JP5438103B2 - バニロイド受容体アンタゴニストとしての新規化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、並びにそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
X及びYは、独立してCH、N、OまたはSであり、
R1は、水素、ハロゲン、またはC1−C5アルキルであり、
R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニルまたはカルボキシであり、
R6は、C1−C5アルキル、ハロ(C1−C5)アルキルまたはC2−C5アルケニルであり、
Zは、
上記式中、
Aは、単結合、CH2、NHまたはOであり、
Bは、NまたはCR11であり、
Q1及びQ2は、独立してOまたはCH2であり、
U1、U2、U3及びU4は、独立してCHまたはNであり、U1ないしU4のいずれかがNであると、残りは独立してCHであり、
mは、1または2、nは0、1または2であり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、カルボキシ、C1−C10アルコキシカルボニル、C1−C10アルキルカルボニル、アリール、C1−C10アルキルアミノ、ジ(C1−C10アルキル)アミノ、C3−C8シクロアルキルまたはC1−C10アルキルチオであり、
R12は、
R13は、C1−C5アルキルである。
X及びYは、独立してCH、N、OまたはSであり、
Aは、CH2、NHまたはOであり、
R1は、水素、ハロゲンまたはC1−C5アルキルであり、
R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニルまたはカルボキシであり、
R6は、C1−C5アルキル、ハロ(C1−C5)アルキルまたはC2−C5アルケニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、カルボキシ、C1−C10アルコキシカルボニル、C1−C10アルキルカルボニル、アリール、C1−C10アルキルアミノ、ジ(C1−C10アルキル)アミノ、C3−C8シクロアルキルまたはC1−C10アルキルチオである。
X及びYは、独立してCH、N、OまたはSであり、
R1は、水素、ハロゲンまたはC1−C5アルキルであり、
R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニルまたはカルボキシであり、
R6は、C1−C5アルキル、ハロ(C1−C5)アルキルまたはC2−C5アルケニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、カルボキシ、C1−C10アルコキシカルボニル、C1−C10アルキルカルボニル、アリール、C1−C10アルキルアミノ、ジ(C1−C10アルキル)アミノ、C3−C8シクロアルキルまたはC1−C10アルキルチオである。
上記XがOであると上記YはCHであり、上記XがNであると上記YはOであり、
R6は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
Zは、
上記式中、
Aは、単結合またはOであり、
Bは、CHまたはCR11であり、
mは、1または2であり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、カルボキシ、C1−C5アルコキシカルボニル、C1−C5アルキルカルボニル、フェニル、ジ(C1−C5アルキル)アミノ、C3−C6シクロアルキルまたはC1−C5アルキルチオであり、
R12は、
R13は、C1−C5アルキルである。
X及びYは、独立してCH、N、OまたはSであり、
R1は、水素、ハロゲン、またはC1−C5アルキルであり、
R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニルまたはカルボキシであり、
R6は、C1−C5アルキル、ハロ(C1−C5)アルキルまたはC2−C5アルケニルであり、
Zは、
上記式中、
Aは、単結合、CH2、NHまたはOであり、
Bは、NまたはCR11であり、
Q1及びQ2は、独立してOまたはCH2であり、
U1、U2、U3及びU4は、独立してCHまたはNであり、U1ないしU4のいずれかがNであると、残りは独立してCHであり、
mは、1または2、nは0、1または2であり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、カルボキシ、C1−C10アルコキシカルボニル、C1−C10アルキルカルボニル、アリール、C1−C10アルキルアミノ、ジ(C1−C10アルキル)アミノ、C3−C8シクロアルキルまたはC1−C10アルキルチオであり、
R12は、
R13は、C1−C5アルキルである。
R1は、水素、メチルまたはエチルであり、
R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニルまたはC2−C5アルキニルであり、
R6は、C1−C3アルキル、ハロ(C1−C3)アルキルまたはビニルであり、
Zは、
上記式中、
Aは、単結合、CH2、NHまたはOであり、
Bは、CR11であり、
mは、1または2であり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、カルボキシ、C1−C10アルコキシカルボニル、C1−C10アルキルカルボニル、アリール、C1−C10アルキルアミノ、ジ(C1−C10アルキル)アミノ、C3−C8シクロアルキルまたはC1−C10アルキルチオであり、
R12は、
R13は、C1−C5アルキルであってよい。
R6は、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Zは、
上記式中、
Aは、単結合またはOであり、
Bは、CR11であり、
mは、1または2であり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、カルボキシ、C1−C5アルコキシカルボニル、C1−C5アルキルカルボニル、アリール、C1−C5アルキルアミノ、ジ(C1−C5アルキル)アミノ、C3−C6シクロアルキルまたはC1−C5アルキルチオであり、
R12は、
R13は、C1−C3アルキルであってよい。
R1は、メチルであり、
R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R6は、メチルであり、
Zは、
上記式中、
Aは、単結合またはOであり、
Bは、CR11であり、
mは、1または2であり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、カルボキシ、C1−C5アルコキシカルボニル、C1−C5アルキルカルボニル、フェニル、ジ(C1−C5アルキル)アミノ、C3−C6シクロアルキルまたはC1−C5アルキルチオであり、
R12は、
X及びYは、独立してCH、N、OまたはSであり、
Aは、CH2、NHまたはOであり、
R1は、水素、ハロゲンまたはC1−C5アルキルであり、
R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニルまたはカルボキシであり、
R6は、C1−C5アルキル、ハロ(C1−C5)アルキルまたはC2−C5アルケニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、カルボキシ、C1−C10アルコキシカルボニル、C1−C10アルキルカルボニル、アリール、C1−C10アルキルアミノ、ジ(C1−C10アルキル)アミノ、C3−C8シクロアルキルまたはC1−C10アルキルチオである。
R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、フェニル、ジ(C1−C5アルキル)アミノ、C3−C6シクロアルキルまたはC1−C5アルキルチオであってよい。
R2及びR5は、水素であり、
R3及びR4は、独立して水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C2)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、フェニルまたはC3−C5シクロアルキルであってよい。
R2及びR5は、水素であり、
R3及びR4は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、1−トリフルオロメチルエチルまたはシクロプロピルであってよい。
R1は、水素、メチルまたはエチルであり、R6は、メチルまたはトリフルオロメチルであってよい。
R1は、水素またはメチルであり、R2及びR5は水素であり、R3及びR4は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R6は、メチルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブトキシ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであってよい。
X及びYは、独立してCH、N、OまたはSであり、
R1は、水素、ハロゲンまたはC1−C5アルキルであり、
R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニルまたはカルボキシであり、
R6は、C1−C5アルキル、ハロ(C1−C5)アルキルまたはC2−C5アルケニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、カルボキシ、C1−C10アルコキシカルボニル、C1−C10アルキルカルボニル、アリール、C1−C10アルキルアミノ、ジ(C1−C10アルキル)アミノ、C3−C8シクロアルキルまたはC1−C10アルキルチオである。
R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、フェニル、ジ(C1−C5アルキル)アミノ、C3−C6シクロアルキルまたはC1−C5アルキルチオであってよい。
R2及びR5は、水素であり、
R3及びR4は、独立して水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C2)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、フェニルまたはC3−C5シクロアルキルであってよい。
R2及びR5は、水素であり、
R3及びR4は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、1−トリフルオロメチルエチルまたはシクロプロピルであってよい。
R1は、水素、メチルまたはエチルであり、R6は、メチルまたはトリフルオロメチルであってよい。
R1は、水素またはメチルであり、R2及びR5は水素であり、R3及びR4は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R6は、メチルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブトキシ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであってよい。
上記XがOであると上記YはCHであり、上記XがNであると上記YはOであり、
R6は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
Zは、
上記式中、
Aは、単結合またはOであり、
Bは、CHまたはCR11であり、
mは、1または2であり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、カルボキシ、C1−C5アルコキシカルボニル、C1−C5アルキルカルボニル、フェニル、ジ(C1−C5アルキル)アミノ、C3−C6シクロアルキルまたはC1−C5アルキルチオであり、
R12は、
R13は、C1−C5アルキルである。
R6は、メチルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C2)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、フェニルまたはC3−C5シクロアルキルであり、
R12は、
R13は、C1−C3アルキルであってよい。
R6は、メチルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブトキシ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
R12は、
2−(3−tert−ブチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(2−イソプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−イソプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−エチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(1−メチル−インダン−4−イルオキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−シクロプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルオキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(5−メチレン−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(1−エチル−インダン−4−イルオキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(2−プロピル−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(2−プロピル−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(2−シクロプロピル−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−シクロブチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(1−トリフルオロメチル−インダン−4−イルオキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−ヨード−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(4−ブロモ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−フラン−3−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−イソプロピル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−イソプロピル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3,5−Bis−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−シクロプロピル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−シクロプロピル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−シクロプロピル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジルアミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 3−エチニル−5−フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジルアミド、
5−(3,5−ジシクロプロピル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
(S)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 4−メタンスルホニルアミノ−3−メチル−ベンジルアミド、
5−(3−トリフルオロメチル−5−ビニル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−エチル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
(R)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 3−シアノ−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
5−(3,5−Bis−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、及び
5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミドからなる群より選択されていてよい。
2−(3−tert−ブチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−イソプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(1−メチル−インダン−4−イルオキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−シクロプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(2−プロピル−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(2−プロピル−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−ヨード−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−イソプロピル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−イソプロピル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド
2−(3,5−Bis−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−シクロプロピル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−シクロプロピル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−シクロプロピル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 3−エチニル−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジルアミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−トリフルオロメチル−5−ビニル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−エチル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
(R)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3,5−Bis−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、及び
5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミドからなる群より選択されていてよい。
4−t−ブチルベンジルブロマイド(903mg、3.98mmol)を80℃のエタノール(10ml)及び水(2ml)でNaCN(210mg、4.30mmol)と反応させた。反応溶媒を真空内で除去した。残渣をEtOAc及び水で希釈し、水層をEtOAcで抽出した。結合された有機層をMgSO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(797mg)を得た。
2−(4−t−ブチルフェニル)アセトニトリル(797mg、4.60mmol)とアンモニウムスルフィド溶液(2ml)をエタノールで反応させた。反応溶媒を真空内で除去した。残渣をEtOAc及び水で希釈し、水層をEtOAcで抽出した。結合された有機層をMgSO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(173mg)を得た。
2−(4−tert−ブチルベンジル)チオアセトアミド(173mg、0.84mmol)を80℃のエタノールでエチルブロモピルベート(0.12ml)と反応させた。反応溶媒を真空内で除去した。残渣をEtOAc及び水で希釈し、水層をEtOAcで抽出した。結合された有機層をMgSO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(177mg)を得た。
2−(4−tert−ブチルベンジル)チアゾール−4−カルボン酸エチルエステルを1M LiOH(5ml)で加水分解した。反応溶媒を真空内で除去した。残渣をEtOAc及び水で希釈し、水層をEtOAcで抽出した。結合された有機層をブライン(brine)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空内で濃縮した。
(R)−N−(4−アミノエチル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド、HCl塩(57mg、0.198mmol)を2−(4−tert−ブチルベンジル)チアゾール−4−カルボン酸(49mg、0.178mmol)、NMM(0.2ml)及びDMTMM(60mg、0.23mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=1/1)で精製して、表題化合物(19mg)を得た。
メチル−2−クロロチアゾール−4−カルボキシレート(2g、11.26mmol)をエタノール溶液に溶解し、これに過量のc−HClを追加して得られた混合物を30分間還流した。反応混合物を濃縮し、粗酸(151mg、0.92mmol)をTHFに溶解した。上記溶液にN−(4−アミノメチル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド、HCl塩(250mg、0.92mmol)、その次にDMTMMを追加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した後、EtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=1:1)で精製して、表題化合物(263mg、0.69mmol)を得た。
2−クロロ−チアゾール−4−カルボン酸 3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド(62mg、0.16mmol)、無水K2CO3(49mg、0.20mmol)を3−トリフルオロメチルフェノール(40μl、0.19mmol)と前記したように反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=3:2)で精製して、表題化合物(42mg、51%)を得た。
N−(4−アミノメチル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド、HCl塩(1.45g、5.31mmol)、DMF(20mL)の懸濁液に対して、N−メチルモルホリン(548μL、5.31mmol)を追加した。混合物を5分間撹拌し、それに対して、5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸(1.0g、4.83mmol)及びN−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N’−エチルカルボジイミド HCl塩(1.05g、5.31mmol)を追加した。混合物を室温で一晩中撹拌した後、EtOAc及び水で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、1N HCl及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をn−Hex/EtOAcから再結晶化し、精製して、表題化合物(848mg、41mmol)を得た。
5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(50mg、0.14mmol)、3−イソプロピルフェノール(62mg、0.27mmol)、CuI(5mg、10%重量)、Cs2CO3(88mg、0.27mmol)、NMP(1mL)、エタノール(1mL)、及び磁気撹拌棒を5mlガラス管内に用意した。バイアルを隔膜で密閉し、マイクロ波キャビティに入れた。バイアルをマイクロ波合成器内において195℃で120分間照射した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl及び水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン中においてEtOAc 12%−100%勾配)で精製して、表題化合物(2.5mg、4.5%)を得た。
CH2Cl2(20mL)内の4−ヒドロキシ−インダン−1−オン(1.0g、6.75mmol)溶液に対して、イミダゾール(690mg、10.12mmol)を追加した。混合物を5分間撹拌し、それに対して、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(1.05g、5.31mmol)を一部ずつ(portionwise)追加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層を1N HCl、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、4−(tert−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ)−インダン−1−オン(1600mg、90%)を得た。
Et2O(20mL)中のCH3PPh3I(924mg、2.29mmol)の懸濁液に対して、t−BuOK(256mg、2.29mmol)を追加した。混合物を5分間撹拌し、それに対して、4−(tert−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ)−インダン−1−オン(500mg、1.91mmol)を一滴ずつ追加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物をセライト(celite)パッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗化合物をTHFに溶解した後、それに対して、1M−TBAF(in THF、1.2eq)を追加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、飽和アンモニウムクロライドで処理した後、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、1−メチレン−インダン−4−オール(200g、72%)を得た。
1−メチレン−インダン−4−オール(200mg、1.37mmol)、10% Pd/C(60mg、10%重量)、メタノール(6ml)の混合物を50psi水素雰囲気下で1時間水素化した。混合物をEtOAcに溶解し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥して、1−メチル−インダン−4−オール(190g、94%)を得た。
2−クロロ−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(50mg、0.13mmol)を1−メチル−インダン−4−オール(39mg、0.26mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン中においてEtOAc 12%−100%勾配)で精製して、表題化合物(40mg、63%)を得た。
トルエン/水(8ml/0.4ml)中の(3−ブロモ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シラン(500mg、0.1.74mmol)、シクロプロピルボロン酸(194mg、2.26mmol)、K3PO4(1.3g、6.1mmol)、PCy3(49mg、0.17mmol)、及びPd(OAc)2(20mg、0.087mmol)の懸濁液を110℃で3時間撹拌し、Et2Oで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン中においてEtOAc 12%−100%勾配)で精製して、tert−ブチル−(3−シクロプロピル−フェノキシ)−シラン(390mg、90%)を得た。
tert−ブチル-(3−シクロプロピル−フェノキシ)−ジメチル−シラン(390mg、1.57mmol)及びTHF(5mL)溶液に対して、1M−TBAF(in THF、2mL、1.3mmol)溶液を追加し、混合物を室温で30分間撹拌した。残渣をEtOAc及び水で希釈した。有機層を飽和アンモニウムクロライド、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、3−シクロプロピル−フェノール(200mg、95%)を得た。
本化合物は、上記実施例1の製造方法に従い製造された。
2−クロロ−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(50mg、0.13mmol)を3−シクロプロピル−フェノール(35.2mg、0.26mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン中においてEtOAc 12%−100%勾配)で精製して、表題化合物(52mg、83%)を得た。
Et2O(10mL)中のCH3CH2PPh3I(677mg、1.62mmol)の懸濁液に対して、t−BuOK(181mg、1.62mmol)を追加した。混合物を15分間撹拌し、それに対して、4−ヒドロキシ−インダン−1−オン(200mg、1.35mmol)を一滴ずつ追加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、1−エチリデン−インダン−4−オール(37mg、17%)を得た。
1−エチリデン−インダン−4−オール(37mg、0.23mmol)、10% Pd/C(12mg、10%重量)、メタノール(4ml)の混合物を50psi水素雰囲気下で1時間水素化した。混合物をEtOAcに溶解し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥して、1−エチル−インダン−4−オール(36g、97%)を得た。
本化合物は、上記実施例1の製造方法に従い製造された。
2−クロロ−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(50mg、0.13mmol)を1−エチル−インダン−4−オール(40mg、60%)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン中においてEtOAc 12%−100%勾配)で精製して、表題化合物(52mg、85%)を得た。
Et2O(10mL)中のCH3PPh3I(897mg、2.22mmol)の懸濁液に対して、t−BuOK(249mg、2.22mmol)を追加した。混合物を15分間撹拌し、それに対して、5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(300mg、1.85mmol)を一滴ずつ追加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した後、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をショートカラム(short column)クロマトグラフィで精製し、減圧下で濃縮して、5−メチレン−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−オールを得た。5−メチレン−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−オール、10% Pd/C(40mg)、メタノール(10ml)の混合物を50psi水素雰囲気下で1時間水素化した。混合物をEtOAcに溶解し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥して、5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−オール(110mg、36%)を得た。
本化合物は、上記実施例1の製造方法に従い製造された。
2−クロロ−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(50mg、0.13mmol)を5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−オール(43mg、0.26mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン中においてEtOAc 12%−100%勾配)で精製して、表題化合物(56mg、92%)を得た。
CH2Cl2(20mL)中の3−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−安息香酸(1.0mg、4.85mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロライド(520mg、5.33mmol)の冷たい懸濁液に対して、N−メチルモルホリン(586μl、5.33mmol)を追加した。混合物を5分間撹拌し、それに対して、N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(1.05g、5.33mmol)を追加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を1N HCl、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、1−エチリデン−インダン−4−オール(37mg、17%)を得た。生成物を真空下で乾燥して、3−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得た。CH2Cl2(20mL)中の3−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(13.7g、44.8mmol)及びイミダゾール(495mg、7.27mmol)の懸濁液に対して、0℃でtert−ブチルジメチルシリルクロライド(877mg、5.82mmol)を一部分ずつ追加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を1N HCl、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、3−(tert−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ)−N−メトキシ−N−メチル−5−トリフルオロメチル-ベンズアミド(1.71g、97%)を得た。
THF(5mL)中の3−(tert−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ)−N−メトキシ−N−メチル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(500mg、1.37mmol)の冷たい懸濁液に対して、3.0M CH3MgCl(687mL、2.06mmol)を0℃で一滴ずつ追加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、Et2Oで希釈した。反応混合物を飽和アンモニウムクロライド、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、1−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−エタンオン(436g、99%)を得た。
Et2O(20mL)中のCH3PPh3I(664mg、1.64mmol)の懸濁液に対して、t−BuOK(184mg、1.64mmol)を追加した。混合物を15分間撹拌し、それに対して、1−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−エタンオン(436mg、1.37mmol)を一滴ずつ追加した。混合物を室温で一晩中撹拌した後、Et2Oで希釈した。混合物をセライトパッドでろ過した。残渣化合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をTMFに溶解し、1M−TBAF(in THF、1.2eq、1.0M in CH2Cl2)を追加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、飽和アンモニウムクロライドで処理した後、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、3−イソプロペニル−5−トリフルオロメチル−フェノール(220mg、79%)を得た。
メタノール(10ml)中の3−イソプロペニル−5−トリフルオロメチル−フェノール及び10% Pd/C(40mg)の混合物を50psi水素雰囲気下で1時間水素化した。混合物をEtOAcに溶解し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥して、3−イソプロピル−5−トリフルオロメチル−フェノール(120mg、99%)を得た。
本化合物は、上記実施例1の製造方法に従い製造された。
2−クロロ−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(50mg、0.13mmol)を3−イソプロピル−5−トリフルオロメチル−フェノール(54mg、0.26mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン中においてEtOAc 12%−100%勾配)で精製して、表題化合物(58mg、81%)を得た。
アセトン(50mL)中の3−トリフルオロメチルフェノール(4.05g、0.025mol)及びアリルブロマイドの懸濁液に対して、K2CO3(3.5g、0.025mol)を追加した。混合物を60℃で一晩中撹拌し、n−ヘキサンで希釈した。溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、1−アリルオキシ−3−トリフルオロメチルベンゼン(4.0mg、79%)を得た。
1−アリルオキシ−3−トリフルオロメチルベンゼン(500mg、0.26mmol)、及び磁気撹拌棒を5mlガラス管内に用意した。バイアルを隔膜で密閉し、マイクロ波キャビティに入れた。バイアルをマイクロ波合成器内において250℃で1時間照射した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、2−アリル−5−トリフルオロメチル−フェノール(60mg、12%)及び2−アリル−3−トリフルオロメチル−フェノール(60mg、12%)を得た。
2−アリル−5−トリフルオロメチル−フェノール(60mg、12%)、2−アリル−3−トリフルオロメチル−フェノール、10% Pd/C(20mg)、メタノール(4ml)の混合物を50psi水素雰囲気下で1時間水素化した。混合物をEtOAcに溶解し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥して、2−プロピル−5−トリフルオロメチル−フェノール(53mg、87%)を得た。
本化合物は、上記実施例1の製造方法に従い製造された。
2−クロロ−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(50mg、0.13mmol)を2−プロピル−5−トリフルオロメチル−フェノール(54mg、0.26mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン中においてEtOAc 12%−100%勾配)で精製して、表題化合物(38mg、54%)を得た。
メタノール(4ml)中の2−アリル−3−トリフルオロメチル−フェノール及び10% Pd/C(20mg)の混合物を50psi水素雰囲気下で1時間水素化した。混合物をEtOAcに溶解し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥して、2−プロピル−3−トリフルオロメチル−フェノール(53mg、87%)を得た。
本化合物は、上記実施例1の製造方法に従い製造された。
2−クロロ−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(50mg、0.13mmol)を2−プロピル−3−トリフルオロメチル−フェノール(54mg、0.26mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン中においてEtOAc 12%−100%勾配)で精製して、表題化合物(38mg、54%)を得た。
CH2Cl2(20mL)中の2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェノール(509mg、2.59mmol)溶液に対して、イミダゾール(264mg、3.88mmol)を追加した。混合物を5分間撹拌し、それに対して、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(467g、3.1mmol)を一部ずつ追加した。混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAcで希釈した。粗混合物を1N HCl、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、tert−ブチル−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ジメチル−シラン(800mg、99%)を得た。
トルエン/水(4ml/0.2ml)のtert−ブチル−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ジメチル−シラン(268mg、0.862mmol)、シクロプロピルボロン酸(96mg、1.12mmol)、K3PO4(641mg、3.02mmol)、Pcy3(24.2mg、0.086mmol)、及びPd(OAc)2(9.7mg、0.043mmol)溶液を110℃で3時間撹拌し、Et2Oで希釈した。残渣を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、tert−ブチル−(2−シクロプロピル−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ジメチル−シランを得た。THF(5mL)中の tert−ブチル−(2−シクロプロピル−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ジメチル−シランの懸濁液に対して、1M−TBAF(1.12mL、1.3eq)溶液を追加した後、30分間室温で撹拌した。残渣をEtOAc及び水で希釈した。有機層を飽和アンモニウムクロライド、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、tert−ブチル−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ジメチル−シラン(53mg、30%)を得た。
本化合物は、上記実施例1の製造方法に従い製造された。
2−クロロ−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(50mg、0.13mmol)を2−シクロプロピル−3−トリフルオロメチル−フェノール(53mg、0.26mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン中においてEtOAc 12%−100%勾配)で精製して、表題化合物(41mg、58%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.86 (s、1H)、7.21 (d、1H、J =8.1Hz)、7.10(d、1H、J =8.1Hz)、7.09 (s、1H)、6.96 (d、2H、J =8.4Hz)、6.94 (m、1H)、6.14(s、1H)、5.15 (m、1H)、3.18 (s、3H)、2.92 (m、1H)、2.23 (s、3H)、1.50 (d、3H、J =6.9Hz)、1.25 (d、6H、J =6.9Hz)
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.92 (s、1H)、7.31 (t、1H、J =8.4Hz)、6.96 (m、3H)、6.84 (m、3H)、6.73 (s、1H)、5.15 (m、1H)、4.55 (m、1H)、3.16 (s、3H)、1.51 (d、3H、J =6.6Hz)、1.35 (d、6H、J =6.3Hz)
トルエンのピロガロール(1.51g、12mmol)、シクロペンタンオン(1.1g、13.1mmol)、及びピリジニウム p−トルエンスルホン酸(100mg)溶液を加熱し、24時間ディーン・スターク(Dean-Stark)装置で還流させた。混合物を室温まで冷却し、水に注いだ後、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(450mg、20%)を得た。
本化合物は、上記実施例1の製造方法に従い製造された。
前記したように、K2CO3(50mg、0.36mmol)を用いてピロガロール、シクロペンタンオンケタール(28mg、0.15mmol)及び2−クロロ−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(40mg、0.11mmol)を反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ(hexane:EtOAc=1:1)で精製して、表題化合物(45mg、80%)を得た。
DMF中の3−ブロモフェノール(730mg、4.22mmol)、TBSCl(700mg、4.64mmol)、及びイミダゾール(330mg、4.85mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。上記混合物を水に注いだ後、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、定量的収率(quantitatIVe yield)と共にTBSエステルを得た。Et2O中のTBSエステル(720mg、2.5mmol)、マグネシウム(120mg、4.94mmol)、及び少量のアイオダインの混合物をグリニャール(Grignard)試薬を生成するために加熱及び還流した。上記混合物にシクロペンタンオン(230mg、2.7mmol)を追加した。1時間の撹拌後、混合物をHCl水溶液に注いで、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣(200mg)をベンゼンに溶解し、一晩中ピリジニウム p−トルエンスルホン酸と共に加熱及び還流させた。上記混合物をNaHCO3水溶液に注いで、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、3−シクロペンテニルフェノキシ−tert−ブチルジメチルシリルエーテル(100mg、2ステップの15%)を得た。EtOH中のエーテル(100mg、0.36mmol)及び5% Pd/C(30mg)の混合物を40psi水素雰囲気下で5時間水素化した。混合物をシリカパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をTHFに溶解させた後、TBAF(1M、0.5ml)で処理した。混合物を1時間撹拌し、NH4Cl水溶液に注いだ後、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(40mg、2ステップの68%)を得た。
本化合物は、上記実施例1の製造方法に従い製造された。
前記したように、K2CO3(50mg、0.36mmol)を用いて3−シクロペンチルフェノール(40mg、0.25mmol)及び2−クロロ−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(40mg、0.11mmol)を反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ(hexane:EtOAc=1:1)で精製して、表題化合物(40mg、75%)を得た。
酢酸中の3−イソプロピルフェノール(670mg、4.92mmol)、KIO3(210mg、0.98mmol)、及びI2(500mg、1.97mmol)の混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2Oで希釈し、NaHCO3水溶液、Na2S2O3水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(830mg、64%)を得た。
本化合物は、上記実施例1の製造方法に従い製造された。
前記したように、K2CO3(90mg、0.65mmol)を用いて2−ヨード−5−イソプロピル−フェノール(84mg、0.32mmol)及び2−クロロ−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(80mg、0.21mmol)を反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ(hexane:EtOAc=1:1)で精製して、表題化合物(120mg、94%)を得た。
2−クロロ−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(50mg、0.13mmol)を2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェノール(52mg、0.26mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン中においてEtOAc 12%−100%勾配)で精製して、表題化合物(50mg、71%)を得た。
前記したように、2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェノール(509mg、2.59mmol)をTBSCl(467mg、3.1mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン中においてEtOAc 12%−100%勾配)で精製して、tert−ブチル−(2−シクロプロピル−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ジメチル−シラン(800mg、99%)を得た。
前記したように、tert−ブチル−(2−シクロプロピル−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ジメチル−シラン(268mg、0.862mmol)をシクロプロピルボロン酸(96mg、1.12mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン中においてEtOAc 12%−100%勾配)で精製して、2−シクロプロピル−5−トリフルオロメチル−フェノール(93mg、53%)を得た。
本化合物は、上記実施例1の製造方法に従い製造された。
Et2O(2mL)中の3−メトキシフェニルマグネシウムブロマイド(200mg、2.85mmol)の冷たい溶液に対して、1M 3−メトキシフェニルマグネシウムブロマイド(in THF、3.13mL、3.13mmol)を一滴ずつ追加した。混合物を0℃で1時間撹拌した後、Et2Oで希釈した。有機層を飽和アンモニウムクロライド、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、1−(3−メトキシ−フェニル)−シクロブタノール(400g、72%)を得た。
エタノール(10ml)中の1−(3−メトキシ−フェニル)−シクロブタノール及び10% Pd/C(60mg)の混合物を45psi水素雰囲気下で3時間水素化した。上記混合物をEtOAcで希釈し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥して、1−シクロブチル−3−メトキシ−ベンゼン(162mg、89%)を得た。
0℃でCH2Cl2(2mL)中の1−シクロブチル−3−メトキシ−ベンゼン(155mg、0.95mmol)の懸濁液に対して、1.0M−BBr3(1.05mL、1.05mmol)を一滴ずつ追加した。上記混合物を0℃で1時間撹拌し、飽和アンモニウムクロライドで処理した後、CH2Cl2で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、3−シクロブチル−フェノール(100mg、71%)を得た。
本化合物は、上記実施例1の製造方法に従い製造された。
2−クロロ−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(50mg、0.13mmol)を3−シクロブチル−フェノール(38.7mg、0.26mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン中においてEtOAc 12%−100%勾配)で精製して、表題化合物(63mg、98%)を得た。
THF(4mL)中の4−メトキシ−インダン−1−オン(200mg、1.23mmol)及びトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(218mg、1.48mmol)の冷たい懸濁液に対して、1M−TBAF(615mL、0.615mmol)を0℃で追加した。混合物を室温で一晩中撹拌した後、EtOAcで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、4−メトキシ−1−トリフルオロメチル−インダン−1−オール(170g、60%)を得た。
ベンゼン(4mL)中の4−メトキシ−1−トリフルオロメチル−インダン−1−オール(170mg、0.73mmol)の懸濁液に対して、p−トルエンスルホン酸(139mg、0.73mmol)を追加した。混合物を80℃で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、4−メトキシ−1−トリフルオロメチル−3H−インデンを得た。上記4−メトキシ−1−トリフルオロメチル−3H−インデンをCH2Cl2(2ml)に溶解し、1M−BBr3(in CH2Cl2、1.46mL、1.46mmol)を一滴ずつ追加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、飽和アンモニウムクロライド、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、1−トリフルオロメチル−3H−インデン−4−オール(70g、48%)を得た。
メタノール(2ml)中の1−トリフルオロメチル−3H−インデン−4−オール(70mg、0.349)及び10% Pd/C(20mg)の混合物を50psi水素雰囲気下で3時間水素化した。上記混合物をEtOAcに溶解し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥して、1−トリフルオロメチル−インダン−4−オール(68mg、97%)を得た。
本化合物は、上記実施例1の製造方法に従い製造された。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.11 (s、1H)、7.78 (s、1H)、7.65 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.47〜7.34 (m、2H)、7.05 (d、2H、J = 8.4 Hz)、6.13 (s、1H)、5.50〜5.24 (m、2H)、3.19 (s、3H)、3.06〜2.96 (m、1H)、1.62 (d、3H、J = 6.9 Hz)、1.31 (d、6H、J = 6.9 Hz)。
下記実施例100に記載したところのように、3,5−ジクロロベンゾトリフッ化物(1.10g、5.1mmol)及びシクロプロピルボロン酸(440mg、5.1mmol)をK3PO4(3.8g、17.9mmol)、トリシクロへキシルホスフィン(145mg、0.51mmol)、Pd(OAc)2(60mg、0.27mmol)を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィで精製して、1−クロロ−3−シクロプロピル−5−トリフルオロメチルベンゼン(980mg、87%)を得た。
下記実施例102に記載するところのように、2−(3−シクロプロピル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(120mg、0.26mmol)及び5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(110mg、0.26mmol)をPd(PPh3)2Cl2(18mg、0.03mmol)、Cs2CO3(250mg、0.77mmol)を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ(hexane:EtOAc=1:1)で精製して、表題化合物(25mg、18%)を得た。
トルエン/H2O(40ml/2ml)中の1,3−ジクロロベンゼン(1.47g、10.0mmol)、シクロプロピルボロン酸(859mg、10.0mol)、K3PO4(7.43g、35.0mmol)、トリシクロへキシルホスフィン(280mg、1.00mmol)、Pd(OAc)2(144mg、0.50mmol)の混合物を真空下で脱気した後、アルゴンで充填した。生成混合物を100℃で3時間加熱してから、外気温度まで冷やしてから水を追加して急冷させた。水層をエーテルで抽出し、結合された有機層を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を精製せずにそのまま次のステップにおいて使用した。
前記したように、2−(3−シクロプロピル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキソラン(63mg、0.26mmol)及び2−クロロ−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(50mg、0.13mmol)をPd(PPh3)2Cl2(7mg、0.01mmol)、Cs2CO3(127mg、0.39mmol)を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中の% EtOAc=25%〜100%)で精製して、表題化合物(20mg、33%)を得た。
THF(20mL)中の(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2−フルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、HCl塩(1.15g、4.0mmol)の懸濁液に対して、N−メチルモルホリン(550μL、5.0mmol)を追加した。混合物を5分間撹拌し、それに対して、5−ブロモ−2−フロ酸(764mg、4.0mmol)及びDMTMM(1.38g、4.8mmol)を追加した。混合物を室温で4時間撹拌し、EtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をn−Hex/EtOAcから再結晶化して、表題化合物(864mg、50%)を得た。
前記したように、2−(3−シクロプロピル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキソラン(126mg、0.52mmol)及び5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(110mg、0.26mmol)をPd(PPh3)2Cl2(14mg、0.02mmol)、Cs2CO3(254mg、0.78mmol)を用いて反応させ、n−Hex/EtOAcから再結晶化し、精製して、表題化合物(54mg、56%)を得た。
前記したように、1−クロロ−3,5−ジブロモベンゼン(2.70g、10.0mmol)及びシクロプロピルボロン酸(1.72g、20mmol)をK3PO4(14.9g、70mmol)、トリシクロへキシルホスフィン(56mg、2.0mmol)、Pd(OAc)2(288mg、1.0mmol)を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中の% EtOAc=2%〜10%)で精製して、1−クロロ−3,5−ジシクロプロピル-ベンゼン(1.84g、96%)を得た。
前記したように、2−(3,5−ジシクロプロピル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(74mg、0.26mmol)及び2−クロロ−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(100mg、0.26mmol)をPd(PPh3)2Cl2(14mg、0.02mmol)、Cs2CO3(254mg、0.78mmol)を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中の% EtOAc=30%〜70%)で精製して、表題化合物(5mg、4%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.42(bs、1H)、8.82(d、1H、J =8.4Hz)、8.29(s、1H)、7.53(s、2H)、7.24(d、1H、J =8.7Hz)、6.86(s、1H)、5.18(m、1H)、3.01(s、3H)、2.00(m、2H)、1.54(d、3H、J =6.9Hz)、0.99 (m、4H)、0.78(m、4H)
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): 7.93 (s、1H)、7.89 (d、1H、J = 7.5 Hz)、7.62〜7.54 (m、2H)、7.25 (d、1H、J = 3.6 Hz)、7.06 (d、2H、J = 8.7 Hz)、6.85 (d、1H、J = 3.6 Hz)、6.58 (d、1H、J = 7.5 Hz)、6.15 (s、1H)、5.32〜5.23 (m、1H)、3.20 (s、3H)、1.62 (d、3H、J = 7.2 Hz)。
前記したように、3−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(1.10g、4.3mmol)をCH3PPh3I(2.2g、5.4mmol)及びt−BuOK(710mg、6.3mmol)と反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィで精製して、1−ブロモ−3−トリフルオロメチル−5−ビニル−ベンゼン(850mg、79%)を得た。
前記したように、2−(3−トリフルオロメチル−5−ビニル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(135mg、0.45mmol)及び5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド(130mg、0.31mmol)をPd(PPh3)2Cl2(20mg、0.03mmol)、Cs2CO3(300mg、0.92mmol)を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ(hexane:EtOAc=1:1)で精製して、表題化合物(100mg、63%)を得た。
Mass (FAB) 457 [M+H] +
Mass (FAB) 457 [M+H] +
Mass (FAB) 489 [M+H] +
Mass (FAB) 489 [M+H]+
Mass (FAB) 482 [M+H]+
エチル 2−ブロモチアゾール−5 カルボキシレート(39μl、0.26mmol)のトルエン(2mL)溶液に対して、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(60mg、0.32mmol)、2M Na2CO3(390μl、0.78mmol)、及び触媒量のPd(PPh3)4(61mg、0.05mmol)を追加した。反応混合物を6時間還流させ、水で希釈した後、EtOAcで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上においてカラムクロマトグラフィ(EtOAc/n−Hex=1:5)で精製して、表題化合物(28mg、30%)を得た。
エチル 2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−カルボキシレート(28mg、0.09mmol)及びLiOH(5.0mg、0.12mmol)をTHF/H2O=1:1(1mL)で希釈した後、室温で3時間撹拌した。この混合物を1N HClで酸性化し、減圧下で濃縮し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色い固体の粗表題化合物(23mg、91%)を合成した。
N−[4−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル]メタンスルホンアミド、HCl塩(26mg、0.10mmol)の懸濁液と2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−カルボン酸(23mg、0.08mmol)を反応させ、一般手続を進めて表題化合物(35mg、88%)を得た。
Mass (FAB) 474 [M+H] +
エチル 5−ブロモフラン−2−カルボキシレート(100mg、0.46mmol)のベンゼン(5mL)溶液に対して、3,5−bis(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(141mg、0.55mmol)、2M Na2CO3(686μl、1.37mmol)、及び触媒量のPd(PPh3)4(106mg、0.09mmol)を追加した。反応混合物を6時間還流させ、水で希釈し、EtOAcで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上においてカラムクロマトグラフィ(EtOAc/n−Hex=1:5)で精製して、表題化合物(61mg、38%)を得た。
エチル 5−[3,5−bis(トリフルオロメチル)フェニル]フラン−2−カルボキシレート(61mg、0.17mmol)及びLiOH(9.4mg、0.22mmol)をTHF/H2O=1:1(1.5mL)で希釈した後、室温で2時間撹拌した。混合物を1N HClで酸性化し、減圧下で濃縮した後、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固体の粗表題化合物(30mg、54%)を合成した。
(R)−N−[4−(1−アミノエチル)−2,6−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミド、HCl塩(32mg、0.11mmol)の懸濁液と5−[3,5−bis(トリフルオロメチル)フェニル]フラン−2−カルボン酸(30mg、0.09mmol)を反応させ、一般手続を進めて表題化合物(23mg、45%)を得た。
Mass (FAB) 557 [M+H] +
エチル 5−ブロモフラン−2−カルボキシレート(150mg、0.69mmol)のDME(5mL)溶液に対して、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(171mg、0.82mmol)、2M Na2CO3(1.03mL、2.06mmol)、及び触媒量のPd(PPh3)4(158mg、0.14mmol)を追加した。反応混合物を5時間還流させ、水で希釈し、EtOAcで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上においてカラムクロマトグラフィ(EtOAc/n−Hex=1:5)で精製して、表題化合物(174mg、70%)を得た。
エチル 5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]フラン−2−カルボキシレート(136mg、0.45mmol)及びLiOH(25mg、0.59mmol)をTHF/H2O=1:1(3mL)で希釈した後、室温で1時間撹拌した。混合物を1N HClで酸性化し、減圧下で濃縮した後、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固体の粗表題化合物(91mg、73%)を合成した。
(R)−N−[4−(1−アミノエチル)−2,6−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミド、HCl塩(56mg、0.20mmol)の懸濁液と5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]フラン−2−カルボン酸(45mg、0.16mmol)を反応させ、一般手続を進めて表題化合物(76mg、91%)を得た。
Mass (FAB) 507 [M+H] +
Mass (FAB) 475 [M+H] +
1H NMR (300MHz、DMSO): δ7.76 (s、2H)、7.74 (s、1H)、7.70 (br s、1H)、6.98 (br s、1H)、6.93 (br s、1H)、5.13 (m、1H)、3.10(s、3H)、1.48 (d、3H、J = 7.0 Hz)
LRMS (FAB+): m/z 574 (M + H+)。
1.45Ca流入試験
1)生まれたばかりのラットにおける脊髓神経節(dorsal root ganglia:DRG)の分離及びそれらの初代培養
新生児(生後2〜3日齢以下)SDラットを5分間氷の中に入れて麻酔し、70%エタノールで消毒した。脊髄の全ての部分のDRGを解剖し(Wood et al., 1988, J. Neurosci. 8, pp3208-3220)、DME/F12培地中に集め、1.2g/l重炭酸ナトリウム及び50mg/lゲンタマイシンを加えた。DRGを、それぞれ200U/mlコラゲナーゼ及び2.5mg/mlトリプシンにおいて、30分間37℃で経時的にインキュベートした。10%ウマ血清を補充したDME/F12培地で神経節を2回洗浄し、先端熱加工されたパスツールピペットで粉砕し、Nitex 80膜を通してろ過し、単一細胞懸濁液が得られ、該懸濁液をもう一度洗浄した。これを遠心分離し、ある一定レベルの細胞密度で細胞培養培地において再懸濁した。細胞培養培地として、10%ウマ血清が補充されたDME/F12培地は、融合性単層においてC6神経膠腫細胞により2日間ならされた同一の培地を用いて希釈され(1:1)、最終濃度が200ng/mlになるようにNGF(神経成長因子)を加えた。分裂している非神経細胞を殺すためにシトシンアラビノシド(Ara−C、100μM)が加えられた培地において細胞を2日間培養した後、培地をAra−Cが含まれていないものに変えた。10μg/mlポリ−D−オルニチンで予めコートされたTerasakiプレート上に、再懸濁された細胞を1500−2000ニューロン/ウェルの密度で蒔いた。
2日間の初代培養に由来するDRG神経細胞を、HEPES(10mM、pH7.4)−緩衝されたCa2+、Mg2+を含まないHBSS(H−HBSS)で4回洗浄することにより平衡化した。各ウェルにおける溶液を、個々のウェルから除去した。試験化合物+カプサイシン(最終濃度0.5μM)およびH−HBSS中の45Ca(最終濃度10μCi/ml)を含む培地を各ウェルに添加し、室温で10分間インキュベートした。TerasakiプレートをH−HBSSで5回洗浄し、室温で乾燥した。各ウェルに0.3%SDS(10μl)を加え、45Caを溶出した。各ウェルにシンチレーションカクテルを加えた後、ニューロンへの45Ca流入量を放射能をカウントすることにより測定した。バニロイド受容体に対する試験化合物のアンタゴニスト活性は、0.5μMの濃度におけるカプサイシンの最大反応の阻害率として計算した。カルシウム流入試験の結果を表1に表した。
雄のICRマウス(平均体重25g)を実験のために制御された照明環境(12h on/12h off)に維持した。動物は、0.3mlの化学的な刺激性のフェニル−p−キノン(5%のエタノールを含有する生理食塩水に溶解し、投与量が4.5mg/kgになるようにする)を腹腔内に注射し、6分後、腹部の収縮の回数を続く6分間でカウントした。動物(10動物/群)に対し、エタノール/ツイーン80/生理食塩水(10/10/80)の溶媒中の試験化合物溶液0.2mlを、フェニル−p−キノンの注射の30分前に腹腔内に投与した。経口投与の場合、エタノール/ツイーン80/生理食塩水(5/5/90)の溶媒中の0.2mlの試験化合物溶液は、0.2mlの0.02%フェニル−p−キノン注射の54分前に投与した。生理食塩水における反応数に対する試験製剤化合物に反応するライジングの数は、鎮痛効果を示すと考えられた。鎮痛効果は、%阻害式により計算され(%阻害=(C−T)/C×100)、式中、C及びTは、それぞれ対照群及び化合物処理群におけるライジングの数を示す。フェニル−p−キノンによるライジングの鎮痛活性試験(投与経路(p.o.))結果を表2に表した。
Claims (30)
- 下記一般式(I)で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩
X及びYは、独立してCH、N、OまたはSであり、
R1は、水素、ハロゲン、またはC1−C5アルキルであり、
R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニルまたはカルボキシであり、
R6は、C1−C5アルキル、ハロ(C1−C5)アルキルまたはC2−C5アルケニルであり、
Zは、
前記式中、
Aは、単結合、CH2、NHまたはOであり、
Bは、NまたはCR11であり、
Q1及びQ2は、独立してOまたはCH2であり、
U1、U2、U3及びU4は、独立してCHまたはNであり、U1ないしU4のいずれかがNであると、残りは独立してCHであり、
mは、1または2、nは0、1または2であり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、カルボキシ、C1−C10アルコキシカルボニル、C1−C10アルキルカルボニル、アリール、C1−C10アルキルアミノ、ジ(C1−C10アルキル)アミノ、C3−C8シクロアルキルまたはC1−C10アルキルチオであり、
R12は、
R13は、C1−C5アルキルである)。 - 前記XがOまたはSであると前記YはCHであり、前記XがNであると前記YはOまたはSである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、水素、メチルまたはエチルであり、
R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニルまたはC2−C5アルキニルであり、
R6は、C1−C3アルキル、ハロ(C1−C3)アルキルまたはビニルであり、
Zは、
前記式中、
Aは、単結合、CH2、NHまたはOであり、
Bは、CR11であり、
mは、1または2であり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、カルボキシ、C1−C10アルコキシカルボニル、C1−C10アルキルカルボニル、アリール、C1−C10アルキルアミノ、ジ(C1−C10アルキル)アミノ、C3−C8シクロアルキルまたはC1−C10アルキルチオであり、
R12は、
R13は、C1−C5アルキルである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R6は、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Zは、
前記式中、
Aは、単結合またはOであり、
Bは、CR11であり、
mは、1または2であり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、カルボキシ、C1−C5アルコキシカルボニル、C1−C5アルキルカルボニル、アリール、C1−C5アルキルアミノ、ジ(C1−C5アルキル)アミノ、C3−C6シクロアルキルまたはC1−C5アルキルチオであり、
R12は、
R13は、C1−C3アルキルである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、メチルであり、
R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R6は、メチルであり、
Zは、
前記式中、
Aは、単結合またはOであり、
Bは、CR11であり、
mは、1または2であり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、カルボキシ、C1−C5アルコキシカルボニル、C1−C5アルキルカルボニル、フェニル、ジ(C1−C5アルキル)アミノ、C3−C6シクロアルキルまたはC1−C5アルキルチオであり、
R12は、
- 下記一般式(II)で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩(
X及びYは、独立してCH、N、OまたはSであり、
Aは、CH2、NHまたはOであり、
R1は、水素、ハロゲンまたはC1−C5アルキルであり、
R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニルまたはカルボキシであり、
R6は、C1−C5アルキル、ハロ(C1−C5)アルキルまたはC2−C5アルケニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、カルボキシ、C1−C10アルコキシカルボニル、C1−C10アルキルカルボニル、アリール、C1−C10アルキルアミノ、ジ(C1−C10アルキル)アミノ、C3−C8シクロアルキルまたはC1−C10アルキルチオである)。 - R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、フェニル、ジ(C1−C5アルキル)アミノ、C3−C6シクロアルキルまたはC1−C5アルキルチオである、請求項6に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R2及びR5は、水素であり、
R3及びR4は、独立して水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C2)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、フェニルまたはC3−C5シクロアルキルである、請求項6に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R2及びR5は、水素であり、
R3及びR4は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、1−トリフルオロメチルエチルまたはシクロプロピルである、請求項6に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 前記XがOであると前記YはCHであり、前記XがNであると前記YはOまたはSであり、前記AはOである、請求項6に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 前記XがOであると前記YはCHであり、前記XがNであると前記YはOであり、前記AはOである、請求項6に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、水素、メチルまたはエチルであり、R6は、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項6に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、水素またはメチルであり、R2及びR5は水素であり、R3及びR4は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R6は、メチルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブトキシ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、請求項6に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 下記一般式(III)で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩
X及びYは、独立してCH、N、OまたはSであり、
R1は、水素、ハロゲンまたはC1−C5アルキルであり、
R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニルまたはカルボキシであり、
R6は、C1−C5アルキル、ハロ(C1−C5)アルキルまたはC2−C5アルケニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、カルボキシ、C1−C10アルコキシカルボニル、C1−C10アルキルカルボニル、アリール、C1−C10アルキルアミノ、ジ(C1−C10アルキル)アミノ、C3−C8シクロアルキルまたはC1−C10アルキルチオである)。 - R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、フェニル、ジ(C1−C5アルキル)アミノ、C3−C6シクロアルキルまたはC1−C5アルキルチオである、請求項14に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R2及びR5は、水素であり、
R3及びR4は、独立して水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C2)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、フェニルまたはC3−C5シクロアルキルである、請求項14に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R2及びR5は、水素であり、
R3及びR4は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、1−トリフルオロメチルエチルまたはシクロプロピルである、請求項14に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 前記XがOであると前記YはCHであり、前記XがNであると前記YはOまたはSである、請求項14に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 前記XがOであると前記YはCHであり、前記XがNであると前記YはOである、請求項14に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、水素、メチルまたはエチルであり、R6は、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項14に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、水素またはメチルであり、R2及びR5は水素であり、R3及びR4は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
R6は、メチルであり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブトキシ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、請求項14に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 下記一般式(IV)で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩
前記XがOであると前記YはCHであり、前記XがNであると前記YはOであり、
R6は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
Zは、
前記式中、
Aは、単結合またはOであり、
Bは、CHまたはCR11であり、
mは、1または2であり、
R7、R8、R9、R10及びR11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、カルボキシ、C1−C5アルコキシカルボニル、C1−C5アルキルカルボニル、フェニル、ジ(C1−C5アルキル)アミノ、C3−C6シクロアルキルまたはC1−C5アルキルチオであり、
R12は、
R13は、C1−C5アルキルである)。 - 前記化合物は、2−(3−tert−ブチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(2−イソプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−イソプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−エチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(1−メチル−インダン−4−イルオキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−シクロプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルオキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(5−メチレン−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(1−エチル−インダン−4−イルオキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(2−プロピル−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(2−プロピル−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(2−シクロプロピル−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−シクロブチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(1−トリフルオロメチル−インダン−4−イルオキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−ヨード−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(4−ブロモ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−フラン−3−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−イソプロピル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−イソプロピル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3,5−Bis−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−シクロプロピル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−シクロプロピル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−シクロプロピル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジルアミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 3−エチニル−5−フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジルアミド、
5−(3,5−ジシクロプロピル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
(S)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 4−メタンスルホニルアミノ−3−メチル−ベンジルアミド、
5−(3−トリフルオロメチル−5−ビニル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−エチル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
(R)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 3−シアノ−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
5−(3,5−Bis−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、及び
5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミドからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、2−(3−tert−ブチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−イソプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(1−メチル−インダン−4−イルオキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−シクロプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(2−プロピル−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(2−プロピル−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−ヨード−フェノキシ)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−イソプロピル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−イソプロピル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド
2−(3,5−Bis−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−シクロプロピル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
2−(3−シクロプロピル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−シクロプロピル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 3−エチニル−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジルアミド、
5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−トリフルオロメチル−5−ビニル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3−エチル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
(R)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−(3,5−Bis−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド、及び
5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミドからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 有効成分としての請求項1ないし26のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を有效成分とし、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、病理学的刺激、バニロイド受容体の異常発現又はその両方に関連する状態を予防または治療するためのものである、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、疼痛、関節の炎症性疾患、ニューロパチー、HIV関連ニューロパチー、神経障害、神経変性、脳卒中、尿失禁を含む泌尿膀胱過敏症、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(IBS)及び炎症性腸疾患(IBD)、便切迫、胃食道逆流性疾患(GERD)、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭感覚過敏、偶発性眩暈症、心筋虚血を含む心臓疾患、脱毛、脱毛症を含む発毛関連疾患、鼻炎および膵炎からなる群より選択される状態を治療するためのものである、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記疼痛は、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性疼痛、術後疼痛、歯痛、非炎症性筋骨格疼痛(繊維筋痛、筋膜性疼痛症候群及び背腰部疼痛を含む)、内臓痛、偏頭痛及び他の類型の頭痛からなる群より選択される状態である、またはそれに関連する疼痛である、請求項29に記載の医薬組成物。
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