CN104854082A - 3,5,n-三羟基烷酰胺及其衍生物、及其制造方法与用途 - Google Patents

3,5,n-三羟基烷酰胺及其衍生物、及其制造方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种新颖的式(I)化合物及包含此新颖式(I)化合物的药学组合物。此式(I)化合物是组蛋白去乙酰酶(HDACs)和3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶(HMGR)的抑制剂。同时，本发明还提供以此式(I)化合物及药学组合物来抑制HDACs和HMGR活性、治疗与HDACs和HMGR相关疾病(如，癌症、血清胆固醇过高、急性或慢性发炎、自体免疫疾病、过敏性疾病、病源菌感染、神经退化疾病、与氧化压力相关的疾病)或是抑制癌细胞抗药性的方法。

Description

3,5,N-三羟基烷酰胺及其衍生物、及其制造方法与用途
背景技术
在组蛋白的赖氨酸残基上进行乙酰化修饰会造成染色质结构松散，此种修饰也让各种转译因子得以结合至启动子上而活化目标基因。另一方面，去乙酰化修饰则会使染色质结构变得紧实，进而使转译活性失活(Jenuwein,T.&Allis,C.D.Science 2001,293,1074.)。组蛋白的乙酰化和去乙酰化程度是由组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰酶(HDACs)所调控(Peserico,A.&Simone,C.J.Biomed.Biotechnol.2011,371832.)。在包含骨髓瘤和各种固态肿瘤在内的多种人类癌细胞上，都发现高量的组蛋白去乙酰酶(Witt,O.et al.Cancer Lett.2009,277,8.)。组蛋白去乙酰酶与一些致癌基因的结合蛋白或与一些抑制性的转译因子互相结合导致抑瘤基因被持续性的抑制(Bolden,J.E.et al.Nature Rev.DrugDiscovery 2006,5,769.)。也因此，组蛋白去乙酰酶是一种潜在可用于癌症治疗的标的物。组蛋白去乙酰酶的抑制剂被分类成四群：短链脂肪酸、羟胺酸、环四肽和苯甲酰胺(Bolden,J.E.et al.Nature Rev.Drug Discovery 2006,5,769.)。当中，含羟胺酸根的抑制剂如曲古抑菌素A(trichostatin A,TSA)和1,8-辛二酰基苯胺羟胺酸(suberoylanalide hydroxamic acid,SAHA)表现出最强的抑制效果。
司他汀(Statin)类药物可透过抑制胆固醇生合成的速率限制酶(即，3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶(HMGR))而降低血清胆固醇含量。此抑制效果可有效降低心血管疾病、脑和血管病变的发生率，并可有效预防心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)(Ward,M.M.F1000Medicine Reports 2009,1,35.Kapur,N.K.Expert Rev.Cardiovasc.Ther.2007,5,161.)。在心血管疾病的预防上，已知司他汀类药物乃是安全且有效的，而且在一些临床观察和临床前随机对照研究里，也发现司他汀类药物可用来预防癌症(Hawk,E.&Viner,J.L.New Engl.J.Med.2005,352,2238.)。在活体外细胞增生与活体类异种动物移植研究模式中，也发现司他汀类药物具有抗癌活性(Lin,Y.C.et al.Cancer Res.2008,68,2375.)。
在数个临床前研究和临床试验里，已知合并使用组蛋白去乙酰酶抑制剂与细胞毒性药物或抗癌药物具有改善癌症治疗的效果(Lane,A.A.&Chabner,B.A.J.Clin.Oncology 2009,27,5459.)。
HDACs为一种潜在的癌症治疗标的物，至于司他汀则可抑制3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶(HMGR)而达到降低血清胆固醇含量的效果。
发明内容
本发明所公开内容是肇因于意外发现某些特定己羟胺酸衍生物(如，分别对应化合物1、2和5的Lova-HA、Simva-HA和Atorva-HA)可透过抑制HDAC及/或HMGR的活性，而能有效地癌抑制细胞生长，也较洛伐他汀(lovastatin)、曲古抑菌素A(trichostatin A)和1,8-辛二酰基苯胺羟胺酸(SAHA)毒性更低。除此之外，也发现在缺氧状态下，己羟胺酸衍生物不会诱发出抗药性。因此，可将这些己羟胺酸衍生物用来治疗癌症，以及其它与HDAC及/或HMGR相关的疾病上。
就一方面而言，本发明公开一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐类：
其中：
n是0或1；
X，Y，Z和U分别是碳原子或氮原子；
代表一单键或一双键；
R1，R2，R3，R4，R5，和R6是分别选自于由无、氢原子、C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、和磺酰胺基所组成的物质群中；且
R3可非必要地与R2或R4相连以形成碳环或杂环。
在特定实施方式中，X可以是碳原子；且Y、Z和U是碳原子或氮原子；前提是当Y是碳原子且Z和U皆是氮原子时，则连接C6和C7的化学键是一个双键。
在特定实施方式中，式(I)化合物可以是如式(III)所示的5,N-二羟基烷酰胺衍生物或其药学上可接受的盐类：
其中：
R1是选自由C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中；
R7是选自由氢原子、酰基、C1-6烷基、烯基、炔基和芳烷基所组成的物质群中；且
R8是选自于氢原子、甲基和羟基所组成的物质群中。
在特定实施方式中，式(III)化合物可以是：
或其药学上可接受的盐类；其中R1是选自于C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中。
在特定实施方式中，式(III)可以是具有任一下列结构的3,5,N-三羟基烷酰胺衍生物：
或其药学上可接受的盐类。
在特定实施方式中，式(III)可以是具有下列化学式结构的3-氧-(对-甲氧基苯甲基)衍生物：
或其药学上可接受的盐类。
在特定实施方式中，式(I)化合物可以是任一种具有式(V)、(VII)，或(VIII)结构的化合物：
或其药学上可接受的盐类；其中R1是选自于C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中。
在特定实施方式中，式(I)的化合物可以是一种具有以下结构的3,5,N-三羟基-6-烯酰胺衍生物：
或其药学上可接受的盐类。
在特定实施方式中，式(I)化合物可以是一种对-甲氧基苯甲基衍生物，是选自于如下所组成的物质群中：
或其药学上可接受的盐类。
在特定实施方式中，式(I)化合物可以是式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐类；其中：R1是选自于C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中。
在特定实施方式中，式(IV)化合物可以是一种具有下列结构的3-氧-(对-甲氧基甲苯基)衍生物：
或其药学上可接受的盐类。
在特定实施方式中，式(I)化合物可以是具有式(VI)结构的化合物：
或其药学上可接受的盐类；其中：R1是选自于由C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中。
在特定实施方式中，式(VI)化合物可以是一种具有以下任一结构的3,5,氮-三羟基-6-烯酰胺衍生物：
或其药学上可接受的盐类。
在特定实施方式中，n是0或1。
或者或除此外，U可以是碳原子或氮原子；Y可以是碳原子或氮原子，及/或X和Z皆是碳原子。
在特定实施方式中，R1可以是羟基或烷氧基。在其它实施例里R1可以是式：
在特定实施方式中，R2可以是C1-6烷基(如，异丙基)或芳基(如，对-氟苯基)。在其它实施例里，R2可以与R3相连以形成碳环或环己烯基。
在特定实施方式中，R3可以是无、C1-6烷基(如，甲氧甲基)或胺基羰基(如，–C(＝O)NHPh)。在其它实施例里，R3可以与R2或R4相连以形成碳环或杂环，如R3与R4相连成碳环或苯基。
在特定实施方式中，R4可以是C1-6烷基(如，异丙基)、芳香基(如，苯基)或磺酰胺基(如，)，或R4与R3相连成碳环。
在特定实施方式中，R5可以是无、氢原子或芳香基(如，对-氟苯基)。
在特定实施方式中，R6可以是C1-6烷基(如，甲基或异丙基)或环烷基(如，环丙基)。
在特定实施方式中，R7可以是酰基(如，
在特定实施方式中，R8可以是氢原子、甲基或羟基。
在另一方面而言，本发明是与式(I)化合物或其药学上可接受的盐类的制造方法，该方法包含让式(II)化合物或其盐类，与羟胺或其盐类，互相接触：
其中：
n是0或1；
U、X、Y、和Z可分别选自于由碳及氮原子所组成的物质群组中；
代表一单键或一双键；
R1、R2、R3、R4、R5和R6是分别选自于由C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中；且
R3可非必要地与R2或R4连接以形成碳环或杂环。
在特定实施方式中，X可以是碳原子；且Y、Z和U可以分别为碳原子或氮原子，前提是当Y是碳原子，且Z和U皆是氮原子时，连接C6和C7的化学键是一个双键。在特定实施方式中，羟胺是在溶液中或是透过让羟胺的一盐类与一种碱彼此接触而于原位生成。在特定实施方式中，该盐类可以是盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、或硫酸盐类。在特定实施方式中，该碱可以是羟根、碳酸根、碳酸氢根、甲氧根、乙氧根、异丙氧根、或三级丁氧根的阴离子与其相应的阳离子，选自由锂、钠、钾、铯、钙或钡所组成的群组中。在特定实施方式中，可将一刘易斯酸视为反应的促进剂，其中该刘易斯酸可以由一阳离子与其相应的阴离子共同组成，该阳离子是选自由锂、镁、钙、锌、铝、硼、铟、钪、镱、铈、硅、锡、钛、锆、钒、铁、或钴的盐类所组成的群组中，该阴离子则是选自氟、氯、溴、碘、羟根、甲氧根、乙氧根、异丙氧根、三级丁氧根、醋酸根、草酸根、乙酰丙酮根、硝酸根、磷酸根、硫酸根、硫酸氢根、或磺酸根所组成的群组。在特定实施方式中，接触步骤是在烃、醚、氯化、或酒精性溶剂或其混合物中实施。在特定实施方式中，该烃溶剂可以是一种非环状、环状、或芳香性溶剂(如，正己烷、环己烷、苯、甲苯、或二甲苯)。在特定实施方式中，该醚溶剂可以是一种非环状或环状溶剂(如，二乙醚、甲基-三级丁基醚、二甲氧乙烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环)。
在另一方面而言，本发明提供了药学组合物，其包含一或多种上述化合物，或其药学上可接受的盐类，以及其药学上可接受的辅剂
在又另一方面而言，本发明提供一种治疗癌症的方法，该方法包含将对一有需要的个体施用一治疗有效量的本文所述的药学组合物；及其药学上可接受的辅剂。
在特定实施方式中，癌症可以是白血病，霍奇金病、淋巴瘤、尤文氏肉瘤、多发性骨髓瘤、肾母细胞瘤、骨肿瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、睾丸癌、甲状腺癌、前列腺癌、喉头癌、子宫颈癌、鼻咽癌、乳癌、大肠癌、胰脏癌、头颈部癌、食道癌、直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、黑色素瘤和其它皮肤癌、或中枢神经系统的肿瘤。
在又另一方面而言，本发明提供了一种治疗高胆固醇血症的方法，该方法包括对一有需要的个体施用一治疗有效量的任一本文所述的药学组合物。
此外，本发明提供用于治疗急性或慢性发炎疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、病原感染、神经退化性疾病、或与氧化压力相关的疾病的方法。该方法包括对一有需要的个体施用一治疗有效量的任一本文所述的药学组合物。
在特定实施方式中，可接受任一所述治疗方法治疗的个体可以是一个人，例如一罹患有，或怀疑患有，上述所提及目标相关疾病。
在另一方面而言，本发明提供一种用于抑制具有抗药性癌细胞的方法，该方法包含让前述细胞与一治疗有效量的本文所述的药学组合物接触。在某些实施例中，此接触步骤是在对一有需要该治疗的个体身上施加一治疗有效量的所述的药学组合物进行。
在又另一个方面而言，本发明提供一种药学组合物，其可用于治疗癌症、高胆固醇血症、急性或慢性发炎、自体免疫疾病、过敏性疾病、病原感染、神经退化性疾病、或与氧化压力相关的疾病或减少癌细胞(例如，大肠直肠癌细胞)的抗药性(例如，耐奥沙利铂)，其中，所述药学组合物包含一个或多个本文所描述的化合物，或其药学上可接受的盐类，及一药学上可接受的辅剂。
同样在本发明的范围内，在此揭示使用任一本文所述的化合物于制造某一药品，以治疗任一本文所述的药物的相关疾病。
下文详细列举本发明的一或多个实施例。本发明的其它特征或优点可自下面实施例内的附图和详细说明中描述，及自所附的申请专利范围参阅后得知。
定义
以下将详细描述特定官能团和化学名词的定义。化学元素采用CAS版本，『化学与物理手册(Handbook of Chemistryand Physics)75级编』，内页封面，元素周期表的定义，特定的官能团则采该手册一般定义。此外，有机化学的一般原则及特定的官能基团和反应性则采以下书籍中的定义，包括Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University ScienceBooks,Sausalito,1999；Smith and March,March’s AdvancedOrganic Chemistry,5th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；andCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rdEdition,Cambridge University Press,Cambridge,1987。
本文所述化合物可包括一或多个不对称中心，因此可存在不同的异构式，例如，镜像异构物和/或非镜像异构物。举例而言，本文所述化合物可以是一种镜像异构物，一种非镜像异构物或一种几何异构物体的形式，也可以是一种立体异构体的混合物，其包括外消旋混合物，和某一或多种几何异构物体较多的混合物的形式。对本技术领域具普通技术者而言，可以利用包括掌性高效液相层析(HPLC)和掌性盐的形成和结晶方法从混合物中分离出异构物，或以不对称合成法来制备该特定异构物。参见，例如，Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen et al.,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill,NY,1962)；and Wilen,Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre DamePress,Notre Dame,IN 1972)。本发明更包括本文所述化合物其基本上不含其它异构体的单一异构体，和个别异构体的混合物。
当列出一范围值时，其意在涵盖所述范围内的每个值和其次范围。举例而言“C1–6”意在涵盖了范围C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5–6。
名词“脂肪族的(aliphatic)”包括饱和的和不饱和的，直链(即，无支链)，支链的，非环状的，环状的，多环的脂肪族烃，其可非必要的取代一个或多个官能基团。正如在本领域具通常技术者可理解的，“脂肪族的”于本文内意涵包括，但并不限于，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。因此，名词“烷基”包括直链，支链和环状的烷基基团。相似的惯用语法用于其它常见名词，如“烯基(alkenyl)”、“炔基(alkynyl)”等等。除此之外，名词“烷基”、“烯基”、“炔基”等等包括取代和无取代基的基团。在某些实施例中，“低级烷基(lower alkyl)”是用来表示那些具有1-6个碳原子的烷基团(环的、非环的、有取代基的、无取代基的、支链或无支链的)。
在某些实施例中，本发明使用的烷基、烯基和炔基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，本发明使用的烷基、烯基和炔基含有1-10个脂肪族碳原子。在另一些实施例中，本发明使用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明使用的烷基、烯基和炔基含有1-6个脂族碳原子。在另一些实施例中，本发明使用的烷基、烯基和炔基含有1-4个碳原子。列举的脂肪族基团包括，但不限于，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-亚甲基-环丙基、乙烯基、丙烯基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基、环丁基、-亚甲基-环丁基、正戊基、二级戊基、异戊基、三级戊基、环戊基、-亚甲基-环戊基、正己基、二级己基、环己基、-亚甲基-环己基部分等等，其又，或许带有一个或多个取代基。烯基包括，但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等等。列举的炔基包括，但不限于，乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基，等等。
“烯基(alkenyl)”是指一种具有2至20个碳原子、一或多个碳-碳双键、没有三键的直链自由基或具有支链的烃基(“C2-20烯基”)。在一些实施例中，烯基团有2至10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施例中，烯基团有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施例中，烯基团有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施例中，烯基团有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施例中，烯基团有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施例中，链烯团有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施例中，烯基团有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施例中，链烯团有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施例中，链烯团有2个碳原子(“C2烯基”)。一或多个碳-碳双键可以在内部(如1-丁烯基)或在终端(如2-丁烯基)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等等。C2-6烯基的例子包括上述的C2-4烯基团以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等等。其它烯基实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等等。除非另有指明，每个实例中烯基团个别含有非必要的取代基，意即，无取代基的(某“无取代基的烯基”)或具有一或多个取代基(某“有取代基的烯基”)。在某些实施例中，所述烯基是无取代基的烯基，C2-10烯基。在某些实施例中，所述烯基是没有取代基的C2-10烯基。在某些实施例中，所述烯基是有取代基的C2-10烯基。
“炔基”是指一具有2至20个碳原子、一或多个碳-碳三键、和非必要的一或多个双键的直链或支链烃基团(“C2-20炔基”)。在一些实施例中，炔基团有2至10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施例中，炔基团有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施例中，炔基团有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施例中，炔基团有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施例中，炔基团有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施例中，炔基团有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施例中，炔基团有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施例中，炔基团有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施例中，炔基团有2个碳原子(“C2炔基”)。一或多个碳-碳三键可以在内部(如2-丁炔基)或终端(如1-丁炔基)。C2-4炔基团的实例包括，但不限于，乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)，2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等等。C2-6烯基的例子包括上述的C2-4炔基团以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等等。其它炔基实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等等。除非另有指明，每个实例中炔基团可非必要地被分别取代，意即，无取代基(某“无取代基的炔基”)或一个或多个取代基(某“有取代基的炔基”)。在某些实施例中，炔基团是无取代基的C2-10炔基。在某些实施例中，炔基团是有取代基的C2-10炔基。
在非芳香环系统内“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环(carbocycle)”或“碳环的(carbocyclic)”是指一原子团具有3至10个环状碳原子(“C3-10碳环基”)不含杂原子的非芳香环状烃基团。在某些实施例中，碳环基团有3至8个环状碳原子(“C3-8碳环基”)。在某些实施例中，碳环基团有3至6个环状碳原子(“C3-6碳环基”)。在某些实施例中，碳环基团有3至6个环状碳原子(“C3-6碳环基”)。在某些实施例中，碳环基团有5至10个环状碳原子(“C5-10碳环基”)。典型C3-6碳环基团包括，但不限于，环丙基(C3)，环丙烯基(C3)，环丁基(C4)，环丁烯基(C4)，环戊基(C5)，环戊烯基(C5)，环己基(C6)，环己烯基(C6)，环己二烯基(C6)等等。典型C3-8碳环基团包括，但不限于，上述的C3-6碳环基团以及环庚基(C7)，环庚烯基(C7)，环庚二烯基(C7)，环庚三烯基(C7)，环辛基(C8)，环辛烯基(C8)双环[2.2.1]庚烷基(C7)，双环[2.2.2]辛基(C8)等等。典型C3-10碳环基团包括，但不限于，上述的C3-8碳环基团以及环壬基(C9)，环壬烯基(C9)，环癸基(C10)，环癸烯基(C10)，八氢-1H-茚基(C9)，十氢萘基(C10)，螺[4.5]癸基(C10)等等。正如上述范例中所阐明，在某些实施例中，碳环基团是单环的(“单环的碳环基”)或是包含一融合、桥连或螺环的环状系统譬如一个双环系统(“双环的碳环基”)。碳环基可以是饱和的，饱和的碳环基被称为“环烷基”。在某些实施例中，碳环基是单环的，饱和的碳环基团，有3至10个环状碳原子(“C3-10环烷基”)。在某些实施例中，环烷基团有3至8个环状碳原子(“C3-8环烷基”)。在某些实施例中，环烷基团有3至6个环状碳原子(“C3-6环烷基”)。在某些实施例中，环烷基团有5至6个环状碳原子(“C5-6环烷基”)。在某些实施例中，环烷基团有5至10个环状碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基团的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基团的实例包括上述的C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基团的实例包括上述的C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有指明，在每个实例中环烷基是独立无取代基(“无取代基的环烷基”)或含有一或多个取代基(“有取代基的环烷基”)。在某些实施例中，环烷基团是无取代基的C3-10环烷基。在某些实施例中，环烷基基团是有取代基的C3-10环烷基。碳环基可以是部分不饱和的。对环状碳环来说，碳环中包含一或多个C＝C双键的碳环基被称为“环烯基”。对环状碳环来说，碳环中包含一或多个C≡C三键的碳环基被称为“环炔基”。碳环基包括芳基。“碳环基”也包括多环系统，其中，由如上所定义环状碳环融合至一或多个芳香基或杂芳基团，又其中连接点是在环状碳环上，在此情况下，环状碳环系统内部碳原子的编号是以连续的编号指定的。除非另有指明，每个实例中碳环基团是可非必要地被分别取代，意即无取代基的(某“无取代基的碳环基”)或一或多个取代基的(某“有取代基的碳环基”)。在某些实施例中，碳环基团是无取代基的C3-10碳环基。在某些实施例中，碳环基团是有取代基的C3-10碳环基。
“杂环基(heterocyclyl)”，“杂环(heterocycle)”或“杂环的(heterocyclic)”是指一原子团具有环状碳原子、1至4个环状杂原子，其中每个杂原子分别选自氮，氧，硫，硼，磷和硅(“3-10员杂环基”)的3至10员非芳香环状系统。在杂环团里包含一个或多个氮原子，在原子价允许下该原子可以连接至碳原子或氮原子。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)，或一融合、桥连或螺环的环状系统，例如一双环系统(“双环杂环基”)，其可以是饱和也可以是部分不饱和。环状杂环基双环系统可以包括一或多个杂原子在一或两个环内。杂环基包括杂芳基。杂环基也包括环状体系统，其中环状杂环，如上文所定义，与一或多个碳环团融合，其中连接点可以是在环状碳环基或环状杂环基，或环状系统上，其中环状杂环如上文所定义，与一或多个芳香基团或杂芳基团融合，其中连接点是在杂环上，在此情况下，环状杂环系统内部碳原子的编号是指定的连续编号。除非另有指明，在每个实例中杂环基可非必要地被分别取代，意即，无取代基(某“无取代基的杂环基”)或一或多个取代基(某“有取代基的杂环基”)。在某些实施例中，杂环基团是没有取代基的3-10员杂环基。在某些实施例中，杂环基是有取代基的3-10员杂环基。
在某些实施例中，一杂环基团是指一具有环状碳原子和1-4个环状杂原子的5-10员非芳香环系统，其中每一个杂原子选自氮、氧、硫、硼、磷和硅组成的群组中(“5-10员杂环基”)。在某些实施例中，一杂环基团是指一具有环状碳原子和1-4个环状杂原子的5-8员非芳香环状系统，其中每个杂原子选自氮、氧和硫组成的群组中(“5-8员杂环基”)。在某些实施例中，一杂环基团是指一具有环状碳原子和1-4个环状杂原子的5-6员非芳香族环状系统，其中每个杂原子选自氮、氧和硫组成的群组中(“5-6员杂环基”)。在一些实施例中，该5-6员杂环基有1-3个环状杂原子，其是选自氮、氧和硫组成的群组中。在某些实施例中，该5-6员杂环基有1-2个环状杂原子，其是选自氮、氧和硫组成的群组中。在某些实施例中，该5-6员杂环基有一环状杂原子，其是选自氮、氧和硫组成的群组中。
含有一杂原子的3员杂环基实例包括，但不限于，3-氮丙啶基(azirdinyl)、环氧乙烷基、硫杂环乙基(thiorenyl)。含有一个杂原子的4员杂环基团实例包括，但不限于，吖丁啶(azetidinyl)、环氧丙环(oxetanyl)基和硫杂环丁基(thietanyl)。含有一个杂原子的5员杂环基团的实例包括，但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯啶基、二氢吡咯基、吡咯-2,5-二酮。含有两个杂原子的5员杂环基团的实例包含，但不限于，二氧戊环(dioxolanyl)、环氧蜜呋喃基(oxasulfuranyl)、二硫呋喃基(disulfuranyl)、和恶唑啶-2-酮。含有3个杂原子的5员杂环基团实例包括，但不限于，三唑啉基、恶二唑基(oxadiazolinyl)、噻二唑基(thiadiazolinyl)。含有一个杂原子的6员杂环基团的实例包括，但不限于、哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻吩基。含有两个杂原子的6员杂环基团的实例包括，但不限于，哌嗪基、吗啉基、二噻基、和二氧六环基。含有两个杂原子的6员杂环基团的实例包括，但不限于，三嗪基(triazinanyl)。含有一个杂原子的7员杂环基团的实例包括，但不限于，氮杂环庚基，氧杂环庚基(oxepanyl)和硫杂环庚基(thiepanyl)。含有一个杂原子的8员杂环基团的实例包括，但不限于，偶氮啃基(azocanyl)、氧啃基(oxecanyl)和硫啃基(thiocanyl)。5员杂环基团融合至C6芳香环(在本文也称为5,6-双环杂环)的实例包括，但不限于，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，二氢苯呋喃基，二氢苯噻吩基和苯并恶唑酮基(benzoxazolinonyl)等等。6员杂环基团融合至一芳香环(在本文也称为6,6-双环杂环)包括，但不限于，四氢喹啉基和四氢异喹啉基等等。
“芳香基”是指一实质具有6-14环状碳原子并且不含杂原子(“C6-14芳基”)的单环或多环(例如，双环或三环)的4n+2芳香环状系统(例如，具有6，10，或14个π电子共享的环状排列)。在某些实施例中，芳基有6个环状碳原子(“C6芳香基”；例如苯基)。在某些实施例中，芳香基有10个环状碳原子(“C10芳香基”；例如，萘基里的1-萘基和2-萘基)。在某些实施例中，芳基有14个环状碳原子(“C14芳香基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括多环是，其中的芳香环，如上述定义，与一或多个碳环基或杂环基融合，其中连接点是于芳香基上，在这种情况下，芳香环状系统内部碳原子的编号是以连续的编号指定的。除非另有指明，每个实例中芳香基可被非必要地分别取代，即无取代基的(“无取代基的芳香基”)或有一或多个取代基的(“有取代基的芳香基”)。在某些实施例中，芳香基是无取代基的C6-14芳香基。在某些实施例中，芳香基是有取代基的C6-14芳香基。
“芳烷基”是烷基和芳基的一个子集，如本文所定义，指在包含有非必要取代基的烷基上有一包含非必要性取代基的芳香基。在某些实施例中，芳烷基是指包含非必要取代基的苯基。在某些实施例中，芳烷基是指包含非必要取代基的苯基。在某些实施例中，芳烷基是指含有非必要性取代基的苯乙基。在某些实施例中，芳烷基是苯乙基。
“芳烯基(aralkenyl)”是烯基和芳基的一个子集，如本文所定义，指由包含非必要取代基的芳香基取代了烯基团内一非必要的取代处。例如，芳烯基是苯乙烯基(即，-CH＝CHPh)。
“芳炔基(aralkynyl)”是炔基和芳香基的一个子集，如本文所定义，指由包含有非必要取代基的芳香基对炔基团内一非必要的取代处进行取代。
“杂芳基(heteroaryl)”是指具有环状碳原子和芳香环内1-4个环状杂原子的5-10员单环(每个杂原子分别选自氮、氧和硫组成的群组)(“5-10员杂芳基”)或双环4n+2芳香族环状系统(例如，具有6或10个π电子共享的环状排列)。杂芳基团内包含一或多个氮原子，在原子价允许下连接至碳原子或氮原子。杂芳基的双环系统可以包括一或多个杂原子在其的一或两个环内。“杂芳基”还包括环状杂芳基(如上文所定义)与一或多个碳环基团或杂环基团融合的环状系统，其中连接点在环状杂芳基上，在这种情况下，环状杂芳系统内部成员的编号是以连续的编号指定的。“杂芳基”还包括环状杂芳基(如上文所定义)融合至一个或多个芳香基的环状系统，其连接点是在芳香环或杂芳环上，在这种情况下，成员的编号指定给所有在环状融合(芳香基/杂芳基)的成员。二环杂芳基团其中一个环不包含杂原子(例如吲哚基，喹啉基，咔唑基等等)，连接点可以在任一环上，即，在杂原子的环上(例如，2-吲哚基)，或不含杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。
在某些实施例中，杂芳基是具有环状碳原子和1-4杂原子的5-10员芳环体系(“5-10员杂芳基”)，其中每个杂原子可以是氮、氧或硫。在某些实施例中，杂芳基是含碳原子及1-4个杂原子的5-8员芳香环系统，其中杂原子可以是氮、氧、或硫(“5-8员杂芳基”)。在某些实施例中，杂芳基团是含有碳原子和1-4个杂原子的5-6员芳环体系，其中每个杂原子可以是氮、氧或硫(“5-6员杂芳基”)。在某些实施例中，5-6员杂芳基团有1-3个杂原子是选自氮、氧和硫组成的群组。在某些实施例中，5-6员杂芳基有1-2个杂原子是选自氮，氧和硫组成的群组。一些实施例中，5-6员杂芳基有1个杂原子是选自氮，氧和硫组成的群组。除非另有指明，每个实例里杂芳基团可以含有非必要取代基，即无取代基(“无取代基的杂芳基”)，或一或多个取代基(“有取代基的杂芳基”)。在某些实施例中，杂芳基团是无取代基的5-14员杂芳基。在某些实施例中，杂芳基为有取代基的5-14员杂芳基。
含一个杂原子的5员杂芳基团实例包括，但不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。含两个杂原子的5员杂芳基团实例包括，但不限于，咪唑基，吡唑基，恶唑基，异恶唑基，噻唑基和异噻唑基。含3个杂原子的5员杂芳基团实例包括，但不限于，三唑基，恶二唑基和噻二唑基。含4个杂原子的5员杂芳基团实例包括，但不限于，四唑基。含一个杂原子的6员杂芳基团实例包括，但不限于，吡啶基。含两个杂原子的6员杂芳基团实例包括，但不限于，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基。含3或4个杂原子的6员杂芳基团实例包括，但不限于，三嗪基和四嗪基。含一个杂原子的7员杂芳基团实例包括，但不限于，氮庚因基(azepinyl)，氧庚因基(oxepinyl)，硫庚因基(thiepinyl)。5,6-双环杂芳基实例包括，但不限于，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基(isobenzothiophenyl)，苯并呋喃基，苯并异呋喃(benzoisofuranyl)，苯并咪唑基，苯并恶唑基，苯并异恶唑基，苯并恶二唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯噻二唑基(benzthiadiazolyl)，中氮茚基和嘌呤基。6,6-双环杂芳基团实例包括，但不限于，二氮杂萘基，蝶啶，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹喔啉基，酞嗪基和喹唑啉基。
“杂芳烷基(heteroalkyl)”是烷基和杂芳基的一个子集，如本文所定义，是烷基团内一非必要取代处被杂芳基团所取代。
“杂芳烯基(heteroaralkenyl)”是烯基和杂芳基的一个子集，如本文所定义，是烯基团内一非必要取代处被杂芳基团所取代。
“杂芳炔基(heteroaralkynyl)”是炔基和杂芳基的一个子集，如本文所定义，是炔基团内一非必要取代处被杂芳基团所取代。
“卤(halo)”或“卤素(haolgen)”是指氟(氟，-F)，氯(氯，–Cl)，溴(溴，–Br)，或碘(碘，-I)。
名词“卤烷基(haloalkyl)”表示如上述定义的烷基团附带有一、二、三、四、五、六或多个卤原子。卤烷基包括氟烷基，氯烷基，溴烷基和碘烷基。“氟烷基”是指附带有一、二、三、四、五、六或多个氟原子的烷基。“全氟烷基(perfluoroalkyl)”是指那些只有碳和氟原子的氟烷基。“氯烷基”是指附带有一、二、三、四、五、六或多个氯原子的烷基。“溴烷基”指的是附带有一、二、三、四、五、六或多个溴原子的烷基。“碘烷基”是指附带有一、二、三、四、五、六或多个碘原子的烷基。卤烷基团可以包括一种以上卤素原子。例如，氟烷基也包括具有一或多个氟原子以及一或多个氯原子的烷基团。又卤烷基团内也可以被一或多个非卤原子所取代。
“酰基(acyl)”是指一选自–C(＝O)Raa、–CHO,–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa或–C(＝S)SRaa的基团，其中Raa和Rbb是如本文所定义。
名词“氨基羰基(aminocarbonyl)”是指具有如下结构式：–C(＝O)N(Rhh)2的基团，其中每个Rhh都是本文所述的一氮原子取代基，或是两个Rhh连接形成了有取代或无取代基的杂环基。在某些实施例中，氨基羰基是无取代基的氨基羰基(即，–C(＝O)NH2)。在某些实施例中，氨基羰基是有取代基的氨基羰基，在至少一个实例里Rhh不是氢原子。
名词“氨基(amino)”是指如下式：–N(Rii)2的基团，其中每个Rii本文所述的一氮原子取代基，或是两个Rii连接形成有取代基的或无取代基的杂环基。在某些实施例中，氨基是无取代基的氨基(例如，-NH2)。在某些实施例中，氨基是有取代基的氨基，在至少一个实例里Rii不是氢原子。
名词“羟基(hydroxy)”是指如下式：–ORjj的基团，在本文所述的Rjj是指氧原子的取代基。在某些实施例中，羟基是无取代基的羟基(即，-OH)。在某些实施例中，羟基是有取代基的羟基团，其中Rjj不是氢。
名词“烷氧基(alkoxyl)”指如下式：–ORkk的基团，其中Rkk在本文中是指一烷基。
名词“酰氧基(acyloxy)”指如式–OC(＝O)Rmm的基团，在本文中Rmm是指碳原子的取代基。在某些实施例中，酰氧基是无取代基的酰氧基(即，–OC(＝O)H)。在某些实施例中，酰氧基是有取代基的酰氧基，其中Rmm不是氢。
名词“甲硅烷氧基(silyloxy)”指如下式：–OSi(Rnn)3的基团，Rnn在本文中每个实例里是指硅原子的取代基。
名词“酰胺基(amido)”指下式的基团：–N(Rpp)C(＝O)Rqq，其中Rpp在本文中是指氮原子的取代基，而Rqq在本文中是指碳原子的取代基。
名词“胺甲酰基(carbamoyl)”是指下式的基团：–OC(＝O)N(Rrr)2，上述Rrr在本文中每个实例里是指氮原子的取代基。在某些实施例中，胺甲酰基是无取代基的胺甲酰基(例如，–OC(＝O)NH2)。在某些实施例中，胺甲酰基是有取代基的胺甲酰基，在至少一个实例中Rrr不是氢。
名词“磺酰胺基(sulfonamido)”指下式的基团：–N(Rss)S(＝O)2Rtt，其中Rss在本文中是指氮原子的取代基，而Rtt在本文中是指碳原子的取代基。
“不饱和”或“部分不饱和”是指一基团包括至少一个双键或三键。“部分不饱和”的环状系统意在包含具有多个不饱和键的环，但不包括如本文所述的芳香基团(例如，芳香或杂芳基团)。同样地，“饱和”指的是不含有双键或三键的基团，即，基团内全为单键。
烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基，杂芳基，如本文所定义，是二价桥接基团被进一步以后缀-烯，例如，亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚碳环基(carbocyclylene)，亚杂环基(heterocyclylene)，亚芳基和亚杂芳基。
本文所述的原子(atom)、基团(moiety)或基(group)在价数允许下，除非另有明确指出，否则可以是无取代基的或有取代基的。名词“非必要性取代(optionally substituted)”是指有取代基的或无取代基的。
烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基团，如本文所定义，是非必要性取代的基团(例如，“有取代基的”或“无取代基的”烷基，“有取代基的”或“无取代基的”烯基的，“有取代基的”或“无取代基的”炔基，“有取代基的”或“无取代基的”碳环基，“有取代基的”或“无取代基的”杂环基，“有取代基的”或“无取代基的”芳香基“有取代基的”或“无取代基的”杂芳基)。一般而言，名词“有取代基的”，无论是否带有前述“非必要的”，意指该基团里至少一个氢原子(例如，碳原子或氮原子上的氢原子)被一个允许的取代基所替换，例如，一取代基置换后变成一个稳定的化合物，例如，该化合物不透过重排、环化、去除、或其它反应而自发性的重组。除非另有指明，一“有取代基的”基团指在一或多个取代位置带有取代基，当有超过一个以上的位置被取代时，这些取代基可以是相同或不同的。名词“有取代基的”拟包括有机化合物上所有可允许被取代的取代物，本文所述的任何取代基在取代后形成一种稳定的化合物。本发明涵盖为达成稳定化合物的所述任何和全部的组合。为达本发明的目的，本文所述的杂原子(如氮原子)上，在满足该杂原子的化合价数且能形成稳定基团的前提下，可以含有氢的取代位和/或任何一适合的取代基。在某些实施例中，该取代基是一碳原子上的取代基。在某些实施例中，该取代基是一氮原子上的取代基。在某些实施例中，取代基是一氧原子上的取代基。在某些实施例中，取代基是一硫原子上的取代基。在某些实施例中，该取代基是一硅原子上的取代基。
碳原子上取代基的实例包含，但不限于，卤素，–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(Rbb)3 +X–、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–Si(Raa)3、–OSi(Raa)3–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)2Raa、–OP(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2、–P(＝O)(NRbb)2、–OP(＝O)(NRbb)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(NRbb)2、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–B(Raa)2、–B(ORcc)2、–BRaa(ORcc)、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基，C3–10碳环基，3–14员杂环基、C6–14芳香基和5–14员杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基分别可有0、1、2、3、4或5个Rdd基团的取代基；或是碳原子上的两个孪型氢原子是由基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb、或＝NORcc所取代；
在每个实例里Raa是分别选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14员杂环基、C6-14芳香基和5-14员杂芳基，或是两个Raa基团连接起来形成一个3-14员杂环基或5-14员环状杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳香基和杂芳基可分别函有0、1、2、3、4或5Rdd基团；
在每个实例里Rbb是分别选自氢原子、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14员杂环基、C6-14芳香基和5-14员杂芳基，或两个Rbb基团连接起来形成一个3-14员杂环基或5-14员环状杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳香基和杂芳基可分别有0、1、2、3、4或5个Rdd基团的取代基；
在每个实例里Rcc是分别选自氢原子、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14员杂环基、C6-14芳香基和5-14员杂芳基，或两个Rcc基团连接起来形成一个3-14员杂环基或5-14员环状杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳香基和杂芳基可分别含有是0、1、2、3、4或5个Rdd基团的取代基；
在每个实例里Rdd是分别选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–N(Rff)3 +X–、–N(ORee)Rff、–SH、–SRee、–SSRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝O)2Ree、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10员杂环基、C6-10芳香基和5-10员杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳香基和杂芳基是分别含有0、1、2、3、4或5个Rgg基团的取代基，或两个孪型Rdd取代基连接在一起形成＝O或＝S；
在每个实例里Ree是分别选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳香基、3-10员杂环基和3-10员杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳香基和杂芳基是分别含有0、1、2、3、4或5个Rgg基团的取代基；
在每个实例里Rff是分别选自氢原子、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10员杂环基、C6-10芳香基和5-10员杂芳基，或两个Rff基团连接起来形成一个3-14员杂环基或5-14员环状杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳香基和杂芳基是分别含有0、1、2、3、4或5个Rgg基团的取代基；
在每个实例里Rgg是分别选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3 +X–、–NH(C1–6烷基)2 +X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3 +X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2、–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)2(C1–6烷基)、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳香基、3-10员杂环基和5-10员杂芳基；或两个孪型Rgg取代基连接在一起形成＝O或＝S；其中X–是一个反离子。
“反离子(counterion)”或“阴离子反离子(anioniccounterion)”是一种与阳离子四级氨基团相关联的负电带电基团，用以维持电中性。反离子的实例包括卤素离子(如，氟、氯、溴、碘)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HSO4 –，磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等等)，和羧酸根离子(例如，醋酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根，甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根等等)。
氮原子于价数允许下可以含有取代基或不含取代基，包括一级、二级、三级和四级氮原子。氮原子上的取代基实例包括，但不限于，氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2，C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14员杂环基、C6-14芳基、5-14员杂芳基或两个Rcc基团连接至氮原子形成3-14员杂环基或5-14员环状杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳香基和杂芳基是分别含有0、1、2、3、4或5个Rdd基团的取代基，其中，Raa、Rbb、Rcc和Rdd是如上述所定义。
在某些实施例中，氮原子上的取代是保护基(也称为作为氨基保护基)。氮原子的保护基包括，但不限，–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc，C1-C10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14员杂环基、C6-14芳基和5-14员杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基，芳基和杂芳基可分别含有0、1、2、3、4或5个Rdd基团的取代基，其中，Raa、Rbb、Rcc和Rdd是如本文所定义。氮原子的保护基是在本领域中所周知的，参见Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rdedition,John Wiley&Sons,1999，此书内所述引入本文作为参考。
举例来说，诸如酰胺基团(如，–C(＝O)Raa)的氮保护基团实例，包括，但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶羧胺、N-苯甲酰基苯丙胺酸根衍生物、苯甲酰胺、对-苯基苯甲酰胺，邻-硝基苯乙酰胺、邻-硝基苯氧乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′–二硫苯氧酰胺)以酰胺、3-(对-羟基苯基)丙酰胺、3-(邻-硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻-苯氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻-硝基肉桂酰胺、氮-乙酰甲硫氨酸衍生物、邻-硝基苯、邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
诸如氨基甲酸酯基团(例如，–C(＝O)Raa)的氮保护基团的实例，包括，但不限于，氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-茀甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-硫)茀甲酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)茀甲酯、氨基甲酸2,7–二–第三–丁基–[9–(10,10–二酮–10,10,10,10–四氢噻吨基)]甲酯(DBD–Tmoc)、氨基甲酸4–甲氧苯酰酯(Phenoc)、氨基甲酸三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2–三甲硅乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯乙酯(hZ)、氨基甲酸1–(1–金刚烷基)–1–甲乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1–二甲基–2–卤乙酯、氨基甲酸1,1–二甲基–2,2–二溴乙酯(DB–t–BOC)、氨基甲酸1,1–二甲基–2,2,2–三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1–甲基–1–(4–联苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1–(3,5–二–第三–丁基苯基)–1–甲基乙酯(t–Bumeoc)、氨基甲酸2–(2′–和4′–吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2–(N,N–二环己基碳甲酰胺基)乙酯、氨基甲酸三级-丁酯(BOC)、氨基甲酸1–金刚烷酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸丙烯酯(Alloc)、氨基甲酸1–异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟哌啶酯、氨基甲酸二硫代烷基酯、氨基甲酸苯甲基酯(Cbz)、氨基甲酸对-甲氧苯甲基酯(Moz)、氨基甲酸对-硝基苯甲基酯、氨基甲酸对-溴苯甲基酯、氨基甲酸对-氯苯甲基酯、氨基甲酸2,4-二氯苯甲基酯、氨基甲酸4-甲亚磺酰苯甲基酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽甲酯、氨基甲酸二苯甲酯、氨基甲酸2-甲基硫代乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰乙酯、氨基甲酸2-(对-甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻吩基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基硫代苯酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基硫代苯酯(Bmpc)、氨基甲酸2-膦乙酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基膦异丙酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰乙酯、氨基甲酸间-氯-对-酰氧苯甲基酯、氨基甲酸对-(二羟硼基)苯甲基酯、氨基甲酸5-苯异恶唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-苯并二氢吡喃基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸间-硝基苯酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苯甲基酯、氨基甲酸邻-硝基苯甲基酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲基酯、氨基甲酸苯基(邻-硝基苯基)甲酯、氨基甲酸第三-戊酯、氨基甲酸硫代苯甲基酯、氨基甲酸对-氰基苯甲基酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对-癸氧苯甲基酯、氨基甲酸2,2-二甲氧酰基乙烯酯、氨基甲酸邻-(N,N-二甲基羧酰胺)苯甲基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基羧酰胺)丙酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟碱酰酯、氨基甲酸对-(对’-甲氧苯偶氮)苯甲基酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对-苯偶氮苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对-(苯偶氮)苯甲酯、氨基甲酸2,4,6-三-第三-丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苯甲酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯。
诸如磺酰胺基团(例如，–S(＝O)2Raa)之类的氮保护基团的实例包括，但不限于，对-甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,–三甲基–4–甲氧苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6–三甲氧苯磺酰胺(Mtb)、2,6–二甲基–4–甲氧苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6–四甲基–4–甲氧苯磺酰胺(Mte)、4–甲氧苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6–三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6–二甲氧基–4–甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8–五甲基二氢苯并哌喃-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β–三甲硅基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽醌磺酰胺、4-(4’,8’--二甲氧萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苯甲磺酰胺、三氟甲基苯磺酰胺和苯酰磺酰胺。
其它的氮保护基团包括，但不限于，苯并噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对-甲苯磺酰胺酰基衍生物、N’-苯胺硫代酰基衍生物、N-苯甲基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5–二苯基-3-恶唑-2-酮、N-苯二酰亚胺、N-二硫代丁二酰亚胺(Dts)、N–2,3–二苯基顺丁烯二酰亚胺、N–2,5–二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二硅基偶氮环戊烷加成物(STABASE)、第5位置取代的1,3-二甲基-1,3,5-三偶氮环己-2-酮、第5位置取代的1,3-二苯甲基-1,3,5-三偶氮环己-2-酮、第1位置取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-酮-3-吡咯烷-3-基)胺、四级铵盐、N–苯甲胺、N–二(4–甲氧苯基)甲胺、N–5–二苯并环庚胺、N–三苯甲基胺(Tr)、N–[(4–甲氧苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N–9–苯茀胺(PhF)、N–2,7–二氯–9–茀亚甲胺、N–二茂铁基甲氨(Fcm)、N–2–吡啶甲氨N′–氧化物、N–1,1–二甲基硫亚甲胺、N–苯亚甲基胺、N–p–甲氧苯亚甲基胺、N–二苯基亚甲基胺、N–[(2–吡啶基)均三甲苯基]亚甲胺、N–(N′,N′-二甲基氨亚甲基)胺、N,N′–异亚丙二胺、N–对–硝苯亚甲基胺、N–亚水杨基胺、N–5-氯亚水杨基胺、N–(5–氯–2–羟苯基)苯亚甲胺、N–环亚己基胺、N–(5,5–二甲基–3–酮–1–环己基)胺、N–硼烷衍生物、N–二苯基硼酸衍生物、N–[苯基(五酰铬-或钨)酰基]胺、N–铜螯合物、N–锌螯合物、N–硝基胺、N–亚硝胺、胺N–氧化物、二苯基膦胺(Dpp)、二甲基硫代膦胺(Mpt)、二苯基硫代膦胺(Ppt)、氨基磷酸二烷酯、氨基磷酸二苯甲酯、氨基磷酸二苯酯、苯并磺酰胺、邻-硝基苯并磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯并磺酰胺、五氯苯并磺酰胺、2-硝基-4-甲氧苯并磺酰胺、三苯甲基磺酰胺和3–硝基吡啶磺酰胺(Npys)。
氧原子取代基的实例包括，但不限于，–Raa、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2和–P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。在某些实施例中，在氧原子上的氧原子取代基是氧原子的保护基团(也称为作为羟基的保护基团)。氧原子的保护基团在本领域中是众所周知的，参见Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rdedition,John Wiley&Sons,1999，其详细描述在此引入本文作为参考。氧原子保护基团的实例包括，但不限于，甲基、第三-丁氧碳基(BOC或Boc)、甲氧甲基(MOM)、甲基硫代甲基(MTM)、第三-丁基硫代甲基、(苯基二甲基硅基)甲氧甲基(SMOM)、苯甲氧甲基(BOM)、对–甲氧苯甲氧甲基(PMBM)、(4–甲氧基苯氧基)甲基(p–AOM)、9-芴基甲氧羰基(GUM)、第三-丁氧甲基、4–戊烯氧甲基(POM)、硅氧甲基、2–甲氧乙氧甲基(MEM)、2,2,2–三氯乙氧甲基、双(2–氯以氧基)甲基、2–(三甲基硅基)乙氧甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3–溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1–甲氧环己基、4–甲氧四氢吡喃基(MTHP)、4–甲氧四氢硫代吡喃基、4–甲氧四氢硫代吡喃基S,S–二氧化物、1–[(2–氯–4–甲基)苯基]–4–甲氧哌啶-4-基(CTMP)、1,4–二恶烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a–八氢–7,8,8–三甲基–4,7–甲烷苯并呋喃-2-基、1–乙氧乙基、1–(2–氯乙氧基)乙基、1–甲基–1–甲氧乙基、1–甲基–1–苯甲氧乙基、1–甲基–1–苯甲氧基–2–氟乙基、2,2,2–三氯乙基、2–三甲基硅基乙基、2–(苯基硒基)乙基、第三-丁基、烯丙基、对–氯苯基、对–甲氧苯基、2,4–二硝基苯基、苯甲基(Bn)、对–甲氧苯甲基、3,4–二甲氧苯甲基、邻–硝基苯甲基、对–硝基苯甲基、对–卤苯甲基、2,6–二氯苯甲基、对-氰苯甲基、对-苯基苯甲基、2–吡啶基、4–吡啶基、3–甲基–2–吡啶基N–氧化物、二苯基甲基、对,对’-二硝基苯甲基、5-二苯并辛二酰基、三苯基甲基、α–萘基二苯基甲基、对–甲氧苯基二苯基甲基、二(对–甲氧苯基)苯基甲基、三(对–甲氧基苯基)甲基、4–(4′–溴苯酰氧苯基)二苯基甲基、4,4′,4″–三(4,5–二氯萘酰亚胺苯基)甲基、4,4′,4″–三(4–酮戊酰基氧基苯基)甲基、4,4′,4″–三(苯甲酰氧苯基)甲基、3–(咪唑–1–基)联(4′,4″–二甲氧基苯基)甲基、1,1–二(4–甲氧苯基)–1′–芘基甲基、9–蒽基、9–(9–苯基)吨基、9–(9–苯基–10–酮)蒽基、1,3–苯并二硫-2-基、苯并异噻唑基S,S–二氧化基、三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、二甲基异丙基硅基(IPDMS)、二乙基异丙基硅基(DEIPS)、二甲基噻吩甲基硅基、第三丁基二甲基硅基(TBDMS)、第三丁基二苯基硅基(TBDPS)、三苯甲基硅基、三-对-二甲苯基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基(DPMS)、第三丁基甲氧基苯基硅基(TBMPS)、甲酸基、苯甲酰甲酸根、乙酸根、乙酰氯、二氯乙酰、三氯乙酰、三氟乙酰、甲氧基乙酰、三苯基甲氧乙酰、苯氧乙酰、对–氯苯氧乙酰、3-苯基丙酸根、4–酮戊酰(levulinate)、4,4–(亚乙基二硫)戊酸根(4–酮戊酰基二硫缩醛(levulinoyldithioacetal))、三甲基乙酰基(pivaloate)、金刚基(adamantoate)、巴豆酸根、4-甲氧巴豆酸、苯甲酸根、对-苯基苯甲酸根、2,4,6–三甲基苯甲酸根、烷基甲基碳酸根、9-茀甲基碳酸根(Fmoc)、烷基乙基碳酸根、烷基2,2,2–三氯乙基碳酸根(Troc)、2-(三甲基硅基)乙基碳酸根(TMSEC)、2-(苯磺酰基)乙基碳酸根(Psec)、2-(三苯基磷酸)乙基碳酸根(Peoc)、烷基异丁基碳酸根、烷基乙烯基碳酸根、烷基烯丙基碳酸根、烷基对-硝苯基碳酸根、烷基苯甲碳酸根、烷基对-甲氧苯甲基碳酸根、烷基3,4-二甲氧苯甲碳酸根、烷基邻-硝苯甲基碳酸根、烷基对-硝苯甲基碳酸根、烷基S-苯甲基硫代碳酸根、4-乙氧-1-萘基碳酸根、甲基二硫碳酸根、2-碘苯甲酸根、4-叠氮基碘基丁酸根、4-硝基-4-甲基戊酸根、邻-(二溴甲基)苯甲酸根、2-甲酰苯并磺酸根、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸根、2-(甲基硫代甲氧甲基)苯加酸根、2,6-二氯-4-甲基苯氧乙酸根、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧乙酸根、2,4-联(1,1,-二甲基丙基)苯氧乙酸根、氯二苯乙酸根、异丁酸根、单丁二酸根、(E)-2-甲基-丁酸根、邻-(甲氧酰基)苯甲酸根、α-萘酸根、硝酸根、基N,N,N′,N′–四甲基膦酸二酰胺烷酯、N-苯基氨基甲酸烷基酯、硼酸根、二甲基膦酸亚硫酰基、烷基2,4-二硝基苯基磺酸根、硫酸根、甲苯磺酸根、苯甲基磺酸根和甲苯磺酸根(Ts)。
硫原子取代基的实例包括，但不限于，–Raa、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2、and–P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。在某些实施例中，在硫原子上的硫原子取代基是硫原子的保护基团(也称为作为硫醇基的保护基团)。硫原子的保护基团在本领域中是众所周知的，包含那些描述于Protecting Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rdedition,John Wiley&Sons,1999，引入本文作为参考。
硅原子取代基的实例包括，但不限于，–Raa、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2、and–P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。在某些实施例中，在硅原子上的硅原子取代基是硅原子的保护基团(也称为作为硅基的保护基团)。硅原子的保护基团在本领域中是众所周知的，包含那些描述于Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rdedition,John Wiley&Sons,1999，引入本文作为参考。
本发明所公开的取代基并非仅限于上述所提的取代基的范例。
名词“药学上可接受的盐(pharmaceutically acceptablesalt)”是指在可靠的医学判断范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用且在与合理的利益/风险比相称下，不会造成不适当的毒性、刺激性、过敏性反应等等的盐类。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，Berge等人于J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1–19中所描述的药学上可接受的盐类，在此引入本文作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些自合适的无机和有机酸或碱衍生出来的盐类。药学上可接受的、无毒的酸的加成性盐的实例是氨基的盐类，其是由氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、过氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸或马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸)或通过使用本领域中已知的其它方法(如离子交换法)而形成的盐类。其它药学上可接受的盐包括：己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸、戊酸的盐等等。从适当的碱中衍生出来的盐包括自碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4 -衍生出来的盐。碱金属或碱土金属的代表性实例包括钠、锂、钾、钙、镁盐等等。此外，药学上可接受的盐包括，在与合适的无毒的铵、四级铵和胺阳离子与反离子(如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)所共同形成的盐类。
名词“溶合物(solvate)”是指化合物透过溶解反应而与溶剂关联(association)在一起而产生的一种化合物形式。物理性的关联可以包括氢键。传统溶剂包括水、甲醇、乙醇、醋酸、二甲基亚砜、四氢呋喃，二乙醚等等。本文所述的化合物可以被制备成结晶形式或是溶剂化形式。合适的溶合物包括药学上可接受的溶合物，还包括化学计量的溶合物和非化学计量的溶合物。在某些情况下，溶合物是可以被单离的，例如，当一或多个溶剂分子被包含在结晶固体的晶格中。“溶合物”包括溶液相的溶合物和可单离的溶合物。代表性的溶合物包括水合物、乙醇溶合物和甲醇溶合物。
名词“水合物(hydrate)”是指与水关联在一起的化合物。通常情况下，水合物中水分子的数目和化合物分子的数目两者是处于一定的比率。因此，化合物的水合物，例如，由通式R·xH2O代表，其中R是化合物，x是一个大于0的数值。化合物可以形成一种以上的水合物，包括，例如，单一水合物(x是1)、低级水合物(x介于0和1时，例如，半水合(R·0.5H2O))、和多水合物(x是一个大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)或六水合物(R·6H2O))。
名词“互变异构体(tautomers)”或“互变异构的(tautomeric)”是指因至少一个氢原子的迁移和至少一个价数的改变(例如，单键变双键、三键变单键、或反之亦然)所造成的二或更多可互相转换的化合物。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和酸碱。互变异构化(即，该反应提供一对互变异构体)可由酸或碱催化产生。互变异构化的实例包括酮基-至-烯醇、酰胺-至-亚胺、内酰胺-至-内酰酰亚胺、烯胺-至-亚胺和烯胺-至-(另一种烯胺)之间的互变异构化。
还应理解的是，具有相同分子式但自然性质、原子键次序或原子在空间排列方式不同的化合物在此被称为“异构体”。当它们的原子在空间排列不同时，此种异构体被称为“立体异构物”。
彼此不呈镜像的立体异构物被称为“非镜像异构物”，彼此无法重叠的镜像物被称为“镜像异构物”。当化合物具有不对称中心时，例如，结合到四个不同的基团，会产生一对镜像异构物。镜像异构物以它的不对称中心的绝对组态为特征，用Cahn和Prelog的R-和S-排序法则，或用分子旋转平面偏极光的方式指定为右消旋或左消旋(即，如(+)或(-)-异构物)。掌性化合物可以单独或其混合物存在。当混合物含相同比例的镜像异构物时被称为“外消旋混合物”。
名词“同素异形体(polymorphs)”是指化合物的结晶形式(或其盐，水合物或溶合物)于一特定的晶体堆积排列。所有的同质多形体具有相同的元素组成。不同的晶形通常具有不同的X光绕射图、红外线光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解性。溶剂再结晶、结晶速率、储存温度、以及其它因素，可能获得较多的某晶体。在不同的结晶条件下，可以制备出化合物的各种同素异形体。
名词“前驱药”是本文所述化合物的衍生物，其带有可裂解的基团，透过溶离或在生理条件下而成本文所描的化合物，其在体内具药学活性。这样的例子包括，但不限于，胆碱酯化物与其衍生物等等，氮-烷基吗啉等等。本发明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式亦具有活性，当其属于酸敏感形式时，通常可在哺乳动物体中提供诸如溶解度、组织兼容性或延迟释放等优点(参考，Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985)。包括酸衍生物在内的前驱药是本领域从业人员所已知的，例如，酯类前驱药由一母酸与一合适的醇反应后而成，或酰胺前驱药是由一母酸与一有取代或无取代基的胺化合物或酸酐前驱药或混合酸酐反应后而成。简单的脂肪或芳香酯、酰胺和酸酐是自本发明化合物上附悬的酸性基团所衍生而来的特殊前驱药。在某些情况下，需要制备双酯型前驱药，优选的是如本文所描述化合物的(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧)烷基酯。C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳香基、C7-C12取代芳基、C7-C12芳烷基酯。
除另有定义外，所有技术和科学名词具有相同的含义，本发明所属领域具有通常技术者可以理解。在发生冲突的情况下，将采用本文件，包括本文的定义部分。
附图说明
以下图式构成本说明书的一部分，被用来进一步证明本发明的某些方面，本发明可以更容易理解透过参考一个或多个图示以及本文所提出的实施例的详细描述。专利或申请文件包含至少一个彩色的图示。当申请和支付必要的费用后，可向办公室要求彩色专利或申请文件。
图1显示受体-配位子的相互作用。(1A)和(1B)图解Lova-HA与HDAC2和HMG-CoA还原酶间重要的相互作用。(1C)和(1D)图解Simva-HA与HDAC2和HMG-CoA还原酶间重要的相互作用。(1E)和(1F)图解Atorva-HA与HDAC2和HMG-CoA还原酶间重要的相互作用。邻近Lova-HA在以内的氨基酸残基在此以二维相互作用图呈现。配位体上的蓝色圆圈(Lova-HA，Simva-HA或Atorva-HA)代表其暴露于溶剂下。大圆圈表示更多的配位子被暴露在溶剂中。绿色和品紫红色虚线分别代表氢键和金属螯合。
图2的照片显示测试化合物对于A549肺癌细胞株中的组蛋白H3和微管蛋白乙酰化的效果。JMF3086代表Lova-HA，JMF3171代表HA-Simva而JMF3173代表Atorva-HA。A549细胞是经所标示剂量的化合物处理。制备总细胞分解物(totalcell lysates)后使用合适百分比的聚丙烯酰胺胶片进行SDS-PAGE，再以专一性抗体进行免疫转印分析，以评估不同蛋白质的表现量。
图3显示3,5,N-三羟基烷酰胺对于A549肺癌细胞株中HMG-CoA还原酶活性的影响。JMF3086代表Lova-HA，JMF3171-HA代表Simva-HA而JMF3173代表Atorva-HA。用所标示的剂量处理A549细胞24小时，再用总蛋白分解物测定HMG-CoA还原酶活性。
图4表示受试化合物对细胞存活率的影响。JMF3086代表Lova-H A，JMF3171代表Simva-HA而JMF3173代表Atorva-HA。(4A)人类A549肺癌细胞，(4B)人包皮纤维母细胞HS68，(4C)小鼠胚胎纤维母细胞(MEF)，(4D)A549，以SAHA处理HS68和MEF细胞72小时，用MTT法检测细胞存活率。
图5显示Lova–HA在结肠炎诱发大肠癌的小鼠模型中的化学预防效果。对小鼠施以腹腔注射AOM(12.5毫克/公斤体重)并维持7天，然后进行3次DSS循环处理(1次循环处理相当于给予含3.5％DSS饮水5天，之后再给予正常水14天)。Lova-HA和洛伐他汀溶于玉米油内。给予AOM同时口服给予Lova-HA(25毫克/公斤和50毫克/公斤)，洛伐他汀(50毫克/千克)或辅剂(玉米油)每周5天计8周。第9周时牺牲所有小鼠，以福尔马林固定其结肠部分。(5A)图解整个受试化合物的给药方式；(5B)体重的变化；(5C)临床出血分数；(5D)临床腹泻分数；(5E)结肠长度。控制组和辅剂之间有显著差异时以##P<0.01表示之，辅剂和药物治疗之间有显著差异时以*P<0.05和**P<0.01表示之。(5F)代表整个结肠，(5G)代表整个结肠，(5H)代表结肠末端、每只小鼠的肿瘤数量和肿瘤总大小(为全部肿瘤直径的总和)，(5I)代表结肠末端的H&E染色。
图6表示Lova-HA和Atorva-HA在结肠炎诱发大肠直肠癌的小鼠模型中的抑瘤作用。对小鼠施以腹腔注射AOM(12.5毫克/公斤体重)，并维持7天，然后进行3次DSS循环处理(1次循环处理相当于给予含3.5％DSS饮水5天后再给予正常水14天)。AOM/DSS处理后Lova-HA和Atorva-HA溶解在玉米油中。Lova-HA(100毫克/公斤)，Atorva-HA(100毫克/公斤)或辅剂(玉米油)口服给药治疗每周5天计3周。12周后将所有老鼠牺牲，用福尔马林固定结肠部分。(6A)图示整个测试给药化合物过程；(6B)以Lova-HA、Atorva-HA和司他汀(statin)药物治疗过程中的体重变化；。(6C)司他汀羟胺酸治疗过程间的临床出血分数；(6D)Lova-HA，Atorva-HA和司他汀药物治疗过程中的临床出血分数；(6E)结肠长度，控制组和AOM/DSS处理组之间的显著差异表示为##P<0.01；(6F)宏观结肠功能；(6G)整个结肠的代表性结果；(6H)终端结肠和每只小鼠的肿瘤数目与肿瘤总大小(以全部肿瘤直径总和为代表)的代表性结果；(6I)H&E染色终端结肠的代表性结果。
图7显示Lova-HA对缺氧情况下的HCT116大肠直肠癌细胞存活率的影响。分别在正常氧气和缺氧24小时情况下，以益乐铂(oxaliplatin)(5μM)、Lova-HA(1μM)或其组合来处理HCT116大肠直肠癌细胞72小时。**P<0.01代表在正常氧气和缺氧下以奥沙利铂处理后的细胞存活率有显著差异。##P<0.01代表在缺氧下以奥沙利铂单独处理细胞和以奥沙利铂与Lova-HA的组合处理细胞其存活率有显著差异。细胞存活率是以MTT试验来定。
具体实施方式
在此揭示具有如下述结构的新颖的己羟胺酸衍生物，含有这类衍生物的药学组合物以及制造此类衍生物及其药学组合物的方法，使用一或多种这类衍生物来抑制癌细胞生长的方法，以及治疗与HDAC和/或HMGR活性失调相关的疾病(如，癌症、发炎性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、血清胆固醇过高、神经退化疾病或感染性疾病)的方法。
在不受限于任何理论下，本文所揭示的化合物意外地具有多种功能，包括(1)具有一个能结合至HDAC上具催化性锌结合域的己羟胺酸根基团，(2)具有至少一个能结合至HDAC上催化性外部通道的羟基基团，和(3)具有一个可与HDAC表面辨识用疏水性结合域互动的疏水性基团(如，与C7连接的环状基)。这些化合物可透过类似所述结合基团而与HMGR结合。在此所揭示的化合物与阿托伐他汀(atorvastatin)和洛伐他汀(lovastatin)不同处在于，后者无法结合至HDAC上具催化性锌结合域上。在此所揭示的化合物与曲古抑菌素A(trichostatin A,TSA)和1,8-辛二酰基苯胺羟胺酸(suberoylanalide hydroxamic acid,SAHA)不同处在于，后者无法结合至HDAC上催化性外部通道。因此，在此所揭示的化合物其抑制癌细胞生长的活性更佳，且相较于已知的阿托伐他汀、洛伐他汀、曲古抑菌素A或是1,8-辛二酰基苯胺羟胺酸来说，毒性更低。此外，发明人也发现在此所揭示的化合物可降低缺氧情况下，癌细胞对诸如益乐铂(oxaliplatin)之类的抗癌药物的抗药性。
I.化合物
本文所揭示化合物为一种式(I)化合物及其药学上可接受的盐类：
在某些实施方式中，这些化合物可以是式(I)化合物的溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药。
在式(I)中，n是0或1。或是或除此外，每一U、X、Y和Z分别是碳原子，例如，(＝C(R5)–或–C(R5)＝)、(＝C(R2)–或–C(R2)＝)、或(＝C(R3)–或–C(R3)＝)，或氮原子例如，(＝N–、–N＝或–N(R5)–、(＝N–、–N＝或–N(R2)–)、或(＝N–、–N＝或–N(R3)–)。在某些实例中，U或Y可分别是碳原子或氮原子，X是碳原子且Z是碳原子。在其它实例中，所有的U、X、Y和Z均是碳原子。在另外的实例中，U可以是氮原子，且所有的X、Y和Z均是碳原子。或者，Y可以是氮原子，且所有的U、X和Z均是碳原子。在另外的实例中，U及Y都是氮原子，且X和Z均是碳原子。某些特定的实例遵守以下规则：(i)所有的U、X、Y和Z均是碳原子且n＝1；(ii)U是氮原子，且所有的X、Y和Z均是碳原子且n＝1；(iii)U及Z都是氮原子，且X和Y均是碳原子且n＝1；(iv)Y是氮原子，且所有的U、X和Z均是碳原子且n＝0；及(v)X可以是氮原子，且所有的U、Y和Z均是碳原子且n＝0。
在某些实施方式中，为一单键。在其它实施方式中，为一双键。在一实例中，X是碳原子且所有的U、Y和Z可分别是碳原子或氮原子，且当Y是碳原子子且Z或U是氮原子时，连接C6与C7间的是双键。
或者或除此外，式(I)化合物的R1取代基本身可以是有或无取代基的支链或直链烷基，例如氟烷基(如，全氟烷基)、氯烷基、溴烷基或碘烷基。在特定实施方式中，R1是C1-12烷基或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。
此外，R1取代基本身可以是有或无取代基的支链或直链烯基(如，乙烯基)，有或无取代基的支链或直链炔基(如，乙炔基)，或是有或无取代基的芳基(如，6-14员或6-10员的芳基或是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基)。
在其它实施方式中，R1取代基本身可以是有或无取代基的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在特定实施方式中，R1是单环双环的杂芳基。在特定实施方式中，R1是5或6员的单环杂芳基(如，吡啶基)。在特定实施方式中，R1是双环杂芳基，其中的连接点在价数允许的范围下可以是双环杂芳环上的任何一个原子。在特定实施方式中，R1是9或10员的双环杂芳基。
在其它实施方式中，R1取代基本身可以是有或无取代基的环烷基，例如单环或双环的环烷基。在特定实例中，R1是3-7员的单环的环烷基(如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)。在特定实例中，R1是5-13员的双环的环烷基。
在其它实施方式中，R1取代基本身可以是有或无取代基的环烯基，例如单环或双环的环烯基。在特定实例中，R1是3-7员的单环的环烯基(如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基)。在特定实例中，R1是5-13员的双环的环烯基。
在其它实施方式中，R1是有或无取代基的芳烷基，其中芳烷基的烷基部分可以是有或无取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实例中，R1是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在其它实例中，R1是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在另外的实例中，R1是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。或者，R1是有或无取代基的Bn。
在某些实施方式中，R1是有或无取代基的芳烯基，其中芳烯基的烯基部分可以是有或无取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在某些实例中，R1是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在其它实例中，R1是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在另外的实例中，R1是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。
在某些实施方式中，R1是有或无取代基的芳炔基，其中芳炔基的炔基部分可以是有或无取代基的炔基，例如C1-12或C1-6炔基(如，乙烯基)。在某些实例中，R1是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在其它实例中，R1是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在另外的实例中，R1是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。
在特定实施方式中，R1取代基本身可以是有或无取代基的杂芳烷基，其中杂芳烷基的烷基部分可以是有或无取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实例中，R1是杂芳烷基，其中杂芳烷基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R1是杂芳烷基，其中杂芳烷基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R1取代基本身可以是有或无取代基的杂芳烯基，其中杂芳烯基的烯基部分可以是有或无取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在某些实例中，R1是杂芳烯基，其中杂芳烯基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R1是杂芳烯基，其中杂芳烯基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R1取代基本身可以是有或无取代基的杂芳炔基，其中杂芳炔基的炔基部分可以是有或无取代基的炔基，例如C1-12或C1-6炔基(如，乙炔基)。在某些实例中，R1是杂芳炔基，其中杂芳炔基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R1是杂芳炔基，其中杂芳炔基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R1取代基本身可以是有或无取代基的饱和或不饱和(如，部分不饱和)的杂环基，例如在杂环上包含1、2或3个双键的杂环基。在其它实例中，R1是杂环基，其中在杂环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在特定实例中，R1是3-7员的单环的环烷基或是5-13员的双环的环烷基。
在特定实施方式中，R1可以是有或无取代基的酰基。在某些实例中，R1可以是-C(＝O)-R1a，其中R1a可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在其它实例中，R1可以是-C(＝O)-R1b，其中R1b可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氧的基团。在另外的实例中，R1可以是-C(＝O)O-(可保护氧的基团)，其中该可保护氧的基团可以是硅基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、三甲基乙酰基(pivaloyl)、苯甲酰基。或者，R1可以是-C(＝O)OH。
在特定实施方式中，R1可以是有或无取代基的氨基羰基。在特定实施方式中，R1可以是-C(＝O)N(R1c)2，其中每一R1c是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氮的基团。在特定实施方式中，R1是-C(＝O)NH(可保护氮的基团)，其中此可保护氮的基团是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R1是无取代基的氨基羰基(例如，-C(＝O)NH2)。
在特定实施方式中，R1可以是有或无取代基的氨基。在特定实施方式中，R1是-N(R1d)2，其中每一次的R1d是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氮的基团。在特定实施方式中，R1是-NH(可保护氮的基团)，其中此可保护氮的基团是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R1是无取代基的氨基(例如，-NH2)。
在特定实施方式中，R1可以是有或无取代基的羟基。在特定实施方式中，R1是-O(可保护氧的基团)。在特定实施方式中，R1是-O(可保护氧的基团)，其中此可保护氧的基团可以是硅基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、三甲基乙酰基(pivaloyl)、苯甲酰基。在特定实施方式中，R1是无取代基的羟基(亦即，-OH)。
在特定实施方式中，R1可以是有或无取代基的烷氧基。在特定实施方式中，R1是-O(有或无取代基的烷基)(例如，-O(有或无取代基的C1-6烷基)。在特定实施方式中，R1是-OCH2(有或无取代基的苯基)(例如或Bn。在特定实施方式中，R1是O(无取代基的C1-6烷基)(如，-OMe、OEt、-OPr、或-OBu)。
在特定实施方式中，R1可以是有或无取代基的酰氧基。在特定实施方式中，R1是-OC(＝O)-R1e，其中R1e可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在特定实例中，R1可以是-OC(＝O)O-R1f，其中R1f是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在特定实例中，R1是-OC(＝O)OH。
在特定实施方式中，R1可以是有或无取代基的硅氧基。在特定实施方式中，R1是-OSi(R1g)3，其中每一R1g是可以是有或无取代基的烷基、有或无取代基的芳烷基(如，苯甲基)或是有或无取代基的芳基(如，苯基)。在特定实例中，R1可以是-O-Si(Me)3、-O-Si(Pr)3、-O-Si(Me)2-ter-Bu或是-O-Si(Ph)2-ter-Bu。
在特定实施方式中，R1可以是有或无取代基的氨基。在特定实施方式中，R1是-N(R1h)-C(＝O)-R1h、-N(R1h)-C(＝O)-OR1h、-N(R1h)-C(＝O)-N(R1h)2，其中每一R1h是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、一氮原子保护基(如果与氮原子连接时)或是一氧原子保护基(如果与氧原子连接时)。在特定实施方式中，R1是-N(R1h)-C(＝O)-R1h、-N(R1h)-C(＝O)-OR1h、或是-N(R1h)-C(＝O)-N(R1h)2。
在特定实施方式中，R1可以是有或无取代基的氨基甲酰基。在特定实施方式中，R1是-OC(＝O)N(R1j)2，其中每一R1j是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、或是一氮原子保护基。在特定实施方式中，R1是-OC(＝O)NH(氮原子保护基)，其中该氮原子保护基可以是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R1是无取代基的氨基甲酰基(例如，-OC(＝O)NH2)。
在特定实施方式中，R1可以是有或无取代基的磺酰胺基。在特定实施方式中，R1是-N(R1k)S(＝O)2R1k、-N(R1k)S(＝O)2OR1k或是-N(R1k)S(＝O)2N(R1k)2，其中每一R1k是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、或是一氮原子保护基(如果与氮原子连接时)或是一氧原子保护基(如果与氧原子连接时)。在特定实施方式中，R1是-N(R1k)S(＝O)2R1k、-N(R1k)S(＝O)2OR1k或是-N(R1k)S(＝O)2N(R1k)2。
在特定实施方式中，R1是有或无取代基的羟基或烷氧基。
式(I)化合物可包括R2取代基。在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的支链或直链烷基。在特定实施方式中，R2是氟烷基(如，全氟烷基)、氯烷基、溴烷基、或碘烷基。在特定实施方式中，R2可以是C1-12烷基或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基(如，异丙基)、丁基、戊基、或己基)。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的支链或直链烯基(如，乙烯基)。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的支链或直链炔基(如，乙炔基)。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的芳基。在特定实施方式中，R2是6-14员或6-10员的芳基。在特定实施方式中，R2是单环(如，苯基(如，对-氟苯基))或双环(如，萘基)。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的杂芳基。在特定实施方式中，R2可以是杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在特定实施方式中，R2是5或6员的单环杂芳基(如，吡啶基)。在特定实施方式中，R2是双环杂芳基，其中的连接点在价数允许的范围下可以是双环杂芳环上的任何一个原子。在特定实施方式中，R2是9或10员的双环杂芳基。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的环烷基。在特定实施方式中，R2可以是单环或双环的环烷基。在特定实例中，R2是3-7员的单环的环烷基(如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)。在特定实例中，R2是5-13员的双环的环烷基。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的环烯基。在特定实施方式中，R2是单环或双环的环烯基。在特定实例中，R2是3-7员的单环的环烯基(如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基)。在特定实例中，R2是5-13员的双环的环烯基。
在特定实施方式中，R2是有或无取代基的芳烷基。在特定实施方式中，R2是芳烷基，其中芳烷基的烷基部分可以是有或无取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在特定实例中，R2是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在特定实例中，R2是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在特定实例中，R2是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。在特定实例中，R2是有或无取代基的Bn。
在在特定实施方式中，R2是有或无取代基的芳烯基。在特定实例中，R2是芳烯基，其中芳烯基的烯基部分可以是有或无取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在特定实例中，R2是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在特定实例中，R2是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在另外的实例中，R2是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。
在特定实施方式中，R2是有或无取代基的芳炔基。在特定实施方式中，R2是芳炔基，其中芳炔基的炔基部分可以是有或无取代基的炔基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙炔基)。在特定实例中，R2是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在其它实例中，R2是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在另外的实例中，R2是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的杂芳烷基。在特定实施方式中，R2是杂芳烷基，其中杂芳烷基的烷基部分可以是有或无取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实例中，R2是杂芳烷基，其中杂芳烷基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R2是杂芳烷基，其中杂芳烷基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的杂芳烯基。在特定实施方式中，R2是杂芳烯基，其中杂芳烯基的烯基部分可以是有或无取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在某些实例中，R2是杂芳烯基，其中杂芳烯基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R2是杂芳烯基，其中杂芳烯基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的杂芳炔基。在特定实例中，R2是杂芳炔基，其中杂芳炔基的炔基部分可以是有或无取代基的炔基，例如C1-12或C1-6炔基(如，乙炔基)。在某些实例中，R2是杂芳炔基，其中杂芳炔基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R2是杂芳炔基，其中杂芳炔基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R2取代基本身可以是有或无取代基的饱和或不饱和(如，部分不饱和)的杂环基，例如在杂环上包含1、2或3个双键的杂环基。在其它实例中，R2是杂环基，其中在杂环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在特定实例中，R2是3-7员的单环的杂环基或是5-13员的双环的杂环基。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的酰基。在某些实例中，R2可以是-C(＝O)-R2a，其中R2a可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在其它实例中，R2可以是-C(＝O)-R2b，其中R2b可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氧的基团。在另外的实例中，R2可以是-C(＝O)O-(可保护氧的基团)，其中该可保护氧的基团可以是硅基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、三甲基乙酰基(pivaloyl)、苯甲酰基。在特定实例中，R2可以是-C(＝O)OH。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的氨基羰基。在特定实施方式中，R2可以是-C(＝O)N(R2c)2，其中每一R2c是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氮的基团。在特定实施方式中，R2是-C(＝O)NH(可保护氮的基团)，其中此可保护氮的基团是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R2是无取代基的氨基羰基(例如，-C(＝O)NH2)。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的氨基。在特定实施方式中，R2是-N(R2d)2，其中每一次的R2d是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氮的基团。在特定实施方式中，R2是-NH(可保护氮的基团)，其中此可保护氮的基团是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R2是无取代基的氨基(例如，-NH2)。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的羟基。在特定实施方式中，R2是-O(可保护氧的基团)。在特定实施方式中，R2是-O(可保护氧的基团)，其中此可保护氧的基团可以是硅基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、三甲基乙酰基(pivaloyl)、苯甲酰基。在特定实施方式中，R2是无取代基的羟基(亦即，-OH)。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的烷氧基。在特定实施方式中，R2是-O(有或无取代基的烷基)(例如，-O(有或无取代基的C1-6烷基)。在特定实施方式中，R2是-OCH2(有或无取代基的苯基)(例如或Bn。在特定实施方式中，R2是O(无取代基的C1-6烷基)(如，-OMe、OEt、-OPr、或-OBu)。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的酰氧基。在特定实施方式中，R2是-OC(＝O)-R2e，其中R2e可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在特定实例中，R2可以是-OC(＝O)O-R2f，其中R2f是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在特定实例中，R2是-OC(＝O)OH。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的硅氧基。在特定实施方式中，R2是-OSi(R2g)3，其中每一R2g是可以是有或无取代基的烷基、有或无取代基的芳烷基(如，苯甲基)或是有或无取代基的芳基(如，苯基)。在特定实例中，R2可以是-O-Si(Me)3、-O-Si(Pr)3、-O-Si(Me)2-ter-Bu或是-O-Si(Ph)2-ter-Bu。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的氨基。在特定实施方式中，R2是-N(R2h)-C(＝O)-R2h、-N(R2h)-C(＝O)-OR2h、-N(R2h)-C(＝O)-N(R2h)2，其中每一R2h是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、一氮原子保护基(如果与氮原子连接时)或是一氧原子保护基(如果与氧原子连接时)。在特定实施方式中，R2是-N(R2h)-C(＝O)-R2h、-N(R2h)-C(＝O)-OR2h、或是-N(R2h)-C(＝O)-N(R2h)2。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的氨基甲酰基。在特定实施方式中，R2是-OC(＝O)N(R2j)2，其中每一R2j是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、或是一氮原子保护基。在特定实施方式中，R2是-OC(＝O)NH(氮原子保护基)，其中该氮原子保护基可以是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R2是无取代基的氨基甲酰基(例如，-OC(＝O)NH2)。
在特定实施方式中，R2可以是有或无取代基的磺酰胺基。在特定实施方式中，R2是-N(R2k)S(＝O)2R2k、-N(R2k)S(＝O)2OR2k或是-N(R2k)S(＝O)2N(R2k)2，其中每一R2k是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、或是一氮原子保护基(如果与氮原子连接时)或是一氧原子保护基(如果与氧原子连接时)。在特定实施方式中，R2是-N(R2k)S(＝O)2R2k、-N(R2k)S(＝O)2OR2k或是-N(R2k)S(＝O)2N(R2k)2。
在特定实施方式中，R2可与R3连接形成有或无取代基的饱和或不饱和(如，部分不饱和)的碳环。在特定实施方式中，R2可与R3连接形成碳环中含有1、2或3个双键的碳环。在特定实施方式中，R2可与R3连接形成3-7员的单环的碳环(如，3-员单环、4-员单环、5-员单环、6-员单环(如，环己基)或7-员单环)或是5-13员的双环的碳环。
在特定实施方式中，R2可与R3连接形成有或无取代基的饱和或不饱和(如，部分不饱和)的杂环。在特定实施方式中，R2可与R3连接形成杂环中含有1、2或3个双键的杂环。在特定实施方式中，R2可与R3连接形成一杂环，其中在杂环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在特定实例中，R2可与R3连接形成3-7员的单环的杂环或是5-13员的双环的杂环。
在特定实施方式中，R2可以是C1-6烷基或芳基(如，苯基)；或是R2可与R3连接形成一碳环。
式(I)化合物可包括R3取代基。在特定实施方式中，R3取代基可以不存在。在特定实施方式中，R3取代基可以是氢。在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的支链或直链烷基。在特定实施方式中，R3是氟烷基(如，全氟烷基)、氯烷基、溴烷基、或碘烷基。在特定实施方式中，R3可以是C1-12烷基或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基(如，异丙基)、丁基、戊基、或己基)。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的支链或直链烯基(如，乙烯基)。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的支链或直链炔基(如，乙炔基)。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的芳基。在特定实施方式中，R3是6-14员或6-10员的芳基。在特定实施方式中，R3是单环(如，苯基(如，对-氟苯基))或双环(如，萘基)。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的杂芳基。在特定实施方式中，R3可以是杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在特定实施方式中，R3是5或6员的单环杂芳基(如，吡啶基)。在特定实施方式中，R3是双环杂芳基，其中的连接点在价数允许的范围下可以是双环杂芳环上的任何一个原子。在特定实施方式中，R3是9或10员的双环杂芳基。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的环烷基。在特定实施方式中，R3可以是单环或双环的环烷基。在特定实例中，R3是3-7员的单环的环烷基(如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)。在特定实例中，R3是5-13员的双环的环烷基。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的环烯基。在特定实施方式中，R3是单环或双环的环烯基。在特定实例中，R3是3-7员的单环的环烯基(如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基)。在特定实例中，R3是5-13员的双环的环烯基。
在特定实施方式中，R3是有或无取代基的芳烷基。在特定实施方式中，R3是芳烷基，其中芳烷基的烷基部分可以是有或无取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在特定实例中，R3是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在特定实例中，R3是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在特定实例中，R3是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。在特定实例中，R3是有或无取代基的Bn。
在特定实施方式中，R3是有或无取代基的芳烯基。在特定实例中，R3是芳烯基，其中芳烯基的烯基部分可以是有或无取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在特定实例中，R3是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在特定实例中，R3是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在另外的实例中，R3是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。
在特定实施方式中，R3是有或无取代基的芳炔基。在特定实施方式中，R3是芳炔基，其中芳炔基的炔基部分可以是有或无取代基的炔基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙炔基)。在特定实例中，R3是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在其它实例中，R3是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在另外的实例中，R3是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的杂芳烷基。在特定实施方式中，R3是杂芳烷基，其中杂芳烷基的烷基部分可以是有或无取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实例中，R3是杂芳烷基，其中杂芳烷基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R3是杂芳烷基，其中杂芳烷基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的杂芳烯基。在特定实施方式中，R3是杂芳烯基，其中杂芳烯基的烯基部分可以是有或无取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在某些实例中，R3是杂芳烯基，其中杂芳烯基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R3是杂芳烯基，其中杂芳烯基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的杂芳炔基。在特定实例中，R3是杂芳炔基，其中杂芳炔基的炔基部分可以是有或无取代基的炔基，例如C1-12或C1-6炔基(如，乙炔基)。在某些实例中，R3是杂芳炔基，其中杂芳炔基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R3是杂芳炔基，其中杂芳炔基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R3取代基本身可以是有或无取代基的饱和或不饱和(如，部分不饱和)的杂环基，例如在杂环上包含1、2或3个双键的杂环基。在其它实例中，R3是杂环基，其中在杂环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在特定实例中，R3是3-7员的单环的杂环基或是5-13员的双环的杂环基。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的酰基。在某些实例中，R3可以是-C(＝O)-R3a，其中R3a可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在其它实例中，R3可以是-C(＝O)-R3b，其中R3b可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氧的基团。在另外的实例中，R3可以是-C(＝O)O-(可保护氧的基团)，其中该可保护氧的基团可以是硅基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、三甲基乙酰基(pivaloyl)、苯甲酰基。在特定实例中，R3可以是-C(＝O)OH。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的氨基羰基。在特定实施方式中，R3可以是-C(＝O)N(R3c)2，其中每一R3c是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氮的基团。在特定实施方式中，R3是-C(＝O)NH(可保护氮的基团)，其中此可保护氮的基团是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R3是无取代基的氨基羰基(例如，-C(＝O)NH2)。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的氨基。在特定实施方式中，R3是-N(R3d)2，其中每一次的R3d是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氮的基团。在特定实施方式中，R3是-NH(可保护氮的基团)，其中此可保护氮的基团是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R3是无取代基的氨基(例如，-NH2)。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的羟基。在特定实施方式中，R3是-O(可保护氧的基团)。在特定实施方式中，R3是-O(可保护氧的基团)，其中此可保护氧的基团可以是硅基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、三甲基乙酰基(pivaloyl)、苯甲酰基。在特定实施方式中，R3是无取代基的羟基(亦即，-OH)。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的烷氧基。在特定实施方式中，R3是-O(有或无取代基的烷基)(例如，-O(有或无取代基的C1-6烷基)。在特定实施方式中，R3是-OCH2(有或无取代基的苯基)(例如或Bn。在特定实施方式中，R3是O(无取代基的C1-6烷基)(如，-OMe、OEt、-OPr、或-OBu)。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的酰氧基。在特定实施方式中，R3是-OC(＝O)-R3e，其中R3e可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在特定实例中，R3可以是-OC(＝O)O-R3f，其中R3f是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在特定实例中，R3是-OC(＝O)OH。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的硅氧基。在特定实施方式中，R3是-OSi(R3g)3，其中每一R3g是可以是有或无取代基的烷基、有或无取代基的芳烷基(如，苯甲基)或是有或无取代基的芳基(如，苯基)。在特定实例中，R3可以是-O-Si(Me)3、-O-Si(Pr)3、-O-Si(Me)2-ter-Bu或是-O-Si(Ph)2-ter-Bu。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的氨基。在特定实施方式中，R3是-N(R3h)-C(＝O)-R3h、-N(R3h)-C(＝O)-OR3h、-N(R3h)-C(＝O)-N(R3h)2，其中每一R3h是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、一氮原子保护基(如果与氮原子连接时)或是一氧原子保护基(如果与氧原子连接时)。在特定实施方式中，R3是-N(R3h)-C(＝O)-R3h、-N(R3h)-C(＝O)-OR3h、或是-N(R3h)-C(＝O)-N(R3h)2。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的氨基甲酰基。在特定实施方式中，R3是-OC(＝O)N(R3j)2，其中每一R3j是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、或是一氮原子保护基。在特定实施方式中，R3是-OC(＝O)NH(氮原子保护基)，其中该氮原子保护基可以是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R3是无取代基的氨基甲酰基(例如，-OC(＝O)NH2)。
在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的磺酰胺基。在特定实施方式中，R3是-N(R3k)S(＝O)2R3k、-N(R3k)S(＝O)2OR3k或是-N(R3k)S(＝O)2N(R3k)2，其中每一R3k是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、或是一氮原子保护基(如果与氮原子连接时)或是一氧原子保护基(如果与氧原子连接时)。在特定实施方式中，R3是-N(R3k)S(＝O)2R3k、-N(R3k)S(＝O)2OR3k或是-N(R3k)S(＝O)2N(R3k)2。
在特定实施方式中，R3可与R4连接形成有或无取代基的饱和或不饱和(如，部分不饱和)的碳环。在特定实施方式中，R3可与R4连接形成碳环中含有1、2或3个双键的碳环。在特定实施方式中，R3可与R4连接形成3-7员的单环的碳环(如，3-员单环、4-员单环、5-员单环、6-员单环(如，环己基)或7-员单环)或是5-13员的双环的碳环。
在特定实施方式中，R3可与R4连接形成有或无取代基的饱和或不饱和(如，部分不饱和)的杂环。在特定实施方式中，R3可与R4连接形成杂环中含有1、2或3个双键的杂环。在特定实施方式中，R3可与R4连接形成杂环，其中在杂环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在特定实施方式中，R3可与R4连接形成3-7员的单环的杂环或是5-13员的双环的杂环。
在特定实施方式中，R3可以是不存在、C1-6烷基或氨基甲酰基；或是R3可与R2或R4连接形成一碳环(如，苯环)或杂环。
式(I)化合物可包括R4取代基。在特定实施方式中，R4取代基可以不存在。在特定实施方式中，R4取代基可以是氢。在特定实施方式中，R3可以是有或无取代基的支链或直链烷基。在特定实施方式中，R4是氟烷基(如，全氟烷基)、氯烷基、溴烷基、或碘烷基。在特定实施方式中，R4可以是C1-12烷基或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基(如，异丙基)、丁基、戊基、或己基)。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的支链或直链烯基(如，乙烯基)。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的支链或直链炔基(如，乙炔基)。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的芳基。在特定实施方式中，R4是6-14员或6-10员的芳基。在特定实施方式中，R4是单环(如，苯基(如，对-氟苯基))或双环(如，萘基)。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的杂芳基。在特定实施方式中，R4可以是杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在特定实施方式中，R4是5或6员的单环杂芳基(如，吡啶基)。在特定实施方式中，R4是双环杂芳基，其中的连接点在价数允许的范围下可以是双环杂芳环上的任何一个原子。在特定实施方式中，R4是9或10员的双环杂芳基。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的环烷基。在特定实施方式中，R4可以是单环或双环的环烷基。在特定实例中，R4是3-7员的单环的环烷基(如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)。在特定实例中，R4是5-13员的双环的环烷基。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的环烯基。在特定实施方式中，R4是单环或双环的环烯基。在特定实例中，R4是3-7员的单环的环烯基(如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基)。在特定实例中，R4是5-13员的双环的环烯基。
在特定实施方式中，R4是有或无取代基的芳烷基。在特定实施方式中，R4是芳烷基，其中芳烷基的烷基部分可以是有或无取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在特定实例中，R4是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在特定实例中，R4是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在特定实例中，R4是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。在特定实例中，R4是有或无取代基的Bn。
在特定实施方式中，R4是有或无取代基的芳烯基。在特定实例中，R4是芳烯基，其中芳烯基的烯基部分可以是有或无取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在特定实例中，R4是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在特定实例中，R4是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在另外的实例中，R4是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。
在特定实施方式中，R4是有或无取代基的芳炔基。在特定实施方式中，R4是芳炔基，其中芳炔基的炔基部分可以是有或无取代基的炔基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙炔基)。在特定实例中，R4是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在其它实例中，R4是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在另外的实例中，R4是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的杂芳烷基。在特定实施方式中，R4是杂芳烷基，其中杂芳烷基的烷基部分可以是有或无取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实例中，R4是杂芳烷基，其中杂芳烷基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R4是杂芳烷基，其中杂芳烷基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的杂芳烯基。在特定实施方式中，R4是杂芳烯基，其中杂芳烯基的烯基部分可以是有或无取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在某些实例中，R4是杂芳烯基，其中杂芳烯基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R4是杂芳烯基，其中杂芳烯基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的杂芳炔基。在特定实例中，R4是杂芳炔基，其中杂芳炔基的炔基部分可以是有或无取代基的炔基，例如C1-12或C1-6炔基(如，乙炔基)。在某些实例中，R4是杂芳炔基，其中杂芳炔基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R4是杂芳炔基，其中杂芳炔基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R4取代基本身可以是有或无取代基的饱和或不饱和(如，部分不饱和)的杂环基，例如在杂环上包含1、2或3个双键的杂环基。在其它实例中，R4是杂环基，其中在杂环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在特定实例中，R4是3-7员的单环的杂环基或是5-13员的双环的杂环基。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的酰基。在某些实例中，R4可以是-C(＝O)-R4a，其中R4a可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在其它实例中，R4可以是-C(＝O)-R4b，其中R4b可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氧的基团。在另外的实例中，R4可以是-C(＝O)O-(可保护氧的基团)，其中该可保护氧的基团可以是硅基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、三甲基乙酰基(pivaloyl)、苯甲酰基。在特定实例中，R4可以是-C(＝O)OH。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的氨基羰基。在特定实施方式中，R4可以是-C(＝O)N(R4c)2，其中每一R4c是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氮的基团。在特定实施方式中，R4是-C(＝O)NH(可保护氮的基团)，其中此可保护氮的基团是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R4是无取代基的氨基羰基(例如，-C(＝O)NH2)。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的氨基。在特定实施方式中，R4是-N(R4d)2，其中每一次的R4d是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氮的基团。在特定实施方式中，R4是-NH(可保护氮的基团)，其中此可保护氮的基团是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R4是无取代基的氨基(例如，-NH2)。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的羟基。在特定实施方式中，R4是-O(可保护氧的基团)。在特定实施方式中，R4是-O(可保护氧的基团)，其中此可保护氧的基团可以是硅基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、三甲基乙酰基(pivaloyl)、苯甲酰基。在特定实施方式中，R4是无取代基的羟基(亦即，-OH)。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的烷氧基。在特定实施方式中，R4是-O(有或无取代基的烷基)(例如，-O(有或无取代基的C1-6烷基)。在特定实施方式中，R4是-OCH2(有或无取代基的苯基)(例如或Bn。在特定实施方式中，R4是O(无取代基的C1-6烷基)(如，-OMe、OEt、-OPr、或-OBu)。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的酰氧基。在特定实施方式中，R4是-OC(＝O)-R4e，其中R4e可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在特定实例中，R4可以是-OC(＝O)O-R4f，其中R4f是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在特定实例中，R4是-OC(＝O)OH。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的硅氧基。在特定实施方式中，R4是-OSi(R4g)3，其中每一R4g是可以是有或无取代基的烷基、有或无取代基的芳烷基(如，苯甲基)或是有或无取代基的芳基(如，苯基)。在特定实例中，R4可以是-O-Si(Me)3、-O-Si(Pr)3、-O-Si(Me)2-ter-Bu或是-O-Si(Ph)2-ter-Bu。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的氨基。在特定实施方式中，R4是-N(R4h)-C(＝O)-R4h、-N(R4h)-C(＝O)-OR4h、-N(R4h)-C(＝O)-N(R4h)2，其中每一R4h是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、一氮原子保护基(如果与氮原子连接时)或是一氧原子保护基(如果与氧原子连接时)。在特定实施方式中，R4是-N(R4h)-C(＝O)-R4h、-N(R4h)-C(＝O)-OR4h、或是-N(R4h)-C(＝O)-N(R4h)2。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的氨基甲酰基。在特定实施方式中，R4是-OC(＝O)N(R4j)2，其中每一R4j是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、或是一氮原子保护基。在特定实施方式中，R4是-OC(＝O)NH(氮原子保护基)，其中该氮原子保护基可以是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R4是无取代基的氨基甲酰基(例如，-OC(＝O)NH2)。
在特定实施方式中，R4可以是有或无取代基的磺酰胺基。在特定实施方式中，R4是-N(R4k)S(＝O)2R4k、-N(R4k)S(＝O)2OR4k或是-N(R4k)S(＝O)2N(R4k)2，其中每一R4k是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、或是一氮原子保护基(如果与氮原子连接时)或是一氧原子保护基(如果与氧原子连接时)。在特定实施方式中，R4是-N(R4k)S(＝O)2R4k、-N(R4k)S(＝O)2OR4k或是-N(R4k)S(＝O)2N(R4k)2。在特定实施方式中，R4是下式的化合物：
在特定实施方式中，R4是C1-6烷基、芳基(如，苯基)或磺酰胺基；或是R4可与R3连接形成一碳环(如，苯环)。
式(I)化合物可包括R5取代基。在特定实施方式中，R5取代基可以不存在。在特定实施方式中，R5取代基可以是氢。在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的支链或直链烷基。在特定实施方式中，R5是氟烷基(如，全氟烷基)、氯烷基、溴烷基、或碘烷基。在特定实施方式中，R5可以是C1-12烷基或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基(如，异丙基)、丁基、戊基、或己基)。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的支链或直链烯基(如，乙烯基)。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的支链或直链炔基(如，乙炔基)。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的芳基。在特定实施方式中，R5是6-14员或6-10员的芳基。在特定实施方式中，R5是单环(如，苯基(如，对-氟苯基))或双环(如，萘基)。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的杂芳基。在特定实施方式中，R5可以是杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在特定实施方式中，R5是5或6员的单环杂芳基(如，吡啶基)。在特定实施方式中，R5是双环杂芳基，其中的连接点在价数允许的范围下可以是双环杂芳环上的任何一个原子。在特定实施方式中，R5是9或10员的双环杂芳基。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的环烷基。在特定实施方式中，R5可以是单环或双环的环烷基。在特定实例中，R5是3-7员的单环的环烷基(如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)。在特定实例中，R5是5-13员的双环的环烷基。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的环烯基。在特定实施方式中，R5是单环或双环的环烯基。在特定实例中，R5是3-7员的单环的环烯基(如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基)。在特定实例中，R5是5-13员的双环的环烯基。
在特定实施方式中，R5是有或无取代基的芳烷基。在特定实施方式中，R5是芳烷基，其中芳烷基的烷基部分可以是有或无取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在特定实例中，R5是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在特定实例中，R5是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在特定实例中，R5是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。在特定实例中，R5是有或无取代基的Bn。
在特定实施方式中，R5是有或无取代基的芳烯基。在特定实例中，R5是芳烯基，其中芳烯基的烯基部分可以是有或无取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在特定实例中，R5是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在特定实例中，R5是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在另外的实例中，R5是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。
在特定实施方式中，R5是有或无取代基的芳炔基。在特定实施方式中，R5是芳炔基，其中芳炔基的炔基部分可以是有或无取代基的炔基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙炔基)。在特定实例中，R5是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在其它实例中，R5是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在另外的实例中，R5是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的杂芳烷基。在特定实施方式中，R5是杂芳烷基，其中杂芳烷基的烷基部分可以是有或无取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实例中，R5是杂芳烷基，其中杂芳烷基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R5是杂芳烷基，其中杂芳烷基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的杂芳烯基。在特定实施方式中，R5是杂芳烯基，其中杂芳烯基的烯基部分可以是有或无取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在某些实例中，R5是杂芳烯基，其中杂芳烯基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R5是杂芳烯基，其中杂芳烯基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的杂芳炔基。在特定实例中，R5是杂芳炔基，其中杂芳炔基的炔基部分可以是有或无取代基的炔基，例如C1-12或C1-6炔基(如，乙炔基)。在某些实例中，R5是杂芳炔基，其中杂芳炔基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R5是杂芳炔基，其中杂芳炔基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R5取代基本身可以是有或无取代基的饱和或不饱和(如，部分不饱和)的杂环基，例如在杂环上包含1、2或3个双键的杂环基。在其它实例中，R5是杂环基，其中在杂环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在特定实例中，R5是3-7员的单环的杂环基或是5-13员的双环的杂环基。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的酰基。在某些实例中，R5可以是-C(＝O)-R5a，其中R5a可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在其它实例中，R5可以是-C(＝O)-R5b，其中R5b可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氧的基团。在另外的实例中，R5可以是-C(＝O)O-(可保护氧的基团)，其中该可保护氧的基团可以是硅基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、三甲基乙酰基(pivaloyl)、苯甲酰基。在特定实例中，R5可以是-C(＝O)OH。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的氨基羰基。在特定实施方式中，R5可以是-C(＝O)N(R5c)2，其中每一R5c是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氮的基团。在特定实施方式中，R5是-C(＝O)NH(可保护氮的基团)，其中此可保护氮的基团是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R5是无取代基的氨基羰基(例如，-C(＝O)NH2)。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的氨基。在特定实施方式中，R5是-N(R5d)2，其中每一次的R5d是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氮的基团。在特定实施方式中，R5是-NH(可保护氮的基团)，其中此可保护氮的基团是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R5是无取代基的氨基(例如，-NH2)。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的羟基。在特定实施方式中，R5是-O(可保护氧的基团)。在特定实施方式中，R5是-O(可保护氧的基团)，其中此可保护氧的基团可以是硅基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、三甲基乙酰基(pivaloyl)、苯甲酰基。在特定实施方式中，R5是无取代基的羟基(亦即，-OH)。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的烷氧基。在特定实施方式中，R5是-O(有或无取代基的烷基)(例如，-O(有或无取代基的C1-6烷基)。在特定实施方式中，R5是-OCH2(有或无取代基的苯基)(例如或Bn。在特定实施方式中，R5是O(无取代基的C1-6烷基)(如，-OMe、OEt、-OPr、或-OBu)。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的酰氧基。在特定实施方式中，R5是-OC(＝O)-R5e，其中R5e可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在特定实例中，R5可以是-OC(＝O)O-R5f，其中R5f是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在特定实例中，R5是-OC(＝O)OH。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的硅氧基。在特定实施方式中，R5是-OSi(R5g)3，其中每一R5g是可以是有或无取代基的烷基、有或无取代基的芳烷基(如，苯甲基)或是有或无取代基的芳基(如，苯基)。在特定实例中，R5可以是-O-Si(Me)3、-O-Si(Pr)3、-O-Si(Me)2-ter-Bu或是-O-Si(Ph)2-ter-Bu。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的氨基。在特定实施方式中，R5是-N(R5h)-C(＝O)-R5h、-N(R5h)-C(＝O)-OR5h、-N(R5h)-C(＝O)-N(R5h)2，其中每一R5h是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、一氮原子保护基(如果与氮原子连接时)或是一氧原子保护基(如果与氧原子连接时)。在特定实施方式中，R5是-N(R5h)-C(＝O)-R5h、-N(R5h)-C(＝O)-OR5h、或是-N(R5h)-C(＝O)-N(R5h)2。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的氨基甲酰基。在特定实施方式中，R5是-OC(＝O)N(R5j)2，其中每一R5j是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、或是一氮原子保护基。在特定实施方式中，R5是-OC(＝O)NH(氮原子保护基)，其中该氮原子保护基可以是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R5是无取代基的氨基甲酰基(例如，-OC(＝O)NH2)。
在特定实施方式中，R5可以是有或无取代基的磺酰胺基。在特定实施方式中，R5是-N(R5k)S(＝O)2R5k、-N(R5k)S(＝O)2OR5k或是-N(R5k)S(＝O)2N(R5k)2，其中每一R5k是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、或是一氮原子保护基(如果与氮原子连接时)或是一氧原子保护基(如果与氧原子连接时)。在特定实施方式中，R5是-N(R5k)S(＝O)2R5k、-N(R5k)S(＝O)2OR5k或是-N(R5k)S(＝O)2N(R5k)2。
在特定实施方式中，R5可以是不存在、氢、或芳基(如，苯基)。
式(I)化合物可包括R6取代基。在特定实施方式中，R6取代基可以不存在。在特定实施方式中，R6取代基可以是氢。在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的支链或直链烷基。在特定实施方式中，R6是氟烷基(如，全氟烷基)、氯烷基、溴烷基、或碘烷基。在特定实施方式中，R6可以是C1-12烷基或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基(如，异丙基)、丁基、戊基、或己基)。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的支链或直链烯基(如，乙烯基)。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的支链或直链炔基(如，乙炔基)。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的芳基。在特定实施方式中，R6是6-14员或6-10员的芳基。在特定实施方式中，R6是单环(如，苯基(如，对-氟苯基))或双环(如，萘基)。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的杂芳基。在特定实施方式中，R6可以是杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在特定实施方式中，R5是5或6员的单环杂芳基(如，吡啶基)。在特定实施方式中，R6是双环杂芳基，其中的连接点在价数允许的范围下可以是双环杂芳环上的任何一个原子。在特定实施方式中，R6是9或10员的双环杂芳基。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的环烷基。在特定实施方式中，R6可以是单环或双环的环烷基。在特定实例中，R6是3-7员的单环的环烷基(如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)。在特定实例中，R6是5-13员的双环的环烷基。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的环烯基。在特定实施方式中，R6是单环或双环的环烯基。在特定实例中，R6是3-7员的单环的环烯基(如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基)。在特定实例中，R6是5-13员的双环的环烯基。
在特定实施方式中，R6是有或无取代基的芳烷基。在特定实施方式中，R6是芳烷基，其中芳烷基的烷基部分可以是有或无取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在特定实例中，R6是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在特定实例中，R6是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在特定实例中，R6是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。在特定实例中，R5是有或无取代基的Bn。
在特定实施方式中，R6是有或无取代基的芳烯基。在特定实例中，R6是芳烯基，其中芳烯基的烯基部分可以是有或无取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在特定实例中，R6是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在特定实例中，R6是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在另外的实例中，R6是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。
在特定实施方式中，R6是有或无取代基的芳炔基。在特定实施方式中，R6是芳炔基，其中芳炔基的炔基部分可以是有或无取代基的炔基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙炔基)。在特定实例中，R6是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是有或无取代基的芳基。在其它实例中，R6是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是6-14员或6-10员的芳基。在另外的实例中，R6是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)的芳基。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的杂芳烷基。在特定实施方式中，R6是杂芳烷基，其中杂芳烷基的烷基部分可以是有或无取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实例中，R6是杂芳烷基，其中杂芳烷基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R6是杂芳烷基，其中杂芳烷基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的杂芳烯基。在特定实施方式中，R6是杂芳烯基，其中杂芳烯基的烯基部分可以是有或无取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在某些实例中，R6是杂芳烯基，其中杂芳烯基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R6是杂芳烯基，其中杂芳烯基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的杂芳炔基。在特定实例中，R6是杂芳炔基，其中杂芳炔基的炔基部分可以是有或无取代基的炔基，例如C1-12或C1-6炔基(如，乙炔基)。在某些实例中，R6是杂芳炔基，其中杂芳炔基的芳基部分可以是有或无取代基的杂芳基。在其它实例中，R6是杂芳炔基，其中杂芳炔基的杂芳基部分可以是5-6员单环或9-10员双环的杂芳基，其中在杂芳环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在价数允许的范围下，双环连接点可以是双环杂芳环上的任何一个原子。
在特定实施方式中，R6取代基本身可以是有或无取代基的饱和或不饱和(如，部分不饱和)的杂环基，例如在杂环上包含1、2或3个双键的杂环基。在其它实例中，R6是杂环基，其中在杂环中的1、2、3或4个原子可分别为氮、氧或硫。在特定实例中，R6是3-7员的单环的杂环基或是5-13员的双环的杂环基。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的酰基。在某些实例中，R6可以是-C(＝O)-R6a，其中R6a可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在其它实例中，R6可以是-C(＝O)-R6b，其中R6b可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氧的基团。在另外的实例中，R6可以是-C(＝O)O-(可保护氧的基团)，其中该可保护氧的基团可以是硅基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、三甲基乙酰基(pivaloyl)、苯甲酰基。在特定实例中，R6可以是-C(＝O)OH。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的氨基羰基。在特定实施方式中，R6可以是-C(＝O)N(R6c)2，其中每一R6c是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氮的基团。在特定实施方式中，R6是-C(＝O)NH(可保护氮的基团)，其中此可保护氮的基团是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R6是无取代基的氨基羰基(例如，-C(＝O)NH2)。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的氨基。在特定实施方式中，R6是-N(R6d)2，其中每一次的R6d是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氮的基团。在特定实施方式中，R6是-NH(可保护氮的基团)，其中此可保护氮的基团是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R6是无取代基的氨基(例如，-NH2)。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的羟基。在特定实施方式中，R6是-O(可保护氧的基团)。在特定实施方式中，R6是-O(可保护氧的基团)，其中此可保护氧的基团可以是硅基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、三甲基乙酰基(pivaloyl)、苯甲酰基。在特定实施方式中，R6是无取代基的羟基(亦即，-OH)。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的烷氧基。在特定实施方式中，R6是-O(有或无取代基的烷基)(例如，-O(有或无取代基的C1-6烷基)。在特定实施方式中，R6是-OCH2(有或无取代基的苯基)(例如或Bn。在特定实施方式中，R6是O(无取代基的C1-6烷基)(如，-OMe、OEt、-OPr、或-OBu)。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的酰氧基。在特定实施方式中，R6是-OC(＝O)-R6e，其中R6e可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在特定实例中，R6可以是-OC(＝O)O-R6f，其中R6f是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在特定实例中，R6是-OC(＝O)OH。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的硅氧基。在特定实施方式中，R6是-OSi(R6g)3，其中每一R5g是可以是有或无取代基的烷基、有或无取代基的芳烷基(如，苯甲基)或是有或无取代基的芳基(如，苯基)。在特定实例中，R6可以是-O-Si(Me)3、-O-Si(Pr)3、-O-Si(Me)2-ter-Bu或是-O-Si(Ph)2-ter-Bu。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的氨基。在特定实施方式中，R6是-N(R6h)-C(＝O)-R6h、-N(R6h)-C(＝O)-OR6h、-N(R6h)-C(＝O)-N(R6h)2，其中每一R6h是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、一氮原子保护基(如果与氮原子连接时)或是一氧原子保护基(如果与氧原子连接时)。在特定实施方式中，R6是-N(R6h)-C(＝O)-R6h、-N(R6h)-C(＝O)-OR6h、或是-N(R6h)-C(＝O)-N(R6h)2。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的氨基甲酰基。在特定实施方式中，R6是-OC(＝O)N(R6j)2，其中每一R6j是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、或是一氮原子保护基。在特定实施方式中，R6是-OC(＝O)NH(氮原子保护基)，其中该氮原子保护基可以是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、乙酰基或Ts。在特定实施方式中，R6是无取代基的氨基甲酰基(例如，-OC(＝O)NH2)。
在特定实施方式中，R6可以是有或无取代基的磺酰胺基。在特定实施方式中，R6是-N(R6k)S(＝O)2R6k、-N(R6k)S(＝O)2OR6k或是-N(R6k)S(＝O)2N(R6k)2，其中每一R6k是可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、或是一氮原子保护基(如果与氮原子连接时)或是一氧原子保护基(如果与氧原子连接时)。在特定实施方式中，R6是-N(R6k)S(＝O)2R6k、-N(R6k)S(＝O)2OR6k或是-N(R6k)S(＝O)2N(R6k)2。
在特定实施方式中，R6是有或无取代基的C1-6烷基或有或无取代基的环烷基。在特定实施方式中，式(I)化合物可以是式(III)化合物或是其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药，
其中R1是如上述。在特定实施方式中，本发明提供式(III)的化合物或其药学上可接受的盐类。
式(III)化合物可包括R7取代基。在特定实施方式中，R7可以是有或无取代基的支链或直链烷基。在特定实施方式中，R7是氟烷基(如，全氟烷基)、氯烷基、溴烷基、或碘烷基。在特定实施方式中，R7可以是C1-12烷基或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基(如，异丙基)、丁基、戊基、或己基)。
在特定实施方式中，R7可以是有或无取代基的支链或直链烯基(如，乙烯基)。
在特定实施方式中，R7可以是有或无取代基的支链或直链炔基(如，乙炔基)。
在特定实施方式中，R7可以是有或无取代基的芳基。在特定实施方式中，R7是6-14员或6-10员的芳基。在特定实施方式中，R7是单环(如，苯基)或双环(如，萘基)。在特定实施方式中，R7是Bn。
在特定实施方式中，R7可以是有或无取代基的酰基。在某些实例中，R7可以是-C(＝O)-R7a，其中R7a可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基或杂环基。在特定实例中，R7是
在特定实例中，R7可以是-C(＝O)-R7b，其中R7b可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基或一种可保护氧的基团。在另外的实例中，R7可以是-C(＝O)O-(可保护氧的基团)，其中该可保护氧的基团可以是硅基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、三甲基乙酰基(pivaloyl)、苯甲酰基。在特定实例中，R7可以是-C(＝O)OH。
式(III)化合物可包括R8取代基。在特定实施方式中，R8可以是氢、甲基或羟基。
在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是单键；所有的U、X、Y和Z都是碳原子；R1是-OH；R2和R3可连接形成一3-7员的单环的碳环，且在碳环中包括0、1或2个双键；R4和R5两者同时为氢；R6是有或无取代基的C1-6烷基，且R7是有或无取代基的酰基。在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是单键；所有的U、X、Y和Z都是碳原子；R1是-OH；R2和R3可连接形成一有或无取代基的环己烯基；R4和R5两者同时为氢；R6是无取代基的C1-6烷基，且R7是-C(＝O)(有或无取代基的C1-6烷基)。在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是单键；所有的U、X、Y和Z都是碳原子；R1是-OH；R2和R3可连接形成一有取代基的环己烯基；R4和R5两者同时为氢；R6是甲基，且R7是-C(＝O)(无取代基的C1-6烷基)；且R8是甲基。在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是单键；所有的U、X、Y和Z都是碳原子；R1是-OH；R2和R3可连接形成一有取代基的环己烯基；R4和R5两者同时为氢；R6是甲基，且R7是-C(＝O)(无取代基的C1-6烷基)；且R8是氢或-OH。
在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是单键；所有的U、X、Y和Z都是碳原子；R1是-OCH2(有或无取代基的苯基)；R2和R3可连接形成一有或无取代基的3-7员的单环的碳环，且在碳环中包括0、1或2个双键；R4和R5两者同时为氢；R6是有或无取代基的C1-6烷基，且R7是有或无取代基的酰基。在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是单键；所有的U、X、Y和Z都是碳原子；R1是且R2和R3可连接形成一有取代基的环己烯基；R4和R5两者同时为氢；R6是无取代基的C1-6烷基，且R7是-C(＝O)(无取代基的C1-6烷基)。
在特定实施方式中，n是0；C6和C7之间的键合是单键；X是氮原子且所有的Y、Z和U都是碳原子；R1是-OCH2(有或无取代基的苯基)；R2是有或无取代基的C1-6烷基；R3是-C(＝O)N(R3c)2；R4和R5可以是有或无取代基的6-10员的芳基。在特定实施方式中，n是0；C6和C7之间的键合是单键；X是氮原子且所有的Y、Z和U都是碳原子；R1是且R2是有或无取代基的C1-6烷基；R3是-C(＝O)NHPh；R4是无取代基的苯基且R5可以是有或无取代基的苯基(如，对-氟苯基)。
在特定实施方式中，n是0；C6和C7之间的键合是双键；Y是氮原子且所有的X、Z和U都是碳原子；R1是-OH；R2是有或无取代基的C1-6烷基；R3和R4可连接形成一无取代基的苯基且R5是有或无取代基的苯基(如，对-氟苯基)。
在特定实施方式中，n是0；C6和C7之间的键合是双键；Y是氮原子且所有的X、Z和U都是碳原子；R1是-OCH2(有或无取代基的苯基)；R2是有或无取代基的C1-6烷基；R3和R4可连接形成一无取代基的苯基；R5是有或无取代基的苯基。在特定实施方式中，n是0；C6和C7之间的键合是双键；Y是氮原子且所有的X、Z和U都是碳原子；R1是且R2是无取代基的C1-6烷基；R3和R4可连接形成一无取代基的苯基；R5是有或无取代基的苯基(如，对-氟苯基)。
在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是双键；X和Y是碳原子且Z和U都是氮原子；R1是-OH；R2是有或无取代基的苯基；R3可以不存在；R4是有或无取代基的磺酰胺基；R5可以不存在；R6是有或无取代基的C1-6烷基。在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是双键；X和Y是碳原子且Z和U都是氮原子；R1是-OH；R2是有或无取代基的苯基(如，对-氟苯基)；R3可以不存在；R4是-N(无取代基的C1-6烷基)S(＝O)2(无取代基的C1-6烷基)；R5可以不存在；R6是无取代基的C1-6烷基。
在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是双键；X和Y是碳原子且Z和U都是氮原子；R1是-OCH2(有或无取代基的苯基)；R2是有或无取代基的苯基；R3可以不存在；R4是有或无取代基磺酰胺基；R5可以不存在；R6是有或无取代基的C1-6烷基。在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是双键；X和Y是碳原子且Z和U都是氮原子；R1是且R2是有或无取代基的苯基(如，对-氟苯基)；R3可以不存在；R4是-N(无取代基的C1-6烷基)S(＝O)2(无取代基的C1-6烷基)；R5可以不存在；R6是无取代基的C1-6烷基。
在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是双键；X、Y和Z是碳原子；U是氮原子；R1是-OH；R2是有或无取代基的苯基；R3、R4和R6是有或无取代基的C1-6烷基；R5可以不存在。在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是双键；X、Y和Z是碳原子；U是氮原子；R1是-OH；R2是有或无取代基的苯基(如，对-氟苯基)；R3是有或无取代基的C1-6烷基(如，甲氧甲基)；R4和R6是无取代基的C1-6烷基且R5可以不存在。
在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是双键；X、Y和Z是碳原子且U是氮原子；R1是-OCH2(有或无取代基的苯基)；R2是有或无取代基的苯基；R3、R4和R6是有或无取代基的C1-6烷基；R5可以不存在。在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是双键；X、Y和Z是碳原子且U是氮原子；R1是且R2是有或无取代基的苯基(如，对-氟苯基)；R3是有或无取代基的C1-6烷基(如，甲氧甲基)；R4和R6是无取代基的C1-6烷基且R5可以不存在。
在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是双键；X、Y和Z是碳原子；U是氮原子；R1是-OH；R2是有或无取代基的苯基；R3和R4可连接形成一有或无取代基的苯基；R5可以不存在；且R6是有或无取代基的3-7员的单环的环烷基。在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是双键；X、Y和Z是碳原子；U是氮原子；R1是-OH；R2是有或无取代基的苯基(如，对-氟苯基)；R3和R4可连接形成一无取代基的苯基；R5可以不存在；且R6是无取代基的3-7员的单环的环烷基。
在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是双键；X、Y和Z是碳原子；U是氮原子；R1是-OCH2(有或无取代基的苯基)；R2是有或无取代基的苯基；R3和R4可连接形成一无取代基的苯基；R5可以不存在；且R6是无取代基的3-7员的单环的环烷基。在特定实施方式中，n是1；C6和C7之间的键合是双键；X、Y和Z是碳原子；U是氮原子；R1是且R2是有或无取代基的苯基(如，对-氟苯基)；R3和R4可连接形成一无取代基的苯基；R5可以不存在且R6是无取代基的3-7员的单环的环烷基。
在特定实施方式中，式(III)化合物是选自以下：
及其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药；其中R1是选自于C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中。
依据本发明特定实施例，式(III)可以是选自由化合物1、2、3、4及及其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药组成的群组的3,5,N-三羟基烷酰胺衍生物。
依据本发明特定实施方式，式(III)化合物可以是选自由化合物10、12、13、14及其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药组成的群组的3-O-(对-甲氧基苯甲基)衍生物。
在特定实施方式中，式(IV)化合物可以是化合物5(其为3,5,N-三羟基烷酰胺衍生物)或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药。
在特定实施方式中，式(I)化合物可以是式(V)化合物或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药；其中R1是选自于C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中。
在特定实施方式中，本发明提供式(V)化合物及其药学上可接受的盐类。
在特定实施方式中，式(I)化合物可以是式(VII)化合物或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药；其中R1是选自于C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中。
在特定实施方式中，本发明提供式(VII)化合物及其药学上可接受的盐类。
在特定实施方式中，式(I)化合物可以是式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药；其中R1是选自于C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中。
在特定实施方式中，本发明提供式(VIII)化合物及其药学上可接受的盐类。
在特定实施方式中，式(V)的化合物可以是化合物6(其为3,5,N-三羟基-6-烯酰胺衍生物)或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药。
在特定实施方式中，式(VII)的化合物可以是化合物9(其为3,5,N-三羟基-6-烯酰胺衍生物)或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药。
在特定实施方式中，式(VIII)的化合物可以是化合物8(其为3,5,N-三羟基-6-烯酰胺衍生物)或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药。
在特定实施方式中，式(V)的化合物可以是化合物15(其为对-甲氧基苯甲基衍生物)或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药。
在特定实施方式中，式(VII)的化合物可以是化合物17(其为对-甲氧基苯甲基衍生物)或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药。
在特定实施方式中，式(VIII)的化合物可以是化合物16(其为对-甲氧基苯甲基衍生物)或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药。
在特定实施方式中，式(I)的化合物可以是具有下列结构的化合物
或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药；其中R1、R2、R3、R4或R5的定义如前述。
在特定实施方式中，式(I)的化合物可以是具有式(IV)结构的化合物，或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药；其中R1是选自于C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中。
在特定实施方式中，本发明提供式(IV)化合物及其药学上可接受的盐类。
在特定实施方式中，式(IV)的化合物可以是化合物11(其为3-O-(对-甲氧基苯甲基衍生物))或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药。
在特定实施方式中，式(I)的化合物可以是具有式(VI)结构的化合物，或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药；其中R1是选自于C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中。
在特定实施方式中，本发明提供式(VI)化合物及其药学上可接受的盐类。
在特定实施方式中，式(VI)的化合物可以是化合物7或18(其分别为3,5,N-三羟基-6-烯酰胺衍生物)或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药。
在特定实施方式中，n是1；且R4不能是磺酰胺。在特定实施方式中，n是1；且U和Z之中至少一个是碳原子。在特定实施方式中，n是1；且X是碳原子。在特定实施方式中，n是0；且U和Y之中至少一个是氮原子。在特定实施方式中，n是0；且R3可以是不存在、C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、或磺酰胺基；或R3可和R2或R4连接而形成碳环或杂环。在特定实施方式中，n是0；且R4可以是C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、或磺酰胺基；或是R4可和R3连接而形成碳环或杂环。在特定实施方式中，式(I)的化合物可以是具有下列结构的化合物
或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药。
本文所揭示的己羟胺酸衍生物的实例包括，但不限于：
在特定实施方式中，本发明化合物乃是本文所揭示的化合物或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药。在特定实施方式中，本发明化合物乃是本文所揭示的化合物或其药学上可接受的盐类、溶合物、衍生物或前驱药。在特定实施方式中，本发明化合物乃是本文所揭示的化合物或其药学上可接受的盐类、溶合物或前驱药。在特定实施方式中，本发明化合物乃是本文所揭示的化合物或其药学上可接受的盐类。在特定实施方式中，本发明化合物乃是式(I)、式(III)至式(VIII)中任一化合物或其药学上可接受的盐类、溶合物、水合物、同素异形体、共-结晶、互变异构体、立体异构物、具同位素标定的衍生物或前驱药。在特定实施方式中，本发明化合物乃是式(I)、式(III)至式(VIII)中任一化合物或其药学上可接受的盐类。
本发明化合物乃是一种HDAC(例如，HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7)抑制剂。在特定实施方式中，本发明化合物(例如，化合物1、2或5)可抑制HDAC1的活性。在特定实施方式中，本发明化合物(例如，化合物1)可抑制HDAC2的活性。在特定实施方式中，本发明化合物(例如，化合物1、2或5)可抑制HDAC6的活性。本发明化合物(例如，化合物1、2或5)可抑制HDAC1的活性也可抑制HMGR活性。
在特定实施方式中，HDAC和/或HMGR的活性会受到本发明化合物的抑制。此受到本发明化合物抑制的HDAC和/或HMGR的活性是透过当HDAC和/或HMGR直接或间接接触本发明化合物或是包含本发明化合物的药学组合物后，测量HDAC和/或HMGR活性受到50％抑制时的本发明化合物浓度来决定。在特定实施方式中，本发明化合物的IC50最高约为1mM，最高约300μM，最高约100μM，最高约30μM，最高约10μM，最高约3μM，最高约1μM，最高约300nM，最高约100nM，最高约30nM，最高约10nM，最高约3nM，或是最高约1nM。在特定实施方式中，本发明化合物的IC50至少约为1nM，至少约为3nM，至少约为10nM，至少约为30nM，至少约为100nM，至少约为300nM，至少约为1μM，至少约为3μM，至少约为10μM，至少约为3μM，至少约为100μM，至少约为300μM，或至少约1mM。本发明范畴也涵盖以上揭示浓度(亦即，最高约30μM至至少约3nM)的组合，以及其它可能的范围。
本发明化合物可专一性地抑制HDAC和/或HMGR的活性。在特定实施方式中，相较于一或多种其它蛋白质或更多其它的HDAC来说，本发明可专一性地抑制HDAC和/或HMGR活性的化合物，对所揭示的HDAC和/或HMGR展现出较高的抑制活性。
相较于其它蛋白质或其它的HDAC来说，本发明化合物对HDAC和/或HMGR的专一性(或选择性)可利用本发明化合物抑制其它蛋白质或其它的HDAC活性的50％浓度(IC50)除以用本发明化合物抑制HDAC和/或HMGR活性的50％浓度(IC50)的商而得知。在特定实施方式中，此专一性至少约为1倍，至少约为3倍，至少约为10倍，至少约为30倍，至少约为50倍，至少约为100倍，至少约为300倍，至少约为1,000倍，或至少约为10,000倍。在特定实施方式中，此专一性最高约为10,000倍，最高约为1,000倍，最高约为300倍，最高约为100倍，最高约为30倍，最高约为10倍，最高约为3倍，最高约为1倍。本发明范畴也涵盖以上揭示范围(亦即，至少约3倍至最高约10,000倍)的组合，以及其它可能的范围。在特定实施方式中，本发明化合物可专一性地抑制在此所揭示的HDAC(HDAC1、HDAC2、和HDAC6)的活性。在特定实施方式中，本发明化合物可专一性地抑制HMGR的活性。在特定实施方式中，本发明化合物可专一性地抑制此所揭示的一种HDAC的活性和HMGR的活性。
II.制备本发明化合物的方法
所揭示化合物可由此技术领域中惯常方法进行制备。举例来说，可利用合成化学转形(包括使用保护基的方法)，例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,3rdEd.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中所揭示的方法。
在特定实施方式中，所揭示化合物(例如，式(I)化合物)是让一种内酯的式(II)化合物或其盐类，与羟胺或其盐类，互相接触：
其中：
n是0或1；
X、Y、Z和U可分别选自于由碳及氮原子所组成的物质群组中；
代表一单键或一双键；
R1、R2、R3、R4、R5和R6是分别选自于由C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中；且
R3是非必要地与R2或R4连接以形成碳环或杂环。
在特定实施方式中，n、X、Y、Z、U、R1、R2、R3、R4、R5和R6是分别如上述。在特定实施方式中，X是碳原子，且所有的Y、Z和U可分别为碳或但原子，前提是当Y是碳原子，且Z和U皆是氮原子时，连接C6和C7的化学键是一个双键。
在特定实施方式中，羟胺是在溶液中或是透过让羟胺的一盐类与一种碱彼此接触而于原位生成。在特定实施方式中，该盐类可以是盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、或硫酸盐类。在特定实施方式中，该碱可以是羟根、碳酸根、碳酸氢根、甲氧根、乙氧根、异丙氧根、或三级丁氧根的阴离子与其相应的阳离子，选自由锂、钠、钾、铯、钙或钡所组成的群组中，所共同组成。
可使用一刘易斯酸作为反应促进剂，其中该刘易斯酸可以由一阳离子与其相应的阴离子共同组成，该阳离子是选自由锂、镁、钙、锌、铝、硼、铟、钪、镱、铈、硅、锡、钛、锆、钒、铁、或钴的盐类所组成的群组中，该阴离子则是选自氟、氯、溴、碘、羟根、甲氧根、乙氧根、异丙氧根、三级丁氧根、醋酸根、草酸根、乙酰丙酮根、硝酸根、磷酸根、硫酸根、硫酸氢根、或磺酸根所组成的群组。
接触步骤是在烃、醚、氯化、或酒精性溶剂或其混合物(亦即，不同比例的共溶剂系统)中实施。该烃溶剂可以是一种非环状、环状、或芳香性溶剂(如，正己烷、环己烷、苯、甲苯、或二甲苯)。该醚溶剂可以是一种非环状或环状溶剂(如，二乙醚、甲基-三级丁基醚、二甲氧乙烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环)。
也常使用两种传统的方法来制备N-羟基烷酰胺：(1)在活化剂(如，氯化甲酸乙酯和(苯并三氮唑-1-基氧基)三吡咯烷酮膦六氟磷酸盐(PyBOP)存在下，让烷酸与羟胺行缩合反应；和(2)在碱性溶液下，让酯会内酯与羟胺反应。
一开始尝试合成3,5,N-三羟基烷酰胺时，先透过在甲醇中以KOH或NaOMe中和羟胺的氢氯酸盐而生成自由的羟胺，接着在室温下使其于原位与内酯反应而得。虽然依据光谱分析(MS、1H或13C-NMR)，此法可获得欲求产物，但此反应却因内酯基上-OH和-OMe亲和子上的竞争性攻击而产生羧酸和其甲酯物的副作用而变得复杂。
为使内酯(II)的活化和羟胺的亲核性两者取得平衡，可使用适当的路易斯酸来促进反应，而合成式(I)化合物。参见以下简式：
流程I
举例来说，使用碳酸氢钠作为碱而于四氢呋喃与甲醇组成的混合溶剂中原位中和羟胺氯化氢，且以内酯形式存在的洛伐他汀(lovastatin)可顺利地在溴化镁存在下生成Lova-HA(1)，且经色谱层析纯化后产率约97％。
Lova-HA被认为是一种HMGR与HDAC的双功能抑制剂。Lova-HA(1)的羟胺基可当作可标定HDAC的必要的锌-结合基，至于洛伐他汀大部分的结构则被保留作为抑制HMGR活性用。
透过此方式，可合成多种方式的式(I)化合物。从代表性的HMGR抑制剂来进行制备是如本文所示。可依类似方法制造出两种3-O-(对-甲氧基苯甲基)衍生物。在相对温和的条件下执行此反应，以保存诸如酯与C＝C双键的其它官能团。
与已知合成方法(如，印度专利申请号IN2007-CH1492)不同的是本发明较直接且能迅速有效地合成Rosuva-HA、Lova-HA、Simva-HA和Fluva-HA。举例来说，所揭示方法不需要让瑞舒伐他汀(rosuvastatin)上的C＝C双键变成饱和键或是进行额外的保护-去保护步骤。
III.药学组合物和套组
本发明另一方面是提供一种包含一或多种上述化合物(亦即，3,5,N-三羟基-烷酰胺；和所述3,5,N-三羟基-烷酰胺衍生物，如化合物1-11)的药学组合物，以及一非必要的药学上可接受的辅剂。
所有在此揭示的药学组合物都可针对适合的施用途径进行配方，例如口服、不经肠胃道、吸入性喷雾、表面涂抹、直肠用、经鼻腔、颊内、阴道内或植入性储存槽。“不经肠胃道”一词包括皮下、皮肤内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、脓疡内、和脑内注射或灌流技术。
可依据已知的技术使用适当的分散剂或湿润剂(如，Tween80)，以及悬浮剂来配制无菌、注射用药学组合物(亦即，无菌注射溶液或油性悬浮液)。此无菌的制备物可以是无菌的注射溶液或悬浮在无毒、注射可接受的稀释剂或溶剂(如，无毒的1,3-丁二醇)中的无菌的注射用悬浮液。在可接受的载体和溶剂中，可使用甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，传统上也多以无毒的固定油作为溶剂或悬服用基质(如，合成的一或二三酸甘油)。也可使用诸如油酸之类的脂肪酸及其甘油酯衍生物来制造注射溶液，另外也可用药学尚可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是经过聚环氧乙烷化处理的橄榄油或蓖麻油。在这些油或悬浮液中也可包含长链醇的稀释物或分散剂，或是羧甲基化纤维素或类似的分散剂。也可在其中添加其它常见的表面活性剂(如，Tweens或Spans)或其它类似的乳化剂或生物活性增强剂，这些都是一般常用来制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型。
口服的药学组合物可以是任何口腔可接受的剂量形式，包括，但不限于胶囊、药片、乳化液和溶液式悬浮液、分散液和溶液。如果是口服式药片，通常使用乳糖或玉米淀粉作为载剂。也可添加诸如硬脂酸镁的类的润滑剂。若是口服胶囊，则可使用乳糖或干燥的玉米淀粉作为稀释剂。若是口服用乳化液或悬浮液，可将活性成分悬浮或溶在结合了乳化剂或悬浮剂的油相溶液中。必要时还可添加甜味剂、风味剂或着色剂。可使用此领域中习用的技术来制造鼻用喷剂或吸入性药学组合物，将其制造成溶在生理食盐水的溶液，包括使用苯甲醇或其它适当的防腐剂、能促进生物可利用性的吸收剂、氟碳化物、和/或其它的溶解或分散剂。也可将本发明药学组合物制造成可供直肠使用的拴剂。
可用在本发明药学组合物中的药学上可接受的辅剂包括惰性稀释剂、溶解剂、分散和/或颗粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩散剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。也可添加诸如可可油和腊、着色剂、涂层剂、甜味剂、风味或香味剂之类的辅剂到本发明药学组合物中。
本发明药学组合物中的辅剂必须是“药学上可接受的”，意指此辅剂必须能与本发明药学组合物中的活性成分相容，更佳是能帮助或促使本发明药学组合物中的活性成分更安定且不会危及本发明药学组合物的使用者。举例来说，可将诸如环糊精之类的溶解剂(其必须能与本发明活性化合物形成专一、溶解度更高的配合物)作为药学上可接受的辅剂来传送本发明化合物至使用者身体内。其它适合的药学上可接受的辅剂包括胶状二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠、和D&C黄色10号。
在此也揭示套组，其包含一或多种本发明化合物或在此所揭示的药学组合物；以及一容器(亦即，小塑料瓶、安瓶、罐、注射筒、和/或分散器或其它适当的容器)。在某些实施方式中，此套组更包括一第二容器，其中包含用来稀释或分散一活性药学组合物或化合物的药学上可接受的辅剂。在某些实施方式中，可将第一和第二容器内的本发明药学组合物或化合物组合在一起来提供一单位剂量形式。
在某些实施方式中，本文所揭示的套组可用来抑制细胞内HDAC、HMGR或两者的活性。在某些实施方式中，可以此所揭示的套组来治疗患有任一在此所揭示疾病(例如癌症、血清胆固醇过高、急性或慢性发炎、与氧化压力相关的疾病)的个体，或抑制癌细胞的抗药性。
任一所揭示套组包括用来施用此所揭示化合物或药学组合物的使用说明。本发明套组中也可包括主管机关(如，食品药物管理局)所要求提供的信息。在特定实施方式中，这些信息包括开立处方所需的信息。在特定实施方式中，这些信息包括用来抑制HDAC活性的信息。在特定实施方式中，这些信息包括用来抑制HMGR活性的信息。在特定实施方式中，这些信息包括用来治疗所述疾病的信息。在特定实施方式中，这些信息包括用来预防所述疾病的信息。本发明套组中更包括一或多个额外的、在此揭示的药剂，作为其它单独的组合物。
IV.治疗方法
任一在此所揭示的化合物或药学组合物可用来抑制HDAC(如，HDAC1、HDAC2和/或HDAC6)、HMGR或两者的活性。他们也可以用来治疗与HDAC或HMGR相关的疾病，包括，但不限于，癌症、血清胆固醇过高、发炎性疾病(如，急性或慢性发炎)、自体免疫疾病、过敏性疾病、感染性疾病、神经退化性疾病或与氧化压力相关的疾病。
在特定实施方式中，所揭示的治疗方法包括对一有需要的个体施用一治疗有效量的本文所述的药学组合物。“治疗(treating or treatment)”一词在此是指施用一药学组合物或此所揭示的化合物至一个体身上，该个体具有一疾病(如，癌症)、该疾病的症状、该疾病或该疾病的次要症状、或该疾病的先兆，且施用的目的是为了治愈、减轻、减缓、或改善该疾病或该疾病的先兆。
可接受本发明方法治疗的“个体(subject)”一词意指一人类个体(如，婴儿、幼儿或青少年的小儿科患者或是青年、中年或老年的成人患者)或一非人类的动物(如狗、猫、牛、猪、马、羊、山羊、啮齿类(如小鼠或大鼠)、非人类的灵长类(如，猴或恒河猴)。这些非人类的哺乳动物包括基因转殖动物。在特定实施方式中，所述个体是患有、疑似患有或有罹患所揭示疾病(如，癌症)风险的人类个体。
在特定实施方式中，该个体是患有或疑似患有癌症的人类个体或非人类的哺乳动物。“癌症”一词意指某一类疾病，其疾病特征包括不正常细胞的生长不受控制且其可渗透并摧毁正常身体组织。所揭示化合物可用来治疗任一类型的癌症，特别是那些与HDAC和/或HMGR活性失调相关的疾病。这些疾病的实例包括白血病，霍奇金病、淋巴瘤、尤文氏肉瘤、多发性骨髓瘤、肾母细胞瘤、骨肿瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、睾丸癌、甲状腺癌、前列腺癌、喉头癌、子宫颈癌、鼻咽癌、乳癌、大肠癌、胰脏癌、头颈部癌、食道癌、直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、黑色素瘤和其它皮肤癌、或中枢神经系统的肿瘤。在一实例中，可利用本文所揭示方法进行治疗的人类个体是患有直肠癌的人类患者。在另一实例中，该个体是患有肺癌的人类患者。
在其它实施方式中，可接受本发明方法治疗的个体是一人类或非人类的哺乳动物，其患有血清胆固醇过高或是本身为血清胆固醇过高的高风险族群，亦即，相较于正常健康人来说，其血液中的胆固醇量过高。
在其它实施方式中，可接受本发明方法治疗的个体是一人类或非人类的哺乳动物，其患有急性或慢性发炎疾病或是本身为急性或慢性发炎疾病的高风险族群。“发炎性疾病”一词在此指一疾病，其特征是发炎，包括发炎反应失调，导致巨噬细胞、粒细胞和/或T-细胞反应过度，进而造成不正常的组织受损和/或细胞死亡。发炎疾病的实例包括，但不限于，发炎性大肠疾病、坏死性肠炎、和风湿性关节炎。
此外，可接受本发明方法治疗的个体是一人类或非人类的哺乳动物，其患有自体免疫疾病。“自体免疫”一词肇因于一个体身体对一般存在于身体内的物质或组织出现不适当的免疫反应。换言之，免疫系统误将身体某些部分当作病原菌并因而攻击自己的身体。此攻击可能限于身体某一部分(如，自体免疫的甲状腺炎)或涉及不同地方的特定组织(如，可能会同时影响肾脏与肺脏的基底膜的古德帕士病(Goodpasture’sdisease))。自体免疫疾病的实例包括，但不限于，系统性红斑性狼疮、风湿性关节炎、牛皮癣、克隆氏症、和多重硬化。
此外，可接受本发明方法治疗的个体是一人类或非人类的哺乳动物，其患有过敏性疾病(如，过敏性支气管炎或气喘)、感染性疾病(如，因病毒或细菌所引起的感染)、神经退化性疾病(如，阿兹海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、杭丁顿氏疾病、和帕金森氏症)或是与氧化性压力相关的疾病。
“一有效量”的所揭示化合物(不论是单独或与其它药剂组合使用)是指所施用量足以诱发欲求的生理反应，亦即，抑制HDAC、HMGR或两者的活性，或减轻所揭示疾病病征或与该疾病相关的病征。一如此领域中熟悉相关技术人士所能理解的，所揭示化合物的有效剂量将会视欲求的生理终点、该药物的药动学、所治疗的状况、施用方式、施用方式、以及个体的年龄和健康状况而定。在特定实施方式中，一有效量可以是药学有效量，意指一治疗性药剂的量，单独或与其它疗法合并使用时，足以对治疗该状况或延迟其发生或让与该状况相关的一或多个症状获得缓解。“一治疗有效量(therapeutically effective amount)”包括能够改善整体治疗，减少或避免该疾病的症状、征兆或病因，和/或提高另一种治疗药剂的治疗效果的量。在其它实例中，此治疗有效量意指可有效预防的量。一化合物的有效预防量意指一治疗药剂的量，若单独使用或与其它药剂组合物后，可对防止该疾病状况具有预防性效果的量。举例来说，一化合物的“有效预防量(a prophylatically effective amount)”是指一足以防止或延迟一疾病状况或是与该疾病状况相关的症状发生或是防止其再发的量，其也可以是能够改善整体预防效果或是提供另一预防性药剂的效果的用量。
在某些实例中，所揭示方法是透过将一或多种所揭示化合物或药学组合物施加到一亟需治疗的个体身上(如，罹癌的人类惠者)来实施，且所施加的量需足以抑制HDAC、HMGR或两者在该亟需治疗的个体身上的活性。在其它实例中，所施加的化合物或药学组合物可治疗在此所揭示的疾病，如癌症或血清胆固醇过高。
一化合物的有效量在施加一或多个剂量约一或多天(视所采用的施加路径)后可介于约0.001毫克/公斤至约1000毫克/公斤间。在特定实施方式中，每剂量的有效量介于约0.001毫克/公斤至约1000毫克/公斤间，约0.01毫克/公斤至约750毫克/公斤间，约0.1毫克/公斤至约500毫克/公斤间，约1.0毫克/公斤至约250毫克/公斤间，约10毫克/公斤至约150毫克/公斤间。
“施加或施用(administer,administering,administration)”一词涵盖植入、吸收、摄入(ingesting)、吸入(inhaling)或其它可将本发明化合物或药学组合物引入至一个体体内的方式。可使用任何适当的施用途径来施用所揭示化合物或药学组合物。施用的实例包括，但不限于，口服、非经肠胃道、吸入性喷雾、表面涂抹、直肠栓剂、经鼻、颊内、阴道内或植入式药槽。
在此还揭示用来抑制细胞内HDAC、HMGR或其二者的活性的方法。此方法包括让一或多种所揭示化合物与细胞接触，且所使用化合物的量需能有效抑制HDAC(即，HDAC1、HDAC2、HDAC6或其组合)、HMGR或其二者的活性。一或多种所揭示化合物的量需能抑制至少20％(如，30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％)的酶活性。在某些实施方式中，所揭示方法是于活体外实施，在其它实施方式中，所揭示方法是于活体内实施，将化合物施用至亟需治疗的个体身上。
所揭示化合物或药学组合物也可与一或多种其它药剂(亦即，治疗性和/或预防性活性化物)组合而用于所揭示的任一种方法中。所揭示化合物或药学组合物可与一或多种其它可改善所揭示疾病治疗效果的药剂功效(即，活性或效果)合并使用，因而能在亟需治疗的个体体内抑制该疾病，透过在该个体或细胞中抑制HDAC活性、透过在该个体或细胞中抑制HMGR活性、生物可利用性、和/或安全性、降低抗药性、减少和/或改善这些酶的代谢、抑制这些酶的分泌、和/或改善这些酶的在身体中的分布。需知所使用的治疗可达成同样疾病的欲求效果，和/或不同的效果。在某些实施方式中，本发明药学组合物包含一本发明化合物和一种额外可产生加乘性效果的药剂，此加乘性效果是在一种包含本发明化合物与另一药剂的药学组合物中所没有的。
在某些实施方式中，所揭示化合物或药学组合物可与一或多种额外药剂(其是对合并治疗有效的药剂)同时施用或是在施加一或多种额外药剂之前或之后使用。此额外药剂包括，但不限于，抗癌药、抗血管新生药剂、抗发炎剂、免疫抑制剂、抗细菌剂、抗病毒剂、抗糖尿病药、抗过敏药、和减轻疼痛药。在某些实施方式中，此额外药剂是一种与所揭示化合物不同的HDAC抑制剂或是HMGR抑制剂。在某些实施方式中，所揭示化合物或药学组合物可与抗癌疗法一同使用，包括但不限于，手术和化疗药剂。
所揭示化合物可减少癌细胞对抗癌药物(如，铂是抗血管新生药剂)的抵抗性。一或多种所揭示化合物可与这类抗癌药物一同使用，以借由降低抗药性来改善治疗效果，特别是缺氧情况下。在某些实例中(如本文实施例10)，可与所揭示化合物一同使用的抗癌药物最好是铂是抗血管新生药剂，例如益乐铂(oxaliplatin)、顺铂(cisplatin)、碳铂(carboplatin)、赛特铂(satraplatin)、甲啶铂(picoplatin)、顺糖氨铂(nedaplatin)、三铂(triplatin)。
本发明也是有关筛选化合物及其药学上可接受的盐类的数据库的方法，以鉴别出可用于本发明方法中的化合物或其药学上可接受的盐类。在某些实例中，用来筛选化合物数据库的方法包括获得至少两个不同的本发明化合物，并使用该不同的化合物来执行分析试验。在某些实例中，所执行的分析试验有助于鉴别出可用于本发明方法中的化合物。
实施例
在不限制本发明范畴的情况下，以下实施例提供的本发明化合物实例以及制造与使用这些化合物的方法及结果。实施例上的标题仅为方便读者了解本发明内容而设置，本发明范畴并不因此而受到限制。此外，实施例中建议了某些特定的理论或机制，但只要本发明可依据所揭示方式实施，则本发明范畴并不因此而受到限制。
实施例1用来合成Lova-HA((3R,5R)-7-{(1S,2S,6R,8S,8aR)-六氢-2,6-二甲基-8-[2-甲基丁酰氧基]萘基}-3,5-二羟基-N-羟基庚酰胺)的仪器设备
熔点是以Yanaco或Electrothermal MEL-TEMP 1101D设备在开放性毛细管中测订且未经校准。旋旋光性是以日本JASCO公司的数字性极性仪(DIP-1000)来测量。[α]D值的单位为10-1degcm2g-1。红外光谱是以Nicolet Magna 550-II或是Thermo Nicolet 380 FT-IR光谱仪。UV-可见光是以PerkinElmer Lambda 35光谱仪测量。NMR光谱是以BruckerAdvance-400(400赫兹)光谱仪测量。化学位移(δ)以ppm表示，其是相对于CHCl3/CDCl3的δH7.24/δD77.0(t的中线)、H2O/D2O的δH3.31/δD48.2、或DMSO-d6的δH2.49/δD39.5来计算。波峰分裂模式分别以s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多峰)、dd(两个双峰)和br(宽原)来表示。耦合常数(J)以赫兹(Hz)表示。以增强分化转移(distortionlessenhancement polarization transfer,DEPT)光谱来决定碳讯号的类型。ESI-MS实验是以Brucker Daltonics BioTOFIII高解析质谱仪进行测量。MALDI-MS测量是以Brucker DaltonicsUltraflez II MALDI-TOF/TOF 2000质谱仪进行测量。作为MALDI基质的2,5-二羟基苯甲酸(DHB)是以不同UV光在λmax约为337nm和355nm下进行光游离。
所有的试剂和溶剂都属于试剂级且除非额外指明，否则使用前并未经进一步纯化。除非额外指明，否则所有的溶剂都是无水级。洛伐他汀(lovastatin)和辛伐他汀(simvastatin)是购自美时制药(台湾，南投)。阿托伐他汀(atorvastatin)是购自景德制药(台湾，台北)。SAHA是购自墨克药厂(FrankfurterSparkasse,Gemany)。乙酰化-组蛋白H3的专一性抗体是购自Millipore(Bedford,MA,USA)。乙酰化-管蛋白的专一性抗体是购自Sigma(St.Louis,MO,USA)。抗-β-肌动蛋白抗体是购自Gene Tex(Irvine,CA,USA)。HDAC氟化仪分析/药物发现套组(AK-500)是购自Biomol(Plymouth Meeting,PA,USA)。HMG-CoA还原酶活性套组(CS-1090)和偶氮氧甲烷(azoxymethane,AOM)是购自Sigma(St.Louis,MO,USA)。葡聚糖硫酸钠(DSS)是购自MP Biomedicals(Irvine,CA,USA)。CH2Cl2是从CaH2中蒸馏而得。除非额外指明，否则所有非溶液式的反应都是在稍带氩气正压的情况下于经烘箱干燥过的玻璃器皿中实施。所有分应都经磁石搅拌并以硅胶管柱薄层分析监控，且使用溶液式对-甲氧基苯甲醛作为显影剂。色谱分析中使用硅胶(颗粒大小为0.040-0.063mm)和RP-18(颗粒大小为0.040-0.063mm)。在颗粒大小为60-200μm间的硅胶上执行快速色谱层析。在高度真空下于220℃烘箱中烘烤6小时来活化分子筛。测试化合物的纯度经HPLC(Agilent HP-1100)在波长254或360nm下分析约为95％。
在溶有洛伐他汀(300毫克，0.74毫摩尔)与溴化镁(273毫克，1.48毫摩尔)的无水THF/MeOH溶液中加入羟胺氯化氢(438毫克，6.3毫摩尔)和碳酸氢钠(498毫克，5.9毫摩尔)。在室温下搅拌混合物约22小时，并减压浓缩。以乙酸乙酯和饱和的氯化钠溶液萃取反应后的残余物。以硫酸镁对有机层进行干燥、过滤浓缩后以快速色谱分析进行纯化(硅胶：CH2Cl2/MeOH(15:1))后可得Lova-HA(256毫克，79％)。在HC-C18管柱(Agilent,4.6 x 250mm,5μm)的HPLC分析中，其纯度为96％。tR＝14.1分钟(30分钟内，CH3CN溶液梯度为30-80％)。C24H39NO6；无色油；[α]24 D＝+208.1(EtOAc,c＝1.0)；TLC(CH2Cl2/MeOH(9:1))Rf＝0.32；IR νmax(neat)3323,3017,2963,2932,2872,1725,1659,1459,1382,1264,1191,1115,1081,1016,975,860cm–1；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.98(1H,d,J＝9.6Hz),5.76–5.80(1H,m),5.51(1H,brs),5.41(1H,brs),4.27(1H,brs),3.76(1H,brs),2.24–2.43(6H,m),1.93(2H,brs),1.59–1.68(5H,m),1.42–1.47(2H,m),1.26(2H,brs),1.06–1.11(6H,m),0.87(6H,brs)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ177.4,169.7,133.4,131.8,129.3,128.1,71.5,68.4,68.2,43.0,41.5,40.6,37.3,36.6,34.9,32.7,30.6,27.4,26.8,24.4,22.8,16.2,13.8,11.6ppm；ESI-HRMS(阴离子模式)分子量理论值C24H38NO6:436.2699，测量值:m/z 436.2697[M–H]–。
实施例2合成Simva-HA(3R,5R)-7-{(1S,2S,6R,8S,8aR)六氢-2,6-二甲基-8-[2-二甲基丁基氧基]萘基}-3,5-二羟基N-羟庚酰胺(((3R,5R)-7-{(1S,2S,6R,8S,8aR)-Hexahydro-2,6-
dimethyl-8-[2-dimethylbutyryloxy]naphthalenyl}-3,5-dihydroxy-N-hydroxyheptanamide)
依照与上述合成Lova-HA类似的步骤，在溶有辛伐他汀(100毫克，0.274毫摩尔)与溴化镁(88毫克，0.48毫摩尔)的无水THF/MeOH溶液中加入羟胺氯化氢(438毫克，6.3毫摩尔)和碳酸氢钠(160毫克，1.9毫摩尔)。在室温下搅拌混合物约22小时后可得Simva-HA(52毫克，48％)。在HC-C18管柱(Agilent,4.6 x 250mm,5μm)的HPLC分析中，其纯度为98％。tR＝20.6分钟(30分钟内，CH3CN溶液梯度为30-80％)。C25H41NO6；无色油；[α]24 D＝+194.1(EtOAc,c＝1.0)；TLC(CH2Cl2/MeOH(9:1))Rf＝0.33；IR νmax(neat)3309,3017,2963,2928,2871,1718,1659,1539,1461,1261,1162,1125,1058,975,860cm–1；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.98(1H,d,J＝9.6Hz),5.76–5.79(1H,m),5.49(1H,brs),5.44(1H,brs),4.22(1H,brs),3.77(1H,brs),2.22–2.44(6H,m),1.99(1H,dd,J＝13.2,8.0Hz),1.85–1.89(1H,m),1.50–1.58(7H,m),1.26(2H,brs),1.09–1.12(9H,m),0.80–0.87(6H,m)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ178.5,169.7,133.2,131.7,129.3,128.2,71.4,68.4,68.3,43.0,40.6,37.5,36.6,34.9,33.0,32.8,30.6,29.6,27.2,24.7,24.6,24.4,23.0,13.8,9.2ppm；ESI-HRMS(阴离子模式)分子量理论值C25H40NO6:450.2856；测量值:m/z 450.2854[M–H]–。
实施例3合成Atorva-HA((3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基吡咯-1-基]-3,5-二羟基-N-羟基庚酰胺)
依照与上述合成Lova-HA类似的步骤，在溶有阿托伐他汀(168毫克，0.31毫摩尔，内酯形式)与溴化镁(115毫克，0.62毫摩尔)的无水THF/MeOH(7:3，1毫升)溶液中加入羟胺氯化氢(184毫克，2.6毫摩尔)和碳酸氢钠(209毫克，2.5毫摩尔)。在室温下搅拌混合物约20小时后可得Atrova-HA(91毫克，51％)。在HC-C18管柱(Agilent,4.6 x 250mm,5μm)的HPLC分析中，其纯度为95％。tR＝14.8分钟(30分钟内，CH3CN溶液梯度为30-80％)。C33H36FN3O5；无色油；[α]26 D＝–1.3(EtOAc,c＝1.0)；TLC(CH2Cl2/MeOH(9:1))Rf＝0.33；IRνmax(neat)3405,3301,3059,2960,2926,1738,1657,1595,1527,1508,1436,1314,1241,1223,1157,1108,1078,1046,843,753,692cm–1；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.31(1H,brs),9.77(1H,brs),8.68(1H,brs),7.50(2H,d,J＝7.6Hz),7.18–7.24(6H,m),7.07(4H,brs),6.98–7.00(2H,m),4.69(1H,brs),4.60(1H,d,J＝4.0Hz),3.92–3.95(1H,m),3.72–3.83(2H,m),3.53(1H,brs),3.21–3.25(1H,m),2.01(2H,d,J＝6.0Hz),1.63(1H,brs),1.53(1H,brs),1.28–1.38(8H,m)ppm；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ167.4,166.1,162.8,160.3,139.4,135.9,134.9,133.4,129.1(2×),128.7,128.4(2×),127.6(2×),127.3,125.3,122.9,120.6,119.4(2×),117.5,115.4,115.2,66.0,65.6,43.8,40.9,40.7,25.6,22.3(2×)ppm；ESI-HRMS(阴离子模式)分子量理论值C33H35FN3O5:572.2561；测量值m/z 572.2562[M–H]–。
实施例4合成Rosuva-HA((3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲烷磺酰胺基)-6-异丙基-嘧啶5-基]-3,5-二羟基-N-羟基-6-庚酰胺)
依照与上述合成Lova-HA类似的步骤，在溶有阿托伐他汀(168毫克，0.31毫摩尔，内酯形式)与溴化镁(115毫克，0.62毫摩尔)的无水THF/MeOH(7:3，1毫升)溶液中加入羟胺氯化氢(184毫克，2.6毫摩尔)和碳酸氢钠(209毫克，2.5毫摩尔)。在室温下搅拌混合物约20小时后可得Atrova-HA(91毫克，51％)。在HC-C18管柱(Agilent,4.6 x 250mm,5μm)的HPLC分析中，其纯度为95％。tR＝14.8分钟(30分钟内，CH3CN溶液梯度为30-80％)。C22H29FN4O6S；无色油；[α]24 D＝–1.1(EtOAc,c＝1.0)；TLC(CH2Cl2/MeOH(9:1))Rf＝0.35；IRνmax(neat)3326,2925,2853,1737,1660,1604,1546,1510,1437,1381,1336,1230,1153,1069,965,901,845,776cm–1；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.32(1H,brs),8.70(1H,brs),7.71–7.74(2H,m),7.30(2H,t,J＝8.8Hz),6.50(1H,dd,J＝1.2,16.2Hz),5.54(1H,dd,J＝5.6,16.2Hz),4.94(1H,d,J＝4.4Hz),4.70(1H,d,J＝4.8Hz),4.19–4.22(1H,m),3.88(1H,brs),3.55(3H,s),3.41–3.48(4H,m),2.05(2H,d,J＝6.4Hz),1.48–1.56(1H,m),1.37–1.43(1H,m),1.22(6H,d,J＝6.8Hz)ppm；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ174.8,167.9,164.3,163.3,161.8,157.3,141.7,134.9,134.8,132.6,132.5,122.2,121.9,115.6,115.4,69.1,65.6,44.6,42.0,41.2,33.7,31.7,22.0(2×)ppm；ESI-HRMS(阴离子模式)分子量理论值C33H35FN3O5:572.2561；测量值m/z 572.2562[M–H]–。
实施例5合成Fluva-HA((3R,5S,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羟基-N-羟基-6-庚酰胺)
在溶有氟伐他汀(fluvastatin)(100毫克，0.25毫摩尔，内酯形式)的THF(1毫升)溶液中加入50％羟胺氯化氢水溶液(0.12毫升，1.91毫摩尔)。在室温下搅拌混合物约16小时后，并减压浓缩。以CH2Cl2溶液萃取反应后的残余物。以硫酸镁对有机层进行干燥、过滤浓缩后以快速色谱分析进行纯化(硅胶：CH2Cl2/MeOH/NEt3(89:1:9至5:5:1))后可得fluva-HA(30毫克，30％)。C24H27FN2O4；白色泡沫状；TLC(CH2Cl2/MeOH(9:1))Rf＝0.13；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57-7.59(1H,d,J＝8.4Hz),7.41-7.44(3H,m),7.13-7.19(3H,m),6.99-7.03(1H,t),6.69-6.73(1H,d,J＝14.8Hz),5.74-5.79(1H,dd,J＝16.4Hz),4.95(1H,brs),4.39-4.42(1H,m),4.21-4.24(1H,m),2.24-2.25(2H,m),1.64-1.73(6H,m),1.32-1.36(2H,m)ppm；ESI-HRMS分子量理论值C24H28FN2O4:427.2033；测量值m/z 427.2034[M+H]+。
实施例6合成3-PMB-Lova-HA((3R,5R)-7-((1S,2S,6R,8S,8aR)-六氢-2,6-二甲基-8-[2-甲基丁酰氧基)萘基]-5-羟基-3-(对-甲氧基苯甲酰氧基)-N-羟基庚酰胺)
依照与上述合成Lova-HA类似的步骤，在溶有3-氧-(对-甲氧苯甲基)落伐他汀(130毫克，0.251毫摩尔)与溴化镁(91毫克，0.49毫摩尔)的无水THF/MeOH(7:3，1毫升)溶液中加入羟胺氯化氢(146毫克，2.1毫摩尔)和碳酸氢钠(166毫克，2.0毫摩尔)。在室温下搅拌混合物约76.5小时后可得标题化合物(39毫克，28％)。在HC-C18管柱(Agilent,4.6 x 250mm,5μm)的HPLC分析中，其纯度为97.3％。tR＝14.4分钟(30分钟内，CH3CN溶液梯度为30-80％)。C32H47NO7；无色油；[α]24 D＝+222.9(EtOAc,c＝1.0)；TLC(EtOAc/hexane(5:5))Rf＝0.06；IR νmax(neat)3269,2962,2934,2873,1730,1660,1613,1516,1461,1377,1302,1251,1184,1081,1034,861,822,756cm–1；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.24(2H,d,J＝8.0Hz),6.88(2H,d,J＝8.0Hz),5.98(1H,d,J＝9.6Hz),5.76–5.80(1H,m),5.51(1H,brs),5.45(1H,brs),4.50(2H,dd,J＝10.8,30.0Hz),4.04(1H,brs),3.80(3H,s),3.69(1H,brs),2.58(1H,brs),2.22–2.44(6H,m),1.91(2H,brs),1.61–1.68(5H,m),1.39–1.46(2H,m),1.06–1.11(8H,m),0.85–0.89(6H,m)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ177.8,168.4,159.5,133.3,131.6,129.6(2×),129.4,129.3,128.2,114.1(2×),75.7,71.1,70.6,68.3,55.3,41.7,40.4,38.2,37.3,36.5,34.8,32.9,30.6,27.4,26.8,24.3,22.9,16.2,13.8,11.7ppm；ESI-HRMS(阳离子模式)分子量理论值C32H47NO7:558.3431；测量值m/z 558.3436[M+H]+。
实施例7合成3-PMB-Atova-HA((3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基吡咯-1-基]-5-羟基-3-(对甲氧苯甲酰氧基)-N-羟基庚酰胺)
依照与上述合成Lova-HA类似的步骤，在溶有3-氧-(对-甲氧苯甲基)阿托伐他汀与溴化镁(88毫克，0.48毫摩尔)的无水THF/MeOH(7:3，0.7毫升)溶液中加入羟胺氯化氢(139毫克，0.7毫摩尔)。在室温下搅拌混合物约31小时后可得标题化合物(82毫克，748％)。在HC-C18管柱(Agilent,4.6 x 250mm,5μm)的HPLC分析中，其纯度为95％。tR＝15.2分钟(30分钟内，CH3CN溶液梯度为40-100％)。C41H44FN3O6；无色油；[α]25 D＝+11.6(EtOAc,c＝1.0)；TLC(EtOAc/hexane(5:5))Rf＝0.08；IR νmax(neat)3402,3250,2957,2930,2872,1735,1654,1596,1512,1437,1313,1247,1157,1078,1043,848,820,754,698cm–1；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.16–7.19(11H,m),10.06(2H,d,J＝7.6Hz),7.00–6.95(3H,m),6.92(1H,s),6.84(2H,d,J＝7.2Hz),4.37(2H,dd,J＝10.0,44.4Hz),4.06(1H,brs),3.91(2H,brs),3.76(3H,s),3.51–3.56(2H,m),2.33(2H,brs),1.59(3H,brs),1.50–1.51(7H,m)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ168.4,165.4,163.5,161.0,159.6,141.2,138.2,134.5,133.2,133.1,130.4(2×),129.7(2×),129.1,128.8,128.7(2×),128.4(2×),126.5,123.8,121.9,119.8(2×),115.6,115.4,114.1(2×),75.1,71.4,67.6,55.3,41.2,40.8,38.9,37.9,26.2,22.0,21.8ppm；ESI-HRMS(阳离子模式)分子量理论值C41H44FN3O6:694.3292；测量值m/z 694.3286[M+H]+。
实施例8分子模型
从蛋白质数据库中取得HMGR复合物(PDB码：1HW9)的晶体结构。HDACs的结构则是透过建立类似性模型而得。人类HDACs与组蛋白-去乙酰化酶类似物(HDLP)间的序列比对是透过在Discovery Studio内使用ClustalW与BLOSUM计分模块来对人类第I型HDACs(HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8)与HDLP间进行多序列比对而决定的。在DiscoveryStudio内产生此类似性模型结构并以MODELLER来将其最佳化。HDACs类似性模型的结构版面、HDLP结构都是从蛋白质数据库(PDBID编号：3CSR)中取得。选择能量分数最低者作为最终模型。除了锌以外，将HDAC2中所有非蛋白质的分子除去。使用Autodock 4 suit(Morris,G.M.et al.,J.Comput.Chem.,2009,30,2785-2791)来制造受体。调整网格线框的大小以涵盖原来的配体与周围结合位置残基，使得48x40x40个网格线点会落在HDAC上且40x40x52个网格线点会落在HMG-CoA上且每一网格线分别间隔约每一次均选择分数最低的结合方式来代表所预测的结合模式。以分子操作环境来表示2D蛋白质-配体互动图。
实施例9 Lova-HA、Simva-HA、或Atorva-HA抑制HDAC或HMGR活性与癌细胞生长
材料与方法
(i)细胞培育
A549肺癌细胞是购自ATCC并培育在DMEM基质中。小鼠胚胎性纤维母细胞(MEF)和人类包皮纤维母细胞HS68细胞则是培育在RPMI640中。所有培养基中均添加了10％胎牛血清(FBS)、100U/ml的盘尼西林G、和100mg/ml的链霉素硫酸盐。将细胞维持在内部有潮湿空气与CO2的培养箱中，且当长至8分满时，就进行传代培养。
(ii)HDAC活性分析
以HDAC荧光活性分析套组(BIOMOL,Plymouth meeting,PA,USA)并依据供货商的使用说明来测量HDAC活性。简言之，将HDAC1或HDAC6的重组蛋白与待测化合物一起培育，并借由添加Fluor-de-Lys基质来起始HDAC反应。在室温下培育样品10分钟，接着添加显影剂来停止反应。以荧光光谱仪在激发波长360nm且发射波长460nm下测量荧光。HDAC活性以荧光单位数(AFU)表示。将HDAC活性计算成相较于控制组而言，HDAC有多少百分比的活性。从软件Sigmaplot计算抑制50％最大HDAC活性时的待测化合物浓度(IC50)。
(iii)HMG-CoA还原酶活性分析
以HMG-CoA还原酶分析套组(Sigma-Aldrich)在人类重组蛋白或是100微克总A549细胞分解物中依据供货商的使用说明来测量HMG-CoA还原酶活性。使用落伐他汀作为正控制组，SAHA作为负控制组。在指定的分析条件下(在约0.2毫升总体积的100mM磷酸钾缓冲液(120mM KCl,1mM EDTA,5mM DTT,pH7.4)中包含NADPH和HMG-CoA基质)于有或无待测化合物(溶于DMSO)的情况下，测量HMGR活性。以光谱仪在37℃和340nm波长下每隔20秒监控一次消耗NaDPH的速度，并持续监控10分钟。将HMGR活性计算成相较于控制组而言，5分钟时HMGR有多少百分比的活性。从软件Sigmaplot计算抑制50％最大HMGR活性时的待测化合物浓度(IC50)。
(iv)西方墨点分析
经待测化合物处理后，在冰上将细胞打破。于4℃、13,000rpm转速下将细胞裂解物离心约15分钟，之后以SDS-PAGE进行分析。以专一性抗体辨识免疫墨点。
(v)细胞增生试验
以每盘3000个细胞的密度将A549细胞养在96孔培养盘中约14-16小时。接着，以DMSO或是各种不同浓度的测试化合物处理约72小时。以PBS清洗细胞2次，加入内含MTT(溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5二苯四氮唑盐；)的培养基，使培养基中MTT最终浓度为0.5毫克/毫升，并在37℃含有5％CO2的潮湿环境下培育4小时。粒线体中具有正常琥珀酸去氢酶的细胞可将MTT转换成甲臜。接着，以100微升的DMSO取代培养基并在室温下培养30分钟，之后以ELISA读取器在550nm下读取各培养孔的吸收光密度。据此计算出每一细胞的IC50浓度。
(vi)AOM/DSS-诱发直肠癌的动物模型
将4-5周大C57BL6雄鼠随机分成4组。第1组(载体控制组)给予油，第2-4组在第1-5天分别口服给药连续8周，第2组(落伐他汀组)口服落伐他汀(50毫克/公斤体重/天)，第3组(低剂量组)口服Lova-HA(25毫克/公斤体重/天)，和第4组(高剂量组)口服Lova-HA(50毫克/公斤体重/天)。所有动物第一周都经过腹膜腔内注射一次单一剂量(12.5毫克/公斤体重)的偶氮甲烷(AOM)，并在第2、5和8周时连续5天于饮水中添加3.5％的葡聚糖硫酸钠(DSS)。在第9周将所有的老鼠牺牲并检查其直肠方式，所有动物试验均依循台湾大学医学院动物管理与使用委员会所订定的规范。
结果
(i)HDACs和HMGR活性
同时透过酶分析与细胞分析来评估Lova-HA、Shimva-HA、Atorva-HA抑制HDAC和HMGR活性的效果。使用Fluor-de-lys作为基质来分析HDAC活性并使用NADH-耦合试验来评估HMGR受到抑制的情况。表1显示所有合成的Lova-HA、Shimva-HA、Atorva-HA抑制HMGR活性的IC50都在nM范围内，与司他汀(statin)类似。但是，无论哪一种SAHA试验浓度都无法抑制HMGR活性。此外，所合成的Lova-HA、Shimva-HA、Atorva-HA对HDAC1或HDAC6的活性都能展现出良好的抑制效果，其IC50都在30-160nM间。相反的，司他汀(statin)浓度则必须高达10μM才能抑制HDAC。
表1对HMG-CoA还原酶(HMGR)、HDAC1或HDAC6的抑制活性
aND:未测定；b使用以羧酸形式存在的洛伐他汀和阿托伐他汀
(ii)Lova-HA、Shimva-HA或Atorva-HA与HDAC结合模式的分子模型
定位(docking)分析显示出Lova-HA分别与HDAC2和HMG-CoA还原酶结合模式。图1显示出HDAC2和HMGR与所设计的双功能化合物Lova-HA、Shimva-HA、Atorva-HA间的详细蛋白质-抑制剂互动的情形。这3种化合物与HDAC2的结合模式一致地显示出3,5,N-三羟基庚酰胺基团是被插入到HDAC具催化性质的外部通道内。羟胺酸备认为是羧酸的生物电子等排体(bioisoster)。此羟酰基也可螯合锌离子(其对催化反应相当重要)。此外，3,5-二羟基也对催化性通道中氢键的互动有所贡献。与先前发展出来的HDAC抑制剂仅单纯的靠着疏水性作用不同的是，此分子模式研究结果显示将极性取代基(如，-OH)的重要性，当置于适当位置时可提高对HDAC抑制剂的亲和性。此发现也导致在设计HDAC抑制剂时，会将3,5-二羟基放在烷基链上。分子模型也显示Lova-HA、Shimva-HA、Atorva-HA的羟酰基可提供氢键键合到赖氨酸A735、丝氨酸B684和赖氨酸B692中至少两个氨基酸上，类似司他汀-HMGR结晶结构上的情况(Istvan,E.S.&Deisenhofer,J.Science 2001,292,1160.)。透过此研究可知，将司他汀上的羧酸取代成N-羟酰胺确实可对HDAC产生较强的抑制效果并改善与HMGR间的结合情况。
为进一步检视所合成的Lova-HA、Shimva-HA、Atorva-HA是否可提高组蛋白和管蛋白的乙酰化程度，利用西方墨点试验来分析乙酰化-组蛋白H3(可抑制HDAC1和HDAC2)和乙酰化-管蛋白(可抑制HDAC6)(图2)。以测试化合物处理A549细胞并以SDS-PAGE及免疫墨点法来分析乙酰化-组蛋白H3和乙酰化-管蛋白的表现量。实验结果证实Lova-HA、Shimva-HA、Atorva-HA抑制HDAC的效果与剂量相关。
(iii)利用细胞分析来评估抑制HMGR的效果
对利用细胞分析来评估HMGR抑制剂而言(图3)，将A549肺癌细胞与不同剂量的Lova-HA、Shimva-HA或Atorva-HA一起培育，之后测定细胞裂解物中的HMG-CoA还原酶活性。结果显示，相较于落伐他汀而言，Lova-HA、Shimva-HA或Atorva-HA展现出相同或更佳的抑制HMGR的效果。因此，本试验证明Lova-HA、Shimva-HA或Atorva-HA具有双效功能，对HDACs和HMGR同样具有抑制效果。
(iv)Lova-HA、Shimva-HA或Atorva-HA抑制A549肺癌细胞的生长但不影响正常纤维母细胞的生长
为决定Lova-HA、Shimva-HA或Atorva-HA的细胞毒性与专一性，分别以不同剂量的测试化合物来处理A549肺癌细胞、MEF正常小鼠纤维母细胞、和HS68正常人类纤维母细胞。如图4A所示，A549肺癌细胞的细胞存活率会受到Lova-HA、Shimva-HA、Atorva-HA和司他汀(statin)的影响。与司他汀(statin)明显可杀死HS68(图4B)和MEF(图4C)细胞不同的是，Lova-HA、Shimva-HA或Atorva-HA并没有细胞毒性，HDAC的抑制剂SAHA不只会杀死癌细胞，同时也对正常细胞有毒性(图4D)，这些结果显示Lova-HA、Shimva-HA或Atorva-HA可专一性地抑制癌细胞的生长，但对正常细胞并没有毒性。
(v)Lova-HA可预防AOM/DSS小鼠出现直肠癌变
已知司他汀(statin)对不同动物模型(如，在啮齿动物模型中以化学物诱发直肠肿瘤和以放射线诱发的乳腺肿瘤)具有化学预防效果(Inano,H.et al.Carcinogenesis1997,18,1723.Narisawa,T.etal.Tohoku J.Exp.Med.1996,180,131.Narisawa,T.et al.Jpn.J.Cancer Res.Gann 1996,87,798.)。此外，预防心血管疾病的随机控制组试验也显示司他汀对降低大肠直肠癌和黑色素瘤具有意想不到的好处。为了调查Lova-HA是否可预防癌症，使用C57/BL6小鼠模型，以AOM/DSS诱发大肠炎相关的大肠直肠癌(CRC)。当一周中连续5天对试验动物注射AOM(12.5毫克/公斤体重，腹膜腔注射)时同时让试验动物口服Lova-HA(25或50毫克/公斤体重)，直到试验结束。对照组则施用落伐他汀(50毫克/公斤体重。在DSS处理后，AOM/DSS小鼠体重急遽下降。Lova-HA则可保护动物体重不会急遽下降，落伐他汀则没有这样的效果(图5B)。此外，AOM/DSS大肠炎相关的大肠直肠癌常见的流血与下痢情况也会因施用Lova-HA而获得减缓。但是，AOM/DSS的临床症状则不会因施用落伐他汀而获得改善(第5C及5D图)。患有大肠炎相关的大肠直肠癌小鼠的直肠长度约为7.6±0.8公分，正常小鼠直肠长度则约为10.0±0.3公分；但此现象可被Lova-HA逆转(对25毫克/公斤体重组而言，其长度为8.6±0.4公分；对50毫克/公斤体重组而言，其长度为10.1±0.9公分)(第5E及5F图)。再次的，落伐他汀完全没有这样的效果(8.0±0.9公分)。可巨观下直接数算小鼠体内的息肉与直肠肿瘤的数目。施用50毫克/公斤体重的Lova-HA可减少肿瘤的数目与大小(第5G及5H图)。组织检查显示在载体控制组和落伐他汀组，小鼠都有增生性腺瘤。相反的，施用25毫克/公斤体重的Lova-HA组的动物其直肠粘膜则仅有溃疡和坏死现象；施用50毫克/公斤体重的Lova-HA组的动物的直肠粘膜则完全正常(第5I图)。这些结果显示Lova-HA可预防AOM/DSS所诱发的直肠癌变。
(vi)Lova-HA和Atorva-HA可抑制AOM/DSS小鼠出现直肠癌变
为了进一步确认Lova-HA和Atorva-HA可治疗癌症，再次使用C57/BL6小鼠模型，以AOM和3次DSS处理循环诱发小鼠出现大肠炎相关的大肠直肠癌(CRC)。当一周中连续5天对试验动物施以AOM/DSS，同时让试验动物口服Lova-HA(100毫克/公斤体重)、Atorva-HA(100毫克/公斤体重)或是SAHA(100毫克/公斤体重)，连续3周(图6A)。Lova-HA和Atorva-HA可保护动物体重不会急遽下降，相反的，落伐他汀、阿托伐他汀(atorvastatin)或SAHA则没有这样的效果(图6B)。此外，AOM/DSS大肠炎相关的大肠直肠癌常见的流血与下痢情况也会因施用Lova-HA、Atorva-HA和SAHA而获得减缓。但是，因施用AOM/DSS所诱发的临床症状则不会因施用落伐他汀或阿托伐他汀而获得改善(第6C及6D图)。因患有大肠炎相关的大肠直肠癌小鼠的直肠长度缩减(7.8±0.6公分vs正常小鼠直肠长度10.1±0.6公分)则未因任何处理而有所改善(第6E及6F图)。可巨观下直接数算小鼠体内的息肉与直肠肿瘤的数目。施用100毫克/公斤体重的Lova-HA和Atorva-HA可减少肿瘤的数目与大小(第6G及6H图)。组织检查显示在载体控制组、落伐他汀组或阿托伐他汀组，小鼠都有增生性腺瘤。相反的，施用Lova-HA、SAHA和Atorva-HA组的动物其直肠表面粘膜有癌细胞坏死现象(第6I图)。这些结果显示Lova-HA和Atorva-HA可抑制AOM/DSS所诱发的直肠癌变。
实施例10Lova-HA抑制具抗药性的大肠直肠癌细胞生长
已知缺氧会增加固态癌的抗药性(Wilson WR and HayMP.NatRev Cancer.2011 Jun；11(6):393-410)。为了评估缺氧是否会诱发直肠癌细胞的抗药性，在缺氧下以益乐铂(oxaliplatin)来处理HCT116直肠癌细胞。发现在正常氧下，5μM益乐铂具有细胞毒性，缺氧下，HCT116直肠癌细胞则会对益乐铂产生抗药性(图7)；但此一抗药性则可被Lova-HA逆转(图7)。
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虽然上文实施方式中公开了本发明的具体实施例，然其并非用以限定本发明，本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不悖离本发明的原理与精神的情形下，当可对其进行各种更动与修饰，因此本发明的保护范围当以附随申请专利范围所界定者为准
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本说明书中所使用名词的解释乃是此技术领域中一般理解的意思，某些用来说明发明本身的名词(揭示在说明书内)目的是为了提供操作者关于本发明的相关指引。为简便起见，某些名词会采用斜体字或是加上引注号，以突显这些名词，但其意义与范畴并不因此而有所不同。在本文中，相同的事可能被重复不止一次，因此，会使用同义辞或不同的文字进行说明，使用这些同义辞并不因此而排除与它相同意义的名词。本文中所使用的实施例仅为例示性质，本发明范畴并不因此局限于所揭示的实施例。
除非另外指明，否则在请求范围中所使用的不定冠词“一(a,an)”或定冠词“该或所述的(the)”可代表一或一以上。除非另外指明，否则请求范围或发明说明中在两个对象中或一群物质群中所使用的“或(or)”一词则在仅需一者、一以上或所有群组中的成员都存在时即能满足。本发明也包括仅使用一成员(是选自一群物质群组中)的用于特定产物或方法的实施方式。本发明也包括使用一以上的成员(是选自一群物质群组中)或是所有成员都存在于特定产物或方法的实施方式。
此外，本发明也涵盖当来自一或多个请求范围中的组件、子句或说明被引入至另一请求范围后所造成的改变、组合等。举例来说，任一依附于一权利要求的请求范围可被修饰，以加入同样依附于此权利要求的其它权利要求中的限制条件。如果组件是以马库西形式(Markush)呈现，则代表该组件的次群组也同样已被揭示。需知当提及发明或发明方式包含某些特定特征时，代表该发明或发明方式的实施方式实质包含这些特定特征或至少是由这些特定特征组成。为简明起见，不再赘述这些实施方式。“包含或包括(comprising orcontaining)”一词在此代表开放式语法，表示所请仍可涵盖未述及的其它组件或步骤。当述及数值时，一律涵盖其终点值。除非另外指明，否则当述及一数值范围时，均假设在不同实施方式中涵盖该范围中的任一特定值、该范围中的任一次范围至该范围中最小数值的十分之一的数值。
本文中所引用的核准专利、公专利申请案的公开说明书、期刊文章或其它公开文献，在此均并入本文作为参考，如果所引用且并入本文的文件内容与本文所述相冲突，则以本文所述为主。此外，如果本文所述实施方式落入公开文件范畴内，则可明确地排除在本文请求范围外，因这些实施方式已属公开领域的已知技术。
已知技艺人士将可使用实验室中惯常操作在不需过度实验的情况下即可实施本发明或本发明其它相关等效范围。本发明范畴不限于发明说明书所揭示的实施方式，而是由附随的请求范围来界定。

Claims (33)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐类：
其中：
n是0或1；
代表一单键或一双键；X是碳原子；
Y，Z和U分别是碳原子或氮原子；前提是，当Y是碳原子时，Z和U皆是氮原子，且连接C6和C7的化学键是一个双键；
R1，R2，R3，R4，R5，和R6是分别选自于由无、氢原子、C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、和磺酰胺基所组成的物质群中；且
R3可非必要地与R2或R4相连以形成碳环或杂环。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是一种具有式(III)结构的5,氮-二羟基烷酰胺衍生物或其药学上可接受的盐类：
其中：
R1是选自由C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中；
R7是选自由氢原子、酰基、C1-6烷基、烯基、炔基和芳烷基所组成的物质群中；且
R8是选自于氢原子、甲基和羟基所组成的物质群中。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，该化合物是任一选自于如下物质群的化合物或其药学上可接受的盐类；
其中：
R1是选自于C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，该化合物是一种3,5,氮-三羟基烷酰胺衍生物，是选自于如下所组成的物质群中：
或其药学上可接受的盐类。
5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，该化合物是一种3-氧-(对-甲氧基苯甲基)衍生物，是选自于如下所组成的物质群中：
或其药学上可接受的盐类。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是任一具有式(V)、(VII)，或(VIII)结构的化合物或其药学上可接受的盐类：
其中，
R1是选自于C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，该化合物是一种3,5,氮-三羟基-6-烯酰胺衍生物，是选自于如下所组成的物质群中：
或其药学上可接受的盐类。
8.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，该化合物是一种对-甲氧基苯甲基衍生物，是选自于如下所组成的物质群中：
或其药学上可接受的盐类。
9.一种式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐类；
其中，
R1是选自于C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，该化合物是一种具有如下化学式的3-氧-(对-甲氧基苯基)衍生物或其药学上可接受的盐类：
11.式(I)化合物，其特征在于，该化合物为具有式(VI)结构的化合物或其药学上可接受的盐类：
其中：
R1是选自于由C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，该化合物是一种具有如下的化学式的3,5,氮-三羟基-6-烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐类：
13.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，该化合物是一种具有如下的化学式的对-甲氧基苯甲基衍生物或其药学上可接受的盐类：
14.一种药学组合物，包含如权利要求1至13任一所述的化合物或其药学上可接受的盐类；以及其药学上可接受的辅剂。
15.一种用以治疗癌症的方法，包含对亟需治疗的个体施加一治疗有效量的如权利要求14所述的药学组合物。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，该个体为患有癌症或可能患有癌症或具有罹患癌症风险的人类个体。
17.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于，该癌症是选自白血病，霍奇金病、淋巴瘤、尤文氏肉瘤、多发性骨髓瘤、肾母细胞瘤、骨肿瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、睾丸癌、甲状腺癌、前列腺癌、喉头癌、子宫颈癌、鼻咽癌、乳癌、大肠癌、胰脏癌、头颈部癌、食道癌、直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、黑色素瘤和其它皮肤癌、或中枢神经系统的肿瘤。
18.一种用以治疗高胆固醇血症的方法，包含对亟需治疗的个体施加一治疗有效量的如权利要求14所述的药学组合物。
19.一种用以治疗急性或慢性发炎疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、病原感染、神经退化疾病或一与氧化压力相关疾病或抑制耐药性癌细胞的方法，包含对亟需治疗的个体施加一治疗有效量的如权利要求14所述的药学组合物。
20.如权利要求15至19任一权利所述的方法，其特征在于，该个体为人类或非人类的个体。
21.一种抑制癌细胞的耐药性的方法，包含让该癌细胞接触一有效量的如权利要求14所述的药学组合物。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，该癌细胞可进一步以一抗癌药物来处理。
23.如权利要求21或22所述的方法，其特征在于，该癌细胞是一活体癌细胞。
24.一种用来治疗癌症、高胆固醇血症、急性或慢性发炎疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、病原感染、神经退化疾病或一与氧化压力相关疾病或抑制耐药性癌细胞的药学组合物，其特征在于，该药学组合物包含如权利要求1至13任一所述的化合物或其药学上可接受的盐类；以及其药学上可接受的辅剂。
25.一种用以制造式(I)化合物的方法，包含：让式(II)化合物，或其盐类与羟胺或其盐类互相接触：
其中：
n是0或1；
U、X、Y、和Z分别选自于由碳及氮原子所组成的物质群中；
代表一单键或一双键；
R1、R2、R3、R4、R5和R6是分别选自于由C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、酰基、胺基羰基、胺基、羟基、烷氧基、酰氧基、硅氧基、酰胺基、胺甲酰基、及磺酰胺基所组成的物质群中；且
R3可非必要地与R2或R4连接以形成碳环或杂环。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，该羟胺是在溶液中或是透过让羟胺的一盐类与一种碱彼此接触而在原位生成。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，该盐类是选自于由盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、和硫酸盐类所组成的物质群中。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，该碱是由选自于羟根、碳酸根、碳酸氢根、甲氧根、乙氧根、异丙氧根、及三级丁氧根所组成的物质群中的阴离子与其相应的阳离子所组成，该阳离子是选自于由锂、钠、钾、铯、钙和钡所组成的物质群中。
29.权利要求25所述的方法，其特征在于，使用一刘易斯酸作为反应的促进剂，其中该刘易斯酸是由一选自于锂、镁、钙、锌、铝、硼、铟、钪、镱、铈、硅、锡、钛、锆、钒、铁、和钴的盐类所组成的阳离子与其相应的阴离子所组成，该阴离子是选自于由氟、氯、溴、碘、羟根、甲氧根、乙氧根、异丙氧根、三级丁氧根、醋酸根、草酸根、乙酰丙酮根、硝酸根、磷酸根、硫酸根、硫酸氢根、和磺酸根所组成的物质群中。
30.如权利要求25所述的方法，其特征在于，该接触步骤是在烃、醚、氯化、或酒精性溶剂或其混合物中实施。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，该烃溶剂是一种非环状、环状、或芳香性溶剂，可选自于由正己烷、环己烷、苯、甲苯、和二甲苯所组成的物质群中。
32.如权利要求30所述的方法，其特征在于，该醚溶剂是一种非环状或环状溶剂，是选自于由二乙醚、甲基-三级丁基醚、二甲氧乙烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环所组成的物质群中。
33.如权利要求25-32中任一所述的方法，其特征在于，：
X是碳原子；和
Y，Z和U是可分别为碳或氮原子；
前提是当Y是碳原子时，Z和U皆是氮原子且连接C6和C7的化学键是一个双键。
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