JP2023548947A - ベンジルアミンまたはベンジルアルコール誘導体およびその用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ナトリウムチャネル調節剤としての化合物およびその用途を開示し、当該タイプの化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルサブタイプＮａｖ１．８イオンチャネルの活性に対して、明らかな阻害効果および遮断効果を有し、Ｎａｖ１．８特異的阻害剤として使用でき、Ｎａｖ１．８によって媒介される腸痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、原発性疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、不整脈等の疾患を治療するための薬物の調製に使用されることができ、幅広い適用の見通しを有する。

Description

本発明は、医薬品の技術分野に関し、特に、電位依存性ナトリウムイオンチャネルサブタイプＮａｖ１．８特異的阻害剤として使用される化合物およびその用途に関する。
世界的な高齢化社会の到来に伴い、慢性疼痛疾患の影響の範囲が徐々に拡大し、世界人口の３分の１以上が慢性疼痛に苦しんでおり、中国の関節炎患者の人数は、１億２０００万人を超え、同時に、中国には少なくとも８０００万人から９０００万人の神経因性慢性疼痛の患者がおり、その数は増加傾向にある。さらに、癌は、最終的に慢性疾患になり、癌痛は、長い間患者に付きまとう。報告によると、中国の癌患者の半分以上は、癌痛治療を受けていない。疼痛は、動物または人体の自己保護のメカニズムであるが、多くの持続的な疼痛は、その有用性を超えて、患者の身体または精神的健康に大きな苦痛をもたらしている。疼痛治療は、患者の生活の質を改善するための重要な要素であり、市場の見通しも非常に大きい。
２００５年、全世界の鎮痛剤の市場は８００億ドルを超え、処方薬の売上高は約２００億ドルである。米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ＮＩＨ）の統計によると、米国では２５００万人以上が日々痛みに苦しんでおり、そのうち、２３００万人の成人が激しい疼痛に苦しんでいる。中国では、主要製造国としての中国の地位が継続的に向上するにつれて、産業労働者の人数が急速に拡大し、長期労働は、様々な身体の緊張や関節の疼痛につながりやすく、当該集団は、鎮痛剤を消費する別の大きな集団になっている。統計によると、中国の一般用医薬品市場では鎮痛剤が急速に成長しており、その売上は風邪薬に次いで２番目であり、全体の約２０％を占めている。
しかし、オピオイド鎮痛剤の乱用は社会に驚くべき影響を与え、ＷＨＯの推定によると、世界中で毎年６．９万人がオピオイドの過剰摂取で死亡し、１５００万人がオピオイドに依存しており（即ち、オピオイド中毒）、新しい安全かつ効果的な鎮痛剤を開発することの重要性は言うまでもない。
電位依存性ナトリウムイオンチャネル（Ｎａｖ）の内向き電流は、中枢および末梢ニューロンの活動電位の生成および伝達における重要なリンクであり、ニューロンの興奮性の増加または刺激に対する反応性の増加は、様々な疼痛の発生の重要なメカニズムである。従って、疼痛の伝達経路、特に末梢感覚ニューロンにおける電位依存性ナトリウムイオンチャネルの効果は、常に疼痛の研究でホットな話題となっている。
ヒトには９種類のナトリウムイオンチャネルがあり、それぞれＮａｖ１．１～Ｎａｖ１．９であり、Ｎａｖ１．５、Ｎａｖ１．８およびＮａｖ１．９は、テトロドトキシン（ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ、ＴＴＸ）非感受性ナトリウムチャネルであり、ここで、Ｎａｖ１．８は、慢性疼痛、心房細動、バッドキアリ症候群に関与する重要なイオンチャネルであり、疼痛治療の選択性の高い標的である。Ｎａｖ１．８は、主に小径の侵害受容ニューロンで発現し、感覚ニューロンの活動電位およびリズミカルな放電に関与する。Ｎａｖ１．８は、炎症性メディエーターによって調節され、同時に、その発現は、坐骨神経損傷モデルでアップレギュレートされ、Ｎａｖ１．８の遺伝子のノックアウトおよびサイレンシング研究は、それが神経因性および炎症性疼痛の調節に関与していることを示している。Ｎａｖ１．８は、主に痛覚ニューロンに限定されているため、選択的Ｎａｖ１．８遮断剤は、非選択的Ｎａｖ遮断剤に共通する有害反応を誘発する可能性が低い。従って、Ｎａｖ１．８の疼痛の標的の特異的阻害剤のスクリーニングに関する研究は、既に疼痛の分野でホットスポットになっているが、既知のＮａｖ阻害剤は、主に、サブタイプ選択性の欠如が原因である可能性のある治療域が低い等の欠点がある。
現在、既知のＮａｖ１．８阻害剤には、ＰＦ－０１２４７３２４、Ａ８０３４６７、ＰＦ－０６３０５５９１およびＶＸ１５０等がある。ここで、最初の三つの化合物は、選択性が不十分で、薬物動態データが不十分で、バイオアベイラビリティが低いため、すべて前臨床段階で中止されている。ＶＸ－１５０は、現在第ＩＩ相臨床試験中で、術後の急性疼痛、変形性関節症の慢性疼痛、神経因性疼痛等の臨床試験で主要な臨床評価項目を達成している。ＶＸ－１５０の耐性は、良好で、重篤な有害反応は発生しない。ＦＤＡは、ＶＸ－１５０に中等度から重度の疼痛を治療するためのブレークスルーセラピーの指定を与えた。しかし、ＶＸ－１５０の臨床投与量は、比較的多く、最初の投与量は１５００ｍｇであり、その後、１２時間ごとに７５０ｍｇであり、その活性をさらに改善する必要がある。同時に、当該化合物の溶解および吸収にも、大きな問題があり、以前の医学的方法は、部分的に解決されているが、まだ十分に理想的ではない。
従って、より高い親和性、高い特異性、およびより優れた薬物動態を有するＮａｖ１．８阻害剤を開発するのは、大きな社会的および経済的価値がある。
本発明によって主に解決される技術的問題は、Ｎａｖ１．８に対して強力かつ選択的な阻害効果を有する、ベンジルアミンまたはベンジルアルコール誘導体を提供することである。
上記の技術的問題を解決するために、本発明は、式Ｉで示される構造を有することを特徴とする化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物または塩を提供する。
Ａ１、Ａ３は、それぞれ独立して、ＣＲ１またはＮから選択され、
Ａ２は、ＮＲ１０Ｒ１１またはＯＲ１２から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基、置換または非置換のアミド基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、スルホニル基、スルホンアミド基、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、ホスホリル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、スルホンアミド基、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、ホスホリル基から選択されるか、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と置換または非置換の３～１０員シクロアルキル基、＝Ｏを形成するか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、またはＲ５およびＲ１１は、それらが結合する原子と置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、またはＲ５およびＲ１２は、それらが結合する原子と置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ５およびＲ１１、ならびにそれらに結合した原子によって形成されるヘテロシクロアルキル基中の置換基は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、スルホンアミド基から選択され、
ｚは、０、１、２、３、４、５から選択され、ｎは、０、１、２、３、４から選択され、ｍは、０、１、２、３、４、５から選択される。
本発明は、式ＩＩまたはＩＩ’で示される構造またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物または塩をさらに提供する。
本発明は、式ＩＩＩまたはＩＩＩ’で示される構造またはその異性体、互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物または塩をさらに提供し、
Ａ１は、ＣＲ１またはＮから選択され、Ａ２は、ＮＲ１０Ｒ１１またはＯＲ１２から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、スルホンアミド基、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、ホスホリル基から選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、スルホンアミド基、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、ホスホリル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基から選択され、ここで、置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、スルホンアミド基から選択される。
さらに、ｎは、０、１、２から選択される。
さらに、ｍは、０、１、２から選択される。
さらに、ｚは、０、１、２、３から選択される。
ここで、ｎ、ｍ、ｚの値は、自由に組み合わせることができる。
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のアミド基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、スルホニル基、スルホンアミド基、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、ホスホリル基から選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、スルホンアミド基から選択され、
ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換の３～６員シクロアルキル基、置換または非置換の２～７員ヘテロアルキル基、置換または非置換の３～６員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のアミド基、エステル基、アシル基から選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、スルホンアミド基から選択され、
さらに、Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基、置換または非置換の２～４員ヘテロアルキル基から選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、２～４員ヘテロアルキル基、アシル基から選択される。
さらに、Ｒ１は、水素、ハロゲンから選択される。
よりさらに、Ｒ１は、Ｈ、Ｆから選択される。
一態様では、ｎは、１または２であり、各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基、置換または非置換のシクロプロピル基から選択される。
さらに、各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換または非置換のシクロプロピル基から選択され、ｎが１である場合、Ｒ２は、Ｈではなく、ｎが２である場合、二つのＲ２は、同時にＨではない。
一態様では、ｍは、２または３であり、各Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、置換基は、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミド基から選択され、各Ｒ３は、異なる。
さらに、各Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、ここで、置換基は、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシル基、アミド基から選択される。
よりさらに、各Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基、置換または非置換Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基から選択される。
一態様では、本発明は、式ＩＶ、ＩＶ’またはＩＶ’’で示される構造またはその異性体、互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物または塩をさらに提供し、
ここで、
Ａ１は、Ｎまたは－ＣＲ１から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基から選択され、さらに水素、メチル基から選択され、
別の態様において、本発明は、式ＶまたはＶ’で示される構造またはその異性体、互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物または塩をさらに提供し、
ここで、Ａ１、Ａ３は、ＣＲ１から選択されるか、または、Ａ１は、Ｎから選択され、Ａ３は、ＮまたはＣＲ１から選択され、
本発明は、医薬組成物をさらに提供し、当該医薬組成物の有効成分は、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩または共結晶のうちの一つまたは二つ以上の組み合わせから選択される。
本発明は、ナトリウムイオンチャネル調節剤の調製における、本発明の化合物またはその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩または共結晶の用途をさらに提供する。
さらに、前記ナトリウムイオンチャネル調節剤は、Ｎａｖ１．８阻害剤である。
本発明は、Ｎａｖ１．８の過剰発現を引き起こす疾患を治療するための薬物の調製における、本発明の化合物またはその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩または共結晶の用途をさらに提供する。
本発明は、Ｎａｖ１．８の過剰発現によって引き起こされる疾患を治療するための薬物の調製における、本発明の化合物またはその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩または共結晶の用途をさらに提供する。
本発明は、慢性疼痛、腸痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、原発性疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁および不整脈のうちの任意の一つまたは複数の疾患を治療するための薬物の調製における、本発明の化合物またはその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩または共結晶の用途をさらに提供する。
さらに、前記神経因性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連感覚神経障害、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断後の疼痛、幻肢痛、疼痛性神経腫、外傷性神経腫、モートン（Ｍｏｒｔｏｎ）神経腫、神経挫傷、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛、神経剥離、腕神経叢剥離、複雑性局所疼痛症候群、薬物療法に依る神経痛、癌化学療法による神経痛、抗レトロウイルス療法による神経痛、脊髄損傷後の疼痛、原発性小繊維神経障害、原発性感覚神経障害、三叉神経自律神経性頭痛のうちの一つまたは複数から選択され、
前記筋骨格痛は、変形性関節症の疼痛、背中の疼痛、寒さの疼痛、火傷の疼痛、歯の疼痛のうちの一つまたは複数から選択され、
前記炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛および／または外陰痛から選択され、
前記原発性疼痛は、線維筋痛症から選択される。
本発明の化合物またはその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩または共結晶を含む医薬組成物は、薬学的に許容される補助剤を含むことができる。
本発明に記載の「薬学的に許容される」とは、有効成分の生物学的活性の有効性を妨害せず、且つ投与される宿主に対して無毒である任意の物質を指す。
本発明に記載の薬学的に許容される補助剤は、薬物中の主薬を除くすべての付加物質の総称であり、補助剤は、（１）人体に対して毒性がなく、副作用もほとんどなく、（２）化学的性質が安定し、温度、ｐＨ、保存時間等の影響を受けにくく、（３）主薬との混合性がなく、主薬の治療効果および品質検査に影響を及ぼさず、（４）包装材と相互作用しない、性質を有するべきである。本発明における補助剤は、充填剤（希釈剤）、潤滑剤（流動促進剤または粘着防止剤）、分散剤、湿潤剤、結合剤、調節剤、可溶化剤、酸化防止剤、抗菌剤、乳化剤、崩壊剤等を含むが、これらに限定されない。結合剤は、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、ゼラチンスラリー、シロップ、デンプンスラリーまたはポリビニルピロリドン等を含み、充填剤は、乳糖、粉砂糖、デキストリン、デンプンおよびその誘導体、セルロースその誘導体、無機カルシウム塩（例えば、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム等）、ソルビトールまたはグリシン等を含み、潤滑剤は、微粉化シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水酸化アルミニウム、ホウ酸、硬化植物油、ポリエチレングリコール等を含み、崩壊剤は、デンプンおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、グリコール酸スターチナトリウム、アルファ化デンプン、加工デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、コーンスターチ等）、ポリビニルピロリドンまたは微結晶セルロース等を含み、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、水またはアルコール等を含み、酸化防止剤は、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ジブチル安息香酸等を含み、酸化防止剤は、０．５％フェノール、０．３％クレゾール、０．５％クロロブタノール等を含み、調節剤は、塩酸、クエン酸、水酸化カリウム（ナトリウム）、クエン酸ナトリウムおよび緩衝剤（リン酸二水素ナトリウムリン酸水素二ナトリウム）等を含み、乳化剤は、ポリソルベート－８０、ソルビタンモノレート、プルロニック（登録商標）Ｆ－６８、レシチン、大豆レシチン等を含み、可溶化剤は、Ｔｗｅｅｎ－８０、胆汁、グリセリン等を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と酸または塩基とで形成される、薬物としての使用に適した塩を指す。上記の酸および塩基は、広義のルイス酸およびルイス塩基である。塩形成に適した酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、ならびにアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物または医薬組成物の投与方式は、特に限定されず、代表的な投与方式は、経口、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、および局所投与を含む（これらに限定されない）。
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（またはベクター）と混合されるか、または（ａ）テンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムのような結合剤、（ｃ）グリセリンのような保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカテンプンタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）パラフィンのようなリターダー、（ｆ）第四級アミン化合物のような吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリルのような湿潤剤、（ｈ）カオリンのような吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような潤滑剤、またはその混合物のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤のような固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他の材料のような、コーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、また、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延的な方式で放出することができる。使用可能な埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、一つまたは複数の上記賦形剤とマイクロカプセルを形成することができる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒のような当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤、および、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤和香料等の補助剤も含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性ベクター、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
局所投与に使用される本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、スプレー剤および吸入剤を含む。有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容されるベクターおよび任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて必要となる可能性のある噴射剤と一緒に混合される。
本発明の化合物は、同様に、注射用製剤に使用することができる。ここで、前記注射剤は、液体注射剤（水注射剤）、注射用無菌粉末剤（粉末注射剤）または注射用錠剤（使用前に注射用水に溶解し、皮下または筋肉内注射に使用される、無菌操作により調製された粉薬錠剤または機械圧縮錠剤の薬物を指す）から選択される。
ここで、前記注射用粉末剤は、上記の化合物に加えて、少なくとも賦形剤をさらに含む。本発明に記載の賦形剤は、薬物に意図的に加える成分であり、使用される量において薬理学的特性を有するべきではないが、賦形剤は、薬物の加工、溶解および溶出、標的投与経路による送達または安定性を助けることができる。
分子内の一つの原子が二つの位置の間を迅速に移動することによって生成される官能基異性体は、互変異性体と呼ばれる。
メソマー（ｍｅｓｏｍｅｒ）の分子には、非対称原子が含まれるが、対称因子を有するため、分子内の全旋光度は、ゼロ、即ち、旋光度はない。
ラセミ体は、光学活性（光学異性を参照）を有するキラル分子（キラル性を参照）とそのエナンチオマーの等モル混合物である。
実物と鏡像であるが重なり合わない立体異性体は、エナンチオマー（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ、略して鏡像異性体と呼ばれる）と呼ばれ、エナンチオマーは、一つが左旋、もう一つが右旋の光学活性を有するため、エナンチオマーは、光学異性体とも呼ばれる。
ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）とは、分子が二つまたは複数のキラル中心を有し、分子間が鏡像でない立体異性体を指す。
「置換」とは、分子内の水素原子が他の異なる原子または分子に置き換えられることを指す。
「員」とは、環またはヘテロアルキル基を構成する骨格原子の数を意味する。
本発明に記載の「一結合」とは、接続結合が一つしかないことを指し、「なし」と理解することもできる。
「アルキル基」とは、脂肪族炭化水素基を指し、飽和炭化水素基を指す。アルキル基の部分は、直鎖アルキル基であり得、分岐鎖アルキル基でもあり得る。典型的なアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を含むが、これらに限定されない。
本発明で使用されるＣ１～Ｃｎは、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３……Ｃ１～Ｃｎを含み、ｎは、１より大きい整数であり、置換基としての接頭辞は、置換基中の炭素原子の最小数および最大数を表し、例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、１～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。
「ヘテロアルキル基」とは、アルコキシ基を含む、ヘテロ原子を含むアルキル基を指す。
「アルケニル基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素基を指す。前記アルケニル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
「アルキニル基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基を指す。前記アルキニル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
「アミド基」は、式－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学構造であり、ここで、Ｒは、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等から選択されることができる。
「スルホニル基」は、スルホンアミド基を含む、式－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを有する化学構造であり、ここで、Ｒは、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基等から選択されることができる。
「ホスホリル基」は、式－Ｐ（＝Ｏ）ＲＲ’を有する化学構造であり、ここで、Ｒ、Ｒ’は、それぞれ独立して、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、アミノ基等から選択される。
「エステル基」とは、式－ＣＯＯＲを有する化学構造を指し、ここで、Ｒは、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等から選択される。
「アシル基」とは、式－Ｃ（Ｏ）Ｒを有する化学構造を指し、ここで、Ｒは、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等から選択される。
「シクロアルキル基」とは、飽和または不飽和の環状炭化水素置換基を指す。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環の骨格に少なくとも一つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。
ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ等を含むが、これらに限定されない。
「環」とは、例えば、炭素環（例えば、アリール基またはシクロアルキル基）、複素環（例えば、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基）、芳香族基（例えば、アリール基またはヘテロアリール基）、非芳香族基（例えば、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基）を含む、任意の共有結合で閉鎖した構造を指す。本発明に記載の「環」は、単環式であっても多環式であってもよく、平行環であってもスピロ環であっても架橋環であってもよい。
典型的なヘテロシクロアルキル基は、
「アリール基」とは、非局在化π電子系を有し、且つ４ｎ＋２個のπ電子を含む平面環を指し、ここで、ｎは、整数である。アリール環は、５、６、７、８、９または９個を超える原子で構成される。アリール基は、フェニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、フルオレニル基およびインデニル基等を含むが、これらに限定されない。
典型的なヘテロアリール基は、
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「重水素」とは、重い水素とも呼ばれる水素（Ｈ）の同位体を指し、元素記号は、一般にＤまたは２Ｈであり、重水素で本発明のＨの位置を置き換えることができる。
本明細書に記載のアルキル基、ヘテロアルキル基、環状基、複素環基、アミノ基、エステル基、カルボニル基、アミド基、スルホニル基、ホスホリル基、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、アリール基、ヘテロアリール基等は、非置換のアルキル基、ヘテロアルキル基、環状基、複素環基、アミノ基、エステル基、カルボニル基、アミド基、スルホニル基、ホスホリル基、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、アリール基、ヘテロアリール基であり得、置換のアルキル基、ヘテロアルキル基、環状基、複素環基、アミノ基、エステル基、カルボニル基、アミド基、スルホニル基、ホスホリル基、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、アリール基、ヘテロアリール基でもあり得る。
上記において、特に明記しない限り、前記「置換」とは、言及される基が一つまたは複数の追加の基によって置換されることができることを指し、前記追加の基は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、Ｏ＝、グアニジノ基、シアノ基、ニトロ基、アシル基、ハロゲン、ハロアルキル基、アミノ基等から選択される。
阻害剤とは、タンパク質の生物学的活性を低下させる製品を指し、例えば、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．８イオンチャネルの活性を低下させることができ、即ち、Ｎａｖ１．８阻害剤である。
本発明の有益な効果は次のとおりである。本発明は、Ｎａｖ１．８イオンチャネル活性に対して明らかな阻害効果を有する一連の化合物を提供し、例えば、慢性疼痛、腸痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、原発性疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁または不整脈疾患等のＮａｖ１．８を治療標的とする疾患を治療するために新しいスキームを提供し、関連疾患を治療するための薬物の調製に使用されることができ、幅広い適用の見通しを有する。
以下、本発明の技術的解決策について明確かつ完全に説明するが、明らかに、説明される実施例は、本発明の実施例の一部であるが、実施例のすべてではない。本発明の実施例に基づいて、当業者が創造的な努力をすることなく得た他のすべての実施例は、すべて本発明の保護範囲に属する。
本発明において、化合物の構造は、質量分析（ＭＳ）および／または核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）装置によって決定される。化学的略語は、次のような意味を有する。
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＤＩＡＤ： アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＰＥ： 石油エーテル
ＥＡ： 酢酸エチル
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＨＡＴＵ： Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル尿素
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＤＡＳＴ： ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ＴＢＡＦ： フッ化テトラブチルアンモニウム
ＮＭＰ： Ｎ－メチルピロリドン
ＣＤＩ： Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール
ＬｉＨＭＤＳ： リチウムビストリメチルシリルアミド
中間体の合成
中間体１
２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸
ステップ１：２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの合成
反応フラスコに２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのアセトニトリルを加え、室温でヨードメタン（１．７０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物を加熱還流し、６時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応系を室温に冷却した後、ろ過し、ろ液をスピン乾燥して、２．１０ｇの目的生成物を得た。収率：９５％であった。
ステップ２：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの合成
反応フラスコに２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．１１ｇ、５ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２－メチルフェノール（０．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＮ－メチルピロリドンを加え、当該反応混合物を１２０℃に加熱し、２０時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応系を室温に冷却した後、５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製して、１．３ｇの目的生成物を得た。収率：７９％であった。
ステップ３：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
反応フラスコに２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（６５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３２０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）、１０ｍＬの水および１０ｍＬのメタノールを加え、室温で当該反応混合物を８時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応系を５０ｍＬの水に注ぎ、１Ｍ塩酸でｐＨ値を５に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥して、６２０ｍｇの目的生成物を得た。収率：９９％であった。
中間体２
２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸
操作は、中間体１と同じである。
中間体３
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸
ステップ１：４－ブロモ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリンの合成
２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（３．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温でＮＢＳ（３．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で当該反応混合物を一晩撹拌した。反応系を２００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、４．８０ｇの目的生成物を得た。収率：９３％であった。
ステップ２：４－シクロプロピル－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリンの合成
反応フラスコに４－ブロモ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．４４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５．３０ｇ、５０ｍｍｏｌ）および３０ｍＬのＤＭＦを加え、窒素ガス置換後にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で当該反応混合物を９０℃に加熱して一晩撹拌した。反応系を室温に冷却した後、２００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、１．６２ｇの目的生成物を得た。収率：７４％であった。
ステップ３：１－ヨード－４－シクロプロピル－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成
４－シクロプロピル－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１．１０ｇ、５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、０℃で亜硝酸イソアミル（０．７０ｇ、６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、室温で系を１時間撹拌した。ヨウ化カリウム（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の５ｍＬの水溶液を加え、室温で当該反応混合物を６時間撹拌した。反応系を５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を１Ｍ希塩酸、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に逆洗し、乾燥し、且つスピン乾燥して、１．０５ｇの目的生成物を得た。収率：６１％であった。
ステップ４：４－シクロプロピル－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
１－ヨード－４－シクロプロピル－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（６６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬの／１ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素で系内の空気を置換した後、１ＭＰａ圧力の一酸化炭素下で当該反応混合物を９０℃に加熱して一晩撹拌した。反応系を室温に冷却した後、５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、１９０ｍｇの目的生成物を得た。収率：３８％であった。
ステップ５：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
上記のステップの生成物を基質とし、中間体１と同じ方法によって、中間体３の化合物を得た。
中間体４
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸
ステップ１：４－ブロモ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリンの合成
１－クロロ－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、窒素ガス保護下で系を－７０℃に冷却し、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１１．１ｍＬ、１．０Ｍｎ－ヘキサン溶液、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、－７０℃で反応液を０．５時間撹拌し続けた後、過剰のドライアイスを加えた。室温に自然昇温させ、１００ｍＬの水を加え、塩酸で系を酸性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、１．８ｇの目的生成物を得た。収率：７５％であった。
ステップ２：５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
上記のステップの生成物を基質とし、中間体１と同じ方法によって、中間体３の化合物を得た。
＜実施例１＞
Ｎ－（３－（１，３－ジアミノ－３－オキソプロピル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：３－アミノ－３－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）プロピオン酸の合成
反応フラスコに２－フルオロ－５－ニトロベンズアルデヒド（２０００ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、マロン酸（１４７７ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１８２３ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのエタノールを加え、当該反応混合物を８０℃に加熱して一晩撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応系を室温に冷却した後、ろ過し、フィルターケーキをエタノールで３回洗浄し、得られた固体をスピン乾燥して、約３０００ｍｇの黄色固体を得、粗生成物を次のステップの反応に直接使用した。
ステップ２：３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）プロピオン酸の合成
反応フラスコに３－アミノ－３－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）プロピオン酸（３０００ｍｇ、粗生成物）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４７１６ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ）および３０ｍＬの水を加え、水酸化ナトリウム（１１５４ｍｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌し、反応系を直接スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、７８０ｍｇの淡黄色固体を得た。２ステップ収率：２０％であった。
ステップ３：（３－アミノ－１－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの合成
反応フラスコに３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）プロピオン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１８５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および２ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＢＴＵ（２６１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、７５ｍｇの淡黄色固体を得た。収率：７５％であった。
ステップ４：（３－アミノ－１－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの合成
反応フラスコに（３－アミノ－１－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのエタノールを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温で反応系を一晩撹拌した。吸引ろ過し、エタノールでフィルターケーキを洗浄し、ろ液をスピン乾燥して、７０ｍｇの白色固体を得た。収率：１０３％であった。
ステップ５：ｔ－ブチル（３－アミノ－１－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）－３－オキソプロピル）カルバメートの合成
反応フラスコに２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（３－アミノ－１－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＢＴＵ（１７９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、５０ｍｇの淡黄色固体を得た。収率：３６％であった。
ステップ６：Ｎ－（３－（１，３－ジアミノ－３－オキソプロピル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイルの合成
ｔ－ブチル（３－アミノ－１－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）－３－オキソプロピル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた後に一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、炭酸ナトリウムでｐＨ値を塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、８ｍｇの白色固体を得た。収率：２０％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ２．１６（３Ｈ，ｓ），２．５３－２．５５（２Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０－７．２４（４Ｈ，ｍ），７．１７－７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０－７．８５（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例２＞
３－アミノ－３－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）プロピオン酸
ステップ１：３－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸の合成
反応フラスコに３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）プロピオン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および５ｍＬのエタノールを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温で反応系を一晩撹拌した。吸引ろ過し、エタノールでフィルターケーキを洗浄し、ろ液をスピン乾燥して、９５ｍｇの白色固体を得た。収率：１００％であった。
ステップ２：３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）プロピオン酸の合成
反応フラスコに２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（１１０ｍｇ、０．０．３５ｍｍｏｌ）および２ｍＬの塩化チオニルを加え、８０℃で２時間撹拌した後にスピン乾燥し、得られた固体を２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後に室温で３－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を含む１ｍＬのテトラヒドロフラン溶液に滴下し、室温で反応混合物を２時間撹拌した。１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、１００ｍｇの淡黄色固体を得た。収率：５３％であった。
ステップ３：（３－アミノ－３－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）プロピオン酸の合成
３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）プロピオン酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロメタンに溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた後に一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、炭酸ナトリウムでｐＨ値を塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、９ｍｇの白色固体を得た。収率：１１％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ２．１６（３Ｈ，ｓ），２．４７－２．４９（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０－７．２４（５Ｈ，ｍ），７．１７－７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２－７．８５（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ），１３．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
＜実施例３＞
Ｎ－（３－（１－アミノ－３－ヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：（１－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの合成
３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）プロピオン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、０℃でボランテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、室温で当該反応混合物を一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、３０ｍｇの白色固体を得た。収率：６３％であった。
ステップ２：（１－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの合成
反応フラスコに（１－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および２ｍＬのエタノールを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温で反応系を一晩撹拌した。吸引ろ過し、エタノールでフィルターケーキを洗浄し、ろ液をスピン乾燥して、２５ｍｇの白色固体を得た。収率：９３％であった。
ステップ３：（１－（５－（４－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの合成
反応フラスコに４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、１－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、３５ｍｇの白色固体を得た。収率：６６％であった。
ステップ４：Ｎ－（３－（１－アミノ－３－ヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
（１－（５－（４－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロメタンに溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた後に一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、炭酸ナトリウムでｐＨ値を塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、１８ｍｇの白色固体を得た。収率：６２％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５５－０．５７（２Ｈ，ｍ），１．０１－１．０４（２Ｈ，ｍ），１．７９－１．８２（２Ｈ，ｍ），２．１２－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．３７－３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１４－４．１７（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．０２－７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７４－７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例４＞
Ｎ－（３－（１，３－ジアミノ－２－メチル－３－オキソプロピル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：（３－アミノ－３－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－２－メチルプロパン酸の合成
反応フラスコに２－フルオロ－５－ニトロベンズアルデヒド（２０００ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、２－メチルマロン酸（１６７６ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１８２３ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのエタノールを加え、当該反応混合物を８０℃に加熱して一晩撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応系を室温に冷却した後、ろ過し、フィルターケーキをエタノールで３回洗浄し、得られた固体をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、６２０ｍｇの白色固体を得た。収率：２３％であった。
ステップ２：Ｎ－（３－（１，３－ジアミノ－２－メチル－３－オキソプロピル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
上記のステップの生成物および他の試薬を原料とし、実施例１と同様の方法で実施例４の化合物を調製することができる。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．４８－２．５３（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７－７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６０－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７６－７．７９（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例５＞
Ｎ－（３－（１－アミノ－３－メトキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：（ｔ－ブチル（１－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－メトキシプロピル）カルバメートの合成
反応フラスコに１－（５－（４－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および５ｍＬのジクロロメタンを加え、室温でメチルフラビニルクロリド（２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で反応混合物を１時間撹拌した。反応系をスピン乾燥し、５ｍＬのメタノールナトリウムのメタノール溶液（７Ｍ）を加え、系を７０℃に昇温して一晩撹拌した。反応液を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥して、８０ｍｇの黄色油状物を得、次のステップの反応に直接使用した。
ステップ２：（Ｎ－（３－（１－アミノ－３－メトキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
（ｔ－ブチル（１－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－メトキシプロピル）カルバメート（７０ｍｇ、上記のステップの粗生成物）の２ｍＬの塩化水素／ジオキサン溶液（２Ｍ）を、室温で２時間撹拌し、系をスピン乾燥し、１０ｍＬの水に加え、炭酸ナトリウムでｐＨ値を塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、３ｍｇの白色固体を得た。２ステップ収率：４％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５６－０．５７（２Ｈ，ｍ），１．０２－１．０４（２Ｈ，ｍ），１．７４－１．７６（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．２０－３．３０（２Ｈ，ｍ），４．１４－４．１６（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．０５－７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７４－７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），１０．３７（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例６＞
Ｎ－（３－（１－アセチルアミノ－３－ヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ－（３－（１－アミノ－３－ヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の２ｍＬのジクロロメタン溶液に塩化アセチル（９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した後に系を１０ｍＬの水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、８ｍｇの白色固体を得た。収率：１５％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５５－０．５７（２Ｈ，ｍ），１．０１－１．０４（２Ｈ，ｍ），１．７５－１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．０７－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．３７－３．３９（２Ｈ，ｍ），４．５１－４．５３（１Ｈ，ｍ），５．０４－５．０９（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０６－７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６２－７．６６（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例７＞
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－１－（メチルアミノ）プロピル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
＜実施例８＞
４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ－（３－（１－アミノ－３－ヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の２ｍＬのアセトニトリル溶液にヨードメタン（１３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した後に系を１０ｍＬの水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。
実施例７のデータ：５ｍｇの白色固体、収率：１０％。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５６－０．５８（２Ｈ，ｍ），１．０３－１．０５（２Ｈ，ｍ），１．７４－１．７７（１Ｈ，ｍ），１．９０－２．００（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．３５－３．４３（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．０６－７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１５－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．５１－７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）。
実施例８のデータ：６ｍｇの白色固体、収率：１２％。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５６－０．５８（２Ｈ，ｍ），１．０４－１．０７（２Ｈ，ｍ），１．７４－１．８３（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），３．３５－３．４３（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．０６－７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１６－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．５１－７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８１－７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例９＞
４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１，２－ジアミノ－２－オキソエチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
＜実施例１０＞
Ｎ－（３－（２－アミノ－１－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：Ｎ－（３－アセチル－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５－アミノ－２－フルオロフェネチルケトン（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＤＭＦ溶液にＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、１２５ｍｇの白色固体を得た。
ステップ２：２－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－２－オキソ酢酸の合成
Ｎ－（３－アセチル－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の３ｍＬのピリジン溶液に二酸化セレン（５７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で反応混合物を一晩撹拌した。反応系をスピン乾燥した後に１０ｍＬの水を加え、１Ｍ希塩酸でｐＨ値を酸性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、１００ｍｇの白色固体を得た。収率：７５％であった。
ステップ３：Ｎ－（３－（２－アミノ－２－オキソアセチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－２－オキソ酢酸（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１０２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＤＭＦ溶液にＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、５０ｍｇの白色固体を得た。収率：５０％であった。
ステップ４：４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１，２－ジアミノ－２－オキソエチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ－（３－（２－アミノ－２－オキソアセチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の３ｍＬのメタノール溶液を、６０℃で２０分間撹拌した。酢酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで自然冷却した後、２ｍＬのギ酸および１００ｍｇの亜鉛粉末を加え、室温で２時間撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、１２ｍｇの白色固体を得た。収率：２５％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５５－０．５７（２Ｈ，ｍ），１．０１－１．０４（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０７－７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１８－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５５－７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６８－７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）。
ステップ５：Ｎ－（３－（２－アミノ－１－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１，２－ジアミノ－２－オキソエチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の２ｍＬのアセトニトリル溶液にヨードメタン（２．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した後に系を１０ｍＬの水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、４ｍｇの白色固体を得た。収率：３３％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５５－０．５７（２Ｈ，ｍ），１．０２－１．０４（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０７－７．２７（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５５－７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６８－７．７１（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１１＞
Ｎ－（３－（１－アミノ－２－ヒドロキシエチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－２－オキソ酢酸（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、０℃でボランテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、当該室温で反応混合物を２時間撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、２３ｍｇの白色固体を得た。収率：４５％であった。
ステップ２：Ｎ－（３－（１－アミノ－２－ヒドロキシエチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の２ｍＬのメタノール溶液を、６０℃で２０分間撹拌した。酢酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで自然冷却した後、２ｍＬのギ酸および１００ｍｇの亜鉛粉末を加え、室温で２時間撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、７ｍｇの白色固体を得た。収率：２８％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５３－０．５６（２Ｈ，ｍ），１．０１－１．０５（２Ｈ，ｍ），２．１２－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），３．４４－３．４７（２Ｈ，ｍ），４．１９－４．２１（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．０３－７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７４－７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１２＞
Ｎ－（３－（アミノメチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
＜実施例１３＞
Ｎ－（３－（（（（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノ）メチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコに２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（９４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、５－アミノ－２－フルオロベンゾニトリル（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、１１０ｍｇの白色固体を得た。収率：８５％であった。
ステップ２：Ｎ－（３－（アミノメチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコにＮ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２ｍＬのメタノールを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気（１ＭＰａ）下で５０℃で反応系を一晩撹拌した。吸引ろ過し、メタノールでフィルターケーキを洗浄し、ろ液をスピン乾燥して、１００ｍｇの白色固体を得た。収率：９１％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ２．１５（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０９－７．２６（４Ｈ，ｍ），７．５７－７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７６－７．７９（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）。
ステップ３：Ｎ－（３－（（（（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノ）メチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ－（３－（アミノメチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の２ｍＬのアセトニトリル溶液にブロモアセトアミド（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。吸引ろ過し、ろ液をスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、１５ｍｇの白色固体を得た。収率：３１％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ２．１５（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８－７．２７（６Ｈ，ｍ），７．６１－７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７６－７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１４＞
Ｎ－（３－（１－アミノエチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ－（３－アセチル－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、対応する原料を介して、実施例９の第１のステップと同様の方法によって得られる）および０．１ｍＬのアンモニア水の２ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を、６時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を２時間撹拌した後に直接スピン乾燥し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、６ｍｇの白色固体を得た。収率：１３％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７－７．２６（４Ｈ，ｍ），７．５６－７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１５＞
２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（ピロリジン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコに２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（９４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－４－フルオロアニリン（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、１２０ｍｇの白色固体を得た。収率：８２％であった。
ステップ２：２－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）ｔ－ブチル－１－Ｈ－ピロール－１－ギ酸ｔ－ブチルエステルの合成
反応フラスコにＮ－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）ボロン酸（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＤＭＦを加え、窒素ガス置換後にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に加え、窒素ガス保護下で当該反応混合物を９０℃に加熱して６時間撹拌した。反応系を室温に冷却し、１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）に精製して、９０ｍｇの白色固体を得た。収率：７９％であった。
ステップ３：２－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの合成
反応フラスコに２－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）ｔ－ブチル－１－Ｈ－ピロール－１－ギ酸ｔ－ブチルエステル（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および５ｍＬのメタノールを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気（１ＭＰａ）下で室温で反応系を一晩撹拌した。吸引ろ過し、メタノールでフィルターケーキを洗浄し、ろ液をスピン乾燥して、８５ｍｇの白色固体を得た。収率：９４％であった。
ステップ４：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（ピロリジン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の２ｍＬの塩化水素／ジオキサン溶液（２Ｍ）を、室温で２時間撹拌し、系をスピン乾燥した後に１０ｍＬの水に加え、炭酸ナトリウムでｐＨ値を塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、２５ｍｇの白色固体を得た。収率：５２％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １．４４－１．５３（１Ｈ，ｍ），１．７４－１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１７－２．２０（１Ｈ，ｍ），２．９７－３．００（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０９－７．２６（４Ｈ，ｍ），７．５８－７．６１（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１６＞
５－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）ピロリジン－２－カルボキサミド
ステップ１：２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）－５－オキソペンタン酸メチルエステルの合成
－７０℃で、Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の５ｍＬの無水テトラヒドロフラン溶液にｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、３．１ｍＬ）を滴下し、この温度で１時間撹拌した後にＮ－ｔ－ブトキシカルボニル－ＤＬ－ピログルタミン酸メチルエステル（１２１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の２ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、１時間撹拌し続けた後に２０ｍＬの水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製して、２１０ｍｇの白色固体を得た。収率：３２％であった。
ステップ２：５－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチルエステルの合成
２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）－５－オキソペンタン酸メチルエステル（２１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた後に室温で一晩撹拌した。反応系を直接スピン乾燥して、～２００ｍｇの粗生成物を得た。
ステップ３：５－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－カルボン酸の合成
上記のステップで得られた粗生成物を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、濃度が１Ｍである２ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液を加えた後に室温で６時間撹拌した。希塩酸で反応系のｐＨ値を５に調節した後に、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって直接精製して、９０ｍｇの目的生成物を得た。２ステップ収率：５４％であった。
ステップ４：５－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－カルボキサミドの合成
反応フラスコに５－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＢＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、３０ｍｇの白色固体を得た。収率：５８％であった。
ステップ５：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（ピロリジン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
５－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の２ｍＬのメタノール溶液に２０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で２時間撹拌した後、反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、６ｍｇの白色固体を得た。収率：２０％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １．５５－１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８７－２．００（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１６－２．２２（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．４６（０．６Ｈ，ｍ），３．６５－３．６６（０．４Ｈ，ｍ），４．１０－４．４２（１Ｈ，ｍ），６．５７－６．６４（１Ｈ，ｍ），７．０１－７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５０－７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７１－７．７７（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），１０．６３－１０．７４（１Ｈ，ｍ）。
＜実施例１７＞
Ｎ－（３－（２，３－ジアミノ－３－オキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコに２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（９４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（５－アミノ－２－フルオロフェニル）メタノール（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、９５ｍｇの白色固体を得た。収率：７３％であった。
ステップ２：Ｎ－（３－（クロロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン溶液を、６０℃で１時間撹拌し、反応液を直接スピン乾燥し、残留したオキシ塩化リンをクロロホルムで２回ストリッピングして、１００ｍｇの黄色固体を得た。収率：１００％であった。
ステップ３：３－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）－２－ニトロプロピン酸メチルの合成
Ｎ－（３－（クロロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ニトロ酢酸メチル（５２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＤＭＦ溶液を、６０℃で一晩撹拌し、反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、２５ｍｇの白色固体を得た。収率：２１％であった。
ステップ４：Ｎ－（３－（３－アミノ－２－ニトロ－３－オキソプロピル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
３－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）－２－ニトロプロピン酸メチル（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および４ｍＬのアンモニアメタノール溶液（１Ｍ）を、室温で一晩撹拌し、反応液をスピン乾燥して、２５ｍｇの白色固体を得た。収率：１００％であった。
ステップ５：Ｎ－（３－（２，３－ジアミノ－３－オキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコにＮ－（３－（３－アミノ－２－ニトロ－３－オキソプロピル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および５ｍＬのメタノールを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気（１ＭＰａ）下で室温で反応系を一晩撹拌した。吸引ろ過し、メタノールでフィルターケーキを洗浄し、ろ液をスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、９ｍｇの白色固体を得た。収率：３８％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１８＞
２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（２－（２－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）－２－オキソアセトアミド）エチル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（４５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、対応する原料を介して、実施例９と同様の方法によって調製した）の３ｍＬのＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ）溶液を、室温で２時間撹拌し、スピン乾燥した後に５ｍＬのメタノールおよび５０ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。室温で当該反応混合物を一晩撹拌した後に２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、８ｍｇの白色固体を得た。収率：２２％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ２．１６（３Ｈ，ｓ），２．７８－２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８８－３．０１（２Ｈ，ｍ），３．１５－３．１９（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０－７．２６（４Ｈ，ｍ），７．６３－７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７４－７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１９＞
Ｎ－（３－（アミノ（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：Ｎ－（２－フルオロ－５－ニトロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
２－フルオロ－５－ニトロベンズアルデヒド（３３３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルスルフィンアミド（２６８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン溶液を、室温で一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥して、５７３ｍｇの黄色固体を得た。
ステップ２：３－（（（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの合成
窒素ガス保護下、－７０℃で、Ｎ－ＢＯＣ－２－ピロリドン（５４５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の５ｍＬの無水テトラヒドロフラン溶液にｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．９ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、０．５時間撹拌し続け、Ｎ－（２－フルオロ－５－ニトロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の１ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を反応系に滴下し、系の温度を－６０℃未満に制御した。１．５時間撹拌し続けた後に反応系を２０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、２８０ｍｇの黄色油状物を得た。収率：８３％であった。
ステップ３：３－（（５－アミノ－２－フルオロフェニル）（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの合成
反応フラスコに３－（（（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および５ｍＬのエタノールを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温で反応系を一晩撹拌した。吸引ろ過し、エタノールでフィルターケーキを洗浄し、ろ液をスピン乾燥して、１００ｍｇの黄色固体を得た。収率：９７％であった。
ステップ４：３－（（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの合成
反応フラスコに４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３－（（５－アミノ－２－フルオロフェニル）（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および５ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応系を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、２５ｍｇの白色固体を得た。収率：１４％であった。
ステップ５：Ｎ－（３－（アミノ（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
３－（（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の２ｍＬの塩化水素／酢酸エチル溶液（２Ｍ）を、室温で一晩撹拌し、系をスピン乾燥した後に１０ｍＬの水に加え、炭酸ナトリウムでｐＨ値を塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、１２ｍｇの白色固体を得た。収率：６７％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５４－０．６０（２Ｈ，ｍ），１．００－１．０６（２Ｈ，ｍ），１．６１－１．７１（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５２－２．５８（１Ｈ，ｍ），３．０７－３．１３（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．０５－７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．５１－７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例２０＞
Ｎ－（３－（１－アミノ－３－ヒドロキシルブチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：ｔ－ブチル（１－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－オキソブチル）カルバメートの合成
０℃で、３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）プロピオン酸（６３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の２ｍＬの無水テトラヒドロフラン溶液に、メチルリチウム（１Ｍ、０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後に系を１０ｍＬの水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、３０ｍｇの白色固体を得た。収率：４７％であった。
ステップ２：ｔ－ブチル（１－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシルブチル）カルバメートの合成
室温で、ｔ－ブチル（１－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－オキソブチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の２ｍＬのメタノール溶液に、５ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で１時間撹拌した後に系を１０ｍＬの水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、１８ｍｇの白色固体を得た。収率：６０％であった。
ステップ３：Ｎ－（３－（１－アミノ－３－ヒドロキシルブチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
ｔ－ブチル（１－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシルブチル）カルバメート（１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の２ｍＬの塩化水素／酢酸エチル溶液（２Ｍ）を、室温で一晩撹拌し、系をスピン乾燥した後に１０ｍＬの水に加え、炭酸ナトリウムでｐＨ値を塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、１０ｍｇの白色固体を得た。収率：６７％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５６－０．５８（２Ｈ，ｍ），１．００－１．０７（５Ｈ，ｍ），１．５５－１．５７（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．６８－３．７６（２Ｈ，ｍ），４．１９－４．２８（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．０６－７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．４９－７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７３－７．８０（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例２１＞
Ｎ－（３－（１－アミノ－３－フルオロプロピル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ－（３－（１－アミノ－３－ヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の２ｍＬのジクロロメタン溶液にＤＡＳＴ（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、２０ｍｇの白色固体を得た。収率：３８％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５３－０．６０（２Ｈ，ｍ），１．００－１．０６（２Ｈ，ｍ），１．９４－２．１６（７Ｈ，ｍ），４．３１－４．３３（１Ｈ，ｍ），４．４０－４．６８（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．０３－７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１４－７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４９－７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８４－７．９２（２Ｈ，ｍ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例２２＞
Ｎ－（３－（１－アミノ－２－フルオロ－３－ヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：３－（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－フルオロ－３－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステルの合成
窒素ガス保護下、－７０℃で、フルオロ酢酸エチル（４８０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の５ｍＬの無水テトラヒドロフラン溶液にＬｉＨＭＤＳ（１．３Ｍ、３．２ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、０．５時間撹拌し続け、Ｎ－（２－フルオロ－５－ニトロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の１ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を反応系に滴下し、系の温度を－６０℃未満に制御した。１．５時間撹拌し続けた後に反応系を２０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、２１６ｍｇの黄色固体を得た。収率：６８％であった。
ステップ２：３－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－フルオロプロピオン酸エチルエステルの合成
反応フラスコに３－（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－フルオロ－３－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および５ｍＬのエタノールを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温で反応系を一晩撹拌した。吸引ろ過し、エタノールでフィルターケーキを洗浄し、ろ液をスピン乾燥して、２００ｍｇの黄色固体を得た。収率：１００％であった。
ステップ３：３－（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロプロピオン酸エチルエステルの合成
反応フラスコに４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－フルオロプロピオン酸エチルエステル（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および５ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応系を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、３５ｍｇの白色固体を得た。収率：２９％であった。
ステップ４：Ｎ－（３－（１－（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－フルオロ－３－ヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
室温で、３－（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロプロピオン酸エチルエステル（３５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および５ｍｇの塩化リチウムの２ｍＬのメタノール溶液に１０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で４時間撹拌した後に系を１０ｍＬの水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、１５ｍｇの白色固体を得た。収率：４３％であった。
ステップ５：Ｎ－（３－（１－アミノ－２－フルオロ－３－ヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ－（３－（１－（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－フルオロ－３－ヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の２ｍＬの塩化水素／酢酸エチル溶液（２Ｍ）を、室温で一晩撹拌し、系をスピン乾燥し、１０ｍＬの水に加え、炭酸ナトリウムでｐＨ値を塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、４ｍｇの白色固体を得た。収率：３２％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５６－０．５８（２Ｈ，ｍ），０．９９－１．０７（２Ｈ，ｍ），２．１１－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．５０－３．７２（２Ｈ，ｍ），４．２６－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．３７－４．４５（０．５Ｈ，ｍ），４．５０－４．５７（０．５Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．０７－７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３－７．６１（１Ｈ，ｍ），７．７７－７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），１０．４０－１０．４２（１Ｈ，ｍ）。
＜実施例２３＞
Ｎ－（３－（１－アミノ－２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：３－（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２，２－ジフルオロ－３－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステルの合成
亜鉛粉末（１９５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（４０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液を、３０分間還流撹拌した。次いで、この温度でＮ－（２－フルオロ－５－ニトロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を混合物にゆっくりと加えた。１．５時間還流撹拌した後、反応混合物をろ過し、且つろ液を濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、１９０ｍｇの白色固体を得た。収率：４８％であった。
ステップ２：Ｎ－（３－（１－アミノ－２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
対応する試薬を原料とし、実施例２２と同様の方法によって、実施例２３を得ることができる。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２４＞
４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１，３－ジアミノプロピル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：ｔ－ブチル（３－アミノ－１－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）プロピル）カルバメートの合成
反応フラスコに１－（５－（４－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および５ｍＬのジクロロメタンを加え、室温でメチルフラビニルクロリド（２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で反応混合物を１時間撹拌した。反応系をスピン乾燥した後に５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、～１０ｍｇのナトリウムアミドを加え、室温で１時間反応させた。反応液を１０ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、６ｍｇの黄色油状物を得た。収率：６％であった。
ステップ２：（４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１，３－ジアミノプロピル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
（ｔ－ブチル（３－アミノ－１－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）プロピル）カルバメート（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の２ｍＬの塩化水素／ジオキサン溶液（２Ｍ）を、室温で２時間撹拌し、系をスピン乾燥した後に１０ｍＬの水に加え、炭酸ナトリウムでｐＨ値を塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、２ｍｇの白色固体を得た。収率：４０％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５６－０．５８（２Ｈ，ｍ），０．９９－１．０７（２Ｈ，ｍ），１．６２－１．６５（２Ｈ，ｍ），２．１１－２．１６（４Ｈ，ｍ），２．６０－２．７０（２Ｈ，ｍ），４．１２－４．１４（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．０２－７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２０－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４８－７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７６－７．７８（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例２５＞
２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（ヒドロキシ（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸メチルの合成
反応フラスコに２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（３１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５－アミノ－２－フルオロ安息香酸メチルエステル（１６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および５ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、３３０ｍｇの淡黄色固体を得た。収率：７１％であった。
ステップ２：２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸の合成
反応フラスコに２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸メチル（３３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１１４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、５ｍＬの水および５ｍＬのメタノールを加え、室温で当該反応混合物を８時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応系を２０ｍＬの水に注ぎ、１Ｍ塩酸でｐＨ値を５に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥して、３２０ｍｇの目的生成物を得た。収率：１００％であった。
ステップ３：２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ベンゾイルクロリドの合成
２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸（３２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の５ｍＬの塩化チオニル溶液を、８０℃で１時間撹拌し、系をスピン乾燥し、クロロホルムで２回ストリッピングし、得られた固体を次のステップの反応に直接使用した。
ステップ４：３－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ベンゾイル）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの合成
窒素ガス保護下、－７０℃で、２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（６５７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水テトラヒドロフラン溶液にｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．８ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、０．５時間撹拌し続け、上記のステップで得られた固体の２ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を反応系に滴下し、系の温度を－６０℃未満に制御した。１．５時間撹拌し続けた後に反応系を２０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、１８０ｍｇの黄色固体を得た。２ステップ収率：４１％であった。
ステップ５：３－（（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの合成
室温で、３－（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ベンゾイル）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の２ｍＬのテトラヒドロフラン溶液に１０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で４時間撹拌した後に系を１０ｍＬの水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、４０ｍｇの白色固体を得た。収率：６５％であった。
ステップ６：２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（ヒドロキシ（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
３－（（２－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の２ｍＬの塩化水素／ジオキサン溶液（２Ｍ）を、室温で２時間撹拌し、系をスピン乾燥した後に１０ｍＬの水に加え、炭酸ナトリウムでｐＨ値を塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、２５ｍｇの白色固体を得た。収率：７４％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １．６２－１．７２（１Ｈ，ｍ），２．０４－２．１６（４Ｈ，ｍ），３．１０－３．１８（２Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０－７．２５（４Ｈ，ｍ），７．６２－７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例２６＞
Ｎ－（３－（２－アミノ－１－ヒドロキシ－２－オキソエチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
室温で、Ｎ－（３－（２－アミノ－２－オキソアセチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の２ｍＬのテトラヒドロフラン溶液に１０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で４時間撹拌した後に系を１０ｍＬの水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、２５ｍｇの白色固体を得た。収率：５２％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ２．１４（３Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２－７．２６（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．６１－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７５－７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例２７＞
Ｎ－（３－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：２－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）プロピオン酸メチルの合成
２－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）酢酸（１９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（２８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の５ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を、室温で一晩撹拌し、反応系をろ過し、ろ液をスピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製して、８０ｍｇの黄色固体を得た。収率：３５％であった。
ステップ２：２－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）プロパンアミドの合成
２－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのアンモニアメタノール溶液を、５０℃で一晩撹拌し、反応系をスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、６０ｍｇの黄色固体を得た。収率：８０％であった。
ステップ３：２－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）プロパンアミドの合成
反応フラスコに２－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）プロパンアミド（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および５ｍＬのメタノールを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温で反応系を一晩撹拌した。吸引ろ過し、メタノールでフィルターケーキを洗浄し、ろ液をスピン乾燥して、５０ｍｇ浅黄色固体を得た。収率：９８％であった。
ステップ４：Ｎ－（３－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコに２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）プロパンアミド（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、２５ｍｇの白色固体を得た。収率：５２％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５６－０．５９（２Ｈ，ｍ），１．０２－１．０４（２Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１０－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．０６－７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．５６－７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６６－７．６８（１Ｈ，ｍ），７７．９０（１Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例２８＞
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（４－ヒドロキシブタン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：（Ｅ）－３－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）ブト－２－エン酸エチルエステルの合成
含有量が６０％であるナトリウム水素（３０８ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を乾燥５ｍＬのテトラヒドロフランに懸濁し、窒素ガス保護下で０℃に冷却し、ホスホノ酢酸トリエチル（１．４８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、氷浴下で当該混合物を撹拌しながら３０分間反応した後、氷浴下で反応系に１－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）エタン－１－オン（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で反応溶液を２時間撹拌し、反応系を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、９００ｍｇの灰色固体を得た。収率：６４％であった。
ステップ２：３－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）酪酸エチルの合成
Ｅ）－３－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）ブト－２－エン酸エチルエステル（９００ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに溶解し、水素ガスを置換した後、水酸化パラジウム（９０ｍｇ、１０％ｗｔ）を加え、水素ガス雰囲気下で反応物を撹拌しながら４時間反応し、反応系を直接ろ過し、ろ液をスピン乾燥して、７５０ｍｇの灰色固体を得た。収率：９５％であった。
ステップ３：３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）酪酸エチルの合成
反応フラスコに４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（３５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）酪酸エチル（２６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、４５０ｍｇの白色固体を得た。収率：８０％であった。
ステップ４：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（４－ヒドロキシブタン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコに３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）酪酸エチル（４５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、無水塩化リチウム（１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および１５ｍＬのメタノールを加え、水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で反応混合物を２時間撹拌した。反応系に希塩酸を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、３７０ｍｇの白色固体を得た。収率：９０％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５４－０．６０（２Ｈ，ｍ），１．０２－１．０８（２Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７４－１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０７－２．１９（４Ｈ，ｍ），３．６２－３．６５（２Ｈ，ｍ），４．４２－４．４４（１Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．０１－７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．４４－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例２９＞
Ｎ－（３－（４－アミノブタン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ブタン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（４－ヒドロキシブタン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を８ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、窒素ガス保護下、室温でＤＩＡＤ（１２１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で反応溶液を３時間撹拌し、反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、８０ｍｇの灰色固体を得た。収率：６２％であった。
ステップ２：Ｎ－（３－（４－アミノブタン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ブタン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を８ｍＬのエタノールおよび２ｍＬのヒドラジン水和物に溶解し、反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、２５ｍｇの白色固体を得た。収率：４０％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５４－０．６０（２Ｈ，ｍ），１．０２－１．０８（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６５－１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０７－２．１９（４Ｈ，ｍ），２．５５－２．５９（２Ｈ，ｍ），３．０５－３．１０（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．０４－７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．４４－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例３０＞
Ｎ－（３－（１－アミノプロパン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：（２－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）プロピル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの合成
２－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）プロパンアミド（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＢＨ３－ＴＨＦ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）および１０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を、５０℃で２時間撹拌し、１５ｍＬのメタノールを加えて反応をクエンチし、混合物を３０分間撹拌した後、反応系に（Ｂｏｃ）２Ｏ（４３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を直接加え、室温で１時間撹拌した。系を直接スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、１８０ｍｇの灰白色固体を得た。収率：６０％であった。
ステップ２：Ｎ－（３－（１－アミノプロパン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
対応する基質を原料とし、実施例３と同様のスキームに従って、実施例３０を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５４－０．６１（２Ｈ，ｍ），１．００－１．０８（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０７－２．１９（４Ｈ，ｍ），２．６４－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．７７（１Ｈ，ｍ），２．９４－３．０１（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．０１－７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．４４－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１０．３７（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例３１＞
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（１－フルオロ－３－ヒドロキシプロピル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－オキソプロピオン酸メチルの合成
炭酸ジメチル（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、および６０％含有量のナトリウム水素（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに懸濁し、室温でＮ－（３－アセチル－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で溶液を６時間撹拌し、反応系を氷浴で冷却し、且つ塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つ濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、１６５ｍｇの黄色固体を得た。収率：６０％であった。
ステップ２：３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロピオン酸メチルの合成
３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－オキソプロピオン酸メチル（１６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および５ｍＬのメタノールを、水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）にバッチで加え、室温で撹拌しながら１時間反応させた後に希塩酸を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つ濃縮乾固し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、１２５ｍｇの黄色固体を得た。収率：７６％であった。
ステップ３：３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－フルオロプロピオン酸メチルの合成
反応フラスコに３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロピオン酸メチル（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および５ｍＬのジクロロメタンを加え、約－４５℃で反応系にＤＡＳＴ（７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、－４５℃で反応系を２時間撹拌した。反応系に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つ濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、４０ｍｇの灰白色固体を得た。収率：３２％であった。
ステップ４：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（１－フルオロ－３－ヒドロキシプロピル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－フルオロプロピオン酸メチル（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、無水塩化リチウム（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３ｍＬのメタノールの混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で撹拌しながら１時間反応させた後に希塩酸を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つ濃縮乾固し、シリカゲルＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、２５ｍｇの白色固体を得た。収率：６６％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３２＞
４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロプロピオン酸メチルの合成
反応フラスコに３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－オキソプロピオン酸メチル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および１５ｍＬのジクロロメタンを加え、室温で反応系にＤＡＳＴ（１１９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応系を２時間撹拌した。反応系に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つ濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、４５ｍｇの灰白色固体を得た。収率：２１％であった。
ステップ２：４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
対応する基質を原料とし、実施例３１と同様のスキームに従って、実施例３２を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３３＞
４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１，１－ジフルオロ－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－オキソエチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：Ｎ－（３－（２－（（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、室温でＴＢＳＯＴｆ（９５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を直接スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、９０ｍｇを得た。収率：７４％であった。
ステップ２：Ｎ－（３－（２－（（（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）－１，１－ジフルオロ－２－オキシエチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコにＮ－（３－（２－（（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および５ｍＬのジクロロメタンを加え、室温で反応系にＤＡＳＴ（６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応系を２時間撹拌した。反応系に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つ濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、１８ｍｇの灰白色固体を得た。収率：１９％であった。
ステップ３：４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１，１－ジフルオロ－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－オキソエチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコにＮ－（３－（２－（（（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）－１，１－ジフルオロ－２－オキシエチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１８ｍｇ）、ＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、１Ｍ）および２ｍＬのテトラヒドロフランを加え、室温で反応系を１時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を希塩酸で２回逆洗し、乾燥し、且つ濃縮した後にＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、５ｍｇの灰白色固体を得た。収率：３１％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３４＞
Ｎ－（３－（２－アミノエトキシ）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：（２－（５－（４－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロベンゼンオキシ）エチル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の３ｍＬのアセトニトリル溶液を、１００℃で２時間撹拌し、反応系をろ過し、ろ液をスピン乾燥して、９０ｍｇの黄色固体を得、粗生成物を精製せずに次のステップの反応に直接使用した。
ステップ２：Ｎ－（３－（２－アミノエトキシ）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
（２－（５－（４－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロベンゼンオキシ）エチル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（９０ｍｇ、粗生成物）の５ｍＬの酢酸エチル塩酸塩溶液を、室温で撹拌しながら１時間反応させ、反応系をスピン乾燥した後に水を加え、炭酸ナトリウムでｐＨを塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、スピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２／１）によって精製して、２０ｍｇの白色固体を得た。収率：３９％（２ステップ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５６－０．６１（２Ｈ，ｍ），０．９９－１．０８（２Ｈ，ｍ），２．１１－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．０３－７．２３（５Ｈ，ｍ），７．５２－７．６１（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）。
表１：上記の実施例で説明した操作と同様の操作に従って、対応する試薬を原料として、以下の化合物を調製した。
＜実施例４６＞
４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１，３－ジアミノブチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：ｔ－ブチル－（１－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－（ヒドロキシイミノ）ブチル）カルバメートの合成
（１－（５－（４－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－オキソブチル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのエタノール溶液を、室温で一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥した後にスピン乾燥して、７０ｍｇの黄色固体を得た。
ステップ２：４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１，３－ジアミノブチル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
前ステップで得られた粗生成物を５ｍＬのメタノールに溶解し、０．１ｍＬの濃塩酸および５０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。０．２ＭＰａ圧力の水素ガス雰囲気下で反応系を６時間撹拌した。ろ過し、ろ液をスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、３ｍｇの白色固体を得た。２ステップ収率：５％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例４７＞
Ｎ－（３－（２－アミノ－１－フルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：Ｎ－（３－（２－アミノ－１－ヒドロキシエチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ－（３－（２－アミノ－２－オキシアセチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応系を一晩撹拌した。反応液を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥した後にスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、２５ｍｇの黄色固体を得た。収率：２５％であった。
ステップ２：Ｎ－（３－（２－アミノ－１－フルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ－（３－（２－アミノ－１－ヒドロキシエチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、系を－２０℃に冷却した後、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応液を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相をスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、８ｍｇのオフホワイト固体を得た。収率：３２％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５８－０．６０（２Ｈ，ｍ），１．０２－１．０７（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１３－２．１７（４Ｈ，ｍ），２．６４－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．７７（１Ｈ，ｍ），２．９４－３．０１（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．０５－７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．４７－７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１０．３７（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例４８＞
Ｎ－（３－（４－アミノ－４－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）酪酸エチル（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのアンモニアメタノール溶液（７Ｍ）を、室温で一晩撹拌し、反応系を直接スピン乾燥し、粗生成物を少量の酢酸エチルでスラリー化して、３５ｍｇの白色固体を得た。収率：６６％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例４９＞
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－１－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１，３－ジヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）－３－オキソプロピオン酸メチル（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応系を６時間撹拌した後に１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相をスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、３０ｍｇの黄色固体を得た。収率：５８％であった。
ステップ２：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－１－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１，３－ジヒドロキシプロピル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮＭＰに溶解し、カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。１５０℃で反応系を２日間撹拌した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって直接精製して、８ｍｇの白色固体を得た。収率：２４％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例５０＞
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－オキソ－１，４－ジアゼピン－５－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：ｔ－ブチル（３－（２－ブロモアセトアミド）－１－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）プロピル）カルバメートの合成
ｔ－ブチル（３－アミノ－１－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）プロピル）カルバメート（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、系を０℃に冷却した後、臭化ブロモアセチル（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応液を１時間撹拌した後にスピン乾燥し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、５５ｍｇの黄色固体を得た。収率：７４％であった。
ステップ２：Ｎ－（３－（１－アミノ－３－（２－ブロモアセトアミド）プロピル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
ｔ－ブチル（３－（２－ブロモアセトアミド）－１－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）プロピル）カルバメート（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチル塩酸塩溶液に溶解し、撹拌しながら１時間反応させ、反応系をスピン乾燥して、目的生成物の塩酸塩を得、次のステップで直接使用した。
ステップ３：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－オキソ－１，４－ジアゼピン－５－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
前ステップの生成物を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた後に室温で一晩撹拌した。ろ過し、ろ液をスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、１６ｍｇのオフホワイト固体を得た。２ステップ収率：３９％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例５１＞
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－オキサヒドロピリミジン－４－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１，３－ジアミノプロピル）－４－フルオロフェニル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた後に室温で６時間撹拌した。ろ過し、ろ液をスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、２０ｍｇの白色固体を得た。収率：３６％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５７－０．６０（２Ｈ，ｍ），１．００－１．０６（２Ｈ，ｍ），１．７０－１．７７（１Ｈ，ｍ），２．００－２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．１６（４Ｈ，ｍ），２．９２－２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０９－３．１１（１Ｈ，ｍ），４．７２－４．７４（１Ｈ，ｍ），６．３４－６．３７（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．０５－７．２３（４Ｈ，ｍ），７．６３－７．６７（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），１０．５３（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例５２＞
Ｎ－（３－アミノ－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコに４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－ニトロアニリン（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を１Ｍ希塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順にそれぞれ２回逆洗し、乾燥し、スピン乾燥して、４０ｍｇの黄色固体を得た。収率：８２％であった。
ステップ２：Ｎ－（３－アミノ－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解し、１０ｍｇＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。０．２ＭＰａ圧力の水素ガス雰囲気下で反応系を一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液をスピン乾燥した後にＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、２６ｍｇの白色固体を得た。収率：６８％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５５－０．５８（２Ｈ，ｍ），１．０１－１．０５（２Ｈ，ｍ），２．０８－２．１５（４Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．７４－６．７６（１Ｈ，ｍ），６．９０－６．９２（１Ｈ，ｍ），７．０７－７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１９－７．２１（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），１０．１３（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例５３＞
Ｎ－（３－（４－アミノ－５，５，５－トリフルオロペンタン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（４－オキソブタン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロフェニル）酪酸エチル（２８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を、窒素ガス保護条件下で－７０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍｎ－ヘキサン溶液、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、－７０℃で反応系を１時間撹拌した。反応物を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、１４０ｍｇの黄色固体を得た。収率：５４％であった。
ステップ２：Ｎ－（３－（４－（（ｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）ブタン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（４－オキソブタン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびｔ－ブチルスルフィンアミド（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の３ｍＬのジクロロメタン溶液を、４０℃で一晩撹拌し、反応系をろ過し、ろ液をスピン乾燥して、１６５ｍｇの黄色固体を得た。粗生成物を次のステップの反応に直接使用した。
ステップ３：Ｎ－（３－（４－（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５，５，５－トリフルオロペンタン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ－（３－（４－（（ｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）ブタン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を、窒素ガス保護下で０℃に冷却し、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で反応液を２時間撹拌し、系を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、３０ｍｇの黄色固体を得た。２ステップ収率：１６％であった。
ステップ４：Ｎ－（３－（４－アミノ－５，５，５－トリフルオロペンタン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ－（３－（４－（（ｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５，５，５－トリフルオロペンタン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の５ｍＬの酢酸エチル塩酸塩溶液を、室温で１時間撹拌し、反応系をスピン乾燥した後に水を加え、炭酸ナトリウムでｐＨを塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、１２ｍｇのオフホワイト固体を得た。収率：４８％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５７－０．５９（２Ｈ，ｍ），１．０２－１．０４（２Ｈ，ｍ），１．１６－１．２２（３Ｈ，ｍ），１．７５－１．７７（１Ｈ，ｍ），１．９０－１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．１５（４Ｈ，ｍ），２．７０－２．７５（０．５Ｈ，ｍ），３．２１－３．２６（０．５Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．００－７．１９（４Ｈ，ｍ），７．４５－７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５５－７．６０（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），１０．３７－１０．３８（１Ｈ，ｍ）。
＜実施例５４＞
Ｎ－（３－（５－（ｔ－ブチルアミノ）－４－ヒドロキシペンタン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（１－（オキシラン－２－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（４－オキソブタン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、カリウムｔ－ブトキシド（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルスルホキシド（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で反応液を４時間撹拌し、系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、２０ｍｇの白色固体を得た。収率：４３％であった。
ステップ２：Ｎ－（３－（５－（ｔ－ブチルアミノ）－４－ヒドロキシペンタン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（１－（オキシラン－２－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、ｔ－ブチルアミン（１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた後に１００℃に昇温して６時間撹拌し、系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、８ｍｇの白色固体を得た。収率：３５％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５６－０．５８（２Ｈ，ｍ），１．０２－１．２３（１４Ｈ，ｍ），１．６０－１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９７－２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１０－２．１４（４Ｈ，ｍ），３．２４－３．２６（２Ｈ，ｍ），３．６０－３．６２（１Ｈ，ｍ），６．３６－６．３７（１Ｈ，ｍ），７．０６－７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１９－７．２１（１Ｈ，ｍ），７．４１－７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６３－７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），１０．３６－１０．３７（１Ｈ，ｍ）。
＜実施例５５＞
Ｎ－（３－（４－（ｔ－ブチルアミノ）－３－ヒドロキシブタン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：２－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
反応フラスコに２－フルオロ－５－ニトロフェニル酢酸（３０００ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５１０ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８７０ｍｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（７６００ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を４時間撹拌した。反応系を２００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を１Ｍ希塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順にそれぞれ２回逆洗し、乾燥し、スピン乾燥して、２９００ｍｇの黄色固体を得た。収率：７９％であった。
ステップ２：２－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロピオンアミドの合成
２－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１０００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、炭酸セシウム（２６０８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（５８２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を順に加えた。室温で反応液を一晩撹拌した。系を１００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で２回逆洗し、乾燥し、スピン乾燥して、９４０ｍｇの黄色固体を得た。収率：８９％であった。
ステップ３：２－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロピオンアミドの合成
２－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロピオンアミド（９４０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、１００ｍｇＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。０．２ＭＰａ圧力の水素ガス雰囲気下で反応系を一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液をスピン乾燥して、７００ｍｇの黄色固体を得た。収率：８４％であった。
ステップ４：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキシプロパン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコに４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロピオンアミド（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および５ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（３４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を４時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を１Ｍ希塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順にそれぞれ２回逆洗し、乾燥し、スピン乾燥して、２３０ｍｇの黄色固体を得た。収率：７１％であった。
ステップ５：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキシプロパン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を、窒素ガス保護条件下で－７０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ ｎ－ヘキサン溶液、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、－７０℃で反応系を１．５時間撹拌した。反応物を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、２００ｍｇの黄色固体を得た。収率：９７％であった。
ステップ６：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（１－（オキシラン－２－イル）エチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、カリウムｔ－ブトキシド（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルスルホキシド（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で反応液を一晩撹拌し、系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、６０ｍｇの白色固体を得た。収率：５８％であった。
ステップ７：Ｎ－（３－（４－（ｔ－ブチルアミノ）－３－ヒドロキシブタン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（１－（オキシラン－２－イル）エチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、ｔ－ブチルアミン（３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた後に１００℃に昇温して６時間撹拌し、系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、２５ｍｇの白色固体を得た。収率：４２％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５６－０．５９（２Ｈ，ｍ），０．９６－１．０５（１１Ｈ，ｍ），１．２１－１．２３（３Ｈ，ｍ），２．１０－２．１４（５Ｈ，ｍ），２．３３－２．４９（２Ｈ，ｍ），３．００－３．０４（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．０４－７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１８－７．２１（１Ｈ，ｍ），７．４９－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５８－７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例５６＞
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
＜実施例５７＞
Ｎ－（３－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコに４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、５－アミノ－２－フルオロフェノール（７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および５ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（３４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を４時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を１Ｍ希塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順にそれぞれ２回逆洗し、乾燥し、スピン乾燥して、１６０ｍｇの黄色固体を得た。収率：５８％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５５－０．５９（２Ｈ，ｍ），１．０１－１．０６（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．１５（４Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．９６－７．００（１Ｈ，ｍ），７．０３－７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｓ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）。
ステップ２：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびエピクロロヒドリン（３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で反応液を一晩撹拌した。ろ過し、ろ液をスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、６０ｍｇのオフホワイト固体を得た。収率：５８％であった。
ステップ３：Ｎ－（３－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、０．５ｍＬのアンモニア水を加えた後に密封し、１００℃に昇温して６時間撹拌し、系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、３０ｍｇの白色固体を得た。収率：５６％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５５－０．５９（２Ｈ，ｍ），１．０１－１．０５（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．１４（４Ｈ，ｍ），２．８６－２．８９（１Ｈ，ｍ），３．０３－３．０６（１Ｈ，ｍ），３．９７－４．００（２Ｈ，ｍ），４．０４－４．０８（１Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．０５－７．１１（３Ｈ，ｍ），７．１７－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６５－７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例５８＞
Ｎ－（３－（３－アミノシクロブトキシ）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：ｔ－ブチル（３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロベンゼンオキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、窒素ガス保護下、室温でＤＩＡＤ（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で反応溶液を３時間撹拌した。系を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、８５ｍｇのオフホワイト固体を得た。収率：６７％であった。
ステップ２：Ｎ－（３－（３－アミノシクロブトキシ）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
ｔ－ブチル（３－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロベンゼンオキシ）シクロブチル）カルバメート（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の５ｍＬの酢酸エチル塩酸塩溶液を、室温で１時間撹拌し、反応系をスピン乾燥した後に水を加え、炭酸ナトリウムでｐＨを塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、４０ｍｇのオフホワイト固体を得た。収率：７５％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５７－０．６１（２Ｈ，ｍ），１．０１－１．０６（２Ｈ，ｍ），１．７５－１．８１（１Ｈ，ｍ），１．９０－２．１５（７Ｈ，ｍ），２．２５－２．３１（１Ｈ，ｍ），２．７１－２．７６（１Ｈ，ｍ），２．９８－３．０２（０．５Ｈ，ｍ），３．５６－３．５８（０．５Ｈ，ｍ），４．２２－４．２５（０．５Ｈ，ｍ），４．７９－４．８１（０．５Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．００－７．２１（５Ｈ，ｍ），７．３２－７．４１（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），１０．３８－１０．３９（１Ｈ，ｍ）。
＜実施例５９＞
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－（メチルスルホンアミド）エトキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ－（３－（２－アミノエトキシ）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、室温で塩化メタンスルホニル（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応溶液を３時間撹拌した。系を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、４５ｍｇの白色固体を得た。収率：７８％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５６－０．６０（２Ｈ，ｍ），１．０１－１．０５（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．１５（４Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．３７－３．４０（２Ｈ，ｍ），４．０３－４．０６（２Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．０５－７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１６－７．２２（３Ｈ，ｍ），７．３３－７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５５－７．５７（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例６０＞
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＮＭＰ溶液を、１１０℃で一晩撹拌し、反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥＡ）によって精製して、３５ｍｇの白色固体を得た。収率：５２％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例６１＞
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－オキソ－２－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エトキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：２－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロベンゼンオキシ）酢酸エチルの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびブロモ酢酸エチル（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのアセトニトリル溶液を、６０℃で２時間撹拌し、反応系をろ過し、ろ液をスピン乾燥して、５５ｍｇの黄色固体を得、粗生成物を次のステップの反応に直接使用した。
ステップ２：２－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロベンゼンオキシ）酢酸の合成
２－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロベンゼンオキシ）酢酸エチル（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのメタノールに溶解し、１ｍＬの水および水酸化リチウム一水和物（１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応液を６時間撹拌し、反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、１Ｍ希塩酸でｐＨ値を酸性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、４５ｍｇの白色固体を得た。収率：８７％であった。
ステップ３：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－オキソ－２－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エトキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコに２－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロベンゼンオキシ）酢酸（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルアミン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および３ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を４時間撹拌した。反応系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、３５ｍｇの白色固体を得た。収率：７３％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５６－０．５８（２Ｈ，ｍ），１．０３－１．０６（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．１４（４Ｈ，ｍ），３．９０－３．９９（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．０４－７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例６２＞
（２－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロベンゼンオキシ）エチル）カルバメート
ステップ１：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびブロモエタノール（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＮＭＰ溶液を、１１０℃で５時間撹拌し、反応系を１５ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥して、１００ｍｇの黄色固体を得た。
ステップ２：（２－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロベンゼンオキシ）エチル）１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシラートの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の４ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を、５０℃で４時間撹拌した。反応系をスピン乾燥した後に得られた粗生成物を次のステップの反応に直接使用した。
ステップ３：（２－（５－（４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－フルオロベンゼンオキシ）エチル）カルバメートの合成
前ステップの反応生成物を５ｍＬのアンモニア－ジオキサン溶液（１Ｍ）に溶解し、５０℃で反応液を４時間撹拌し、スピン乾燥し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、２０ｍｇの白色固体を得た。２ステップ収率：２３％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５７－０．５９（２Ｈ，ｍ），１．０３－１．０６（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．１５（４Ｈ，ｍ），４．１６－４．１７（２Ｈ，ｍ），４．２５－４．２６（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．０５－７．２２（５Ｈ，ｍ），７．５５－７．５７（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例６３＞
４－シクロプロピル－Ｎ－（２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
＜実施例６４＞
Ｎ－（２－（３－（ｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピリジン－４－イル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：２－（（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－アミンの合成
フラスコに２－クロロピリジン－４－アミン（１２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびアセトニド（２６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を秤量し、金属ナトリウム（４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃で２時間撹拌し、反応系を冷却した後、１５ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、１００ｍｇの黄色油状物を得た。収率：４４％であった。
ステップ２：４－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコに４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（１４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２－（（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および５ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を４時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、１３０ｍｇの白色固体を得た。収率：５８％であった。
ステップ３：４－シクロプロピル－Ｎ－（２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の５ｍＬの酢酸エチル塩酸塩溶液を、室温で１時間撹拌し、反応系をスピン乾燥した後に水を加え、炭酸ナトリウムでｐＨを塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、１０５ｍｇの白色固体を得た。収率：８７％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５８－０．６０（２Ｈ，ｍ），１．０２－１．０６（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．１３（４Ｈ，ｍ），３．４０－３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７４－３．７９（１Ｈ，ｍ），４．０８－４．１３（１Ｈ，ｍ），４．２２－４．２６（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．０４－７．１６（５Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．７２（１Ｈ，ｓ）。
ステップ４：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－Ｎ－（２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびメチルフラビニルクロリド（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのアセトニトリル溶液を、室温で１時間撹拌し、６０℃に昇温して２時間撹拌し、反応系をろ過し、ろ液をスピン乾燥して、１２０ｍｇの黄色固体を得、粗生成物を次のステップの反応に直接使用した。
ステップ５：Ｎ－（２－（３－（ｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピリジン－４－イル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
前ステップで得られた生成物を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、ｔ－ブチルアミン（７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた後に１００℃に昇温して６時間撹拌し、系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、１５ｍｇのオフホワイト固体を得た。２ステップ収率：１３％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例６５＞
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシアセトアミド）プロポキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびｍ－ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で反応液を６時間撹拌した。系を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、１００ｍｇのオフホワイト固体を得た。収率：９６％であった。
ステップ２：Ｎ－（３－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、０．５ｍＬのアンモニア水を加えた後に密封し、１００℃に昇温して６時間撹拌し、系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、３０ｍｇの白色固体を得た。収率：５６％であった。
ステップ３：４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシアセトアミド）プロポキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコにグリコール酸（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および３ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を４時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、２０ｍｇの白色固体を得た。収率：６１％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．５６－０．５９（２Ｈ，ｍ），１．０１－１．０６（２Ｈ，ｍ），２．１２－２．１５（４Ｈ，ｍ），３．１８－３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３５－３．３８（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８５－３．９２（３Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．０５－７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１５－７．２１（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７０－７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）。
表２：上記の実施例で説明した操作と同様の操作に従って、対応する試薬を原料として、以下の化合物を調製した。
＜実施例１１３＞
（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－（２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：（Ｒ）－２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－アミンの合成
フラスコに２－クロロピリジン－４－アミン（１２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（－）－グリセロールアセトニド（２６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を秤量し、金属ナトリウム（４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃で２時間撹拌し、反応系を冷却した後、１５ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、１２０ｍｇの黄色油状物を得た。収率：５４％であった。
ステップ２：（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ））－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコに５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（１８６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－アミン（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および５ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を４時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、１８０ｍｇの白色固体を得た。収率：６０％であった。
ステップ３：（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－（２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ））－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の５ｍＬの酢酸エチル塩酸塩溶液を、室温で１時間撹拌し、反応系をスピン乾燥した後に水を加え、炭酸ナトリウムでｐＨを塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、８０ｍｇの白色固体を得た。収率：８６％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ２．１６（３Ｈ，ｓ），３．４０－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．７５－３．７９（１Ｈ，ｍ），４．０９－４．１３（１Ｈ，ｍ），４．２３－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０９－７．１６（５Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），１０．９４（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１１４＞
（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップ１：（Ｓ）－２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－アミンの合成
フラスコに２－クロロピリジン－４－アミン（１２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（＋）－グリセロールアセトニド（２６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、金属ナトリウム（４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃で２時間撹拌し、反応系を冷却した後、１５ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、１３０ｍｇの黄色油状物を得た。収率：５８％であった。
ステップ２：（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－（２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ））－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコに５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（１８６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－アミン（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および５ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を４時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、２０５ｍｇの白色固体を得た。収率：６８％であった。
ステップ３：（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－（２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ））－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の５ｍＬの酢酸エチル塩酸塩溶液を、室温で１時間撹拌し、反応系をスピン乾燥した後に水を加え、炭酸ナトリウムでｐＨを塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、７５ｍｇの白色固体を得た。収率：８１％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ２．１６（３Ｈ，ｓ），３．４０－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．７５－３．７９（１Ｈ，ｍ），４．０９－４．１３（１Ｈ，ｍ），４．２３－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０９－７．１６（５Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），１０．９４（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１１７＞
（Ｒ）－５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシアセトアミド）プロポキシ）フェニル）－４－（トリフルオロメチル））ベンズアミド
ステップ１：５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコに５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（２０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、５－アミノ－２－フルオロフェノール（７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および５ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（３４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を４時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を１Ｍ希塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順にそれぞれ２回逆洗し、乾燥し、スピン乾燥して、１８５ｍｇの黄色固体を得た。収率：６８％であった。
ステップ２：（Ｒ）－５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（－）－ｍ－ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で反応液を６時間撹拌した。系を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、１００ｍｇのオフホワイト固体を得た。収率：９６％であった。
ステップ３：（Ｒ）－Ｎ－（３－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、０．５ｍＬのアンモニア水を加えた後に密封し、１００℃に昇温して６時間撹拌し、系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、７５ｍｇの白色固体を得た。収率：７３％であった。
ステップ４：（Ｒ）－５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシアセトアミド）プロポキシ）フェニル）－４－（トリフルオロメチル））ベンズアミドの合成
反応フラスコにグリコール酸（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ－（３－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および３ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を４時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、４５ｍｇの白色固体を得た。収率：６３％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ２．１８（３Ｈ，ｓ），３．１７－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．８１－３．８３（２Ｈ，ｍ），３．８８－３．９３（３Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０９－７．２３（６Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．７２－７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１０．６３（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１１８＞
（Ｓ）－５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシアセトアミド）プロポキシ）フェニル）－４－（トリフルオロメチル））ベンズアミド
ステップ１：（Ｓ）－５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（＋）－ｍ－ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で反応液を６時間撹拌した。系を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、９５ｍｇのオフホワイト固体を得た。収率：９２％であった。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
（Ｓ）－５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、０．５ｍＬのアンモニア水を加えた後に密封し、１００℃に昇温して６時間撹拌し、系を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、且つスピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、８０ｍｇの白色固体を得た。収率：８２％であった。
ステップ３：（Ｓ）－５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシアセトアミド）プロポキシ）フェニル）－４－（トリフルオロメチル））ベンズアミドの合成
反応フラスコにグリコール酸（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－フルオロフェニル）－５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および３ｍＬのテトラヒドロフランを加え、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を４時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、５０ｍｇの白色固体を得た。収率：７０％であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ２．１８（３Ｈ，ｓ），３．１７－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．８１－３．８３（２Ｈ，ｍ），３．８８－３．９３（３Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０９－７．２３（６Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．７２－７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１０．６３（１Ｈ，ｓ）。
表３：上記の実施例で説明した操作と同様の操作に従って、対応する試薬を原料として、以下の化合物を調製した。
創薬可能性試験
試験例１：ＨＥＫ２９３細胞のヒトＮａＶ１．８イオンチャネルに対する化合物の阻害活性試験
１：被験化合物の処方
酸塩基滴定用のＮａＯＨおよびＫＯＨ以外の試薬は、すべてＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）会社から購入した。被験化合物の最終濃度は、すべて当日に調製され、細胞外液に再溶解した。細胞外液（ｍＭ）は、ＮａＣｌ、１３７、ＫＣｌ、４、ＣａＣｌ２、１．８、ＭｇＣｌ２、１、ＨＥＰＥＳ、１０、ｇｌｕｃｏｓｅ１０、ｐＨ７．４（ＮａＯＨ滴定）である。細胞内液（ｍＭ）は、Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ、１４０、ＭｇＣｌ２、２、ＥＧＴＡ１１、ＨＥＰＥＳ、１０、ｐＨ７．２（ＣｓＯＨ滴定）である。すべての被験化合物溶液は、すべて１μＭのＴＴＸを含む。
被験化合物の保存濃度は、３ｍＭである。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶。試験当日、細胞外液に再溶解し、必要な濃度に調製した。
被験化合物溶媒
２：試験方法
２．１：細胞
実験は、すべて室温で行なった。各細胞は、すべて独自の対照として使用した。
２．１．１：化合物の試験
化合物は、すべてそれ自体の重力を利用した灌流システムを使用して灌流した。各濃度について、少なくとも一つの細胞を試験した。電流安定（または５分間）後、化合物の使用前後の電流の大きさの変化を比較して、化合物の遮断効果を計算した。
２．１．２：試験細胞
ＮａＶ１．８イオンチャネルを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞。
２．１．３：実験機器
パッチクランプアンプ：ｐａｔｃｈ ｃｌａｍｐ ＰＣ－５０５Ｂ（ＷＡＲＮＥＲ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）／ＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ ７００Ａ（Ａｘｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）
Ｄ／Ａコンバーター：Ｄｉｇｉｄａｔａ １４４０Ａ（Ａｘｏｎ ＣＮＳ）／Ｄｉｇｉｄａｔａ １５５０Ａ（Ａｘｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）
マイクロマニピュレーター：ＭＰ－２２５（ＳＵＴＴＥＲ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）
倒立顕微鏡：ＴＬ４（Ｏｌｙｍｐｕｓ）
ガラス微小電極プーラー：ＰＣ－１０（ＮＡＲＩＳＨＩＧＥ）
微小電極ガラスキャピラリー：Ｂ１２０２４Ｆ（武漢微探科学機器株式会社）
２．２：電気生理学
細胞を灌流タンクに移し、細胞外液で灌流した。細胞内液（ｍＭ）は、Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ、１４０、ＭｇＣｌ２、２、ＥＧＴＡ１１、ＨＥＰＥＳ、１０、ｐＨ７．２（ＣｓＯＨ滴定）である。細胞内液は、－８０℃の冷蔵庫でバッチで少量ずつ保存し、実験当日に解凍した。電極は、ＰＣ－１０（Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ、Ｊａｐａｎ）で引き伸ばした。全細胞パッチクランプ記録では、ノイズは、サンプリング周波数の５分の１でフィルター処理した。
２．３：試験電圧式式（ｒｅｓｔｉｎｇ）および結果
細胞を－８０ｍＶでクランプし、次いで１０ｍｓ持続する方形波で１０ｍＶに脱分極して、ＮａＶ１．８電流を得た。この手順を、５秒ごとに繰り返した。方形波によって引き起こされる最大電流を検出し、安定した後に、被験化合物を灌流し、反応が安定した後、遮断強度を計算した。
表４：Ｎａｖ１．８に対する化合物の阻害率（１００ｎｍ濃度下での阻害率／％：Ａ≧８０、８０＞Ｂ≧５０、５０＞Ｃ≧２０、Ｄ＜２０）
表５（表４の続き）：Ｎａｖ１．８に対する化合物の阻害率（１００ｎｍ濃度下での阻害率／％：Ａ≧８０、８０＞Ｂ≧５０、５０＞Ｃ≧２０、Ｄ＜２０）
この特許の多くの実施例は、ＶＸ－１５０（臨床フェーズＩＩ）と比較して、明らかな活性の利点を有し、別のいくつかの実施例の活性は、それに匹敵する。
試験例２：ＨＥＫ２９３細胞のｈＥＲＧイオンチャネルに対する化合物の阻害活性試験
当該実験は、化合物の心臓安全性実験として機能する。
１：試験機器
パッチクランプ機器：ＰＣ－５０５Ｂ、ＭＣ－７００Ａ
マイクロ制御器：ＭＰ－２２５
電極引き伸ばし機器：ＰＣ－１０（Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ，Ｊａｐａｎ）
２：薬物の調製
酸塩基滴定用のＮａＯＨおよびＫＯＨ以外の化合物は、すべてＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）会社から購入した。被験化合物の最終濃度は、すべて当日に調製し、細胞外液に再溶解した。細胞外液（ｍＭ）は、ＮａＣｌ、１３７、ＫＣｌ、４、ＣａＣｌ２、１．８、ＭｇＣｌ２、１、ＨＥＰＥＳ、１０、ｇｌｕｃｏｓｅ１０、ｐＨ７．４（ＮａＯＨ滴定）である。すべての被験化合物および対照化合物の溶液は、すべて０．３％ＤＭＳＯを含む。細胞内液（ｍＭ）は、Ｋ Ａｓｐａｒｔａｔｅ、１３０、ＭｇＣｌ２、５、ＥＧＴＡ５、ＨＥＰＥＳ、１０、Ｔｒｉｓ－ＡＴＰ４、ｐＨ７．２（ＫＯＨ滴定）である。
３：試験方法
細胞：実験は、すべて室温で行なった。各細胞は、すべて独自の対照として使用した。
化合物の試験：化合物は、すべてそれ自体の重力を利用した灌流システムを使用して灌流した。各濃度について、少なくとも二つの細胞を試験した。電流安定（または５分間）後、化合物の使用前後の電流の大きさの変化を比較して、化合物の遮断効果を計算した。
陽性対照：陽性対照Ｃｉｓａｐｒｉｄｅの濃度の選択は、細胞に対する感受性試験に基づき、遮断率が約９０％である濃度は、陽性対照の最適濃度である。試験Ｃｉｓａｐｒｉｄｅが１００ｎＭである場合、遮断率は、約９０％であるため、陽性対照Ｃｉｓａｐｒｉｄｅは、１００ｎＭに設定した。方法は、被験化合物と同じである。
電気生理学：細胞を灌流タンクに移し、細胞外液で灌流した。細胞内液（ｍＭ）は、Ｋ Ａｓｐａｒｔａｔｅ、１３０、ＭｇＣｌ２、５、ＥＧＴＡ５、ＨＥＰＥＳ、１０、Ｔｒｉｓ－ＡＴＰ４、ｐＨ７．２（ＫＯＨ滴定）である。細胞内液は、－８０℃の冷蔵庫で少量ずつ保存し、実験当日に解凍した。電極は、ＰＣ－１０（Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ、Ｊａｐａｎ）で引き延ばして作成した。全細胞パッチクランプ記録では、ノイズは、サンプリング周波数の５分の１でフィルター処理した。
試験プロセスおよび結果：細胞を－８０ｍＶでクランプし、次いで４秒持続する方形波で４０ｍＶに脱分極し、２秒持続する方形波で－４０ｍＶに過分極して、ｈＥＲＧテール電流（Ｔａｉｌ ｃｕｒｒｅｎｔは、添付の図面を参照）を得た。この手順を、２０秒ごとに繰り返した。ｈＥＲＧテール電流は、純粋なｈＥＲＧ電流である。２番目の方形波によって引き起こされる最大テール電流を検出し、安定した後に、被験化合物を灌流し、反応が安定した後、遮断強度を計算した。
表６：ｈＥＲＧ阻害に対する化合物のＩＣ５０試験結果
ｈＥＲＧに対する化合物の強力な阻害は、心臓ＱＴ間隔の延長等の深刻な心臓の安全性リスクを引き起こす。表６のデータから、ｈＥＲＧに対するこの特許のいくつかの化合物の阻害は、ＶＸ－１５０の阻害（臨床フェーズＩＩ）よりも有意に弱いため、より優れた心臓安全性を表す可能性があることが分かる。
試験例３：Ｎａｖイオンチャネルサブタイプに対する化合物の選択性試験
実験の目的は、安定的に発現するヒトＮａイオンチャネル細胞（ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７）に対する化合物の効果を調査することである。Ｎａイオン電流が安定した後、化合物の適用前後のＮａチャネル電流の大きさを比較することにより、Ｎａイオンチャネルに対する化合物の影響を得ることができる。
１：被験化合物の処方
酸塩基滴定用のＮａＯＨおよびＫＯＨ以外の化合物は、すべてＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）会社から購入した。被験化合物の最終濃度は、すべて当日に調製し、細胞外液に再溶解した。細胞外液（ｍＭ）は、ＮａＣｌ、１３７、ＫＣｌ、４、ＣａＣｌ２、１．８、ＭｇＣｌ２、１、ＨＥＰＥＳ、１０、ｇｌｕｃｏｓｅ１０、ｐＨ７．４（ＮａＯＨ滴定）である。
被験化合物の保存濃度は、９ｍＭである。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶。試験当日、細胞外液に再溶解し、１ｕＭのスクリーニング濃度に調製した。
２：試験方法
２．１：細胞
実験は、すべて室温で行なった。各細胞は、すべて独自の対照として使用した。
２．１．１：化合物の試験
化合物は、すべてそれ自体の重力を利用した灌流システムを使用して灌流した。各濃度について、少なくとも一つの細胞を試験した。電流安定（または５分間）後、化合物の使用前後の電流の大きさの変化を比較して、化合物の遮断効果を計算した。
２．１．２：実験細胞／試薬
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６イオンチャネルを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞。ＮａＶ１．７イオンチャネルを安定的に発現するＣＨＯ細胞。
２．１．３：実験機器
パッチクランプアンプ：ｐａｔｃｈ ｃｌａｍｐ ＰＣ－５０５Ｂ（ＷＡＲＮＥＲ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）／ＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ ７００Ａ（Ａｘｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）
Ｄ／Ａコンバーター：Ｄｉｇｉｄａｔａ １４４０Ａ（Ａｘｏｎ ＣＮＳ）／Ｄｉｇｉｄａｔａ １５５０Ａ（Ａｘｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）
マイクロマニピュレーター：ＭＰ－２２５（ＳＵＴＴＥＲ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）
倒立顕微鏡：ＴＬ４（Ｏｌｙｍｐｕｓ）
ガラス微小電極プーラー：ＰＣ－１０（ＮＡＲＩＳＨＩＧＥ）
微小電極ガラスキャピラリー：Ｂ１２０２４Ｆ（武漢微探科学機器株式会社）
２．２：電気生理学
細胞を灌流タンクに移し、細胞外液で灌流した。細胞内液（ｍＭ）は、Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ、１４０、ＭｇＣｌ２、２、ＥＧＴＡ１１、ＨＥＰＥＳ、１０、ｐＨ７．２（ＣｓＯＨ滴定）である。細胞内液は、－８０℃の冷蔵庫で少量ずつ保存し、実験当日に解凍した。電極は、ＰＣ－１０（Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ、Ｊａｐａｎ）で引き延ばして作成した。全細胞パッチクランプ記録では、ノイズは、サンプリング周波数の５分の１でフィルター処理した。
２．３：試験電圧式（ｒｅｓｔｉｎｇ）および結果
細胞を－８０ｍＶでクランプし、次いで１０ｍｓ持続する方形波で－１０ｍＶに脱分極して、Ｎａイオンチャネル電流を得た（図を参照）。この手順を、５秒ごとに繰り返した。方形波によって引き起こされる最大電流を検出し、安定した後に、被験化合物を灌流し、反応が安定した後、遮断強度を計算した。
表７：１ｕＭ濃度下でＮａｖサブタイプに対する化合物の阻害率
この特許のいくつかの化合物は、Ｎａｖイオンチャネルに対して良好なサブタイプ選択性を有することが分かる。特に、心臓の副作用を引き起こす可能性のあるＮａｖ１．５については、この特許のいくつかの化合物の阻害効果は、ＶＸ－１５０（臨床フェーズＩＩ）よりも有意に弱いため、より優れた安全性を表す可能性があることが分かる。
試験例４：ラットにおける化合物のインビボ薬物動態試験
ＳＤラット、オス（上海Ｘｉｐｕｅｒ－Ｂｅｉｋａｉ実験動物株式会社から購入した）。各被験化合物は、ＳＤラットに１回経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ、各群３匹）して、薬物動態を研究した。被験化合物は、投与当日に調製し、５％ＤＭＳＯ＋９５％ｓａｌｉｎｅを使用して、被験化合物を懸濁し、２分間ボルテックスし、５分間超音波処理してドラッグデリバリーシステムを調製した。経口投与前に、動物を１０－１４時間絶食させ、投与４時間後に給餌した。ＳＤラットに強制経口投与した後、頸静脈から薬物動態サンプルを採取し、採取時点は、投与前、投与１５分間後、３０分間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後であり、各時点で三つの全血サンプルを採取し、採取量は、約０．２ｍＬであり、ヘパリンナトリウムで抗凝固処理した。血液サンプルを採取した直後に氷上に置き、１時間以内に遠心分離して、血漿を分離した（遠心分離条件：６８００ｒｐｍ／分間、６分間、２－８℃）。採取した血漿は、分析前に－８０℃の冷蔵庫に保存した。
表８：１００ｍｇ／ｋｇの用量でのいくつかの化合物の薬物動態試験の結果
今回のラット薬物動態実験において、比較化合物ＶＸ－１５０は、プロドラッグ（ＷＯ２０１５０８９３６１、化合物９）であり、投与後に、その原薬（ＷＯ２０１４１２０８０８、化合物１０）の血漿中濃度が検出された。前述のインビトロ創薬可能性実験は、すべて原薬（ＷＯ２０１４１２０８０８、化合物１０）を使用して行った。
ＶＸ－１５０の原薬は、溶解性が非常に低く、固形投与の吸収効果が非常に低いため、溶解性の問題を解決するためにプロドラッグとして開発された。プロドラッグ修飾がない場合、この特許のいくつかの化合物のラット薬物動態の性能は、ＶＸ－１５０よりも大幅に優れる。
上記の創薬可能性の研究データから、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．８イオンチャネル活性に対して明らかな阻害効果を有し、いくつかの化合物の細胞活性、イオンチャネル選択性、ｈＥＲＧ安全性、ラット薬物動態等の創薬可能性のパラメーターは、臨床フェーズＩＩのＶＸ－１５０よりも明らかな利点を有し、Ｎａｖ１．８阻害剤として使用でき、鎮痛、心房細動、バッドキアリ症候群等の分野で幅広い適用の見通しを有することが分かる。

Claims (29)

  1. 化合物であって、
    式Ｉで示される構造またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物または塩を有し、
    Ａ１、Ａ３は、それぞれ独立して、ＣＲ１またはＮから選択され、
    Ａ２は、ＮＲ１０Ｒ１１またはＯＲ１２から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基、置換または非置換のアミド基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、スルホニル基、スルホンアミド基、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、ホスホリル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基から選択され、
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、スルホンアミド基、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、ホスホリル基から選択されるか、
    またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と置換または非置換の３～１０員シクロアルキル基、＝Ｏを形成するか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、またはＲ５およびＲ１１は、それらが結合する原子と置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、またはＲ５およびＲ１２は、それらが結合する原子と置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ５およびＲ１１、ならびにそれらに結合した原子によって形成されるヘテロシクロアルキル基中の置換基は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、スルホンアミド基から選択され、
    ｚは、０、１、２、３、４、５から選択され、ｎは、０、１、２、３、４から選択され、ｍは、０、１、２、３、４、５から選択され、
    さらに、ｎは、０、１、２から選択され、ｍは、０、１、２から選択され、さらに、ｚは、０、１、２、３から選択されることを特徴とする、前記化合物。
  2. 式ＩＩまたはＩＩ’で示される構造またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物または塩を有することを特徴とする
    請求項１に記載の化合物。
  3. 式ＩＩＩまたはＩＩＩ’で示される構造またはその異性体、互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物または塩を有し、
    Ａ１は、ＣＲ１またはＮから選択され、Ａ２は、ＮＲ１０Ｒ１１またはＯＲ１２から選択され、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、スルホンアミド基、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、ホスホリル基から選択され、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、スルホンアミド基、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、ホスホリル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基から選択され、ここで、置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、スルホンアミド基から選択されることを特徴とする
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ４、Ｒ５は毎回出現するたびに、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のアミド基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、スルホニル基、スルホンアミド基から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と置換または非置換の３～６員シクロアルキル基を形成するか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と置換または非置換の３～６員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、またはＲ５およびＲ１１は、それらが結合する原子と置換または非置換の３～６員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と＝Ｏを形成するか、またはＲ５およびＲ１２は、それらが結合する原子と置換または非置換の３～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、スルホンアミド基から選択され、Ｒ４、Ｒ５のうちの少なくとも一つは、Ｈであり、
    さらに、Ｒ４、Ｒ５は毎回出現するたびに、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のアミド基から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と置換または非置換の３～６員シクロアルキル基、＝Ｏを形成するか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と置換または非置換の３～６員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、またはＲ５およびＲ１１は、それらが結合する原子と置換または非置換の３～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、スルホンアミド基から選択され、Ｒ４、Ｒ５のうちの少なくとも一つは、Ｈであることを特徴とする
    請求項２または３に記載の化合物。
  5. Ｒ４、Ｒ５は毎回出現するたびに、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換の３～６員シクロアルキル基、置換または非置換の２～７員ヘテロアルキル基、置換または非置換の３～６員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のアミド基から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と＝Ｏを形成するか、またはＲ５およびＲ１１は、それらが結合する原子と置換または非置換の３～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基から選択され、
    さらに、Ｒ４、Ｒ５は毎回出現するたびに、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基、置換または非置換の２～４員ヘテロアルキル基、置換または非置換の５員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のアミド基から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と＝Ｏを形成するか、またはＲ５およびＲ１１は、それらが結合する原子と置換または非置換の５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、２～７員アルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基から選択され、Ｒ４、Ｒ５のうちの少なくとも一つは、Ｈであることを特徴とする
    請求項４に記載の化合物。
  6. 請求項５に記載の化合物。
  7. Ａ２がＮＲ１０Ｒ１１から選択される場合、ｚは、１、２、３、好ましくは１または２から選択され、
    Ａ２がＯＲ１２から選択される場合、ｚは、０、１、２、３、好ましくは０から選択されることを特徴とする
    請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基、エステル基、アシル基、アミド基、スルホニル基、スルホンアミド基、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、ホスホリル基から選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、スルホンアミド基から選択され、
    またはＲ１１およびＲ５は、それらが結合する原子と環置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、その引用される請求項から範囲を限定することを特徴とする
    請求項３～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換の３～６員シクロアルキル基、置換または非置換の２～７員ヘテロアルキル基、置換または非置換の３～６員ヘテロシクロアルキル基、エステル基、アシル基、アミド基から選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、スルホンアミド基から選択され、
    またはＲ１１およびＲ５は、それらが結合する原子と環置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、その引用される請求項から範囲を限定することを特徴とする
    請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基、置換または非置換の２～４員ヘテロアルキル基、アシル基、アミド基から選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、エステル基、アシル基、アミド基、スルホニル基、スルホンアミド基から選択され、
    またはＲ１１およびＲ５は、それらが結合する原子と環置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、その引用される請求項から範囲を限定し、
    さらに、Ｒ１０、Ｒ１１は、独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基、アシル基から選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、エステル基、アシル基、アミド基から選択され、
    またはＲ１１およびＲ５は、それらが結合する原子と環置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、その引用される請求項から範囲を限定し、
    Ｒ１２は、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基から選択され、
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２中の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、エステル基、アシル基、アミド基から選択され、
    請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１０、Ｒ１１のうちの少なくとも一つは、Ｈであることを特徴とする
    請求項３～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 式ＩＶ、ＩＶ’またはＩＶ’’で示される構造またはその異性体、互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物または塩を有し、
    ここで、
    Ａ１は、Ｎまたは－ＣＲ１から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基から選択され、さらに水素、メチル基から選択され、
    請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基、エステル基、アシル基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、スルホンアミド基、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、ホスホリル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基から選択され、
    ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、エステル基、アシル基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、スルホンアミド基から選択されることを特徴とする
    請求項３～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換の３～１０員シクロアルキル基、置換または非置換の２～７員ヘテロアルキル基、置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、エステル基、アシル基、ホスホリル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基から選択され、
    ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、シアノ基、エステル基、アシル基、アミド基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、スルホンアミド基から選択され、
    さらに、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基、置換または非置換のシクロプロピル基から選択され、Ｒ６、Ｒ７は、同時にＨではなく、
    よりさらに、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換または非置換のシクロプロピル基から選択され、Ｒ６、Ｒ７は、同時にＨではないことを特徴とする
    請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、アシル基、アミド基、スルホンアミド基から選択され、ここで、置換基は、重水素、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、アシル基、スルホンアミド基から選択されることを特徴とする
    請求項３～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、置換基は、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミド基から選択され、
    さらに、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、ここで、置換基は、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシル基、アミド基から選択されることを特徴とする
    請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ８は、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基、置換または非置換Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、好ましくは置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基、より好ましくはメチル基から選択され、
    Ｒ９は、ハロゲン、メチル基、トリフルオロメチル基、置換または非置換アルコキシ基、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、より好ましくはＦから選択されることを特徴とする
    請求項１６に記載の化合物。
  18. それは、式ＶまたはＶ’で示される構造またはその異性体、互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物または塩を有し、
    ここで、Ａ１、Ａ３は、ＣＲ１から選択されるか、または、Ａ１は、Ｎから選択され、Ａ３は、ＮまたはＣＲ１から選択され、
    請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基、置換または非置換の２～４員ヘテロアルキル基から選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、２～４員ヘテロアルキル基、アシル基から選択され、
    さらに、Ｒ１は、水素、ハロゲン、好ましくはＨ、Ｆから選択されることを特徴とする
    請求項１８に記載の化合物。
  20. ｎは、１または２であり、各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基、置換または非置換のシクロプロピル基から選択され、さらに、各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換または非置換のシクロプロピル基から選択され、ｎが１である場合、Ｒ２は、Ｈではなく、ｎが２である場合、二つのＲ２は、同時にＨではないことを特徴とする
    請求項１、２または１８のいずれか１項に記載の化合物。
  21. ｍは、２または３であり、各Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、置換基は、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミド基から選択され、各Ｒ３は、異なり、
    さらに、各Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、ここで、置換基は、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、２～７員ヘテロアルキル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシル基、アミド基から選択され、
    よりさらに、各Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基、置換または非置換Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基から選択されることを特徴とする
    請求項１、２または１８のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択され、置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基は、メチル基、トリフルオロメチル基から選択され、置換または非置換Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基は、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基から選択されることを特徴とする
    請求項１－２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 前記化合物の構造は、次のような化合物の一つから選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物。
  24. 医薬組成物であって、
    当該医薬組成物の有効成分は、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩または共結晶のうちの一つまたは二つ以上の組み合わせから選択されることを特徴とする、前記医薬組成物。
  25. ナトリウムイオンチャネル調節剤の調製における、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩または共結晶の用途であって、
    さらに、前記ナトリウムイオンチャネル調節剤は、Ｎａｖ１．８阻害剤であることを特徴とする、前記用途。
  26. Ｎａｖ１．８の過剰発現を引き起こす疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩または共結晶の用途。
  27. Ｎａｖ１．８の過剰発現によって引き起こされる疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩または共結晶の用途。
  28. 慢性疼痛、腸痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、原発性疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁および不整脈のうちの任意の一つまたは複数の疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩または共結晶の用途。
  29. 前記神経因性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連感覚神経障害、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断後の疼痛、幻肢痛、疼痛性神経腫、外傷性神経腫、モートン（Ｍｏｒｔｏｎ）神経腫、神経挫傷、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛、神経剥離、腕神経叢剥離、複雑性局所疼痛症候群、薬物療法に依る神経痛、癌化学療法による神経痛、抗レトロウイルス療法による神経痛、脊髄損傷後の疼痛、原発性小繊維神経障害、原発性感覚神経障害、三叉神経自律神経性頭痛のうちの一つまたは複数から選択され、
    前記筋骨格痛は、変形性関節症の疼痛、背中の疼痛、寒さの疼痛、火傷の疼痛、歯の疼痛のうちの一つまたは複数から選択され、
    前記炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛および／または外陰痛から選択され、
    前記原発性疼痛は、線維筋痛症から選択されることを特徴とする
    請求項２８に記載の用途。
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TW202406894A (zh) * 2022-08-12 2024-02-16 大陸商廣州費米子科技有限責任公司 用作電壓門控鈉通道抑制劑的化合物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5258407A (en) * 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US20070155746A1 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Novel substituted pyridinyloxy and pyrimidinyloxy amides useful as inhibitors of protein kinases
RU2010118467A (ru) * 2007-10-11 2011-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ариламиды, пригодные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов
LT2953931T (lt) 2013-01-31 2017-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridono amidai kaip natrio kanalų moduliatoriai
CA2898653C (en) * 2013-01-31 2021-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides as modulators of sodium channels
CA2931550C (en) 2013-12-13 2023-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
TW201920081A (zh) * 2017-07-11 2019-06-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑的羧醯胺
US20220110923A1 (en) * 2019-01-10 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
WO2020146682A1 (en) * 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
CN112300069A (zh) * 2019-07-31 2021-02-02 明慧医药（上海）有限公司 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用
CN112441969A (zh) * 2019-08-30 2021-03-05 明慧医药（上海）有限公司 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用

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