KR20110029160A - 바닐로이드 수용체 길항제로 작용하는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

바닐로이드 수용체 길항제로 작용하는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체(Vanilloid Receptor 1; VR1; TRPV1) 길항제로 작용하는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 통증, 편두통(migraine), 관절통(arthralgia), 신경통(neuralgia), 신경장해(neuropathies), 신경 손상(nerve injury), 피부 질환(skin disorder), 비뇨 방광 과민증(urinary bladder hypersensitiveness), 과민성대장 증후군(irritable bowel syndrome), 절박배변(fecal urgency), 호흡기 질환(respiratory disorder), 피부, 눈 또는 점막 자극(irritation of skin, eye or mucous membrane), 위-십이지장 궤양(stomach-duodenal ulcer), 염증 질병(inflammatory diseases), 귓병(ear disease), 심장병(heartdisease) 등과 같은 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

Description

바닐로이드 수용체 길항제로 작용하는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약학 조성물{NOVEL COMPOUNDS, ISOMER THEREOF, OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF AS VANILLOID RECEPTOR ANTAGONIST AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME}
본 발명은 TRPV1 길항제로 작용하는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
바닐로이드 수용체-1(VR1 또는 transient receptor potential vanilloid-1, TRPV1)는 매운 고추에서 매운 맛을 내는 성분인 캡사이신(8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide)에 대한 수용체이다. TRPV1의 분자적 클로닝은 1997년에 보고되었으며(Caterina et al., 1997, Nature, 389, pp816-824), 비선택적 양이온 채널의 TRP 채널 군에 속한다. TRPV1은 캡사이신, 레시니페라톡신(resiniferatoxin), 열, 산, 아난다마이드(anandamide), 지방 대사 산물(lipid metabolite) 등과 같은 자극에 의하여 활성화 또는 민감화된다; 따라서 포유동물에서 유해 자극의 분자적 통합체(molecular integrator)로서 중요한 역할을 한다(Tominaga et al., 1998, Neuron, 21 pp531-543;Hwang et al., 2000, PNAS, 97, pp6155-6160). TRPV1은 1차 구심성 감각 뉴런(afferent sensory neuron)에서 높게 발현되고, 또한 방광, 신장, 폐, 장, 피부, 중추 신경계(central nervous system: CNS)와 같은 다양한 장기와 조직 및 비신경 조직에서도 발현되는 것으로 보고되고 있으며(Mezey et al., 2000, PNAS, 97, pp3655-3660; Stander et al., 2004, Exp. Dermatol. 13, pp129-139; Cortright et al., 2001, BBRC, 281, pp1183-1189), 또한 TRPV1 단백질은 통증 질환 조건에서 발현이 증가(upregulated)되는 것으로 보고되고 있다. 내인/외인성 자극에 의한 TRPV1의 활성은 유해 자극의 전달 뿐 아니라, 신경에서 서브스턴스 P(substance P), CGRP(Calcitonin Gene-Related Peptide)와 같은 뉴로펩티드의 유리를 유도하여, 신경성 염증을 야기한다. TRPV1이 결여된 마우스(TRPV1 knock-out mice)는 유해한 기계적 및 급성 열자극을 포함한 다양한 범위의 행동 테스트에서 정상적인 반응을 보였으나, 염증 상태에서 열 과민증(thermal hypersensitivity)을 거의 보이지 못하였다(Caterina et al., 2000, Science, 288, pp306-313; Davis et al., 2000, Nature, 405, pp183-187; Karai etal., 2004, J. Clin. Invest., 113, pp1344-1352).
앞서 언급한 바와 같이, TRPV1이 결여된 마우스는 열 또는 유해 자극에 감소된 반응을 나타내었으며, 이는 다양한 통증 동물 모델에서 보여진 TRPV1 길항제의 영향에 의해 뒷받침되어 왔다(Immke et al., 2006, Semin. Cell. Dev. Biol., 17(5), pp582-91; Ma et al., 2007, Expert Opin. Ther. Targets, 11(3), pp307-20). 잘 알려진 TRPV1 길항제인 캡사제핀(capsazepine)은 여러 염증 및 신경병증성 통증(neuropathic pain) 모델에서 신체적 자극에 의해 야기된 통각 과민증(hyperalgesia)을 감소시킨다(Walker et al., 2003, JPET, 304, pp56-62; Garcia-Martinez et al., 2002, PNAS, 99, 2374-2379). 또한, 1차 배양한 구심성 감각 뉴런을 TRPV1 길항제인 캡사이신 등으로 처리한 결과, 신경 기능에 손상, 더 나아가 신경 세포의 사멸을 야기하였다. TRPV1 길항제는 신경 기능 손상 및 신경 세포 사멸에 대항하여 방어 작용을 한다(Holzer P., 1991, Pharmacological Reviews, 43, pp143-201; Mezey et al., 2000, PNAS, 97, 3655-3660). TRPV1은 모든 위장관 부위에 분포되어 있는 감각 뉴런에서 발현되며, 과민성 대장 증후군 및 염증성 대장 질환과 같은 염증 질환에서 높게 발현된다(Chan et al., 2003, Lancet, 361, pp385-391 ; Yiangou et al., 2001, Lancet, 357, pp1338-1339). 또한, TRPV1의 활성은 감각뉴런을 자극하여, 위식도 역류 질환(gastro-esophageal reflux disease: GERD) 및 위장 궤양과 같은 위장 질환의 발병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 뉴로펩티드의 방출을 야기한다(Holzer P., 2004, Eur. J. Pharmacol. 500, pp231-241; Geppetti et al., 2004, Br. J. Pharmacol., 141, pp1313-1320).
TRPV1 발현 구심성 신경은 기도 점막(airway mucosa)에 풍부하게 분포되어 있으며, 기관지 과민반응(bronchial hypersensitivity)은 통각과민과 매우 유사한 메커니즘이다. TRPV1에 대한 내인성 리간드로 알려진 프로톤 및 지방산화효소(lipoxygenase) 산물은 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary diseases)의 발달에 반응하는 중요한 요소로 알려져 있다(Hwang et al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol. pp235-242; Spinaet al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol. pp264-272). 더욱이, 천식 유도 물질인 공기 오염 물질 즉, 미립자 물질이 특히 TRPV1에 작용하고, 이러한 작용은 캡사제핀에 의해 저해된다고 보고되어 왔다(Veronesi et al., 2001, NeuroToxicology, 22, pp795-810). 비뇨 방광 과민증 및 요실금(urinary incontinence)은 다양한 중앙/주변 신경 질환 또는 손상에 의해 야기되며, 구심성 신경 및 요로상피세포(urothelial cell)로에서 발현된 TRPV1은 방광 염증에 중요한 역할을 한다(Birder et al., 2001, PNAS, 98, pp13396-13401). 더욱이, TRPV1이 손상된 마우스는 해부학상으로 정상이나, 와일드 타입의 마우스와 비교하였을 때 방광에서 더 높은 주기의 저진폭(low-amplitude), 불수의적 방광 수축(non-voiding bladder contractions) 및 감소된 반사배뇨(reflex voiding)를 나타내며, 따라서 TRPV1이 방광의 기능에 영향을 미침을 의미한다(Birder et al., 2002, Nat. Neuroscience, 5, pp856-860). TRPV1은 일차 구심성 감각 세포뿐 아니라, 인간 상피의 각질세포(keratinocytes)에도 분포하고 있으며(Denda et al., 2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., 285, pp1250-1252; Inoue et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Commun., 291, pp124-129), 이 후 다양한 유해 자극 및 피부 자극과 소양증과 같은 통증의 전달에 관여하여, 신경성/비신경성 요소로 인해 피부 염증과 같은 피부 질환 및 질병의 병인과 근접한 연관관계를 가진다. 이는 TRPV1 길항제인 캡사제핀이 인간의 피부 세포에서 염증 매개자를 억제한다는 것에 의해 뒷받침된다(Southall et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp217-222).
최근 몇 년간, TRPV1의 다른 역할에 대한 증가가 축적되어 왔다. TRPV1은 감각 활동성 뉴로펩티드 방출을 통해 혈액의 흐름/압력 조절 및 혈당 조절 또는 유형 1 당뇨병의 발병에 관여할 수 있다(Inoue et al., Cir. Res., 2006, 99, pp119-31; Razavi et al., 2006, Cell, 127, pp1123-35; Gram et al., 2007, Eur. J. Neurosci., 25, pp213-23). 더욱이, TRPV1이 결여된 마우스는 와일드 타입의 무리보다 긴장 관련 행동을 덜 나타내었으며, 운동에 차이는 없었다(Marsch et al., 2007, J. Neurosci.,27(4), pp832-9). 최근, TRPV1과 비만 사이의 관계 역시 보고되어 있다. TRPV1이 손상된 마우스(TRPV1 null mice)는 체중이 감소하였으며, 더 높은 정도의 지방 식이에서 비만증(adiposity)을 가지는 것으로 보고되어 있다(Motter et al., 2008, FEBS lett., 582, pp2257-2262). 더욱이, TRPV1 발현 신경은 유형 1 진성 당뇨병(T1DM)에 역할을 하며, 작은 분자 길항제에 의한 TRPV1의 폐색은 유형 2 진성 당뇨(T2DM)의 쥐 모델에서 인슐린 저항성을 향상시키는 것으로 보고되어 있다(Suri et al., 2008, Trends Pharmacol. Sci. 29(1), pp29-36 ; Gunthorpe et al., 2008, Curr. Pharm. Des., 14, pp32-41).
위에서 언급된 정보를 기초로, 다양한 TRPV1 길항제 개발이 진행중이며, 개발 중인 TRPV1 길항제와 관련된 몇몇 특허 및 특허 출원이 공개되었다(Szallasi et al., 2007 , Nat. Rev. Drug Discov., 6, pp357-72; Appendino et al., 2006, Progress in Medicinal Chemistry, 44, pp145-180 ; Rami et al., 2004, Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 1, pp97-104 ; Correll et al., 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16, pp783-795 ; Kyle et al., 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16, pp977-996; Gunthorpe et al., 2008, Curr. Pharm. Des., 14, pp32-41).
본 발명의 화합물들은 TRPV1의 활성과 관련된 질병의 예방 및 치료에 유용하며(Nagy et al., 2004, Eur. J. Pharmacol. 500, 351-369), 급성 통증, 만성 통증, 신경성 통증, 수술 후 통증, 류마티스성 관절염 통증, 관절염 통증, 후포진성 신경통, 신경통, 두통, 치통, 골반통증, 편두통, 골암 통증, 유방통 및 내장통증(visceral pain)과 같은 통증(Petersen et al., 2000, Pain 88, pp125-133; Walker et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp56-62; Morgan et al.,2005, J. Orofac. Pain, 19, pp248-60 ; Dinis et al., 2005, Eur. Urol., 48, pp162-7; Akerman et al., 2004, Br. J. Pharmcol., 142, pp1354-1360; Ghilardi et al., 2005, J. Neurosci., 25, 3126-31; Gopinath et al., 2005, BMC Womens Health, 5, 2-9); 신경장해, HIV-관련 신경장해, 신경 손상, 신경퇴화 및 뇌졸증과 같은 신경 관련 질병(Park et al., 1999, Arch. Pharm. Res. 22, pp432-434; Kim et al., 2005, J. Neurosci. 25(3), pp662-671); 당뇨병성 말초신경병증(Kamei et al., 2001, Eur. J. Pharmacol. 422, pp83-86); 절박배변(fecal urgency); 과민성 대장 증후군(Chan et al., 2003, Lancet, 361, pp385-391); 염증성 대장 질환(Yiangou et al., 2001, Lancet 357, pp1338-1339); 위식도 역류 질환(GERD), 위 십이지장 궤양 및 크론씨 병(Crohn's disease)과 같은 위장 질환(Holzer P, 2004, Eur. J. Pharm., 500, pp231-241; Geppetti et al., 2004, Br. J. Pharmacol., 141, pp1313-1320); 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침과 같은 호흡기 질환 (Hwang et al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol. pp235-242; Spina et al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol. pp264-272; Geppetti et al., 2006, Eur. J. Pharmacol., 533, pp207-214 ; McLeod et al., 2006, Cough, 2, 10); 요실금(Birder et al., 2002, Nat. Neuroscience 5, pp856-860); 비뇨 방광 과민증(Birder et al., 2001, PNAS, 98, pp13396-13401); 건선, 소양증, 양진(prurigo) 및 피부염과 같은 신경증/알러지/염증 피부 질환(Southall et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp217-222); 피부, 눈 또는 점막 자극(irritation of skin, eye or mucous membrane)(Tominaga et al., 1998, Neuron 21 pp531-543); 청각과민(Hyperacusis); 이명; 전정 과민증(vestibular hypersensitiveness)(Balaban et al., 2003, Hear Res. 175, pp165-70); 심근허혈(Myocardial ischemia)과 같은 심장병(Scotland et al., 2004, Circ. Res. 95, pp1027-1034; Pan et al., 2004, Circulation 110, pp1826-1831); 출혈 쇼크(haemorrhagic shock)(Akabori et al., 2007, Ann. Surg., 245(6), pp964-70); 다모증, 탈모(effluvium), 탈모증(alopecia)과 같은 모(hair) 성장 관련 질환(Bodo'et al., 2005, Am. J. Patho. 166, pp985-998; Biro' et al., 2006, J. Invest. Dermatol. pp1-4); 비염(Seki et al., 2006, Rhinology, 44, pp128-34); 췌장염(Hutter et al., 2005, Pancreas, 30, pp260-5); 방광염(Dinis et al., 2004, J. Neurosci., 24, pp11253-63; Sculptoreanu et al., 2005, Neurosci. Lett. 381, pp42-6); 외음통(vulvodynia)(Tympanidis et al.,,2004, Eur. J. Pain, 8, pp12-33); 긴장 또는 공포와 같은 정신질환(Marsch et al., 2007, J. Neurosci.,27(4), pp832-9); 비만(Motter et al., 2008, FEBS lett., 582, pp2257-2262) ; T1DM 및 T2DM (Suri et al., 2008, Trends Pharmacol.l Sci. 29(1), pp29-36 ; Gunthorpe et al., 2008, Curr. Pharm. Des., 14, pp32-41)이 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
VR1 활성과 관련된 화합물은 예를 들어, WO 02/61317, WO 02/090326, WO 02/16318, WO 02/16319, WO03/053945, WO 03/099284, WO 03/049702, WO 03/049702, WO 03/029199, WO 03/70247, WO 04/07495, WO04/72068, WO 04/035549, WO 04/014871, WO 04/024154, WO 04/024710, WO 04/029031, WO 04/089877, W0 04/089881, WO 04/072069, WO 04/111009, WO 05/03084, WO 05/073193, WO 05/051390, WO 05/049613, WO 05/049601, WO 05/047280, WO 05/047279, WO 05/044802, WO 05/044786, WO 06/097817, WO 06/098554, WO 06/100520, WO 06/101321, WO 06/102645, WO 06/103503, WO 06/111346, WO 06/101321, WO 06/101318, WO 06/1113769, WO 06/116563, WO 06/120481, WO 06/122250, WO 06/122799, WO 06/129164, WO 06/51378, WO 06/95263, WO 07/42906, WO 07/45462, WO 07/50732, WO 07/54474, WO 07/54480, WO 07/63925. WO 07/65663, WO 07/65888, WO 07/67619, WO 07/67710, WO 07/67711, WO 07/67756, WO 07/67757, WO 07/63925, WO 07/65662, WO 07/65663, WO 07/65888, WO 07/69773, US20070149517 또는 US20070149513에 언급되어 있다.
본 발명의 목적은 강력한 TRPV1 길항제로 사용할 수 있는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 제공한다.
Figure pct00001
(Ⅰ)
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 CH, N, O 또는 S이고,
R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C5 알킬이고,
R2, R3 , R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐 또는 카르복시이고,
R6는 C1-C5 알킬, 할로(C1-C5) 알킬 또는 C2-C5 알케닐이고,
Z는
Figure pct00002
이고, 상기 식에서
A는 단일결합, CH2, NH 또는 O이고,
B는 N 또는 CR11이고,
Figure pct00003
은 단일결합 또는 이중결합이고,
Q1 및 Q2는 독립적으로 O 또는 CH2이고,
U1, U2, U3 및 U4는 독립적으로 CH 또는 N이고, U1 내지 U4 중 어느 하나가 N이면 나머지는 독립적으로 CH이고,
m은 1 또는 2, n은 0, 1 또는 2이고,
R7, R8 , R9 , R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 할로(C1-C10) 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 카르복시, C1-C10 알콕시카보닐, C1-C10 알킬카보닐, 아릴, C1-C10 알킬아미노, 디(C1-C10 알킬)아미노, C3-C8 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬티오이고,
R12는
Figure pct00004
가 단일 결합일 때는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 할로(C1-C3) 알킬이고,
Figure pct00005
가 이중 결합일 때는 CH2 또는 CHR13이고,
R13은 C1-C5 알킬이다.
본 발명의 바람직한 일 양상은 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 제공한다.
Figure pct00006
(Ⅱ)
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 CH, N, O 또는 S이고,
A는 CH2, NH 또는 O이고,
R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C5 알킬이고,
R2, R3 , R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 카르복시이고,
R6는 C1-C5 알킬, 할로(C1-C5) 알킬 또는 C2-C5 알케닐이고,
R7, R8 , R9 , R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 할로(C1-C10) 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 카르복시, C1-C10 알콕시카보닐, C1-C10 알킬카보닐, 아릴, C1-C10 알킬아미노, 디(C1-C10 알킬)아미노, C3-C8 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬티오이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일 양상은 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 제공한다.
Figure pct00007
(Ⅲ)
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 CH, N, O 또는 S이고,
R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C5 알킬이고,
R2, R3 , R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 카르복시이고,
R6는 C1-C5 알킬, 할로(C1-C5) 알킬 또는 C2-C5 알케닐이고,
R7, R8 , R9 , R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 할로(C1-C10) 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 카르복시, C1-C10 알콕시카보닐, C1-C10 알킬카보닐, 아릴, C1-C10 알킬아미노, 디(C1-C10 알킬)아미노, C3-C8 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬티오이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일 양상은 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 제공한다.
Figure pct00008
(Ⅳ)
상기 식에서,
상기 X가 O이면 상기 Y는 CH이고, 상기 X가 N이면 상기 Y는 O이고,
R6은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고,
Z는
Figure pct00009
이고, 상기 식에서
A는 단일결합 또는 O이고,
B는 CH 또는 CR11이고,
Figure pct00010
은 단일 결합 또는 이중 결합이고,
m은 1 또는 2이고,
R7, R8 , R9 , R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 카르복시, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐, 페닐, 디(C1-C5 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C5 알킬티오이고,
R12는
Figure pct00011
가 단일 결합일 때는 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고,
Figure pct00012
가 이중 결합일 때는 CH2 또는 CHR13이고,
R13은 C1-C5 알킬이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일 양상은 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하고, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일 양상은 치료제의 제조를 위한 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 통증, 관절염 질병, 신경장애, HIV관련 신경장애, 신경 손상, 신경퇴화, 뇌졸증, 요실금을 포함한 비뇨 방광 과민증, 방광염, 위 십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome:IBS) 및 염증성 대장 질환(inflammatory bowel disease: IBD), 절박배변, 위식도 역류 질환(GERD), 크론씨 병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 신경증/알러지/염증 피부 질환, 건선, 소양증, 양진, 피부, 눈 또는 점막 자극(irritation of skin, eye or mucous membrane), 청각과민, 이명, 전정 과민증, 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈과 같은 심장병, 탈모(effluvium), 탈모증(alopecia)과 같은 모 성장 관련 질환, 비염 및 췌장염의 예방 또는 치료에 유용하다. 더욱 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물은 퇴행성 관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 말초신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 비염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막동통 증후군 및 허리통증 포함), 편두통, 다른 유형의 두통으로 이루어진 군에서 선택된 상태이거나, 이와 관련된 통증의 예방 또는 치료에 유용하다.
[최적예(Best mode)]
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;을 제공한다.
Figure pct00013
(Ⅰ)
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 CH, N, O 또는 S이고,
R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C5 알킬이고,
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 카르복시이고,
R6는 C1-C5 알킬, 할로(C1-C5) 알킬 또는 C2-C5 알케닐이고,
Z는
Figure pct00014
이고, 상기 식에서
A는 단일결합, CH2, NH 또는 O이고,
B는 N 또는 CR11이고,
Figure pct00015
은 단일결합 또는 이중결합이고,
Q1 및 Q2는 독립적으로 O 또는 CH2이고,
U1, U2, U3 및 U4는 독립적으로 CH 또는 N이고, U1 내지 U4 중 어느 하나가 N이면 나머지는 독립적으로 CH이고,
m은 1 또는 2, n은 0, 1 또는 2이고,
R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 할로(C1-C10) 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 카르복시, C1-C10 알콕시카보닐, C1-C10 알킬카보닐, 아릴, C1-C10 알킬아미노, 디(C1-C10 알킬)아미노, C3-C8 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬티오이고,
R12는
Figure pct00016
가 단일 결합일 때는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 할로(C1-C3) 알킬이고,
Figure pct00017
가 이중 결합일 때는 CH2 또는 CHR13이고,
R13은 C1-C5 알킬이다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은, 상기 X가 O 또는 S이면 상기 Y는 CH이고, 상기 X가 N이면 상기 Y는 O 또는 S일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이고,
R6는 C1-C3 알킬, 할로(C1-C3) 알킬 또는 비닐이고,
Z는
이고, 상기 식에서
A는 단일결합, CH2, NH 또는 O이고,
B는 CR11이고,
Figure pct00019
은 단일결합 또는 이중결합이고,
m은 1 또는 2이고,
R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 할로(C1-C10) 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 카르복시, C1-C10 알콕시카보닐, C1-C10 알킬카보닐, 아릴, C1-C10 알킬아미노, 디(C1-C10 알킬)아미노, C3-C8 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬티오이고,
R12는
Figure pct00020
가 단일 결합일 때는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 할로(C1-C3) 알킬이고,
Figure pct00021
가 이중 결합일 때는 CH2 또는 CHR13이고,
R13은 C1-C5 알킬일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은,
R6는 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
Z는
Figure pct00022
이고, 상기 식에서
A는 단일결합 또는 O이고,
B는 CR11이고,
m은 1 또는 2이고,
R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 카르복시, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐, 아릴, C1-C5 알킬아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C5 알킬티오이고,
R12는
Figure pct00023
가 단일 결합일 때는 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고,
Figure pct00024
가 이중 결합일 때는 CH2 또는 CHR13이고,
R13은 C1-C3 알킬일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은,
R1은 메틸이고,
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
R6는 메틸이고,
Z는
Figure pct00025
이고, 상기 식에서
A는 단일결합 또는 O이고,
B는 CR11이고,
Figure pct00026
은 단일결합 또는 이중결합이고,
m은 1 또는 2이고,
R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 카르복시, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐, 페닐, 디(C1-C5 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C5 알킬티오이고,
R12는
Figure pct00027
가 단일 결합일 때는 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고, 가 이중 결합일 때는 CH2일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일양상은 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;이다.
Figure pct00029
(Ⅱ)
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 CH, N, O 또는 S이고,
A는 CH2, NH 또는 O이고,
R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C5 알킬이고,
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 카르복시이고,
R6는 C1-C5 알킬, 할로(C1-C5) 알킬 또는 C2-C5 알케닐이고,
R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 할로(C1-C10) 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 카르복시, C1-C10 알콕시카보닐, C1-C10 알킬카보닐, 아릴, C1-C10 알킬아미노, 디(C1-C10 알킬)아미노, C3-C8 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬티오이다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은,
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 페닐, 디(C1-C5 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C5 알킬티오일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은,
R2 및 R5는 수소이고,
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C2) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 페닐 또는 C3-C5 사이클로알킬일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은,
R2 및 R5는 수소이고,
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 프로폭시, 부톡시, 트리플로오로메틸, 1-트리플로오로메틸에틸 또는 사이클로프로필일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은, 상기 X가 O이면 상기 Y는 CH이고, 상기 X가 N이면 상기 Y는 O 또는 S이고, 상기 A는 O일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은, 상기 X가 O이면 상기 Y는 CH이고, 상기 X가 N이면 상기 Y는 O이고, 상기 A는 O일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R6은 메틸 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은,
R1은 수소 또는 메틸이고, R2 및 R5는 수소이고, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
R6은 메틸이고,
R7, R8 , R9 , R10 및 R11는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 부톡시, 트리플로오로메틸 또는 사이클로프로필일 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일양상은 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;이다.
Figure pct00030
(Ⅲ)
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 CH, N, O 또는 S이고,
R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C5 알킬이고,
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 카르복시이고,
R6는 C1-C5 알킬, 할로(C1-C5) 알킬 또는 C2-C5 알케닐이고,
R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 할로(C1-C10) 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 카르복시, C1-C10 알콕시카보닐, C1-C10 알킬카보닐, 아릴, C1-C10 알킬아미노, 디(C1-C10 알킬)아미노, C3-C8 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬티오이다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅲ)의 화합물은,
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 페닐, 디(C1-C5 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C5 알킬티오일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅲ)의 화합물은,
R2 및 R5는 수소이고,
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C2) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 페닐 또는 C3-C5 사이클로알킬일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅲ)의 화합물은,
R2 및 R5는 수소이고,
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 프로폭시, 부톡시, 트리플로오로메틸, 1-트리플로오로메틸에틸 또는 사이클로프로필일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅲ)의 화합물은, 상기 X가 O이면 상기 Y는 CH이고, 상기 X가 N이면 상기 Y는 O 또는 S일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅲ)의 화합물은, 상기 X가 O이면 상기 Y는 CH이고, 상기 X가 N이면 상기 Y는 O일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅲ)의 화합물은,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R6은 메틸 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅲ)의 화합물은,
R1은 수소 또는 메틸이고, R2 및 R5는 수소이고, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
R6은 메틸이고,
R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 부톡시, 트리플로오로메틸 또는 사이클로프로필일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일양상은 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;이다.
Figure pct00031
(Ⅳ)
상기 식에서,
상기 X가 O이면 상기 Y는 CH이고, 상기 X가 N이면 상기 Y는 O이고,
R6은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고,
Z는
Figure pct00032
이고, 상기 식에서
A는 단일결합 또는 O이고,
B는 CH 또는 CR11이고,
Figure pct00033
은 단일 결합 또는 이중 결합이고,
m은 1 또는 2이고,
R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 카르복시, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐, 페닐, 디(C1-C5 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C5 알킬티오이고,
R12는
Figure pct00034
가 단일 결합일 때는 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고,
Figure pct00035
가 이중 결합일 때는 CH2 또는 CHR13이고,
R13은 C1-C5 알킬이다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅳ)의 화합물은,
R6은 메틸이고,
R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C2) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 페닐 또는 C3-C5 사이클로알킬이고,
R12는
Figure pct00036
가 단일 결합일 때는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
Figure pct00037
가 이중 결합일 때는 CH2 또는 CHR13이고,
R13은 C1-C3 알킬일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 화학식 (Ⅳ)의 화합물은,
R6은 메틸이고,
R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 부톡시, 트리플로오로메틸 또는 사이클로프로필이고,
R12는
Figure pct00038
가 단일 결합일 때는 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고,
Figure pct00039
가 이중 결합일 때는 CH2일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예들은,
2-(3-tert-부틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(2-이소프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-이소프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-에틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(1-메틸-인단-4-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-사이클로프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-7-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(5-메틸렌-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(1-에틸-인단-4-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(2-프로필-5-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(2-프로필-3-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(2-사이클로프로필-3-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-사이클로부틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(1-트리플루오로메틸-인단-4-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-아이오도-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
5-(4-브로모-페닐)-2-트리플루오로메틸-퓨란-3-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-이소프로필-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-이소프로필-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-사이클로프로필-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-사이클로프로필-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
5-(3-사이클로프로필-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-메틸-벤질아미드,
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질아미드,
5-(3,5-디사이클로프로필-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
(S)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤질아미드,
5-(3-트리플루오로메틸-5-비닐-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
5-(3-에틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
(R)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-시아노-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
5-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드, 및
5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예들은,
2-(3-tert-부틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-이소프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(1-메틸-인단-4-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-사이클로프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(2-프로필-5-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(2-프로필-3-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-아이오도-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-이소프로필-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-이소프로필-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
2-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-사이클로프로필-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
2-(3-사이클로프로필-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
5-(3-사이클로프로필-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질아미드,
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
5-(3-트리플루오로메틸-5-비닐-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
5-(3-에틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
(R)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
5-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드, 및
5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물은 하기 반응식에 의해 화학적으로 합성될 수 있다. 그러나, 이들은 발명을 설명하기 위하여 제시된 것으로, 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 1]
Figure pct00040
반응식 1은 다양한 치환기를 가지는 아미드 화합물(3)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. DMTMM {4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리니움 클로라이드} 또는 EDCI {N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드}, HCl염을 사용하여, 다양하게 치환된 벤질아민(1)이 5-원 헤테로사이클 카르복실산(2)과 반응하여, 벤질 아미드(3)가 생성된다(tetrahedron Lett., 1999, 40, 5327).
[반응식 2]
Figure pct00041
반응식 2는 다양한 치환기를 가진 아미노 화합물(5)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 다양한 치환기를 가진 벤질 아미드(3)는 적절한 용매계에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하 마이크로파를 조사함으로써 보론산 또는 보론에스테르(4)와 반응하여 아미드 화합물(5)을 만든다.
[반응식 3]
Figure pct00042
반응식 3은 다양한 치환기를 가진 아미노 화합물(7)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 다양한 치환기를 가진 벤질 아미드(3)는 적절한 용매계에서 염기의 존재 하 마이크로파를 조사함으로써 페놀 또는 아민(6)과 반응하여 아미드 화합물(7)을 만든다.
[반응식 4]
Figure pct00043
반응식 4는 페놀 화합물(12)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 페놀 화합물(11)은 다양한 위티그(Wittig) 시약과 화합물(8)의 반응으로 얻어진다. 또는, 화합물(8)은 화합물(9)을 생성하기 위하여 이미다졸의 존재 하 TBSCl과 반응하는데, 이는 위티그 반응 후 1M-TBAF를 사용한 디프로텍션(deprotection) 반응으로 페놀 화합물(11)을 만든다.
[반응식 5]
Figure pct00044
반응식 5는 이소프로필 치환기를 가진 페놀 화합물(18)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 화합물(13)은 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응한 후, TBSCl과 이미다졸을 이용한 프로텍션(protection)을 하여 화합물(14)을 만든다. 화합물(14)는 화합물(15)을 생성하기에 충분한 메틸마그네슘브로마이드와 반응한다. 화합물(15)의 페놀 그룹은 화합물(16)을 만들기 위해 TBAF를 이용하여 디프로텍트되고, 이는 위티그 반응에 의해 올레핀(17)로 변환된다. 화합물(17)은, 10% Pd/C 수소 분위기 하 적절한 용매 내에서 화합물(18)을 생성하기에 충분하도록 수소화된다.
[반응식 6]
Figure pct00045
반응식 6은 프로필 치환기를 가진 페놀 화합물(22) 또는 페놀 화합물(24)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 화합물(19)은 화합물(20)을 만들기 위하여 알릴브로마이드와 반응한다. 화합물(20)은 마이크로파 반응기 내 조사에 의하여 NMP와 반응하여 화합물(21) 및 화합물(23)을 만든다. 화합물(21) 및 화합물(23)은 분리된 후, 각각 10% Pd/C 수소 분위기 하 적절한 용매 내에서 화합물(22) 및 화합물(24)을 생성하기에 충분하도록 수소화된다.
[반응식 7]
Figure pct00046
반응식 7은 사이클로프로필 치환기를 가진 화합물(26)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 화합물(25)은 적절한 용매계에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하 사이클로프로필보론산과 반응하여 아미드 화합물(26)을 만든다.
[반응식 8]
Figure pct00047
반응식 8은 다양한 치환기를 가진 보론에스테르 화합물(28)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 화합물(27)은 적절한 용매계에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하 비스(피나콜로)디보레인과 반응하여 보론에스테르 화합물(28)을 만든다.
[반응식 9]
Figure pct00048
반응식 9는 사이클로부틸 치환기를 가진 페놀 화합물(32)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 그리그나드(Grignard) 화합물(29)은 사이클로부탄온과 반응하여 화합물(30)을 만든다. 화합물(30)은 10% Pd/C 수소 분위기 하 적절한 용매에서 화합물(31)을 생성하기에 충분하도록 수소화된다. 화합물(31)은 BBr3에 의해 디프로텍트되어 페놀 화합물(32)을 만든다.
[반응식 10]
Figure pct00049
반응식 10은 알콜 화합물(37)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 화합물(33)은 TBSCF3과 반응하여 화합물(34)을 만든다. 화합물(34)은 화합물(35)을 생성하기에 충분하도록 p-TsOH와 반응하고, BBr3에 의해 디프로텍트되어 화합물(36)을 만든다. 화합물(36)은 10% Pd/C 수소 분위기 하 적절한 용매에서 화합물(37)을 생성하기에 충분하도록 수소화된다.
[반응식 11]
Figure pct00050
반응식 11은 다양한 치환기를 가진 산 화합물(39)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 산 화합물(38)은 적절한 용매계에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하 마이크로파를 조사함으로써 보론산 또는 보론에스테르(4)와 반응하여 산 화합물(39)을 만든다.
[반응식 12]
Figure pct00051
반응식 12는 다양한 치환기를 가진 티아졸 화합물(45)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 벤질 브로마이드(40)는 NaCN과 반응하여 벤질 시아나이드(41)을 생성하는데, 이는 암모늄 설파이드를 이용하여 티오아미드 화합물(42)로 변환된다. 티오아미드 화합물(42)과 에틸 브로모피루베이트와의 반응으로 얻어진 티아졸 에스테르(43)는 산 화합물(44)로 가수분해되고, 이는 DMTMM의 존재 하 벤질아민(1)과 반응하여 티아졸 화합물(45)을 생성한다.
[반응식 13]
Figure pct00052
반응식 13은 다양한 치환기를 가진 또 다른 티아졸 화합물(48)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 에틸 2-브로모티아졸-5카르복실레이트는 염기 및 촉매의 존재 하 다양한 페닐보론산과 반응하여 티아졸 화합물(46)을 생성하는데, 이는 LiOH와 같은 염기를 이용하여 가수분해되어 산 화합물(47)을 만든다. 산 화합물(47)은 DMTMM의 존재 하 벤질아민(1)과 반응하여 티아졸 화합물(48)을 생성한다.
본 발명은 또한 병리학적 자극 및/또는 바닐로이드 수용체의 비정상적 발현과 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한 것인, 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일 양상은 통증, 관절염 질병, 신경장애, HIV관련 신경장애, 신경 손상, 신경퇴화, 뇌졸증, 요실금을 포함한 비뇨 방광 과민증, 방광염, 위 십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS) 및 염증성 대장 질환(inflammatory bowel disease: IBD), 절박배변, 위식도 역류 질환(gastro-esophageal reflux disease: GERD), 크론씨 병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 신경증/알러지/염증 피부 질환, 건선, 소양증, 양진, 피부, 눈 또는 점막 자극, 청각과민, 이명, 전정 과민증, 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈과 같은 심장병, 탈모(effluvium), 탈모증(alopecia)과 같은 모 성장 관련 질환, 비염, 췌장염, 외음통, 출혈 쇼크, 및 긴장 또는 공포와 같은 정신질환으로 이루어진 군에서 선택된 상태를 치료하기 위한 것인, 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 구체적인 바람직한 일 양상은 상기 통증이 퇴행성 관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 말초신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 비염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막동통 증후군 및 허리 통증 포함), 편두통, 다른 유형의 두통, 뼈암 통증, 유방통 및 내장 통증으로 이루어진 군에서 선택된 상태이거나, 상태와 관련된 것인, 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하고, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 병리학적 자극 및/또는 바닐로이드 수용체의 비정상적 발현과 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 바람직한 일 양상은 통증, 관절염 질병, 신경장애, HIV관련 신경장애, 신경 손상, 신경퇴화, 뇌졸증, 요실금을 포함한 비뇨 방광 과민증, 방광염, 위 십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS) 및 염증성 대장 질환(inflammatory bowel disease: IBD), 절박배변, 위식도 역류 질환(gastro-esophageal reflux disease: GERD), 크론씨 병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 신경증/알러지/염증 피부 질환, 건선, 소양증, 양진, 피부, 눈 또는 점막 자극, 청각과민, 이명, 전정 과민증, 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈과 같은 심장병, 탈모(effluvium), 탈모증(alopecia)과 같은 모 성장 관련 질환, 비염, 췌장염, 외음통, 출혈 쇼크, 및 긴장 또는 공포와 같은 정신질환으로 이루어진 군에서 선택된 상태를 치료하기 위한 것인, 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 구체적인 바람직한 일 양상은 상기 통증을 치료하기 위한 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 통증은 퇴행성 관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 말초신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 비염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막동통 증후군 및 허리 통증 포함), 편두통, 다른 유형의 두통, 뼈암 통증, 유방통 및 내장 통증으로 이루어진 군에서 선택된 상태이거나, 상태와 관련된 것이다.
본 발명은 또한, 경구 투여를 위해 적용되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양상은 환자에서 바닐로이드 리간드가 바닐로이드 수용체에 결합하는 것을 억제하는 방법에 관한 것으로, 바닐로이드 수용체를 발현하는 세포들을 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 일 양상은 통증, 관절염 질병, 신경장애, HIV관련 신경장애, 신경 손상, 신경퇴화, 뇌졸증, 요실금을 포함한 비뇨 방광 과민증, 방광염, 위 십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome:IBS) 및 염증성 대장 질환(inflammatory bowel disease: IBD), 절박배변, 위식도 역류 질환(GERD), 크론씨 병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 신경증/알러지/염증 피부 질환, 건선, 소양증, 양진, 피부, 눈 또는 점막 자극, 청각과민, 이명, 전정 과민증, 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈과 같은 심장병, 탈모(effluvium), 탈모증(alopecia)과 같은 모 성장 관련 질환, 비염, 췌장염, 외음통, 출혈 쇼크, 및 긴장 또는 공포와 같은 정신질환으로 이루어진 군에서 선택된 상태를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 사람을 포함한 포유동물에 약제학적 유효량의 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 구체적인 바람직한 일 양상은 앞서 언급한 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하여 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 통증은 퇴행성 관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 말초신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 비염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막동통 증후군 및 허리 통증 포함), 편두통, 다른 유형의 두통, 뼈암 통증, 유방통 및 내장 통증으로 이루어진 군에서 선택된 상태이거나, 이와 연관된 것이다.
본 발명의 또 다른 일 양상은 바닐로이드 수용체의 비정상적 발현 및/또는 비정상적 활성과 관련된 상태의 예방 또는 치료를 위한 치료제를 제조하기 위한 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일 양상은 통증, 관절염 질병, 신경장애, HIV관련 신경장애, 신경 손상, 신경퇴화, 뇌졸증, 요실금을 포함한 비뇨 방광 과민증, 방광염, 위 십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS) 및 염증성 대장 질환(inflammatory bowel disease: IBD), 절박배변, 위식도 역류 질환(GERD), 크론씨 병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 신경증/알러지/염증 피부 질환, 건선, 소양증, 양진, 피부, 눈 또는 점막 자극, 청각과민, 이명, 전정 과민증, 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈과 같은 심장병, 탈모(effluvium), 탈모증(alopecia)과 같은 모 성장 관련 질환, 비염, 췌장염, 외음통, 출혈 쇼크, 및 긴장 또는 공포와 같은 정신질환으로 이루어진 군에서 선택된 상태의 예방 또는 치료를 위한 치료제를 제조하기 위한 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 바람직한 일 양상은 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것으로, 상기 상태는 퇴행성 관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 말초신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 비염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막동통 증후군 및 허리 통증 포함), 편두통, 다른 유형의 두통, 뼈암 통증, 유방통 및 내장 통증으로 이루어진 군에서 선택된 상태 또는 상태와 관련된 통증이다.
여기서, 제형화 방법 및 부형제 종류가 설명될 것이나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 희석제 등을 포함하는 약학 조성물로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 오일, 프로필렌 글리콜 또는 통상 사용되는 기타 용매 중에 용해되어 주사제로 제조될 수 있다. 담체의 적합한 예에는 생리적 염류 용액 (physiological saline), 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일, 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate)등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물들은 연고 또는 크림 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 사용될 수 있으며, 단독 또는 조합 또는 다른 약제학적 활성 화합물과 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 식염수 및 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 식물성 오일, 합성 지방산 글리세리드, 더 높은 정도의 지방산 에스테르 및 프로필렌 글리콜과 같은 수불용성 용매 중에 용해, 현탁 또는 유화하여 주사제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 제형들은 용해제, 등장화제, 현탁화제(suspending agent), 유화제(emulsifier), 안정화제 및 보존제와 같은 통상의 어떠한 첨가제라도 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중을, 특정 질환의 심각성, 투약 형태 및 경로와 투여 기간을 포함하여 다양한 요소에 따라 달라질 수 있으나, 당업자는 적절하게 선택할 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 일당 체중의 0.001 내지 100 mg/kg 범위의 양으로, 더욱 바람직하게 일당 체중의 0.01 내지 30 mg/kg 범위의 양으로 투여된다. 투여량은 일당 1회, 또는 각각 나누어진 부분과 함께 1일 수회로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 약학 조성물에서 조성물의 총량을 기준으로 0.0001~10 중량%, 바람직하게 0.001~1 중량%의 양으로 사용된다.
본 발명의 약학 조성물은 랫(rat), 마우스(mouse), 가축 동물, 인간 등과 같은 포유류 개체에 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 방법은 경구, 직장 투여; 정맥 주사, 근육내, 피하, 자궁내, 피하 및 뇌혈관내 주사를 포함하는 것으로 용이하게 예상할 수 있다.
상기 화합물, 화합물을 포함하는 약학 조성물, 위 화합물과 조성물의 사용 방법 및 위 화합물과 조성물의 용도를 설명하는 경우, 본 출원에서 사용된 모든 용어들은 약학 화학자, 약사 또는 의사와 같은 관련 기술의 당업자에 의해 통상 적용되는 의미를 가질 수 있다. 구체적인 기(group)에 대한 예시적 정의는 하기에 기재된 바와 같다:
"알킬"은 1가의 포화 지방족 탄화수소기를 포함한다. 상기 탄화수소 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. "알킬"은 바람직하게 1-15의 탄소 원자("C1-C15 알킬"), 더욱 바람직하게 1-10의 탄소 원자("C1-C10 알킬"), 더욱 바람직하게 1-8의 탄소 원자("C1-C8 알킬") 또는 1-6의 탄소 원자 ("C1-C6 알킬"), 및 몇몇 예시에서 더욱 바람직하게 1-5의 탄소 원자("C1-C5 알킬"), 1-4의 탄소 원자("C1-C4 알킬") 또는 1-3의 탄소 원자("C1-C3 알킬")를 가진다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, t-아밀 등과 같은 기에 의해 예시된다.
"알콕시"는 -OR기를 포함하며, 상기 R은 앞서 정의된 바와 같은 "알킬"이다. 구체적인 알콕시기는 예시로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
"알콕시카보닐"은 라디칼 -C(=O)-O-R을 의미하며, 상기 R은 앞서 정의된 바와 같은 알킬기이다.
"알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄의 1가 올레핀 불포화 탄화수소기를 포함하며, 하나 이상의 이중결합을 가진다. "알케닐"은 바람직하게 2-15 탄소원자("C2-C15 알케닐"), 더욱 바람직하게 2-10 탄소원자("C2-C10 알케닐"), 더욱 바람직하게 2-8 탄소원자("C2-C8 알케닐") 또는 2-6 탄소원자("C2-C6 알케닐")이고, 몇몇 실시예에서 더욱 바람직하게 2-5 탄소원자("C2-C5 알케닐"), 2-4 탄소원자("C2-C4 알케닐"), 또는 2-3 탄소원자("C2-C3 알케닐")를 가진다. 구체적인 알케닐기는 에테닐(-CH=CH2), n-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐(C(CH3)=CH2)등을 포함한다. 바람직한 "알케닐"기는 에테닐 (비닐)이다.
"알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄의 아세틸렌 불포화 탄화수소기를 포함하며, 하나 이상의 삼중 결합을 가진다. "알키닐"은 바람직하게 2-15 탄소 원자("C2-C15 알키닐"), 더욱 바람직하게 2-10 탄소 원자("C2-C10 알키닐"), 더욱 바람직하게 2-8 탄소 원자("C2-C8 알키닐") 또는 2-6 탄소 원자("C2-C6 알키닐")이고, 몇몇 실시예에서 더욱 바람직하게 2-5 탄소 원자("C2-C5 알키닐"), 2-4 탄소 원자("C2-C4 알키닐"), 또는 2-3 탄소 원자("C2-C3 알키닐")를 가진다. 바람직한 알키닐기는 에티닐 (아세틸레닐)이다.
"알킬아미노"는 -NHR'기를 포함하고, 상기 식에서 R'은 앞서 정의된 바와 같은 알킬기이다.
"디알킬아미노"는 -NR'R"기를 포함하고, 상기 식에서 R' 및 R"은 앞서 정의된 바와 같은 알킬기이다.
"아미노"는 라디칼-NH2를 의미한다.
"아릴"은 방향족 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. "아릴" 라디칼의 예시는 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플로린 또는 안트라센이며, 페닐이 바람직하다.
"카르복시"는 라디칼 -C(=O)OH를 의미한다.
"사이클로알킬"은 고리형 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 사이클로알킬기와 연관되어 기재되는 탄소 원자의 개수는 고리형성 탄소 원자의 개수와 일치한다. 예를 들어, "C3-C6 사이클로알킬"은 3개 내지 6개의 고리형성 탄소 원자를 가진 사이클로알킬을 의미한다. "사이클로알킬"의 예시로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 있다. 또한 "사이클로알킬"기는 치환되지 않거나, 하나 이상의 알킬기, 예를 들어 C1-C6 알킬기, 바람작히게 C1-C3 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기로 치환될 수 있다. "사이클로알킬'이 하나 이상의 치환기를 가져온다면, 이 치환기들은 동일한 또는 상이한 고리 형성 탄소 원자에 부착될 것이다.
"시아노"는 라디칼 -C≡N를 의미한다.
"에테닐"은 -CH=CH2를 의미하며, 또한 본 출원에서 "비닐"로 명명된다.
"에티닐"은 -C≡CH를 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 바람직한 할로겐기는 불소 또는 염소이다.
"할로알킬"은 앞서 정의된 바와 같은 "알킬"기가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것을 포함하며, 예를 들어 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸로 동일하거나, 또는 다를 수 있다.
"헤테로아릴"은 적어도 하나의 O, S 또는 N과 같은 이종 원자(heteroatom)를 함유하는 방향족 고리계를 의미한다. 헤테로아릴 라디칼의 예시로는 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 프테리디닐, 카바졸릴이 있으며, 이 중 하나의 고리계에서 구체적으로 피리디닐 및 이미다졸릴이 바람직하다.
"니트로"는 라디칼-NO2를 의미한다.
"이성질체"는 특히 광학 이성질체(예를 들어 필수적으로 순수한 거울상 이성질체(enantiomer), 필수적으로 순수한 부분 입체이성질체(diastereomer), 및 이들의 혼합물) 뿐 아니라, 구조 이성질체(즉, 하나 이상의 화학 결합의 각도에만 차이가 있는 이성질체), 위치 이성질체(특히, 호변 이성질체(tautomer)) 및 기하 이성질체(예를 들어 시스-트랜스 이성질체)를 모두 포함하는 의미이다.
예를 들어, 거울상 이성질체 및 입체이성질체와 관련된 "필수적으로 순수한"은 구체적인 화합물, 예를 들어 약 90% 이상, 바람직하게 약 95% 이상, 더욱 바람직하게 약 97% 이상, 더욱 바람직하게 약 98% 이상, 더욱 바람직하게 약 99% 이상, 더욱 바람직하게 약 99.5% (w/w)의 거울상 이성질체 또는 입체이성질체를 의미한다.
"약제학적으로 허용 가능한"은 약 투여에서 대체적으로 적용되는 양으로 사용하는 경우, 실질적 독성 효과를 피할 수 있음을 의미하며, 이에 따라 승인 가능한 것이거나, 또는 연방 또는 주정부에 의해 승인 가능한 것이거나 또는 동물 및 특히 인간에 사용하기 위해 미국 약전(Pharmacopoeia) 목록에 있는 것이거나, 또는 일반적으로 인식된 다른 약전 목록에 있는 것일 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능한 본 발명에 따른 화합물의 염을 의미하며, 모화합물의 목적하는 약성을 보유한다. 이러한 염은 (1) 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산에 의해 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루빈산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산(cinnamic acid), 만델린산(mandelic acid), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포술폰산(camphorsulfonic acid), 4-메틸바이사이클로 [2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤 산(glucoheptonic acid), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 터셔리 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산(hydroxynaphthoic acid), 살리실산, 스테아르산, 뮤코닉산(muconic acid) 등과 같은 유기산에 의해 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모화합물에 존재하는 산성 양성자가 치환되는 경우 형성되는 염을 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명에 따른 화합물과 함께 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체가 투여됨을 의미한다.
"예방함" 또는 "예방"은 질병 또는 질환의 획득 위험을 감소시키는 것을 의미한다(즉, 하나 이상의 질병에 대한 임상적 징후가 개체에서 발달하지 않도록 유도하는 것으로, 질병이 노출 또는 예치될 수 있으나, 아직 질병의 징후들을 경험하지 않거나 또는 노출되지 않는 것이다).
"개체"는 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "개체"는 여기서 교환하여 사용된다.
"치료적으로 유효한 양"은 질병을 치료하기 위하여 개체에 투여하는 경우, 화합물의 양이 질병에 대한 치료 효과를 내기에 충분한 것을 의미한다. "치료적으로 유효한 양"은 화합물, 질병과 질병의 심각도 및 치료받는 개체의 연령 및 체중 등에 따라 다양할 수 있다.
질병 또는 질환의 "치료함" 또는 "치료"는 하나의 실시예에서, 질병 또는 질환이 개선되는 것을 의미한다(즉, 질병 또는 이에 대한 하나 이상의 임상적 징후의 발달을 중지 또는 감소시킴). 다른 실시예에서, "치료함" 또는 "치료"는 개체에서 식별되지 않을 수 있는 하나 이상의 신체적 파라미터를 경감시키는 것을 의미한다. 다른 실시예에서, "치료함" 또는 "치료"는 질병 또는 질환을 신체적으로(예를 들어, 식별되는 징후의 안정화) 또는 생리적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화) 중 어느 하나, 또는 둘 다 포함하여 조절하는 것을 의미한다. 다른 실시예에서, "치료함" 또는 "치료"는 질병 또는 질환의 시작을 지연시킴을 의미한다.
이하, 하기 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 더욱 구체적으로 상술한다. 그러나, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 1] 2-(3-tert-부틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00053
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (40 mg, 0.10 mmol), K2CO3 (17 mg, 0.12 mmol), 3-tert-부틸 페놀 (18 mg, 0.12 mmol), DMF (1 mL), 및 자력 혼합 막대를 5 ml 유리관에 준비하였다. 바이알은 격막으로 밀폐하였고, 마이크로파 공동(cavity)에 넣었다. 바이알은 마이크로파 합성기 내에서 130℃로 10분간 조사되었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 암모늄클로라이드 및 물로 세척하였다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제하여, 표제 화합물 (90 mg, 80 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.91 (s, 1H), 7.40 ~ 7.30 (m, 3H), 7.16 ~ 7.12 (m, 1H), 7.00 ~ 6.93 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 5.20 ~ 5.12 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.50 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.34 (s, 9H).
[ 실시예 2] 2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00054
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (40 mg, 0.11 mmol)를 3-트리플루오로메틸 페놀 (20 mg, 0.12 mmol)과 반응시키고, 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제시켜, 표제화합물 (42 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.96 (s, 1H), 7.62 ~ 7.53 (m, 3H), 6.95 ~ 6.88 (m, 3H), 5.20 ~ 5.12 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.51 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
[ 실시예 3] 2-(2-이소프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00055
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (40 mg, 0.11 mmol)를 2-이소프로필 페놀 (18 mg, 0.12 mmol)과 반응시키고, 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제시켜, 표제화합물(49 mg, 97%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.85 (s, 1H), 7.36 ~ 7.34 (m, 1H), 7.24 ~ 7.16 (m, 3H), 6.90 ~ 6.88 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 5.12 ~ 5.07 (m, 1H), 3.20 ~ 3.05 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.44 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.19 (d, 6H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 4] 2-(3-이소프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00056
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (40 mg, 0.11 mmol)를 3-이소프로필 페놀 (18 mg, 0.12 mmol)과 반응시키고, 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제시켜, 표제화합물 (42 mg, 83%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.86 (s, 1H), 7.31 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.13 ~ 7.07 (m, 3H), 6.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.53 (s, 1H), 5.20 ~ 5.07 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.95 ~ 2.86 (m, 1H), 1.45 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 5] 2-(4-이소프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00057
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 4-이소프로필 페놀 (36 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제시켜, 표제화합물 (46 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.89 (s, 1H), 7.31 ~ 7.21 (m, 4H), 6.96 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 5.7 Hz). 6.41 (s, 1H), 5.21 ~ 5.13 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.00 ~ 2.90 (m, 1H), 1.51 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.27 (d, 6H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 6] 2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00058
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 4-트리플루오로메틸 페놀 (43 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제시켜, 표제화합물 (45 mg, 67%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.95 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.44 (s, 1H), 5.22 ~ 5.14 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
[ 실시예 7] 2-(4-tert-부틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00059
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 4-tert-부틸 페놀 (40 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제시켜, 표제화합물 (33 mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.86 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.11 (s, 1H), 5.20 ~ 5.15 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.34 (s, 9H).
[ 실시예 8] 2-(3-디에틸아미노-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00060
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 3-디에틸아미노 페놀 (44 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제시켜, 표제화합물 (26 mg, 39%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.90 (s, 1H), 7.25 ~ 7.18 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.57 ~ 6.51 (m, 4H), 5.17 ~ 5.12 (m, 1H), 3.35 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 3.15 (s, 3H), 1.49 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.72 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
[ 실시예 9] 2-(3-이소프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
Figure pct00061
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드 (38 mg, 0.11 mmol)를 3-이소프로필 페놀 (18 mg, 0.12 mmol)과 반응시키고, 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제시켜, 표제화합물 (37 mg, 70%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.85 (s, 1H), 7.29 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.10 ~ 7.08 (m, 3H), 6.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.50 (s, 1H), 4.42 (d, 2H, d=6.0Hz), 3.11 (s, 3H), 2.93 ~ 2.87 (m, 1H), 1.24 (d, 6H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 10] (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-2-(4-t-부틸벤질)-티아졸-4-아미드
Figure pct00062
단계 1: (4-t-부틸페닐)아세토니트릴
4-t-부틸벤질브로마이드 (903 mg, 3.98 mmol)를 80oC 에탄올 (10 ml) 및 물 (2 ml)에서 NaCN (210 mg, 4.30 mmol)과 반응시켰다. 반응 용매는 진공내(in vacuo) 제거하였다. 잔사물은 EtOAc 및 물로 희석하였고, 수용층은 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층은 MgSO4로 건조시킨 후 진공 내 농축시켰다. 잔사물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (797 mg)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.72 (s, 2H), 1.32 (s, 9H)
단계 2: 2-(4-tert-부틸벤질)티오아세트아미드
2-(4-t-부틸페닐)아세토니트릴 (797 mg, 4.60 mmol)과 암모늄설파이드 용액 (2 ml)을 에탄올에서 반응시켰다. 반응 용매는 진공내(in vacuo) 제거하였다. 잔사물은 EtOAc 및 물로 희석하였고, 수용층은 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층은 MgSO4로 건조시킨 후 진공 내 농축시켰다. 잔사물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (173 mg)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.42 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.09 (s, 2H), 1.32 (s, 9H)
단계 3: 2-(4-tert-부틸페닐)티아졸-4-카르복실산 에틸 에스터
2-(4-tert-부틸벤질)티오아세트아미드 (173 mg, 0.84 mmol)를 80oC 에탄올에서 에틸 브로모피루베이트 (0.12 ml)와 반응시켰다. 반응 용매는 진공내(in vacuo) 제거하였다. 잔사물은 EtOAc 및 물로 희석하였고, 수용층은 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층은 MgSO4로 건조시킨 후 진공 내 농축시켰다. 잔사물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (177 mg)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ8.04 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.44 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.35 (s, 2H), 1.43 (t., 3H, J = 7.2 Hz), 1.32 (s, 9H)
단계 4: 2-(4-tert-부틸벤질)티아졸-4-카르복실산
2-(4-tert-부틸벤질)티아졸-4-카르복실산 에틸 에스터를 1M LiOH (5 ml)로 가수분해하였다. 반응 용매는 진공내(in vacuo) 제거하였다. 잔사물은 EtOAc 및 물로 희석하였고, 수용층은 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층은 브라인(brine)으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 진공 내 농축시켰다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ8.04 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.98 (s, 2H), 1.25 (s, 9H)
단계 5: (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-2-(4-t-부틸벤질)-티아졸-4-아미드
(R)-N-(4-아미노에틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (57 mg, 0.198 mmol)을 2-(4-tert-부틸벤질)티아졸-4-카르복실산 (49 mg, 0.178 mmol), NMM (0.2 ml) 및 DMTMM (60 mg, 0.23 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(Hex/EtOAc = 1/1)로 정제한 후, 표제화합물 (19 mg)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ8.01 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.53 (br, 1H), 5.28 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.28 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.58 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.32 (s, 9H).
[ 실시예 11] (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-2-(3,4-디플루오로벤질)-티아졸-4-아미드
Figure pct00063
2-(3,4-디플루오로벤질)티아졸-4-카르복실산은 상기 실시예 10에 설명된 방법으로 제조되었다.
(R)-N-(4-아미노에틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (60 mg, 0.209 mmol)을 2-(3,4-디플루오로벤질)티아졸-4-카르복실산 (49.3 mg, 0.193 mmol), NMM (0.2 ml) 및 DMTMM (65 mg, 0.23 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(Hex/EtOAc = 1/1)로 정제한 후, 표제화합물 (15 mg)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ8.03 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13 (m, 2H) 7.04 (m, 3H), 6.22 (br, 1H), 5.22 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.28 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.58 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 12] N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노)-벤질]-2-(3,4-디플루오로벤질)-티아졸-4-아미드
Figure pct00064
N-(4-아미노메틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (57 mg)을 2-(3,4-디플루오로벤질)티아졸-4-카르복실산 (46 mg, 0.193 mmol), NMM (0.2 ml) 및 DMTMM (67 mg, 0.24 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(Hex/EtOAc = 1/1)로 정제한 후, 표제화합물 (51 mg)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ8.06 (s, 1H), 7.71 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.13 (m, 2H), 6.06 (br, 1H), 4.61 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.26 (s, 2H), 3.21 (s, 3H).
[ 실시예 13] 2-(사이클로헥실메틸-아미노)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00065
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.131 mmol)를 사이클로헥실 메틸아민 (33 mg, 0.29 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (30 mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.69 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.59 (s, 1H), 5.19 ~ 5.14 (m, 1H), 4.71 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 3.22 ~ 3.16 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.78 ~ 1.67 (m, 5H), 1.53 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.27 ~ 1.18 (m, 4H), 1.02 ~ 0.88 (m, 2H).
[ 실시예 14] 2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-티아졸-4-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
Figure pct00066
단계 1: 2-클로로-티아졸-4-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
메틸-2-클로로티아졸-4-카복실레이트 (2g, 11.26mmol)를 에탄올 용액에 용해시키고, 이에 과량의 c-HCl을 추가하여 얻어진 혼합물을 30분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 산(crude acid) (151mg, 0.92mmol)을 THF에 용해시켰다. 상기 용액에 N-(4-아미노메틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (250mg, 0.92mmol), 그 다음 DMTMM을 추가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수용층을 EtOAc로 추출하였고, 결합된 유기층은 브라인(brine)으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 그리고 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼크로마토그래피(Hex/EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (263mg, 0.69mmol)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ9.43(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.09(s, 1H), 4.41(d, 2H, J=6.0Hz), 3.03(s, 3H).
단계 2: 2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-티아졸-4-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
2-클로로-티아졸-4-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드 (62mg, 0.16mmol), 무수 K2CO3 (49mg, 0.20mmol)를 3-트리플루오로메틸페놀 (40μl, 0.19mmol)과 상기 기재된 바와 같이 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(Hex/EtOAc=3:2)로 정제한 후, 표제화합물 (42mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ9.47(s, 1H), 8.89(t, 1H, J=5.7Hz), 7.81(m, 5H), 7.07(d, 2H, J=8.1Hz), 4.39(d, 2H, d=6.0Hz), 3.03(s, 3H).
[ 실시예 15] 2-(3-브로모-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00067
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 3-브로모페놀 (45 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (38 mg, 56%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.94 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.35 ~ 7.26 (m, 2H), 6.96 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.60 (s, 1H), 5.18 ~ 5.13 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
[ 실시예 16] 2-(3-클로로-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00068
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 3-클로로페놀 (34 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (18 mg, 29%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.93 (s, 1H), 7.42 ~ 7.22 (m, 4H), 6.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 6.49 (s, 1H), 5.20 ~ 5.11 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 17] 2-(3-시아노-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00069
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 3-시아노페놀 (31 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (44 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.96 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 6.96 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.56 (s, 1Hz), 5.20 ~ 5.14 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.54 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
[ 실시예 18] 2-(3-니트로-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00070
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 3-니트로페놀 (36 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (31 mg, 49%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.31 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.72 ~ 7.64 (m, 2H), 6.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.33 (s, 1H), 5.20 ~ 5.14 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.53 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 19] 2-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00071
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 데카하이드로퀴놀린 (26 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (57 mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.74 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.59 (s, 1H), 5.18 ~ 5.13 (m, 1H), 3.82 ~ 3.81 (m, 1H), 3.67 ~ 3.63 (m, 1H), 3.26 ~ 3.21 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.85 ~ 1.78 (m, 4H), 1.59 ~ 1.25 (m, 9H), 1.53 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 20] 2-(3-트리플루오로메틸-벤질)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00072
N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (143 mg, 0.50 mmol), THF (3 mL)의 서스펜션에 N-메틸모르폴린 (110 μL, 1.00 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 이에 2-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1,3-티아졸-4-카르복실산 (115 mg, 0.40 mmol) 및 DMTMM (138 mg, 0.50 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수용층을 EtOAc로 추출하였고, 결합된 유기층은 브라인(brine)으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 그리고 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제하여 표제화합물 (39mg, 19mmol)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.05(s, 1H), 7.54(m, 4H), 7.01(d, 2H, J =8.7Hz), 6.52(s, 1H), 5.21(m, 1H), 4.39(s, 2H), 3.18(s, 3H), 1.58(d, 3H, J =6.9Hz)
[ 실시예 21] 5-(3-이소프로필-페녹시)-티오펜-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00073
단계 1: 5-브로모-티오펜-2-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
N-(4-아미노메틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (1.45 g, 5.31 mmol), DMF (20 mL)의 서스펜션에 N-메틸모르폴린 (548 μL, 5.31 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 이에 5-브로모-티오펜-2-카르복실산 (1.0 g, 4.83 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 HCl 염 (1.05 g, 5.31mmol)을 추가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층은 포화 탄산수소나트륨, 1N HCl 및 브라인(brine)으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 그리고 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 n-Hex/EtOAc로부터 재결정화시켜 정제하여 표제화합물 (848mg, 41mmol)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ9.49 (s, 1H), 9.17 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.43 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.04(s, 3H).
단계 2: 5-(3-이소프로필-페녹시)-티오펜-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
5-브로모-티오펜-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.14 mmol), 3-이소프로필페놀 (62 mg, 0.27 mmol), CuI (5 mg, 10%중량), Cs2CO3 (88 mg, 0.27 mmol), NMP (1 mL) , 에탄올 (1 mL), 및 자력 혼합 막대를 5 ml 유리관에 준비하였다. 바이알은 격막으로 밀폐하였고, 마이크로파 공동(cavity)에 넣었다. 바이알은 마이크로파 합성기 내에서 195℃로 120분간 조사되었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 물로 세척하였다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제하여, 표제 화합물 (2.5 mg, 4.5 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.29 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.11 ~ 7.06 (m, 1H), 6.98 ~ 6.85 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.47 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.88 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.98 ~ 4.48 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.73 ~ 2.64 (m, 1H), 1.29 (d, 3H, J = 6.9Hz) 1.03 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
[ 실시예 22] 2-(인단-5-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00074
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 인단-5-올 (35 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (42 mg, 67%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.86 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.23 (s, 1H), 5.19 ~ 5.13 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.95 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 2.90 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 2.20 ~ 2.04 (m, 2H), 1.50 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 23] 2-(퀴놀린-6-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00075
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 퀴놀린-6-올 (38 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (27 mg, 42%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.96 ~ 8.94 (m, 1H), 8.22 ~ 8.17 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.48 (q, 1H, J = 4,2 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.51 (s, 1H), 5.19 ~ 5.14 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.49 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
[ 실시예 24] 2-(퀴놀린-8-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00076
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 퀴놀린-8-올 (38 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (37 mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.88 ~ 8.86 (m, 1H), 8.24 ~ 8.21 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.71 ~ 7.69 (m, 1H), 7.62 ~ 7.57 (m, 1H), 7.49 ~ 7.45 (m, 1H), 6.92 ~ 6.90 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.14 ~ 5.09 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.45 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 25] 2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00077
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-올 (43 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (20 mg, 30%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.27 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.03 ~ 6.96 (m, 4H), 6.43 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.15 (s, 1H), 5.25 ~ 5.20 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.58 (d, 3H, J = 5.4 Hz).
[ 실시예 26] 2-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00078
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 6-클로로-피리딘-2-올 (34 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (50 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.03 (s, 1H), 7.80 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.02 ~ 6.96 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.20 ~ 5.15 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.53 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 27] 2-(3-에티닐-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00079
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 3-에티닐-페놀 (31 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (55 mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.90 (s, 1H), 7.42 ~ 7.40 (m, 3H), 7.33 ~ 7.29 (m, 1H), 6.96 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.29 (s, 1H), 5.21 ~ 5.11 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.51 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 28] 2-(1-메틸렌-인단-4-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00080
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 상기 실시예 30에서 제조한 1-메틸렌-인단-4-올 (38 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (49mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.89 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.32 ~ 7.27 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.38 (s, 1H), 5.52 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 5.19 ~ 5.12 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.94 ~ 2.81 (m, 4H), 1.50 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 29] 2-(3-에틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00081
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 3-에틸-페놀 (32 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (49mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.91 (s, 1H), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.15 ~ 7.12 (m, 3H), 6.96 ~ 6.93 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 5.20 ~ 5.12 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.70 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.50 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
[ 실시예 30] 2-(1-메틸-인단-4-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00082
단계 1: 4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-인단-1-온
CH2Cl2 (20 mL) 내의 4-하이드록시-인단-1-온 (1.0 g, 6.75 mmol) 용액에 이미다졸 (690 mg, 10.12 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 이에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.05 g, 5.31 mmol)를 일부씩(portionwise) 추가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, EtOAc로 희석하였다. 유기층은 1N HCl, 물 및 브라인(brine)으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 그리고 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-인단-1-온 (1600 mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.27 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 0.81 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
단계 2: 1-메틸렌-인단-4-올
Et2O (20mL)내 CH3PPh3I (924 mg, 2.29 mmol)의 서스펜션에 t-BuOK (256 mg, 2.29 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 이에 4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-인단-1-온 (500 mg, 1.91 mmol)을 한 방울씩 추가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 디에틸에테르로 희석하였다. 혼합물은 셀라이트(celite) 패드로 여과되었다. 여액(filtrate)은 감압 하 농축하였다. 미정제 화합물을 THF에 용해시킨 후, 1M-TBAF(in THF, 1.2eq)를 추가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분간 교반하고 포화 암모늄클로라이드로 처리한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공 내 농축하였다. 미정제 생산물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-메틸렌-인단-4-올 (200 g, 72%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.10 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 6.69 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 5.43 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 2.92 ~ 2.82 (m, 4H).
단계 3: 1-메틸-인단-4-올
1-메틸렌-인단-4-올 (200 mg, 1.37 mmol), 10% Pd/C (60 mg, 10 % 중량), 메탄올 (6 ml)의 혼합물을 50 psi 수소 분위기 하 1시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하 농축하고, 건조시켜 1-메틸-인단-4-올 (190 g, 94 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.08 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.02 (s, 1H), 3.23 ~ 3.16 (m, 1H), 2.96 ~ 2.84 (m, 1H), 2.79 ~ 2.68 (m, 1H), 2.39 ~ 2.29 (m, 1H), 1.70 ~ 1.60 (m, 1H), 1.28 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
단계 4: 2-(1-메틸-인단-4-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 1-메틸-인단-4-올 (39 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (40mg, 63%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.90 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.14 ~ 7.08 (m, 2H), 6.98 ~ 6.92 (m, 3H), 5.19 ~ 5.12 (m, 1H), 3.25 ~ 3.16 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.93 ~ 2.83 (m, 1H), 2.79 ~ 2.71 (m, 1H), 2.40 ~ 2.31 (m, 1H), 1.71 ~ 1.58 (m, 1H), 1.49 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.31 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 31] 2-(3-이소프로필-페녹시)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00083
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 3-이소프로필 페놀 (34 mg, 0.25 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (42mg, 67%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.67 (s, 1H), 7.43 ~ 7.34 (m, 2H), 7.20 ~ 7.15 (m, 3H), 7.00 ~ 6.97 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.22 ~ 5.15 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.01 ~ 2.90 (m, 1H), 1.56 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.26 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
[ 실시예 32] 2-(3-사이클로프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00084
단계 1: tert-부틸-(3-사이클로프로필-페녹시)-디메틸-실란
톨루엔/물 (8ml/0.4ml) 내의 (3-브로모-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (500 mg, 0.1.74 mmol), 사이클로프로필 보론산 (194 mg, 2.26 mmol), K3PO4(1.3 g, 6.1 mmol), PCy3(49mg, 0.17mmol), 및 Pd(OAc)2 (20mg, 0.087 mmol)의 서스펜션을 110℃에서 3시간 동안 교반하고, Et2O로 희석하였다. 유기층을 물 및 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하 농축시켰다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제하여 tert-부틸-(3-사이클로프로필-페녹시)-디메틸-실란 (390 mg, 90 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.15 ~ 7.09 (m, 1H), 6.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.47 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 6.56 (s, 1H), 1.91 ~ 1.84 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.98 ~ 0.94 (m, 2H), 0.72 ~ 0.68 (m, 2H), 0.22 (s, 6H).
단계 2: 3-사이클로프로필-페놀
tert-부틸-(3-사이클로프로필-페녹시)-디메틸-실란 (390mg, 1.57mmol) 및 THF (5mL) 용액에 1M-TBAF (in THF, 2 mL, 1.3 mmol) 용액을 추가하고, 혼합물을 상온에서 30분간 교반하였다. 잔사물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화암모늄클로라이드, 물 및 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-사이클로프로필-페놀 (200 mg, 95 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.10 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.60 (dd, 1H, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.52 (s, 1H), 1.88 ~ 1.79 (m, 1H), 0.96 ~ 0.85 (m, 2H), 0.96 ~ 0.85 (m, 2H), 0.69 ~ 0.65 (m, 2H).
단계 3: 2-(3-사이클로프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 3-사이클로프로필-페놀 (35.2 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (52mg, 83%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.92 (s, 1H), 7.31 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.10 ~ 6.92 (m, 6H), 6.43 (s, 1H), 5.20 ~ 5.11 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.96~ 1.88 (m, 1H), 1.50 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.05 ~ 0.99 (m, 2H), 0.75 ~ 0.69 (m, 2H).
[ 실시예 33] 2-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00085
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 2-프로필-4-트리플루오로메틸페놀 (37mg, 0.18mmol)과 반응시키고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (40mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.94 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J =8.7Hz), 6.99-6.89 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.66 (t, 2H, J =7.7Hz), 1.67 (m, 2H), 1.52 (d, 3H, J =6.9Hz), 0.97 (t, 2H, J =7.2Hz)
[ 실시예 34] 2-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-7-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00086
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (40mg, 0.11mmol)를 2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조퓨란올 (22mg, 0.13mmol)과 반응시키고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물(50mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.86 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.94 (d, 3H, J =8.1Hz), 6.85 (t, 1H, J =7.8Hz), 6.35(s, 1H), 5.15(m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 1.50-1.44 (m, 9H)
[ 실시예 35] 2-[3-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-페녹시]-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00087
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (30mg, 0.08mmol)를 3-(1-트리플루오로메틸에틸)페놀 (20mg, 0.11mmol)과 반응시키고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (37mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.90 (s, 1H), 7.44 (t, 1H, J =7.8Hz), 7.34-7.25 (m, 3H), 6.96 (d, 2H, J =8.1Hz), 6.90 (d, 1H, J =7.8Hz), 6.25(s, 1H), 5.15(m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.53 (m, 6H)
[ 실시예 36] 2-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00088
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (30mg, 0.08mmol)를 3,5-bis(트리플루오로메틸)-페놀 (30mg, 0.13mmol)과 반응시키고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (30mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J =10.8Hz), 6.96 (d, 2H, J =8.1Hz), 6.80 (d, 1H, J =7.8Hz), 6.20(s, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.53 (d, 3H, J =6.9Hz)
[ 실시예 37] 2-(5-메틸렌-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00089
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 5-메틸렌-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-올 (43 mg, 0.26 mmol, 실시예 39)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (52mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.91 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.95 ~ 6.92 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.16 ~ 5.09 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.76 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.52 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.92 ~ 1.84 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 38] 2-(1-에틸-인단-4-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00090
단계 1: 1-에틸리덴-인단-4-올
Et2O (10 mL) 내 CH3CH2PPh3I (677 mg, 1.62 mmol)의 서스펜션에 t-BuOK (181 mg, 1.62 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 15분간 교반하고, 이에 4-하이드록시-인단-1-온 (200 mg, 1.35 mmol)을 한 방울씩 추가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 디에틸에테르로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1-에틸리덴-인단-4-올 (37 mg, 17 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.85 ~ 5.77 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 2.76 ~ 2.58 (m, 4H), 1.62 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
단계 2: 1-에틸-인단-4-올
1-에틸리덴-인단-4-올 (37 mg, 0.23 mmol), 10% Pd/C (12 mg,10 % 중량), 메탄올 (4 ml)의 혼합물을 50 psi 수소 분위기 하 1시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하 농축하고, 건조시켜 1-에틸-인단-4-올 (36 g, 97 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.05 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.90 (s, 1H), 3.06 ~ 3.02 (m, 1H), 2.91 ~ 2.78 (m, 1H), 2.75 ~ 2.67 (m, 1H), 2.35 ~ 2.24 (m, 1H), 1.90 ~ 1.79 (m, 1H), 1.74 ~ 1.64 (m, 1H), 1.48 ~ 1.38 (m, 1H), 0.97 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
단계 3: 2-(1-에틸-인단-4-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 1-에틸-인단-4-올 (40mg, 60%)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (52mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.88 (s, 1H), 7.27 ~ 7.22 (m, 1H), 7.15 ~ 7.08 (m, 2H), 6.96 ~ 6.93 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 5.19 ~ 5.12 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.16 ~ 3.09 (m, 1H), 2.93 ~ 2.69 (m, 2H), 2.37 ~ 2.28 (m, 1H), 1.94 ~ 1.86 (m, 1H), 1.79 ~ 1.66 (m, 1H), 1.51 ~ 1.40 (m, 1H), 1.49 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.8 Hz).
[ 실시예 39] 2-(5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00091
단계 1: 5-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온
Et2O (10 mL) 내 CH3PPh3I (897 mg, 2.22 mmol)의 서스펜션에 t-BuOK (249 mg, 2.22 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 15분간 교반하고, 이에 5-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (300 mg, 1.85 mmol)을 한 방울씩 추가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고 디에틸에테르로 희석한 후, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여액은 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 숏칼럼(short column) 크로마토그래피로 정제하고 감압 하 농축하여 5-메틸렌-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-올을 얻었다. 5-메틸렌-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-올, 10% Pd/C (40 mg), 메탄올 (10 ml)의 혼합물을 50 psi 수소 분위기 하 1시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하 농축하고, 건조시켜 5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-올 (110 mg, 36 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.01 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.81 (s, 1H), 2.92 ~ 2.86 (m, 1H), 2.68 ~ 2.55 (m, 2H), 1.93 ~ 1.85 (m, 2H), 1.78 ~ 1.70 (m, 1H), 1.57 ~ 1.49 (m, 1H), 1.27 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
단계 2: 2-(5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-올 (43 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (56mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.87 (s, 1H), 7.25 ~ 7.18 (m, 2H), 7.07 ~ 7.04 (m, 1H), 6.96 ~ 6.93 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 5.17 ~ 5.12 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.97 ~ 2.95 (m, 1H), 2.73 ~ 2.63 (m, 2H), 1.90 ~ 1.75 (m, 3H), 1.59 ~ 1.49 (m, 1H), 1.50 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.32 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
[ 실시예 40] 2-(3-이소프로필-5-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00092
Figure pct00093
단계 1: 3-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-N-메톡시-N-메틸-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
CH2Cl2 (20mL) 내 3-하이드록시-5-트리플루오로메틸-벤조산 (1.0 mg, 4.85mmol) 및 N,O-디메틸하이드록시l아민 하이드로클로라이드 (520 mg, 5.33mmol)의 차가운 서스펜션에 N-메틸모르폴린 (586 μl, 5.33 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 이에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.05g, 5.33mmol)를 추가하였다. 혼합물을 상온에서 3시간 교반한 후, 디에틸에테르로 희석하였다. 유기층을 1N HCl, 물 및 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1-에틸리덴-인단-4-올 (37 mg, 17 %)을 얻었다. 생산물을 진공에서 건조하여 3-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 얻었다. CH2Cl2 (20mL) 내 3-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (13.7 g, 44.8 mmol) 및 이미다졸(495mg, 7.27mmol)의 서스펜션에 0℃에서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (877mg, 5.82 mmol)를 일부분씩 추가하였다. 혼합물을 상온에서 3시간 교반한 후, 디에틸에테르로 희석하였다. 유기층을 1N HCl, 물 및 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 3-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-N-메톡시-N-메틸-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (1.71 g, 97 %)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.54 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.23 (s, 6H).
단계 2: 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-에탄온
THF (5 mL) 내 3-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-N-메톡시-N-메틸-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (500 mg, 1.37 mmol)의 차가운 서스펜션에 3.0M CH3MgCl (687 mL, 2.06 mmol)를 0℃에서 한 방울씩 추가하였다. 혼합물을 상온에서 3시간 교반한 후, Et2O로 희석하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄클로라이드, 물 및 브라인(brine)으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 및 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-에탄온 (436 g, 99 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
단계 3: 3-이소프로페닐-5-트리플루오로메틸-페놀
Et2O (20mL) 내 CH3PPh3I (664mg, 1.64 mmol)의 서스펜션에 t-BuOK (184 mg, 1.64 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 15분간 교반하고, 이에 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-에탄온 (436 mg, 1.37 mmol)을 한 방울씩 추가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, Et2O로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 잔사 화합물을 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 TMF에 용해시키고 1M-TBAF (in THF, 1.2eq, 1.0M in CH2Cl2)를 추가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분간 교반하고, 포화 암모늄클로라이드로 처리한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공 내 농축하였다. 미정제 생산물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-이소프로페닐-5-트리플루오로메틸-페놀 (220 mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.27 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).
단계 4: 3-이소프로필-5-트리플루오로메틸-페놀
메탄올 (10 ml) 내 3-이소프로페닐-5-트리플루오로메틸-페놀 및 10% Pd/C (40 mg)의 혼합물을 50 psi 수소 분위기 하 1시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하 농축하고, 건조시켜 3-이소프로필-5-트리플루오로메틸-페놀 (120 mg, 99 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.04 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 2.95 ~ 2.85 (m, 1H), 1.24 (d, 6H, J = 6.9 Hz).
단계 5: 2-(3-이소프로필-5-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 3-이소프로필-5-트리플루오로메틸-페놀 (54 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (58mg, 81%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.95 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz) 6.91 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.18 ~ 5.09 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.09 ~ 2.97 (m, 1H), 1.50 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.29 (d, 6H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 41] 2-(2-프로필-5-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00094
단계 1: 1-알릴옥시-3-트리플루오로메틸-벤젠
아세톤 (50mL) 내 3-트리플루오로메틸 페놀 (4.05 g, 0.025 mol) 및 알릴 브로마이드의 서스펜션에 K2CO3 (3.5 g, 0.025 mol)를 추가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고 n-헥산으로 희석하였다. 용액을 물로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-알릴옥시-3-트리플루오로메틸-벤젠(4.0 mg, 79 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.20 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.93 ~ 5.81 (m, 1H), 5.25 (dd, 1H, J = 17.1, 1.6 Hz), 5.14 (dd, 1H, J = 10.2, 1.6 Hz), 4.39 (d, 2H, J = 5.1 Hz).
단계 2: 2-알릴-5-트리플루오로메틸-페놀
1-알릴옥시-3-트리플루오로메틸-벤젠 (500mg, 0.26mmol), 및 자력 혼합 막대를 5 ml 유리관에 준비하였다. 바이알은 격막으로 밀폐하였고, 마이크로파 공동(cavity)에 넣었다. 바이알은 마이크로파 합성기 내에서 250℃로 1시간 조사되었다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-알릴-5-트리플루오로메틸-페놀 (60 mg, 12 %) 및 2-알릴-3-트리플루오로메틸-페놀 (60 mg, 12 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.24 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.06 (s, 1H), 6.06 ~ 5.93 (m, 1H), 5.25 ~ 5.14 (m, 2H), 3.45 (d, 2H, J = 6.0 Hz).
단계 3: 2-프로필-5-트리플루오로메틸-페놀
2-알릴-5-트리플루오로메틸-페놀 (60 mg, 12 %), 2-알릴-3-트리플루오로메틸-페놀, 10% Pd/C (20 mg), 메탄올 (4 ml)의 혼합물을 50 psi 수소 분위기 하 1시간동안 수소화하였다. 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하 농축하고 건조시켜, 2-프로필-5-트리플루오로메틸-페놀 (53 mg, 87 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.21 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.00 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 2.62 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.71 ~ 1.59 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
단계 4: 2-(2-프로필-5-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 2-프로필-5-트리플루오로메틸-페놀 (54 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (38mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.91 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.23 (s, 1H), 5.19 ~ 5.00 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.66 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.69 ~ 1.61 (m, 2H), 1.51 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
[ 실시예 42] 2-(2-프로필-3-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00095
단계 1: 2-알릴-3-트리플루오로메틸-페놀
메탄올 (4 ml) 내 2-알릴-3-트리플루오로메틸-페놀 및 10% Pd/C (20 mg)의 혼합물을 50 psi 수소 분위기 하 1시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하 농축하고 건조시켜, 2-프로필-3-트리플루오로메틸-페놀 (53 mg, 87 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.25 ~ 7.08 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.17 (s, 1H), 2.74 ~ 2.69 (m, 2H), 1.64 ~ 1.56 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
단계 2: 2-프로필-3-트리플루오로메틸-페놀
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 2-프로필-3-트리플루오로메틸-페놀 (54 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (38mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.91 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.49 ~ 7.36 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.15 (s, 1H), 5.21 ~ 5.14 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.78 ~2.73 (m, 2H), 1.71 ~ 1.50 (m, 2H), 1.51 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
[ 실시예 43] 2-(3-이소프로페닐-5-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00096
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 3-이소프로페닐-5-트리플루오로메틸-페놀 (54 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (60mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.96 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.48 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.18 ~ 5.09 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.50 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 44] 2-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00097
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (100mg, 0.26mmol), 3-트리플루오로메틸 아닐린 (170 mg, 1.05 mmol), t-BuOK (30 mg, 0.26 mmol), 2,2'-bis(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (BINAP, 8.1 mg, 0.013 mmol), Pd(OAc)2 (2.9 mg, 0.013 mmol), DMF (1 mL), 및 자력 혼합 막대를 5 ml 유리관에 준비하였다. 바이알은 격막으로 밀폐하였고, 마이크로파 공동(cavity)에 넣었다. 바이알은 마이크로파 합성기 내에서 130℃로 4분간 조사되었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제하여 표제화합물(10 mg, 7.5 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.34 ~ 7.29 (m, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.22 ~ 5.15 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.57 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 45] 2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00098
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 2-클로로-3-트리플루오로메틸-페놀 (53 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (52mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.94 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.41 (s, 1H), 5.19 ~ 5.09 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.50 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
[ 실시예 46] 2-(2-사이클로프로필-3-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00099
Figure pct00100
단계 1: tert-부틸-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-디메틸-실란
CH2Cl2 (20mL) 내 2-클로로-3-트리플루오로메틸-페놀 (509 mg, 2.59mmol) 용액에 이미다졸 (264 mg, 3.88 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 이에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (467 g, 3.1 mmol)를 일부씩 추가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 교반하고 EtOAc로 희석하였다. 미정제 혼합물을 1N HCl, 물 및 브라인으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-디메틸-실란 (800 mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.30 ~ 7.18 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 1.04 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
단계 2: 2-사이클로프로필-3-트리플루오로메틸-페놀
톨루엔/물 (4ml/0.2ml)의 tert-부틸-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-디메틸-실란 (268 mg, 0.862 mmol), 사이클로프로필 보론산 (96 mg, 1.12 mmol), K3PO4 (641 mg, 3.02 mmol), Pcy3 (24.2 mg, 0.086mmol), 및 Pd(OAc)2 (9.7mg, 0.043 mmol) 용액을 110℃에서 3시간 교반하고, Et2O로 희석하였다. 잔사물을 물 및 브라인으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하 농축하여, tert-부틸-(2-사이클로프로필-3-트리플루오로메틸-페녹시)-디메틸-실란을 얻었다. THF (5mL) 내 tert-부틸-(2-사이클로프로필-3-트리플루오로메틸-페녹시)-디메틸-실란의 서스펜션에 1M-TBAF (1.12 mL, 1.3 eq) 용액을 추가한 후, 30분간 상온에서 교반하였다. 잔사물은 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화 암모늄클로라이드, 물 및 브라인으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-디메틸-실란 (53 mg, 30 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.25 ~ 7.20 (m, 2H), 7.07 ~ 7.04 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.16 ~ 4.08 (m, 1H), 1.80 ~ 1.73 (m, 1H), 1.17 ~ 1.12 (m, 2H), 0.78 ~ 0.75 (m, 2H).
단계 3: 2-(2-사이클로프로필-3-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 2-사이클로프로필-3-트리플루오로메틸-페놀 (53 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (41mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.92 (s, 1H), 7.64 ~ 7.61 (m, 1H), 7.44 ~ 7.41 (m, 2H), 6.96 (d, 2H, J = 9.9 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.48 (s, 1H), 5.18 ~ 5.12 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.77 ~ 1.70 (m, 1H), 1.50 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.97 ~ 0.93 (m, 2H), 0.79 ~ 0.78 (m, 2H).
[ 실시예 47] 2-(5-이소프로필-2-메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00101
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
상기 기술된 바와 같이 K2CO3 (50mg, 0.36mmol)를 사용하여 카르바크롤(Carvacrol) (25mg, 0.16mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (40mg, 0.11mmol)를 반응시키고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (40mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.86 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J =8.1Hz), 7.10 (d, 1H, J =8.1Hz), 7.09 (s, 1H), 6.96 (d, 2H, J =8.4Hz), 6.94 (m, 1H), 6.14(s, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.50 (d, 3H, J =6.9Hz), 1.25 (d, 6H, J =6.9Hz)
[ 실시예 48] 2-(3-이소프로폭시-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00102
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
상기 기술된 바와 같이, K2CO3 (60mg, 0.43mmol)를 사용하여 3-이소프로폭시페놀 (80mg, 0.53mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (35mg, 0.09mmol)를 반응시키고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (28mg, 61%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.92 (s, 1H), 7.31 (t, 1H, J =8.4Hz), 6.96 (m, 3H), 6.84 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.51 (d, 3H, J =6.6Hz), 1.35 (d, 6H, J =6.3Hz)
[ 실시예 49] 2-(2,3-디하이드록시-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드, 사이클로펜탄온 케탈
Figure pct00103
단계 1: 피로갈롤, 사이클로펜탄온 케탈
톨루엔의 피로갈롤 (1.51g, 12mmol), 사이클로펜탄온 (1.1g, 13.1mmol), 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (100mg) 용액을 가열하여 24시간 딘-스타크(Dean-Stark) 기구로 환류시켰다. 혼합물을 상온의 기온으로 떨어뜨리고, 물에 부은 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔사물을 플래쉬 칼럼 크로마토피로 정제하여 표제화합물 (450mg, 20%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ6.67 (t, 1H, J =7.8Hz), 6.44 (d, 1H, J =7.8Hz), 6.39 (d, 1H, J =7.8Hz), 4.83 (s, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 1.84 (m, 4H).
단계 2: 2-(2,3-디하이드록시-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드, 사이클로펜탄온 케탈
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
상기 기술된 바와 같이, K2CO3 (50mg, 0.36mmol)를 사용하여 피로갈롤, 사이클로펜탄온 케탈 (28mg, 0.15mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (40mg, 0.11mmol)를 반응시키고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (45mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.89 (s, 1H), 6.95 (d, 3H, J =8.4Hz), 6.81 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.09 (m, 4H), 1.81 (m, 4H), 1.50 (d, 3H, J =7.2Hz)
[ 실시예 50] 2-(2-사이클로헥실-5-메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00104
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
상기 기술된 바와 같이, K2CO3 (50mg, 0.36mmol)를 사용하여 2-사이클로헥실-5-메틸페놀 (28mg, 0.15mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (40mg, 0.11mmol)를 반응시키고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (40mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.91 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J =8.1Hz), 7.09 (d, 1H, J =8.1Hz), 6.96 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.79 (m, 4H), 1.59-1.24 (m, 6H), 1.50 (d, 3H, J =6.9Hz)
[ 실시예 51] 2-(3-사이클로펜틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00105
단계 1: 3-사이클로펜틸페놀
DMF 내 3-브로모페놀 (730mg, 4.22mmol), TBSCl (700mg, 4.64mmol), 및 이미다졸 (330mg, 4.85mmol)의 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 부은 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 여과 및 감압 하 농축하여, 양적 수득률(quantitative yield)과 함께 TBS 에스테르를 얻었다. Et2O 내 TBS 에스테르 (720mg, 2.5mmol), 마그네슘 (120mg, 4.94mmol), 및 적은 양의 아이오딘의 혼합물을 그리그나드 시약을 생성하기 위해 가열 및 환류하였다. 상기 혼합물에 사이클로펜탄온 (230mg, 2.7mmol)을 추가하였다. 1시간의 교반 후, 혼합물을 HCl 수용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔사물 (200mg)을 벤젠에 용해시키고 밤새 피리디늄 p-톨루엔설포네이트와 함께 가열 및 환류시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO3 수용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔사물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-사이클로펜테닐페녹시-tert-부틸디메틸실릴에테르 (100mg, 2 단계의 15%)를 얻었다. EtOH 내 에테르(100mg, 0.36mmol) 및 5% Pd/C (30mg)의 혼합물을 40 psi 수소 분위기 하 5시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압 하 농축시키고, 잔사물을 THF에 용해시킨 뒤 TBAF (1M, 0.5ml)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 NH4Cl 수용액에 부은 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔사물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (40mg, 2 단계의 68%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.14 (t, 1H, J =7.8Hz), 6.82 (d, 1H, J =7.8Hz), 6.72 (d, 1H, J =2.1Hz), 6.64 (dd, 1H, J =7.8, 2.1Hz), 4.79 (s, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 4H).
단계 2: 2-(3-사이클로펜틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
상기 기술된 바와 같이, K2CO3 (50mg, 0.36mmol)를 사용하여 3-사이클로펜틸페놀 (40mg, 0.25mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (40mg, 0.11mmol)를 반응시키고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (40mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.88 (s, 1H), 7.35 (t, 1H, J =8.0Hz), 7.17 (m, 3H), 6.97 (d, 2H, J =8.4Hz), 6.95 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.76-1.53 (m, 4H), 1.51 (d, 3H, J =7.2Hz)
[ 실시예 52] 2-(2-아이오도-5-이소프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00106
단계 1: 2-아이오도-5-이소프로필-페놀
아세트산 내 3-이소프로필페놀 (670mg, 4.92mmol), KIO3 (210mg, 0.98mmol), 및 I2 (500mg, 1.97mmol)의 혼합물을 상온에서 3일간 교반하였다. 용매는 감압 하 제거하였다. 잔사물을 Et2O로 희석하고, NaHCO3 수용액, Na2S2O3 수용액 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔사물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (830mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.54 (d, 1H, J =7.8Hz), 6.88 (d, 1H, J =1.8Hz), 6.57 (dd, 1H, J =8.1, 1.8Hz), 5.21 (s, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.22 (d, 6H, J =7.2Hz).
단계 2: 2-(2-아이오도-5-이소프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
상기 기술된 바와 같이, K2CO3 (90mg, 0.65mmol)를 사용하여 2-아이오도-5-이소프로필-페놀 (84mg, 0.32mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (80mg, 0.21mmol)를 반응시키고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (120mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.90 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J =8.4Hz), 7.19 (m, 1H), 6.96 (d, 2H, J =8.1Hz), 6.93 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 1.50 (d, 3H, J =7.2Hz), 1.26 (d, 6H, J =6.9Hz)
[ 실시예 53] 2-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00107
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 2-클로로-5-트리플루오로메틸-페놀 (52 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (50mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.92 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.22 (s, 1H), 5.18 ~ 5.12 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.51 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
[ 실시예 54] 2-(2-사이클로프로필-5-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00108
Figure pct00109
단계 1: tert-부틸-(2-사이클로프로필-5-트리플루오로메틸-페녹시)-디메틸-실란
상기 기술한 바와 같이, 2-클로로-5-트리플루오로메틸-페놀 (509 mg, 2.59 mmol)을 TBSCl (467 mg, 3.1 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, tert-부틸-(2-사이클로프로필-5-트리플루오로메틸-페녹시)-디메틸-실란 (800 mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.09 (s, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
단계 2: 2-사이클로프로필-5-트리플루오로메틸-페놀
상기 기술한 바와 같이, tert-부틸-(2-사이클로프로필-5-트리플루오로메틸-페녹시)-디메틸-실란 (268 mg, 0.862mmol)을 사이클로프로필 보론산 (96 mg, 1.12 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 2-사이클로프로필-5-트리플루오로메틸-페놀 (93mg, 53%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.03 ~ 6.97 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 1.81 ~ 1.72 (m, 1H), 0.92 ~ 0.86 (m, 2H), 0.85 ~ 0.52 (m, 2H).
단계 3: 2-(2-사이클로프로필-5-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 사이클로프로필-5-트리플루오로메틸-페놀 (53 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (60mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.94 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 6.64 (s, 1H), 5.18 ~ 5.08 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.08 ~ 1.99 (m, 1H), 1.50 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.05 ~ 0.98 (m, 2H), 0.80 ~ 0.72 (m, 2H).
[ 실시예 55] 2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00110
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-올 (38.7 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (57mg, 89%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.87(s, 1H), 7.19 ~ 7.14 (m, 1H), 7.06 ~ 7.03 (m, 2H), 6.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.37 (s, 1H), 5.20 ~ 5.10 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.80 ~ 1.78 (m, 4H), 1.50 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 56] 2-(3-사이클로부틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00111
단계 1: 1-(3-메톡시-페닐)-사이클로부탄올
Et2O (2 mL) 내 3-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 (200 mg, 2.85 mmol)의 차가운 용액에 1M 3-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 (in THF, 3.13 mL, 3.13 mmol)를 한 방울씩 추가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, Et2O로 희석하였다. 유기층을 포화 암모늄클로라이드, 물 및 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 및, 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-메톡시-페닐)-사이클로부탄올 (400 g, 72 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.32 ~ 7.25 (m, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H, J = 8.1, 2.1 Hz), 3.82 (s, 3H), 2.59 ~ 2.51 (m, 2H), 2.40 ~ 2.31 (m, 2H), 2.08 ~ 1.99 (m, 2H), 1.74 ~ 1.60 (m, 1H).
단계 2: 1-사이클로부틸-3-메톡시-벤젠
에탄올 (10 ml) 내 1-(3-메톡시-페닐)-사이클로부탄올 및 10% Pd/C (60 mg)의 혼합물을 45 psi 수소 분위기 하 3시간동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하 농축시키고 건조시켜, 1-사이클로부틸-3-메톡시-벤젠 (162 mg, 89 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.21 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.57 ~ 3.46 (m, 1H), 2.37 ~ 2.28 (m, 2H), 2.07 ~ 1.95 (m, 2H), 1.72 ~ 1.57 (m, 2H).
단계 3: 3-사이클로부틸-페놀
0oC CH2Cl2 (2 mL) 내 1-사이클로부틸-3-메톡시-벤젠 (155 mg, 0.95 mmol)의 서스펜션에 1.0M-BBr3 (1.05 mL, 1.05 mmol)를 한 방울씩 추가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 암모늄클로라이드로 처리한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공내 농축시켰다. 미정제 생산물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-사이클로부틸-페놀 (100 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.15 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.70 (s, 1H), 6.40 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.16 (s, 1H), 3.55 ~ 3.43 (m, 1H), 2.38 ~ 2.27 (m, 2H), 2.18 ~ 2.15 (m, 2H), 1.87 ~ 1.78 (m, 2H).
단계 4: 2-(3-사이클로부틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 3-사이클로부틸-페놀 (38.7 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (63mg, 98%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.89 (s, 1H), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.15 ~ 7.11 (m, 3H), 6.97 ~ 6.94 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 5.20 ~ 5.11 (m, 1H), 3.61 ~ 3.55 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.42 ~ 2.33 (m, 2H), 2.17 ~ 1.99 (m, 2H), 1.91 ~ 1.85 (m, 2H), 1.50 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 57] 2-(1-트리플루오로메틸-인단-4-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00112
단계 1: 4-메톡시-1-트리플루오로메틸-인단-1-올
THF (4 mL) 내 4-메톡시-인단-1-온 (200 mg, 1.23 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (218 mg, 1.48 mmol)의 차가운 서스펜션에 1M-TBAF (615 mL, 0.615 mmol)을 0℃에서 추가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하 농축시켰다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-메톡시-1-트리플루오로메틸-인단-1-올 (170 g, 60 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.29 ~ 7.24 (m, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.07 ~ 2.84 (m, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.68 ~ 2.59 (m, 1H), 2.25 ~ 2.14 (m, 1H).
단계 2: 1-트리플루오로메틸-3H-인덴-4-올
벤젠 (4 mL) 내 4-메톡시-1-트리플루오로메틸-인단-1-올 (170 mg, 0.73 mmol)의 서스펜션에 p-톨루엔설폰산 (139 mg, 0.73 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 감압 하 농축시켰다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-메톡시-1-트리플루오로메틸-3H-인덴을 얻었다. 상기 4-메톡시-1-트리플루오로메틸-3H-인덴을 CH2Cl2 (2ml)에 용해시키고, 1M-BBr3 (in CH2Cl2, 1.46 mL, 1.46 mmol)를 한 방울씩 추가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 암모늄클로라이드, 물 및 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 및 감압 하 농축시켰다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-트리플루오로메틸-3H-인덴-4-올 (70 g, 48 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.24 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.99 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.60 (s, 1H), 3.48 (s, 2H).
단계 3: 1-트리플루오로메틸-인단-4-올
메탄올 (2 ml)내 1-트리플루오로메틸-3H-인덴-4-올 (70 mg, 0.349) 및 10% Pd/C (20 mg)의 혼합물을 50 psi 수소 분위기 하 3시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하 농축시키고 건조시켜, 1-트리플루오로메틸-인단-4-올 (68 mg, 97 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.12 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.96 (s, 1H), 3.89 ~ 3.81 (m, 1H), 3.07 ~ 2.97 (m,1H), 2.93 ~ 2.83 (m, 1H), 2.46 ~ 2.24 (m, 2H).
단계 4: 2-(1-트리플루오로메틸-인단-4-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 1-트리플루오로메틸-인단-4-올 (53 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (62mg, 87%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.90 (s, 1H), 7.35 ~ 7.28 (m, 2H), 6.95 (d, 2H, J = 9.9 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.19 ~ 5.09 (m, 1H), 3.99 ~ 3.88 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.10 ~ 2.99 (m, 1H), 2.93 ~ 2.85 (m, 1H), 2.48 ~ 2.27 (m, 3H), 1.49 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
[ 실시예 58] 2-(3-아이오도-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00113
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 3-아이오도페놀 (58 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (68mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.90 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.28 (s, 1H), 5.22 ~ 5.11 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 59] 5-(3-이소프로필-페녹시)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00114
본 화합물은 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 제조되었다.
5-브로모-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (37 mg, 0.09 mmol)를 3-이소프로필페놀 (23 mg, 0.18 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (7 mg, 14 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.32 ~ 7.26 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.09 ~ 7.07 (m, 1H), 7.01 ~ 6.98 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.20 (s, 1H), 5.54 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.24 ~ 5.17 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.01 ~ 2.87 (m, 1H), 1.53 (d, 3H, J = 7.2 Hz) 1.24 (d, 6H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 60] 5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
Figure pct00115
톨루엔 (1 mL) 내 5-브로모-티오펜-2-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드 (100 mg, 0.235 mmol), Pd(PPh3)4 (4.1 mg, 0.0035 mmol), 및 4-트리플루오로메틸 페닐 보론산 (53.5 mg, 0.282 mmol)의 서스펜션에 2N-Na2CO3(0.5mL)/EtOH(0.5mL)를 추가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간동안 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 1N HCl, 물 및 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 및 감압 하 농축시켰다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제하여 표제화합물(90 mg, 78 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.51 (s, 1H), 9.23 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.86 ~ 7.85 (m, 1H), 7.81 ~ 7.78 (m, 2H), 7.74 ~ 7.73 (m, 1H), 7.14 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.47 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.04 (s, 3H).
[ 실시예 61] 5-(4-브로모-페닐)-2-트리플루오로메틸-퓨란-3-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
Figure pct00116
N-(4-아미노메틸-3,5-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (41mg, 0.15mmol)을 5-(4-브로모페닐)-2-(트리플루오로메틸)-3-푸로산 (50 mg, 0.15mmol)과 상기와 같이 반응시키고 칼럼크로마토그래피(Hex/EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물(68mg, 81.9%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.58(s, 4H), 6.98(m, 3H), 6.34(bs, 1H), 6.03(s, 1H), 4.60(d, 2H, J =6.3Hz), 3.23(s, 3H).
[ 실시예 62] 5-(4-브로모-페닐)-2-트리플루오로메틸-퓨란-3-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00117
상기 기술한 바와 같이, (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (43mg, 0.15mmol)을 5-(4-브로모페닐)-2-(트리플루오로메틸)-3-퓨로산 (50mg, 0.15mmol)과 반응시키고 칼럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=3:2)로 정제하여 표제화합물(57mg, 68.2%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.58(s, 4H), 6.99(m, 3H), 6.02(s, 1H), 5.22(m, 1H), 3.22(s, 3H), 1.58(m, 3H).
[ 실시예 63] 5-(4-tert-부틸-페닐)-티오펜-2-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
Figure pct00118
본 화합물은 상기 실시예 60의 제조방법에 따라 제조되었다.
5-브로모-티오펜-2-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드 (80 mg, 0.19 mmol)를 4-tert-부틸 페닐 보론산 (40.2 mg, 0.23 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (64 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.42 (s, 1H), 9.06 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 3.9Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.40 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 2.98 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
[ 실시예 64] 5-(3-에톡시-페닐)-티오펜-2-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
Figure pct00119
본 화합물은 상기 실시예 60의 제조방법에 따라 제조되었다.
5-브로모-티오펜-2-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드 (80 mg, 0.19 mmol)를 3-에톡시 페닐 보론산 (37.5 mg, 0.23 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (55mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.45 (s, 1H), 9.13 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 ~ 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.46 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.09 (q, 2H, J =7.2 Hz), 3.04 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
[ 실시예 65] 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
Figure pct00120
본 화합물은 상기 실시예 60의 제조방법에 따라 제조되었다.
5-브로모-티오펜-2-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드 (80 mg, 0.19 mmol)를 3-트리플루오로메틸 페닐 보론산 (42 mg, 0.23 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (27mg, 29%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.50 (s, 1H), 9.20 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.71 ~ 7.66 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.47 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.05 (s, 3H).
[ 실시예 66] 2-(2-부톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00121
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (100mg, 0.26mmol), 2-부톡시 페닐 보론산 (61 mg, 0.32 mmol), 2N-Na2CO3 (0.5 mL), Pd(PPh3)4 (4.6 mg, 0.004 mmol), 톨루엔 (1.0 mL) , 에탄올 (0.5 mL), 및 자력 혼합 막대를 유리관에 준비하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화 암모늄클로라이드, 물 및 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제하여 표제화합물 (50mg, 39%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.48 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.67 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 ~ 7.20 (m, 3H), 7.08 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 5.18 ~ 5.12 (m, 1H), 4.09 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.04(s, 1H), 1.75 ~ 1.66 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.43 ~ 1.37 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
[ 실시예 67] 2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00122
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (100mg, 0.26mmol), 3-트리플루오로메틸 페닐 보론산 (60 mg, 0.32 mmol), 2N-Na2CO3 (0.5 mL), Pd(PPh3)4 (4.6 mg, 0.004 mmol), 톨루엔 (1.0 mL) , 에탄올 (0.5 mL), 및 자력 혼합 막대를 유리관에 준비하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화 암모늄클로라이드, 물 및 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제하여 표제화합물 (30 mg, 29 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.48 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.78 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.33 ~ 8.30 (m, 1H), 7.97 ~ 7.94 (m, 1H), 7.85 ~ 7.81 (m, 1H), 7.26 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.19 ~ 5.14 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.51 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
[ 실시예 68] 2-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00123
본 화합물은 상기 실시예 66의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (100 mg, 0.26 mmol)를 3-메톡시 페닐 보론산 (48 mg, 0.32 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (15mg, 10%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.41 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.63 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.43 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 5.13 ~ 5.05 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.44 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
[ 실시예 69] 2-(3-이소프로필-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00124
본 화합물은 상기 실시예 66의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 3-이소프로필 페닐 보론산 (43 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (10 mg, 16%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.48 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.69 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.52 ~ 7.47 (m, 2H), 7.26 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.18 ~ 5.13 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.03 ~ 2.95 (m, 1H), 1.50 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.25 (d, 6H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 70] 2-바이페닐-3-일-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00125
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (100mg, 0.26mmol), 3-바이페닐 보론산 (104 mg, 0.53 mmol), Cs2CO3 (257 mg, 0.79 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (15 mg, 0.021 mmol), DME (0.8 mL) , 에탄올 (0.2 mL), 및 자력 혼합 막대를 5 ml 유리관에 준비하였다. 바이알은 격막으로 밀폐하였고, 마이크로파 공동(cavity)에 넣었다. 바이알은 마이크로파 합성기 내에서 140℃로 20분간 조사되었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제하여 표제화합물(70 mg, 54 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ9.48 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.52 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.20 ~ 5.15 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.51 (d, 3H, J = 6.9Hz).
[ 실시예 71] 2-(3-프로폭시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00126
본 화합물은 상시 실시예 70의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 3-프로폭시 페닐 보론산 (47 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (10mg, 16%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ9.42 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.63 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.41 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.12 ~ 5.04 (m, 1H), 3,95 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.97 (s, 3H), 1.73 ~ 1.62 (m, 2H), 1.44 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
[ 실시예 72] 5-(3-이소프로필-페닐)-티오펜-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00127
5-브로모-티오펜-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.12mmol), 3-이소프로필 페닐 보론산 (37mg, 0.23mmol), Cs2CO3 (114mg, 0.34mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (6.4mg, 0.009 mmol), DME (0.8 mL) , 에탄올 (0.2 mL), 및 자력 혼합 막대를 5 ml 유리관에 준비하였다. 바이알은 격막으로 밀폐하였고, 마이크로파 공동(cavity)에 넣었다. 바이알은 마이크로파 합성기 내에서 140℃로 20분간 조사되었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제하여 표제화합물(42 mg, 77 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ9.50 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 ~ 7.19 (m, 2H), 5.16 ~ 5.09 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.98 ~ 2.93 (m, 1H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.23 (d, 6H, J = 7.2 Hz).
[ 실시예 73] 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00128
상기 실시예 60에 기재된 바와 같이, 5-브로모-티오펜-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.12mmol)를 3-트리플루오로메틸 페닐 보론산 (42 mg, 0.23 mmol)과 반응시키고, 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제하여 표제화합물 (42mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.49 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.71 ~ 7.65 (m, 2H), 7.21 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.15 ~ 5.07 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 74] 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00129
상기 기재된 바와 같이 4-트리플루오로메틸벤젠보론산 (50 mg, 0.26 mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (15mg, 24%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.31 (s, 1H), 8.18 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.22 (s, 1H), 5.24(m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.62 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 75] 2-(4-tert-부틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00130
상기 기재된 바와 같이 4-tert-부틸페닐보론산 (39.2mg, 0.22mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (42.6mg, 0.11mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (6.3mg, 0.009mmol), Cs2CO3 (107.5mg, 0.33mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (15mg, 29%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.22 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.49 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.98 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.61 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.36 (s, 9H).
[ 실시예 76] 2-(3-아세틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00131
상기 기재된 바와 같이 3-아세틸페닐보론산 (42.6mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (23mg, 38%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.62 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.35 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.62 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
[ 실시예 77] 2-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00132
상기 기재된 바와 같이 5-이소프로필-2-메톡시벤젠보론산 (50.5mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (12mg, 19%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.28(s, 1H), 7.76(d, 1H, J =2.1Hz), 7.34(m, 1H), 7.29(bs, 1H), 7.05(d, 2H, J =8.4Hz), 6.98(d, 1H, J =8.4Hz), 6.02(s, 1H), 5.25(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.20(s, 3H), 2.98(m, 1H), 1.58(d, 3H, J =4.2Hz), 1.28(d, 6H, J =6.9Hz)
[ 실시예 78] 2-바이페닐-4-일-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00133
상기 기재된 바와 같이 4-바이페닐보론산 (51.5mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (20mg, 31%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.27 (s, 1H), 8.12 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.45 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.20 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.62 (d, 3H, J = 6.6 Hz)
[ 실시예 79] 2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00134
상기 기재된 바와 같이 2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤젠보론산 (54mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내 % EtOAc =12% ~ 80%)로 정제하여 표제화합물 (21mg, 32%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.45(bs, 1H), 8.84(m, 2H), 8.40(t, 1H, J =6.9Hz), 8.3(t, 1H, J =6.9Hz), 7.63(t, 1H, J =7.5Hz), 7.26(d, 2H, J =9.0Hz), 5.17(m, 1H), 3.04(s, 3H), 1.51(d, 3H, J =7.2Hz)
[ 실시예 80] 2-(3-이소프로필-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00135
본 화합물은 상기 실시예 70의 제조방법에 따라 제조되었다.
2-클로로-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 3-이소프로필 페닐 보론산 (42 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 칼럼크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제한 후, 표제화합물 (28 mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.47 ~ 7.34 (m, 2H), 7.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.13 (s, 1H), 5.50 ~ 5.24 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.06 ~ 2.96 (m, 1H), 1.62 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.31 (d, 6H, J = 6.9 Hz).
[ 실시예 81] 2-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00136
2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.13 mmol), 3-디메틸아미노페닐 보론산 (60 mg, 0.30 mmol), Cs2CO3 (129 mg, 0.40 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(7 mg, 0.01 mmol), 디메톡시에탄 (0.8 mL) , 에탄올 (0.2 mL), 및 자력 혼합 막대를 5 ml 유리관에 준비하였다. 혼합물을 140℃에서 20분간 마이크로파 조사 하 교반하고, 3N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 및 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 에테르로 부수어(triturate) 표제화합물 (10 mg, 16 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.48 (s, 1H), 8.80(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.66 (s, 1H), 7.63 ~ 7.50 (m, 2H), 7.37 ~ 7.20 (m, 3H), 6.92 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.20 ~ 5.11 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 1.51 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
[ 실시예 82] 2-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00137
상기 기재된 바와 같이 3-클로로페닐보론산 (40.7mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (20mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.31(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.93(d, 1H, J =7.2Hz), 7.45(m, 2H), 7.29(bs, 1H), 7.01(d, 2H, J =8.7Hz), 6.67(s, 1H), 5.22(m, 1H), 3.18(s, 3H), 1.60(d, 3H, J =6.9Hz)
[ 실시예 83] 2-(3,5-디클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00138
상기 기재된 바와 같이 3,5-디클로로벤젠보론산 (30.7mg, 0.16mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (13mg, 20%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.29(s, 1H), 7.94(d, 2H, J =1.5Hz), 7.49(s, 1H), 7.21(d, 1H, J =7.8Hz), 7.03(d, 2H, J =8.4Hz), 6.30(s, 1H), 5.23(m, 1H), 3.19(s, 3H), 1.61(d, 3H, J =6.9Hz)
[ 실시예 84] 2-(2-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00139
상기 기재된 바와 같이 2-클로로페닐보론산 (40.7mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (18mg, 30%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.36(s, 1H), 7.97(d, 1H, J =7.5Hz), 7.4(m, 3H), 7.28(d, 1H, J =7.8Hz), 7.01(d, 2H, J =8.4Hz), 6.54(s, 1H), 5.23(m, 1H), 3.18(s, 3H), 1.58(d, 3H, J =7.2Hz)
[ 실시예 85] 2-(2,3-디클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00140
상기 기재된 바와 같이 2,3-디클로로벤젠보론산 (49.6mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (9mg, 14%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.36(s, 1H), 7.86(d, 1H, J =7.8Hz), 7.63(d, 1H, J =8.1Hz), 7.34(m, 1H), 7.23(d, 1H, J =8.1Hz), 7.02(d, 2H, J =8.7Hz), 6.32(bs, 1H), 5.24(m, 1H), 3.19(s, 3H), 1.59(d, 3H, J =7.2Hz)
[ 실시예 86] 2-(3,4-디클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00141
상기 기재된 바와 같이 3,4-디클로로벤젠보론산 (49.6mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (19mg, 30%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.28(s, 1H), 8.16(d, 1H, J =7.8Hz), 7.88(d, 1H, J =8.4Hz), 7.57(d, 1H, J =8.4Hz), 7.21(d, 1H, J =7.8Hz), 7.03(d, 2H, J =8.4Hz), 6.33(s, 1H), 5.23(m, 1H), 3.19(s, 3H), 1.60(d, 3H, J =6.9Hz)
[ 실시예 87] 2-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00142
상기 기재된 바와 같이 3,5-Bis(트리플루오로메틸)벤젠보론산 (67mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내 % EtOAc =12% ~ 80%)로 정제하여 표제화합물 (14mg, 19%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.46(bs, 1H), 8.93(d, 1H, J =8.4Hz), 8.87(s, 1H), 8.60(s, 2H), 8.29(s, 1H), 7.24(d, 2H, J =9.0Hz), 5.18(m, 1H), 3.2(s, 3H), 1.51(d, 3H, J =7.2Hz)
[ 실시예 88] 2-나프탈렌-1-일-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00143
상기 기재된 바와 같이 1-나프탈렌보론산 (44.7mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (18mg, 29%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ9.03(d, 1H, J =8.4Hz), 8.37(s, 1H), 8.20(d, 1H, J =7.5Hz), 8.02(d, 1H, J =8.1Hz), 7.94(d, 1H, J =8.1Hz), 7.69(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.29(d, 1H, J =7.8Hz), 7.07(d, 2H, J =8.4Hz), 6.03(s, 1H), 5.30(m, 1H), 3.20(s, 3H), 1.64(d, 3H, J =6.9Hz)
[ 실시예 89] 2-나프탈렌-2-일-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00144
상기 기재된 바와 같이 2-나프탈렌보론산 (44.7mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (14mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.57(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.13(d, 1H, J =8.7Hz), 7.95(m, 2H), 7.98(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.29(d, 1H, J =7.8Hz), 7.07(d, 2H, J =8.7Hz), 6.01(s, 1H), 5.27(m, 1H), 3.20(s, 3H), 1.63(d, 3H, J =6.9Hz)
[ 실시예 90] 2-(2,3-디메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00145
상기 기재된 바와 같이 2,3-디메틸페닐보론산 (39mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (28mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.34(s, 1H), 7.69(d, 1H, J =7.5Hz), 7.29(d, 2H, J =7.5Hz), 7.21(d, 1H, J =7.8Hz), 7.00(d, 2H, J =8.4Hz), 6.80(s, 1H), 5.22(m, 1H), 3.17(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.57(d, 3H, J =6.9Hz)
[ 실시예 91] 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00146
상기 기재된 바와 같이 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐보론산 (58.3mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (17mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.39(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.14(d, 1H, J =7.8Hz), 7.64(d, 1H, J =8.4Hz), 7.23(d, 1H, J =7.8Hz), 7.02(d, 2H, J =8.4Hz), 6.58(s, 1H), 5.23(m, 1H), 3.19(s, 3H), 1.61(d, 3H, J =6.9Hz)
[ 실시예 92] 2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00147
상기 기재된 바와 같이 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐보론산 (54.1mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (5mg, 8%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.34(d, 1H, J =6.3Hz), 8.29(s, 1H), 8.24(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.20(d, 1H, J =7.8Hz), 7.04(d, 2H, J =8.4Hz), 6.17(s, 1H), 5.24(m, 1H), 3.20(s, 3H), 1.62(d, 3H, J =6.9Hz)
[ 실시예 93] 2-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00148
상기 기재된 바와 같이 3,5-Bis(트리플루오로메틸)페닐보론산 (67.1mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (21mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.38(s, 2H), 8.29(bs, 1H), 7.98(s, 1H), 7.58(d, 1H, J =7.5Hz), 7.06(d, 2H, J =8.4Hz), 6.30(bs, 1H), 5.28(m, 1H), 3.19(s, 3H), 1.66(d, 3H, J =6.6Hz)
[ 실시예 94] 2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00149
상기 기재된 바와 같이 3-트리플루오로메틸페닐보론산 (62.7mg, 0.33mmol) 및 2-클로로-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (44.6mg, 0.11mmol)를, Pd(PPh3)2Cl2 (10.5mg, 0.015mmol), Cs2CO3 (143.4mg, 0.44mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (29mg, 44%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.22(s, 1H), 8.12(d, 1H, J =7.5Hz), 7.73(d, 1H, J =7.8Hz), 7.62(m, 2H), 7.04(d, 2H, J =8.4Hz), 6.51(s, 1H), 5.26(m, 1H), 3.18(s, 3H), 1.63(d, 3H, J =6.9Hz)
[ 실시예 95] 5-(3-사이클로프로필-5-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00150
단계 1: 2-(3-사이클로프로필-5-트리플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤레인
하기 실시예 100에 기재된 바와 같이 3,5-디클로로벤조트리플루오라이드 (1.10 g, 5.1mmol) 및 사이클로프로필보론산 (440 mg, 5.1mmol)를 K3PO4 (3.8 g, 17.9 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 (145mg, 0.51 mmol), Pd(OAc)2 (60mg, 0.27 mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-클로로-3-사이클로프로필-5-트리플루오로메틸-벤젠 (980mg, 87%)을 얻었다.
하기 실시예 100에 기재된 바와 같이 1-클로로-3-사이클로프로필-5-트리플루오로메틸-벤젠 (950mg, 4.3mmol) 및 비스(피나콜로)디보레인 (1.2g, 4.7mmol)을 진공건조된 KOAc (630mg, 6.4mmol), Pd(dba)2 (74mg, 0.13mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀 (90mg, 0.32mmol)을 사용하여 반응시키고 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 표제화합물 (1.06g, 79%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.83 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.35(s, 12H), 1.01 (m, 2H), 0.75 (m, 2H)
단계 2: 5-(3-사이클로프로필-5-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
하기 실시예 102에 기재되는 바와 같이 2-(3-사이클로프로필-5-트리플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤레인 (120mg, 0.26mmol) 및 5-브로모-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (110mg, 0.26mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 (18mg, 0.03mmol), Cs2CO3 (250mg, 0.77mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (25mg, 18%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (d, 2H, J =8.7Hz), 6.82 (d, 1H, J =3.6Hz), 6.58 (d, 1H, J =7.5Hz), 6.17(s, 1H), 5.28(m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.61 (m, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.81 (m, 2H)
[ 실시예 96] 2-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00151
상기 기재된 바와 같이 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤젠보론산 (34mg, 0.16mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (30mg, 0.078mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (80mg, 0.25mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내 % EtOAc =12% ~ 100%)로 정제하여 표제화합물 (13mg, 32%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.42(bs, 1H), 8.82(d, 1H, J =8.1Hz), 8.70(s, 1H), 8.26(m, 2H), 7.49(d, 1H, J =8.7Hz), 7.23(d, 2H, J =8.7Hz), 5.14(m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.01(s, 3H), 1.50(d, 3H, J =6.9Hz)
[ 실시예 97] 2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00152
상기 기재된 바와 같이 3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤젠보론산 (34mg, 0.16mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (30mg, 0.078mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (80mg, 0.25mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내 % EtOAc =12% ~ 100%)로 정제하여 표제화합물 (9mg, 22%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.47(bs, 1H), 8.87(d, 1H, J =8.1Hz), 8.79(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.24(d, 2H, J =8.7Hz), 5.17(m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.03(s, 3H), 1.51(d, 3H, J =6.9Hz)
[ 실시예 98] 2-(3-메틸설파닐-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00153
상기 기재된 바와 같이 3-메틸티오벤젠보론산 (40mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내 % EtOAc =30% ~ 100%)로 정제하여 표제화합물 (26mg, 43%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.48(bs, 1H), 8.80(d, 1H, J =8.1Hz), 8.72(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.81(d, 1H, J =7.5Hz), 7.50(m, 2H), 7.24(d, 2H, J =9.0Hz), 5.16(m, 1H), 3.04(s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.51(d, 3H, J =6.9Hz)
[ 실시예 99] 2-(3,5-디메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00154
상기 기재된 바와 같이 3,5-디메틸벤젠보론산 (39mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내 % EtOAc =30% ~ 100%)로 정제하여 표제화합물 (22mg, 38%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.48(bs, 1H), 8.74(d, 1H, J =8.1Hz), 8.68(s, 1H), 7.68(s, 2H), 7.22(m, 3H), 5.15(m, 1H), 3.00(s, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.50(d, 3H, J =6.9Hz)
[ 실시예 100] 2-(3-사이클로프로필-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00155
단계 1: 2-(3-사이클로프로필-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥소레인
톨루엔/H2O (40ml/2ml) 내 1,3-디클로로벤젠 (1.47g, 10.0mmol), 사이클로프로필보론산 (859mg, 10.0mol), K3PO4 (7.43g, 35.0mmol), 트리사이클로헥실포스핀 (280mg, 1.00mmol), Pd(OAc)2 (144mg, 0.50mmol)의 혼합물을 진공에서 탈기(degassed)한 후, 아르곤으로 충진하였다. 생성 혼합물을 100oC에서 3시간 가열한 후 주위 온도까지 식히고나서 물을 추가하여 냉각시켰다. 수용층을 에테르로 추출하였고, 결합된 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하 농축시켰다. 미정제 잔사물이 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계에서 사용되었다.
Pd(dba)2 (173mg, 0.30mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀 (202mg, 0.72mmol)의 혼합물을 진공에서 탈기(degassed)한 후, 아르곤으로 충진하였고, 이에 드라이 다이옥산을 추가하였다. 생성 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하고, 연속적으로 이에 비스(피나콜로)디보레인 (2.79g, 11mmol), 진공 건조된 KOAc ( 1.47g, 15.0mmol), 및 상기 얻어진 미정제 잔사물을 추가하였다. 생성 혼합물을 진공에서 탈기(degassed)하고, 아르곤으로 충진한 후, 80oC에서 72시간 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 식히고나서 물을 추가하여 냉각시켰다. 수용층을 벤젠으로 추출하였고, 결합된 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하 농축시켰다. 미정제 잔사물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 ~ EtOAc/Hex=1/15)로 정제하여 표제화합물 (2단계동안 1.52g, 62 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.58(m, 2H), 7.26(m, 1H), 7.15(m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.34(s, 12H), 0.92(m, 2H), 0.71(m, 2H)
단계 2: 2-(3-사이클로프로필-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
상기 기재된 바와 같이 2-(3-사이클로프로필-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥소레인 (63mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내 % EtOAc =25% ~ 100%)로 정제하여 표제화합물 (20mg, 33%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.48(bs, 1H), 8.79(d, 1H, J =8.7Hz), 8.72(s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.80(m, 2H), 7.45(t, 1H, J =7.8Hz), 7.26(m, 3H), 5.16(m, 1H), 3.01(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.51(d, 3H, J =6.6Hz), 1.01 (m, 2H), 0.75 (m, 2H)
[ 실시예 101] 2-(3-사이클로프로필-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00156
상기 기재된 바와 같이 2-(3-사이클로프로필-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥소레인 (63mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (55mg, 0.13mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내 % EtOAc =25% ~ 100%)로 정제하여 표제화합물 (23mg, 38%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, , CDCl3 + DMSO-d 6 ): 8.10(s, 1H), 7.72(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.07(m, 3H), 5.10(m, 1H), 2.96(s, 3H), 1.90(m, 1H), 1.52(d, 3H, J =7.2Hz), 0.92(m, 2H), 0.68(m, 2H)
[ 실시예 102] 5-(3-사이클로프로필-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00157
단계 1: 5-브로모-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
THF (20 mL) 내 (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (1.15 g, 4.0 mmol)의 서스펜션에 N-메틸모르폴린 (550 μL, 5.0 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 이에 5-브로모-2-푸로산 (764 mg, 4.0 mmol) 및 DMTMM (1.38 g, 4.8 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 상온에서 4시간동안 교반하고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수용층을 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기층은 브라인으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 n-Hex/EtOAc로부터 재결정화시켜 표제화합물 (864 mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.50(bs, 1H), 8.85(d, 1H, J =8.1Hz), 7.18(m, 3H), 8.70(s, 1H), 6.76(d, 1H, J =3.9Hz), 5.08(m, 1H), 3.03(s, 3H), 1.44(d, 3H, J =7.2Hz)
단계 2: 5-(3-사이클로프로필-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
상기 기재된 바와 같이 2-(3-사이클로프로필-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥소레인 (126mg, 0.52mmol) 및 5-브로모-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (110mg, 0.26mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 (14mg, 0.02mmol), Cs2CO3 (254mg, 0.78mmol)를 사용하여 반응시키고, n-Hex/EtOAc로부터 재결정화시켜 정제하여 표제화합물 (54mg, 56%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ8.78(d, 1H, J =8.4Hz), 8.30(s, 1H), 7.69(d, 1H, J =7.5Hz), 7.58(s, 1H), 7.34(t, 1H, J =7.8Hz), 7.15(m, 5H), 5.13(m, 1H), 3.19(s, 3H), 1.98(m, 1H), 1.49(d, 3H, J =6.9Hz), 0.99 (m, 2H), 0.76 (m, 2H)
[ 실시예 103] 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-메틸-벤질아미드
Figure pct00158
THF (3 mL) 내 N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-메틸-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (64 mg, 0.24 mmol)의 서스펜션에 N-메틸모르폴린 (52 μL, 0.47 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 이에 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 (51 mg, 0.20 mmol) 및 DMTMM (70 mg, 0.25 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수용층을 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기층은 브라인으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 n-Hex/EtOAc로부터 재결정화시켜 표제화합물 (75 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.15(t, 1H, J =6.0Hz), 8.25(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.34(d, 1H, J =3.6Hz), 7.18(m, 3H), 4.50(d, 2H, J =5.7Hz), 2.97(s, 3H), 2.22(d, 3H, J =2.1Hz)
[ 실시예 104] 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
Figure pct00159
THF (3 mL) 내 N-(4-아미노메틸-2-에티닐-6-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (67 mg, 0.24 mmol)의 서스펜션에 N-메틸모르폴린 (52 μL, 0.47 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 이에 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 (51 mg, 0.20 mmol) 및 DMTMM (70 mg, 0.25 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수용층을 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기층은 브라인으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 n-Hex/EtOAc로부터 재결정화시켜 표제화합물 (91 mg, 95%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.22(t, 1H, J =5.7Hz), 8.24(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.30(m, 4H), 4.51(s, 1H), 4.48(d, 2H, J =5.7Hz), 3.06(s, 3H), 2.22(d, 3H, J =2.1Hz)
[ 실시예 105] 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질아미드
Figure pct00160
THF (3 mL) 내 N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (67 mg, 0.24 mmol)의 서스펜션에 N-메틸모르폴린 (52 μL, 0.47 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 이에 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 (51 mg, 0.20 mmol) 및 DMTMM (70 mg, 0.25 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수용층을 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기층은 브라인으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 n-Hex/EtOAc로부터 재결정화시켜 표제화합물 (85 mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.22(t, 1H, J =5.7Hz), 8.24(m, 2H), 7.73(m, 2H), 7.53(s, 1H), 7.35(d, 1H, J =3.3Hz), 7.26(d, 1H, J =3.3Hz), 7.12(m, 2H), 5.85(d, 1H, J =17.4Hz), 5.42(d, 1H, J =11.1Hz), 4.51(d, 2H, J =6.0Hz), 2.99(s, 3H)
[ 실시예 106] 2-(3,5-디사이클로프로필-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00161
단계 1: 2-(3,5-디사이클로프로필-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤레인
상기 기재된 바와 같이 1-클로로-3,5-디브로모벤젠 (2.70g, 10.0mmol) 및 사이클로프로필보론산 (1.72 g, 20 mmol)를 K3PO4 (14.9 g, 70 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 (56mg, 2.0 mmol), Pd(OAc)2 (288mg, 1.0 mmol)를 사용하여 반응시키고 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내 % EtOAc =2% ~ 10%)로 정제시킨 후, 1-클로로-3,5-디사이클로프로필-벤젠 (1.84 g, 96%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ6.79(s, 2H), 6.70(s, 1H), 1.82(m, 2H), 0.94(m, 4H), 0.68(m, 4H)
1-클로로-3,5-디사이클로프로필-벤젠 (1.84 g, 9.55 mmol) 및 비스(피나콜로)디보레인 (2.79g, 11mmol)을 진공 건조된 KOAc (1.47g, 15.0mmol), Pd(dba)2 (173mg, 0.30mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀 (202mg, 0.72mmol)을 사용하여 반응시키고 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내 % EtOAc =2% ~ 10%)로 정제시킨 후, 표제화합물 (950 mg, 33%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.30(s, 2H), 6.88(s, 1H), 1.87(m, 2H), 1.33(s, 12H), 0.92(m, 4H), 0.70(m, 4H)
단계 2: 2-(3,5-디사이클로프로필-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
상기 기재된 바와 같이 2-(3,5-디사이클로프로필-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤레인 (74mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (100mg, 0.26mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 (14mg, 0.02mmol), Cs2CO3 (254mg, 0.78mmol)을 사용하여 반응시키고 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내 % EtOAc =30% ~ 70%)로 정제시킨 후, 표제화합물 (5 mg, 4%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.48(bs, 1H), 8.79(d, 1H, J =8.4Hz), 8.67(s, 1H), 7.50(s, 2H), 7.25(d, 1H, J =8.7Hz), 6.70(s, 1H), 5.16(m, 1H), 3.04(s, 3H), 2.00(m, 2H), 1.51(d, 3H, J =7.2Hz), 1.01 (m, 4H), 0.75 (m, 4H)
[ 실시예 107] 2-(3,5-디사이클로프로필-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00162
상기 기재된 바와 같이 2-(3,5-디사이클로프로필-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤레인 (74mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (110mg, 0.26mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 (14mg, 0.02mmol), Cs2CO3 (254mg, 0.78mmol)을 사용하여 반응시키고 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내 % EtOAc =30% ~ 70%)로 정제시킨 후, 표제화합물 (22 mg, 16%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.42(bs, 1H), 8.82(d, 1H, J =8.4Hz), 8.29(s, 1H), 7.53(s, 2H), 7.24(d, 1H, J =8.7Hz), 6.86(s, 1H), 5.18(m, 1H), 3.01(s, 3H), 2.00(m, 2H), 1.54(d, 3H, J =6.9Hz), 0.99 (m, 4H), 0.78(m, 4H)
[ 실시예 108] 5-(3,5-디사이클로프로필-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00163
상기 기재된 바와 같이 2-(3,5-디사이클로프로필-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤레인 (74mg, 0.26mmol) 및 5-브로모-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (110mg, 0.26mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 (14mg, 0.02mmol), Cs2CO3 (254mg, 0.78mmol)을 사용하여 반응시키고 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내 % EtOAc =30% ~ 70%)로 정제시킨 후, 표제화합물 (50 mg, 38%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.49(bs, 1H), 8.75(d, 1H, J =8.1Hz), 7.34(s, 2H), 7.22(m, 3H), 7.09(d, 1H, J =3.6Hz), 6.75(s, 1H), 5.14(m, 1H), 3.03(s, 3H), 1.93(m, 2H), 1.50(d, 3H, J =6.6Hz), 0.96(m, 4H), 0.73(m, 4H)
[ 실시예 109] (S)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00164
본 화합물은 상기 실시예 103의 제조방법에 따라 제조되었다.
(S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (62 mg, 0.215 mmol)을 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 (50 mg, 0.195 mmol)과 반응시키고, 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제하여, 표제화합물 (90 mg, 95 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.62 ~ 7.54 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.15 (s, 1H), 5.32 ~ 5.23 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.62 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
[ 실시예 110] 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
Figure pct00165
본 화합물은 상기 실시예 103의 제조방법에 따라 제조되었다.
N-(4-아미노메틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (58 mg, 0.215 mmol)을 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 (50 mg, 0.195 mmol)과 반응시키고, 칼럼 크로마토그래피(n-헥산에서 EtOAc 12%-100% 구배(gradient))로 정제하여, 표제화합물 (83 mg, 90 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.49 (s, 1H), 9.23 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.26 ~ 8.22 (m, 2H), 7.73 ~ 7.68 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.50 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.04 (s, 3H).
[ 실시예 111] 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00166
상기 기재된 바와 같이, 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-푸로산 (100mg, 0.26mmol) 및 (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (116mg, 0.43mmol)을 DMTMM (130mg, 0.47mmol), N-메틸모르폴린 (60μl, 0.55mmol) 을 사용하여 반응시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜, 표제화합물 (130mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.93 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J =7.2Hz), 7.57 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 6.84 (d, 1H, J =3.9Hz), 6.54 (d, 2H, J =7.5Hz), 5.31 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.65 (d, 3H, J =7.2Hz)
[ 실시예 112] 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤질아미드
Figure pct00167
5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-푸로산 (100mg, 0.26mmol) 및 N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (108mg, 0.43mmol)을 DMTMM (130mg, 0.47mmol), N-메틸모르폴린 (60μl, 0.55mmol)을 사용하여 반응시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜, 표제화합물 (150mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.92 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J =7.2Hz), 7.58 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J =7.8Hz), 7.26 (m, 3H), 6.85 (d, 1H, J =3.3Hz), 6.73 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.63 (d, 2H, J =5.7Hz), 3.03 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
[ 실시예 113] 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 4-메탄설포닐아미노-3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질아미드
Figure pct00168
상기 기재된 바와 같이 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-푸로산 (100mg, 0.26mmol) 및 N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (139mg, 0.43mmol)을 DMTMM (130mg, 0.47mmol), N-메틸모르폴린 (60μl, 0.55mmol)을 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여 표제화합물 (140mg, 68%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.95 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J =7.2Hz), 7.58 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J =3.6Hz), 6.91 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J =3.9Hz), 6.18 (s, 1H), 4.70 (d, 2H, J =6.0Hz), 3.28 (s, 3H),
[ 실시예 114] 5-(3-트리플루오로메틸-5-비닐-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00169
Figure pct00170
단계 1: 2-(3-트리플루오로메틸-5-비닐-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤레인
상기 기재된 바와 같이 3-브로모-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (1.10g, 4.3mmol)를 CH3PPh3I (2.2g, 5.4mmol) 및 t-BuOK (710mg, 6.3mmol)와 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 1-브로모-3-트리플루오로메틸-5-비닐-벤젠 (850mg, 79%)을 얻었다.
1-브로모-3-트리플루오로메틸-5-비닐-벤젠 (160mg, 0.64mmol) 및 비스(피나콜로)디보레인 (180mg, 0.71mmol)을 진공 건조된 KOAc (100mg, 1.02mmol), Pd(dba)2 (10mg, 0.02mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀 (13mg, 0.05mmol)을 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산)로 정제하여, 표제화합물 (135 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H, J =10.8, 17.7Hz), 5.86 (d, 1H, J =17.7Hz), 5.36 (d, 1H, J =10.8Hz), 1.36 (s, 12H)
단계 2: 5-(3-트리플루오로메틸-5-비닐-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
상기 기재된 바와 같이 2-(3-트리플루오로메틸-5-비닐-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤레인 (135mg, 0.45mmol) 및 5-브로모-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (130mg, 0.31mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 (20mg, 0.03mmol), Cs2CO3 (300mg, 0.92mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(hexane: EtOAc=1:1)로 정제하여, 표제화합물 (100mg, 63%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (d, 2H, J =8.1Hz), 6.86 (d, 1H, J =3.3Hz), 6.80 (dd, 1H, J =11.1, 17.7Hz), 6.57 (d, 1H, J =7.5Hz), 6.11 (s, 1H), 5.91 (d, 1H, J =17.4Hz), 5.46 (d, 1H, J =10.5Hz), 5.29 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.64 (d, 3H, J =6.6Hz)
[ 실시예 115] 2-(3-브로모-5-사이클로프로필-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00171
2-(3,5-디사이클로프로필-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤레인 (74mg, 0.26mmol) 및 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 (50mg, 0.13mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.01mmol), Cs2CO3 (127mg, 0.39mmol)를 사용하여 반응시키고, 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내 % EtOAc =30% ~ 70%)로 정제하여, 표제화합물 (8mg, 11%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.49(bs, 1H), 8.82(d, 1H, J =8.7 Hz), 8.74(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.24(d, 2H, J =8.7Hz), 5.16(m, 1H), 3.02(s, 3H), 2.09(m, 1H), 1.50(d, 3H, J =6.9Hz), 1.03(m, 2H), 0.81(m, 2H)
[ 실시예 116] 5-(3-에틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00172
EtOH 내 상기 실시예 114의 화합물 (20mg, 0.04mmol) 및 10% Pd-C (10mg)의 혼합물을 수소 풍선으로 2시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 실리카겔 패드를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압 하 농축시키고 EtOAc/Hex로 재결정화시켜 표제화합물 (5mg, 24%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (d, 2H, J =8.7Hz), 6.82 (d, 1H, J =3.6Hz), 6.56 (d, 1H, J =7.5Hz), 6.11 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.78 (q, 2H, J =7.5Hz), 1.64 (d, 3H, J =7.2Hz), 0.95 (t, 3H, J =7.5Hz)
[ 실시예 117] 5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
Figure pct00173
25 mL 둥근바닥 플라스크를 아르곤으로 채우고, 5-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-2-푸로산 (50 mg, 0.20mmol), THF (2 mL)를 그 플라스크 안에 넣었다. 이 용액에 DMTMM (81 mg, 0.29mmol) 및 NMM (21 ㎕, 0.20 mmol)을 추가하였다. 이 혼합물을 상온에서 4시간 교반하고, 이에 N-[4-(아미노메틸)-2-플루오로페닐]메탄설폰아미드, HCl 염 (60mg, 0.24mmol) 및 Et3N(65 ㎕, 0.48mmol)을 추가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 하얀 고체 (45 mg, 51 %)를 합성하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.78 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.62 ~ 7.57 (m, 1H), 7.55 ~ 7.47 (m, 2H), 7.17~7.12 (m, 2H), 4.60 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 2.99(s, 3H).
Mass (FAB) 457 [M+H] +
[ 실시예 118] 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
Figure pct00174
5-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-2-푸로산 (50mg, 0.20mmol)과 N-[4-(아미노메틸)-2-플루오로페닐]메탄설폰아미드, HCl 염 (60mg, 0.24mmol)을 반응시키고, 일반 절차를 진행하여 하얀 고체 (40 mg, 45 %)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.91 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.59 ~ 7.50 (m, 3H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2H), 6.84 (d, 2H, J = 3.7 Hz), 6.51 (m, 1H), 4.63 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.00(s, 3H)
Mass (FAB) 457 [M+H] +
[ 실시예 119] 5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00175
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (67mg, 0.23mmol)의 서스펜션과 5-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-2-푸로산 (50mg, 0.20mmol)을 반응시키고, 일반 절차를 진행하여 표제화합물 (88 mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.82 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.03 ~ 6.97 (m, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 3.7Hz), 5.21 (td, 1H, J = 7.1, 14.3 Hz), 3.18 (S, 3H), 1.55 (d, 3H, J = 7.0 Hz)
Mass (FAB) 489 [M+H] +
[ 실시예 120] (R)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00176
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (67mg, 0.23mmol)의 서스펜션과 5-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-2-푸로산 (50mg, 0.20mmol)을 반응시키고, 일반 절차를 진행하여 표제화합물 (88 mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ8.43 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.00~7.92 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.48 ~ 7.36 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.64 (m, 1H), 4.28 (d, 1H, J = 11.5Hz), 4.17 ~ 4.12 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.98 (d, 3H, J = 7.0 Hz)
Mass (FAB) 489 [M+H]+
[ 실시예 121] 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-시아노-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
Figure pct00177
N-[4-(아미노-메틸)-2-시아노-6-플루오로페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (52mg, 0.19mmol)의 서스펜션과 5-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-2-푸로산 (40mg, 0.16mmol)을 반응시키고, 일반 절차를 진행하여 표제화합물 (56 mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO): δ9.23 (m, 1H), 8.25 ~ 8.21 (m, 2H), 7.73 ~ 7.62 (m, 4H), 7.35 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.53 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.09 (s, 3H)
Mass (FAB) 482 [M+H]+
[ 실시예 122] 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
Figure pct00178
단계 1: 에틸 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-카복실레이트
에틸 2-브로모티아졸-5카복실레이트 (39 ㎕, 0.26mmol)의 톨루엔 (2mL) 용액에 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (60mg, 0.32mmol), 2M Na2CO3(390㎕, 0.78mmol), 및 촉매량의 Pd(PPh3)4 (61mg, 0.05mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류시키고, 물로 희석한 후 EtOAc로 추출하였다. 이 추출물을 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피(EtOAc / n-Hex=1:5)로 정제하여 표제화합물(28 mg, 30 %)을 얻었다.
단계 2: 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-카르복실산
에틸 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-카복실레이트 (28 mg, 0.09 mmol) 및 LiOH (5.0 mg, 0.12mmol)를 THF/H2O=1:1 (1mL)로 희석한 후, 상온에서 3시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, 감압 하 농축시키고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하 농축하여, 노란색 고체인 미정제 표제화합물 (23 mg, 91%)을 합성하였다.
단계 3: 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
N-[4-(아미노메틸)-2-플루오로페닐]메탄설폰아미드, HCl 염 (26mg, 0.10mmol)의 서스펜션과 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-카르복실산 (23mg, 0.08mmol)을 반응시키고, 일반 절차를 진행하여 표제화합물 (35 mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO): δ7.70 (m, 1H), 7.51~7.38 (m, 2H), 7.17 ~ 7.08 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 6.36 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.61 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.00 (s, 3H).
Mass (FAB) 474 [M+H] +
[ 실시예 123] 5-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00179
단계 1: 에틸 5-[3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐]퓨란-2-카복실레이트
에틸 5-브로모퓨란-2-카복실레이트 (100mg, 0.46mmol)의 벤젠 (5mL) 용액에 3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐보론산 (141mg, 0.55mmol), 2M Na2CO3 (686㎕, 1.37mmol), 및 촉매량(catalytic amounts)의 Pd(PPh3)4 (106mg, 0.09mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 이 추출물을 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피(EtOAc / n-Hex=1:5)로 정제하여 표제화합물(61 mg, 38 %)을 얻었다.
단계 2: 5-[3,5-Bis(트리플루오로메틸)페닐]퓨란-2-카르복실산
에틸 5-[3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐]퓨란-2-카복실레이트 (61 mg, 0.17 mmol) 및 LiOH (9.4 mg, 0.22mmol)를 THF/H2O= 1:1 (1.5mL)로 희석한 후, 상온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, 감압 하 농축시킨 후, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하 농축하여, 하얀색 고체인 미정제 표제화합물 (30 mg, 54%)을 합성하였다.
단계 3: 5-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (32mg, 0.11mmol)의 서스펜션과 5-[3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐]퓨란-2-카르복실산 (30mg, 0.09mmol)을 반응시키고, 일반 절차를 진행하여 표제화합물 (23 mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ8.09 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.07 ~ 7.04 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.52 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.64 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
Mass (FAB) 557 [M+H] +
[ 실시예 124] 5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00180
단계 1: 에틸 5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]퓨란-2-카복실레이트
에틸 5-브로모퓨란-2-카복실레이트 (150mg, 0.69mmol)의 DME (5mL) 용액에 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (171mg, 0.82mmol), 2M Na2CO3 (1.03mL, 2.06mmol), 및 촉매량(catalytic amounts)의 Pd(PPh3)4 (158mg, 0.14mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 이 추출물을 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 미정제 잔사물을 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피(EtOAc / n-Hex=1:5)로 정제하여 표제화합물(174 mg, 70 %)을 얻었다.
단계 2: 5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]퓨란-2-카르복실산
에틸 5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]퓨란-2-카복실레이트 (136 mg, 0.45 mmol) 및 LiOH (25 mg, 0.59mmol)을 THF/H2O= 1:1 (3mL)로 희석한 후, 상온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, 감압 하 농축시킨 후, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하 농축하여, 하얀색 고체인 미정제 표제화합물 (91 mg, 73%)을 합성하였다..
단계 3: 5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (56mg, 0.20mmol)의 서스펜션과 5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]퓨란-2-카르복실산 (45mg, 0.16mmol)을 반응시키고, 일반 절차를 진행하여 표제화합물 (76 mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.90~7.85 (m, 2H), 7.03~6.94 (m, 2H, J = 7.8 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.43 (s, 1H), 5.23 (td, 1H, J = 7.1, 14.3 Hz), 3.16 (s, 3H), 1.57 (d, 3H, J = 7.0 Hz)
Mass (FAB) 507 [M+H] +
[ 실시예 125] 5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드
Figure pct00181
N-[4-(아미노메틸)-2-플루오로페닐]메탄설폰아미드, HCl 염 (54mg, 0.21mmol)의 서스펜션과 5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]퓨란-2-카르복실산 (48mg, 0.18mmol)을 반응시키고, 일반 절차를 진행하여 표제화합물 (74 mg, 89%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.92~7.83 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.28~7.08 (m, 3H), 6.97 (t, 1H, J = 3.7 Hz), 4.61 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.61 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.01 (s, 3H)
Mass (FAB) 475 [M+H] +
[ 실시예 126] 2-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00182
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (35mg, 0.12mmol)의 서스펜션과 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-카르복실산 (35mg, 0.10mmol)을 반응시키고, 일반 절차를 진행하여 표제화합물 (48.7mg, 83%)을 얻었다..
1H NMR (300MHz, DMSO): δ7.76 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.93 (br s, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 7.0 Hz)
LRMS (FAB+): m/z 574 (M + H+).
[ 실험예 1] 생물학적 효능 시험(Biological potency test)
1. 45Ca 유입 시험
1) 신생 랫에서 척수 등배신경절(dorsal root ganglia: DRG)의 분리 및 이의 1차 배양
신생(생후 2-3 일 되거나, 2-3 일 보다 어림) SD 랫을 5분 동안 얼음에 넣어 마취시키고, 70% 에탄올로 소독하였다. 모든 부분의 척수 DRG를 해부(Wood et al., 1988, J. Neurosci. 8, pp3208-3220)하고, DME/F12 배지에 모아서, 이것에1.2g/l 소듐 바이카보네이트 및 50mg/l 젠타마이신을 첨가하였다. DRG는 200 U/ml 콜라게네이즈(collagenase)와 2.5mg/ml 트립신 각각에 있어서, 37℃에서 30분 동안 차례로 인큐베이션되었다. 10% 말 혈청을 첨가한 DMEM/F12 배지로 신경절을 2회 세정하였고, 파이어 폴리쉬(fire-polished) 파스테르 파이펫과 Nitex 80 막을 통해 여과시켜 단일 세포 서스펜션을 얻어, 서스펜션을 1회 더 세정하였다. 이를 원심분리한 다음, 세포 배양 배지에서 소정 레벨의 세포 밀도로 다시 현탁시켰다. 세포 배양 배지로서, 10% 말 혈청을 첨가한 DMEM/F12 배지를 융합 단층(1:1) 에서 2일된 C6 글리오마 세포 조건의 동일한 배지로 희석시키고, NGF(Nerve Growth Factor)를 첨가하여 최종 농도를 200ng/ml으로 조정하였다. 세포가 배지에서 2일 동안 자란 후, 시토신 아라비노사이드(Ara-C, 100 μM)를 첨가하여 분열가능한 비신경세포를 살해하였으며, Ara-C가 없는 배지로 변화하였다. 재현탁된 세포를 이미 10 μg/ml의 폴리-D-오르니틴으로 코팅한 테라사끼 플레이트(Terasaki plate) 상에 1500-2000 neurons/well의 밀도로 플레이팅(plate)하였다.
2) 45 Ca 유입 실험
2일 동안 1차 배양된 DRG 신경 세포는 HEPES (10mM, pH 7.4)-완충된 Ca2 +, Mg2+가 존재하지 않는 HBSS(H-HBSS)로 4회 세척하여 평형화하였다. 각 웰의 용액은 개개의 웰에서 제거되었다. 시험 화합물과 캡사이신 및 H-HBSS 중 45Ca를 포함한 배지(최종 농도 10μCi/ml)를 각 웰에 첨가하였으며, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 테라사끼 플레이트를 H-HBSS로 5회 세척하고, 실온에서 건조시켰다. 각 웰에 0.3% SDS (10 ㎕)를 첨가하여, 45Ca를 녹여 분리하였다. 각 웰에 섬광 칵테일(scintillation cocktail)을 첨가한 후, 신경으로 유입된 45Ca의 양을 방사능을 계산하여 측정하였다. 바닐로이드 수용체에 대한 시험 화합물의 길항제 활성은 0.5 μM의 농도에서 캡사이신의 최대 반응 저해 백분율로 계산하였다. 칼슘 유입 시험의 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00183
Figure pct00184

2. 진통 활성 시험: 페닐-p-퀴논으로 유도한 마우스 뒤틀림(writhing) 시험
수컷 ICR 마우스들(평균 체중 25g)을 실험을 위해 조절된 광 환경(12 h 켜짐/12 h 꺼짐)에서 보존하였다. 0.3ml의 화학 자극성 페닐-p-퀴논(5% 에탄올 포함 식염수에 용해되어 투여량이 4.5mg/kg이 되도록 함)을 동물의 복강 내 주사하였으며, 6분 후 복부 수축(abdominal constriction) 회수를 다음 6분 동안 측정하였다. 동물들(10마리/군)은 페닐-p-퀴논을 주사하기 30분 전에 복강으로 에탄올/트윈 80/식염수(10/10/80) 담체 중 시험 화합물 용액 0.2ml를 투여하였다. 경구 투여의 경우에, 에탄올/트윈 80/식염수(5/5/90)의 담체 중에 시험 화합물 용액을 0.2ml의 0.02% 페닐-p-퀴논 주사 54분 전에 투여하였다. 식염수 대조군에서 반응하는 회수에 대한 시험 제제 화합물에 대하여 뒤틀림 반응 회수의 감소는 진통 효과를 나타내는 것으로 판단되었다. 진통 효과는 억제 백분율 식(억제 %=(C-T)/C × 100)으로 계산되었으며, 식에서 C와 T는 대조군과 화합물 처리군 각각에서의 뒤틀림 회수를 나타낸다. 페닐-p-퀴논에 의한 뒤틀림의 진통 활성 시험(투여 경로(p.o.)) 결과를 표 2에 나타냈다.
Figure pct00185
상기 설명한 대로, 본 개시에 따른 화합물은 통증, 관절염 질병, 신경장애, HIV관련 신경장애, 신경 손상, 신경퇴화, 뇌졸증, 요실금을 포함한 비뇨 방광 과민증, 방광염, 위 십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS) 및 염증성 대장 질환(inflammatory bowel disease: IBD), 절박배변, 위식도 역류 질환(gastro-esophageal reflux disease: GERD), 크론씨 병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 신경증/알러지/염증 피부 질환, 건선, 소양증, 양진, 피부, 눈 또는 점막 자극(irritation of skin, eye or mucous membrane), 청각과민, 이명, 전정 과민증, 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈과 같은 심장병, 탈모(effluvium), 탈모증(alopecia)과 같은 모 성장 관련 질환, 비염 및 췌장염을 예방하거나 치료하는데 유용하다.
더욱 구체적으로, 본 개시에 따른 화합물은 퇴행성 관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 말초신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 비염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막동통 증후군 및 허리 통증 포함), 편두통 및 다른 유형의 두통으로 이루어진 군에서 선택된 상태이거나, 상태와 관련된 것인 통증을 예방하고 치료하는데 유용하다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    Figure pct00186
    (Ⅰ)
    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 CH, N, O 또는 S이고,
    R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C5 알킬이고,
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 카르복시이고,
    R6는 C1-C5 알킬, 할로(C1-C5) 알킬 또는 C2-C5 알케닐이고,
    Z는
    Figure pct00187

    이고, 상기 식에서
    A는 단일결합, CH2, NH 또는 O이고,
    B는 N 또는 CR11이고,
    Figure pct00188
    은 단일결합 또는 이중결합이고,
    Q1 및 Q2는 독립적으로 O 또는 CH2이고,
    U1, U2, U3 및 U4는 독립적으로 CH 또는 N이고, U1 내지 U4 중 어느 하나가 N이면 나머지는 독립적으로 CH이고,
    m은 1 또는 2, n은 0, 1 또는 2이고,
    R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 할로(C1-C10) 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 카르복시, C1-C10 알콕시카보닐, C1-C10 알킬카보닐, 아릴, C1-C10 알킬아미노, 디(C1-C10 알킬)아미노, C3-C8 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬티오이고,
    R12는
    Figure pct00189
    가 단일 결합일 때는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 할로(C1-C3) 알킬이고,
    Figure pct00190
    가 이중 결합일 때는 CH2 또는 CHR13이고,
    R13은 C1-C5 알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 X가 O 또는 S이면 상기 Y는 CH이고, 상기 X가 N이면 상기 Y는 O 또는 S인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이고,
    R6는 C1-C3 알킬, 할로(C1-C3) 알킬 또는 비닐이고,
    Z는
    Figure pct00191

    이고, 상기 식에서
    A는 단일결합, CH2, NH 또는 O이고,
    B는 CR11이고,
    Figure pct00192
    은 단일결합 또는 이중결합이고,
    m은 1 또는 2이고,
    R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 할로(C1-C10) 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 카르복시, C1-C10 알콕시카보닐, C1-C10 알킬카보닐, 아릴, C1-C10 알킬아미노, 디(C1-C10 알킬)아미노, C3-C8 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬티오이고,
    R12는
    Figure pct00193
    가 단일 결합일 때는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 할로(C1-C3) 알킬이고,
    Figure pct00194
    가 이중 결합일 때는 CH2 또는 CHR13이고,
    R13은 C1-C5 알킬인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6는 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
    Z는
    Figure pct00195

    이고, 상기 식에서
    A는 단일결합 또는 O이고,
    B는 CR11이고,
    m은 1 또는 2이고,
    R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 카르복시, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐, 아릴, C1-C5 알킬아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C5 알킬티오이고,
    R12는
    Figure pct00196
    가 단일 결합일 때는 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고,
    Figure pct00197
    가 이중 결합일 때는 CH2 또는 CHR13이고,
    R13은 C1-C3 알킬인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸이고,
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
    R6는 메틸이고,
    Z는
    Figure pct00198

    이고, 상기 식에서
    A는 단일결합 또는 O이고,
    B는 CR11이고,
    Figure pct00199
    은 단일결합 또는 이중결합이고,
    m은 1 또는 2이고,
    R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 카르복시, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐, 페닐, 디(C1-C5 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C5 알킬티오이고,
    R12는
    Figure pct00200
    가 단일 결합일 때는 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고,
    Figure pct00201
    가 이중 결합일 때는 CH2인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    Figure pct00202
    (Ⅱ)
    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 CH, N, O 또는 S이고,
    A는 CH2, NH 또는 O이고,
    R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C5 알킬이고,
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 카르복시이고,
    R6는 C1-C5 알킬, 할로(C1-C5) 알킬 또는 C2-C5 알케닐이고,
    R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 할로(C1-C10) 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 카르복시, C1-C10 알콕시카보닐, C1-C10 알킬카보닐, 아릴, C1-C10 알킬아미노, 디(C1-C10 알킬)아미노, C3-C8 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬티오이다.
  7. 제 6항에 있어서,
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
    R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 페닐, 디(C1-C5 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C5 알킬티오인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서,
    R2 및 R5는 수소이고,
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
    R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C2) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 페닐 또는 C3-C5 사이클로알킬인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R5는 수소이고,
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
    R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 프로폭시, 부톡시, 트리플로오로메틸, 1-트리플로오로메틸에틸 또는 사이클로프로필인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 6항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X가 O이면 상기 Y는 CH이고, 상기 X가 N이면 상기 Y는 O 또는 S이고, 상기 A는 O인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 6항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X가 O이면 상기 Y는 CH이고, 상기 X가 N이면 상기 Y는 O이고, 상기 A는 O인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 6항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R6은 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 6항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이고, R2 및 R5는 수소이고, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
    R6은 메틸이고,
    R7, R8 , R9 , R10 및 R11는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 부톡시, 트리플로오로메틸 또는 사이클로프로필인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    Figure pct00203
    (Ⅲ)
    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 CH, N, O 또는 S이고,
    R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C5 알킬이고,
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 카르복시이고,
    R6는 C1-C5 알킬, 할로(C1-C5) 알킬 또는 C2-C5 알케닐이고,
    R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 할로(C1-C10) 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 카르복시, C1-C10 알콕시카보닐, C1-C10 알킬카보닐, 아릴, C1-C10 알킬아미노, 디(C1-C10 알킬)아미노, C3-C8 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬티오이다.
  15. 제 14항에 있어서,
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
    R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 페닐, 디(C1-C5 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C5 알킬티오인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 14항 또는 제 15항에 있어서,
    R2 및 R5는 수소이고,
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
    R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C2) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 페닐 또는 C3-C5 사이클로알킬인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제 14항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R5는 수소이고,
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
    R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 프로폭시, 부톡시, 트리플로오로메틸, 1-트리플로오로메틸에틸 또는 사이클로프로필인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제 14항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X가 O이면 상기 Y는 CH이고, 상기 X가 N이면 상기 Y는 O 또는 S인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제 14항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X가 O이면 상기 Y는 CH이고, 상기 X가 N이면 상기 Y는 O인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제 14항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R6은 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제 14항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이고, R2 및 R5는 수소이고, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸에닐이고,
    R6은 메틸이고,
    R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 부톡시, 트리플로오로메틸 또는 사이클로프로필인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    Figure pct00204
    (Ⅳ)
    상기 식에서,
    상기 X가 O이면 상기 Y는 CH이고, 상기 X가 N이면 상기 Y는 O이고,
    R6은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고,
    Z는
    Figure pct00205

    이고, 상기 식에서
    A는 단일결합 또는 O이고,
    B는 CH 또는 CR11이고,
    Figure pct00206
    은 단일 결합 또는 이중 결합이고,
    m은 1 또는 2이고,
    R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 카르복시, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐, 페닐, 디(C1-C5 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C5 알킬티오이고,
    R12는
    Figure pct00207
    가 단일 결합일 때는 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고,
    Figure pct00208
    가 이중 결합일 때는 CH2 또는 CHR13이고,
    R13은 C1-C5 알킬이다.
  23. 제 22항에 있어서,
    R6은 메틸이고,
    R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C2) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 페닐 또는 C3-C5 사이클로알킬이고,
    R12는
    Figure pct00209
    가 단일 결합일 때는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
    Figure pct00210
    가 이중 결합일 때는 CH2 또는 CHR13이고,
    R13은 C1-C3 알킬인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제 22항 또는 제 23항에 있어서,
    R6은 메틸이고,
    R7, R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 부톡시, 트리플로오로메틸 또는 사이클로프로필이고,
    R12는
    Figure pct00211
    가 단일 결합일 때는 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고,
    Figure pct00212
    가 이중 결합일 때는 CH2인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 2-(3-tert-부틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(2-이소프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-이소프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-에틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(1-메틸-인단-4-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-사이클로프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-7-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(5-메틸렌-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(1-에틸-인단-4-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(2-프로필-5-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(2-프로필-3-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(2-사이클로프로필-3-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-사이클로부틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(1-트리플루오로메틸-인단-4-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-아이오도-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    5-(4-브로모-페닐)-2-트리플루오로메틸-퓨란-3-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-이소프로필-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-이소프로필-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-사이클로프로필-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-사이클로프로필-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    5-(3-사이클로프로필-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-메틸-벤질아미드,
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질아미드,
    5-(3,5-디사이클로프로필-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    (S)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤질아미드,
    5-(3-트리플루오로메틸-5-비닐-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    5-(3-에틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
    5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    (R)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-시아노-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
    5-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드, 및
    5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 2-(3-tert-부틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-이소프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(1-메틸-인단-4-일옥시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-사이클로프로필-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(2-프로필-5-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(2-프로필-3-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-아이오도-페녹시)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-이소프로필-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-이소프로필-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
    2-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-사이클로프로필-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    2-(3-사이클로프로필-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    5-(3-사이클로프로필-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질아미드,
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    5-(3-트리플루오로메틸-5-비닐-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    5-(3-에틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    (R)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    5-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드, 및
    5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-퓨란-2-카르복실산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  27. 유효 성분으로서 제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  28. 제 27항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 병리학적 자극 및/또는 바닐로이드 수용체의 비정상적 발현과 관련된 상태를 예방 또는 치료하기 위한 것인 약학 조성물.
  29. 제 27항 또는 제 28항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 통증, 관절염 질병, 신경장애, HIV관련 신경장애, 신경 손상, 신경퇴화, 뇌졸증, 요실금을 포함한 비뇨 방광 과민증, 방광염, 위 십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS) 및 염증성 대장 질환(inflammatory bowel disease: IBD), 절박배변, 위식도 역류 질환(gastro-esophageal reflux disease: GERD), 크론씨 병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 신경증/알러지/염증 피부 질환, 건선, 소양증, 양진, 피부, 눈 또는 점막 자극(irritation of skin, eye or mucous membrane), 청각과민, 이명, 전정 과민증, 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈을 포함하는 심장병, 탈모(effluvium), 탈모증(alopecia)을 포함하는 모 성장 관련 질환, 비염 및 췌장염으로 이루어진 군에서 선택된 상태를 치료하기 위한 것인 약학 조성물.
  30. 제 29항에 있어서,
    상기 통증은 퇴행성 관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 말초신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 비염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막동통 증후군 및 허리 통증 포함), 내장 통증, 편두통 및 다른 유형의 두통으로 이루어진 군에서 선택된 상태이거나, 상태와 관련된 것인 약학 조성물.
  31. 치료제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  32. 제 31항에 있어서,
    상기 치료제는 바닐로이드 수용체의 비정상적 발현 및/또는 비정상적 활성과 관련된 상태의 예방 또는 치료를 위한 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  33. 제 31항에 있어서,
    상기 치료제는 통증, 관절염 질병, 신경장애, HIV관련 신경장애, 신경 손상, 신경퇴화, 뇌졸증, 요실금을 포함한 비뇨 방광 과민증, 방광염, 위 십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS) 및 염증성 대장 질환(inflammatory bowel disease: IBD), 절박배변, 위식도 역류 질환(gastro-esophageal reflux disease: GERD),크론씨 병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 신경증/알러지/염증 피부 질환, 건선, 소양증, 양진, 피부, 눈 또는 점막 자극(irritation of skin, eye or mucous membrane), 청각과민, 이명, 전정 과민증, 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈을 포함하는 심장병, 탈모(effluvium), 탈모증(alopecia)을 포함하는 모 성장 관련 질환, 비염 및 췌장염으로 이루어진 군에서 선택된 상태를 예방 또는 치료하기 위한 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  34. 제 33항에 있어서,
    상기 상태는 퇴행성 관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 말초신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 비염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막동통 증후군 및 허리 통증 포함), 내장 통증, 편두통 및 다른 유형의 두통으로 이루어진 군에서 선택된 상태이거나, 상태와 관련된 통증인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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