ES2391732B1 - Derivados heterocíclicos inhibidores de fosfodiesterasa 7. - Google Patents

Abstract

Derivados heterocíclicos inhibidores de fosfodiesterasa 7.#La presente invención proporciona, por una parte, una nueva serie de compuestos de fórmula general (I) y (II)#****IMAGEN****#pertenecientes a una familia amplia de derivados heterocíclicos con actividad para el tratamiento de enfermedades donde la inhibición de PDE7 es terapéutica. Preferiblemente para enfermedades inflamatorias, autoinmunes y neurodegenerativas. Por otra parte, se describen compuestos heterocíclicos, así como su procedimiento de obtención, pudiendo tener una gran aplicación como fármacos o candidatos a fármacos.

Description

DERIVADOS HETEROCICLICOS INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA 7

La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos y a su potencial

para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas, así

5

como enfermedades con un componente inflamatorio sistémico y/o central. Por

tanto, la invención se enmarca en el sector farmacéutico.

ESTADO DE LA TÉCNICA

1 O

La actividad enzimática de las Fosfodiesterasas (PDEs) consiste en la

degradación de nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc) por rotura hidrolítica del

enlace 3'-fosfodiéster, dando lugar a la correspondiente forma inactiva 5'-

monofosfato. AMPc y GMPc son generados por la acción de la adenilato

ciclasa y guanilato ciclasa respectivamente, actuando como segundos

15

mensajeros en transducción de señales intracelulares. Una forma de aumentar

los niveles intracelulares de AMPc o GMPc, es mediante la inhibición de PDEs,

puesto que son su única vía de degradación. El interés por desarrollar

inhibidores específicos de PDEs se basa en las propiedades antiinflamatorias e

inmunosupresoras mostradas por agentes capaces de aumentar los niveles de

20

AMPc intracelular. Por tanto, inhibidores selectivos de PDEs específicas de

AMPc podrían tener interés como terapia para el tratamiento de diferentes

enfermedades [Lugnier, C. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE)

superfamily: A new target for the development of specific therapeutic agents.

Pharmacol. Ther. 2006, 109, 366-398], fundamentalmente alteraciones del

25

sistema inmune, como la esclerosis múltiple, alteraciones inflamatorias y

también desórdenes del sistema nervioso central (SNC) [Menniti F. S., Faraci

W. S., Schmidt C. J. Phosphodiesterases in the CNS: targets for drug

development. Nat. Rev. Drug Díscov. 2006, 5, 660-670]. Dado que

prácticamente todas las PDEs se expresan en el SNC, existiendo en muchas

30

patologías un aumento de función, los inhibidores de PDEs podrían

considerarse también como fármacos prometedores para el tratamiento de

enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas [Brandon, N. J.; Rotella, D.

P. Potencial CNS applications for PDEs inhibitors. Ann. Rep. Med. Chem. 2007,

42, 3-12].

Así por ejemplo, el cilostazol, un inhibidor selectivo de PDE3, se ha visto que

5

reduce la muerte celular tras un infarto cerebral y que además promueve la

supervivencia de las células ganglionares de la retina axotomizadas. El

sildenafilo, inhibidor de PDE5, podría mejorar el aprendizaje mediante la

modulación de la transducción de señales NO-GMPc, una vía implicada en el

declive cognitivo debido a la edad y en enfermedades neurodegenerativas. Por

1 O

otra parte, los inhibidores selectivos de PDE1 OA son potentes agentes

antipsicóticos capaces de mejorar los síntomas cognitivos de la esquizofrenia y

los inhibidores de PDE4 representan una buena aproximación para el

tratamiento de trastornos en la memoria.

15

Entre las 11 isoenzimas identificadas de PDEs, PDE7 es una enzima específica

para AMPc, insensible a Rolipram (inhibidor de PDE4), que se expresa en

distintas zonas del cerebro, además de en linfocitos [Li, L.; Yee, C.; Beavo, J.

A. CD3-and CD28-dependent induction of PDE7 required for T cell activation.

Scíence 1999, 283, 848-851; Nakata, A.; Ogawa, K.; Sasaki, T.; Koyama, N.;

20

Wada, K.; Kotera, J.; Kikkawa, H.; Omori, K.; Kaminuma, O. Potential role of

phosphodiesterase 7 in human T cell function: comparative effects of two

phosphodiesterase inhibitors. Clín. Exp. lmmunol. 2002, 128, 460-466] y sus

inhibidores han permitido el inicio del estudio de su fisiología y patología [Gil,

C.; Campillo, N. E.; Pérez, D. l.; Martínez, A. Phosphodiesterase 7 (PDE7)

25

inhibitors as new drugs for neurological and anti-inflammatory disorders. Exp.

Opín. Ther. Patents 2008, 18, 1127-1139]. Así, se ha podido observar que el

inhibidor selectivo de PDE7, BRL-50481, no disminuye la proliferación de

células T per se, sin embargo, sí que aumenta de manera sinérgica el efecto

del inhibidor de PDE4 Rolipram sobre la elevación de los niveles de AMPc.

30

Aunque recientemente se ha demostrado la eficacia de inhibidores de PDE7 en

modelos animales de Parkinson [Morales-Garcia, J.; Redondo, M.; Gil, C.;

Alonso-Gil, S.; Martinez, A.; Santos, A.; Perez-Castillo, A. quot;Phosphodiesterase

7 inhibition preserves dopaminergic neurons in cellular and rodent models of Parkinson diseasequot;. PLoS ONE. 2011, 6, e17240] y daño medular [Paterniti ;l.; Mazzon, E. ;Gil, C.; lmpllizzari, D.; Palomo, V.; Redondo, M.; Perez, D. l.; Esposito, E.; Martinez, A.; Cuzzocrea, S. quot;PDE 7 inhibitors: new potential drugs

5 for the therapy of spinal cord injuryquot;. PLoS ONE. 2011, 6, e15937], sin embargo, hace falta el desarrollo de nuevas moléculas que validen tanto in vitro como in vivo sus efectos farmacológicos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

10 La presente invención proporciona, por una parte, una nueva serie de compuestos pertenecientes a una familia amplia de derivados heterocíclicos con actividad en PDE7 y por otra el uso de esta familia amplia de derivados heterocíclicos para el tratamiento de enfermedades donde la inhibición de

15 PDE7 es terapéutica. Preferiblemente para enfermedades inflamatorias, autoinmunes y neurodegenerativas. Por otra parte, se describen compuestos heterocíclicos, así como su procedimiento de obtención, pudiendo tener una gran aplicación como fármacos o candidatos a fármacos.

20 Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo

(1)

donde

5

cada R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo halógeno, un grupo haloalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo nitro, un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo -NR4Rs-donde R4 y R5 son iguales o diferentes y se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo C1-Cs;

1 O 15

X se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-, un grupo -NR6-o un grupo -RrX' donde R6 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir, donde R7 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir y X' se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-o un grupo -NR6-;

20

Y se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-un grupo -NR6-o un grupo Y'-Rs-, donde Y' se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-, un grupo -NR6-y Rs se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir;

25

Q se selecciona entre -0-, -S-, o -NRg, donde Rg se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir. n y m son iguales o diferentes y seleccionan independientemente entre un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5

30

con la condición de que los siguientes compuestos: -(5-(2,4-dichorofenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trietoxibenzoato. -(5-(2,3-diclorofenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trietoxibenzoato -(5-(2-methil-4-nitrofenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trietoxibenzoato -(5-(3-cloro-4-metoxifenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trietoxibenzoato -N-( (5-( 4-bromofenil)furan-2-il) metil)-3,4,5-trietoxibenzamida

-(5-(2,3-diclorofenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trimetoxibenzoato

-(5-(3-cloro-4-metoxifenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trimetoxibenzoato

-N-((5-(4-fluorofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida

-N-((5-(2,4-diclorofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida

5

-N-((5-(4-clorofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida

-N-( (5-( 4-bromofenil)furan-2-il) metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida

-N-((5-(4-bromofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxi-2-nitrobenzamida

-3,4,5-trimetoxi-N-((5-feniltiofen-2-il)metil)benzamida

-5-(2-fluorofenii)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-2-furanocarboxamida

1O

-5-(2-fluorofenii)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)etil)-2-furanocarboxamida

-5-(2-fluorofenii)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)etil)-2-tiofenocarboxamida

-5-(4-clorofenii)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-2-tiofenocarboxamida

-5-(2-clorofenii)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-2-furanocarboxamida

no estén incluidos en la fórmula (1).

15

Según una realización preferida cada R1 es igual o diferente y se selecciona

independientemente entre hidrógeno o un grupo -OR3 en donde R3 se

selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.

20

Según otra realización preferida n es 3.

Según otra realización preferida, cada R2 es igual o diferente y se selecciona

independientemente entre hidrógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C2

sustituido o sin sustituir, un haloalquilo C1-C4, cloro, fluor, bromo o un grupo -

25

OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4

sustituido o sin sustituir.

Según otra realización preferida, m es un número entero seleccionado entre 1 y

2.

30

Otra realización preferida comprende el compuesto de fórmula general (1), el cual es seleccionado de la siguiente lista:

-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 1.44)

-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo (MR 1.61 ):

-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo (MR 1.62):

-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 2.50):

5

-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo (MR 2.51 ):

-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.48):

-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.50):

-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.51 ):

-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.52):

1 O

-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.20):

-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.21 ):

-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.24):

-5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.30):

-5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.31 ):

15

-5-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.32):

-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.57):

-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.58):

-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.59):

-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.60):

20

-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida (M R 2.35):

-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida (M R 2.36):

-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furamida (MR 3.13):

-5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.39):

25

o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo.

De manera preferida el compuesto de fórmula general (1) es seleccionado de la

siguiente lista

30

-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 1.44)

-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo (MR 1.61 ):

-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo (MR 1.62):

-

3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 2.50): -3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo (MR 2.51): -5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.48): -5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.50):

5 -5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.51 ): -5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.52): -5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.20): -5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.21 ): -5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.24):

1 O -5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.30): -5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.31 ): -5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.57): -5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.58): -5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.59):

15 -5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.60): -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida (MR 2.35): -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida (M R 2.36): -5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.39):

20 o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo.

De manera aún más preferida el compuesto de fórmula general (1) es seleccionado de la siguiente lista

25 -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo (MR 1.62): -3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 2.50): -5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.51 ): -5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.52): -5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.20):

30 -5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.21 ): -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida (M R 2.36):

o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo.

5

Un segundo aspecto de la presente invención se farmacéutica que comprende un compuesto de tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo refiere a una composición fórmula general (1) o un

(1) 10

donde

cada R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo halógeno, un grupo haloalquilo C1-C4 sustituido o sin

15 sustituir, un grupo nitro, un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo -NR4Rs-donde R4 y R5 son iguales o diferentes y se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo C1-Cs;

20 X se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-, un grupo -NR6-o un grupo -RrX', donde R6 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir, donde R7 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir y X' se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-o un grupo

25 -NR6-;

Y se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-un grupo -NR6-o un grupo Y'-R8-, donde Y' se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-, un grupo -NR6-y Rs se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir;

Q se selecciona entre -0-, -S-, o -NR9 , donde R9 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir. n y m son iguales o diferentes y seleccionan independientemente entre un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5

y al menos un transportador, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según una realización preferida cada R1 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4sustituido o sin sustituir.

Según otra realización preferida n es 3.

Según otra realización preferida, cada R2 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C2 sustituido o sin sustituir, un grupo haloalquilo C1-C4, cloro, fluor, bromo o un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.

Según otra realización preferida, m es un número entero seleccionado entre 1 y

2.

Otra realización preferida comprende que la composición farmacéutica que a su vez comprende el compuesto de fórmula general (1), el cual es seleccionado de la siguiente lista:

-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 1.44)

-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo (MR 1.61 ):

-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo (MR 1.62):

-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 2.50):

5

-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo (MR 2.51 ):

-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.48):

-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.50):

-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.51 ):

-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.52):

1 O

-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.20):

-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.21 ):

-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.24):

-5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.30):

-5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.31 ):

15

-5-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.32):

-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.57):

-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.58):

-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.59):

-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.60):

20

-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida (M R 2.35):

-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida (M R 2.36):

-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furamida (MR 3.13):

-5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.39):

25

De manera más preferida el compuesto de fórmula general (1) se selecciona de

la siguiente lista:

-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 1.44)

-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo (MR 1.61 ):

30

-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo (MR 1.62):

-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 2.50):

-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo (MR 2.51):

-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.48):

-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.50):

-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.51 ):

-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.52):

5

-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.20):

-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.21 ):

-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.24):

-5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.30):

-5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.31 ):

1 O

-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.57):

-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.58):

-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.59):

-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.60):

-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida (MR 2.35):

15

-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida (MR 2.36):

-5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.39):

De

manera aún más preferida el compuesto de fórmula general (1) se

selecciona de la siguiente lista:

20

-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo (MR 1.62):

-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 2.50):

-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.51 ):

-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.52):

25

-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.20):

-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.21 ):

-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida (M R 2.36):

Un tercer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto

30

de fórmula general (1), o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, como

se definió anteriormente en el segundo aspecto de la presente invención, para

la elaboración de un medicamento.

5 1 O

Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula general (1), o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, como se definió anteriormente en el segundo aspecto de la presente invención, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de: -patologías inflamatorias y/o autoinmunes seleccionadas de la siguiente lista: enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatítis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central como la esclerosis múltiple, o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, inflamación asociada a la lesión medular, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.

15 20

-patologías neurodegenerativas y/o neurológicas seleccionadas de la siguiente lista: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalíticos, distonias, sindrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas y trastornos de déficit de atención con hiperactividad.

-patologías que cursan con alteraciones del movimiento.

25

Un quinto aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (11)) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo:

Q

x.........._

y

(11)

donde

5

cada R1 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre

hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo halógeno,

un grupo haloalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo nitro, un grupo -

OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4

sustituido o sin sustituir o un grupo -NR4Rs-donde R4 y Rs son iguales o

1 O

diferentes y se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo C1-

Cs;

X se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-, un grupo -

NR6-o un grupo -RrX', donde R6 se selecciona entre hidrógeno o un grupo

alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir, donde R7 se selecciona entre un grupo

15

alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin

sustituir y X' se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-o un grupo

-NR6-;

Y se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-un grupo -

NR6-o un grupo Y'-R8 -, donde Y' se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo

20

-C=S, -0-, un grupo -NR6-y Rs se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4

sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir;

Q se selecciona entre -0-, -S-, o -NR9 , donde R9 se selecciona entre

hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3sustituido o sin sustituir.

K se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir,

25

hidrógeno o un halógeno. Si el grupo alquilo está sustituido, será por al menos

un grupo hidroxilo.

n es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5

5

Según una realización preferida cada R1 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.

Según otra realización preferida n es 3.

1O

Según otra realización preferida K es hidrógeno Según otra realización preferida K es un halógeno. Según otra realización preferida K es un grupo alquilo sustituido.

15 20

Según otra realización preferida el compuesto de fórmula general (11) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo se selecciona de la siguiente lista: -5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol (MR 1.32) -2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.38) -5-bromo-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.37) -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-bromo-2-tiofenocarboxamida (MR 2.43) De manera más preferida el compuesto de fórmula general (11) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo se selecciona de la siguiente lista:

25

-5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol (MR 1.32) -2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.38) De manera aún más preferida el compuesto de fórmula general (11) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo es el 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol (MR 1.32).

30

En la presente invención los compuestos de fórmula general (11) se utilizan como intermedios de reacción para poder sintetizar los compuestos de fórmula general (1) descritos en la presente invención.

Además en la presente invención, algunos de los compuestos de fórmula general (11) tienen la misma actividad que los compuestos de fórmula general (1).

5 1 O

Un sexto aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al compuesto de fórmula general (11) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 32 y al menos un transportador, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. Un séptimo aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (11) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, como se definió anteriormente, el cual es seleccionado de la siguiente lista:

15

-5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol (MR 1.32) -2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.38)

para la elaboración de un medicamento.

20

Un octavo aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula general (11), o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, como se definió anteriormente, el cual es seleccionado de la siguiente lista:

25

-5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol (MR 1.32) -2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.38) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías: inflamatorias, autoinmunes, neurodegenerativas, neurológicas y/o alteraciones del movimiento.

30

-inflamatorias y/o autoinmunes seleccionadas de la siguiente lista: enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatítis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis,

5

encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central como la esclerosis múltiple, o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, inflamación asociada a la lesión medular, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.

1 O

-neurodegenerativas y/o neurológicas seleccionadas de la siguiente lista: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalíticos, distonias, síndrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas y trastornos de déficit de atención con hiperactividad.

15

-que cursan con alteraciones del movimiento.

20

En la presente invención el término quot;alquiloquot; comprende preferiblemente alquilas ramificados y no ramificados como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, tert-butilo, sec-butilo, y sus correspondientes isómeros.

25

El término quot;alqueniloquot; comprende preferiblemente alquenilos ramificados y no ramificados por ejemplo vinilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1 -en-2-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, but-1-en-3-ilo, 2-metilo-prop-2-en-1-ilo, o 2-metilo-prop-1-en-1-ilo y sus correspondientes isómeros.

30

El término quot;C1-C/ se usa en lo referente al texto por ejemplo en el contexto de la definición quot;C1-C4 alquiloquot;, como el grupo de alquilas que tienen un número finito de átomos de carbono desde 1 a 4, es decir 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. El término quot;C1-C/ se interpreta como cualquier subintérvalo comprendido entre C1-C4, C2-C3, C1-C2, C1-C3, C2-C4, C3-C4.

5

De la misma manera el término quot;C1-C3quot; se usa en lo referente al texto por ejemplo en el contexto de la definición quot;C1-C3 alquiloquot;, como el grupo de alquilas que tienen un número finito de átomos de carbono desde 1 a 3, es decir 1, 2 ó 3 átomos de carbono. El término quot;C1-C3quot; se interpreta como cualquier subintérvalo comprendido entre C1-C3, C1-C2, C2-C3.

1O

De la misma manera el término quot;C1-C2quot; se usa en lo referente al texto por ejemplo en el contexto de la definición quot;C1-C2 alquiloquot;, como el grupo de alquilas que tienen un número finito de átomos de carbono desde 1 a 2, es decir 1 ó 2 átomos de carbono.

15

De la misma manera el termino usado como quot;C2-C/se usa en lo referente al texto por ejemplo en el contexto de las definiciones quot;C2-C4 alqueniloquot;, se entienden como grupos alquenilo con un numero finito de átomos de carbono de 2 a 4, es decir 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Se entiende que el término quot;C2-C/ implica cualquier subintérvalo comprendido entre. C2-C4, C2-C3, C3-C4

20

En la presente invención, el término haloalquilo comprende preferiblemente alquilas ramificados y no ramificados como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, tert-butilo, sec-butilo, y sus correspondientes isómeros, los cuales al menos tienen una sustitución mediante un halógeno.

25

Por quot;halógenoquot; se entiende en la presente invención a un átomo de bromo, cloro, yodo o flúor. La presente invención también comprende los isómeros, isómeros constitucionales y estereoisómeros de los compuestos de formula (1).

30

El término isómeros se entiende como compuestos químicos con el mismo número y tipo de átomos como otra especie química. Existen dos grandes clases de isómeros, isómeros constitucionales y esteroisómeros.

El término isómeros constitucionales se entiende con un significado químico

donde los compuestos químicos tienen el mismo número y tipo de átomos pero

están conectados por diferentes secuencias. Éstos son isómeros funcionales,

isómeros estructurales, tautómeros o isómeros de valencia.

5

Los estereoisómeros, son aquellos que tienen sus átomos conectados

secuencialmente de la misma manera, por tanto las dos fórmulas condensadas

de los isómeros son idénticas. Los isómeros difieren en la manera en que los

átomos están orientados en el espacio. Existen dos grandes subclases de

1 O

esteroisómeros; conformacionales, los cuales se pueden interconvertir por

rotación de enlaces sencillos y configuracionales, los cuales no pueden

interconvertirse.

En los isómeros configuracionales están comprendidos los enantiómeros y

15

diastereómeros. Los enantiómeros que están relacionados con los demás ya

que son como las imágenes de un espejo a partir de ahora imagen especular.

Los Enantiómeros deben contener algún número de centros esterogénicos, y

cada estereocentro es la imagen especular que corresponde al centro de la

otra molécula. Si uno o más de estos centros difiere en la configuración, las dos

20

moléculas no son imágenes especulares. Los estereoisómeros que no son

enantiómeros, son llamados diastereómeros o diasteroisómeros.

En la presente invención el término quot;composición farmacéuticaquot; se refiere a un

conjunto de componentes que está formada al menos por el compuesto de

25

fórmula (1) de la invención, que tiene al menos una aplicación en la mejora del

bienestar físico o fisiológico o psicológico de un sujeto, que implique una

mejora del estado general de su salud, por ejemplo una aplicación cosmética,

aunque puede no implicar un efecto fisiológico en el organismo sino una mejora

en el bienestar del sujeto relacionada con su psicología. Por tanto, dicha

30

composición farmacéutica puede ser la base para la elaboración de un

medicamento.

El término quot;medicamentoquot; tiene un significado más limitado que el significado

de quot;composición farmacéuticaquot;, tal como se define en la presente invención, ya

que el medicamento implica necesariamente un efecto terapéutico es decir, un

efecto fisiológico en el metabolismo del sujeto.

5

El medicamento al que se refiere la presente invención puede ser de uso

humano o veterinario. El quot;medicamento de uso humanoquot; es toda sustancia o

combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades

para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en seres humanos o que

1 O

puedan usarse en seres humanos o administrarse a seres humanos con el fin

de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una

acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un

diagnóstico médico. El quot;medicamento de uso veterinarioquot; es toda sustancia o

combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades

15

curativas y/o preventivas con respecto a las enfermedades animales o que

pueda administrarse al animal con el fin de restablecer, corregir o modificar sus

funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o

metabólica, o de establecer un diagnóstico veterinario. También se

considerarán quot;medicamentos veterinariosquot; las quot;premezclas para piensos

20

medicamentososquot; -elaboradas para ser incorporadas a un pienso.

El término quot;excipientequot; hace referencia a una sustancia que ayuda a la

absorción del extracto de la invención, estabiliza dicho extracto o ayuda a la

preparación del medicamento en el sentido de darle consistencia o aportar

25

sabores que lo hagan más agradable. Así pues, los excipientes podrían tener la

función de mantener los ingredientes unidos como por ejemplo almidones,

azúcares o celulosas, función de endulzar, función de colorante, función de

protección del medicamento como por ejemplo para aislarlo del aire y/o la

humedad, función de relleno de una pastilla, cápsula o cualquier otra forma de

30

presentación como por ejemplo el fosfato de calcio dibásico, función

desintegradora para facilitar la disolución de los componentes y su absorción

en el intestino, sin excluir otro tipo de excipientes no mencionados en este

párrafo.

La composición de la invención puede comprender además un vehículo

farmacológicamente aceptable. Además, el vehículo debe ser

5

farmacéuticamente aceptable. Un quot;vehículo farmacéuticamente aceptablequot; se

refiere a aquellas sustancias, o combinación de sustancias, conocidas en el

sector farmacéutico, utilizadas en la elaboración de formas farmacéuticas de

administración e incluye, pero sin limitarse, sólidos, líquidos, disolventes o

tensioactivos. El vehículo puede ser una sustancia inerte o de acción análoga a

1 O

cualquiera de las secuencias de la presente invención. La función del vehículo

es facilitar la incorporación del extracto de la invención así como también de

otros compuestos, permitir una mejor dosificación y administración o dar

consistencia y forma a la composición farmacéutica. Cuando la forma de

presentación es líquida, el vehículo es el diluyente. El vehículo

15

farmacológicamente aceptable podría ser, pero sin limitarse, una nanopartícula,

un liposoma, una micela o una microemulsión.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se

puede preparar mediante uno o más de estos procedimientos:

20

(i) hacer reaccionar el compuesto de la invención con el ácido deseado

(ii) convertir una sal del compuesto de la invención en otro, mediante

reacción con un ácido apropiado o mediante una columna de intercambio iónico

adecuada.

25

Las dos reacciones se llevan a cabo típicamente en solución. La sal puede

precipitar en solución y se puede recoger mediante filtración o se puede

recuperar soluciones del compuesto de la invención y el ácido o base deseado,

según sea apropiado. La sal puede precipitar de una solución y recogerse

mediante filtración o se puede recuperar mediante evaporación del disolvente.

30

El grado de ionización en la sal puede variar entre completamente ionizado a

casi no ionizado.

Sal farmacéuticamente aceptable por adición de ácidos, se refiere a aquellas

sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases

libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de otra manera, y que se

forman con ácidos inorgánicos tales como, pero sin limitación, ácido clorhídrico,

5

ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, acido nítrico, ácido fosfórico y similares, y

ácidos orgánicos tales como, pero sin limitación, ácido acético, ácido 2,2-

dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico,

ácido benzenosulfónico,ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido

canfónico, ácido alcanfor-1 0-sulfónico,ácido cáprico, ácido caproico, ácido

1 O

caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido

dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-

hidroxietanosulfónico, ácido fumárico, ácidogalactárico, ácido gentísico, ácido

glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido 2-

oxoglutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido

15

isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido

oleico, ácido cerótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido

propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-

aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido

tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido

20

undecilénico, y similares.

Sal farmacéuticamente aceptable por adición de bases se refiere a aquellas

sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los ácidos

libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de otra manera. Estas sales

25

se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base

orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero

sin limitación, sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio, de

magnesio, de hierro, de zinc, de cobre, de manganeso, de aluminio y similares.

Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de

30

aminas primarias, secundarias y terciarias; aminas sustituidas que incluyen

aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, guanidinas sustituidas y resinas

básicas de intercambio iónico, tales como amoníaco, isopropilamina,

trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina,

etanolamina, deanol, 2-metilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina,

lisina, arginina, histidina, cafeína, procalna, hidrabamina, colina, betaína,

benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosalina, metilglucamina, teobromina,

5

trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, N-etilpiperidina, guanidina,

resinas de poliamina y similares.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra quot;comprendequot; y sus

variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,

1 O

componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas

y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y

en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se

proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la

presente invención.

15

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La figura 1 A) representa la producción de nitritos en microglia estimulada con

LPS y utilizando diferentes compuestos de la invención a 5 y 1 O ~ M

20

(Producción de nitritos en microglía estimulada con LPS). La Figura 1B)

representa la viabilidad de la microglia en presencia de los diferentes

compuestos a 5 y 1 O ¡.tM (Estudio de citotoxicidad de los compuestos en

microglía).

25

La figura 2A) representa la producción de nitritos en astrocitos estimulada con

LPS y utilizando diferentes compuestos de la invención a 5 y 1 O ~ M

(Producción de nitritos en astrocitos estimulados con LPS). La Figura 1B)

representa la viabilidad de los astrocitos en presencia de los diferentes

compuestos a 5 y 1 O ¡.tM (Estudio de citotoxicidad de los compuestos en

30

astrocitos).

La figura 3 representa la correlación linear entre permeabilidad descrita y experimental de 1 O compuestos comerciales empleando la metodología PAMPA-Barrera hematoencefálica.

5 EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN

Abreviaturas: DCC: N,N'-diciclohexilcarbodiimida; DME: 1 ,2-dimetoxietano; Pd

(O) tetrakis: Paladio (0)-tetrakis (trifenilfosfina); PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio; TEA: trietilamina.

Síntesis del 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol (MR 1.32):

HO OH

LiAIH4 THF

~

15 min t.a.

ClCl

atm. inerte

MR 1.32

15 Sobre una suspensión de LiAIH4 (66 mg, 1.75 mmol) en THF (1 O mi) se le añade el ácido 5-(2,4-diclorofenil)-2 furoico (300 mg, 1 .16 mmol) disuelto en THF (5 mi) a OºC. Se mantiene en agitación y a temperatura ambiente durante 15 minutos. Finalmente, a la mezcla de reacción se le añade agua (2 mi) lentamente a Oº C y se filtra sobre celita. La mezcla de reacción se extrae con

20 acetato/ agua (30 mi). Rendimiento: sólido amarillo (72 mg, 61 %). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) ó: 7.81 (d, J = 8.79 Hz, 1H, H-ar); 7.45 (d, J = 2.20 Hz, 1H, H-ar); 7.30 (d, J = 8.79 Hz, 1H, H-ar); 7.07 (d, J= 3.07 Hz, 1H, H-furil); 6.43 (d, J= 3.51 Hz, 1H, H-furil); 4.68 (s, 2H, O-CH2-furil). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) ó:

153.8 (C-furil); 149.3 (C-furil); 133.1 (C-ar); 130.6 (C-ar); 130.4 (C-ar); 128.5 (C-

25 ar);128.3 (C-ar); 127.2 (C-ar); 112.0 (C-furil); 110.0 (C-furil); 57.6 (O-CH2-furil). HPLC: pureza 98 %. EM (ES): m/ z = 225, 227. Análisis elemental para C11H8 CI20 2: hallado %C 54.06, % H 3.33, %CI 29.08, teórico %C 54.35 %H

3.32 %CI 29.17.

Síntesis de los derivados de 3,4,5-trietoxibenzoato-5-fenil-2-furilmetilo

Método general

Sobre una disolución del ácido 3,4,5-trietoxibenzoico o 3,4,5-trimetoxibenzoico

(1.2 equivalentes) en 1 O mi de diclorometano se añade el agente acoplante (1.2

5

equivalentes) y se agita durante 1 hora. A continuación, se añade el derivado

de 5-fenil-2-furilmetanol correspondiente (1 equivalente), TEA (2 equivalentes)

como base y se agita a temperatura ambiente durante el tiempo que se indica

en

cada caso. Finalmente, se elimina el disolvente evaporando a presión

reducida.

El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna

1O

de gel de sílice empleando los eluyentes que se indican en cada caso.

R3 = Et R2 = 4-N02 MR 1.44

R2

R2 = 4-Me MR 1.61 MR 1.62

R2 = H

R3 = Me R2= 4-N02 MR 2.50 R2= 2,4-diCI MR 2.51

3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 1.44): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido 3,4,5-trietoxibenzoico (1 00 mg, 0.39 m mol), DCC (132 mg, 0.43 m mol), 5-(4-20 nitrofenil-2-furilmetanol (94 mg, 0.43 m mol). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido

amarillo (60 mg, 16 %). P.f = 118.8 ºC. H1-RMN (CDCI3, 300 MHz) ó: 8.23 (d, J

= 9.0 Hz, 2H, H-ar); 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-ar); 7.23 (s, 2H, H-ar); 6.84 (d, J

= 3.4 Hz, 1H, H-furil); 6.61 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H-furil); 5.33 (s, 2H, O-CH2-furil);

4.13-4.04 (m, 6H, O-CH2CH3); 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 6H, O-CH2CH3); 1.32 (t, J =

5

7.1 Hz, 3H, O-CH2CH3). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) ó 166.3 (CO); 153.1 (C-ar);

152.5 (C-ar); 151.9 (C-furil); 147.1 (C-ar); 136.5 (C-ar); 130.2 (C-ar); 124.7 (C-

ar); 124.5 (C-ar);113.8 (C-furil); 110.2 (C-furil); 109.1 (C-ar); 69.4 (O-CH2CH3);

65.3 (O-CH2CH3); 58.8 (O-CH2-furil); 15.9 (O-CH2CH3); 15.2 (O-CH2CH3).

HPLC: pureza gt; 99 %. EM (ES): m/ z = 456 (M+Ht. Análisis elemental para

1O

C24H2sNOs: teórico %C 63.29 %H 5.53 %N 3.08, hallado %C 63.1 O %H 5.34

%N 3.28.

3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo (MR 1.61 ): Se obtiene

según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido 3,4,5-

15

trietoxibenzoico (170 mg, 0.67 mmol), PyBOP (331 mg, 0.64 mmol), 5-(4-

metilfenil)-2-furilmetanol (1 00 mg, 0.53 m mol), TEA (147 111, 1.06 m mol).

Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo

(8:1 ). Rendimiento: sólido amarillo (162 mg, 57%). P.f = 75.6ºC. 1H-RMN (300

MHz, CDCI3) ó 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H, H-ar); 7.28 (s, 2H, H-ar); 7.19 (d, J = 8.5

20

Hz, 2H, H-ar); 6.54 (d, J = 3.3 Hz, 1H, H-furil); 6.56 (d, J = 3.3 Hz, 1 H,H-furil);

5.32 (s, 2H; O-CH2-furil); 4.09 (m, 6H, O-CH2CH3), 2.36 (s, 3H, CH3); 1.42 (t, J

= 6.9 Hz, 6H, O-CH2CH3); 1.35 (t, J = 7.9 Hz, 3H, O-CH2CH3). 13C-RMN (75

MHz, CDCI3) ó 166.5 (CO); 155.2 (C-furil); 153.0 (3C, C-ar); 149.1 (C-furil);

137.9 (C-ar); 130.1 (C-ar); 129.7 (2C, C-ar); 125.0 (C-ar); 113.6 (C-ar); 109.1

25

(C-furil); 105.6 (C-furil); 69.42 (O-CH2CH3); 65.21 (2C, O-CH2CH3); 59.2 (O-

CH2-furil), 31.3 (CH3), 15.9 (O-CH2CH3); 15.3 (2C, O-CH2CH3). HPLC purezagt;

99 %. EM (ES): m/ z = 181. Análisis elemental para C25 H280 6 : teórico %C 70.74

%H 6.65; hallado %C 70.45 %H 6.38.

30

3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo (MR 1.62): Se obtiene según la

metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido 3,4,5-

trietoxibenzoico (175 mg, 0.68 mmol), PyBOP (358 mg, 0.68 mmol), 5-fenil-2-

furilmetanol (1 00 mg, 0.57 m mol), TEA (158 111, 1.15 m mol). Tiempo de

reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (8:1 ).

Rendimiento: sólido amarillo (246 mg, 87 %). P. f = 71.1 ºC. 1H-RMN (300 MHz,

CDCI3) ó 7.70-7.29 (m, 7H, H-ar); 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H, H-furil); 6.56 (d, J =

5

3.3 Hz, 1H, H-furil); 5.33 (s, 2H; O-CH2-furil); 4.1 O (m, 6H, O-CH2CH3); 1.42 (t, J

= 6.7 Hz, 6H, O-CH2CH3); 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H, O-CH2CH3). 13C-RMN (75

Mhz, CDCI3) ó 166.5 (CO); 153.0 (C-furil); 149.5 (3C, C-ar); 149.1 (C-furil);

129.2 (C-ar); 125.7 (C-ar); 128.1 (2C, C-ar); 125.7 (C-ar); 124.3 (C-ar); 124.4

(C-ar); 113.7 (2C, C-ar); 108.8 (C-furil); 106.3 (C-furil); 69.4 (O-CH2CH3); 65.2

1O

(2C, O-CH2CH3); 59.2 (O-CH2-furil); 16.0 (O-CH2CH3); 15.2 (O-CH2CH3).

HPLC: pureza gt; 99 %. EM (ES): m/ z = 449 (M+Kt. Análisis elemental para

C25 H280 5: teórico %C 70.23 %H 6.38; hallado %C 70.51 %H 6.19.

3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 2.50): Se

15

obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido

3,4,5-trimetoxibenzoico (500 mg, 2.33 mmol), PyBOP (1.213 g, 2.33 mmol), 5-

(4-nitrofenil)-2-furilmetanol (438 mg, 1.94 mmol), TEA (536 111, 3.88 mmol).

Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo

(3:1 ). Rendimiento: sólido blanco (57 mg, 7 %). P.f = 137.1 ºC. 1H-RMN (300

20

MHz, CDCI3) ó 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H-ar); 7.75 (d, J =9.0 Hz, 2H, H-ar); 7.19

(s, 2H, H-ar); 6.80 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H-furil); 6.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H-furil);

5.31 (s, 2H, O-CH2-furil); 3.83 (s, 9H; OCH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) ó

166.2 (CO); 153.4 (2C, C-ar); 152.6 (C-furil); 151.7 (C-furil); 147.0 (C-ar); 142.9

(C-ar); 136.4 (C-ar); 125.0 (2C, C-ar); 124.7 (C-ar); 124.5 (2C, C-ar); 113.9 (C-

25

furil); 110.2 (C-furil); 107.4 (2C, C-ar); 61.3 (OCH3); 58.9 (O-CH2-furil); 56.7 (2C,

OCH3). HPLC: pureza = 93 %. EM (ES): m/ z = 371. Análisis elemental para

C21H19 N08: teórico %C 61.02 %H 4.63 %N 3.39; Hallado %C 60.78 %H 4.54

%N 3.29.

30

3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo (MR 2.51): Se

obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido

3,4,5-trimetoxibenzoico (99 mg, 0.46 mmol), PyBOP (241 mg, 0.46 mmol), 5-(2,

5 1O

4-diclorofenil)-2-furilmetanol (1 00 mg, 0.39 m mol), TEA (536 111, 3.88 m mol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido blanco (23 mg, 14 %). P. f = 120.4ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) ó 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H-ar); 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H-ar); 7.32 (s, 2H, H-ar); 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, H-ar); 7.11 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H-furil); 6.62 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H-furil); 5.36 (s, 2H, O-CH2-furil); 3.90 (s, 9H, OCH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) ó 166.3 (CO); 153.4 (2C, C-ar); 150.3 (C-furil); 149.8 (C-ar); 142.8 (C-furil); 133.8 (C-furil); 131.1 (C-ar); 130.9 (C-ar); 129.1 (C-ar); 127.9 (C-ar); 127.7 (C-ar); 125.1 (C-ar); 113.5 (C-furil); 112.5 (C-furil); 107.4 (2C, C-ar); 59.0 (O-CH2-furil); 61.3 (OCH3). HPLC: pureza= 96 %. EM (ES): m/ z = 438 (M+Ht. Análisis elemental para C21H1 8 CI20 6 : teórico %C 57.68 %H 4.15 %CI 16.22; hallado %C 57.72 %H 4.18 %CI 16.34.

15

Síntesis de los derivados de 5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo o de 3,4,5-trietoxibencilo

20 25

Método general Sobre una disolución del derivado del ácido 5-fenil-2-furoico correspondiente (1.2 equivalentes) en 1O mi de diclorometano se añade el agente acoplante PyBOP (1.2 equivalentes) y se agita a temperatura ambiente durante una hora. A continuación, se añade el alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico o 3,4,5-trietoxibencílico (1 equivalente) y TEA (2 equivalentes) como base y se agita a temperatura ambiente durante el tiempo que se indica en cada caso. Finalmente, se elimina el disolvente evaporando a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílicie empleando los eluyentes que se indican en cada caso.

o

+

HO o PyBOP

TEA, t.a. CH2CI2

R2= 2,4-diCI MR 1.48 R2= 4-Me MR 1.50 R2= H MR 1.51 R2= 4-N02 MR 1.52 R2= 2-N02,4-CI MR 2.20 R2= 2-CF3 MR 2.21 R2= 2-N02,4-Me MR 2.24 R2 =3-CF3 MR 2.30 R2= 4-0Me MR 2.31 R2= 2-CI,5-CF3 MR 2.32

R3 = Et R2= 4-Me MR 1.57 R2= H MR 1.58 R2= 4-N02 MR 1.59 R2= 2,4-diCI MR 1.60

5 5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.48): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (159 111, 0.93 mmol), ácido 5-(2,4-diclorofenil)-2-furoico (200 mg, 0.78 mmol), PyBOP (485 mg, 0.93 mmol), TEA (215 111, 1.55 m mol). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de

1O etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido amarillo (225 mg, 55 %). P.f = 125.4 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) ó: 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H-ar); 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-ar); 7.31 (dd, J =8.6 y 2.1 Hz, 1H, H-ar); 7.28 (d, J =3.7 Hz, 1H, H-furil);

7.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H, H-furil); 6.66 (s, 2H, H-ar); 5.57 (s, 2H, O-CH2-ar); 3.87 (s, 6H, OCH3); 3.62 (s, 3H, OCH3). 13C-RMN (75MHz, CDCI3), ó: 158.8 (CO);

15 153.8 (C-furil); 153.3 (C-furil); 143.9 (C-furil); 132.0 (C-ar); 135.2 (C-ar); 131.0 (C-ar); 130.0 (C-ar); 127.9 (C-ar); 120.3 (C-furil); 113.1 (C-furil); 106.2 (C-ar);

67.3 (O-CH2-ar); 61.6 (2C, OCH3); 56.6 (OCH3). HPLC: pureza = 96 %. EM (ES): m/ z = 459 (M+Nat. Análisis elemental para C21H1sCI206: teórico %C

57.68 %H 4.15 %CI 16.22; hallado %C 57.39 %H 4.31 %CI 16.26.

20 5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.50): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (196 111, 1.15 mmol), ácido 5-(4-metilfenil)-2-furoico (200 mg,

0.96 mmol), PyBOP (599 mg, 1.15 mmol), TEA (265 111, 1.92 mmol). Tiempo de 25 reacción: 22 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (6:1 ).

Rendimiento: sólido blanco (121 mg, 33 %). P.f = 144.6 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) ó 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H, H-ar); 7.29-7.21 (m, 4H, H-ar, H-furil); 6.69 (s, 2H, H-ar); 5.50 (s, 2H, O-CH2-ar); 3.92-3.85 (m, 9H, OCH3); 2.35 (s, 3H, CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) ó 159.0 (CO); 158.5 (C-furil); 153.7 (2C, C-ar); 143.5 (C-furil); 139.6 (C-ar); 139.0 (C-ar); 131.8 (C-ar); 129.9 (2C, C-ar); 127.2 (C-ar);

125.5 (2C, C-ar); 120.8 (C-furil); 106.6 (C-furil); 106.0 (2C, C-ar); 67.0 (O-CH2-ar); 61.2 (OCH3); 56.5 (2C, OCH3); 21.8 (CH3). HPLC: purezagt; 99 %. EM (ES): m/ z = 405 (M+Nat. Análisis elemental para C22H220 6: teórico %C 69.1 O %H

5.80 hallado %C 68.89 %H 9.18.

5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.51 ): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (21 O 111, 1.27 mmol), ácido 5-fenil-2-furoico (200 mg, 1.03 mmol), PyBOP (639 mg, 1.23 mmol), TEA (284 111, 2.06 mmol). Tiempo de reacción: 23 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (8:1 ). Rendimiento: sólido blanco (90 mg, 24 %). P.f = 98.4 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) ó 7.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H, H-ar); 7.45-7.26 (m, 5H, H-ar, H-furil); 6.69 (s, 2H, H-ar); 5.29 (s, 2H, O-CH2-ar); 3.93-3.85 (m, 9H, OCH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) ó 159.0 (CO); 158.2 (C-furil); 153.7 (2C, C-ar); 143.9 (C-furil); 138.5 (C-ar); 131.7 (C-ar); 129.8 (C-ar); 129.4 (C-ar); 129.2 (2C, C-ar); 125.3 (2C, C-ar);

120.7 (C-furil); 107.3 (C-furil); 106.1 (2C, C-ar); 67.1 (O-CH2-ar); 61.2 (OCH3);

56.6 (2C, OCH3). HPLC: pureza= 97 %. EM (ES): m/ z = 391 (M+Nat. Análisis elemental para C21H200 6: teórico %C 68.47 %H 5.47 hallado %C 68.09 %H

5.71.

5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.52): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (168 111, 0.98 mmol), ácido 5-(4-nitrofenil)-2-furoico (200 mg,

0.82 mmol), PyBOP (509 mg, 0.98 mmol), TEA (227 111, 1.64 mmol). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (4:1 ). Rendimiento: sólido blanco (34 mg, 1 O %). P.f = 161.2 ºC. 1H-RMN (300 M Hz, CDCI3) ó 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-ar); 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-ar), 7.31 (d, J

= 3.6 Hz, 1H; H-furil); 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H-furil); 6.69 (s, 2H, H-ar); 5.30

(s, 2H, O-CH2-ar); 3.93-3.86 (m, 9H, OCH3). 13C-RMN (75 MHZ, CDCI3) ó 158.6

(CO); 155.4 (C-furil); 153.8 (2C, C-ar); 147.9 (C-furil); 145.6 (C-ar); 143.2 (C-

ar); 135.4 (C-ar); 131.4 (C-ar); 125.7 (2C, C-ar); 124.8 (2C, C-ar); 120.6 (C-

5

furil); 110.5 (C-furil); 106.3 (2C, C-ar); 67.5 (O-CH2-ar); 61.3 (OCH3); 56.6 (2C,

OCH3). HPLC: purezagt; 99 %. EM (ES): m/ z = 436 (M+Nat. Análisis elemental

para C21H19 N08: teórico %C 61.02 %H 4.63 %N 3.39 hallado %C 60.97 %H

4.75 %N 3.65.

1 O

5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.20): Se

obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos:

alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (1 01 111, 0.61 mmol), ácido 5-(2-nitro-4-

clorofenil)-2-furoico (200 mg, 0.71 mmol), PyBOP (369 mg, 0.71 mmol), TEA

(164 111, 1.19 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente

15

hexano/ acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido blanco (130 mg, 38 %). P.f =

147.3 ºC. 1H-RMN (CDCI3, 300 M Hz) ó 8.37-7.87 (m, 5H, H-ar); 7.86 (d, J = 3.6

Hz, 1H, H-furil); 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H-furil); 5.87 (s, 2H, O-CH2-ar); 4.48 (s,

6H, OCH3); 4.44 (s, 3H, OCH3). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) ó 158.5 (CO); 153.8

(2C, C-ar); 151.1 (C-furil); 148.4 (C-ar); 145.6 (C-furil); 138.5 (C-ar); 136.1 (C-

20

ar); 132.8 (C-ar); 131.4 (C-ar); 131.2 (C-ar); 124.9 (C-ar); 122.0 (C-ar); 124.8

(C-ar); 120.2 (C-furil); 112.2 (C-furil); 106.0 (2C, C-ar); 67.44 (2C, O-CH2-ar);

61.3 (OCH3); 56.6 (2C, OCH3). HPLC pureza gt; 99 %. EM (ES): m/ z = 470

(M+Nat. Análisis elemental para C25 H280 5: teórico %C 56.32 %H 4.05 %N

3.18; hallado %C 56.07 %H 4.02 %N 2.99.

25

5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.21): Se

obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos:

alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (129 111, 0.65 mmol), ácido 5-(2-

trifluorometilfenil)-2-furoico (200 mg, 0.76 mmol), PyBOP (393 mg, 0.76 mmol),

30

TEA (174 111, 1.26 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente

hexano/ acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido blanco (123 mg, 36 %). P. f=

89.8 ºC. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) ó 7.80 (dd, 2H, J = 10.8 y 8.0 Hz, H-ar);

7.68 (t, J = 7.4 Hz, 1H, H-ar); 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H-ar); 7.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H, H-furil); 6.79 (d, J = 3.5 Hz, 1H, H-furil); 6.69 (s, 2H, H-ar); 5.30 (s, 2H, O-CH2-ar), 3.89 (s, 6H, OCH3); 3.86 (s, 3H, OCH3). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) ó

158.8 (CO); 154.5 (C-furil); 153.7 (2C, C-ar); 144.8 (C-furil); 138.5 (C-ar);132.3 (C-ar); 131.6 (C-ar); 131.1 (C-ar); 129.5 (C-ar); 128.8 (C-ar); 127.3 (e, J = 17.3 y 5.7 Hz, C-CF3,) 124.1 (d, J = 273.4 Hz, CF3); 120.2 (C-furil); 112.4 (C-furil);

106.1 (2C, C-ar); 67.2 (O-CH2-ar); 61.3 (OCH3); 56.5 (2C, OCH3). HPLC pureza = 94%. EM (ES): m/ z = 459 (M+Nat. Análisis elemental para C22 H1 9 F30 6: teórico %C 60.55 %H 4.39, hallado %C 60.37 %H 4.31.

5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.24): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (112 111, 0.66 mmol), ácido 5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoico (200 mg, 0.79 mmol), PyBOP (412 mg, 0.79 mmol), TEA (182 111, 1.32 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (3:1 ). Rendimiento: sólido blanco (27 mg, 1 O %). P.f =

148.3 ºC. 1H-RMN (CDCI3, 300 M Hz): ó: 7.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-ar); 7.60 (s, 1H, H-ar); 7.43 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-ar); 7.28 (s, 1H, H-furil); 6.66(m, 3H, H-ar,H-furil); 5.27 (s, 2H, O-CH2-Ar); 3.89 (s, 6H, OCH3); 3.85 (s, 3H, OCH3); 2.47 (s, 3H, CH3). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) ó 158.6 (CO); 153.8 (2C, C-ar); 152.6 (C-ar); 148.3 (C-furil); 145.0 (C-furil); 141 .2 (C-ar); 138.5 (C-ar); 133.3 (C-ar);

131.5 (C-ar); 130.1 (C-ar); 124.9 (C-ar); 120.9 (C-ar); 120.2 (C-furil); 111.3 (C-furil); 106.0 (2C, C-ar); 67.2 (O-CH2-ar); 61.2 (OCH3); 56.6 (2C, OCH3); 21.5 (CH3). HPLC pureza = 90%. EM (ES): m/ z = 450 (M+Na+r. Análisis elemental para C22H21NOa: teórico %C 61.82 %H 4.95 %N 3.28, hallado %C 61.81 %H

4.82 %N 3.44.

5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.30): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (1 05 111, 0.62 m mol), ácido 5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoico (200 mg, 0.74 mmol), PyBOP (405 mg, 0.78 mmol), TEA (171 111, 1.24 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente

hexano/ acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido blanco (235 mg, 87 %). P.f.=

107.7 ºC. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) ó 8.02 (s, 1H, H-ar); 7.96 (d, J = 6.8

Hz, 1H, H-ar); 7.62-7.53 (m, 2H, H-ar); 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H-furil); 6.85 (d, J

= 3.6 Hz, 1H, H-furil); 6.71 (s, 2H, H-ar); 5.31 (s, 2H, O-CH2-ar); 3.90 (s, 6 H,

5

OCH3); 3.86 (s, 3H, OCH3). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) ó 158.8 (CO); 156.4 (C-

furil); 153.9 (2C, C-ar); 144.6 (C-furil); 138.5 (C-ar); 132.2 (C-ar); 131.5 (e, J =

32.7 Hz, C-CF3); 130.6 (C-ar); 130.0 (C-ar); 125.8 (e, J = 2.9 Hz, C-ar); 123.9

(d, J = 272.5 Hz, CF3); 122.0 (e, J = 2.9 Hz, C-ar); 120.6 (C-furil); 108.5 (C-furil);

106.1 (2C, C-ar); 67.30 (O-CH2-ar); 61.2 (OCH3), 56.6 (2C, OCH3). HPLC:

1O

pureza gt; 99 %. EM (ES): m/ z = 181. Análisis elemental para C22 H19 F306:

teórico: %C 60.55, %H 4.39, hallado %C 60.34, %H 4.31.

5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.31): Se obtiene

según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-

15

trimetoxibencílico (126 111, 0.74 mmol), ácido 5-(4-metoxifenil)-2-furoico (200

mg, 0.89 mmol), PyBOP (462 mg, 0.89 mmol), TEA (205 111, 1.48 mmol).

Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo

(3:1 ). Rendimiento: sólido blanco (205 mg, 70 %). P.f = 137.0 ºC. 1H-RMN

(CDCI3, 300 MHz) ó 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H-ar); 7.83 (s, 2H, H-ar); 7.52 (d, J

20

= 8.7 Hz, 2H, H-ar); 7.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H; H-furil); 5.85 (s, 2H, O-CH2-ar);

4.46 (s, 6H, OCH3); 4.43 (s, 6H, H-1, OCH3). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) ó

160.7 (CO); 159.1 (C-ar); 158.4 (C-furil); 153.7 (2C, C-ar); 143.3 (C-ar); 131.9

(C-ar); 126.9 (C-ar); 122.8 (C-ar); 122.0 (C-furil); 114.7 (2C, C-ar); 106.0 (2C,

C-ar); 105.8 (C-furil); 66.9 (O-CH2-ar); 61.3 (OCH3); 56.6 (OCH3); 55.8 (OCH3).

25

EM (ES): m/ z = 421 (M+Na+). HPLC: pureza = 97 %. Analísis elemental para

C22H2207: teórico: %C 66.32, %H 5.57, Hallado %C 66.03 %H 5.57.

5-(2-cloro-5-trifl uorometi lfen i 1)-2-furoato de 3,4,5-tri metoxi benci lo (MR

2.32): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente.

30

Reactivos: alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (141 111, 0.83 mmol), ácido 5-(2-cloro-

5-trifluorometilfenil)-2-furoico (200 mg, 0.99 mmol), PyBOP (516 mg, 0.99

mmol), TEA (228 111, 1.65 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación:

eluyente hexano/ acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido blanco (1 00 mg, 26

%). P.f= 129.1 ºC. 1H-RMN (300 M Hz, CDCI3) ó 8.23 (s, 1H, H-ar); 7.59 (d, J =

8.4 Hz, 1H, H-ar); 7.52 (d, J = 10.5 Hz, 1 H, H-ar); 7.32 (d, J = 3.7 Hz, 1H, H-

furil); 7.28 (d, J = 3.7 Hz, 1H, H-furil); 6.70 (s, 2H, H-ar); 5.32 (s, 2H, O-CH2-ar);

5

3.89 (s, 6H, OCH3); 3.85 (s, 3H, OCH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) ó 158.7

(CO); 153.8 (2C, C-ar); 152.6 (C-ar); 144.5 (C-furil); 138.5 (C-furil); 134.9 (C-

ar); 131.9 (C-ar); 131.5 (C-ar); 126.2 (e, J = 13.5 Hz, C-CF3); 125.7 (d, J =

272.5 Hz, CF3); 122.0 (C-ar); 120.3 (C-furil); 114.1 (C-furil); 106.0 (2C, C-ar);

67.4 (O-CH2-ar); 61.3 (OCH3); 56.6 (2C, OCH3). HPLC pureza = 94 %. EM

1O

(ES): m/ z = 181. Análisis elemental para C22H1sCIF305: teórico %C 56.12 %H

3.85, hallado %C 55.92 %H 3.87.

5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.57): Se obtiene

según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-

15

trietoxibencílico (197 111, 0.79 mmol), ácido 5-(4-metilfenil)-2-furoico (200 mg,

0.96 mmol), PyBOP (623 mg, 1.20 mmol), TEA (221 111, 1.60 mmol). Tiempo de

reacción: 18 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (8:1 ).

Rendimiento: sólido blanco (77 mg, 10 %). P.f = 99.7 ºC. 1H-RMN (300 MHz,

CDCI3) ó 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H, H-ar); 7.22 (d, J = 8.3 Hz , 2H, H-furil); 6.69

20

(d, J = 3.6 Hz, 2H, H-furil); 6.66 (s, 2H, H-ar); 5.25 (s, 2H, O-CH2-ar); 4.06-4.13

(m, 6H, O-CH2CH3); 2.38 (s, 3H, Me); 1.43 (t, 6H, J = 7.0 Hz, O-CH2CH3); 1.36

(t, 3H, J = 7.1 Hz, O-CH2CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) ó 159.1 (CO); 152.5

(C-12); 153.4 (2C, C-ar); 143.6 (C-furil); 139.5 (C-ar); 138.4 (C-ar); 131.3 (C-ar);

129.9 (C-ar); 125 (C-ar); 120.8 (C-furil); 107.6 (2C, C-ar); 106.6 (C-furil); 69.2

25

(O-CH2--ar); 67.0 (O-CH2-CH3); 65.1 (O-CH2-CH3); 21.8 (Me); 16.0 (O-CH2-

CH3); 15.3 (2C, -OCH2-CH3). HPLC: pureza gt; 99%. EM (ES): m/ z = 447

(M+Nat. Análisis elemental para C25 H280 6 : teórico %C 70.44 %H 6.65; hallado

%C 70.25 %H 6.58.

30

5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.58): Se obtiene según la

metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-

trietoxibencílico (314 111, 1.28 mmol), ácido 5-fenil-2-furoico (300 mg, 1.55

mmol), PyBOP (998 mg, 1.92 mmol), TEA (354 111, 2.56 mmol). Tiempo de

reacción: 18 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (8:1 ).

Rendimiento: sólido blanco (196 mg, 38 %). P.f = 88 .8º C. 1H-RMN (300 MHz,

CDCI3) ó 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H, H-ar); 7.37 (m, 4H, H-ar, H-furil); 6.72 (d, J =

5

8.6 Hz, 1H, H-furil); 6.64 (s, 2H, H-ar); 5.26 (s, 2H, O-CH2-ar); 4.07 (m, 6H, O-

CH2CH3); 1.41 (t, J = 7.0, 6H, O-CH2CH3); 1.53 (t, J = 7.1 Hz, 3H, O-CH2CH3).

13C-RMN (75 MHz, CDCI3) ó 159.0 (CO); 158.1 (C-furil); 153.4 (2C, C-ar); 143.9

(C-ar); 138.5 (C-ar); 131.3 (C-ar); 129.9 (C-furil); 129.4 (C-ar); 129.2 (2C, C-ar);

125.3 (2C, C-ar); 120.7 (C-furil); 107.7 (2C, C-ar); 107.3 (C-furil); 69.3 (O-CH2-

1O

CH3); 67.1 (O-CH2-ar); 65.1 (O-CH2-CH3); 16.0 (O-CH2-CH3); 15.3 (2C, O-CH2-

CH3). HPLC: pureza= 98 %. EM (ES): m/ z = 433 (M+Nat. Análisis elemental

para C24H260 6: teórico %C 70.23 %H 6.38; hallado %C 70.15 %H 6.09.

5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.59): Se obtiene

15

según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-

trietoxibencílico (171 111, 0.69 mmol), ácido 5-(4-nitrofenil)-2-furoico (200 mg,

0.82 mmol), PyBOP (530 mg, 1.02 mmol), TEA (189 111, 1.37 mmol). Tiempo de

reacción: 24 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (6:1 ).

Rendimiento: sólido amarillo pálido (11 O mg, 35 %). P.f = 107.8 ºC. 1H-RMN

20

(300 MHz, CDCI3) ó 8.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-ar); 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-

ar); 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H-furil); 6.95 (d, J = 3.5 Hz, 1H, H-furil); 6.67 (s, 2H,

H-ar), 5.42 (s, 2H, O-CH2-ar); 4.12 (m, 6H, O-CH2CH3); 1.41 (m, 9H, O-

CH2CH3). 13-C-RMN (75 MHz, CDCI3) ó 158.7 (CO); 155.3 (C-furil) ; 153.5 (2C,

C-ar); 147.9 (C-ar); 145.7(C-furil); 138.7 (C-ar); 135.4 (C-ar); 130.8 (C-ar) ;

25

125.7(2C, C-ar); 124.7 (2C, C-ar); 10.2 (C-furil); 107.9 (2C, C-ar); 110.6 (C-

furil); 69.2 (O-CH2-ar); 67.6 (O-CH2-CH3); 65.2 (2C, O-CH2-CH3); 16.0 (O-CH2-

CH3); 15.4 (2C, O-CH2-CH3). HPLC: pureza = 97 %. EM (ES): m/ z = 223.

Analisis elemental para C24H25 N08 : teórico %C 63.29 %H 5.53 %N 3.08;

hallado %C 63.01 %H 5.60 %N 3.38.

30

5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.60): Se obtiene

según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-

5 1O 15

trietoxibencílico (162 111, 0.65 mmol), ácido 5-(2,4-diclorofenil)-2-furoico (200 mg, 0.78 mmol), PyBOP (505 mg, 0.97 mmol), TEA (179 111, 1.30 mmol). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (8:1 ). Rendimiento: sólido blanco (200 mg, 64 %). P.f = 92.4 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) ó 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H-ar); 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-ar); 7.33 (dd, J = 8.6 y 2.1 Hz, 1H, H-ar); 7.28 (d, J = 3.7 Hz, 1H, H-furil); 7.20 (d, J =3.7 Hz, 1H, H-furil), 6.65 (s, 2H, H-ar); 5.26 (s, 2H, O-CH2-ar); 4.07 (m, 6H, O-CH2CH3); 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 6H, O-CH2CH3); 1.35 (t, J = 6.0 Hz, 3H, O-CH2CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) ó 158.8 (CO); 153.4 (2C, C-ar); 153.2(C-ar); 144.0 (C-furil); 138.5 (C-furil);135.2 (C-ar); 132.0 (C-ar); 131 (C-ar); 130.0 (C-ar); 127.9 (C-ar); 127.0 (C-ar); 120.2 (C-furil); 113.1 (C-furil); 107.7 (2C, C-ar); 69.3 (O-CH2CH3); 67.4 (O-CH2-ar); 65.1 (2C, O-CH2CH3); 15.6 (O-CH2-CH3); 14.9 (2C, O-CH2-CH3). HPLC: pureza = 93 %. EM (ES): m/ z = 501 (M+Nat. Análisis elemental para C24H24CI206: teórico %C 60.13 %H 5.05 %CI 14.79; hallado %C 60.25 %H 4.98 %CI14.56.

2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.38):

OMe MeO!íYOMele+ OH

HoyO o PyBOP DCM t. a. TEA 12 h OMe 1~Me01(0Me 0~0,V

MR 2.38

20

25

Se obtiene según la metodología descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (373 111, 2.25 mmol), ácido 2-furoico (300 mg, 2.62 mmol), PyBOP (1.36 g, 2.62 mmol), TEA (622 111, 4.50 mmol). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (3:1 ). Rendimiento: sólido blanco (173 mg, 27 %). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) ó 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-furil); 7.19 (d, J = 4.3 Hz, 1H, H-furil); 6.65 (s, 2H, H-ar); 6.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H, furil); 5.24 (s, 2H, O-CH2-ar); 3.84 (s, 6H, O-CH3); 3.82

5

(s, 3H, O-CH3). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) ó 158.9 (CO); 153.7 (C-ar, 2C); 146.9 (C-furil); 144.91 (C-furil); 138.5 (C-ar); 131.9 (C-furil); 118.7 (C-furil); 112.3 (C-furil); 1 06.2(C-ar, 2C); 67.2 (O-CH2-ar); 61.21 (O-CH3); 56.4 (O-CH3). HPLC: pureza= 97 %. EM (ES): m/ z = 181. Análisis elemental para C1sH1606: teórico %C 61.64 %H 5.52, hallado %C 61.50 %H 5.30.

1O 15

Síntesis de derivados de N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-fenil-2-furamida Método general Sobre una disolución del derivado del ácido 5-fenil-2-furoico correspondiente (1.2 equivalentes) en 1O mi de diclorometano se añade el agente acoplante PyBOP (1.2 equivalentes) y se agita a temperatura ambiente durante una hora. A continuación, se añade la 3,4,5-trimetoxibencilamina (1 equivalente) y TEA (2 equivalentes) como base y se agita a temperatura ambiente durante el tiempo indicado en cada caso. Finalmente, se elimina el disolvente evaporando a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice empleando los eluyentes indicados en cada caso.

OMe

MeO

OMe + HO o o PyBOP

TEA, t.a. CH2CI2

OMe

MeO

OMe

o

20

R2= 2-CF3 MR 2.35 R2= 2-N02,4-Me MR 2.36 R2= 2-N02,4-CI MR 3.13

N-(3,4,5-tri metoxi benci 1)-5-(2-trifl u o rometi lfen i 1)-2-furamida (M R 2.35): Se

obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: 3,4,5-

trimetoxibencilamina (166 111, 0.97 mmol), ácido 5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoico

(300 mg, 1.14 mmol), PyBOP (590 mg, 1.14 mmol), TEA (314 111, 2.27 mmol).

5

Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo

(6:1 ). Rendimiento: sólido blanco (400 mg, 94 %). P.f = 123.7 ºC. 1H-RMN

(CDCI3, 300 MHz) ó 7.83 (d, J =7.8 Hz, 1H, H-ar); 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-ar);

7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H-ar); 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H, H-ar); 7.29 (d, J = 3.5 Hz,

1H, H-furil); 6.80 (d, J = 3.5 Hz, 1H, H-furil); 6.61 (s, 2H, H-ar); 4.60 (d, J = 5.8

1O

Hz, 2H, NH-CH2-ar); 3.87 (s, 3H, OCH3); 3.89 (s, 6H, OCH3). 13C-RMN (CDCI3,

75 MHz) ó 158.5 (CO); 153.9 (2C, C-ar); 152.7 (C-furil); 148.2 (C-furil); 137.0

(C-ar); 134.0 (C-ar); 132.4 (C-ar); 130.8 (C-ar); 129.4 (C-ar); 128.9 (e, J = 17.5

Hz, C-CF3); 127.2 (d, J = 273.5 Hz, CF3); 116.4 (C-furil); 112.2 (C-furil); 105.7

(2C, C-ar); 61.3 (OCH3); 56.5 (2C, OCH3); 43.9 (NH-CH2-ar). HPLC: pureza gt;

15

99 %. EM (ES): m/ z = 458 (M+Nat. Análisis elemental para C22 H20 F3N05 :

teórico: %C 60.69 %H 4.63% N 3.22 hallado %C 60.48 %H 4.57 %N 3.24.

N-(3,4,5-tri metoxi benci 1)-5-(2-n itro-4-meti lfeni 1)-2-fu ram ida (M R 2.36): Se

obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: 3,4,5-

20

trimetoxibencilamina (173 111, 0.99 mmol), ácido 5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoico

(300 mg, 1.19 mmol), PyBOP (618 mg, 1.19 mmol), TEA (274 111, 1.98 mmol).

Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo

(3:1 ). Rendimiento: sólido amarillo pálido (56 mg, 14 %). P.f = 114.2 ºC. 1H-

RMN (CDCI3, 300 MHz) ó 7.49 (d, J= 8.9 Hz, 2H, H-ar); 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H,

25

H-ar); 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H-furil); 6.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H-furil); 6.51 (s,

2H; H-ar); 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H, NH-CH2-furil); 3.81 (s, 6H, OCH3); 3.75 (s,

3H, OCH3); 2.39 (s, 3H, CH3). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) ó 158.2 (CO); 153.9

(2C, C-ar); 150.6 (C-ar); 148.4 (C-furil); 148.2 (C-furil); 141.1 (C-ar); 137.3 (C-

ar); 133.9 (C-ar); 133.2 (C-ar); 125.2 (C-ar); 124.8 (C-ar); 120.7 (C-ar); 116.6

30

(C-furil); 111.5 (C-furil); 105.1 (2C, C-ar); 61.3 (2C, OCH3); 56.6 (OCH3); 43.8

(NH-CH2-ar); 21.5 (CH3). HPLC: pureza= 93 %. EM (ES): m/ z = 427 (M+Ht.

OMe

MeO

Ph-B(OHh

Pd (O) tetrakis

Cs2C03

Br

5

MR2.39

5-bromo-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.37):

Sobre

una disolución del ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxilico (300 mg, 1.40 mmol) en

1O mi de diclorometano se añade el agente acoplante PyBOP (730 mg, 1 .40

1O

m mol) y se agita a temperatura ambiente durante una hora. A continuación, se

añade el alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (239 111,

1.20 mmol) y TEA (332 111,

2.40 mmol) como base y se agita a temperatura ambiente durante 12 horas.

Transcurrido

este tiempo, se elimina el disolvente evaporando a presión

reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en

columna

15

de gel de sílice empleando hexano/ acetato de etilo (6:1) como eluyente.

Rendimiento: sólido blanco (378 mg, 81

%). P.f = 113.5 ºC. 1H-RMN (CDCI3,

300 MHZ) ó 7.57 (d, J = 3.9 Hz, H-tienil); 7.06 (d, J = 3.9 Hz, 1H, H-tienil); 6.63

(s, 2H, H-ar); 5.23 (s, 2H, O-CH2-ar); 3.87 (s, 6H, OCH3); 3.84 (s, 3H, OCH3).

13C-RMN (CDCI3, 75 MHZ) ó 161.3 (CO); 153.7 (2C, C-ar); 138.5 (C-ar); 134.3

(C-tienil); 133.7 (C-tienil); 131.5 (C-tienil); 131.4 (C-ar); 120.9 (C-tienil); 105.9

(2C, C-ar); 67.6 (O-CH2-ar); 61.3 (OCH3); 56.6 (2C, OCH3). HPLC: pureza= 93

%. EM (ES): m/ z = 388 (M+Ht. Análisis elemental para C1sH1sBrSOs: teórico

5

%C 46.52 % H 3.90 %S 8.28 % Br 20.63, hallado %C 46.27 %H 3.81 %S 8.43

%Br 20.62

N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-bromo-2-tiofenocarboxamida (MR 2.43): Sobre

una disolución del ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxilico (300 mg, 1.40 mmol) en

1O

1O mi de diclorometano se añade el agente acoplante PyBOP (730 mg, 1 .40

mmol) y se agita a temperatura ambiente durante una hora. A continuación, se

añade la 3,4,5-trimetoxibencilamina (198 111, 1.16 mmol) y TEA (332 111, 2.40

mmol) como base y se agita a temperatura ambiente durante 12 horas.

Transcurrido este tiempo, se elimina el disolvente evaporando a presión

15

reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna

de gel de sílice empleando hexano/ acetato de etilo (3:1) como eluyente.

Rendimiento: sólido blanco (318 mg, 71 %). P.f = 147.3 ºC. 1H-RMN (CDCI3,

300 MHz) ó 7.37 (d, J =3.9 Hz, 1H, H-tienil); 7.03 (d; J = 3.9 Hz, 1H, H-tienil);

6.52 (s, 2H, H-ar); 4.48 (d; J = 5.8 Hz, 2H, NH-CH2-ar); 3.81 (s, 9H, H-1, OCH3).

20

13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) ó 161.3 (CO); 153.7 (2C, C-ar); 140.8 (C-tienil);

137.5 (C-ar); 134.0 (C-ar); 132.1 (C-tienil); 128.6 (C-tienil); 118.5 (C-tienil);

105.3 (2C, C-ar); 61.2 (OCH3); 56.4 (2C, OCH3); 44.66 (NH-CH2-ar). HPLC:

pureza = 97 %. EM (ES): m/ z = 181. Análisis elemental para C1 5 H1 6BrNS04:

teórico %C 46.64 %H 4.18%N 3.63 %S 8.30 %Br 20.68 hallado %C 64.61 %H

25

4.40 %N 3.88 %S 8.19 %Br 20.69.

5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.39): en un vial

de microondas se añaden el derivado MR 2.37 (0.1 00 g, 0.26 mmol), el

derivado de ácido fenilborónico (0.032 g, 0.26 mmol), Pd (O) tetrakis (0.011 g,

30

0.01 mmol) y Cs2C03 (0.017 g, 0.05 mmol) como base. A continuación se

añade 2 mi de una disolución DME/ H20 (6:1) y se agita a 90 ºC bajo

irradiación de microondas durante dos horas. Transcurrido este tiempo, se

elimina el disolvente evaporando a presión reducida. El residuo obtenido se

purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice empleando

hexano/ acetato de etilo (6:1) como eluyente. Rendimiento: sólido blanco (0.045

g, 45 %). P. f = 109.4 ºC. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) ó 7.80 (d, J = 3.9 Hz, 1 H,

5

H-tienil); 7.64 (dd, J = 8.3 y 1.6 Hz, 2H, H-ar); 7.41-7.35 (m, 3H, H-ar); 7.30 (d,

J = 3.94 Hz, 1 H, H-tienil); 6.68 (s, 2H, H-ar); 5.28 (s, 2H, O-CH2-ar); 3.89 (s, 6H;

OCH3); 3.86 (s, 3H, OCH3). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) ó 162.4 (CO); 153.8

(2C, C-ar); 152.0 (C-tienil); 131.8 (C-ar); 129.5 (2C, C-ar); 129.3 (C-tiofenil);

126.6 (2C, C-ar); 124.1 (C-tienil); 105.9 (2C, C-ar); 67.4 (O-CH2-ar); 61.3

1 O

(OCH3); 56.6 (2C, OCH3). HPLC: purezagt; 99 %. EM (ES): m/ z = 181. Análisis

elemental para C21H200 5S: teórico %C 65.61 %H 5.24 %N O% S 8.34; hallado

%C 65.33 %H 5.14 %N 0.2 %S 8.60.

Medida de la inhibición de PDE7

15

La inhibición de la PDE-7 se llevó a cabo utilizando un kit comercial de medida

de actividad fosfodiesterasa (GE Healthcare Life Sciences, cat# TRKQ7090).

Los compuestos a evaluar se incubaron (en un rango de concentraciones de

0.1 nM a 100 11M) en presencia de 0.02 U/pocillo de PDE7A1 (Calbiochem cat#

524751) y 0.05 11Ci de [3H] cAMP, durante 20 min a 30ºC en el buffer de

20

ensayo suministrado con el kit (volumen total = 1 00 111).

Transcurrido este tiempo se añadieron 50 111 de una suspensión de 20 mg/ml

de microesferas de SPA de silicato de Ytrio y se mantuvo en agitación a

temperatura ambiente durante 60 minutos. Se dejó reposar la placa durante 20

min y se detectó la radiactividad en un detector de centelleo (Microbeta Trilux).

25

En todos los ensayos se incluyeron dos puntos en ausencia de PDE7 A 1

(blanco) y dos puntos con PDE7 A 1 en ausencia de inhibidores (control).

Análisis de los datos: Todos los compuestos se evaluaron inicialmente a la

concentración de 1 O 11M y se calculó el porcentaje de inhibición de la PDE7 A 1

de acuerdo con la siguiente fórmula:

30

%inhibición= ((cpm control-cpm muestra) x 1 00)/(cpm control-cpm blanco)

Para aquellos compuestos con valores de% de inhibición superiores al 45% se calculó su potencia inhibitoria (CI50) construyendo una curva concentración respuesta. Los datos se ajustaron con el software Prism v 2.1 (GraphPad Software) utilizando un ajuste no lineal.

Código

Pm r'oinh PDE7A @101-JM

MR 1.32

243 41,1

MR 1.44

455 39,9

MR 1.48

437 38,3

MR 1.50

382 30,7

MR 1.51

368 57,9

MR 1.52

413 48,0

MR 1.57

424 28,0

MR 1.58

410 29,4

MR 1.59

455 29,2

MR 1.60

478 31,1

MR 1.61

424 16,4

MR 1.62

410 48,8

MR 2.20

447 49,1

MR 2.21

436 54,9

MR 2.24

427 28,8

MR 2.30

436 14,0

MR 2.31

398 14,0

MR 2.35

435 23,5

MR 2.36

426 70,5

MR 2.38

292 10,0

MR 2.39

384 30,1

MR 2.50

413 49,5

MR 2.51

437 24,4

Tabla 1. %de inhibición de la PDE7 A de los derivados de heterocíclicos a concentración 1 O ¡.tM.

Código

PDE7A Clso (~M)

MR 1.51

5,1

MR 1.52

14,1

MR 1.62

12,3

MR 2.20

7,31

MR 2.21

2,63

MR 2.36

3,2

MR 2.50

33,4

Tabla 2. Cl50 de los derivados de heterocíclicos

Medida del efecto neuroprotector de derivados de furano por producción de nitritos en cultivos primarios de microglia

10 Se utilizan cultivos primarios de microglia [Luna-Medina, R.; Cortes-Canteli, M.; Alonso, M.; Santos, A.; Martinez, A.; Perez-Castillo, A., Regulation of inflammatory response in neural cells in vitro by thiadiazolidinones derivatives through peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation. J. Biol. 15 Chem. 2005, 280, 21453-21462]. Los cultivos primarios de microglia se obtienen a partir de corteza e hipocampo de ratas de 2 días de edad post-natal.

Tras diseccionar la corteza e hipocampo y limpiarlos de meninges se disgregan

las células por trituración mecánica e incubación con 0.25% de tripsina/EDTA a

37ºC durante 45 minutos. Se añade DMEM con 10% suero fetal para parar la

digestión con tripsina y se termina de triturar el tejido mecánicamente. Se

5

centrifuga a 800xg/5 min y el precipitado se lava 3 veces en EBSS; finalmente

se resuspenden las células en DMEM más 10% suero fetal y se siembran a

una densidad de 0.5x1 05 células/cm 2 . Se incuban durante 1 0-12 días al cabo

de los cuales se observa una monocapa de astrocitos sobre la que se adhieren

ligeramente las células de microglia. Para aislar las células de microglia los

1O

frascos de cultivo se incuban en un agitador rotatorio a 37ºC durante 4 horas a

250 rpm y el medio conteniendo la microglia se centrifuga a 1500xg/5 min. Las

células de microglia se resuspenden en DMEM/1 0% FBS y se siembran a una

densidad de 2-4x1 05 células /cm 2 . Después de 1 hora de incubación, para

permitir que se adhieran a la placa, se lavan con TD y se incuban en

15

DMEM/1 0% FBS durante 24 horas a partir de las cuales se utilizan para los

diversos experimentos. El grado de pureza de estos cultivos se determina por

estudios de inmunocitoquímica con anticuerpos específicos para neuronas (~

tubulina y MAP2), astrocitos (GFAP), oligodendrocitos (CNPasa) y microglia

(OX42).

20

Cultivos celulares de microglia se tratan con LPS (1 O ¡.tg/ mi) en ausencia y

presencia de los diferentes compuestos. Los compuestos se añaden 1 h antes

que el estimulo inflamatorio. Posteriormente, se realizan las correspondientes

medidas del efecto de los compuestos en la producción de NO (óxido nítrico)

25

por la iNOS (sintasa del oxido nítrico inducible) como indicador de un daño

neural debido a procesos inflamatorios [Kroncke K. D.; Fehsel K.; Kolb-

Bachofen V., Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection--how, why, when,

and where? Nítríc Oxide 1997, 1, 107-120]. Para ello, después de 24 h de

incubación se determina la cantidad de nitritos, uno de los productos de

30

oxidación del NO. Para ello, se utiliza el método basado en la reacción de

Griess]: 1 00 ¡.ti de sobrenadante de los cultivos se mezclan con 1 00 ¡.ti de

reactivo de Griess en una placa de 96 pocillos incubándose durante 15 min a

temperatura ambiente. A continuación, se mide la absorbancia a 540 nm en un

lector de microplacas. La cantidad de nitritos producido se determina utilizando

una curva patrón de nitrito sódico (Figura 1 ).

5

Medida del efecto neuroprotector de derivados de furano por producción

de nitritos en cultivos primarios de astroglía

Los cultivos primarios de astroglía se obtienen de la corteza y el hipocampo de

ratas de 2 días de edad postnatal [Luna-Medina, R.; Cortes-Canteli, M.; Alonso,

1 O

M.; Santos, A.; Martinez, A.; Perez-Castillo, A., Regulation of inflammatory

response in neural cells in vitro by thiadiazolidinones derivatives through

peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation. J. Biol. Chem.

2005, 280, 21453-21462].

15

Una vez aislados corteza e hipocampo se disgregan las células por trituración

mecánica e incubación con 0.25% de tripsina/EDTA a 37ºC durante 45

minutos. Se añade DMEM con 10% suero fetal para parar la digestión y se

termina de triturar el tejido mecánicamente. Se centrifuga a 800xg/5 min y el

precipitado se lava 3 veces en EBSS; finalmente se resuspenden las células en

20

DMEM más 10% suero fetal y se siembran a una densidad de 0.5x1 05

células/cm2 en botes FLASK de 75cm2 . Se incuban ahora a 37ºC y 5% C02

durante 1 0-12 días, período tras el cual se aíslan las células astrogliales. Para

ello se agitan los cultivos durante 16-18h a 250 rpm y se elimina el

sobrenadante. Se lavan las placas varias veces con PBS 1 X para eliminar los

25

posibles restos. La astroglía, que se encuentra formando una monocapa en la

base del bote de cultivo, se obtiene por incubación con 0.25% de tripsina/EDTA

durante 5 minutos a 37ºC. Tras levantar las células se centrifuga el medio a

1500xg/1 Omin. Las células de astroglía se resuspenden en DMEM/1 0% FBS y

se siembran a una densidad de 2-4x1 05 células /cm2 durante 24 horas, a partir

30

de las cuales se utilizan para los diversos experimentos. Para determinar que el

aislamiento de astroglía se ha realizado correctamente se determina el grado

de pureza de los cultivos mediante un análisis inmunocitoquímico con

anticuerpos específicos para los distintos tipos celulares: neuronas (~-tubulina y

MAP2), astrocitos (GFAP), oligodendrocitos (CNPasa) y microglia (OX42). Los

cultivos celulares de astroglía se tratan con LPS (1 O ¡.tg/ mi) en ausencia y

presencia de los diferentes compuestos. Los compuestos se añaden 1 h antes

5

que el estimulo inflamatorio. Posteriormente, se realizan las correspondientes

medidas del efecto de los compuestos en la producción de NO (óxido nítrico)

por la iNOS (sintasa del oxido nítrico inducible) como indicador de un daño

neural debido a procesos inflamatorios [Kroncke K. D.; Fehsel K.; Kolb-

Bachofen V., Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection--how, why, when,

1O

and where? Nitric Oxide 1997, 1, 1 07-120]. Para ello, después de 24 h de

incubación se determina la cantidad de nitritos, uno de los productos de

oxidación del NO. Para ello, se utiliza el método basado en la reacción de

Griess]: 1 00 ¡.ti de sobrenadante de los cultivos se mezclan con 100 ¡.ti de

reactivo de Griess en una placa de 96 pocillos incubándose durante 15 min a

15

temperatura ambiente. A continuación, se mide la absorbancia a 540 nm en un

lector de microplacas. La cantidad de nitritos producido se determina utilizando

una curva patrón de nitrito sódico (Figura 2).

Permeabilidad en el sistema nervioso central (SNC empleando membranas

20

artificiales paralelas (PAMPA)

La predicción de la permeabilidad de los diversos compuestos sobre el sistema

nervioso central (SNC), paso de la barrera hemtoencefalica, fue determinada

empleando la metodología de membranas artificiales paralelas (PAMPA) [Di, L.;

25

kerns, E. H.; Fan, K.; McConnell, O. J.; Carter, G. T. quot;High throughput artificial

membrane permeability assay for blood-brain barrierquot; Eur. J. Med. Chem.,

2003, 38 (3), 223-232]. Los compuestos comerciales de referencia, el tampón

fosfato a pH=7.4 (PBS), Etanol y dodecano fueron obtenidos de las casas

comerciales Sigma, Acros organics, Merck, Aldrich y Fluka, respectivamente. El

30

lípido de cerebro porcino (referencia catálogo 141101) fue adquirido en Avanti

Polar Lipids. Tanto la placa donadora de 96 pocillos (Multiscreen® IP Sterile

Plate membrana PDVF, tamaño de poro 0.45 ¡.tM, referencia catálogo

MAIPS451 O) como la placa de 96 pocillos aceptara (Multiscreen®, referencia

catálogo MAMCS961 O) fueron adquiridas en Millipore. Con el fin de filtrar las

muestras se emplearon los filtros de membrana PDVF (30 mm de diámetro,

tamaño del poro 0.45 IJm) de la casa comercial Symta. El equipo empleado

5

para realizar las medidas de absorbancia de ultravioleta en placas de 96

pocillos fue un Thermoscientific Multiskan spectrum.

Se seleccionaron diez compuestos de referencia, cuyo paso de barrera

hematoencefalica es conocido y público, con el fin de validar el experimento.

Se tomaron distintas cantidades de los mismos [(3-5 mg de Cafeína,

1O

Enoxacino, Hidrocortisona, Desipramina, Ofloxacino, Piroxicam, Testosterona),

(12 mg de Promazina) y 25 mg de Verapamilo y Atenolol] los cuales fueron

disueltos en etanol (1 000 ¡.tL). Se tomaron 100 microlitros de estas disoluciones

y se añadieron 1400 ¡.tL de EtOH y 3500 ¡.tL de tampón fosfato PBS (pH=7.4)

buffer, con el fin de alcanzar una concentración final de EtOH del 30% en la

15

disolución. Se filtraron las disoluciones. Posteriormente, se añadieron 180 IJL

de una disolución de PBS/EtOH (70/30) a cada pocillo de la placa aceptara. La

placa donadora fue impregnada con 4 ¡.tL de una disolución del lípido de

cerebro porcino disuelto en dodecano (20 mg mL-1). Una vez transcurridos 5

minutos, se añadieron 180 IJL de disolución de cada compuesto sobre esta

20

placa. De los compuestos a evaluar su penetración en el sistema nervioso

central, se tomaron entre 1-2 mg y se disolvieron en 1500 ¡.tL de EtOH y 3500

¡.tL de tampón fosfato PBS (pH=7.4) buffer, se filtraron y se añadieron a la placa

donadora de 96 pocillos. A continuación la placa donadora se puso sobre la

aceptara formando una especie de quot;sandwichquot; y se dejaron incubando durante

25

2h y 30 min a 25 oc. Los compuestos por transporte pasivo irán pasando de la

placa donadora a través del lípido de cerebro porcino a la placa aceptara.

Transcurridas las 2h y 30 min, se retira cuidadosamente la placa donadora. La

concentración y absorbancia tanto de los compuestos comerciales como los

derivados sintetizados que se evaluaron en las placas aceptaras y donadoras

30

fueron determinadas empleando un lector de absorbancia de UV. Cada

muestra fue analizada de 3 a 5 longitudes de onda, en 3 pocillos y en 3

experimentos independientes como mínimo. Los resultados son la media de las

medidas [desviación estandard (SO)] de los distintos experimentos realizados.

Se utilizaron 1 O compuestos comerciales de referencia cuya penetración en el

sistema nervioso central es conocida, en cada experimento con el fin de validar

el

método. Se encontró una buena correlación entre los valores de

5

permeabilidad (Pe) experimentales y los descritos, Pe (exptl)= 1.1512 (bibl) -

0.8973 (R2= 0.977) (Figura 3). A partir de esta ecuación y siguiendo el patrón

descrito en la bibliografía [Crivori, P.; Cruciani, G.; Testa, B. quot;Predicting Blood-

Brain Barrier Permeation from Three-Dimensional Molecular Structure.quot; J. Med.

Chem., 2000, 43, 2204-2216] para la predicción de permeabilidad de la barrera

1O

hematoencefálica, los compuestos se pueden clasificar como permeables al

sistema nervioso central (SNC) cuando presentan una permeabilidad gt; 3. 71

x

1o-6 cm s-1 .

Los resultados se encuentran recogidos en Tabla 3, donde puede

verse como algunos de los compuestos evaluados son capaces de penetrar la

barrera hematoencefálica.

15

Compuesto

Bibl. Pe (1 o-6 cm s-1)a Predicción

Atenolol

0.8 0.3 ± 0.1

Cafeína

1.3 0.8 ± 0.4

20

Desipramina Enoxacino 12 0.9 11.7±0.1 0.4 ± 0.3

Hidrocortisona

1.9 0.5 ± 0.2

Ofloxacino

0.8 0.4 ± 0.4

25

Piroxicam 2.5 0.5 ± 0.3

Promazina

8.8 11.9±0.9

Testosterona

17 18.7 ± 0.4

30

Verapamilo MR 1.51 16 17.2±1.2 8.1 ± 0.1 SNC+

MR 2.36

9.4 ± 0.4 SNC+

35 PBS:EtOH (70:30) empleado como disolvente. a Medía de datos ±desviación estándar, de al menos 3 experimentos independientes.

Tabla 3. Permeabilidad (Pe 10-6 cm s-) en el experimento PAMPA-Barrera hematoencefálica para 1 O compuestos comerciales, empleados para la validación del experimento, y distintos derivados sintetizados con su correspondiente predicción de penetración en el sistema nervioso central (SNC).

Claims (18)

1. 1. Un compuesto de fórmula general (1), o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo

   (1)

   10 donde cada R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo halógeno, un grupo haloalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo nitro, un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre

   15 hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo -NR4Rs-donde R4 y Rs son iguales o diferentes y se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo C1-Cs; X se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-, un grupo -NR6-o un grupo -RrX', donde R6 se selecciona entre hidrógeno o un grupo

   20 alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir, donde R7 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir y X' se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-o un grupo -NR6-; Y se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-un grupo -

   25 NR6-o un grupo Y'-R8-, donde Y' se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo

   -C=S, -0-, un grupo -NR6-y Rs se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4

   sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4sustituido o sin sustituir;

   Q se selecciona entre -0-, -S-, o -NR9 , donde R9 se selecciona entre

   hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir.

   5

   n y m son iguales o diferentes y seleccionan independientemente entre

   un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5

   con la condición de que los siguientes compuestos:

   -(5-(2,4-dichorofenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trietoxibenzoato.

   1O

   -(5-(2,3-diclorofenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trietoxibenzoato

   -(5-(2-methil-4-nitrofenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trietoxibenzoato

   -(5-(3-cloro-4-metoxifenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trietoxibenzoato

   -N-( (5-( 4-bromofenil)furan-2-il) metil)-3,4,5-trietoxibenzamida

   -(5-(2,3-diclorofenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trimetoxibenzoato

   15

   -(5-(3-cloro-4-metoxifenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trimetoxibenzoato

   -N-((5-(4-fluorofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida

   -N-((5-(2,4-diclorofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida

   -N-((5-(4-clorofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida

   -N-( (5-( 4-bromofenil)furan-2-il) metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida

   20

   -N-((5-(4-bromofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxi-2-nitrobenzamida

   -3,4,5-trimetoxi-N-((5-feniltiofen-2-il)metil)benzamida

   -5-(2-fluorofenii)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-2-furanocarboxamida

   -5-(2-fluorofenii)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)etil)-2-furanocarboxamida

   -5-(2-fluorofenii)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)etil)-2-tiofenocarboxamida

   25

   -5-(4-clorofenii)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-2-tiofenocarboxamida

   -5-(2-clorofenii)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-2-furanocarboxamida

   no estén incluidos en la fórmula (1).

2. 2. Un compuesto de fórmula general (1) según la reivindicación 1, donde cada

   30

   R1 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno o

   un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo

   C1-C4 sustituido o sin sustituir.

3. 3.

   Un compuesto de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde n es 3.

4. 4.

   Un compuesto de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde cada R2 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo nitro, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo alquilo C1-C2 sustituido o sin sustituir, cloro, fluor, bromo o un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4sustituido o sin sustituir.

5. 5.

   Un compuesto de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde m es un número entero seleccionado entre 1 y 2.

6. 6.

   Un compuesto de fórmula general (1), según la reivindicación 1, seleccionado de la siguiente lista: -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo -3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo -3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo -5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo -5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo

   -5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo

   -5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo

   -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida

   -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida

   5

   -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furamida

   -5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo.

   1 O

   7. Un compuesto de fórmula general (1), según la reivindicación 1, seleccionado

   de la siguiente lista:

   -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo

   -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo

   15

   -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo

   -3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo

   -3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo

   -5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   -5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   20

   -5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   -5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   -5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   -5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   -5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   25

   -5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   -5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   -5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo

   -5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo

   -5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo

   30

   -5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo

   -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida

   -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida

   -5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo.

   5

   8. Un compuesto de fórmula general (1) según la reivindicación 1, seleccionado de la siguiente lista:

   1O 15

   -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo -3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo -5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo.

   20

   9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (1) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo

   (1)

   25 donde 11. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 1O, donde n es 3.

   cada R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan

   independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin

   sustituir, un grupo halógeno, un grupo haloalquilo C1-C4 sustituido o sin

   sustituir, un grupo nitro, un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre

   5

   hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo -NR4Rs-

   donde R4 y R5 son iguales o diferentes y se selecciona independientemente

   entre H o un grupo alquilo C1-Cs;

   X se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-, un grupo -

   NR6-o un grupo -RrX', donde R6 se selecciona entre hidrógeno o un grupo

   1 O

   alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir, donde R7 se selecciona entre un grupo

   alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin

   sustituir y X' se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-o un grupo

   -NR6-;

   Y se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-un grupo -

   15

   NR6-o un grupo Y'-R8 -, donde Y' se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo

   -C=S, -0-, un grupo -NR6-y Rs se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4

   sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir;

   Q se selecciona entre -0-, -S-, o -NRg, donde Rg se selecciona entre

   hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir.

   20

   n y m son iguales o diferentes y seleccionan independientemente entre

   un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5

   y al menos un transportador, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente

   aceptable.

   25

   1O. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, donde cada R1 es

   igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno o un

   grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-

   C4 sustituido o sin sustituir.

   30

7. 12. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a

   11, donde cada R2 es igual o diferente y se selecciona independientemente

   entre hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo nitro, un grupo alquilo

   C1-C2 sustituido o sin sustituir, cloro, fluor, bromo o un grupo -OR3 en donde R3

   5

   se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.

8. 13. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a

   12, donde m es un número entero seleccionado entre 1 y 2.

   1 O

   14. Una compos1c1on farmacéutica según la reivindicación 9, donde el

   compuesto de fórmula general (1) se selecciona de la siguiente lista:

   -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo

   -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo

   -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo

   15

   -3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo

   -3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo

   -5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (

   -5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   -5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   20

   -5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   -5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   -5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   -5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   -5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   25

   -5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   -5-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   -5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo

   -5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo

   -5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo

   30

   -5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo

   -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida

   -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida

   -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furamida -5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   5

   15. Una compos1c1on farmacéutica según la reivindicación 9, compuesto de fórmula general (1), se selecciona de la siguiente lista: donde el

   1 O 15 20 25

   -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo -3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo -3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo -5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo -5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo -5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo -5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida -5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo

   30

   16. Una compos1c1on farmacéutica según la reivindicación 9, compuesto de fórmula general (1) se selecciona de la siguiente lista: donde el

   -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo

   5

   -3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo -5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida

   1 O

   17. Uso de un compuesto de fórmula general (1), o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16, para la elaboración de un medicamento.

   15

   18. Uso del compuesto de fórmula general (1), o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16 para la elaboración de un medicamento.para el tratamiento y/o profilaxis de patologías inflamatorias, autoinmunes, neurodegenerativas, neurológicas y/o alteraciones del movimiento.

   20

   19. Uso de un compuesto de fórmula general (1), o un tautómero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 18, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías inflamatorias y/o autoinmunes.

   25 30

   20. Uso de compuesto de fórmula general (1), o un tautómero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 19, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías inflamatorias y/o autoinmunes, donde la patología inflamatoria o autoinmune es una patología seleccionada de la siguiente lista: enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatítis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central como la esclerosis múltiple, o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación,

   reacciones de rechazo de huésped contra injerto, inflamación asociada a la lesión medular, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.

   5

   21. Uso de un compuesto de fórmula general (1), o un tautómero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 18, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías neurodegenerativas y/o neurológicas.

   1 O 15

   22. Uso de un compuesto de fórmula general (1), o un tautómero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 21, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías neurodegenerativas y/o neurológicas donde la patología neurodegenerativa y/o neurológica es una patología seleccionada de la siguiente lista: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalíticos, distonias, sindrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas y trastornos de déficit de atención con hiperactividad.

   20

   23. Uso de un compuesto de fórmula general (1), o un tautómero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 18, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías que cursan con alteraciones del movimiento.

   25

   24. Un compuesto de prodroga del mismo: fórmula general (11) o un tautómero, sal, solvato o

   Q

   x.........._

   y

   (11)

   donde

   5

   cada R1 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre

   hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo halógeno,

   un grupo haloalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo nitro, un grupo -

   OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4

   sustituido o sin sustituir o un grupo -NR4Rs-donde R4 y Rs son iguales o

   1 O

   diferentes y se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo C1-

   Cs;

   X se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-, un grupo -

   NR6-o un grupo -RrX', donde R6 se selecciona entre hidrógeno o un grupo

   alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir, donde R7 se selecciona entre un grupo

   15

   alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin

   sustituir y X' se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-o un grupo

   -NR6-;

   Y se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo -C=S, -0-un grupo -

   NR6-o un grupo Y'-R8 -, donde Y' se selecciona entre un grupo -C=O, un grupo

   20

   -C=S, -0-, un grupo -NR6-y Rs se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4

   sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir;

   Q se selecciona entre -0-, -S-, -NH, o -NR9, donde R9 se selecciona

   entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir.

   K se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir,

   25

   hidrógeno o un halógeno. Si el grupo alquilo está sustituido, será por al menos

   un grupo hidroxilo.

   n es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5
9. 25. Un compuesto de fórmula general (11) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 24, donde cada R1 es igual o

   5 diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo halógeno o un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.
10. 26. Un compuesto de fórmula general (11) o un tautómero, sal, solvato o

    1 O prodroga del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 24 ó 25, donde n es 3.
11. 27. Un compuesto de fórmula general (11) o un tautómero, sal, solvato o

    prodroga del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, donde K 15 es hidrógeno
12. 28. Un compuesto de fórmula general (11) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, donde K es un halógeno.
13. 29. Un compuesto de fórmula general (11) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, donde K es un grupo alquilo sustituido.

    25 30. Un compuesto de fórmula general (11) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 24, que se selecciona de la siguiente lista:

    -5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol

    30 -2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo -5-bromo-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-bromo-2-tiofenocarboxamida 31. Un compuesto de fórmula general (11) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 24, que se selecciona de la siguiente lista:

    5 -5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol -2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
14. 32. Un compuesto de fórmula general (11) o un tautómero, sal, solvato o

    prodroga del mismo, según la reivindicación 24 el cual es el 5-(2,4-diclorofenil)-1 O 2-furilmetanol.
15. 33. Una composición farmacéutica que comprende al compuesto de fórmula general (11) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 32 y al menos un transportador,

    15 adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. 34. Uso del compuesto de fórmula (11) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, como se define en la reivindicación 24, seleccionado de la siguiente lista:

    20 -5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol -2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

    para la elaboración de un medicamento. 25
17. 35. Uso del compuesto de fórmula general (11), o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, como se define en la reivindicación 24, seleccionado de la siguiente lista:

    30 -5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol -2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo

    para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías inflamatorias, autoinmunes, neurodegenerativas, neurológicas y/o alteraciones del movimiento.

    5

    36. Uso de un compuesto de fórmula general (11), o un tautómero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 35, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías inflamatorias y/o autoinmunes.

    1 O 15 20

    37. Uso de compuesto de fórmula general (11), o un tautómero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 36, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías inflamatorias y/o autoinmunes, donde la patología inflamatoria o autoinmune es una patología seleccionada de la siguiente lista: enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatítis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central como la esclerosis múltiple, o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, inflamación asociada a la lesión medular, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.

    25

    38. Uso de un compuesto de fórmula general (11), o un tautómero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 35, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías neurodegenerativas y/o neurológicas.

    30

    39. Uso de un compuesto de fórmula general (11), o un tautómero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 38, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías neurodegenerativas y/o neurológicas donde la patología neurodegenerativa y/o neurológica es una patología seleccionada de la siguiente lista: enfermedad de

    Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalíticos, distonias, síndrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas y trastornos de déficit de atención con hiperactividad.
18. 40. Uso de un compuesto de fórmula general (11), o un tautómero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 35, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías que cursan con alteraciones del movimiento.