TWI744288B

TWI744288B - 4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺衍生物及其用於治療增生性疾病與感染性疾病之用途

Info

Publication number: TWI744288B
Application number: TW106106701A
Authority: TW
Inventors: 翁啟惠; 陳榮傑; 鄭婷仁; 楊泮池; 潘思樺
Original assignee: 中央研究院; 國立臺灣大學
Priority date: 2016-03-01
Filing date: 2017-03-01
Publication date: 2021-11-01
Also published as: CN109104862A; US11919886B2; WO2017151625A1; WO2017151625A8; US20230010562A1; US20200095233A1; TW201741305A; US11434229B2

Abstract

本揭示文係提供式(I)、(II)之化合物及其醫藥上可接受鹽類。文中所述之化合物可用於治療增生性疾病，例如癌症(例如肺癌)以及感染性疾病(例如細菌感染)。

Description

4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺衍生物及其用於治療增生性疾病與感染性疾病之用途

本申請書係依35 U.S.C.§ 119(e)聲請對2016年3月1日申請的美國臨時申請案U.S.S.N.62/301,717之優先權，該申請案係以引用的方式併入本文中。

肺癌為全世界癌症相關之主要死亡原因。儘管治療上的進步，但全世界每年有約180萬病患診斷出患有肺癌。Torre et al,Global cancer statistics,2012.,CA Cancer J.Clin.,2015；65：87-108。大部分這些肺癌案例為非小細胞肺癌(NSCLC)亞型。當治療在過去的20年已有足長的同時，肺癌病患對化療的反應率係低於30%，且預後仍很差。Nguyen et al,(2009),Clinical Lung Cancer,10(4)：281-289；及Nguyen et al,(2012),Biologics：targets & therapy 6：337-345。雖然，開發以表皮生長因子受體(EGFR)為標靶的特異性酪蛋白激酶抑制劑(TKI)已顯著改善帶有活性 EGFR突變之肺癌病患的治療，但在治療後1年內通常發生抗藥性。為了防堵該問題，為肺癌病患，特別是對EGFR-TKI無良好反應的病患，例如帶有EGFR野生型序列、EGFR T790M或c-Met增幅的病患開發新的抗癌藥物為當今肺癌研究中有益之事。

不受控制的增生為癌細胞的明顯特性。因此，DNA複製傳統上已為癌症治療之重要目標。例如，微小染色體維持(MCM)真核生物複製解旋酶，一種確保每個細胞周期僅有一回合的DNA複製之DNA複製系統的重要組份，其為一潛在治療標靶。Kubota et al,Cell,81(4)：601-609；hong et al,Nature,375(6530)：418-421；及Romagnoli,et al,Am.J.Pathol.,174(3)：762-770。MCM複製解旋酶為一異質六聚體複合物，係由編號MCM2至MCM7的六個亞單元所形成。其為承載的關鍵目標且在複製啟動期間受到嚴密控制，Ishimi,et al.,(2003),Eur.J.Biochem.,270(6)：1089-1101；及Bell et al,Ann.Rev.Biochem.,71：333-374。先前的研究已顯示，數種涉及複製啟動的蛋白，包括Cdt1、Cdc6和MCM2-7係高度表現在許多類型的癌症上。Ishimi et al.,2003；Giaginis,et al.(2009),Dig.Dis.Sci.,54(2)：282-291；Madine et al,Nature,375(6530)：421-424；及Kikuchi,et al,(2011),Lung Cancer,72(2)：229-237。其中，MCM2-7過度表現與癌症的惡質化進程顯著相關且可能用於預測病患的預後不良。Romagholi et al.；Bravou,et al,Int.J.Oncol.,27(6)：1511-1518；Williams,et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95(25)：14932-14937；及Marnerides,et al,Anticancer Res.,31(10)：3585-3594。在MCM2/5二者之特異性突變造成MCM2/5活性位置不同的DNA結合具有推定的調控顯著性之報告指出，MCM2調控在DNA複製上的重要性。Kikuchi et al.,2011。MCM2亦為患有NSCLC病患之存活預測因子。Giaginis et al.,2009；Kikuchi et al.,2011；Yang,et al,(2006),BMC Cancer,6：203；及Yang, et al,Oncol.Rep.,27(1)：135-142。因此，有需要開發以MCM2為標靶作為潛在治療候選藥之新藥劑供治療與MCM2有關的疾病，例如癌症。

本揭示文係提供抑制MCM、例如MCM2之化合物，如式(I)和(II)之化合物。本文中所述的化合物可用於治療與MCM(例如，任何一種MCM2-MCM7)有關的疾病，例如增生性疾病如癌症(例如肺癌、乳癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、腦癌、神經母細胞瘤)。本文中所述的化合物亦可用於治療感染性疾病，例如細菌感染，及用於減緩發炎症狀。亦提供任何本文中所述的化合物之醫藥組成物、套組、方法及用途。

在一方面，本揭示文係提供式(I)和式(II)之化合物：

或醫藥上可接受鹽類，其中n為1、2、3、4或5；p為1、2、3或4；及X獨立地為-O-、-S-或-NR^X-。此外，R^X為氫，視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的碳環基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基，或氮保護基團；R¹為氫、鹵素、-CN、-NO₂、-N₃、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的碳環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜環基或視需要經取代的雜芳基；R²為氫、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的碳環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜環基或視需要經取代的雜芳基；R³之各實例獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO₂、-N₃、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的碳環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、-OR^A、-N(R^B)₂、-C(=O)R^A或-SO₂R^A；R^A之各實例獨立地為氫、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的碳環基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基或氧保護基團；及R^B各之實例獨立地為氫、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的碳環基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基或氮保護基團；或視需要二個R^B係與居間的氮共同形成視需要經取代的雜環基或視需要經取代的雜芳基。

在特定的實施例中，式(I)化合物為式(I-A)之化合物：

，或醫藥上可接受鹽，其中R¹、R²、R³、n 和p係如文中所述。

在特定的實施例中，式(II)化合物為式(II-A)之化合物：

在特定的實施例中，式(I)化合物為式(I-B)之化合物：

在特定的實施例中，式(II)化合物為式(II-B)之化合物：

，或醫藥上可接受鹽，其中R¹、R²、R³、 n和p係如文中所述。

在特定的實施例中，式(I)化合物為式(I-C)之化合物：

，或醫藥上可接受鹽，其中R¹、R²、R³、R^X、 n和p係如文中所述。

在特定的實施例中，式(II)化合物為式(II-C)之化合物：

，或醫藥上可接受鹽，其中R¹、R²、R³、 R^X、n和p係如文中所述。

示例的式(I)化合物係包括(但不限於)：

，

，或醫藥上可接受鹽類。

示例的式(II)化合物係包括(但不限於)：

，或醫藥上可接受鹽類。

在另外方面，本揭示文係提供包含一或多種文中所述化合物及一醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。在特定的實施例中，本文中所述的醫藥組成物係包含一有效量之文中所述化合物供抑制一或多種MCM蛋白解旋酶，例如一或多種的MCM2-MCM7。本文中所述之有效量可為治療上有效量或預防上有效量。

又在另外方面，本揭示文係提供治療增生性疾病(例如癌症)或感染性疾病(例如細菌感染)之方法，此方法包括於一需要治療之患者中投予一有效量之任何文中所述的醫藥組成物。

在特定的實施例中，目標增生性疾病可為癌症，其包括(但不限於)肺癌(例如支氣管癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、聽神經瘤、腺癌、腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、血管肉瘤)、闌尾癌、良性單株珈瑪球蛋白病、膽道癌(例如膽管癌)、膀胱癌、乳癌(例如乳房腺癌、乳頭癌、乳癌、乳房髓質癌)、腦癌(例如腦膜瘤、膠質瘤，例如星狀細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤；髓母細胞瘤)、支氣管癌、類癌瘤、子宮頸癌(例如子宮頸腺癌)、絨毛膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、大腸直腸癌(例如大腸癌、直腸癌、大腸直腸腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、內皮肉瘤(例如卡波氏肉瘤、特發性多發出血性肉瘤)、子宮內膜癌(例如子宮癌、子宮惡性肉瘤)、食道癌(例如食道腺癌、巴瑞特氏食道腺癌)、尤文氏肉瘤、眼癌(例如眼球內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤)、家族性嗜酸性細胞增多症、膽囊癌、胃癌(例如胃腺癌)、胃腸道基質瘤(GIST)、頭頸癌(例如頭頸鱗狀細胞癌、口腔癌(例如口腔鱗狀細胞癌(OSCC)、喉癌(例如(喉頭癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血性癌症(例如白血病，如急性淋巴性白血病(ALL)(例如B-細胞ALL、T-細胞ALL)、急性骨髓性白血病(AML)(例如B-細胞AML、T-細胞AML)、慢性骨髓性白血病(CML)(例如B-細胞CML、T-細胞CML)及慢性淋巴性白血病(CLL)(例如B-細胞CLL、T-細胞CLL)；淋巴瘤，例如霍奇金氏淋巴瘤(HL)(例如B-細胞HL、T-細胞HL)及非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如B-細胞NHL，如瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLCL)(例如瀰漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL))、濾泡淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區B-細胞淋巴瘤(例如黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、結節性邊緣區B-細胞淋巴瘤、脾邊緣區B-細胞淋巴瘤)、原發性縱隔B-細胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤(亦即「華氏巨球蛋白血症(Waldenströma’s macroglobulinemia」)、髮細胞白血病(HCL)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、前驅B-淋巴母細胞淋巴瘤及原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤；其T-細胞NHL，例如前驅T-淋巴母細胞淋巴瘤/白血病、周邊T-細胞淋巴瘤(PTCL)(例如皮膚T-細胞淋巴瘤(CTCL)(例如蕈狀肉芽腫、Sezary症候群)、血管免疫母細胞T-細胞淋巴瘤、外結節型天然殺手T-細胞淋巴瘤、腸病變型T-細胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T-細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤)；一或多種如上述之白血病/淋巴瘤的混合；及多發性骨髓瘤(MM))、重鏈疾病(例如α鏈病、γ鏈病、μ鏈病)、血管母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、免疫細胞類澱粉變性症、腎癌(例如腎母細胞瘤(亦稱為威爾姆氏腫瘤)、腎細胞癌)、肝癌(例如肝細胞癌(HCC)、肝惡性瘤)、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大細胞增多症(例如全身性肥大細胞增多症)、骨髓化生不良症候群(MDS)、間皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)(例如真性紅細胞增多症(PV)、原發性血小板過多症(ET)、不明原因的骨髓性化生(AMM)，亦稱為骨髓纖維化(MF)、慢性原發性骨髓纖維化、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性嗜中性細胞白血病(CNL)、嗜酸性粒細胞增多症(HES))、神經母細胞瘤、神經纖維瘤(例如第1型或地2型神經纖維瘤(NF)、許旺氏神經鞘瘤)、神經內分泌癌(例如胃腸胰神經內分泌腫瘤(GEP-NET)、類癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)、乳突腺癌、胰臟癌(例如胰腺癌、管內乳突狀黏液性瘤(IPMN)、胰島細胞腫瘤)、陰莖癌(例如陰莖和陰囊之柏哲德氏症)、松果體瘤、原始神經外胚層腫瘤(PNT)、前列腺癌(例如前列腺腺癌)、直腸癌、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、皮膚癌(例如鱗狀細胞癌(SCC)、角質棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例如闌尾癌)、軟組織癌(例如惡性纖維組織細胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、惡性周圍組織神經鞘腫瘤(MPNST)、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睪丸癌(例如精母細胞瘤、睾丸胚胎癌)、甲狀腺癌(例如甲狀腺乳突癌、乳突性甲狀腺癌(PTC)、甲狀腺髓質癌)、尿道癌、陰道癌和陰門癌(例如陰門之柏哲德氏症)。

在較佳的實施例中，此癌症為肺癌(例如支氣管癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、乳癌(例如乳腺癌、乳房之乳突癌、乳癌、乳房髓質癌)、大腸直腸癌(例如大腸癌、直腸癌、大腸直腸腺癌)、胰臟癌(例如腺癌、管內乳突狀黏液性瘤(IPMN)、胰島細胞腫瘤)、胃癌(例如胃腺癌)或子宮頸癌(例如子宮頸腺癌)。

在特定的實施例中，目標的感染性疾病可為細菌性感染，例如葡萄球菌感染、鏈球菌感染、腸球菌感染和革蘭氏陰性菌感染。

在特定的實施例中，所治療的患者為哺乳動物(例如人類或人類哺乳動物)。

本揭示文之另外方面係關於包括含有一文中所述化合物或其醫藥組成物之容器的套組。文中所述的套組可包括單一劑量或多劑量的化合物或醫藥組成物。此套組可用於本揭示文之方法中。在特定的實施例中，此套組進一步係包括供使用化合物或醫藥組成物之說明書。此套組亦可視需要包括一投予此化合物或組成物之裝置(例如注射器，如用於非經腸給藥之預充填的注射器)。

又在另外方面，本揭示文係提供文中所述之化合物和醫藥組成物供用於治療疾病，例如文中所述之癌症或細菌感染及/或供製造用於治療目標疾病之醫藥品。

本揭示文之一或多個實施例的詳情係說明於文中。本揭示文之其他特性、目標和優點由實施方式、實例和申請專利範圍將為顯而易見。

定義

特定的化學基團和化學術語之定義係更詳細地描述於下。化學元素係根據CAS版本Handbook of Chemistry and Physics,75^th Ed.封面內頁之元素周期表來認定，及特定的功能基團一般係如文中所定義。另外，有機化學的一般性原則以及特定功能基團和反應性係描述於Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5^th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3^rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987中。本揭示文不希望在任何方面受限於文中所述的取代基之示例性列表。

文中所述的化合物可包括一或多個不對稱中心且因此可以各種異構物形式存在，例如鏡像異構物及/或非對映異構物。例如，文中所述之化合物可為個別的鏡像異構物、非對映異構物或幾何異構物之形式，或可為立體異構物之混合物形式，包括外消旋混合物和富含一或多種立體異構物之混合物。異構物可藉由熟習本項技術者已知的方法從混合物中分離，包括對掌高壓液相層析(HPLC)及形成和結晶對掌性鹽類；或較佳的異構物可藉由不對稱合成來製備。參見，例如Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen et al.,Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本揭示文另外係涵蓋文中所述的化合物，其為實質上無其他異構物之個別異構物，以及另一種選擇，各種異構物的混合物。

當列出數值之範圍時，係希望涵蓋在此範圍內的值及次範圍。例如「C_1-6」係希望涵蓋C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6。

術語「脂系」係包括飽和及不飽和的直鏈(亦即非支鏈)、支鏈非環狀、環狀或多環脂系烴基，其視需要係經一或多個功能基團取代。本項技術之一般技術者應了解，「脂系」在文中希望係包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基和環炔基基團。因此，術語「烷基」係包括直鏈、支鏈和環狀烷基基團。類似的慣例係適用於其他通用術語，例如「烯基」、「炔基」等等。再者，術語「烷基」、「烯基」、「炔基」等等係涵蓋經取代和非經取代基團。在特定的實施例中，「低碳烷基」係用來指該等具有1-6個碳原子之烷基基團(環狀、非環狀、經取代、非經取代、支鏈或非支鏈)。

在特定的實施例中，用於揭示文中的烷基、烯基和炔基基團係含有1-20個脂系碳原子。在特定的其他實施例中，用於揭示文中的烷基、烯基和炔基係含有1-10個脂系碳原子。又在其他實施例中，用於揭示文中的烷基、烯基和炔基基團係含有1-8個脂系碳原子。又在其他實施例中，用於揭示文中的烷基、烯基和炔基基團係含有1-6個脂系碳原子。又在其他實施例中，用於揭示文中的烷基、烯基和炔基基團係含有1-4個碳原子。說明性的脂系基團因此係包括(但不限於)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、-CH₂-環丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、-CH₂-環丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、第三戊基、環戊基、-CH₂-環戊基、正己基、第二己基、環己基、-CH₂-環己基基團等，其再次可帶有一或多個取代基。烯基基團可包括(但不限於)，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-烯基等。代表性的炔基基團包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。

術語「烷基」係指具有1至10個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基基團(「C_1-10烷基」)。在某些實施例中，烷基基團係具有1至9個碳原子(「C_1-9烷基」)。在某些實施例中，烷基基團係具有1至8個碳原子(「C_1-8烷基」)。在某些實施例中，烷基基團係具有1至7個碳原子(「C_1-7烷基」)。在某些實施例中，烷基基團係具有1至6個碳原子(「C_1-6烷基」)。在某些實施例中，烷基基團係具有1至5個碳原子(「C_1-5烷基」)。在某些實施例中，烷基基團係具有1至4個碳原子(「C_1-4烷基」)。在某些實施例中，烷基基團係具有1至3個碳原子(「C_1-3烷基」)。在某些實施例中，烷基基團係具有1至2個碳原子(「C_1-2烷基」)。在某些實施例中，烷基基團係具有1個碳原子(「C₁烷基」)。在某些實施例中，烷基基團係具有2至6個碳原子(「C_2-6烷基」)。C_1-6烷基基團之實例包括甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)(例如正丙基、異丙基)、丁基(C₄)(例如正丁基、第三丁基、第二丁基、異丁基)、戊基(C₅)(例如正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、第三戊基及己基(C₆)(例如正己基)。另外的烷基基團之實例包括正庚基(C₇)、正辛基(C₈)等。除非另有說明，否則各烷基基團之實例獨立地為未經取代(「未經取代烷基」)或帶有一或多個取代基之經取代(「或經取代烷基」)(例如鹵素，如F)。在特定的實施例中，烷基基團為未經取代的C_1-10烷基(例如未經取代C_1-6烷基，例如-CH₃)。在特定的實施例中，此烷基基團為經取代C_1-10烷基(例如經取代C_1-6烷基，例如-CF₃)。

「烯基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵且無叁鍵之直鏈或支鏈烴基基團(「C_2-20烯基」)。在某些實施例中，烯基基團係具有2至10個碳原子(「C_2-10烯基」)。在某些實施例中，烯基基團係具有2至9個碳原子(「C_2-9烯基」)。在某些實施例中，烯基基團係具有2至8個碳原子(「C_2-8烯基」)。在某些實施例中，烯基基團係具有2至7個碳原子(「C_2-7烯基」)。在某些實施例中，烯基基團係具有2至6個碳原子(「C_2-6烯基」)。在某些實施例中，烯基基團係具有2至5個碳原子(「C_2-5烯基」)。在某些實施例中，烯基基團係具有2至4個碳原子(「C_2-4烯基」)。在某些實施例中，烯基基團係具有2至3個碳原子(「C_2-3烯基」)。在某些實施例中，烯基基團係具有2個碳原子(「C₂烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可為居間(例如2-丁烯基1)或末端的(例如1-丁烯基)。C_2-4烯基基團之實例包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C_2-6烯基基團之實例包括前述的C_2-4烯基基團以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。另外的烯基之實例包括庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。除非另有說明，否則烯基基團之各實例獨立地為視需要經取代，亦即未經取代(「未經取代烯基」)或帶有一或多個取代基之經取代(「經取代烯基」)。在特定的實施例中，此烯基基團為未經取代C_2-10烯基。在特定的實施例中，此烯基基團為經取代C_2-10烯基。在烯基基團中，未指明立體化學之C=C雙鍵(例如，-CH=CHCH₃ 或

)可為(E)-或(Z)-雙鍵。

「炔基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳叁鍵及視需要一或多個雙鍵之直鏈或支鏈烴基基團(「C_2-20炔基」)。在某些實施例中，炔基基團係具有2至10個碳原子(「C_2-10炔基」)。在某些實施例中，炔基基團係具有2至9個碳原子(「C_2-9炔基」)。在某些實施例中，炔基基團係具有2至8個碳原子(「C_2-8炔基」)。在某些實施例中，炔基基團係具有2至7個碳原子(「C_2-7炔基」)。在某些實施例中，炔基基團係具有2至6個碳原子(「C_2-6炔基」)。在某些實施例中，炔基基團係具有2至5個碳原子(「C_2-5炔基」)。在某些實施例中，炔基基團係具有2 至4個碳原子(「C_2-4炔基」)。在某些實施例中，炔基基團係具有2至3個碳原子(「C_2-3炔基」)。在某些實施例中，炔基基團係具有2個碳原子(「C₂炔基」)。一或多個碳-碳叁鍵可為居間(例如2-丁炔基)或末端的(例如1-丁炔基)。C_2-4炔基基團之實例包括(不限於)乙炔基(C₂)、1-戊炔基(C₃)、2-戊炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)等。C_2-6烯基基團之實例包括前述的C_2-4炔基基團以及戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)等。另外的炔基實例包括庚炔基(C₇)、辛炔基(C₈)等。除非另有說明，否則炔基基團之各實例獨立地為視需要經取代，亦即未經取代(「未經取代炔基」)或帶有一或多個取代基之經取代(「經取代炔基」)。在特定的實施例中，此炔基基團為未經取代C_2-10炔基。在特定的實施例中，此炔基基團為經取代C_2-10炔基。

「碳環基」或「碳環」係指具有3至10個碳原子之非芳香環狀烴基基團(「C_3-10碳環基」)且在非芳香環系中無雜原子。在某些實施例中，碳環基基團係具有3至8個環碳原子(「C_3-8碳環基」)。在某些實施例中，碳環基基團係具有3至6個環碳原子(「C_3-6碳環基」)。在某些實施例中，碳環基基團係具有3至6個環碳原子(「C_3-6碳環基」)。在某些實施例中，碳環基基團係具有5至10個環碳原子(「C_5-10碳環基」)。示例的C_3-6碳環基基團包括(不限於)環丙基(C₃)、環丙烯基(C₃)、環丁基(C₄)、環丁烯基(C₄)、環戊基(C₅)、環戊基(C₅)、環己基(C₆)、環己烯基(C₆)、環己二烯基(C₆)等。示例的C_3-8碳環基基團包括(不限於)前述的C_3-6碳環基基團以及環庚基(C₇)、環庚烯基(C₇)、環庚二烯基(C₇)、環庚三烯基(C₇)、環辛基(C₈)、環辛烯基(C₈)、二環[2.2.1]庚基(C₇)、二環[2.2.2]辛基(C₈)等。示例的C_3-10碳環基基團包括(不限於)前述的C_3-8碳環基基團以及環壬基(C₉)、環壬烯基(C₉)、環癸基(C₁₀)、環癸烯基(C₁₀)、八氫-1H-茚基(C₉)、十氫萘基(C₁₀)、螺[4.5]癸基(C₁₀)等。如前述實例說明，在特定的實施例中，碳環基基團為單環(「單環碳環基」)或含稠合、橋連或螺環系，例如雙環系(「雙環碳環基」)且可為飽和或可為部分不飽和。「碳環基」亦包括其中如上述定義之碳環係與一或多個芳基或雜芳基稠合之環系，其中連結點係在碳環上，且在此種情況下，碳原子的數目持續係指出在碳環環系中的碳數目。除非另有說明，否則碳環基基團之各實例獨立地為視需要經取代，亦即未經取代(「未經取代碳環基」)或帶有一或多個取代基之經取代(「經取代碳環基」)。在特定的實施例中，此碳環基基團為未經取代C_3-10碳環基。在特定的實施例中，此碳環基基團為經取代C_3-10碳環基。

在某些實施例中，「碳環基」為具有3至10個環碳原子之單環、飽和碳環基基團(「C_3-10環烷基」)。在某些實施例中，環烷基基團係具有3至8個環碳原子(「C_3-8環烷基」)。在某些實施例中，環烷基基團係具有3至6個環碳原子(「C_3-6環烷基」)。在某些實施例中，環烷基基團係具有5至6個環碳原子(「C_5-6環烷基」)。在某些實施例中，環烷基基團係具有5至10個環碳原子(「C_5-10環烷基」)。C_5-6環烷基基團之實例包括環戊基(C₅)和環己基(C₅)。C_3-6環烷基基團之實例包括前述的C_5-6環烷基基團以及環丙基(C₃)和環丁基(C₄)。C_3-8環烷基基團之實例包括前述的C_3-6環烷基基團以及環庚基(C₇)和環辛基(C₈)。除非另有說明，否則環烷基基團之各實例獨立地為未經取代(「未經取代環烷基」)或帶有一或多個取代基之經取代(「經取代環烷基」)。在特定的實施例中，此環烷基基團為未經取代C_3-10環烷基。在特定的實施例中，此環烷基基團為經取代C_3-10環烷基。

「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子和1至4個環雜原子之3-至10-員非芳香環系，其中各雜原子獨立地係選自氮、氧、硫、硼、磷和矽(「3-10員雜環」)。在含有一或多個氮原子之雜環基團中，連接點可為碳或氮原子，只要原子價容許。雜環基基團可為單環(「單環雜環基」)或稠合、橋連或螺環系，例如雙環系(「雙環雜環基」)，且可為飽和或可為部分不飽和。雜環雙環環系可在一或二個環中包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括其中如上所定義之雜環係與一或多個碳環基基團稠合之環系，其中連接點係在碳環基或雜環上，或其中如上所定義之雜環係與一或多個芳基或雜芳基基團稠合之環系，其中連接點係雜環上，且在此等情況下，環成員的數目持續係指出在雜環環系中的環成員數目。除非另有說明，否則雜環基之各實例獨立地為視需要經取代，亦即未經取代(「未經取代的雜環基」)或帶有一或多個取代基之經取代(「經取代的雜環基」)。在特定的實施例中，此雜環基基團為未經取代的3-10員雜環基。在特定的實施例中，此雜環基基團為經取代的3-10員雜環基。

在某些實施例中，雜環基基團為一具有環碳原子和1-4個環雜原子之5-10員非芳香環系，其中各雜原子獨立地係選自氮、氧、硫、硼、磷和矽(「5-10員雜環基」)。在某些實施例中，雜環基基團為具有環碳原子和1-4個環雜原子之5-8員非芳香環系，其中各雜原子獨立地係選自氮、氧和硫(「5-8員雜環基」)。在某些實施例中，雜環基基團為具有環碳原子和1-4個環雜原子之5-6員非芳香環系，其中各雜原子獨立地係選自氮、氧和硫(「5-6員雜環基」)。在某些實施例中，此5-6員雜環基係具有1-3個選自氮、氧和硫之環雜原子。在某些實施例中，此5-6員雜環基係具有1-2個選自氮、氧和硫之環雜原子。在某些實施例中，此5-6員雜環基係具有一個選自氮、氧和硫之環雜原子。

含有一個雜原子之示例的3-員雜環基基團包括(不限於)氮丙啶基、環氧乙烷基、噻喃基。含有一個雜原子之示例的4-員雜環基基團包括(不限於)氮呾基、氧呾基和噻呾基。含有一個雜原子之示例的5-員雜環基基團包括(不限於)四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基、及吡咯基-2,5-二酮。含有二個雜原子之示例的5-員雜環基基團包括(不限於)二氧戊環基、氧雜硫呋喃基、二硫雜呋喃基和

唑啶-2-酮。含有三個雜原子之示例的5-員雜環基基團包括(不限於)三唑啉基、

二唑啉基及噻二唑啉基。含有一個雜原子之示例的6-員雜環基基團包括(不限於)哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及噻烷基(thianyl)。含有二個雜原子之示例的6-員雜環基基團包括(不限於)哌

基、嗎福啉基、二硫環己基和二氧六環基。含有三個雜原子之示例的6-員雜環基基團包括(不限於)三

烷基。含有一個雜原子之示例的7-員雜環基基團包括(不限於)氮雜環庚基、氧雜環庚基和硫雜環庚基。含有一個雜原子之示例的8-員雜環基基團包括(不限於)氮雜環辛基、氧雜環辛基和硫雜環辛基。與C6芳基環稠合之示例的5-員雜環基基團(本處亦指5,6-雙環雜環)包括(不限於)吲哚基、異吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基等等。與芳基環稠合之示例的6-員雜環基基團(本處亦指6,6-雙環雜環)包括(不限於)四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。

「芳基」係指具有6-14個環碳原子且在芳香環系中無雜原子之單環或多環(例如，雙環或三環)4n+2芳香環系(例如，具有6、10或14個π電子分享在環配置中)(「C_6-14芳基」)。在某些實施例中，芳基基團係具有6個環碳原子(「C₆芳基；例如，苯基)。在某些實施例中，芳基基團係具有10個環碳原子(「C₁₀芳基」；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在某些實施例中，芳基基團係具有14個環碳原子(「C₁₄芳基」；例如，蒽基)。「芳基」亦包括其中如上述之芳基基團係與一或多個碳環基或雜環基基團稠合之環系，其中連接之基團或點係在芳香環上，且在此等情況下，碳原子的數目持續係指出在芳香環系中的碳數目。除非另有說明，否則芳基基團之各實例獨立地為視需要經取代，亦即未經取代(「未經取代芳基」)或帶有一或多個取代基之經取代(「經取代芳基」)。在特定的實施例中，芳基基團為未經取代C_6-14芳基。在特定的實施例中，此芳基基團為經取代C_6-14芳基。

「芳烷基」為烷基和芳基之子集並係指經視需要經取代烷基基團取代之視需要經取代烷基基團。在特定的實施例中，芳烷基為視需要經取代苯甲基。在特定的實施例中，此芳烷基為苯甲基。在特定的實施例中，此芳烷基為視需要經取代苯乙基。在特定的實施例中，此芳烷基為苯乙基。

「雜芳基」係指具有環碳原子及在芳香環系中提供1-4個環雜原子之5-10員單環或雙環4n+2芳香環系(例如，在環配置中具有6或10個分享的π電子)，其中各雜原子獨立地係選自氮、氧和硫(「5-10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基基團中，連接點可為碳或氮原子，只要原子價許可。雜芳基雙環系可在一或二個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」係包括其中如上所定義之雜芳基環與一或多個碳環基或雜環基基團稠合之環系，其中連接點係在雜芳基環上，且在此等情況下，環成員的數目持續係指出在雜芳基環系中的環成員數目。「雜芳基」亦包括其中如上所定義之雜芳基環與一或多個芳基基團稠合之環系，其中連接點係在芳基或雜芳基環上，且在此等情況下，環成員的數目係指稠合(芳基/雜芳基)環系中的環成員數目。其中一環不含有雜原子之雙環雜芳基基團(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，連接點可在環上，亦即帶有一雜原子之環(例如，2-吲哚基)或不含有雜原子之環(例如，5-吲哚基)。

在某些實施例中，雜芳基基團為具有環碳原子及在芳香環中提供1-4個環雜原子之5-10員芳香環系，其中各雜原子獨立地係選自氮、氧和硫(「5-10員雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基基團為具有環碳原子及在芳香環中提供1-4個環雜原子之5-8員芳香環系，其中各雜原子獨立地係選自氮、氧和硫(「5-8員雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基基團為具有環碳原子及在芳香環中提供1-4個環雜原子之5-6員芳香環系，其中各雜原子獨立地係選自氮、氧和硫(「5-6員雜芳基」)。在某些實施例中，此5-6員雜芳基具有1-3個選自氮、氧和硫之環雜原子。在某些實施例中，此5-6員雜芳基具有1-2個選自氮、氧和硫之環雜原子。在某些實施例中，此5-6員雜芳基具有1個選自氮、氧和硫之環雜原子。除非另有說明，否則雜芳基基團之各實例係獨立地視需要經取代，亦即未經取代(「未經取代的雜芳基」)或帶有一或多個取代基之經取代(「經取代的雜芳基」)。在特定的實施例中，此雜芳基基團為未經取代的5-14員雜芳基。在特定的實施例中，此雜芳基基團為經取代的5-14員雜芳基。

含有一個雜原子之示例的5-員雜芳基基團包括(不限於)吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有二個雜原子之示例的5-員雜芳基基團包括(不限於)咪唑基、吡唑基、

唑基、異

唑基、噻唑基和異噻唑基。含有三個雜原子之示例的5-員雜芳基基團包括(不限於)三唑基、

二唑基和噻二唑基。含有四個雜原子之示例的5-員雜芳基基團包括(不限於)四唑基。含有一個雜原子之示例的6-員雜芳基基團包括(不限於)吡啶基。含有二個雜原子之示例的6-員雜芳基基團包括(不限於)嗒

基、嘧啶基和吡

基。含有三或四個雜原子之示例的6-員雜芳基基團分別包括(不限於)三

基和四

基。含有一個雜原子之示例的7-員雜芳基基團包括(不限於)氮呯基、氧呯基和硫呯基。示例的5,6-雙環雜芳基基團包括(不限於)吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并

唑基、苯并異

唑基、苯并

二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲

基和嘌呤基。示例的6,6-雙環雜芳基基團包括(不限於)萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、辛啉基、喹

啉基、呔

基和喹唑啉基。

「雜芳烷基」為烷基和雜芳基之子集且係指經視需要經取代雜芳基基團取代之視需要經取代烷基基團。

「不飽和」或「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或叁鍵之基團。「部分不飽和環系」進一步係希望涵蓋具有多個不飽和位置之環，但不希望包括芳香基團(例如，芳基或雜芳基基團)。同樣地，「飽和」係指不含有雙鍵或叁鍵之基團，亦即全部含有單鍵。

為二價橋接基團之烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基基團，進一步係指使用亞(ene)字尾，例如亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞碳環基、亞雜環基、亞芳基和亞雜芳基。

除非另有明確地提供，否則文中所述的原子、部分或基團可為未經取代或經取代，只要原子價許可。術語「視需要經取代」係指經取代或未經取代。

除非另有明確地提供，否則一基團為視需要經取代。術語「視需要經取代」係指經取代或未經取代。在特定的實施例中，烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基基團為視需要經取代(例如，「經取代」或「未經取代」的烷基、「經取代」或「未經取代」的烯基、「經取代」或「未經取代」的炔基、「經取代」或「未經取代」的碳環基、「經取代」或「未經取代」的雜環基、「經取代」或「未經取代」的芳基或「經取代」或「未經取代」的雜芳基基團)。一般而言，術語「經取代」，無論前面是否有加上術語「視需要」，係指至少一個存在基團上的氫(例如，碳或氮原子或)係被一容許的取代基置換，例如，因取代作用而產生一穩定化合物之取代基，例如，不會例如藉由重排、環化或其他反應自發性進行轉化之化合物。除非另有指出，否則「經取代」的基團係在基團的一或多個可取代位置上具有一取代基，且當在任何所指結構中有一個以上的位置為經取代時，在各位置的取代基可相同或不同。術語「經取代」推斷係包括經有機化合物之所有允許的取代基、使一穩定的化合物形成之任何文中所述的取代基取代。本揭示文考量任何及所有此等組合以便得到穩定的化合物。就本揭示文之目的，雜原子，例如氮可具有氫取代基及/或任何文中所述之適合取代基，其係滿足雜原子的原子價並形成一穩定基團。在特定的實施例中，此取代基為碳原子取代基。在特定的實施例中，此取代基為氮原子取代基。在特定的實施例中，此取代基為氧原子取代基。在特定的實施例中，此取代基為硫原子取代基。

示例的碳原子取代基包括(但不限於)鹵素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^aa、-ON(R^bb)₂、-N(R^bb)₂、-N(R^bb)₃ ⁺X^-、-N(OR^cc)R^bb、-SH、-SR^aa、-SSR^cc、-C(=O)R^aa、-CO₂H、-CHO、-C(OR^cc)₂、-CO₂R^aa、-OC(=O)R^aa、-OCO₂R^aa、-C(=O)N(R^bb)₂、-OC(=O)N(R^bb)₂、-NR^bbC(=O)R^aa、-NR^bbCO₂R^aa、-NR^bbC(=O)N(R^bb)₂、-C(=NR^bb)R^aa、-C(=NR^bb)OR^aa、-OC(=NR^bb)R^aa、-OC(=NR^bb)OR^aa、-C(=NR^bb)N(R^bb)₂、-OC(=NR^bb)N(R^bb)₂、-NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂、-C(=O)NR^bbSO₂R^aa、-NR^bbSO₂R^aa、-SO₂N(R^bb)₂、-SO₂R^aa、-SO₂OR^aa、-OSO₂R^aa、-S(=O)R^aa、-OS(=O)R^aa、-Si(R^aa)₃、-OSi(R^aa)₃-C(=S)N(R^bb)₂、-C(=O)SR^aa、-C(=S)SR^aa、-SC(=S)SR^aa、-SC(=O)SR^aa、-OC(=O)SR^aa、-SC(=O)OR^aa、-SC(=O)R^aa,-P(=O)(R^aa)₂、-P(=O)(OR^cc)₂、-OP(=O)(R^aa)₂、-OP(=O)(OR^cc)₂、-P(=O)(N(R^bb)₂)₂、-OP(=O)(N(R^bb)₂)₂、-NR^bbP(=O)(R^aa)₂、-NR^bbP(=O)(OR^cc)₂、-NR^bbP(=O)(N(R^bb)₂)₂、-P(R^cc)₂、-P(OR^cc)₂、-P(R^cc)₃ ⁺X^-、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、 -P(R^cc)₄、-P(OR^cc)₄、-OP(R^cc)₂、-OP(R^cc)₃ ⁺X^-、-OP(OR^cc)₂、-OP(OR^cc)₃ ⁺X^-、-OP(R^cc)₄、-OP(OR^cc)₄、-B(R^aa)₂、-B(OR^cc)₂、-BR^aa(OR^cc)、C_1-10烷基、C_1-10全鹵基烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳環基、3-14員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地係經0、1、2、3、4，或5 R^dd基團取代；其中X^-為相對離子；或碳原子上二個成對的氫係經=O、=S、=NN(R^bb)₂、=NNR^bbC(=O)R^aa、=NNR^bbC(=O)OR^aa、=NNR^bbS(=O)₂R^aa、=NR^bb或=NOR^cc基置換；R^aa之各實例獨立地係選自C_1-10烷基、C_1-10全鹵基烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳環基、3-14員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，或二個R^aa基團係連結形成一3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地係經0、1、2、3、4或5個R^dd基團取代；R^bb之各實例獨立地係選自氫、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(=O)R^aa、-C(=O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(=NR^cc)OR^aa、-C(=NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(=S)N(R^cc)₂、-C(=O)SR^cc、-C(=S)SR^cc、-P(=O)(R^aa)₂、-P(=O)(OR^cc)₂、-P(=O)(N(R^cc)₂)₂、C_1-10烷基、C_1-10全鹵基烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳環基、3-14員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基。或二個R^bb基團係連結形成一3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地係經0、1、2、3、4或5個R^dd基團取代；其中X^-為一相對離子；R^cc之各實例獨立地係選自氫、C_1-10烷基、C_1-10全鹵素烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳環基、3-14員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，或二個R^cc基團係連結形成一3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地係經0、1、2、3、4或5個R^dd基團取代；R^dd之各實例獨立地係選自鹵素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^ee、-ON(R^ff)₂、-N(R^ff)₂、-N(R^ff)₃ ⁺X^-、-N(OR^ee)R^ff、-SH、-SR^ee、-SSR^ee、-C(=O)R^ee、-CO₂H、-CO₂R^ee、-OC(=O)R^ee、-OCO₂R^ee、-C(=O)N(R^ff)₂、-OC(=O)N(R^ff)₂、-NR^ffC(=O)R^ee、-NR^ffCO₂R^ee、-NR^ffC(=O)N(R^ff)₂、-C(=NR^ff)OR^ee、-OC(=NR^ff)R^ee、-OC(=NR^ff)OR^ee、-C(=NR^ff)N(R^ff)₂、-OC(=NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffSO₂R^ee、-SO₂N(R^ff)₂、-SO₂R^ee、-SO₂OR^ee、-OSO₂R^ee、-S(=O)R^ee、-Si(R^ee)₃、-OSi(R^ee)₃、-C(=S)N(R^ff)₂、-C(=O)SR^ee、-C(=S)SR^ee、-SC(=S)SR^ee、-P(=O)(OR^ee)₂、-P(=O)(R^ee)₂、-OP(=O)(R^ee)₂、-OP(=O)(OR^ee)₂、C_1-6烷基、C_1-6全鹵基烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳環基、3-10員雜環基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地係經0、1、2、3、4或5個R^gg基團取代，或二個成對的R^dd取代基可連結形成=O或=S；其中X^-為一相對離子；R^ee之各實例獨立地係選自C_1-6烷基、C_1-6全鹵素烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳環基、C_6-10芳基、3-10員雜環基和3-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地係經0、1、2、3、4或5個R^gg基團取代；R^ff之各實例獨立地係選自氫、C_1-6烷基、C_1-6全鹵素烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳環基、3-10員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基，或二個R^ff基團係連結形成一3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地係經0、1、2、 3、4或5個R^gg基團取代；及R^gg之各實例獨立地為鹵素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OC_1-6烷基、-ON(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₃ ⁺X^-、-NH(C_1-6烷基)₂ ⁺X^-、-NH₂(C_1-6烷基)⁺X^-、-NH₃ ⁺X^-、-N(OC_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-N(OH)(C_1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC_1-6烷基、-SS(C_1-6烷基)、-C(=O)(C_1-6烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-OC(=O)(C_1-6烷基)、-OCO₂(C_1-6烷基)、-C(=O)NH₂、-C(=O)N(C_1-6烷基)₂、-OC(=O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(=O)(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)C(=O)(C_1-6烷基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)、-NHC(=O)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(=O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(=O)NH₂、-C(=NH)O(C_1-6烷基)，-OC(=NH)(C_1-6烷基)、-OC(=NH)OC_1-6烷基、-C(=NH)N(C_1-6烷基)₂、-C(=NH)NH(C_1-6烷基)、-C(=NH)NH₂、-OC(=NH)N(C_1-6烷基)₂、-OC(NH)NH(C_1-6烷基)、-OC(NH)NH₂、-NHC(NH)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(=NH)NH₂、-NHSO₂(C_1-6烷基)、-SO₂N(C_1-6烷基)₂、-SO₂NH(C_1-6烷基)、-SO₂NH₂,-SO₂C_1-6烷基、-SO₂OC_1-6烷基、-OSO₂C_1-6烷基、-SOC_1-6烷基、-Si(C_1-6烷基)₃、-OSi(C_1-6烷基)₃-C(=S)N(C_1-6烷基)₂、C(=S)NH(C_1-6烷基)、C(=S)NH₂、-C(=O)S(C_1-6烷基)、-C(=S)SC_1-6烷基、-SC(=S)SC_1-6烷基、-P(=O)(OC_1-6烷基)₂、-P(=O)(C_1-6烷基)₂、-OP(=O)(C_1-6烷基)₂、-OP(=O)(OC_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6全鹵基烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳環基、C_6-10芳基、3-10員雜環基、5-10員雜芳基；或二個成對的R^gg取代基可連結形成=O或=S；其中X^-為一相對離子。

R^gg之各實例獨立地為鹵素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OC_1-6烷基、-ON(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₃ ⁺X^-、-NH(C_1-6烷基)₂ ⁺X^-、-NH₂(C_1-6烷基)⁺X^-、-NH₃ ⁺X^-、-N(OC_1-6烷基)(C_1-6 烷基)、-N(OH)(C_1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC_1-6烷基、-SS(C_1-6烷基)、-C(=O)(C_1-6烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-OC(=O)(C_1-6烷基)、-OCO₂(C_1-6烷基)、-C(=O)NH₂、-C(=O)N(C_1-6烷基)₂、-OC(=O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(=O)(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)C(=O)(C_1-6烷基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)、-NHC(=O)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(=O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(=O)NH₂、-C(=NH)O(C_1-6烷基)，-OC(=NH)(C_1-6烷基)、-OC(=NH)OC_1-6烷基、-C(=NH)N(C_1-6烷基)₂、-C(=NH)NH(C_1-6烷基)、-C(=NH)NH₂、-OC(=NH)N(C_1-6烷基)₂、-OC(NH)NH(C_1-6烷基)、-OC(NH)NH₂、-NHC(NH)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(=NH)NH₂、-NHSO₂(C_1-6烷基)、-SO₂N(C_1-6烷基)₂、-SO₂NH(C_1-6烷基)、-SO₂NH₂,-SO₂C_1-6烷基、-SO₂OC_1-6烷基、-OSO₂C_1-6烷基、-SOC_1-6烷基、-Si(C_1-6烷基)₃、-OSi(C_1-6烷基)₃-C(=S)N(C_1-6烷基)₂、C(=S)NH(C_1-6烷基)、C(=S)NH₂、-C(=O)S(C_1-6烷基)、-C(=S)SC_1-6烷基、-SC(=S)SC_1-6烷基、-P(=O)(OC_1-6烷基)₂、-P(=O)(C_1-6烷基)₂、-OP(=O)(C_1-6烷基)₂、-OP(=O)(OC_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6全鹵基烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳環基、C_6-10芳基、3-10員雜環基、5-10員雜芳基；或二個成對的R^gg取代基可連結形成=O或=S；其中X^-為一相對離子。

「相對離子」或「陰離子相對離子」為與正電荷基團結合的負電荷基團以便維持電中性。陰離子相對離子可為單價的(亦即包括一個形式負電荷)。陰離子相對離子可為多價的(亦即包括一個以上的形式負電荷)，例如二價或三價。示例的相對離子包括鹵化物離子(例如，F^-、Cl^-、Br^-、I^-)、NO₃ ^-、ClO₄ ^-、OH^-、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、磺酸離子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸離子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡萄糖酸根等)、BF₄ ^-、PF₄ ^-、PF₆ ^-、AsF₆ ^-、SbF₆ ^-、B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^-、BPh₄ ^-、Al(OC(CF₃)₃)₄ ^-及碳硼烷陰離子(例如，CB₁₁H₁₂ ^-或(HCB₁₁Me₅Br₆)^-)。可為多價之示例的相對離子包括CO₃ ^2-、HPO₄ ^2-、PO₄ ^3- _、B₄O₇ ^2-、SO₄ ^2-、S₂O₃ ^2-、羧酸陰離子(例如，酒石酸根、檸檬酸根、延胡索酸根、馬來酸根、蘋果酸根、丙二酸根、葡萄糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水楊酸根、鄰苯二甲酸根、天門冬胺酸根、麩胺酸根等)及碳硼烷。

「鹵基」或「鹵素」係指氟(氟基，-F)、氯(氯基，-Cl)、溴(溴基，-Br)或碘(碘基，-I)。

「醯基」係指選自-C(=O)R^aa、-CHO、-CO₂R^aa、-C(=O)N(R^bb)₂、-C(=NR^bb)R^aa、-C(=NR^bb)OR^aa、-C(=NR^bb)N(R^bb)₂、-C(=O)NR^bbSO₂R^aa、-C(=S)N(R^bb)₂、-C(=O)SR^aa或-C(=S)SR^aa組成之群的基團，其中R^aa和R^bb係如文中所定義。

氮原子可為經取代或未經取代，只要原子價許可，並包括一級、二級、三級和四級氮原子。示例的氮原子取代基包括(但不限於)氫、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(=O)R^aa、-C(=O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(=NR^bb)R^aa、-C(=NR^cc)OR^aa、-C(=NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(=S)N(R^cc)₂、-C(=O)SR^cc、-C(=S)SR^cc、-P(=O)(OR^cc)₂、-P(=O)(R^aa)₂,-P(=O)(N(R^cc)₂)₂、C_1-10烷基、C_1-10全鹵基烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳環基、3-14員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，或二個與氮相連接的R^cc基團係連結形成一3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地係經0、1、2、3、4或5個R^dd基團取代，且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd係如上所定義。

在特定的實施例中，存在氮原子上的取代基為氮保護基團(亦指胺基保護基團)。氮保護基團包括(但不限於)-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-C(=O)R^aa、-C(=O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(=NR^cc)R^aa、-C(=NR^cc)OR^aa、-C(=NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(=S)N(R^cc)₂、-C(=O)SR^cc、-C(=S)SR^cc、C_1-10烷基(例如，芳烷基、雜芳烷基)、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳環基、3-14員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基基團，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳烷基、芳基和雜芳基獨立地係經0、1、2、3、4或5個R^dd基團取代，且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd係如文中所定義。氮保護基團已為本項技術所熟知並包括該等詳細描述於Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3^rd edition,John Wiley & Sons,1999中之基團，其係以引用的方式併入文中。

例如，氮保護基團，如醯胺基團(例如，-C(=O)R^aa)包括(但不限於)甲醯胺、以醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯乙醯胺、3-苯基丙醯胺、吡啶醯胺、3-吡啶甲醯胺、N-苯甲醯基苯丙胺醯基衍生物、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、鄰-硝基苯基乙醯胺、鄰-硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺、(N'-二硫苯甲氧基醯基胺基)乙醯胺、3-(對-羥基苯基)丙醯胺、3-(鄰-羥基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰-硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰-苯基偶氮苯氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰-硝基肉桂醯胺、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、鄰-硝基苯甲醯胺及鄰-(苯甲醯基氧基甲基)苯甲醯胺。

氮保護基團例如胺甲酸酯(例如，-C(=O)OR^aa)包括(但不限於)胺甲酸甲酯、胺甲酸乙酯、9-茀基甲基胺甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基) 茀基甲基胺甲酸酯、9-(2,7-二溴)茀基甲基胺甲酸酯、2,7-二第三丁基-[9-(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫硫

基(tetrahydrothioxanthyl))]甲基胺甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲醯甲基胺甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基胺甲酸酯(Troc)、2-三甲基矽基乙基胺甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基胺甲酸酯(hZ)、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基胺甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-鹵乙基胺甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基胺甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基胺甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基胺甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二第三丁基苯基)-1-甲基乙基胺甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2'-及4'-吡啶基)乙基胺甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二環己基甲醯胺基)乙基胺甲酸酯、第三丁基胺甲酸酯(BOC或Boc)、1-金剛烷基胺甲酸酯(Adoc)、乙烯基胺甲酸酯(Voc)、烯丙基胺甲酸酯(Alloc)、1-異丙基烯丙基胺甲酸酯(Ipaoc)、桂醯基胺甲酸酯(Coc)、4-硝基桂醯基胺甲酸酯(Noc)、8-喹啉基胺甲酸酯、N-羥基哌啶基胺甲酸酯、烷基二硫基胺甲酸酯、苯甲基胺甲酸酯(Cbz)、對-甲氧基苯甲基胺甲酸酯(Moz)、對-硝基苯甲基胺甲酸酯、對-溴苯甲基胺甲酸酯、對-氯苯甲基胺甲酸酯、2,4-二氯苯甲基胺甲酸酯、4-甲基亞磺醯基苯甲基胺甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基胺甲酸酯、聯苯甲基胺甲酸酯、2-甲基硫乙基胺甲酸酯、2-甲基磺醯基乙基胺甲酸酯、2-(對-甲苯磺醯基)乙基胺甲酸酯、[2-(1,3-二噻

基(thianyl))]甲基胺甲酸酯(Dmoc)、4-甲基噻吩基胺甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲基噻吩基胺甲酸酯(Bmpc)、2-膦基乙基胺甲酸酯(Peoc)、2-三苯基膦基異丙基胺甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基胺甲酸酯、間-氯-對-醯氧基苯甲基胺甲酸酯、對-(二羧基氧硼基)苯甲基胺甲酸酯、5-苯并異

唑基甲基胺甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基胺甲酸酯(Tcroc)、間-硝基苯基胺甲酸酯、3,5-二甲氧基苯甲基胺甲酸酯、鄰-硝基苯甲基胺甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲基胺甲酸酯、苯基(鄰-硝基苯基)甲基胺甲酸酯、第三戊基胺甲酸酯、S-苯甲基硫基胺甲酸酯、對-氰基苯甲基胺甲酸酯、環丁基胺甲酸酯、環己基胺甲酸酯、環戊基胺甲酸酯、環丙基甲基胺甲酸酯、對-癸氧基苯甲基胺甲酸酯、2,2-二甲氧基醯基乙烯基胺甲酸酯、鄰-(N,N-二甲基甲醯胺基)苯甲基胺甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲醯胺基)丙基胺甲酸酯、1,1-二甲基戊炔基胺甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基胺甲酸酯、2-呋喃基甲基胺甲酸酯、2-碘乙基胺甲酸酯、異莰基胺甲酸酯、異丁基胺甲酸酯、異菸肼基胺甲酸酯、對-(p'-甲氧基苯基偶氮)苯甲基胺甲酸酯、1-甲基環丁基胺甲酸酯、1-甲基環己基胺甲酸酯、1-甲基-1-環丙基甲基胺甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基胺甲酸酯、1-甲基-1-(對-苯基偶氮苯基)乙基胺甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基胺甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基胺甲酸酯、苯基胺甲酸酯、對-(苯基偶氮)苯甲基胺甲酸酯、2,4,6-三第三丁基苯基胺甲酸酯、4-(三甲基銨)苯甲基胺甲酸酯及2,4,6-三甲基苯甲基胺甲酸酯。

氮保護基團如磺醯胺基團(例如-S(=O)₂R^aa)包括(但不限於)對-甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基

烷-6-磺醯胺(Pmc)、甲磺醯胺(Ms)、β-三甲基矽基乙磺醯胺(SES)、9-蒽磺醯胺、4-(4',8'-二甲氧基萘基甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苯甲基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺及苯甲醯甲基磺醯胺。

其他的氮保護基團包括(但不限於)啡噻

基-(10)-醯基衍生物、N'-對-甲苯磺醯基胺醯基衍生物、N'-苯基胺基硫醯基衍生物、N- 苯甲醯基苯基丙醯胺基衍生物、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、4,5-聯苯-3-

唑啉-2-酮、N-酞醯亞胺、N-二硫雜琥珀醯亞胺(Dts)、N-2,3-聯苯馬來亞醯胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二矽基氮雜環戊烷加合物(STABASE)、5-經取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、5-經取代的1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-經取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙基胺、N-(1-異丙基-4-硝基-2-側氧-3-吡咯啉-3-基)胺、四級銨鹽、N-苯甲基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并環庚基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)聯苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基茀基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-茀基亞甲基胺、N-二茂鐵甲基胺基(Fcm)、N-2-吡啶甲基胺基N'-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亞甲基胺、N-苯亞甲基胺、N-對-甲氧基苯亞甲基胺、N-聯苯亞甲基胺、N-[(2-吡啶基)異亞丙基]亞甲基胺、N-(N',N'-二甲基胺基亞甲基)胺、N,N'-異亞丙基二胺、N-對-硝基苯亞甲基胺、N-亞柳基胺、N-5-氯亞柳基胺、N-(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基胺、N-亞環己基胺、N-(5,5-二甲基-3-側氧-1-環己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-聯苯硼酸衍生物、N-[苯基(五醯基鉻-或鎢)醯基]胺、N-銅螯合物、N-鋅螯合物、N-硝基胺、N-亞硝胺N-氧化物、聯苯亞膦醯胺(Dpp)、二甲基硫亞膦醯胺(Mpt)、聯苯硫亞膦醯胺(Ppt)、二烷基胺基磷酸酯、二苯甲基胺基磷酸酯、聯苯胺基磷酸酯、苯次磺醯胺,鄰-硝基苯次磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯次磺醯胺、五氯次磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺醯胺、三苯基甲基次磺醯胺及3-硝基吡啶次磺醯胺(Npys)。示例的氧原子取代基包括(但不限於)-R^aa、-C(=O)SR^aa、-C(=O)R^aa、-CO₂R^aa、-C(=O)N(R^bb)₂、-C(=NR^bb)R^aa、-C(=NR^bb)OR^aa、-C(=NR^bb)N(R^bb)₂、-S(=O)R^aa、-SO₂R^aa、-Si(R^aa)_3、-P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃ ⁺X^-、-P(OR^cc)₂、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、 -P(=O)(R^aa)₂,-P(=O)(OR^cc)₂及-P(=O)(N(R^bb)₂)₂，其中X^-、R^aa、R^bb和R^cc係如文中所定義。在特定的實施例中，存在氧原子上的氧原子取代基為氧保護基團(亦指羥基保護基團)。氧保護基團已為本項技術所熟知並包括該等詳細描述於Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3^rd edition、John Wiley & Sons,1999中之基團，其係以引用的方式併入文中。示例的氧保護基團包括(但不限於)甲基、第三丁基氧基羰基(BOC或Boc)、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫甲基(MTM)、第三丁基硫甲基、(苯基二甲基矽基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲基氧基甲基(BOM)、對-甲氧基苯甲基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(對-AOM)、癒創木酚甲基(GUM)、第三丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、係烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫哌喃基(THP)、3-溴四氫哌喃基、四氫噻哌喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫哌喃基(MTHP)、4-甲氧基四氫噻哌喃基、4-甲氧基四氫噻哌喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二

烷-2-基、四氫呋喃基、四氫噻呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫、鄰-7,8,8-三甲基-4,7-甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲基氧基乙基、1-甲基-1-苯甲基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、第三丁基、烯丙基、對-氯苯基、對-甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苯甲基(Bn)、對-甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、鄰-硝基苯甲基、對-硝基苯甲基、對-鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對-氰基苯甲基、對-苯基苯甲基、2-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、3-甲基-2-甲基吡啶基N-氧化基、聯苯甲基、p,p'-二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚基、三苯基甲基、α-萘基聯苯甲基、對- 甲氧基苯基聯苯甲基、二(對-甲氧基苯基)苯基甲基、三(對-甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲醯甲基氧基苯基)聯苯甲基、4,4',4"-叁(4,5-二氯酞醯亞胺基苯基)甲基、4,4',4"-叁(乙醯丙醯基氧基苯基)甲基、4,4',4"-叁(苯甲醯基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)雙(4',4"-二甲氧基苯基)甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)

基、9-(9-苯基-10-側氧)蒽基、1,3-苯并二苯硫-2-基、苯并異噻唑基S,S-二氧化基、三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、二甲基異丙基矽基(IPDMS)、二乙基異丙基矽基(DEIPS)、二甲基第三己基矽基、第三-丁基二甲基矽基(TBDMS)、第三丁基聯苯矽基(TBDPS)、三苯甲基矽基、三-對-二甲苯基矽基、三苯基矽基、聯苯甲基矽基(DPMS)、第三丁基甲氧基苯基矽基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對-氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧戊酸酯(乙醯丙酸酯)、4,4-(亞乙基二硫)戊酸酯(乙醯丙醯基二硫縮醛)、新戊酸酯、金剛酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對-苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、烷基甲基碳酸酯、9-茀基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基矽基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺醯基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基膦基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基異丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基對-硝基苯基碳酸酯、烷基苯甲基碳酸酯、烷基對-甲氧基苯甲基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苯甲基碳酸酯、烷基鄰-硝基苯甲基碳酸酯、烷基對-硝基苯甲基碳酸酯、烷基S-苯甲基硫碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫基碳酸酯、2-碘苯甲酸酯、4-疊氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基、4-(甲基硫基甲氧基)丙酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、鄰-(甲氧基醯基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N,N,N',N'-四甲基磷二醯胺酸烷酯、烷基N-苯基胺甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲磺酸酯(mesylate)、苯甲基磺酸酯及甲苯磺酸酯(Ts)。

示例的硫原子取代基包括(但不限於)-R^aa、-C(=O)SR^aa、-C(=O)R^aa、-CO₂R^aa、-C(=O)N(R^bb)₂、-C(=NR^bb)R^aa、-C(=NR^bb)OR^aa、-C(=NR^bb)N(R^bb)₂、-S(=O)R^aa、-SO₂R^aa、-Si(R^aa)_3、-P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃ ⁺X^-、-P(OR^cc)₂、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、-P(=O)(R^aa)₂、-P(=O)(OR^cc)₂和-P(=O)(N(R^bb)₂)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc係如文中所定義。

「烴基鏈」係指經取代或未經取代二價烷基、烯基或炔基基團。烴基鏈包括(1)在二條烴基鏈間之一或多條碳原子鏈；(2)視需要一或多個碳原子鏈上的氫；及(3)視需要一或多個碳原子鏈上的取代基(不為氫之「非鏈取代基」)。碳原子鏈係由連續相連接的碳原子(「鏈原子」或「碳單位」)所組成且不包括氫原子或雜原子。然而，烴基鏈的非鏈取代基可包括任何原子，包括氫原子、碳原子和雜原子。例如，烴基鏈-C^AH(C^BH₂C^CH₃)-係包括1個鏈原子C^A，一個C^A上的氫原子及非鏈取代基-(C^BH₂C^CH₃)。術語「C_x烴基鏈」其中x為正整數，係指在二個烴基鏈間包括x個鏈原子。若有一種以上可能的x值，則使用最小可能的x值來定義烴基鏈。例如-CH(C₂H₅)-為C₁碳鏈，而

為C₃碳鏈。當使用一範圍的數值時，此範圍的意義係如文中所述。例如C_3-10烴基鏈係指其中介於二烴基鏈間碳原子之最短鏈的鏈原子數目為3、4、5、6、7、8、9或10。烴基鏈可為飽和的(例如，-(CH₂)₄-)。烴基鏈可為不飽和的且在烴基鏈的任何地方包括一或多個C=C及/或C≡C鍵。例如-CH=CH-(CH₂)₂-、-CH₂-C≡C-CH₂-和-C≡C-CH=CH-皆為未經取代及不飽和烴基鏈之實例。在特定的實施例中，此烴基鏈為未經取代(例如-C≡C-或-(CH₂)₄-)。在特定的實施例中，此烴基鏈為經取代(例如-CH(C₂H₅)-和-CF₂-)。任二個烴基鏈上之取代基可連結形成一視需要經取代碳環基、視需要經取代雜環基、視需要經取代芳基或視需要經取代雜芳基環。例如

、

、

、

、

和

皆為烴基鏈之實例。相反的，在特定的實施例中，

和

並不在文中所述的烴基鏈範圍內。當C_x烴基鏈的鏈原子係經雜原子置換時，所產生的基團係指其中鏈原子係經雜原子置換之C_x烴基鏈，與C_x-1烴基鏈相反。例如

為C₃烴基鏈，其中一個鏈原子係經氧原子置換。術語「離去基團」係賦予其在合成有機化學技術中的正常意義並係指能被親核劑置換之原子或基團。參見，例如Smith,March Advanced Organic Chemistry 6th ed.(501-502)。適合的離去基團之實例包括(但不限於)鹵素(例如F、Cl、Br或I(碘))、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、烷磺醯基氧基、芳烴磺醯基氧基、烷基-羰基氧基(例如，乙醯氧基)、芳基羰基氧基、芳基氧基、甲氧基、N,O-二甲基羥基胺基、9-苯基呫噸基(pixyl)和鹵基甲酸酯。在某些情況下，此離去基團為一活化的經取代羥基基團(例如，-OC(=O)SR^aa、-OC(=O)R^aa、-OCO₂R^aa、-OC(=O)N(R^bb)₂、-OC(=NR^bb)R^aa、-OC(=NR^bb)OR^aa、 -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂、-OS(=O)R^aa、-OSO₂R^aa、-OP(R^cc)₂、-OP(R^cc)₃、-OP(=O)₂R^aa、-OP(=O)(R^aa)₂、-OP(=O)(OR^cc)₂、-OP(=O)₂N(R^bb)₂和-OP(=O)(NR^bb)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc係如文中所定義)。在某些情況下，此離去基團為磺酸酯，例如甲苯磺酸酯(tosylate，-OTs)、甲磺酸酯(mesylate，-OMs)、對溴苯磺醯基氧基(brosylate，-OBs)、-OS(=O)₂(CF₂)₃CF₃(全氟丁基磺酸、-ONf)或三氟甲磺酸酯(triflate，-OTf)。在某些情況下，此離去基團為對溴苯磺酸酯，例如對溴苯磺醯基氧基。在某些情況下，此離去基團為間硝基苯磺酸酯(nosylate)，例如2-硝基苯磺醯基氧基。在某些實施例中，此離去基團為含有磺酸酯之基團。在某些實施例中，此離去基團為甲苯磺酸酯基團。此離去基團亦可為膦氧化物(例如，在Mitsunobu反應期間形成)或一內部離去基，例如環氧化物或環硫酸酯。離去基團之其他非限制性實例有水、氨、醇類、醚基團、硫醚基團、鹵化鋅、鎂基團、重氮鹽類和銅基團。

術語「醫藥上可接受鹽」係指該等在良好的醫學判斷範圍內適用於與人類及較低等動物的組織接觸而無不當的毒性、刺激性、過敏反應等且合理的利益/風險比例相當之鹽類。醫藥上可接受鹽類已為本項技術所熟知。例如Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19，其係就文中所參照之題材和目的以引用的方式併入文中。文中所述化合物之醫藥上可接受鹽類包括該等衍生自適合無機和有機酸及鹼之鹽類。醫藥上可接受、無毒的酸加成鹽之實例為與無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、梨酸和過氯酸，或與有機酸，例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或藉由使用其他本項技術已知的方法，例如離子交換所形成的胺基鹽類。其其他的醫藥上可接受鹽類包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄醣酸鹽、半硫酸鹽、更酸鹽、己酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。衍生自適當鹼之鹽類包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽和N⁺(C_1-4烷基)₄ ^-鹽。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽類包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。另外的醫藥上可接受鹽類包括，當適當時，使用相對離子例如，鹵化物、氫氧化物、羧酸化物、硫酸、磷酸、硝酸、低碳烷基磺酸和芳基磺酸所形成的無毒銨、四級銨和胺陽離子。

術語「溶劑化物」係指通常藉由溶劑解離反應與溶劑結合之化合物形式。此物理性結合可包括氫鍵合。習知的溶劑包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等等。文中所述的化合物可，例如，製備成晶體形式，且可經溶劑化。適合的溶劑化物包括醫藥上可接受溶劑化物及進一步包括化學計量溶劑化物和非化學劑量溶劑化物二者。在特定的實施例中，例如，當一或多個溶劑分子係併入晶體固體的晶格中時，溶劑化物為可分離的。「溶劑化物」係涵蓋溶液相和可分離溶劑化物二者。代表性的溶劑化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。

術語「水合物」係指與水結合之化合物。典型地，含在化合物水合物中的水分子數目係與水合物中化合物分子之數目成一定比例。因此，化合物之水合物可以，例如通式R．x H₂O代表，其中R為化合物而 x為大於0之數字。一特定的化合物可形成一種以上類型之水合物，包括例如，單水合物(x為1)、低水合物(x為大於0且小於1之數目)，例如，半水合物(R．0.5 H₂O))和多水合物(x為大於1數目)，例如二水合物(R．2 H₂O)和六水合物(R．6 H₂O))。

術語「互變異構物」或「互變異構的」係指由至少一形式的氫原子遷移及至少一價數改變所產生的二或多種可互相轉化的化合物(例如，單鍵變雙鍵，叁鍵變單鍵，或反之亦然)。互變異構的精確比率係依照數個因子而定，包括溫度、溶劑和pH。互變異構物化(亦即提供成對的互變異構物之反應)可藉由酸或鹼來催化。示例的互變異構化包括酮-與-烯醇、醯胺-與-醯亞胺、內醯胺-與-內醯亞胺、烯胺-與-亞胺及烯胺-與-(不同的烯胺)互變異構化。

亦應了解，具有相同分子式但性質或其原子鍵結的順序或其原子空間排列不同之化合物係稱為「異構物」。原子之空間排列不同的異構物係稱為「立體異構物」。

彼此並非鏡像之立體異構物稱為「非對映異構物」而該等彼此為非-可重疊鏡像之化合物係稱為「鏡像異構物」。當化合物具有一不對稱中心時，其係與四個不同的基團鍵結，則一對鏡像異構物為可能的。鏡像異構物其特徵可為其不對稱中心的絕對構形並可由Cahn和Prelog之R-和S-排序規則，或由其中分子旋轉偏極光平面的方式來描述，並命名為右旋或左旋(亦即分別為(+)或(-)-異構物)。對掌化合物可為個別的鏡像異構物或其混合物。含有相同比例之鏡像異構物的混合物稱為「外消旋混合物」。

術語「多晶型」係指特別晶體堆積排列之化合物(或其鹽、水合物或溶劑化物)的晶體形式。所有的多晶型係具有相同的元素組成。不同的晶體形式通常具有不同的X-光繞射模式、紅外線光譜、熔點、密度、硬度、晶形、光學和電子學性質、安定性和溶解性。再結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度和其他因素可能造成晶型支配。化合物的各種多晶型可藉由於不同的條件下結晶來製備。

術語「前藥」係指具有可裂解基團或藉由溶劑解離或於生理條件下變成文中所述化合物之化合物，其在活體內具醫藥活性。此等實例包括(但不限於)膽鹼酯衍生物及其類似物、N-烷基福嗎啉酯及其類似物。文中所述化合物之其他衍生物在其酸或酸衍生物形式下係具有活性，但酸敏感形式在哺乳動物體中通常提供溶解度、組織相容性或延緩釋放的利益(參見Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985)。前藥包括本項技術施行者熟知的酸衍生物，例如，舉例而言，由母酸與適合的醇反應所製備之酯，或由母酸化合物與經取代或未經取代的胺或酸酐或混合的酸酐反應所製備的醯胺。附加在文中所述化合物上之簡單脂系或芳香酯類、醯胺和由酸性基團所衍生的酸酐為特定的前藥。在某些情況下，係希望製備雙酯型式前藥，例如(醯氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。文中所述化合物之C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、芳基、C₇-C₁₂經取代芳基和C₇-C₁₂芳基烷基酯可能為較佳的。

術語「抑制」或「抑制劑」係指相對於媒劑，化合物在一細胞中降低、延緩、終止、防止特定生物過程之活性。

當一化合物、醫藥組成物、方法、用途或套組指出為「選擇性」、「特異性」或「競爭性」結合一第一蛋白時，此化合物係以高於結合第二蛋白或不同於第一蛋白的結合親和力結合此第一蛋白(例如，不低於約2-倍，不低於約5-倍，不低於約10-倍，不低於約30-倍，不低於約100-倍，不低於約1,000-倍或不低於約10,000-倍)。當一化合物指出為「選擇性」、「特異性」或「競爭性」調節(例如增加或抑制)蛋白之活性時，此化合物調節此蛋白的活性程度係大於至少一種不同於第一蛋白之蛋白活性(例如，不低於約2-倍，不低於約5-倍，不低於約10-倍，不低於約30-倍，不低於約100-倍，不低於約1,000-倍或不低於約10,000-倍)。

術語「活性異常」係指偏離正常活性之活性。術語「活性增加」係指活性高於正常活性。

術語「組成物」和「調配物」可交換使用。

「患者」如文中所用係指人類(亦即任何年齡群之男性或女性，例如，小兒患者(例如嬰兒、孩童或青少年)或成人患者(例如，青年、中年人或年長者))。患者亦可包括任何非人類動物，包括(但不限於)食蟹獼猴或恆河猴、牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓、小鼠、大鼠、兔或鳥(例如，市售相關鳥禽，例如雞、鴨、鵝或火雞)。在特定的實施例中，此非人類動物為魚、爬蟲或兩棲類。在特定的實施例中，此非人類動物為哺乳動物、靈長類、嚙齒類、鳥、馬、綿羊、牛、山羊、貓或狗。此非人類動物可為任何發育階段的雄性或雌性。此非人類動物可為基因轉殖動物或基因工程化動物。「病患」係指需要疾病治療之人類患者。患者亦可為植物。

術語「生物樣本」係指包括組織樣本(例如組織切片和組織的針穿刺檢體)；細胞樣本(例如，細胞抹片(例如子宮頸(Pap)或血液抹片)或由顯微解剖所得來的細胞樣本)；全生物體樣本(例如酵母菌或細菌之樣本)；或細胞部分、片段或胞器(例如由解離細胞和藉由離心或其他分離其組份所得來)之任何樣本。其他的生物樣本實例包括血液、血清、尿液、精液、糞便物、腦脊髓液、間隙液、黏液、眼淚、汗、膿、活檢組織(例如，例如由手術切片或穿刺切片所得來)、乳頭抽吸液、乳汁、陰道分泌物、唾液、擦拭棉棒或任何含衍生自第一生物樣本之生物分子物質。

術語「投予」或「給藥」係指在一患者中植入、吸收、消化、注射、吸入或另外導入文中所述之化合物或其組成物。

術語「治療」係指反轉、緩和、延遲文中所述疾病之發生或抑制其進程。在某些實施例中，治療可在發生或已觀察到疾病的一或多個徵兆或癥候之後給藥。在其他的實施例中，治療可在無疾病徵兆或癥候時給藥。例如，治療可在癥候發生之前投予一易受感染患者(例如，因為癥候的病史及/或因為暴露於病原中)用以延緩或防止疾病發生。亦可在癥候消除後持續治療，例如，用以延緩或防止再發生。

術語「症狀」、「疾病」和「病症」可交換使用。

「有效量」之文中所述化合物係指足以引出所欲生物反應，亦即治療症狀(治療性或預防性)之量。本項技術之一般技術者應了解，文中所述化合物之有效量依照各因素可能不同，如所欲的生物效應端點、化合物的藥物動力學、所治療的症狀、給藥模式和患者的年齡及健康狀態。在特定的實施例中，有效量為治療上有效量。在特定的實施例中，有效量為預防上有效量。在特定的實施例中，有效量為單一劑量之文中所述化合物的量。在特定的實施例中，有效量為多劑量之文中所述化合物的組合量。

文中所述化合物之「治療上有效量」為足以提供處理症狀或延遲、減至最小或消除一或多個與症狀相關的癥候之治療利益。化合物之治療上有效量係指治療劑之量，單獨或與其他治療組合，其係提供處理症狀之治療利益。術語「治療上有效量」可涵蓋改善整體治療，降低或避免症狀之癥候、徵狀或病因，及/或增進另外治療劑之治療效用之量。

文中所述化合物之「預防上有效量」為足以防止一症狀、或與此症狀有關的一或多個癥候，或防止其再發生之量。化合物之預防上有效量係指治療劑之量，單獨或與其他試劑組合，其係提供防止症狀之預防利益。術語「預防上有效量」可涵蓋改善整體預防性或增進另外預防藥劑之預防效用之量。

「增生性疾病」係指藉由細胞增殖異常生長或擴增所發生的疾病(Walker,Cambridge Dictionary of Biology；Cambridge University Press：Cambridge,UK,1990)。增生性疾病可關於：1)正常休眠細胞的病態性增生；2)細胞從其正常位置之病態性遷移(例如，贅生細胞之轉移)；3)蛋白水解酵素，例如基質金屬蛋白酶(例如，膠原蛋白酶、明膠酶和彈性蛋白酶)之病態表現；或4)在增生性視網膜病變和腫瘤轉移中之病態性血管新生。示例的增生性疾病包括癌症(亦即「惡性腫瘤」)、良性腫瘤、血管新生、發炎疾病和自體免疫疾病。

「感染」或「感染性疾病」係指經微生物感染，例如原生動物、真菌、細菌或病毒感染。在特定的實施例中，此感染為經細菌感染，亦即細菌性感染。各種感染包括(但不限於)皮膚感染、GI感染、尿道感染、生殖泌尿器感染、敗血症、血液感染和全身性感染。

術語「贅瘤」和「腫瘤」在文中可交換使用並係指異常的組織腫塊，其中腫塊生長超過且與正常組織的生長不協調。贅瘤或腫瘤，依照下列特徵可能為「良性」或「惡性」：細胞分化的程度(包括形態學和功能性)、生長速率、局部侵襲和轉移。「良性腫瘤」一般為分化完全，具有特徵上比惡性腫瘤生長緩慢，且仍局限於原來的位置。此外，良性腫瘤不具有浸潤、侵襲或轉移到遠端位置之能力。示例的良性腫瘤包括(但不限於)脂肪瘤、軟骨瘤、腺瘤、軟垂疣、老年性血管瘤、發疹性脂溢性角化病、黑斑和皮脂腺增生。在某些情況下，特定的「良性」腫瘤可能後來會引發惡性腫瘤，其可能係由於腫瘤贅生細胞之亞群族中另外的基因改變，且這些腫瘤係稱為「癌前腫瘤」。一示例的癌前腫瘤為畸胎瘤。相反的，「惡性腫瘤」一般為分化差(退行性變化)且具有特徵上快速生長伴隨著進行性浸潤、侵襲和破壞周圍組織。再者，惡性腫瘤一般具有轉移到遠端位置之能力。術語「轉移」或「轉移的」係指將癌細胞從最初或原來腫瘤延伸或遷移至另外的器官或組織，及典型地可藉由「第二腫瘤」或「第二細胞腫塊」的存在來辨識且其中該第二(轉移的)腫瘤並非位於最初或原來器官或組織位置。例如，已轉移到骨骼的前列腺癌係稱為轉移前列腺癌且係包括生長在骨骼組織之生癌前列腺癌細胞。

圖1係顯示化合物1對活體內細胞週期行進和在活體內抑制腫瘤生長之效應的示例結果。(A)圖：化合物1之結構。(B)圖：顯示經化合物1-治療72小時的癌細胞之細胞毒性分析的示例結果圖。於一完全培養基中將細胞以0-10μM的化合物處理72h並進行SRB分析。圖(C)：顯示不同腫瘤大小之照片及DMSO對照組和經化合物1-治療之小鼠間的TUNEL分析結果。將H1975(3 x 10⁶)細胞以皮下注射至雄性nu/nu小鼠，並每天以所示劑量的化合物I或DMSO以腹膜內治療4週。在治療期間，每3至4天測量腫瘤大小和體重；並以H&E染色確認組織學((C)圖中的左下格)。

圖2係顯示以化合物1打中斷DNA複製之示例結果。(A)圖：係顯示經化合物1-處理的H1975細胞中DNA複製受到抑制之圖。顯示12至48小時經DMSO或化合物1-處理的H1975細胞之DNA直方圖(BrdU併入與DNA含量)。將H1975細胞以BrdU-脈衝激發(BD Pharmingen^TM BrdU Flow Kit Staining)並以流式細胞儀分析。(B)圖：顯示化合物1降低複製叉數目之圖表。藉由以抗-MCM2抗體(參見標示「MCM2」和「混入DAPI」之行列)及DAPI(參見標示「混入DAPI」之行列)之免疫螢光染色分析複製叉。使用Image J軟體藉由計數抗-MCM2抗體所得來的訊號進行定量(每組細胞n=5；原始放大率，x1000)。(C)圖：顯示經化合物1-處理的H1975細胞具有延長的S期之圖。進行雙胸腺嘧啶核苷阻斷並在所示的時間點收集數據。

圖3係顯示經由MCM2之泛素化，化合物1-引發的蛋白酶體降解的示例結果。(A)圖：顯示MCM2/6/7在處理後經歷主要蛋白降解之免疫墨點，及各MCM2、MCM3、MCM4、MCM5、MCM6和MCM7顯示72小時之蛋白降解。(B)圖：顯示MG132蛋白酶體抑制劑可逆轉化合物1對MCM2/6/7蛋白表現量的效應之免疫墨點。(C)圖：顯示化合物1-引發的泛素化-MCM2形成之示例結果的免疫墨點。(D)圖：顯示MCM2之染色質結合形式藉由化合物1處理而降低之免疫墨點。進行雙胸腺嘧啶核苷阻斷並在所示的時間點收集數據。相較於DMSO，經化合物1-處理的H1975細胞降低更多的MCM2與DNA結合。(E)圖：顯示在MCM2剔除後細胞存活下降之圖表(上方)及免疫墨點(下方)。

圖4係顯示就化合物1與MCM2結合涉及以親和力為基礎的下拉之初步目標辨識實驗。A圖：磁珠-對照化合物與磁珠-化合物1之結構。磁珠-化合物1複合物係藉由下列流程3中所示之方法所形成。B圖：顯示在對照物和化合物1的存在下，MCM2之免疫沉澱照片。C圖：MCM2之功能區的示意圖說明。D圖：顯示由MCM2和化合物1所形成的複合物結構之圖解。E圖：顯示由化合物1和MCM六聚體所形成的複合物之圖解。F圖：顯示由運算分析所預測MCM2 ad中化合物1之結合口袋的圖解。G圖：顯示如免疫沉澱分析所測，相較於MCM2 Q341A突變體，化合物1對野生型MCM2具有較高的結合活性之圖解。

圖5包括顯示如GSE31210所公開之226個病理階段I-II期肺腺癌之整體存活的Kaplan-Meier分析之圖表。(A)-(F)圖：顯示在非小細胞肺癌中MCM之臨床顯著性和預後值的圖表。(G)圖：顯示化合物1-引發的細胞凋亡之作用路徑圖。

圖6係顯示由紙錠擴散分析所測的化合物1之抗細菌活性。

圖7為顯示如文中所述之培養液微量稀釋法所測之化合物1的MIC之圖表。

圖8係顯示活體內帶有已建立的皮下H1975腫瘤之無胸腺裸小鼠以化合物48和49(RJ7-48或RJ7-49)治療之抗腫瘤效應，包括相較於對照組，異體移植腫瘤生長顯著下降。(A)圖：顯示治療組和媒劑組中在預治療的天數中小鼠之平均±SEM腫瘤體積的圖表。腫瘤大小係以游標尺在每次化合物遞送前所測量。(B)圖：顯示以DMSO或示例的化合物48和49治療24天之小鼠中所拍攝的代表性腫瘤影像照片。(C)圖：顯示在腫瘤細胞注射後在所示的天數所測量及呈現的各試驗小鼠之體重的圖表。將H1975細胞以皮下注射至裸小鼠的右腹區。注射後三天，每天以媒劑(DMSO)或1mg/kg或4mg/kg之化合物48或化合物49腹膜內治療小鼠共計24天。示例的化合物48和49在活體內抑制H1975肺癌細胞生長。

本揭示文係提供微染色體維持真核細胞複製解旋酶次單元2(MCM2)之抑制劑，例如式(I)和(II)之化合物，其係與MCM2結合並抑制其活性。文中所述的化合物可用於抑制MCM2活性，藉此有利於MCM2相關疾病，例如增生性疾病如癌症，或感染性疾病如細菌感染之治療。本揭示文中亦提供醫藥組成物、套組、使用文中所述的MCM2抑制劑治療任何文中所述之目標疾病的方法。

微染色體維持真核細胞複製解旋酶(MCM)抑制化合物

本揭示物一方面係關於如文中所述之MCM抑制劑(例如，任何MCM2-MCM7之抑制劑)，以及其醫藥上可接受鹽類、溶劑化物、水合物、多晶型、共晶體、互變異構物、立體異構物、同位素標定的衍生物或前藥。這些化合物可在患者中用於治療及/或防止增生性及/或感染性疾病。

在特定的實施例中，文中所述之化合物為式(I)化合物：

，其中R¹-R³、X、n和p係如文中所述，或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物、水合物、多晶型、共晶體、互變異構物、立體異構物、同位素標定的衍生物或前藥。

在特定的實施例中，文中所述之化合物為式(II)化合物：

在式(I)和(II)中，X為一芳香環。在某些實施例中，X可為-O-。在某些實施例中，X可為-S-。在某些實施例中，X可為-NR^X-，其中R^X係如文中所定義。在某些實施例中，R^X可為氫。在某些實施例中，R^X可為視需要經取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基或丙基)。在某些實施例中，R^X可為視需要經取代的C₂-C₆烯基。在某些實施例中，R^X可為視需要經取代的C₂-C₁₀炔基(例如，視需要經取代的戊炔基或丁炔基)。在特定的實施例中，R^X可為視需要經取代的碳環基(例如，在碳環環系中包括0、1或2個雙鍵之經取代或未經取代的3-至7-員單環碳環基)。在某些實施例中，R^X可為視需要經取代的雜環基(例如，經取代或未經取代的5-至10-員單環或雙環雜環，其中雜環中的1或2個原子獨立地為氮、氧或硫)。在某些實施例中，R^X可為視需要經取代的芳基(例如，苯基或苯甲基)。在某些實施例中，R^X可為視需要經取代的5-至7-員單環雜芳基，其中雜芳基環系中的1、2、3或4個原子獨立地為氮、氧或硫。在某些實施例中，R^X可為視需要經取代的8-至10-員雙環雜芳基，其中雜芳基環系中的1、2、3或4個原子獨立地為氮、氧或硫。在某些實施例中，R^X可為氮保護基團(例如，苯甲基(Bn)、第三丁基碳酸酯(BOC或Boc)、苯甲基胺己酸酯(Cbz)、9-茀基甲基碳酸酯(Fmoc)、三氟乙醯基、三苯基甲基、乙醯基或對甲苯甲醯胺(Ts))。在一實例中，X可為-NH-。在另外的實例中，X可為-NMe-。

在某些實施例中，式(I)及/或(II)中之R¹可為氫。在某些實施例中，R¹可為鹵素(例如，F、Cl、Br或I)。在某些實施例中，R¹可為經取代或未經取代的C_1-6烷基(例如，經取代或未經取代的甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些實施例中，R¹可為甲基。在某些實施例中，R¹可為乙基。在某些實施例中，R¹可為丙基。在某些實施例中，R¹可為異丙基。在某些實施例中，R¹可為視需要經取代的C₂-C₆烯基。在某些實施例中，R¹可為視需要經取代的C₂-C₁₀炔基(例如，視需要經取代的戊炔基或丁炔基)。在特定的實施例中，R¹可為視需要經取代的碳環基(例如，在環碳環系中包括0、1或2個雙鍵之經取代或未經取代的3-至7-員單環碳環基)。在某些實施例中，R¹可為視需要經取代的雜環基(例如，經取代或未經取的代5-至10-員單環或雙環雜環，其中雜環中的1或2個原子獨立地為氮、氧或硫)。在某些實施例中，R¹可為視需要經取代的芳基(例如，苯基或苯甲基)。在某些實施例中，R¹可為苯基。在某些實施例中，R¹可為苯甲基。在某些實施例中，R¹可為視需要經取代的5-至7-員單環雜芳基，其中雜芳基環系中的1、2、3或4個原子獨立地為氮、氧或硫。在某些實施例中，R¹可為視需要經取代的8-至10-員雙環雜芳基，其中雜芳基環系中的1、2、3或4個原子獨立地為氮、氧或硫。在某些實施例中，R¹可為-CN。在某些實施例中，R¹可為-NO₂。在某些實施例中，R¹可為-N₃。

在式(I)及/或(II)中，在某些實施例中，n為1。在某些實施例中，n為2。在某些實施例中，n為3。在某些實施例中，n為4。在某些實施例中，n為5。

在式(I)及/或(II)中，在某些實施例中，R²可為氫。在某些實施例中，R²可為鹵素(例如，F、Cl、Br或I)。在某些實施例中，R²可為經取代或未經取代的C_1-6烷基(例如，經取代或未經取代的甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些實施例中，R²可為視需要經取代的C₂-C₆烯基。在某些實施例中，R²可為視需要經取代的C₂-C₁₀炔基(例如，視需要經取代的戊炔基或丁炔基)。在特定的實施例中，R²可為視需要經取代的碳環基(例如，在碳環環系中包括0、1或2個雙鍵之經取代或未經取代的3-至7-員、單環碳環基)。在某些實施例中，R²可為視需要經取代的雜環基(例如，經取代或未經取代的5-至10-員單環或雙環雜環，其中雜環中的1或2個原子獨立地為氮、氧或硫)。在某些實施例中，R²可為

。在某些實施例中，R²可為

。在某些實施例中，R²可為視需要經取代的芳基(例如，苯基或苯甲基)。在某些實施例中，R²可為苯基。在某些實施例中，R²可為苯甲基。在某些實施例中，R²可為視需要經取代的5-至7-員單環雜芳基，其中雜芳基環系中的1、2、3或4個原子獨立地為氮、氧或硫。在某些實施例中，R²可為

。在某些實施例中，R²可為

。在某些實施例中，R²可為視需要經取代的8-至10-員雙環雜芳基，其中雜芳基環系中的1、2、3或4個原子獨立地為氮、氧或硫。

式(I)及/或(II)包括一或多個R³之實例。在某些實施例中，至少一R³之實例可為氫。在某些實施例中，至少一R³之實例可為鹵素(例如，F、Cl、Br或I)。在某些實施例中，至少一R³之實例可為經取代或未經取代的C_1-6烷基(例如，經取代或未經取代的甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些實施例中，至少一R³之實例可為視需要經取代的C₂-C₆烯基。在某些實施例中，至少一R之實例可為視需要經取代的C₂-C₁₀炔基(例如，視需要經取代的戊炔基或丁炔基)。在特定的實施例中，至少一R³之實例可為視需要經取代的碳環基(例如，在碳環環系中包括0、1或2個雙鍵之經取代或未經取代的3-至7-員、單環碳環基)。在某些實施例中，至少一R³之實例可為視需要經取代的雜環基(例如，經取代或未經取代的5-至10-員單環或雙環雜環，其中雜環中的1或2個原子獨立地為氮、氧或硫)。在某些實施例中，至少一R之實例可為視需要經取代的5-至7-員單環雜芳基，其中雜芳基環系中的1、2、3或4個原子獨立地為氮、氧或硫。在某些實施例中，至少一R³之實例可為視需要經取代的8-至10-員雙環雜芳基，其中雜芳基環系中的1、2、3或4個原子獨立地為氮、氧或硫。在某些實施例中，至少一R³之實例可為-CN。在某些實施例中，至少一R³之實例可為-NO₂。在某些實施例中，至少一R³之實例可為-N₃。在某些實施例中，至少一R³之實例可為-OR^A，其中R^A係如文中所定義，(例如，-OH、-O(經取代或未經取代的C_1-6烷基)(例如，-OMe、-OCF₃、-OEt、-OPr或-OBu)。在特定的實施例中，至少一R³之實例可為-N(R^B)₂，其中R^B係如文中所定義(例如，-NMe₂)。在特定的實施例中，至少一R³之實例可為-C(=O)R^A，其中R^A係如文中所定義(例如，乙醯基)。在特定的實施例中，至少一R³之實例為-SO₂R^A，其中R^A係如文中所定義。

在某些實施例中，R^A及/或R^B可為氫。在某些實施例中，R^A及/或R^B可為鹵素(例如，F、Cl、Br或I)。在某些實施例中，R^A及/或R^B可為經取代或未經取代的C_1-6烷基(例如，經取代或未經取代的甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些實施例中，R^A及/或R^B可為甲基。在某些實施例中，R^A及/或R^B可為乙基。在某些實施例中，R^A及/或R^B可為丙基。在某些實施例中，R^A及/或R^B可為異丙基。在某些實施例中，R^A及/或R^B可為視需要經取代的C₂-C₆烯基。在某些實施例中，R^A及/或R^B可為視需要經取代的C₂-C₁₀炔基(例如，視需要經取代的戊炔基或丁炔基)。在特定的實施例中，R^A及/或R^B可為視需要經取代的碳環基(例如，在碳環環系中包括0、1或2個雙鍵之經取代或未經取代的3-至7-員單環碳環基)。在某些實施例中，R^A及/或R^B可為視需要經取代的雜環基(例如，經取代或未經取代5-至10-員單環或雙環雜環，其中雜環中的1或2個原子獨立地為氮、氧或硫)。在某些實施例中，R^A及/或R^B可為視需要經取代的芳基(例如，苯基或苯甲基)。在某些實施例中，R^A及/或R^B可為苯基。在某些實施例中，R^A及/或R^B可為苯甲基。在某些實施例中，R^A及/或R^B可為視需要經取代的5-至7-員單環雜芳基，其中雜芳基環系中的1、2、3或4個原子獨立地為氮、氧或硫。在某些實施例中，R^A及/或R^B可為視需要經取代的8-至10-員雙環雜芳基，其中雜芳基環系中的1、2、3或4個原子獨立地為氮、氧或硫。在某些實施例中，R^A若與氧原子相連，則可為氧保護基團(例如，第三丁基氧基羰基(BOC或Boc)、甲氧基甲基(MOM)或甲基硫基甲基(MTM))。在某些實施例中，R^B若與氮原子相連，則可為氮保護基團(例如，苯甲基(Bn)、第三基碳酸酯(BOC或Boc)、苯甲基胺甲酸酯(Cbz)、 9-茀基甲基碳酸酯(Fmoc)、三氟乙醯基、三苯基甲基、乙醯基或對甲苯甲醯胺(Ts))。在特定的實施例中，二個示例之R^B可與居間的原子共同形成經取代或未經取代的雜環基或經取代或未經取代的雜芳基。

在某些實施例中，式(I)化合物可為下式化合物之一：式(I-A)、式(I-B)、式(I-C)或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物、水合物、多晶型、共晶體、互變異構物、立體異構物、同位素標定的衍生物或前藥。

在某些實施例中，式(II)化合物可為下式化合物之一：式(II-A)、式(II-B)、式(II-C)或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物、水合物、多晶型、共晶體、互變異構物、立體異構物、同位素標定的衍生物或前藥。.

在某些實施例中，式(I)或(II)化合物可為文中所述化合物之化學式的化合物，或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物、水合物、多晶型、共晶體、互變異構物、立體異構物、同位素標定的衍生物或前藥。

示例的式(I)化合物包括(但不限於)：

或其醫藥上可接受鹽。

文中所述的化合物可由可容易取得的起始物使用本項技術中已知的方法來製備。應了解，除非另有說明，否則當給予典型或較佳的處理條件時(亦即反應溫度、時間、反應物的莫耳比率、溶劑和壓力等)，亦可使用其他處理條件。最佳的反應條件可隨所用的特定反應物或溶劑而變，但此等條件可由熟習本項技術者藉由習用的最佳化製程來決定。用於上述合成路徑的化學品可包括，例如溶劑、試劑、催化劑和保護基及去保護基試劑。上述方法另外亦可在文中特定描述的步驟之前或之後包括其他步驟，用以添加或移除適合的保護基團以便最後得以合成化合物。此外，在一交替的序列或順序中可進行各種合成步驟來得到所欲的化合物。可用於合成適合化合物之合成化學轉化和保護基法(保護和去保護)已為本項技術所知並包括，例如該等描述於R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3^rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本中之方法。

文中所提供之式(I)和(II)化合物可由可容易取得的起始物使用下列通用方法和製程來製備。一示例的文中所述之MCM2抑制化合物的合成流程說明係提供於下列實例部分。除非另有說明，否則當給予典型或較佳的處理條件時(亦即反應溫度、時間、反應物的莫耳比率、溶劑和壓力等)，亦可使用其他處理條件。最佳的反應條件可隨所用的特定反應物或溶劑而變，但此等條件可由熟習本項技術者藉由習用的最佳化製程來決定。

醫藥組成物及套組

本揭示文係提供包含文中所述化合物或其醫藥上可接受鹽及視需要醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。在特定的實施例中，文中所述的醫藥組成物係包含文中所述的化合物或其醫藥上可接受鹽，以及醫藥上可接受賦形劑。文中所述的醫藥組成物可用於治療及/或防止增生性疾病(例如，癌症)及/或感染性疾病(例如，細菌感染)。

在特定的實施例中，文中所治療的患者為動物。此動物可為任何性別及可處於任何發育階段。在特定的實施例中，此患者為人類。在特定的實施例中，此患者為哺乳動物(例如，非人類哺乳動物)。在特定的實施例中，此患者為馴養動物，例如狗、貓、牛、珠、馬、綿羊或山羊。在特定的實施例中，文中所治療的患者為陪伴動物，例如狗或貓。在特定的實施例中，文中所治療的患者為家畜，例如牛、豬、馬、綿羊或山羊。在特定的實施例中，文中所治療的患者為動物園動物。在另外的實施例中，文中所治療的患者為研究動物，例如嚙齒類(例如，小鼠、大鼠)、狗、豬或非人類靈長類。在特定的實施例中，此動物為基因工程動物。在特定的實施例中，此動物為基因轉殖或基因工程動物(例如，基因轉殖小鼠和基因轉殖豬)。

在特定的實施例中，與一有效量之化合物或文中所述的醫藥組成物接觸的細胞係在試管中。在特定的實施例中，此接觸的細胞係在活體外。在特定的實施例中，文中所述的細胞係在活體中。在特定的實施例中，文中所述的細胞為一惡性細胞(例如，惡性血液細胞)。

在特定的實施例中，文中所述的化合物係以一有效量提供於醫藥組成物中。在特定的實施例中，此有效量為治療上有效量(例如，於有此需要之患者中抑制MCM2及/或治療增生性疾病或感染性疾病的有效量)。在特定的實施例中，此增生性疾病為癌症，例如乳癌、大腸直腸癌、胰臟癌、胃癌或子宮頸癌。在特定的實施例中，此疾病為細菌感染，例如葡萄球菌感染、鏈球菌感染、腸球菌感染和革蘭氏陰性菌感染。在特定的實施例中，此有效量為預防上有效量(例如，於有此需要之患者中防止增生性疾病或感染性疾病及/或使有此需要的患者免於增生性疾病的有效量)。在特定的實施例中，此有效量為治療上有效量(例如，於有此需要之患者中治療感染性疾病或增生性疾病的有效量)。

文中所述的醫藥組成物可藉由藥學技術中已知的任何方法來製備。一般，此等製備方法包括將文中所述的化合物(亦即「活性成份」)與載劑或賦形劑及/或一或多種其他副成份混合，及然後，若需要及/或希望，將產品塑形及/或包裝成所欲的單-或多-劑量單位。

醫藥組成物可以批量、單一單位劑量及/或多數個單一單位劑量來製備、包裝及/或銷售。「單位劑量」為一個別量之醫藥組成物，其係包括預定量之活性成份。活性成份之量一般係等於應投予患者之活性成份的劑量，及/或此一劑量的合宜分量，例如此劑量之一半或三分之一。

在文中所述的醫藥組成物中，活性成份、醫藥上可接受賦形劑及/或任何另外的成份之相對量將依照所治療病患的本體、大小及/或症狀而變，且進一步係依照此組成物給藥的路徑而定。組成物可包括介於0.1%至100%(w/w)活性成份。

用於製造所提供的醫藥組成物中之醫藥上可接受賦形劑包括惰性稀釋劑、分散劑及/或成粒劑、界面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、結著劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油脂。賦形劑例如可可脂和栓蠟、著色劑、塗膜劑、甜味劑、風味劑和香劑亦可存在組成物中。

口服和非經腸給藥之液體劑型包括醫藥上可接受乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性成份之外，液體劑型可包括本項技術中常用的惰性稀釋劑，例如，舉例而言水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨醇酐之脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀釋劑，口服組成物可包括佐劑，例如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、風味劑和芳香劑。在用於非經腸給藥之特定的實施例中，文中所述的接合物係與增溶劑，例如Cremophor^®、醇類、油類、改性油、甘油、聚山梨醇酯、環狀糊精、聚合物及其混合物混合。在特定的實施例中，本揭示文之組成物係包膠於一載體媒劑中，其可為剛性囊泡、彈性囊泡、單層囊泡、多層囊泡、微脂體、類脂質體(niosome)、proniosome、transfersomes^®、乙醇體(ethosome)、L-595-PEG-8-L囊泡、奈米乳液、奈米微脂囊、奈米粒子或其組合物。

可注射製備物，例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製備物可為溶於無毒、非經腸可接受稀釋劑或溶劑，例如1,3-丁二醇溶液之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液。其中可用的可接受媒劑和溶劑為水、林格氏液、U.S.P.和等張氯化鈉溶液。此外，無菌、不揮發油習用上係用作為溶劑或懸浮媒劑。就此目的，任何品牌的不揮發油皆可使用，包括合成的單-或二-甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸係用於可注射的製備物中。

可注射調配物可經殺菌，例如藉由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入無菌固體調配物形式之殺菌劑，其可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射媒劑中。

為了延長藥物效用，通常希望延緩從皮下或肌肉內注射的藥物吸收。此項可藉由使用水溶解性較差的晶體或非晶物質之液體懸浮液來達成。藥物的吸收速率則是依照其溶解速率而定，其，轉而可依照晶體大小和晶體形式而定。另一種選擇，延遲非經腸給藥形式之吸收可藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中來達成。

用於直腸或陰道給藥之組成物典型地為栓劑，其可藉由將文中所述的接合物與適合的非刺激性賦形劑或載劑，例如可可脂、聚乙二醇或栓蠟混合來製備，該等賦形劑或載劑在週圍溫度為固體但在體溫中為液體且因此融化在直腸或陰道腔中並釋放活性成份。

用於口服給藥的固體劑型包括膠囊、錠劑、片劑、散劑和顆粒。在此等固體形式中，活性成份係與至少一種惰性醫藥上可接受賦形劑或載劑混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或(a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸，(b)結著劑，例如，舉例而言羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯酮、蔗糖和阿拉伯膠，(c)保濕劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、特定的矽酸鹽和碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，例如石蠟，(f)吸收加速劑，例如四級銨化合物，(g)濕潤劑，例如，舉例而言鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，(h)吸收劑，例如高嶺土和膨土，及(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑和片劑的情況下，此劑型可包括一緩衝劑。

類似形式的固體組成物可使用此等賦形劑，如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物，用作軟式或硬式填充明膠膠囊中的填充劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、片劑和顆粒之固體劑型可以塗膜和殼層，例如腸衣和其他藥學技術中熟知的膜衣來製備。其可視需要包括失透劑，且可為僅在或優先在特定的腸道部分，視需要以延緩釋放的方式釋放活性成份之組成物。可使用的包膠組成物之實例包括聚合物質和蠟。類似形式的固體組成物可使用此等賦形劑，如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物，用作軟式或硬式填充明膠膠囊中的填充劑。

活性成份可為帶有一或多種如上所指之賦形劑的微膠囊化形式。錠劑、糖衣錠、膠囊、片劑和顆粒之固體劑型可以塗膜和殼層，例如腸衣、控制釋放膜衣和其他藥學技術中熟知的膜衣來製備。在此等固體劑型中活性成份可與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或澱粉。此等劑型可包括，如在一般的施行中，惰性稀釋劑以外的另外的物質，例如成錠潤滑劑和其他成錠助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、錠劑和片劑的情況下，此劑型可包括一緩衝劑。其可視需要包括失透劑，且可為僅在或優先在特定的腸道部分，視需要以延緩釋放的方式釋放活性成份之組成物。

文中所述化合物之局部及/或經皮給藥的劑型可包括軟膏、糊劑、乳膏、乳液、凝膠、粉末、溶液、噴霧、吸入劑及/或貼片。一般而言，活性成份係在無菌的條件下與醫藥上可接受載劑或賦形劑及/或任何需要的防腐劑及/或當可能需要時緩衝劑混合。另外，本揭示文係涵蓋經皮貼片之用途，其通常具有提供活性成份控制釋放至身體的外加利益。此等劑型可藉由將活性成份溶解及/或分散於適當的媒劑中來製備。另一種選擇或另外地，速率可藉由提供速率控制膜及/或藉由將活性成份分散在聚合物基質及/或凝膠中來控制。

適合用於遞送文中所述的皮內醫藥組成物之裝置包括短針裝置。皮內組成物可藉由將有效穿透長度的針侷限在皮膚中來給藥。另一種選擇或另外地，習用的注射器可用於皮內給藥之經典mantoux法。經由液體噴氣注射器及/或經由針頭刺穿角質層並產生一到達真皮之噴氣將液體調配物遞送至真皮的噴氣注射裝置為適合的。使用壓縮氣體加速粉末形式的化合物經由皮膚外層到達真皮之彈道(Ballistic)粉末/顆粒遞送裝置為適合的。

適合局部給藥的調配物包括(但不限於)液體及/或半液體製備物，例如塗敷劑、乳液及/或油包水乳液，例如乳霜、軟膏及/或糊膏及/或溶液及/或懸浮液。雖然活性成份的濃度可高達活性成份在溶劑中的溶解度上限，但局部給藥的調配物可，例如包括約1%至約10%(w/w)活性成份。局部給藥的調配物可進一步包括一或多種另外的文中所述成份。

文中所述的醫藥組成物可以適合經由頰腔之肺部給藥的調配物來製備、包裝及/或販售。此一調配物可包括，包含活性成份及具有粒徑範圍在約0.5至約7奈米，或約1至約6奈米的乾燥顆粒。此等組成份方便地為乾粉之形式供使用包括一乾粉蓄儲器之裝置，其可引導一連串的推進劑分散粉末，及/或使用一機動溶劑/粉末分散容器例如包括在一密閉容器中溶於及/或懸浮於低沸點推進劑之活性成份的裝置來給藥。此粉末係包括顆粒，其中至少98%重量比的顆粒係具有大於0.5奈米的粒徑及至少95%的粒子數係具有低於7奈米之粒徑。另一種選擇，至少95%重量比的顆粒具有大於1奈米的粒徑及至少90%的粒子數係具有低於6奈米之粒徑。乾粉組成物可包括固體細粉狀稀釋劑例如糖，且習用上係以單一劑量的形式來提供。

低沸點推進劑一般係包括在大氣壓下具有低於65℉之沸點的液體推進劑。一般而言，推進劑可構成50至99.9%(w/w)的組成物，而活性成份可構成0.1至20%(w/w)的組成物。推進劑進一步可包括另外的成份，例如液體非離子及/或固體陰離子界面活性劑及/或固體稀釋劑(其可具有與包括活性成份的粒子相同等級之粒子大小)。

調配供肺部遞送之文中所述的醫藥組成物可提供溶液及/或懸浮液之微滴形式的活性成份。此等調配物可以包括活性成份之水性及/或稀釋醇溶液及/或懸浮液來製備、包裝及/或販售，視需要無菌的，並可方便地使用噴霧及/或霧化裝置來給藥。此等調配物可進一步包括一或多種另外的成份，其包括(但不限於)風味劑，例如糖精鈉、揮發油、緩衝劑、界面活性劑及/或防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯。藉由此給藥路徑所提供的微滴可具有從0.1至約200奈米範圍的平均直徑。

作為肺部遞送之文中所述的調配物，可用於鼻內遞送文中所述的醫藥組成物。適合鼻內給藥之另外的調配物為包括活性成份及具有約0.2至500微米之粗粉劑。此一調配物係藉由從緊貼鼻孔的散劑容器經由鼻通道快速吸入來給藥。

用於鼻內給藥之調配物可，例如包括約少至0.1%(w/w)至多達100%(w/w)的活性成份，並可包括一或多種另外的文中所述成份。文中所述的醫藥組成物可以頰內給藥的調配物來製備、包裝及/或販售。此等調配物可為，例如，使用習用方法所製造之錠劑及/或口含錠形式，並可含有，例如0.1至20%(w/w)活性成份，其餘的係包括口腔可溶解及/或可降解的組成物，視需要一或多種另外的文中所述成份。另一種選擇，用於頰內給藥的調配物可包括包含活性成份之粉末及/或氣霧化及/或霧化溶液及/或懸浮液。此等粉狀、氣霧化及/或氣霧化調配物，當分散時，可具有範圍從約0.1至約200奈米之平均粒子及/或微滴大小，且可進一步包括一或多種另外的文中所述成份。

文中所述的醫藥組成物可以眼部給藥之調配物來製備、包裝及/或販售。此等調配物可為，例如眼滴劑之形式。包括，例如在水性或油性液體載劑或賦形劑中包括活性成份之0.1-1.0%(w/w)溶液及/或懸浮液。此等滴劑可進一步包括緩衝劑、鹽類及/或一或多種其他的文中所述成份。可使用的其他眼部給藥調配物包括該等包含微晶形式及/或微脂體製備物之活性成份的調配物。耳滴劑及/或眼滴劑亦可涵蓋在本揭示文的範圍內。

雖然文中所提供的醫藥組成物之說明主要係關於適用於投予人類的醫藥組成物，但此等組成物一般係適合投予所有種類的動物。已完全了解修改適合投予人類的醫藥組成物以便提供適合投予各種動物之組成物，且熟習獸藥之一般技術者可用一般的實驗來設計及/或進行此等修改。

文中所提供的化合物典型地係調配成單位劑型以便容易給藥及使劑量均勻。然而，應了解，文中所述組成物之每日總用量將由醫師在良好的醫學判斷範圍內決定。用於特別患者或生物體之特定治療上的有效劑量將依照各種因素而定，包括所治療的疾病和病症的嚴重度；所用的特定活性成份之活性；所用的特定組成物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥路徑及所用特定活性成份之排泄率；治療持續時間；與所用的特定活性成份組合或共同使用的藥物；及其類似因素已為醫療技術所熟知。

本揭示文亦涵蓋套組(例如，醫藥盒包)。所提供的套組可包括文中所述之醫藥組成物或化合物及一容器(例如，小瓶、安瓶、瓶子、注射器及/或分散器包裝或其他適合的容器)。在某些實施例中，所提供的套組可視需要進一步包括一包含一藥賦形劑供稀釋或懸浮文中所用的醫藥組成物或化合物之第二容器。在某些實施例中，係將以第一容器和第二容器提供的文中所述之醫藥組成物或化合物組合形成一單位劑型。

在特定的實施例中，文中所述的套組包括一包含文中所述的化合物或醫藥組成物之第一容器。在特定的實施例中，文中所述的套組可用於治療與MCM2有關的疾病、增生性疾病(例如，乳癌、大腸直腸癌、胰臟癌、胃癌或子宮頸癌)及/或感染性疾病包括(但不限於)細菌和病毒感染。在特定的實施例中，此細菌感染為有此需要的患者中之葡萄球菌感染、鏈球菌感染、腸球菌感染或革蘭氏陰性菌感染。在某些實施例中，文中所述之MCM2抑制化合物可用於治療與細菌感染有關的疾病。

在特定的實施例中，文中所述的套組進一步係包括供使用包括在套組中之化合物或醫藥組成物的說明書。文中所述的套組亦可包括管理當局，例如美國食品藥物管理局(FDA)所要求的資訊。在特定的實施例中，包括在套組中的資訊為開立處方的資訊。在特定的實施例中，此套組和說明書係提供用於有此需要患者中治療增生性疾病及/或感染性疾病及/或於有此需要患者中防止增生性疾病及/或感染性疾病。文中所述的套組可包括一或多種另外的文中所述醫藥劑，其為一分開的組成物。

治療方法

如下列實例所示，文中所述的示例MCM抑制劑成功地引發MCM(例如，MCM2-MCM7)之蛋白降解，可能以MCM為標靶並造成細胞，例如肺癌細胞之細胞凋亡。

因此，本揭示文係於一有此需要的患者中提供治療增生性疾病或感染性疾病之方法，該方法包括將一有效量(例如，治療上有效量)之文中所述化合物或醫藥組成物投予該患者。

本揭示文另一方面係關於在一有此需要的患者中防止增生性疾病及/或感染性疾病之方法，該方法包括將一有效量(例如，預防上有效量)之文中所述化合物或醫藥組成物投予該患者。

文中所述的化合物和醫藥組成物可用於治療與MCM有關的疾病，例如增生性疾病及/或感染性疾病。在特定的實施例中，此增生性疾病為癌症。在特定的實施例中，此增生性疾病為肺癌。在特定的實施例中，此增生性疾病為非小細胞肺癌、乳癌、大腸直腸癌、胰臟癌、胃癌或子宮頸癌。在特定的實施例中，此感染性疾病為細菌感染，例如葡萄球菌感染、鏈球菌感染、腸球菌感染或革蘭氏陰性菌感染。

在特定的實施例中，文中所述的方法進一步係包括投予該患者另外的醫藥劑。在特定的實施例中，文中所述的方法進一步包括將生物樣本與另外的醫藥劑接觸。在特定的實施例中，文中所述的方法進一步包括將組織與另外的醫藥劑接觸。在特定的實施例中，文中所述的方法進一步包括將細胞與另外的醫藥劑接觸。在特定的實施例中，文中所述的方法進一步包括放射治療、免疫治療及/或移植(例如，骨髓移植)。

文中所提供的化合物和組成物可藉由任何路徑來給藥，包括經腸(例如，口服)、非經腸、靜脈內、肌肉內、動脈內、顱內、骨髓內、鞘內、皮下、心室內、經皮、皮內、真皮內、直腸、陰道內、腹膜內、局部(如以散劑、軟膏、乳霜及/或滴劑)，藉由任何方法，其係在活體內或活體外幫助文中所述之化合物或組成物運送至、進入或通過患者之組織/皮膚(例如，離子滲透)、黏膜、鼻內、頰部、舌下；藉由氣管灌入、支氣管灌入及/或吸入；及/或口腔噴霧、鼻噴霧及/或氣霧。特別涵蓋的路徑有口服給藥、靜脈內給藥(例如，全身靜脈注射)、輸注、灌注、經由血液及/或淋巴供給及/或直接投予罹患部位，例如腫瘤內之區域性給藥。一般而言，最適合的給藥路徑將依照各種因素而定，包括藥物的性質(例如，患者是否能耐受口服給藥)。在特定的實施例中，文中所述的化合物或醫藥組成物係適合局部投予至患者眼睛。

依照，例如患者之物種、年齡和一般狀況、副作用或病症的嚴重度、特定化合物的本體、給藥模式等等，達到有效量所需之化合物的精確量將隨患者而變。有效量可包括在單一劑量(例如，單一口服劑量)或多劑量(例如，多口服劑量)中。在特定的實施例中，當將多個劑量投予患者或施予生物樣本、組織或細胞時，多劑量中的任二個劑量係包括不同或實質上相同量的文中所述化合物。在特定的實施例中，當將多個劑量投予患者或施予生物樣本、組織或細胞時，投予患者多個劑量或將多個劑量施予組織或細胞之頻率為一天三個劑量，一天二個劑量，一天一個劑量，每隔一天一個劑量，每隔三天一個劑量，每週一個劑量，每二週一個劑量，每三週一個劑量或每四週一個劑量。在特定的實施例中，投予患者多個劑量或將多個劑量施予組織或細胞之頻率為每天一個劑量。在特定的實施例中，投予患者多個劑量或將多個劑量施予組織或細胞之頻率為每天二個劑量。在特定的實施例中，投予患者多個劑量或將多個劑量施予組織或細胞之頻率為每天三個劑量。在特定的實施例中，當投予患者多個劑量或將多個劑量施予生物樣本、組織或細胞時，多個劑量中的第一劑量和最後劑量之間的持續時間為一天、二天、四天、一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、九個月、一年、二年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或患者、生物樣本、組織或細胞之終生。在特定的實施例中，多個劑量中的第一劑量和最後劑量之間的持續時間為三個月、六個月或一年。在特定的實施例中，多個劑量中的第一劑量和最後劑量之間的持續時間為患者、生物樣本、組織或細胞之終生。在特定的實施例中，文中所述的一劑量(例如，單一劑量或多劑量的任何劑量)獨立地係包括介於0.1μg至1μg，介於0.001mg至0.01mg，介於0.01mg至0.1mg，介於0.1mg至1mg，介於1mg至3mg，介於3mg至10mg，介於10mg至30mg，介於30mg至100mg，介於100mg至300mg，介於300mg至1,000mg或介於1g至10g(包含在內)之文中所述化合物。在特定的實施例中，文中所述的一劑量獨立地係包括介於1mg至3mg(包含在內)之文中所述化合物。在特定的實施例中，文中所述的一劑量獨立地係包括介於3mg至10mg(包含在內)之文中所述化合物。在特定的實施例中，文中所述的一劑量獨立地係包括介於10mg至30mg(包含在內)之文中所述化合物。在特定的實施例中，文中所述的一劑量獨立地係包括介於30mg至100mg(包含在內)之文中所述化合物。

文中所述的劑量範圍係提供將所供應的醫藥組成物投予成人之指南。投予，例如孩童或青少年之量可由實行醫師或熟習本項技術者來決定，且可低於、高於或等同投予成人之量。

文中所述之化合物或組成物可與一或多種可用於治療及/或防止增生性疾病及/或感染性疾病之另外的醫藥劑(例如，治療性及/或預防性活性劑)組合給藥。化合物或組成物可與增進其活性(例如，於有此需要的患者中治療增生性疾病及/或感染性疾病，及/或於有此需要的患者中防止增生性疾病及/或感染性疾病之活性(例如，藥效強度及/或效用))，於患者、生物樣本、組織或細胞中增進生物可利用性、增進安全性、降低抗藥性、降低及/或修改代謝、抑制排出及/或修改分布之另外的藥劑組合給藥。亦應了解，所用的治療可就相同的病症、不同的病症達到所欲效用，及/或其可能達到不同的效用。在特定的實施例中，包括文中所述化合物之文中所述的醫藥組成物係投予有此需要之病患，用以有利地治療一或多種疾病。在特定的實施例中，該一或多種疾病為增生性疾病、感染性疾病或其組合。在一較佳地實施例中，該一或多種疾病為癌症、細菌感染或其組合。咸信，文中所述的MCM2-抑制化合物能與至少一種抑制目標細胞生長(例如，抑制癌細胞生長或細菌細胞或病原(例如病毒)感染之細胞的生長)之另外的治療劑協同性作用。

化合物或組成物可在一或多種醫藥劑之同時、之前或之後給藥，其可用作例如，治療及/或防止增生性疾病及/或感染性疾病之組合治療。在特定的實施例中，文中所述的化合物或組成物可投予有此需要的病患，其中該病患的增生性疾病或感染性疾病係對至少一種醫藥劑具阻抗性。在特定的實施例中，此增生性疾病為癌症且該癌症係對一或多種抗癌劑具阻抗性，其包括(但不限於)酪胺酸激酶抑制劑(TKI)，例如吉非替尼(Gefitinib)或厄羅替尼(elrotinib)。在特定的實施例中，此感染性疾病為細菌感染且該細菌株係對一或多種抗生素具抗藥性，其包括(但不限於)甲氧苯青黴素(methicillin)和環丙沙星(ciprofloxacin)。醫藥劑係包括治療活性劑。醫藥劑亦包括預防活性劑。醫藥劑係包括小有機分子，例如藥物化合物(例如，美國聯邦法規(CFR)中所提供經美國食品及藥物管理局核准用於人類或獸醫用途之化合物)、胜肽、蛋白、烴類、單糖類、寡糖類、多糖類、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、小分子連接蛋白、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質、激素、維生素和細胞。在特定的實施例中，此另外的醫藥劑為可用於治療增生性疾病及/或感染性疾病之醫藥劑。在特定的實施例中，此另外的醫藥劑為可用於防止增生性疾病及/或感染性疾病之醫藥劑。在特定的實施例中，此另外的醫藥劑為吉非替尼(艾瑞莎(Iressa))。在特定的實施例中，此另外的醫藥劑為經管理當局(例如US FDA)核准用於治療及/或防止增生性疾病及/或感染性疾病之醫藥劑。各另外的醫藥劑可以一劑量或在就此醫藥劑所定的時程給藥。此另外的醫藥劑亦可相互共同給藥及/或與文中所述的化合物或組成物以一單一劑量共同給藥，或以不同的劑量分開給藥。用於療法中的特定組合應考慮文中所述的化合物與另外的醫藥劑之相容性及/或所欲達到的治療及/或預防效用。一般而言，預期，組合中的另外醫藥劑所用之量不會超過其個別使用時之量。在某些實施例中，組合中所用的量將低於個別使用之量。

在特定的實施例中，此另外的醫藥劑為抗增生藥劑(例如，抗癌劑)。在特定的實施例中，此另外的醫藥劑為抗血管新生劑、抗發炎劑、免疫抑制劑、抗細菌劑、抗病毒劑、心血管藥劑、降膽固醇藥劑、抗糖尿病藥劑、鎮痛劑、疼痛舒緩劑或其組合。在特定的實施例中，文中所述的化合物或醫藥組成物可與抗癌治療組合投予，其包括(但不限於)移植(例如，骨髓移植、幹細胞移植)、手術、放射線治療和化療。

合成方法

用於製造文中所述的化合物之示例的合成流程係提供於下：

在一方面，本發明係提供製備式(I)和(II)化合物之方法。在特定的實施例中，用於製備式(I)化合物之方法係包括將式(I-D)化合物：

或其鹽，與下式之化合物：

或其鹽，於足以形成式(I)化合物：

或其鹽之條件下偶合，其中n、p、X、R^X、R¹、R²和R³係如文中所定義。

在特定的實施例中，製備式(II)化合物之方法包括將式(II-D)化合物：

或其鹽，與下式之化合物：

或其鹽，於足以形成式(II)化合物：

在特定的實施例中，式(I-D)化合物與式：

化合物偶合而形成式(I)化合物之步驟係在偶合劑的存在下進行。

在特定的實施例中，式(II-D)化合物與式：

化合物偶合而形成式(II)化合物之步驟係在偶合劑的存在下進行。

在特定的實施例中，偶合步驟係在偶合劑和鹼的存在下進行。在特定的實施例中，此偶合劑為促進醯胺鍵形成之試劑(例如，胜肽偶合劑)。任何本項技術已知的偶合劑(例如，胜肽偶合劑)皆可使用。在特定的實施例中，此偶合劑為N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸

(HBTU)。在特定的實施例中，此偶合劑為1,1'-羰基二咪唑(CDI)。在特定的實施例中，偶合步驟係在鹼的存在下進行。在特定的實施例中，此鹼為吡啶。在特定的實施例中，此鹼為胺基吡啶。在特定的實施例中，此鹼為4-二甲基胺基吡啶(DMAP)。在特定的實施例中，偶合步驟係在偶合劑和鹼的存在下進行。在特定的實施例中，偶合步驟係在HBTU和DMAP的存在下進行。在特定的實施例中，偶合步驟係在一溶劑中進行。在特定的實施例中，此溶劑為N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。

在特定的實施例中，製備式(I)化合物之方法係包括將式(I-E)化合物：

或其鹽，於足以形成式(I-D)化合物：

或其鹽之條件下水解，其中X、R¹、R³和p係如文中所定義；及R⁴為視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的碳環基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基或氧保護基團。

在特定的實施例中，製備式(II)化合物之方法包括將式(II-E)化合物：

或其鹽，於足以形成式(I-D)化合物：

在特定的實施例中，將式(I-E)化合物水解而形成式(I-D)化合物之步驟係在鹼的存在下進行。在特定的實施例中，將式(II-E)化合物水解而形成式(II-D)化合物之步驟係在鹼的存在下進行。在特定的實施例中，此鹼為氫氧化物或醇化物。在特定的實施例中，此鹼為氫氧化物。在特定的實施例中，此鹼係由下組成之群中選出：氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰。在特定的實施例中，此鹼為氫氧化鋰(LiOH)。在特定的實施例中，此鹼為氫氧化鈉(NaOH)。在特定的實施例中，水解步驟係在水的存在下進行。在特定的實施例中，水解步驟係在鹼和水的存在下進行。在特定的實施例中，水解步驟係在氫氧化鋰(LiOH)和水的存在下進行。在特定的實施例中，水解步驟係在溶劑的存在下進行。在特定的實施例中，此溶劑為四氫呋喃(THF)。在特定的實施例中，此溶劑為THF和水的混合物。

如文中之通用定義，R⁴為視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的碳環基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基或氧保護基團。在特定的實施例中，R⁴為需要經取代的烷基。在特定的實施例中，R⁴為視需要經取代的烯基。在特定的實施例中，R⁴為視需要經取代的炔基。在特定的實施例中，R⁴為視需要經取代的碳環基。在特定的實施例中，R⁴為視需要經取代的雜環基。在特定的實施例中，R⁴為為需要經取代的芳基。在特定的實施例中，R⁴為視需要經取代的雜芳基。在特定的實施例中，R⁴為氧保護基團。在特定的實施例中，R⁴為視需要經取代的C_1-6烷基。在特定的實施例中，R⁴為未經取代的C_1-6烷基。在特定的實施例中，R⁴係由下組成之群中選出：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基。在特定的實施例中，R⁴為乙基。在特定的實施例中，R⁴為甲基。

在特定的實施例中，製備式(I)化合物之方法係包括將式(I-G)化合物：

或其鹽，與下式之化合物：

或其鹽，於足以形成式(I-F)化合物：

或其鹽之條件下接觸，其中R¹、R³、R⁴和p係如文中所定義；及R⁵之各實例獨立地為視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的碳環基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基；或視需要二個R⁵係與居間的原子共同連結，形成視需要經取代的碳環基或視需要經取代的雜環基。

在特定的實施例中，製備式(II)化合物之方法包括將式(II-G)化合物：

或其鹽，與下式之化合物：

或其鹽於足以形成式(II-F)化合物：

或其鹽之條件下接觸，其中：R⁴為視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的碳環基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基或氧保護基團；及R⁵之各實例獨立地為視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的碳環基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基；或視需要二個R⁵係與居間的原子共同連結，形成視需要經取代的碳環基或視需要經取代的雜環基。

在特定的實施例中，式(I-G)化合物與式：

或

化合物接觸而形成式(I-F)化合物之步驟係在鹼的存在下進行。在特定的實施例中，式(II-G)化合物與式：

、

或

化合物接觸而形成式(II-F)化合物之步驟係在鹼的存在下進行。在特定的實施例中，式(II-G)化合物係與式：

化合物接觸而形成式(II-F)化合物。在特定的實施例中，此鹼為胺鹼。在特定的實施例中，此鹼為三烷基胺。在特定的實施例中，此鹼為三乙胺。在特定的實施例中，此鹼為N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)。在特定的實施例中，接觸步驟係在溶劑的存在下進行。在特定的實施例中，此溶劑為四氫呋喃(THF)。

如文中之通用定義，R⁵之各實例獨立地為視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的碳環基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基；或視需要二個R⁵係與居間的原子共同連結，形成視需要經取代的碳環基或視需要經取代的雜環基。在特定的實施例中，至少一R⁵之實例為視需要經取代的烷基。在特定的實施例中，至少一R⁵之實例為視需要經取代烯基。在特定的實施例中，至少一R⁵之實例為視需要經取代的炔基。在特定的實施例中，至少一R⁵之實例為視需要經取代的碳環基。在特定的實施例中，至少一R⁵之實例為視需要經取代的雜環基。在特定的實施例中，至少一R⁵之實例為視需要經取代的芳基。在特定的實施例中，至少一R⁵之實例為視需要經取代的雜芳基。在特定的實施例中，至少一R⁵之實例為視需要經取代的C_1-6烷基。在特定的實施例中，至少一R⁵之實例為未經取代的C_1-6烷基。在特定的實施例中，至少一R⁵之實例係由下組成之群中選出：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基。在特定的實施例中，至少一R⁵之實例為正丁基。在特定的實施例中，R⁵之各實例為正丁基。在特定的實施例中，至少一R⁵之實例為苯基。在特定的實施例中，R⁵之各實例為苯基。

在特定的實施例中，製備式(I)化合物之方法係包括將下式之化合物：

或其鹽，與下式之化合物：

或其鹽，及下式之化合物：

或其鹽，於足以形成式(I-G)化合物：

或其鹽之條件下接觸，其中R³、R⁴、R⁵和p係如文中所定義。

在特定的實施例中，製備式(II)化合物之方法係包括將下式之化合物：

或其鹽，與下式之化合物：

或其鹽，及下式之化合物：

或其鹽，於足以形成式(II-G)化合物：

在特定的實施例中，下式之化合物：

與下式之化合物：及下式之化合物：

接觸而形成式(I-G)化合物之步驟係在酸的存在下進行。在特定的實施例中，下式之化合物：

，與下式之化合物：

及下式之化合物：

接觸而形成式(I-G)化合物之步驟係在酸的存在下進行。在特定的實施例中，此酸為羧酸。在特定的實施例中，此酸為三氟乙酸(TFA)。在特定的實施例中，此接觸步驟係在溶劑的存在下進行。

或其鹽，與下式之化合物：

或其鹽，於足以形成式(I-F)化合物：

或其鹽之條件下接觸，其中R¹、R³、R⁴和p係如文中所定義；及 Y之各實例獨立地為鹵素或離去基。

在特定的實施例中，下式之化合物：

與下式之化合物：

接觸而形成式(I-F)化合物之步驟係在鹼的存在下進行。在特定的實施例中，此鹼為碳酸鹽。在特定的實施例中，此鹼為碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鉀或碳酸鈣。在特定的實施例中，此鹼為碳酸鉀(K₂CO₃)。在特定的實施例中，結合步驟係在溶劑的存在下進行。在特定的實施例中，此溶劑為乙腈。

如文中之通用定義，Y之各實例獨立地為鹵素或離去基。在特定的實施例中，至少一Y之實例為鹵素。在特定的實施例中，至少一Y之實例為離去基。在特定的實施例中，至少一Y之實例為-Cl。在特定的實施例中，至少一Y之實例為-Br。在特定的實施例中，至少一Y之實例為-F。在特定的實施例中，至少一Y之實例為-I。在特定的實施例中，Y之各實例為-Cl。

所提供的合成流程和合成步驟並非限制的，且本揭示文係涵蓋其中加入額外步驟，省略或取代現有步驟，修改或取代起始物或試劑或改變步驟順序的方法。例如，就特定的功能基，額外的保護或去保護步驟可能為必需的或希望用以維持與特定反應或試劑的相容性。

在無進一步詳盡闡述下，咸信熟習本項技術者，基於上述說明可完全充份利用本發明。下列特定的實施例，因此應理解為僅為說明性，且並非以任何方式限制本揭示文的其餘部分。所有文中所引述的刊物係就參照的目地或主題以引用的方式併入文中。

實例

為了能更充份了解本揭示文，係提出下列實例。在本申請書中所描述的合成和生物實例係提供用以說明文中所提供的化合物、醫藥組成物和方法且不應解釋為在任何方面限制其範圍。

實例1：製備示例的MCM抑制化合物

文中所提供的化合物可從已可取得的起始物使用本項技術已知的方法來製備，例如Mauger等人2007年1月24日之歐洲專利申請案1746097中所描述的方法，及Nitsche et al.,Journal of Medicinal Chemistrv,56(21),8389-8403；2013中所描述的方法。當給予典型的或較佳的處理條件時(亦即反應溫度、時間、反應物的莫耳比率、溶劑、壓力等)，除非另有說明，否則其他的處理條件亦可使用。最佳的反應條件可能隨所用的特定反應物或溶液而變，此等條件可由熟習本項技術者藉由例行最佳化製程來決定。

反應一般係在直火乾燥的玻璃容器中於正壓的氮氣下進行。使用市售等級試劑和溶劑而無進一步純化。CH₂Cl₂、CH₃CN和THF係藉由PS-MD-5溶劑純化系統(Innovative Technology,Inc)加以純化。磁珠係購自台灣的TAN Beads公司。所有反應的進程係以TLC，使用預塗覆上矽膠60 F₂₅₄(Merck)之TLC玻璃板來監測。快速管柱層析係以矽膠Geduran^® Si 60(Merck)來進行。IR光譜係以Thermo Nicolet iS-5 FT-IR光譜儀，以cm^-1表示ν_max來記錄。¹H和¹³C NMR光譜係以Bruker AV-III 400MHz或Bruker AV-400MHz光譜儀來記錄而化學位移係用帶有殘餘溶劑波峰作為內部標準以δ(ppm)表示(CDCl₃,δ 7.24ppm於¹H NMR,δ 77.0ppm於¹³C NMR；CD₃OD,δ 3.31ppm於¹H NMR,δ 49.0ppm於¹³C NMR)。偶合常數J係以Hz所測。HR FAB(LR FAB)和HR EI(LR EI)-質譜係以 8000(3000)解析度(5% valley definition)記錄於JMS-700雙聚焦質譜儀上(JEOL,Tokyo,Japan)而HR(LR)ESI(電噴灑)-質譜係使用雙重離子化ESCi^®(ESI/APCi)來源選項Waters LCT premier XE(Waters Corp.,Manchester,UK)所記錄。熔點係記錄於Büchi M-565裝置上。

(1)2-甲基-4,9二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧酸乙酯

將2,3-二氯-1,4-萘醌(500mg,2.20mmol)、K₂CO₃(760mg,5.51mmol)和乙醯基乙酸乙酯(0.31mL,2.42mmol)於MeCN(30mL)中之混合物於回流溫度下攪拌6hr。完成後，以EtOAc稀釋反應混合物並經由Celite^®過濾，於真空下蒸發濾液，得到粗產物。以快速管柱層析純化殘餘物(EtOAc/己烷，1/4至2/3)，得到1為黃色固體(305mg,48%產率)。R_f(30% EtOAc/己烷)0.52；Mp 149.3-159.9℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.42-7.99(m,2H),7.98-7.53(m,2H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),2.70(s,3H),1.43(t,J=7.1Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ 178.7,173.5,164.4,162.0,151.3,134.1,133.7,133.6,131.5,128.2,127.4,126.5,113.8,61.5,14.2,14.2.

示例的式(I)化合物之合成，如上文流程1和2所述，亦描述於Hu et al,Synthesis(10)：1605-1610(2005)中。

(2)2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧酸

於經攪拌的2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧酸乙酯(378mg,1.33mmol)之THF/H₂O(0.2M,7/3 v/v)溶液中於室溫加入LiOH(167mg,3.99mmol)。於室溫攪拌3hr後，將反應混合物以1N HCl進行驟冷(調整至pH~1，水層將顯現為透明的)，以EtOAc萃取(15mL x 3)，以Na₂SO₄乾燥並真空濃縮。以快速管柱層析純化殘餘物(MeOH/CH₂Cl₂,0/100至1/9)，得到2為黃色固體(324mg,95%產率)。R_f(5% MeOH/CH₂Cl₂)0.35；IR(neat)3425,3022,2975,2920,2712,1744,1673,1581,1413,1217,1192,995,721cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.25(td,J=7.4,1.2Hz,2H),7.84(dtd,J=18.8,7.5,1.3Hz,2H),2.88(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ 184.9,172.4,169.0,160.9,150.9,135.8,134.5,131.8,131.7,128.0,127.5,126.0,112.8,14.5。

示例的式(I)化合物之合成，如上文流程1和2所述，亦描述於Reynolds et al,J.Org.Chem.,30(11)：3819-3824(1965)中。

(3)N-(2-疊氮基乙基)-2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺

於經攪拌的2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧酸(25.6mg,0.1mmol)、HBTU(45.5mg,0.12mmol)和DMAP(12.2mg,0.1mmol)之DMF(0.5mL)溶液中於室溫加入2-疊氮乙胺(25μL,0.3mmol)。將反應混合物於室溫攪拌4天後，以真空移除溶劑。然後以H₂O清洗粗物質，以CH₂Cl₂萃取(10mL x 3)，以Na₂SO₄乾燥並真空濃縮。以快速管柱層析純化殘餘物(MeOH/CH₂Cl₂,0/100至1/49)，得到3為黃色固體(18.3mg,57%產率)。R_f(CH₂Cl₂)0.49；Mp 152.7-162.5℃；IR(neat)3245,2914,2845,2090,1644,1574,1210,991,713cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.95(s,1H),8.19(ddd,J=8.8,6.3,3.6Hz,2H),7.98-7.55(m,2H),3.93-3.22(m,4H),2.86(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ 183.0,173.0,166.7,161.6,151.1,134.7,134.2,132.8,131.5,127.8,126.8,126.0,115.0,50.7,38.9,15.0；HRMS(ESI⁺,TOF)C₁₆H₁₂N₄NaO₄[M+Na]⁺之理論值347.0756，實測值347.0757。

4)N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺(化合物1或GRC4583)

化合物1之示例的合成流程係提供於下：

於經攪拌的2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧酸(256.2mg,1.0mmol)、DMAP(12.2mg,0.1mmol)和HBTU(455mg,1.2mmol)之DMF(5mL)溶液中於室溫加入1-(3-胺基丙基)咪唑(180μL,1.5mmol)。將反應混合物於室溫攪拌1天後，以真空移除溶劑。然後以H₂O清洗粗物質，以CH₂Cl₂萃取(10mL x 3)，以Na₂SO₄乾燥並真空濃縮。以快速管柱層析純化殘餘物(MeOH/CH₂Cl₂,0/100至1/49)，得到化合物1為黃色固體(240mg,66%產率)。R_f(5% MeOH/CH₂Cl₂)0.28；IR(neat)3285,3095,2923,2848,1650,1582,1213,991,844,715cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.79(s,1H),8.21(qd,J=4.0,1.7Hz,2H),7.83-7.76(m,2H),7.59(s,1H),7.07(s,1H),7.00(s,1H),4.11(t,J=7.0Hz,2H),3.46(dd,J=12.5,6.2Hz,2H),2.87(s,3H),2.16(quint,J=6.8Hz,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ 183.3,172.9,166.5,161.5,151.1,137.2,134.8,134.2,132.7,131.4,129.3,127.8,126.9,125.9,118.9,115.1,44.5,36.2,30.9,14.9；HRMS(ESI⁺,TOF)C₂₀H₁₈N₃O₄[M+H]⁺之理論值364.1297，實測值364.1289。

5)N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺(化合物5)

於經攪拌的2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧酸(44mg,0.17mmol)、DMAP(21mg,0.17mmol)和HBTU(97mg,0.26mmol)之DMF(0.85mL)溶液中於室溫加入2-咪唑-1基-乙基胺(47mg,0.43mmol)。將反應混合物於室溫攪拌1天後，以真空移除溶劑。然後以H₂O清洗粗物質，以CH₂Cl₂萃取(10mL x 3)，以Na₂SO₄乾燥並真空濃縮。以快速管柱層析純化殘餘物(MeOH/CH₂Cl₂,0/100至1/49)，得到化合物5為黃色固體(42mg,70%產率)。R_f(5% MeOH/CH₂Cl₂)0.28；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.27-8.14(m,3H),7.92-7.81(m,2H),7.43(s,1H),7.22(s,1H),4.41(t,J=6.0Hz,1H),3.86(t,J=6.0Hz,1H),2.77(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CD₃OD)δ 184.0,174.2,167.1,163.7,152.6,138.8,135.9,135.4,134.2,132.9,129.3,128.6,127.5,127.2,120.8,115.8,47.2,41.3 14.7；HRMS(ESI⁺,TOF)C₁₉H₁₆N₃O₄[M+H]⁺之理論值350.1141，實測值350.1135。

(6)N-(4-(1H-咪唑-1-基)丁基)-2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺(化合物13)

於經攪拌的2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧酸(95mg,0.37mmol)、DMAP(45mg,0.37mmol)和HBTU(154mg,0.41mmol)之DMF(1.9mL)溶液中於室溫加入4-(1H-咪唑-1-基)丁-1-胺(77mg,0.56mmol)。將反應混合物於室溫攪拌18hr後，以真空移除溶劑。然後以H₂O清洗粗物質，以CH₂Cl₂萃取(10mL x 3)，以Na₂SO₄乾燥並真空濃縮。以快速管柱層析純化殘餘物(MeOH/CH₂Cl₂,0/100至/49)，得到化合物13為黃色固體(97mg,70%產率)。R_f(5% MeOH/CH₂Cl₂)0.25；Mp 158.6-164.1℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.70(s,1H),8.18(d,J=7.5Hz,2H),7.83-7.75(m,2H),7.49(s,1H),7.03(s,1H),6.93(s,1H),4.01(t,J=7.1Hz,2H),3.47(dd,J=12.6,6.4Hz,2H),2.86(s,3H),1.94(dt,J=15.1,7.4Hz,2H),1.69(dt,J=14.2,6.9Hz,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ 183.1,172.8,166.4,161.3,151.0,137.0,134.7,134.1,132.7,131.4,129.3,127.6,126.7,125.9,118.7,115.2,46.6,38.5,28.5,26.4,14.9；HRMS(ESI⁺, TOF)C₂₁H₂₀N₃O₄[M+H]⁺之理論值378.1454，實測值378.1448。

(7)N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-乙基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺(化合物11)

於經攪拌的2-乙基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧酸(92mg,0.34mmol)、DMAP(42mg,0.34mmol)和HBTU(142mg,0.37mmol)之DMF(1.7mL)溶液中於室溫加入1-(3-胺基丙基)咪唑(49μL,0.41mmol)。將反應混合物於室溫攪拌1天後，以真空移除溶劑。然後以H₂O清洗粗物質，以CH₂Cl₂萃取(10mL x 3)，以Na₂SO₄乾燥並真空濃縮。以快速管柱層析純化殘餘物(MeOH/CH₂Cl₂,0/100至1/19)，得到化合物11為黃色固體(116mg,90%產率)。R_f(5% MeOH/CH₂Cl₂)0.31；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.82(s,1H),8.26-8.18(m,2H),7.84-7.74(m,2H),7.66(s,1H),7.08(s,1H),7.02(s,1H),4.12(t,J=7.0Hz,2H),3.46(dd,J=12.5,6.2Hz,2H),3.35(q,J=7.5Hz,2H),2.24-2.10(m,2H),1.36(t,J=7.5Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ 183.5,173.0,171.2,161.5,151.3,137.3,134.8,134.2,132.8,131.6,129.5,127.8,126.9,118.9,114.4,44.6,36.3,31.0,22.1,12.0；HRMS(MALDI⁺,TOF)C₂₁H₂₀N₃O₄[M+H]⁺之理論值378.1448，實測值378.1457。

(8)N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-異丙基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺(化合物10)

於經攪拌的2-異丙基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧酸(41.8mg,0.15mmol)、DMAP(18mg,0.15mmol)和HBTU(61mg,0.16mmol)之DMF(0.74mL)溶液中於室溫加入1-(3-Amino丙基)咪唑(21μL,0.18mmol)。將反應混合物於室溫攪拌1天後，以真空移除溶劑。然後以H₂O清洗粗物質，以CH₂Cl₂萃取(10mL x 3)，以Na₂SO₄乾燥並真空濃縮。以快速管柱層析純化殘餘物(MeOH/CH₂Cl₂,1/199至1/19)，得到化合物10為黃色固體(52mg,90%產率)。R_f(5% MeOH/CH₂Cl₂)0.32；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.83(s,1H),8.20(td,J=5.3,1.8Hz,2H),7.83-7.73(m,2H),7.72(s,1H),7.08(s,1H),7.05(s,1H),4.34-4.27(m,1H),4.14(t,J=7.0Hz,2H),3.46(dd,J=12.4,6.2Hz,2H),2.17(quint,J=6.8Hz,2H),1.37(s,3H),1.36(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ 183.6,174.1,172.9,161.6,151.3,134.8,134.2,132.8,131.6,128.7,127.7,126.8,125.9,113.5,44.8,36.2,30.9,27.7,20.4；HRMS(ESI⁺,TOF)C₂₂H₂₂N₃O₄[M+H]⁺之理論值392.1610，實測值392.1605。

(9)N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4,9-二側氧基-2-苯基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺(化合物9)

於經攪拌的4,9-二側氧基-2-苯基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧酸(50.9mg,0.16mmol)、DMAP(19.5mg,0.16mmol)和HBTU(73mg,0.19mmol)之DMF(0.8mL)溶液中於室溫加入1-(3-胺基丙基)咪唑(29μL,0.24mmol)。將反應混合物於室溫攪拌1天後，以真空移除溶劑。然後以H₂O清洗粗物質，以CH₂Cl₂萃取(10mL x 3)，以Na₂SO₄乾燥並真空濃縮。以快速管柱層析純化殘餘物(MeOH/CH₂Cl₂,0/100至1/19)，得到化合物9 為黃色固體(38mg,56%產率)。R_f(5% MeOH/CH₂Cl₂)0.32；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.22(s,1H),8.26-8.22(m,1H),8.12-8.10(m,1H),7.92-7.89(m,2H),7.84-7.80(m,2H),7.62(s,1H),7.50-7.44(m,3H),7.06(s,1H),7.01(s,1H),4.14(t,J=7.0Hz,2H),3.48(dd,J=12.5,6.3Hz,2H),2.18(quint,J=6.8Hz,2H)；HRMS(ESI⁺,TOF)C₂₅H₂₀N₃O₄[M+H]⁺之理論值426.1454，實測值426.1451。

(10)N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫-1H-苯并[f]吲哚-3-羧醯胺(化合物45)

於經攪拌的2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫-1H-苯并[f]吲哚-3-羧酸(23mg,0.09mmol)、DMAP(17mg,0.14mmol)和HBTU(51mg,0.14mmol)之DMF(0.45mL)溶液中於0℃加入1-(3-胺基丙基)咪唑(13μL,0.11mmol)。將反應混合物於室溫攪拌2天後，以真空移除溶劑。以快速管柱層析純化殘餘物，得到化合物45為黃色固體(9.1mg,28%產率)。R_f(5% MeOH/CH₂Cl₂)0.20；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 10.33(t,J=5.4Hz,1H),8.24-8.10(m,1H),8.10-7.98(m,1H),7.75-7.63(m,2H),7.60(s,1H),7.00(s,1H),6.99(s,1H),4.10(t,J=7.1Hz,2H),3.47(q,J=6.1Hz,2H),2.67(s,3H),2.17-2.05(m,2H)；HRMS(ESI⁺,TOF)C₂₀H₁₉N₄O₃[M+H]⁺之理論值363.1457，實測值363.1454。

(11)N-(3-(1H-吡咯-1-基)丙基)-2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺(化合物12)

於經攪拌的2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧酸(100mg,0.39mmol)、DMAP(47mg,0.39mmol)和HBTU(163mg,0.43mmol)之DMF(1.95mL)溶液中於室溫加入3-(1H-吡咯-1-基)丙-1-胺(58mg,0.47mmol)。將反應混合物於室溫攪拌1天後，以真空移除溶劑。然後以H₂O清洗粗物質，以CH₂Cl₂萃取(10mL x 3)，以Na₂SO₄乾燥並真空濃縮。以快速管柱層析純化殘餘物(MeOH/CH₂Cl₂,0/100至1/49)，得到化合物12為黃色固體(67mg,47%產率)。R_f(CH₂Cl₂)0.07；Mp 143.5-150.7℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.73(s,1H),8.26-8.13(m,2H),7.84-7.71(m,2H),6.74(t,J=2.1Hz,2H),6.14(t,J=2.1Hz,2H),4.05(t,J=6.9Hz,2H),3.42(dd,J=12.3,6.6Hz,2H),2.86(s,3H),2.14(quint,J=6.8Hz,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ 183.1,172.9,166.5,161.3,151.0,134.7,134.1,132.8,131.5,127.7,126.8,126.0,120.6,115.3,108.2,47.0,36.6,31.2,14.9；HRMS(MALDI⁺,TOF)C₂₁H₁₉N₂O₄[M+H]⁺之理論值363.1339，實測值363.1325。

(12)2-甲基-N-(3-嗎福啉基丙基)-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-接醯胺(化合物20)

於經攪拌的2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧酸(23.8mg,0.093mmol)、DMAP(17mg,0.14mmol)和HBTU(54mg,0.14mmol)之DMF(0.47mL)溶液中於0℃加入3-嗎福啉基丙基胺(20.4μL,0.14mmol)。將反應混合物於室溫攪拌2天後，以真空移除溶劑。以快速管柱層析純化殘餘物(MeOH/CH₂Cl₂,0/100至1/9)，得到化合物20為黃色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.69(s,1H),8.26-8.14(m,2H),7.83- 7.71(m,2H),3.81-3.66(m,4H),3.51(dd,J=12.5,6.8Hz,2H),2.87(s,3H),2.60-2.43(m,6H),1.88(quint,J=7.2Hz,2H)；HRMS(ESI⁺,TOF)C₂₁H₂₃N₂O₅[M+H]⁺之理論值383.1607，實測值383.1604。

(13)2-甲基-4,9-二側氧基-N-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺(化合物18)

於經攪拌的2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧酸(80mg,0.31mmol)、DMAP(57mg,0.47mmol)和HBTU(177mg,0.47mmol)之DMF(1.6mL)溶液中於0℃加入1-(3-胺基丙基)吡咯啶(59μL,0.60mmol)。將反應混合物於室溫攪拌36hr後，以真空移除溶劑。以快速管柱層析純化殘餘物(MeOH/EtOAc/CH₂Cl₂,0/1/1至1/4/5)，得到化合物18為黃色固體(47mg,41%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.72(s,1H),8.20-8.18(m,2H),7.84-7.68(m,2H),3.51(dd,J=12.5,6.7Hz,2H),2.86(s,3H),2.66(t,J=7.6Hz,2H),2.62(brs,4H),1.96-1.86(m,2H)；1.81(brs,4H)；HRMS(ESI⁺,TOF)C₂₁H₂₃N₂O₄[M+H]⁺之理論值367.1658，實測值367.1657。

(14)2-甲基-4,9-二側氧基-N-(4-苯基丁基)-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺(化合物17)

於經攪拌的2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧酸(90mg,0.35mmol)、DMAP(43mg,0.35mmol)和HBTU(146mg,0.39mmol)之DMF(1.8mL)溶液中於0℃加入4-苯基丁基胺(72μL,0.46 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌20hr後，以真空移除溶劑。以快速管柱層析純化殘餘物(EtOAc/己烷，1/49至1/9)，得到化合物17為黃色固體(78mg,58%產率)。R_f(20% EtOAc/己烷)0.35；Mp 151.4-152.7℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.66(s,1H),8.26-8.11(m,2H),7.87-7.68(m,2H),7.34-7.09(m,5H),3.47(dd,J=12.2,6.6Hz,2H),2.87(s,3H),2.69(t,J=7.3Hz,2H),1.88-1.66(m,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ 182.9,172.9,166.3,161.1,150.9,142.2,134.5,134.0,132.8,131.5,128.4,128.2,127.6,126.7,126.0,125.7,115.5,39.2,35.5,28.9,28.8,14.9；HRMS(ESI⁺,TOF)C₂₄H₂₁NO₄Na[M+Na]⁺之理論值410.1368，實測值410.1374.。

(15)N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧醯胺(化合物44)

於經攪拌的2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(25mg,0.14mmol)、DMAP(25.7mg,0.21mmol)和HBTU(80mg,0.21mmol)之DMF(0.7mL)溶液中於0℃加入1-(3-胺基丙基)咪唑(19μL,0.16mmol)。將反應混合物於室溫攪拌1天後，以真空移除溶劑。以快速管柱層析純化殘餘物(MeOH/CH₂Cl₂,0/100至1/9)，得到化合物44為無色油狀物(37mg,95%產率)。R_f(5% MeOH/CH₂Cl₂)0.29；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.58-7.48(m,2H),7.48-7.41(m,1H),7.32-7.25(m,2H),7.05(s,1H),6.97(s,1H),5.97(s,1H),4.07(t,J=7.0Hz,2H),3.51(dd,J=13.1,6.7Hz,2H),2.71(s,3H),2.15(quint,J=6.9Hz,2H)；HRMS(ESI⁺,TOF)C₁₆H₁₈N₃O₂[M+H]⁺之理論值284.1399，實測值284.1392。

(16)N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4,9-二側氧基-2-(三氟甲基)-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺(RJ-LC-01-47)

一示例的化合物RJ-LC-01-47之合成流程係提供於下：

(17)N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-7-氟-2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺(RJ-LC-07-48)

一示例的化合物RJ-LC-07-48之合成流程係提供於下：

一示例的化合物RJ-LC-07-48(化合物48)之合成流程係提供於下：

7-氟-2-羥基萘-1,4-二酮2

於KO^tBu(547mg,4.873mmol)之無水t-BuOH(7.6mL)溶液中，其之前已用O₂使其飽和(通入10min)，加入7-氟-1-四氫萘酮1(100mg,0.609mmol)之無水t-BuOH(2.4mL)溶液，並將生成的紅色反應混合物於周圍溫度在O₂壓力下攪拌30min。然後，將反應混合物冷卻至0℃並以3M HCl酸化直到混合物的pH變成1-2。真空移除揮發物，並以CH₂Cl₂萃取粗物質。將組合的有機層以無水硫酸鈉乾燥，然後將濾液於真空下濃縮，得到7-氟-2-羥基萘-1,4-二酮2為黃色固體(108mg,92%產率)。

3-(2-乙氧基-2-側氧-1-(三丁基膦基)乙基)-7-氟-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-酸酯3

將化合物2(138mg,0.718mmol)與THF(1.0ml)在乾燥和通入氮氣的密封試管中於0℃加入乙醛酸乙酯(50%溶於甲苯之溶液)(263μL,1.8當量)、三氟乙酸(96μL,1.8當量)和Bu3P(210μL,1.2當量)，然後將反應混合物於60-64℃攪拌3.5h。於真空下移除溶劑，得到粗物質，然後將其以快速層析於中性的Al₂O₃中純化(EtOAc/正己烷，1/1)，得到化合物3為紅色黏性液體(190.0mg,63%產率)。

7-氟-2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧酸乙酯4

將化合物3(393mg,0.821mmol)與THF(4.1ml)在乾燥和通入氮氣的圓底燒瓶中於0℃緩慢地加入乙醯氯(76μL,1.3當量)及Et₃N(171μL,1.5當量)，然後攪拌15min。於真空下移除溶劑，得到粗物質，然後將其以快速層析純化(EtOAc/正己烷，1/9)，得到化合物4為淡黃色固體(199.0mg,61%產率)。

7-氟-2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧酸5

將化合物4(355mg,1.175mmol)與THF(9.4mL)和H₂O(2.35mL)在乾燥的圓底燒瓶中於0℃加入3M NaOH_(aq)(1.17ml,4.5eq)，然後在室溫中5hr的時間。於真空下移除溶劑，然後以H₂O稀釋並以CH₂Cl₂清洗。於水層中加入3M HCl_(aq)直到pH=1~2，然後以EA和食鹽水萃取。將組合的有機層以無水硫酸鈉乾燥然後過濾並真空濃縮，得到粗羧酸5(313mg,97% 產率)。

N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-7-氟-2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺6(RJ-LC-07-48)

於圓底燒瓶之羧酸5(282mg,1.028mmol)與DMF(10.3mL)之溶液中在室溫加入DMAP(126mg,1.028mmol)、HBTU(468mg,1.234mmol)、3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(184μL,1.542mmol)，然後攪拌6h。於真空下移除溶劑，得到粗物質，然後將其以快速層析純化(MeOH/CH₂Cl₂,1/9)，得到產物6(251mg，64%產率)。

一示例的化合物RJ-LC-07-49(化合物49)之合成流程係提供於下：

1,4-二側氧基-3-(1-(三丁基膦基)乙基)-1,4-二氫萘-2-酸酯

於配置有攪拌棒之乾燥和通入N₂的密封試管中連續加入2-羥基-萘醌(100mg,1eq.)之無水THF(0.38M,1.5mL)溶液、乙醛(240μL,7.2 eq.)、TFA(160μL,1.8eq.)和三丁基膦(170μL,1.2eq.)。將生成的溶液於70℃攪拌20h。反應完全後，將粗混合物真空濃縮並以管柱層析純化(50% EA/己烷，接著1-2% MeOH/DCM)，得到紅色油狀物(192mg,83%)。R_f(100% EA)0.34.¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-8.01(m,2H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.45(t,J=7.4Hz,1H),4.16-4.27(m,1H),2.01-2.28(m,6H),1.32-1.55(m,15H),0.85(t,9H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ 184.5,180.5,170.4,134.8,133.6,131.6,130.9,126.1,125.7,113.2,24.3,24.2,24.1,24.0,20.0,19.5,13.3.³¹P NMR(162MHz,CDCl3)δ 36.4.

3-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-2-羧酸乙酯

於配置有攪拌棒和中隔的乾燥及通入N₂之10mL Schlenk試管中連續加入SM(100mg,1eq.)之無水THF(0.14M,1.8mL)溶液、無水DIPEA(262μL,6eq.)和草醯氯乙酯(44.7μL,1.6eq.)。將生成的溶液於70℃攪拌3h，且反應完全後，將粗混合物真空濃縮並以管柱層析純化(0-40% DCM/hex)，得到淡黃色固體(40mg,57%)。R_f(20% EA/hex)0.55.¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14-8.24(m,2H),7.74-7.79(m,2H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),2.70(s,3H),1.43(t,J=7.3Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ 181.1,173.7,158.6,152.1,144.6,134.2,134.0,133.4,132.4,129.8,128.9,128.6,126.9,61.7,14.2,10.0

3-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-2-羧酸

於配置有攪拌棒和中隔的試管中加入SM(300mg,1eq.)、7：3 THF/H₂O(0.2M,0.63mL)和NaOH(63mg,1.5eq.)。將生成的混合物於R.T攪拌12h。真空移除THF後，以DCM萃取粗混合物，然後丟棄有機層。將水層以1N HCl酸化至pH=2並以EA萃取，將組合的有機層以MgSO₄乾燥，過濾並濃縮，產生深黃色固體(269mg,99%)。R_f(5% MeOH/DCM，矽氧)0.13.¹H NMR(400MHz,d-MeOH/CDCl3)δ 8.11-8.17(m,2H),7.72-7.78(m,2H),2.66(s,3H)

N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-2-羧醯胺(RJ-LC-07-49)

於配置有攪拌棒和中隔的乾燥及通入N₂之10mL Schlenk燒瓶中加入SM(11mg,1eq.)和CDI(11.3mg,1.05eq.)之無水DMF(0.05M,0.8mL)溶液並於室溫攪拌30min。加入N-(3-胺基丙基)咪唑(7.7μL,1.5eq)後，將反應混合物於室溫攪拌12h。反應完全後，真空移除DMF，並將粗固體分開以H₂O和Et₂O清洗以移除雜質，產生一黃色固體(14mg,86%)。R_f(20% MeOH/CHCl₃)0.52.¹H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.16-8.21(m,2H),7.74-7.80(m,2H),7.56(s,1H),7.04-7.10(m,2H),6.98(s,1H),4.07(t,J=6.9Hz,2H),3.47-3.51(q,6.4Hz,2H),2.75(s,3H),2.13-2.19(quintet,J=6.8Hz,2H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl3)δ 181.1,174.0,158.7,150.8,146.2,137.3,134.4,134.0,133.5,132.2,129.8,129.7,127.5,127.1,126.8,118.7,118.7,44.6,36.5,31.2,9.75。

實例2：示例的MCM抑制化合物之特性

就活體外結構-活性分析來評估文中所述之選擇化合物。化合物對抗H1975細胞株之抑制活性係藉由磺醯羅丹明B色度法(SRB)分析來評估。將2x10³個細胞於96-孔培養盤中培養24小時，之後用於此實驗。將培養基以含有範圍從0.005μM至10μM之適當濃度化合物的新鮮培養基置換歷時72小時。培養時間過後，將細胞以10%三氯乙酸固定並染色30min，之後以1%乙酸重複清洗，移除過多的染劑。將結合蛋白的染劑溶於10mM Tris鹼溶液中於510nm使用微量盤判讀儀進行OD測定。

(I)示例的文中所述化合物對細胞週期進程之效應分析

測定化合物1在數種肺癌細胞株中對細胞週期進程的效應。圖1之(A)圖係顯示化合物1的結構。示例的細胞毒性分析和細胞週期分析結果係分別如圖1的(B)圖和表2-3所示。化合物1以低於300nM之IC₅₀且對癌細胞效力比正常細胞至少高3-倍，展現抑制吉非替尼-敏感和吉非替尼-阻抗性之肺癌細胞的生長(圖1之(B)圖和表2)。就IC₅₀測定，係將2x10³個細胞於96-孔培養盤中培養24小時，之後用於此實驗。然後將細胞以範圍從0.005μM至10μM之適當濃度的化合物處理72h。培養時間過後，將細胞以10%三氯乙酸固定並染色30min，之後以1%乙酸重複清洗，移除過多的染劑。將結合蛋白的染劑溶於10mM Tris鹼溶液中於510nm使用微量盤判讀儀進行OD測定。細胞生長曲線係使用GraphPad軟體作圖。就細胞週期分析，係將H1975細胞以5x10⁴密度植入60-mm培養皿中歷時24h，之後用於此實驗。將細胞於完全培養基中以0-140nM的化合物處理72h。藉由含有0.05% EDTA溶於磷酸緩衝食鹽水(PBS,0.01M磷酸鈉，0.14M NaCl，pH 7.4)(Sigma)之0.1%胰蛋白酶溶液收取細胞，離心，以PBS清洗及再懸浮於70%的冷乙醇中。然後將細胞以碘化丙啶 (Sigma)染色30min並於FACStar Plus上進行流式細胞儀分析(Becton Dickinson,San Francisco,CA)。當H1975細胞以140nM化合物1處理72h時，顯著數量的細胞受阻於細胞週期的S期(18%之經化合物處理的與2%的對照組)及G2-M期(38%之經化合物處理的與17%的對照組)(表3)。

表3.以不同劑量的化合物1處理72h之H1975細胞的細胞週期分析和定量

(II)示例的文中所述化合物之活體內和活體外效用

為了評估化合物1在活體內的抗肺癌效力(Ahn,et al.(2010),Molecular Cancer Therapeutics,9(11)：2859-2868)，係將帶有已建立皮下H1975腫瘤之無胸腺裸小鼠每天以1mg/kg或4mg/kg化合物之50% PEG400溶液與DMSO對照物腹膜內治療4週。示例的結果係如圖1之(C)圖所示。相較於以DMSO對照物治療的的效用，經1mg/kg和4mg/kg劑量之化合物1治療顯示抑制H1975異體移植腫瘤生長至較大程度(在第27天平均腫瘤大小，DMSO為1,217±516.6mm³，1mg/kg為701.2±196.5mm³而4mg/kg為518.0±93.0mm³，p<0.05)(圖1之(C)圖)。此外，當測量腫瘤大小時，計算小鼠的體重。亦收集血清，並進行活體外生物分析。觀察到對照組和化合物治療組之間差異甚小。觀察到化合物1以低細胞毒性在活體內抑制腫瘤生長。結果顯示，相較於對照組小鼠，經化合物1-治療的小鼠之腫瘤大小降低(圖1中(C)圖的右方格，每組6隻小鼠；原放大倍率，×400)。

(III)示例的文中所述化合物對DNA複製之效應

為了評估化合物1對DNA複製的效應，係檢測BrdU(5’-溴’-2’-去氧尿苷)併入之量。示例的結果係如圖2之(A)圖所示。就BrdU(5’-溴’-2’-去氧尿苷)標定，係將細胞預培養24小時，以10μM BrdU(BioVision,Inc.,Milpitas,CA)處理12、24或48h及脈衝標定30分鐘。固定細胞及以Cytofix/Cytoperm緩衝劑滲透(BD Pharmingen^TM BrdU Flow Kit Staining, BD Bioscience,San Jose,CA)並以DNA酶處理以暴露併入的BrdU。使用螢光抗體評估BrdU的含量。將DNA以7-AAD染色。於FACS caliber流式細胞儀(Becton Dickinson,Sweden)中分析樣本，進行點圖直方圖分析(BrdU併入與DNA含量)。治療組中BrdU-陽性細胞的百分比係低於DMSO對照組(圖2之(A)圖)。

此外，就評估化合物1對DNA複製進程的效應，係在從G1期釋放的H1975細胞中經DMSO和經化合物1處理，藉由MCM2免疫螢光染色，測定複製叉的數目。示例的結果係如圖2之(B)圖所示。就評估化合物1對DNA複製之效應，H1975細胞藉由接觸抑制而受阻於G1。3天後，將細胞以低密度再鋪於蓋玻片上並使其經由細胞週期進展。將細胞以140nM化合物脈衝48h並於室溫固定於3.7%冷三聚甲醛之PBS溶液(pH 7.2)10分鐘，以PBS清洗3次，並於室溫以含0.1% Triton X-100之PBS滲透10分鐘。以含3%牛血清白蛋白之PBS阻斷細胞並於4℃以抗MCM2之初級抗體染色至隔夜，接著於37℃分別以Alexa Fluor 488山羊抗-小鼠IgG(Life Technologies Corporation)培養1小時。將細胞以ProLong Gold Antifade Reagent與DAPI(4',6-脒基-2-苯基吲哚二氫氯)(Life Technologies Corporation)安裝在顯微鏡玻片上及然後檢測並使用Zeiss LSM 700 Confocal(Zeiss,Urbana,IL)攝影。在化合物1-處理組中存有較少的複製叉(複製叉數目，化合物處理組176.8±8.721與對照組48.80±18.66,p=0.0007)。(圖2之(B)圖)

就評估合物1對細胞週期中單一回合的DNA複製之效應，係將H1975細胞使用雙胸腺嘧啶阻斷同步化，接著以含DMSO或化合物1之培養基釋放2至14小時。示例的結果係如圖2之(C)圖中所示。讓H1975細胞長至60-70%滿度。然後，將2mM胸腺嘧啶(Sigma)加到細胞中並培養17小時。然後清洗細胞，及加入含血清的新鮮培養基。10小時後，再次加入胸腺嘧啶，並將細胞培養17小時；然後以PBS清洗細胞，以含血清的新鮮培養基置換，及於所指的時間點收集數據。經由流式細胞儀分析，觀察到對照組細胞在G0-G1期從0小時為同步化，在S期從4至6小時增加，及最後在8小時後進行到G2期。然而，許多經化合物1-處理的細胞在所有的時間點仍處於S期(圖2之(C)圖)。進行雙胸腺嘧啶阻斷並於所指的時間點收集數據。相較於DMSO，經化合物1-處理的H1975細胞就S期需要較多時間(大約4小時)。

(IV)示例的中文中所述化合物在肺癌細胞中對MCM2-7泛素化及降解之效應

就評估化合物1對調節不同MCM蛋白組份之表現的效應，係進行經DMSO或化合物1-處理的(140nM)H1975細胞溶離物之免疫墨點。示例的結果係如圖3之圖(A)-(C)中所示。將H1975細胞以DMSO和化合物1(140nM)處理。於24小時、48小時和72小時收取經化合物1-處理的H1975細胞，並以免疫墨點來分析MCM複合物之蛋白表現量。MCM2、MCM6和MCM7的表現量在治療組之24小時和72小時顯著下降，但MCM3、MCM4或MCM5的表現僅在化合物1治療72小時為較低(圖3之(A)圖)。

就評估化合物1對經由轉錄或後轉錄調節觸發MCM2、MCM6和MCM7降解之效應，係在有或無10μM MG132處理12小時下，於48小時收取經化合物1-處理的H1975細胞；並以免疫墨點檢測MCM2/6/7之蛋白表現量。以DMSO或化合物1處理H1975細胞24小時後，觀察到化合物1在無改變其信使RNA量下，引發MCM蛋白之實質降低，且此現象在蛋白酶體抑制劑MG132之存在下顯著地逆轉，特別是 MCM2表現(圖3之(B)圖)。觀察到MG132蛋白酶體抑制劑可逆轉化合物1對MCM2/6/7蛋白表現量的效應。

為了測定化合物1是否經由提升MCM2泛素化而觸發MCM2降解，係將Myc-標定的泛素(Myc-Ub)轉染至有或未經化合物1處理的H1975細胞，及接著MCM2免疫沉澱。將細胞以pcDNA3-Myc-Ub過渡性轉染並有或未以140nM的化合物1結合MG132處理。12小時後，收取細胞並以特異性抗-MCM2抗體沉澱MCM2蛋白。以免疫墨點偵測泛素化模式。IgG作為免疫沉澱實驗中的抗體對照。於共表現Myc-Ub之經處理細胞中偵測泛素化MCM2，且在MG132的存在下泛素化程度增加(圖3之(C)圖)。結果指出，化合物1可能經由蛋白酶體引發MCM降解。

(V)示例的文中所述化合物對MCM2之DNA結合能力的效應

為了探討化合物1-引發的蛋白降解是否亦會干擾MCM2之DNA結合能力，係使用雙胸腺嘧啶核苷阻斷將H1975細胞同步化，接著以DMSO或化合物1處理釋放3至9小時。示例的結果係如圖3之(D)圖中所示。然後，收取細胞得到染色質-結合的部分，並以免疫墨點偵測MCM2。結果顯示，相較於DMSO對照組在4.5小時、6小時和9小時處理組，MCM2之染色質-結合形式藉由化合物1處理顯著下降(圖3之(D)圖)，其顯示化合物1可能以MCM2為標靶並在細胞中干擾其DNA結合能力。

為了測定操縱MCM2表現是否能引發細胞凋亡，係使用慢病毒-基底短髮夾RNA(shRNA)來靜默H1975細胞株中MCM2的表現量，並檢測對細胞生長的效應。示例的結果係如圖3之(E)圖中所示。將細胞以溶於含聚凝胺培養基之所示慢病毒轉染(8mg/ml)。轉染後24h，將細胞以新鮮的培養基處理48小時，並以西方墨點及SRB另分析72小時。所用的慢病毒係以來自National RNAi Core Facility(Academia Sinica,Taiwan)之慢病毒載體pLKO.1-shMCM及二個輔助質體(pCMV△R8.91,pMD.G)使用Lipofectamine 2000(Invitrogen)，藉由HEK293T細胞之共轉染所產生。於轉染後24、48或72小時收取含病毒的培養基，離心並經由0.45mm-孔徑的過濾器過濾。將細胞以溶於含聚凝胺培養基之所示慢病毒轉染(8mg/ml)。轉染後二十四小時，以新鮮的培養基處理細胞48小時並用於其他實驗。消除MCM2之表現係與33%細胞生長抑制有關(p<0.0001，圖3之(E)圖)；且抑制效應亦顯示為MCM2消耗之劑量依賴方式(p<0.0001)。整體而言，這些發現顯示，化合物1在肺癌細胞中可能以MCM2為標靶，引發其蛋白降解並造成細胞凋亡。

(VI)文中所述的示例化合物之標靶辨識實驗

為了探討化合物1之作用機制，係進行涉及以親和力為基礎之下拉初步標靶辨識實驗。圖4之(A)圖係顯示磁珠-對照物和磁珠-化合物1之結構。藉由將H1975溶離物以化合物1-接合磁珠(圖4之(A)圖)於4℃培養24小時下拉MCM2蛋白；並以免疫墨點偵測沉澱的MCM2蛋白。依照流程3合成磁珠-化合物1複合物。

在流程3中，聚乙二醇(PEG)試劑(羧酸-PEG12-胺)係與微珠相連接以降低微珠表面上的非特異性藉合。接著，將觸角的羧酸端與丙炔胺結合，得到炔基-PEG12-MBs，然後將其藉由Cu催化的鍵擊反應與N-(2-疊氮乙基)-2-甲基-4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺接合。

羧基-PEG ₁₂ -MBs

將羧酸磁珠(10mg)分散於MES(50mM,pH 6.0,300μL)中。將N-羥基琥珀磺醯胺(NHS,3.5mg,0.03mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC‧HCl,5.7mg,0.03mmol)加到溶液中並於室溫攪拌1hr。將生成的微珠以PBS(50mM,pH 7.0,300μL x 2)清洗，以移除過量的NHS，並將EDC‧HCl.200μL之1mM羧基化-PEG₁₂-胺(pH 7.8之50mM HEPES)加到微珠中，及然後於室溫攪拌6hr。磁性分離後，以MES(50mM,pH 6.0)清洗微珠，得到羧基-PEG₁₂-MBs。

示例的羧酸微珠之合成係描述於上文流程3中，及亦描述於Hung et al,J.Am.Chem.Soc.,135(16)：5934-5937中。

炔基-PEG ₁₂ -MBs

將羧基-PEG₁₂-MBs(10mg)分散於MES(50mM,pH 6.0,300μL)中。將N-羥基琥珀磺醯胺(NHS,3.5mg,0.03mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC‧HCl,5.7mg,0.03mmol)加到溶液中並於室溫攪拌3hr。將生成的微珠以PBS(50mM,pH 7.0,300μL x 2)清洗，以移除過量的NHS，並將EDC‧HCl.200μL之1mM丙炔胺(pH 7.0溶於50mM PBS)加到微珠中，及然後於室溫攪拌6hr。磁性分離後，以MES(50mM,pH 6.0)清洗微珠，得到炔基-PEG ₁₂ -MBs。

磁珠-化合物1

於炔基-PEG₁₂-MBs(10mg)、疊氮化物3(1.3mg,4.0μmol)、CuSO₄之0.1M H₂O(5μL,0.5μmol)和抗壞血酸鈉之0.1M H₂O(2μL,0.2μmol)溶液中置於第三丁醇/H₂O(0.2mL,1/1,v/v)及微波條件：100W,60℃歷時30min。磁性分離後，以MES(50mM,pH 6.0)清洗微珠，得到磁珠-化合物1複合物。

回到圖4，結果顯示，沉澱的MCM2之表現僅在磁珠-化合物1下拉組中發現，但在磁珠-對照組中則無(圖4之(B)圖)。圖4之(B)圖顯現化合物1與MCM2結合之能力。將H1975細胞溶離物以磁珠-對照物或化合物1培養至隔夜；並以免疫墨點偵測沉澱的MCM2蛋白之存在。

在圖4中，(C)和(D)圖係顯示蛋白-配體對接程序iGEMDOCK預測，化合物1之結合口袋係位於MCM2之N-端區。其為被A、B和C區所包圍的腔室(圖4之(C)和(D)圖)。圖4之(C)圖顯示MCM2之區域組織(N-C、N至C連接子；A^AA⁺ ATP酶核心結構之α/β、α/β區；α/β-α，ATP酶核心中次區域間的連接子；α、α區；WH，翼狀螺旋區)。區域註解係以ssoMCM結構為基礎。Laskowski,et al,J.ApplCryst.,26(2)：283-291圖4之(D)圖係顯示MCM2與化合物1複合。如在C和D中，區域和連接子為彩色的。螺旋係描繪為圓柱體而β-股為箭頭。化合物1係顯示為球體(粉紅色為碳；藍色為氮；紅色為氧)。圖4E係顯示MCM六聚體中之化合物1。在圖4之(E)圖中，化合物1之結合袋口係接近MCM六聚體中MCM2和MCM6之間的介面。MCM6之B區可旋轉並插入此袋中用以增加與MCM2的交互作用。原聚體(protomers)(MCM2-7)係如標定。化合物1在MCM六聚體中係以紅色球體表示。

圖4之(F)圖係顯示化合物1結合口袋。AutoDock Vina(Trott,et al,J.Comput.Chem.,31(2)：455-461)預測帶有-8.8kcal/mol之結合能之化合物1結合模式(圖4之(F)圖)。Hsu,et al,BMC Bioinformatics,12 Suppl 1：S33。在此結合模式中，觀察到來自包括在A區中His282和Gln257n，B區中Gln341及C區中Asn442之殘基係涉及與化合物1交互作用。特言之，B區中之Gln341對分子間氫鍵形成貢獻甚多。此等區域如在D中為彩色的。涉及化合物1結合之殘基係以球-棍模型顯示。黑色虛線代表胺基酸殘基和化合物1間的極性接點。圖4之(G)圖係顯示磁珠-化合物1下拉MCM2 Q341A少於MCM2野生型。免疫沉澱係藉由以磁珠對照物或磁珠-化合物1培養過度表現的FLAG、FLAG-MCM2野生型或Q341A突變體溶離物來進行。

生物實驗的結果顯示，化合物1可能以MCM2的N-端為標靶且可能引發泛素化-MCM2經由蛋白酶體降解。MCM2降解可能進一步干擾MCM複合物形成，在癌細胞增生中造成DNA複製之抑制及延長S期持續時間；可能促進活體外係胞凋亡；及可能在活體內抑制腫瘤生長。

實例3：化合物1抗MRSA之抗細菌活性

為了調查化合物1抗甲氧苯青黴素阻抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)之抗細菌活性，係使用一包括15株葡萄球菌、4株鏈球菌、2株腸球菌、5株革蘭氏陰性菌和15株臨床分離株之臨床細菌株組板藉由紙錠擴散法經由測定抑制區來評估抗微生物效力，以及藉由使用基液微量稀釋法評估MIC。在紙錠擴散試驗中，係將化合物1和熟知的抗菌藥物環丙沙星溶解於DMSO並加入10μl用以殺菌6mm直徑的紙錠。讓細菌在Mueller Hinton瓊脂(Difco)中於在37℃培養器中生長18h。培養後，以肉眼沿著紙錠邊緣測量抑制區並將培養盤攝影。如紙錠擴散法所測，化合物1以5μg濃度顯示抗所有MRSA菌株之抗微生物活性，特別是其中三株試驗菌株為環丙沙星抗藥性菌株(圖5，抑制區的平均直徑為25.5mm)。同樣地，化合物1之MIC範圍係從1至4μg/mL(圖6)。亦參見下表4和表5：

因此，研究結果驗證，相較於環丙沙星，GRC4583(化合物1)顯現更強的抗MRSA抗細菌活性。

實例4：化合物1及其類似物之抗癌和抗細菌活性

將下表6中所示的化合物1及其類似物使用文中所述的分析就其對癌細胞和細菌細胞之活性進行檢測。於含有10%胎牛血清之細胞培養基中在化合物的存在下將H1975、MDA-MB231和MCF7細胞於哺乳動物細胞培養器中培養2天。使用Cell-TiterGlo監測細胞存活。於Muller-Hinton培養液中在化合物的存在下將金黃色葡萄球菌和大腸桿菌於37℃的培養器中培養16-24小時。使用Alamar Blue(Invitrogen)監測細菌生長。

結果係提供於表7中。

實例5：示例化合物之抗腫瘤效力

，藉由在化合物48和49治療後測量H1975腫瘤生長，檢測示例化合物48和49在活體內對腫瘤生長之效應。為了探討示例化合物48和49在活體內的抗腫瘤效力，將帶有已建立皮下H1975腫瘤之無胸腺小鼠每天以1mg/kg或4mg/kg之化合物48或化合物49與DMSO對照物腹膜內治療4週(每組n=6隻)。示例化合物48和49之活體內抗腫瘤效用結果係如圖8中所示(參見圖8，(A)-(C)圖)。

同等物及範圍

除非指出為相反或另外在文中為明顯的，否則在申請專利範圍的項目中，例如「一」和「此」可指一或多種。除非指出為相反或另外在文中為明顯的，否則申請專利範圍或說明書其在一或多個群族成員之間包括「或」係視為滿足若一個、一個以上或全部的群族成員皆存在、使用於或另外與所指的產物或程序有關。本發明包括其中確切地一個群族成員係存在、使用於或另外與所指的產物或程序有關之實施例。本發明包括其中確切地一個以上或全部群族成員係存在、使用於或另外與所指的產物或程序有關之實施例。

再者，本發明係涵蓋所有變異、組合和置換，其中來自一或多項所列的申請專利範圍中之一或多個限制、元件、條款和描述性術語係導入另外的申請專利範圍中。例如，依附在另外申請專利範圍之任何申請專利範圍可經修改以包括一或多項在任何其他依附在相同基礎申請專利範圍中所發現的限制。當元件以列表呈現示，例如，在馬庫西(Markush)群組模式中，亦揭示各元件的亞群族，且任何元件可從群族中移除。應了解，一般而言，當本發明或本發明態樣係指出包括特定的元件及/或特質時，本發明之特定實施例或本發明之態樣係由此等元件及/或特質所組成或基本上由其所組成。就簡化之目的，該等實施例已特定以這些詞語說明於文中。亦請注意，術語「包括」和「含有」希望為開放放並允許包括另外的元件或步驟。當給予範圍時，端點係包括在內。再者，除非另有指出或另外從文中及本項技術之一般技術者之理解為明顯的，否則以範圍表示之數值可假定在本發明不同實施例中所述範圍內之任何特定值或亞範圍，至此範圍下限單位的十分之一，除非內容中另有明確指出。

本申請書提到的各種發行專利、公開專利申請案、期刊文獻和其他刊物，其全部係以引用的方式併入本文中。若在併入的參考文獻之間有衝突時，應以本說明書為主。此外，落在先前技術內的任何本發明之特定實施例，可明確地從任何一或多項申請專利範圍中排除。因為此等實施例被認定已為本項技術之一般技術者所知，其可被排除，即使在文中並未明確說明。本發明之任何特定的實施例基於任何理由可從任何申請專利範圍中排除，無論是否與先前技術的存在有關。

熟習本項技術者只要使用例行的實驗應能了解或能夠確認許多文中所述特定實施例之同等物。文中所述之實施例的範圍不希望受限於上述說明內容，而是如所附的申請專利範圍中所闡述。本項技術之一般技術者應了解，在不悖離本發明之精神或範圍下，如下列申請專利範圍中所定義，本說明可做各種變化和修改。

Claims

一種式(I)化合物：
或其醫藥上可接受鹽，其中：n為2、3或4；p為1；X獨立地為-O-或-NR^X-；R^X為氫；R¹為C_1-6烷基或苯基；R²為咪唑基、吡咯基、吡咯啶基、嗎福啉基或苯基；R³獨立地為氫或鹵素；其限制條件為該化合物不為
、
、
或
。
如請求項1之化合物，其中該化合物為式(I-A)化合物：
或其醫藥上可接受鹽。
如請求項1之化合物，其中該化合物為式(I-C)化合物：
或其醫藥上可接受鹽。
如請求項1-3中任一項之化合物，其中R¹為視需要經取代的C_1-6烷基。
如請求項4之化合物，其中R¹係由甲基、乙基和異丙基組成之群中選出。
如請求項1-3中任一項之化合物，其中R²為：
如請求項1-3中任一項之化合物，其中R²為苯基。
如請求項1-3中任一項之化合物，其中R²為：
或
。
如請求項1-3中任一項之化合物，其中R³為氫。
如請求項1之化合物，其中該化合物為下式之化合物：

或其醫藥上可接受鹽。
一種式(II)化合物：
或其醫藥上可接受鹽，其中：n為1、2或3；p為1；X為-O-；R¹為C_1-6烷基；R²為咪唑基；R³為氫。
如請求項11之化合物，其中該化合物為式(II-A)化合物：
或其醫藥上可接受鹽。
如請求項11之化合物，其中R¹係由甲基、乙基和異丙基組成之群中選出。
如請求項11之化合物，其中n係由2和3組成之群中選出。
如請求項11之化合物，其中該化合物為下式之化合物：
或其醫藥上可接受鹽。
一種醫藥組成物，其包含如請求項1-15中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽及醫藥上可接受的賦形劑。
一種如請求項1-15中任一項之化合物或如請求項16之醫藥組成物之用途，其用於製造於有此需要的患者中治療疾病之醫藥品，其中該疾病為增生性疾病或感染性疾病。
如請求項17之用途，其中該疾病為癌症之增生性疾病。
如請求項17之用途，其中該疾病為細菌性感染之感染性疾病。
如請求項19之用途，其中該細菌性感染為葡萄球菌感染、鏈球菌感染、腸球菌感染或革蘭氏陰性菌感染。
如請求項18之用途，其中該癌症為肺癌、大腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、胃癌或子宮頸癌。
如請求項21之用途，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
一種如請求項1-15中任一項之化合物或如請求項16之醫藥組成物之用途，其用於製造於有此需要的患者中調節MCM活性之醫藥品。
如請求項23之用途，其中該化合物為有效抑制由MCM2-MCM7組成之群中選出的MCM之量。
一種套組，其包含：如請求項1-15中任一項之化合物，或如請求項16之醫藥組成物；及供使用該化合物或醫藥組成物之說明書。
一種製備式(I)化合物或其鹽之方法：
該方法包括：將式(I-D)化合物：
或其鹽，與下式之化合物：
或其鹽，於足以形成式(I)化合物之條件下偶合；其中：n為2、3或4；p為1；X獨立地為-O-或-NR^X-；R^X為氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基、雜芳基或氮保護基團；R¹為氫、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、芳基、雜環基、雜芳基、-CN、-NO₂或-N₃；R²為氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_2-6碳環基、芳基、雜環基或雜芳基；R³之各實例獨立地為氫、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、芳基、雜環基、雜芳基、-CN、-NO₂、-N₃、-OR^A、-N(R^B)₂、-C(=O)R^A或-SO₂R^A；R^A之各實例獨立地為氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基、雜芳基或氧保護基團；及R^B之各實例獨立地為氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基、雜芳基或氮保護基團；或視需要二個R^B係與居間的氮共同形成雜環基或雜芳基。
如請求項26之方法，其中該偶合係在偶合劑和鹼的存在下進行。
如請求項27之方法，其中該偶合劑為N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸
HBTU，且該鹼為4-二甲基胺基吡啶。
如請求項26-28中任一項之方法，其進一步係包括將式(I-E)化合物：
或其鹽，於足以形成式(I-D)化合物或其鹽之條件下水解，其中：R⁴為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基、雜芳基或氧保護基團。
如請求項29之方法，其中該水解步驟係在鹼的存在下進行。
如請求項30之方法，其中該鹼為氫氧化鋰(LiOH)。
如請求項26-28中任一項之方法，其中X為O且其中該方法進一步係包括將式(I-G)化合物：
或其鹽，與下式之化合物：
或其鹽，於足以形成式(I-F)化合物：
或其鹽之條件下接觸，其中：R⁴為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基、雜芳基或氧保護基團；及R⁵之各實例獨立地為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或視需要二個R⁵係與居間的原子相連結形成C_3-6碳環基或雜環基。
如請求項32之方法，其中該接觸步驟係在鹼的存在下進行。
如請求項33之方法，其中該鹼為三乙胺。
如請求項32之方法，其進一步係包括將下式之化合物：
或其鹽，與下式之化合物：
或其鹽，及下式之化合物：
或其鹽，於足以形成式(I-G)化合物或其鹽之條件下接觸，其中：R⁴為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基、雜芳基或氧保護基團；及R⁵之各實例獨立地為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或視需要二個R⁵係與居間的原子相連結，形成C_3-6碳環基或雜環基。
如請求項35之方法，其中該接觸步驟係在酸的存在下進行。
如請求項36之方法，其中該酸為三氟乙酸。
如請求項32之方法，進一步係包括將下式之化合物：
或其鹽，與下式之化合物：
或其鹽，於足以形成式(I-F)化合物或其鹽之條件下接觸，其中：Y之各實例獨立地為鹵素或離去基；及R⁴為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基、雜芳基或氧保護基團。
如請求項38之方法，其中該接觸步驟係在鹼的存在下進行。
如請求項39之方法，其中該鹼為碳酸鉀(K₂CO₃)。
一種製備式(II)化合物：
或其鹽之方法，該方法包括：將式(II-D)化合物：
或其鹽，與下式之化合物：
或其鹽，於足以形成式(II)化合物之條件下偶合；其中：n為1、2、3、4或5；p為1、2、3或4；X獨立地為-O-、-S-或-NR^X-；R^X為氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基、雜芳基或氮保護基團；R¹為氫、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、芳基、雜環基、雜芳基、-CN,-NO₂或-N₃；R²為氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、芳基、雜環基或雜芳基；R³之各實例獨立地為氫、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、芳基、雜環基、雜芳基、-CN、-NO₂、-N₃、-OR^A、-N(R^B)₂、 -C(=O)R^A或-SO₂R^A；R^A之各實例獨立地為氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基、雜芳基或氧保護基團；及R^B之各實例獨立地為氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基、雜芳基或氮保護基團；或視需要二個R^B係與居間的氮共同形成雜環基或雜芳基。
如請求項41之方法，其中該偶合步驟係在偶合劑的存在下進行。
如請求項42之方法，其中偶合劑為1,1'-羰基二咪唑。
如請求項41-43中任一項之方法，進一步係包括將式(II-E)化合物：
或其鹽，於足以形成式(II-D)化合物或其鹽之條件下水解，其中：R⁴為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基、雜芳基或氧保護基團。
如請求項44之方法，其中該水解步驟係在鹼的存在下進行。
如請求項45之方法，其中該鹼為氫氧化鈉(NaOH)。
如請求項41-43中任一項之方法，其中X為O且其中該方法進一步係包括將式(II-G)之化合物：
或其鹽，與下式之化合物：
或其鹽，於足以形成式(II-F)化合物：
或其鹽之條件下接觸，其中：R⁴為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基、雜芳基或氧保護基團；及R⁵之各實例獨立地為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或視需要二個R⁵係與居間的原子相連結形成C_3-6碳環基或雜環基。
如請求項47之方法，其中該接觸步驟係在鹼的存在下進行。
如請求項48之方法，其中該鹼為N,N-二異丙基乙基胺。
如請求項47之方法，其進一步係包括將下式之化合物：
或其鹽，與下式之化合物：
或其鹽，與下式之化合物：
或其鹽，於足以形成式(II-G)化合物或其鹽之條件下接觸，其中：R⁴為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基、雜芳基或氧保護基團；及 R⁵之各實例獨立地為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；或視需要二個R⁵係與居間的原子相連結形成C_3-6碳環基或雜環基。
如請求項50之方法，其中該接觸步驟係在酸的存在下進行。
如請求項51之方法，其中該酸為三氟乙酸。