-N-[(2-咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物49)的制造。
室温下向实施例67中得到的化合物(0.6g、2.0毫摩尔)的甲醇(30mL)溶液加入氢氧化钠(0.3g、7.0毫摩尔)的水溶液(50ml)，80℃下混合3小时。用稀盐酸使得反应混合物形成酸性之后，减压下蒸馏去除溶剂。将残渣溶解于甲醇，滤去不溶物之后，减压下蒸馏去除溶剂。将所得到的残渣溶解于二氯甲烷(10mL)，室温下滴加4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(3mL、相当于HCl 12毫摩尔)。直接混合24小时之后，减压下蒸馏去除溶剂，以晶体形式得到标题化合物(0.8g、99％)。
实施例69
(E)-3-(4甲氧基羰基苯基-)-2-丙烯酸的制造。
由甲基4-甲酰基苯甲酸酯(5.0g、30毫摩尔)、丙二酸(4.7g、45毫摩尔)、哌啶(0.3g、3.0毫摩尔)和吡啶(100mL)，与实施例59同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(6.0g、97％)。Mp.246-248℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.87(s,3H),6.66(d,J＝16.0Hz,1H),7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.82-7.84(m,2H),7.96-7.98(m,2H)。
实施例70
(E)-3-(4-甲氧基羰基苯基)-N-[2-(咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺的制造。
由实施例69中得到的化合物(1.2g、6.0毫摩尔)、1-(2-氨基乙基)咪唑(0.6g、5.0毫摩尔)、WSC·HCl(1.5g、8.0毫摩尔)和二氯甲烷(50mL)，与化合物22同样地处理，以非晶质固体形式得到标题化合物(1.2g、80％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.51-3.53(m,2H),3.86(s,3H),4.09-4.11(m,2H),6.73(d,J＝16.0Hz,1H),6.89(s,1H),7.17(s,1H),7.48(d,J＝16.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,2H),7.98(d,J＝7.7Hz,2H)。
实施例71
(E)-3-(4-羧基苯基)-N-[(2-咪唑-1-基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物50)的制造。
由实施例70中得到的化合物(1.0g、3.0毫摩尔)、氢氧化钠(0.2g、5.0毫摩尔)、甲醇(30mL)、水(5.0mL)、二氯甲烷(10mL)和4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(3.0mL)，与化合物49同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(1.2g、99％)。
实施例72
(E)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰氯的制造。
0℃下向2-氟肉桂酸(1.0g、6.0毫摩尔)的二氯甲烷(50mL)溶液加入草酰氯(3.8g、30毫摩尔)，室温下混合18小时。减压下蒸馏去除溶剂，以油状物形式得到标题化合物(1.0g、91％)。本化合物不精制地用于以下反应。
实施例73
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[4-(2H-吡唑-3-基)苯基]-2-丙烯酰胺(化合物51)的制造。
0℃下向5-[4-(氨基苯基)]-2H-吡唑(0.7g、4.0毫摩尔)的无水THF(25mL)溶液滴加实施例72中得到的化合物(0.5g、3.0毫摩尔)的无水THF(25mL)溶液，室温下混合1小时。向反应混合物加入甲醇(50mL)，通过倾析去除沉淀物。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(NH、正己烷:乙酸乙酯＝1:1)精制。目的物由石油醚晶体化，得到标题化合物(0.2g、25％)。
化合物52～56由适当的起始化合物与本化合物同样地制造。
实施例74
(E)-N-(3-吗啉代基丙基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2-丙烯酰胺的制造。
由2-三氟甲基肉桂酸(2.5g、12毫摩尔)、3-吗啉代基丙基胺(1.9mL、17毫摩尔)、WSC·HCl(2.7g、14毫摩尔)和二氯甲烷(100mL)，与化合物22同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(2.8g、71％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.61-1.64(m,2H),2.29-2.34(m,6H),3.21-3.22(m,2H),3.56-3.58(m,4H),6.68(d,J＝15.5Hz,1H),7.59-7.83(m,5H),8.26(s,1H)。
实施例75
(E)-N-(3-吗啉代基丙基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物57)的制造。
室温下向实施例74中得到的化合物(2.8g、8.2毫摩尔)的二氯甲烷(40mL)溶液滴加4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(4.0mL、相当于HCl 16毫摩尔)，直接混合1小时。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，向所得到的残渣加入二乙醚，滤取所析出的晶体，得到标题化合物(2.6g、84％)。
实施例76
(E)-2-氰基-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酸的制造。
室温下向4-氟苯甲酸(10.0g、81毫摩尔)的乙醇(200mL)溶液加入氰基乙酸(7.2g、85毫摩尔)和哌啶(9.0mL、85毫摩尔)，60℃下混合3小时。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，向所得到的残渣加入水，用稀盐酸形成酸性。滤取所析出的晶体，进行水洗，得到标题化合物(13.2g、88％)。Mp.192-193℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.44-7.48(m,2H),8.13-8.16(m,2H),8.37(s,1H),13.85-14.20(br,1H)。
实施例77
2,5-二氧代基吡咯烷-1-基(E)-2-氰基-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酸酯的制造。
由实施例76中得到的化合物(5.0g、26毫摩尔)、HOSu(4.5g、39毫摩尔)、WSC·HCl(7.5g、39毫摩尔)和二氯甲烷(150mL)，与化合物22同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(3.1g、42％)。Mp.159-160℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.91(s,4H),7.51-7.55(m,2H),8.57-8.29(m,2H),8.75(s,1H)。
实施例78
(E)-2-氰基-3-(4-氟苯基)-N-(3-吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺(化合物58)的制造。
室温下向实施例77中得到的化合物(1.0g、3.5毫摩尔)的THF(20mL)溶液滴加3-吗啉代基丙基胺(1.0mL、6.9毫摩尔)的THF(5.0mL)溶液，直接混合1小时。滤去所析出的晶体之后，减压下蒸馏去除滤液的溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(PSQ100B、氯仿:甲醇＝60:1)精制，以晶体形式得到标题化合物(0.3g、26％)。
实施例79
2-[3-(哌啶-1-基)丙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
将N-(3-溴丙基)酞酰亚胺(10.0g、37毫摩尔)和哌啶(8.1mL、82毫摩尔)的甲苯(300mL)溶液加热回流2小时。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，将所得到的残渣溶解于乙酸乙酯，进行水洗之后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(PSQ100B、氯仿:甲醇＝50:1)精制，以油状物形式得到标题化合物(6.7g、67％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.30(m,6H),1.71-1.74(m,2H),2.18-2.27(m,6H),3.63(t,J＝6.8Hz,2H),7.82-7.88(m,4H)。
实施例80
[3-(哌啶-1-基)]丙基胺的制造。
由实施例79中得到的化合物(6.7g、25毫摩尔)、一水合肼(2.4mL、50毫摩尔)和乙醇(250mL)，与实施例48同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(1.9g、55％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43-1.52(m,2H),1.63-1.70(m,6H),2.34-2.43(m,6H),2.63(t,J＝7.1Hz,2H)。
实施例81
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[3-(1-哌啶基)丙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物59)的制造。
由实施例80中得到的化合物(1.9g、14毫摩尔)、2-氟肉桂酸(2.2g、13毫摩尔)、WSC·HCl(3.0g、16毫摩尔)和二氯甲烷(100mL)，与化合物22同样地得到油状物(3.0g、10毫摩尔)，将该油状物溶解于二氯甲烷(80mL)，室温下滴加4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(5.2mL、相当于HCl 21毫摩尔)，室温下混合30分钟。滤取所析出的晶体，用二乙醚洗涤，得到标题化合物(2.9g、68％)。
实施例82
2-[3-(硫代吗啉-4-基)丙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
由N-(3-溴丙基)酞酰亚胺(10.0g、37毫摩尔)、硫代吗啉(7.8mL、82毫摩尔)和甲苯(300mL)，与实施例79同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(7.1g、66％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.72-1.74(m,2H),2.31-2.39(m,6H),2.49-2.51(m,4H),3.63(t,J＝6.8Hz,2H),7.83-7.88(m,4H)。
实施例83
3-(硫代吗啉-4-基)丙基胺的制造。
由实施例82中得到的化合物(7.1g、25毫摩尔)、一水合肼(2.4mL、49毫摩尔)和乙醇(250mL)，与实施例48同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(2.5g、65％)。1H-NMR(MeOD)δ：1.63-1.68(m,2H),2.41-2.63(m,2H),2.63-2.73(m,10H)。
实施例84
(E)-3-(4-氟苯基)-N-(3-硫代吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺(化合物60)的制造。
由实施例83中得到的化合物(2.4g、15毫摩尔)、4-氟肉桂酸(2.3g、14毫摩尔)、WSC·HCl(3.2g、19毫摩尔)和二氯甲烷(100mL)，与化合物22同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(2.9g、67％)。
实施例85
(E)-3-(2-氟苯基)-N-3-硫代吗啉代基丙基]-2-丙烯酰胺的制造。
由实施例83中得到的化合物(2.5g、16毫摩尔)、2-氟肉桂酸(2.4g、14毫摩尔)、WSC·HCl(3.3g、17毫摩尔)和二氯甲烷(100mL)，与化合物22同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(3.7g、84％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.59-1.62(m,2H),2.32-2.35(m,2H),2.59-2.62(m,8H),3.17-3.21(m,2H),6.72(d,J＝16.0Hz,1H),7.25-7.30(m,2H),7.42-7.50(m,2H),7.64-7.67(m,1H),8.22(t,J＝5.5Hz,1H)。
实施例86
(E)-3-(2-氟苯基)-N-(3-硫代吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物61)的制造。
由实施例85中得到的化合物(3.7g、12毫摩尔)、4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(6.0mL、相当于HCl 24毫摩尔)和二氯甲烷(100mL)，与化合物59同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(3.7g、89％)。
实施例87
2-[3-(1,1-二氧代基硫代吗啉-4-基)丙基]异吲哚-1,3-二酮的制造。
由N-(3-溴丙基)酞酰亚胺(10.0g、37毫摩尔)、1,1-二氧代硫代吗啉(11.1g、82毫摩尔)、DIPEA(9.7mL、56毫摩尔)和甲苯(300mL)，与实施例79同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(9.9g、82％)。Mp.172-173℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.73-1.76(m,2H),2.48-2.51(m,2H),2.80-2.82(m,4H),2.93-2.95(m,4H),3.63-3.66(m,2H),7.83-7.89(m,4H)。
实施例88
3-(1,1-二氧代基硫代吗啉-4-基)丙基胺的制造。
由实施例87中得到的化合物(9.0g、28毫摩尔)、一水合肼(2.7mL、56毫摩尔)和乙醇(300mL)，与实施例48同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(4.6g、86％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46-1.49(m,2H),2.45-2.49(m,2H),2.52-2.55(m,2H),2.83-2.86(m,4H),3.05-3.07(m,4H)。
实施例89
(E)-N-[3-(1,1-二氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺的制造。
由实施例88中得到的化合物(2.5g、13毫摩尔)、2-氟肉桂酸(2.0g、12毫摩尔)、WSC·HCl(2.7g、14毫摩尔)和二氯甲烷(80mL)，与化合物22同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(2.6g、64％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.63(m,2H),2.48-2.51(m,2H),2.87-2.89(m,4H),3.07-3.09(m,4H),3.19-3.23(m,2H),6.72(d,J＝16.0Hz,1H),7.25-7.30(m,2H),7.42-7.50(m,2H),7.64-7.67(m,1H),8.22(t,J＝5.4Hz,1H)。
实施例90
(E)-N-[3-(1,1-二氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物62)的制造。
由实施例89中得到的化合物(2.6g、7.7毫摩尔)、4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(4.0mL、相当于HCl 16毫摩尔)和二氯甲烷(60mL)，与化合物61同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(2.3g、79％)。
实施例91
(E)-N-[3-(1,1-二氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酰胺的制造。
由实施例88中得到的化合物(2.0g、10毫摩尔)、4-氟肉桂酸(1.5g、9.2毫摩尔)、WSC·HCl(2.1g、11毫摩尔)和二氯甲烷(60mL)，与化合物22同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(1.8g、59％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.59-1.61(m,2H),2.47-2.50(m,2H),2.86-2.88(m,4H),3.07-3.09(m,4H),3.18-3.22(m,2H),6.56(d,J＝15.8Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),7.41(d,J＝15.8Hz,1H),7.61-7.63(m,2H),8.09(t,J＝5.5Hz,1H)。
实施例92
(E)-N-[3-(1,1-二氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物63)的制造。
由实施例91中得到的化合物(1.8g、5.4毫摩尔)、4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(2.7mL、相当于HCl 11毫摩尔)和二氯甲烷(50mL)，与化合物58同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(1.6g、79％)。
实施例93
(E)-N-[3-(环己基氨基)丙基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺的制造。
0℃下向(2,5-二氧代基吡咯烷-1-基)(E)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酸酯(3.0g、11毫摩尔)的THF(100mL)溶液滴加N-环己基-1,3-丙烷二胺(3.9mL、23毫摩尔)的THF(30mL)溶液，室温下混合1小时。滤去所析出的晶体之后，减压下蒸馏去除滤液的溶剂。将所得到的残渣溶解于乙酸乙酯，进行水洗之后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(NH、氯仿)精制，以油状物形式得到标题化合物(2.9g、84％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.96-1.21(m,5H),1.34-1.36(m,1H),1.53-1.59(m,3H),1.64-1.67(m,2H),1.78-1.81(m,2H),2.29-2.32(m,1H),2.51-2.55(m,2H),3.20-3.24(m,2H),6.72(d,J＝16.0Hz,1H),7.25-7.30(m,2H),7.42-7.49(m,2H),7.63-7.67(m,1H),8.24(t,J＝5.5Hz,1H)。
实施例94
(E)-N-[(3-环己基氨基)丙基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物64)的制造。
由实施例93中得到的化合物(2.9g、9.6毫摩尔)、4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(4.8mL、相当于HCl 19毫摩尔)和二氯甲烷(80mL)，与化合物59同样地处理，以晶体形式得到标题化合物(2.9g、91％)。
实施例95
(E)-3-(2-氟苯基)-N-(4-胍基丁基)-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物65)的制造。
室温下向化合物14(1.8g、8.0毫摩尔)的二氯甲烷(30mL)溶液加入氢氧化钠(0.4g、10毫摩尔)水(30mL)溶液，直接混合1小时。用二氯甲烷萃取反应混合物，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，将所得到的残渣溶解于DMF(10mL)之后，室温下加入N-(1H-吡唑-1-基)胍(1.2g、8.0毫摩尔)和三乙胺(3.6g、36毫摩尔)，混合72小时。向反应混合物加入二乙醚(100mL)，通过倾析去除上层之后，减压下蒸馏去除溶剂，得到油状物。室温下向所得到的残渣加入4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(13mL、相当于HCl 52毫摩尔)，直接混合3小时。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，向所得到的残渣加入甲醇和二氯甲烷，滤取所析出的晶体，得到标题化合物(1.8g、75％)。
实施例96
甲基3-{[(E)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰基]氨基}丙酸酯的制造。
由2-氟肉桂酸(8.3g、50毫摩尔)、3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(7.0g、50毫摩尔)、WSC·HCl(10.5g、55毫摩尔)、三乙胺(6.0g、60毫摩尔)和二氯甲烷(300mL)，与化合物22同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(9.7g、78％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.55(t,J＝6.5Hz,2H),3.41(t,J＝6.5Hz,2H),3.62(s,3H),6.72(d,J＝16.0Hz,1H),7.24-7.30(m,2H),7.42-7.51(m,2H),7.63-7.67(m,1H)。
实施例97
3-{[(E)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰基]氨基}丙烷酸(化合物66)的制造。
室温下向实施例96中得到的化合物(1.0g、4.0毫摩尔)的乙醇(160mL)溶液滴加1摩尔/L氢氧化钠水溶液。加热回流2小时之后，热时滤去不溶物。减压下蒸馏去除滤液的溶剂之后，加入水，用稀盐酸形成酸性。滤取所析出的晶体之后，将该晶体溶解于二乙醚，用1摩尔/L氢氧化钠水溶液反萃取。用稀盐酸使得水层形成酸性，滤取所析出的晶体，进行水洗，得到标题化合物(950mg、99％)。
实施例98
2-(3-硫代吗啉代基丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮的制造。
室温下向N-(3-溴丙基)酞酰亚胺(39.0g、0.15摩尔)和硫代吗啉(30mL)的甲苯(800mL)溶液加入N,N-二异丙基乙基胺(39mL)，加热回流8小时。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，向所得到的残渣加入乙酸乙酯(500mL)，进行水洗。有机层用无水硫酸钠干燥之后，减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿)精制，以油状物形式得到标题化合物(37.3g、88％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70-1.78(m,2H),2.32-2.39(m,6H),2.49-2.51(m,4H),3.61(t,J＝6.8Hz,2H),7.83-7.88(m,4H)。
实施例99
2-[3-(1-氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]异二氢吲哚-1,3-二酮的制造。
冰冷却下向实施例98中得到的化合物(15.0g、52毫摩尔)的二氯甲烷(220mL)溶液，用30分钟滴加mCPBA(9.8g、57毫摩尔)的二氯甲烷(140mL)溶液之后，室温下混合20小时。反应混合物依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤之后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝50:1)精制，以固体形式得到标题化合物(5.9g、37％)。Mp 95-96℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70-1.80(m,2H),2.38-2.48(m,2H),2.50-2.64(m,6H),2.77-3.33(m,2H),3.64(t,J＝6.8Hz,2H),7.83-7.88(m,4H)。
实施例100
3-(氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙烷-1-胺的制造。
室温下向实施例99中得到的化合物(5.8g、19毫摩尔)的乙醇(180mL)溶液加入一水合肼(1.9mL、38毫摩尔)，加热回流5小时。将反应混合物冷却到室温，滤去所析出的固体之后，减压下蒸馏去除滤液的溶剂得到残渣，向所得到的残渣加入二氯甲烷(50mL)，滤去不溶物。减压下蒸馏去除滤液的溶剂得到残渣，向所得到的残渣加入二氯甲烷(30mL)，再次滤去不溶物。减压下蒸馏去除滤液的溶剂，以油状物形式得到标题化合物(3.3g、98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.53-1.55(m,2H),2.37-2.50(m,2H),2.57-2.61(m,4H),2.68-2.72(m,2H),2.78-2.85(m,4H)。
实施例101
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[3-(1-氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-2-丙烯酰胺的制造。
冰冷却下向2-氟肉桂酸(2.8g、17毫摩尔)和实施例100中得到的化合物(3.3g、19毫摩尔)的二氯甲烷(100mL)悬浮液加入WSC·HCl(3.9g、20毫摩尔)，室温下混合16小时。反应混合物用水、饱和食盐水洗涤之后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿)精制，以油状物形式得到标题化合物(3.5g、63％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.62-1.64(m,2H),2.38-2.41(m,2H),2.41-2.64(m,4H),2.71-2.87(m,4H),3.19-3.22(m,2H),6.72(d,J＝16.0Hz,1H),7.25-7.03(m,2H),7.42-7.47(m,2H),7.64-7.67(m,1H),8.22(t,J＝5.5Hz,1H)。
实施例102
(E)-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1-氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-2-丙烯酰胺(化合物67)的制造。
由4-氟肉桂酸(1.1g、6.5毫摩尔)、实施例100中得到的化合物(1.3g、7.2毫摩尔)、WSC·HCl(1.5g、7.8毫摩尔)和二氯甲烷(40mL)，与实施例101同样地处理，以固体形式得到标题化合物(0.8g、38％)。
实施例103
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[3-(1-氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物68)的制造。
室温下向实施例101中得到的化合物(3.4g、11毫摩尔)的二氯甲烷(80mL)溶液，用3分钟滴加4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(5.3mL、相当于HCl 21毫摩尔)，直接混合1小时。滤取所析出固体，用二乙醚洗涤，得到标题化合物(3.6g、96％)。
实施例104
叔丁基N-[(3-溴苯基)甲基]氨基甲酸酯的制造。
冰冷却下向3-溴苄基胺(15.0g、81毫摩尔)和三乙胺(23mL、162毫摩尔)的二氯甲烷(160mL)溶液，用20分钟滴加Boc2O(21.2g、97毫摩尔)的二氯甲烷(40mL)溶液，室温下混合5小时。将反应混合物水洗之后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，向所得到的残渣加入正己烷，滤取所析出的固体。得到标题化合物(19.8g、92％)。Mp41-42℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(s,9H),4.12(d,J＝6.1Hz,2H),7.23-7.28(m,2H),7.40-7.42(m,3H)。
实施例105
叔丁基N-[(3-硫代吗啉代基苯基)甲基]氨基甲酸酯的制造。
氩气气氛下、室温下向实施例104中得到的化合物(10.0g、35毫摩尔)的甲苯(70mL)溶液加入硫代吗啉(9.9mL、105毫摩尔)、乙酸钯(0.8g、3.5毫摩尔)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(2.1g、7.0毫摩尔)和叔丁醇钠(3.7g、38毫摩尔)，80℃下混合5小时。将反应混合物冷却到室温，滤去所析出的固体，减压下蒸馏去除滤液的溶剂得到残渣，所得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯＝5:1)精制，以固体形式得到标题化合物(3.1g、28％)。Mp 62-63℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(s,9H),2.64-2.66(m,4H),3.48-3.50(m,4H),4.06(d,J＝6.1Hz,2H),6.64(d,J＝7.4Hz,1H),6.77-6.79(m,2H),7.12-7.16(m,1H),7.30(t,J＝5.9Hz,1H)。
实施例106
(3-硫代吗啉代基苯基)甲烷胺二盐酸盐的制造。
室温下向实施例105中得到的化合物(1.5g、4.9毫摩尔)的二氯甲烷(60mL)溶液，用5分钟滴加4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(12mL、相当于HCl 48毫摩尔)，直接混合1小时。减压下蒸馏去除溶剂得到残渣，向所得到的残渣加入二乙醚，滤取所析出的固体，得到标题化合物(1.3g、98％)。Mp 242-243℃.MS(EI)：m/z 208[M]+(游离型).1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.90-3.10(m,4H),3.67-3.69(m,4H),3.99(t,J＝5.6Hz,2H),7.26-7.28(m,1H),7.41-7.47(m,2H),7.67-7.69(m,1H),8.67(s,4H)。
实施例107
(E)-3-(2-氟苯基)-N-[(3-硫代吗啉代基苯基)甲基]-2-丙烯酰胺(化合物69)的制造。
由实施例106中得到的化合物(1.3g、4.6毫摩尔)、2-氟肉桂酸(0.77g、4.6毫摩尔)、WSC·HCl(1.0g、5.1毫摩尔)和二氯甲烷(40mL)，与实施例101同样地处理，以固体形式得到标题化合物(1.0g、61％)。
实施例108
叔丁基N-{[3-(1-氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)苯基]甲基}氨基甲酸酯的制造。
由实施例105中得到的化合物(1.2g、3.7毫摩尔)、mCPBA(1.0g、4.1毫摩尔)和二氯甲烷(20mL)，与实施例99同样地处理，以固体形式得到标题化合物(0.9g、71％)。Mp 94-95℃.MS(EI)：m/z 324[M]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(s,9H),2.66-2.69(m,2H),2.88-2.94(m,2H),3.54-3.58(m,2H),3.73-3.78(m,2H),4.08(d,J＝6.1Hz,2H),6.67(d,J＝7.4Hz,1H),6.86-6.88(m,2H),7.16-7.19(m,1H),7.32(t,J＝5.9Hz,1H)。
实施例109
[3-(1-氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)苯基]甲烷胺二盐酸盐的制造。
由实施例108中得到的化合物(0.9g、2.6毫摩尔)、4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(6.5mL、相当于HCl 26毫摩尔)和二氯甲烷(30mL)，与化合物68同样地处理，以固体形式得到标题化合物(0.75g、96％)。Mp 213-214℃.MS(EI)：m/z224[M]+(游离型).1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.73-7.76(m,2H),2.97-3.02(m,2H),3.64-3.67(m,2H),3.83-3.88(m,2H),3.94-4.00(m,2H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.34(m,2H),8.56(s,4H)。
实施例110
(E)-3-(2-氟苯基)-N-{[3-(氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)苯基]甲基}-2-丙烯酰胺(化合物70)的制造。
由实施例109中得到的化合物(0.74g、2.5毫摩尔)、2-氟肉桂酸(0.41g、2.5毫摩尔)、WSC·HCl(0.53g、2.7毫摩尔)和二氯甲烷(20mL)，与实施例101同样地处理，以固体形式得到标题化合物(0.38g、41％)。
实施例111
(E)-3-(2-氟苯基)-2-甲基-N-[3-(1-氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-2-丙烯酰胺的制造。
由实施例100中得到的化合物(2.8g、16毫摩尔)、(E)-3(-2-氟苯基)-2-甲基-2-丙烯酸(2.6g、14毫摩尔)、WSC·HCl(3.3g、17毫摩尔)和二氯甲烷(100mL)，与实施例101同样地处理，以油状物形式得到标题化合物(3.7g、75％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.64-1.67(m,2H),1.93(s,3H),2.39-2.41(m,2H),2.62-2.65(m,2H),2.71-2.74(m,2H),2.82-2.86(m,4H),3.18-3.22(m,2H),7.18(s,3H),7.23-7.27(m,2H),7.39-7.44(m,2H),8.08(t,J＝5.5Hz,1H)。
实施例112
(E)-3-(2-氟苯基)-2-甲基-N-[3-(1-氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物71)的制造。
由实施例111中得到的化合物(3.7g、11毫摩尔)、4摩尔/L氯化氢-二噁烷溶液(8.0mL、相当于HCl 32毫摩尔)和二氯甲烷(80mL)，与实施例106同样地处理，以固体形式得到标题化合物(3.1g、76％)。
上述制造得到的本发明化合物的物性数据如表1～表8所示。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
实施例113.镇痛效力试验(1)
将本发明化合物经口给予小鼠，通过醋酸扭体法进行镇痛效力试验。作为实验动物，预备饲养4周龄的ddY系雄性小鼠后，实验使用1组8只该小鼠。将本发明化合物溶解或悬浮于0.5％(w/v)CMC-Na水溶液，将该水溶液作为受试物质进行单次经口给予，另外，同样地向对照组给予0.5％％(w/v)CMC-Na水溶液。在给予25分钟之后以10mL/kg腹腔内给予0.7％(v/v)醋酸/生理食盐液，计测其5分钟后至10分钟的扭体次数，通过下式求出各个个体的抑制率，各组算出平均值±标准误差。
抑制率(％)＝(对照组的平均扭体次数-各个体的扭体次数)÷对照组的平均扭体次数×100
需要说明的是，就显著性差异的检验而言，在对照组与受试物质给予组的多组间比较中进行Bartlett的检验，在同方差的情况下，使用参数的Dunnett的多重比较检验，在异方差的情况下，使用非参数的Dunnett的多重比较检验。另外，用量依赖性的检验使用Jonckheere-Terpstra检验。在任一种情况下都以P<0.05作为存在显著性差异(以表中的“*”表示)。
上述试验结果的一例如表9所示。进行利用醋酸扭体法的镇痛效力试验，结果本发明化合物表现出优异的镇痛效果。
[表9]
实施例114.镇痛效力试验(2)
使用作为神经性疼痛模型的Chung模型大鼠进行镇痛效力试验。作为实验动物，预备饲养9周龄的Wistar系雄性大鼠，按照Kim和Chung的方法(Pain，50卷，355-363页，1992年)制作模型大鼠。即，在戊巴比妥(40mg/kg，腹腔内给予)麻醉下，露出大鼠左L5脊髓神经，用5-0丝线将L5后根神经节末梢侧牢固地结扎。将动物放入底部为金属网的透明丙烯酸笼子，使用von Frey细丝(North Coast Medical Inc.制)，按照Chaplan等(J.Neurosci.Method，53卷，55-63页，1994年)的方法，通过up-down(上-下)法算出50％反应阈值，实施异常性疼痛的测定。在脊髓神经损伤之前测定2次50％反应阈值，脊髓神经损伤手术中将阈值为基准之外的动物排除在外。在脊髓神经损伤14天以后测定50％反应阈值，将示出1g以上且不足4g的阈值的动物用作实验用动物，按照各组的50％反应阈值的平均值为大致均匀的方式，以1组7只或8只组成组。
将本发明化合物溶解或悬浮于0.5％(w/v)CMC-Na水溶液，将该水溶液作为受试物质进行单次经口给予，另外，同样地向神经损伤对照组给予0.5％(w/v)CMC-Na水溶液。异常性疼痛的测定在给予后经时进行，算出作用峰时的各组的50％反应阈值(平均值±标准误差)。需要说明的是，就显著性差异的检验而言，在神经损伤对照组与受试物质给予组的多组间比较中进行Bartlett的检验，在同方差的情况下，使用参数的Dunnett的多重比较检验，在异方差的情况下，使用非参数的Dunnett的多重比较检验，在任一种情况下都以P<0.05作为存在显著性差异(以表中的“*”表示)。
试验结果的一例如表10～表12所示。进行利用神经性疼痛模型即Chung模型大鼠的镇痛效力试验，结果本发明化合物表现出显著优异的镇痛效果。
[表10]
[表11]
[表12]
产业上的可利用性
如上述各种镇痛效果试验所示，本发明的肉桂酰胺衍生物为不仅对于伤害性疼痛模型动物、而且对于神经性疼痛模型动物也表现出优异的镇痛作用的化合物。因此，本发明化合物作为用于治疗各种急性或慢性疼痛疾病、非甾体类消炎镇痛药(NSAIDs)等镇痛药难以生效的反射性交感神经性营养不良、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病等神经性疼痛疾病等的药物是非常有用的。

Claims (18)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，
通式(I)中，n表示0～4的整数，
X1和X2相同或不同，表示氢、氟、三氟甲基或羧基，另外X1和X2中的任意一者表示氢以外的取代基，
R1表示
·被碳原子数为2～6的烷基或苯基取代的咪唑基，
·任选被碳原子数为1～4的烷基取代的吡咯基，
·被异噁唑基取代的苯基，
·被任选被氧代基取代的硫代吗啉代基取代的苯基，
·任选被一个或两个氧代基取代的硫代吗啉代基，或者
·吲唑基，
R2表示氢、氰基或碳原子数为1～4的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，R2是氢，X1和X2中的任意一者是氢，并且另一者是氟。
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中，R1是被碳原子数为2～6的烷基或苯基取代的咪唑基。
4.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中，R1是任选被碳原子数为1～4的烷基取代的吡咯基。
5.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中，R1是被异噁唑基取代的苯基。
6.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中，R1是被任选被氧代基取代的硫代吗啉代基取代的苯基。
7.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中，R1是任选被一个或两个氧代基取代的硫代吗啉代基。
8.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中，R1是吲唑基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其选自由(E)-3-(2-氟苯基)-N-[3-(异噁唑-5-基)苯基]-2-丙烯酰胺、(E)-3-(4-氟苯基)-N-(3-硫代吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺、(E)-3-(2-氟苯基)-N-(3-硫代吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺、(E)-N-[3-(1,1-二氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酰胺、(E)-N-[3-(1,1-二氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酰胺、(E)-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1-氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-2-丙烯酰胺和(E)-3-(2-氟苯基)-N-[3-(1-氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-2-丙烯酰胺组成的组中。
10.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其选自由(E)-3-(4-氟苯基)-N-(3-硫代吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺、(E)-3-(2-氟苯基)-N-(3-硫代吗啉代基丙基)-2-丙烯酰胺、(E)-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1-氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-2-丙烯酰胺和(E)-3-(2-氟苯基)-N-[3-(1-氧代基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙基]-2-丙烯酰胺组成的组中。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其可药用盐，其是药物的有效成分。
12.通式(I)所示的化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，
通式(I)中，n表示0～4的整数，
X1和X2相同或不同，表示氢、氟、三氟甲基或羧基，另外X1和X2中的任意一者表示氢以外的取代基，
R1表示
·任选被碳原子数为1～4的烷基取代的吡咯基，
·任选被一个或两个氧代基取代的硫代吗啉代基，或者
·选自吲唑基、吡唑基、吡咯烷基和六亚甲基亚氨基中的任意一种取代基，
R2表示氢、氰基或碳原子数为1～4的烷基。
13.通式(I)所示的化合物或其可药用盐在制备镇痛药中的应用，
通式(I)中，n表示0～4的整数，
X1和X2相同或不同，表示氢、氟、三氟甲基或羧基，另外X1和X2中的任意一者表示氢以外的取代基，
R1表示
·任选被碳原子数为1～6的烷基或苯基取代的咪唑基，
·任选被碳原子数为1～4的烷基取代的吡咯基，
·被氨基、碳原子数为1～4的烷氧基、吡唑基、异噁唑基或吗啉代基取代的苯基，
·被任选被氧代基取代的硫代吗啉代基取代的苯基，
·任选被一个或两个氧代基取代的硫代吗啉代基，或者
·选自羧基、胍基、苯并咪唑基、吲唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡咯烷基和六亚甲基亚氨基中的任意一种取代基，
R2表示氢、氰基或碳原子数为1～4的烷基。
14.根据权利要求13所述的应用，其中，镇痛药为慢性疼痛治疗药。
15.根据权利要求14所述的应用，其中，慢性疼痛治疗药为腰痛、关节痛或神经性疼痛的治疗药。
16.根据权利要求13所述的应用，其中，镇痛药为神经性疼痛的治疗药。
17.根据权利要求13～16中任一项所述的应用，其中，镇痛药为经口剂。
18.根据权利要求13～16中任一项所述的应用，其中，镇痛药为注射剂。
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