CN103443075A - 作为烟碱型乙酰胆碱受体调节剂的吡咯衍生物在治疗神经变性障碍，例如阿耳茨海默氏病和帕金森氏病中的用途 - Google Patents

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阿贾伊·拉姆钱德拉·蒂勒卡尔
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文卡塔·P·帕勒
拉延德尔·库马尔·卡姆博伊
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Abstract

公开了一种在对其有需要的受试者中作为烟碱型乙酰胆碱受体特别是α7亚型的调节剂的式I化合物，其中‘a’和R1-R5如文中所定义，以及其类似物、其前体药物、其同位素取代的类似物、其代谢物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其异构体、其包合物和其共晶，它们单独使用或与其他适宜药剂结合使用，并公开了含有所述化合物和类似物的药物组合物。还公开了制备所述化合物的方法及其在治疗中，特别是在预防和治疗例如阿耳茨海默氏病、轻度认知缺损、老年性痴呆等障碍中的预期用途。

Description

作为烟碱型乙酰胆碱受体调节剂的吡咯衍生物在治疗神经变性障碍,例如阿耳茨海默氏病和帕金森氏病中的用途
技术领域
本发明涉及通式I的新化合物，
Figure BDA0000387763370000011
其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素标记的类似物、其N-氧化物、其代谢物，其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、旋光异构体、包合物、共晶、与适宜药剂的结合物、含有它们的药物组合物；制备上述化合物的方法，及它们用作烟碱型乙酰胆碱受体α7亚单元(α7nAChR)调节剂的用途。
背景技术
通过神经递质乙酰胆碱（ACh）介导的胆碱能神经传递，是通过中枢及自主神经系统调节身体生理功能的主要调节剂。ACh作用于所有自主神经节、神经肌肉接头和中枢神经系统中存在的神经元的突触上。两个不同类别的Ach靶受体，即毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）和烟碱乙酰胆碱受体（nAChR），已在脑中发现，形成了受体的一个重要组分，携带有脑的记忆及其他极其重要的生理功能。
神经烟碱型ACh受体（NNR）属于配体门控离子通道（LGIC）一类，由以杂聚五聚体（heteropentameric）（α4β2）或均聚五聚体（homopertameric）（α7）构型排列的5个亚单位（α2-α10,β2-β4）组成（Paterson D等人,Prog.Neurobiol.,2000,61,75-111）。α4β2和α7nAChR构成在哺乳动物大脑中表达的主要亚型。α7nAChR作为一个治疗靶，由于其在大脑、海马体和大脑皮层的学习和记忆中枢中的丰富的表达，已取得突出作用(Rubboli F等人,Neurochem.Int.,1994,25,69-71)。具体地，α7nAChR的特点是，高的Ca2+离子渗透性，其负责神经递质的释放和随之发生的兴奋性和抑制性神经传递的调节（Alkondon M等人,Eur.J.Pharmacol.,2000,393,59-67;Dajas-Bailador F等人,Trends Pharmacol.Sci.,2004,25,317-324）。此外，高的Ca2+离子注入量通过改变基因表达对记忆力的长时程增强效应也有影响(Bitner RS等人,J.Neurosci.,2007,27,10578-10587;McKay BE等人,Biochem.Pharmacol.,2007,74,1120-1133)。
最近几项研究已经证实了α7nAChR在神经突，例如注意力，记忆力和认知中的作用(Mansvelder HD等人,Psychopharmacology(Berl),2006,184,292-305;Chan WK等人,Neuropharmacology,2007,52,1641-1649;Young JW等人,Eur.Neuropsychopharmacol.,2007,17,145-155)。与α7nAChR蛋白CHRNA7相关的基因多态性涉及精神分裂症的基因转移，精神分裂症与神经生理感觉门控缺陷（neurophysiological sensory gatingdeficit）和由此产生的认知损害有关(Freedman R等人,Biol.Psychiatry,1995,38,22-33;Tsuang DW等人,Am.J.Med.Genet.,2001,105,662-668)。此外，对经过α7nAChR基因敲除和反义寡核苷酸治疗的小鼠的临床前研究已经证明，受损的注意力和有缺陷的认知力突显了α7nAChR在认知方面的突出作用(Curzon P等人,Neurosci.Lett.,2006,410,15-19;Young JW等人,Neuropsychopharmacology.,2004,29,891-900)。此外，在临床前的啮齿类动物模型中，α7nAChR的药理封锁（pharmacological blockade）损害记忆力，并且其激活能增强记忆力，表明α7nAChR是增强认知的靶(Hashimoto K et al.,Biol.Psychiatry,2008,63,92-97)。
具有感觉缺陷障碍（sensory-deficit disorder）的病理大脑功能与特别是通过α7受体的烟碱胆碱能传递有关(Freedman R等人,Biol.Psychiatry,1995,38,22-33;Tsuang DW等人,Am.J.Med.Genet.,2001,105,662-668;Carson R等人,Neuromolecular,2008,Med.10,377-384;Leonard S等人,Pharmacol.Biochem.Behav.,2001,70,561-570;Freedman R等人,Curr.Psychiatry Rep.,2003,5,155-161;Cannon TD等人,Curr.Opin.Psychiatry,2005,18,135-140)。感觉信息的缺陷性前注意加工（pre-attentionprocessing）被理解为是精神分裂症和相关的神经精神障碍的认知碎片的基础(Leiser SC等人,Pharmacol.Ther.,2009,122,302-311)。遗传连锁研究追溯到对一些情感、注意力、焦虑症和精神障碍的α7基因位点的分享(Leonard S等人,Pharmacol.Biochem.Behav.,2001,70,561-570;Suemaru K等人,Nippon Yakurigaku Zasshi,2002,119,295-300)。
胆碱能和谷氨酸能的体内平衡的扰动长期被认为是神经疾病（包括痴呆症（一种或多种））的致病因素(Nizri E等人,Drug News Perspect.,2007,20,421-429)。痴呆症是一种严重的、渐进的、多因素的认知障碍，影响记忆力、注意力、语言，和解决问题。烟碱型ACh受体，特别是α7受体与αβ1-42的相互作用，被认为是阿耳茨海默氏病的上游致病事件，痴呆症的一个主要致病因素(Wang HY等人,J.Neurosci.,2009,29,10961-10973)。而且，CHRNA7的基因多态性被认为与路易体痴呆症（dementia with lewybody，DLB）和皮克氏病（Pick’s disease）相关。
nAChR，特别是α7受体的疾病修饰潜能（disease modificationpotential）已通过增强神经元存活和防止神经变性而应用于阿耳茨海默氏病（Alzheimer’s disease，AD）和帕金森氏病（Parkinson's disease，PD）的疾病修饰(Wang等人,2009;Nagele RG等人,Neuroscience,2002,110,199-211;Jeyarasasingam G等人,Neuroscience,2002,109,275-285)。此外，在神经变性疾病中，α7nAChR对脑中的抗细胞凋亡(BCL-2)通路及抗炎通路的诱导激活具有神经保护作用(Marrero MB等人,Brain.Res.,2009,1256,1-7)。已知，腹侧被盖区（VTA）和侧背被盖核（LDT）的含多巴胺的神经元对烟碱型ACh受体，特别是α4,α3,β2,β3,β4亚单元进行表达(Kuzmin A等人,Psychopharmacology(Berl),2009,203,99-108)。烟碱型ACh受体，α4β2和α3β4已用候选基因方法确定为与尼古丁成瘾具有强的机械性联系(Weiss RB等人,PLoS Genet.,2008,4,e1000125)。具体地，对α7nAChR在大麻成瘾中的公认作用进行了研究(Solinas M等人,J.Neurosci.,2007,27,5615-5620)。经证实，与安非他酮（buproprion）相比，伐尼克兰（Varenicline）—其为α4β2的一种部分激动剂——对减少吸烟成瘾和预防复发具有更好的疗效(Ebbert JO等人,Patient.Prefer.Adherence,2010,4,355-362)。
从脑干下行的抑制性通路中，α4β2nAChR上高亲和力尼古丁结合位点的存在，已经引起了对烟碱型ACh受体激动剂例如地棘蛙素（epibatidine）的镇痛性能的兴趣(Decker MW等人,Expert.Opin.Investig.Drugs,2001,10,1819-1830)。在烟碱调节剂用于治疗疼痛的领域，已经有了新的进展(Rowbotham MC等人,Pain,2009,146,245-252)。烟碱型ACh受体的适当调节可提供对疼痛相关状态的治疗途径。
α7nAChR的另一个关键作用是能够调节中枢神经系统中促炎性细胞因子的产生，所述促炎性细胞因子例如，白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、高迁移率族蛋白（high mobility group box，HMGB-1）。结果，在疼痛性障碍中的抗炎和镇痛作用已被证实(Damaj MI等人,Neuropharmacology,2000,39,2785-2791)。另外，胆碱能抗炎通路被认为是通过神经和体液途径对局部及全身性炎症和神经免疫相互作用的调节(Gallowitsch-Puerta M等人,Life Sci.,2007,80,2325-2329;Gallowitsch-Puerta and Pavlov2007;Rosas-Ballina M等人,Mol.Med.,2009,15,195-202;Rosas-Ballina M等人,J.Intern.Med.,2009,265,663-679)。在内毒素暴露后，烟碱型ACh受体（特别是α7型例如GTS-21）的选择性调节剂减弱了细胞因子的产生并减少了IL-1β。此外，α7nAChR被理解为在关节炎发病机制和治疗关节炎的潜在治疗策略中具有核心作用(Westman M等人,Scand.J.Immunol.,2009,70,136-140)。α7nAChR的一个公认作用也被认为与严重败血症、内毒素血症休克和全身性炎症有关(Jin Y等人(2010)Int.J.Immunogenet.,Liu C等人,Crit.Care.Med.,2009,37,634-641)。
血管新生（angiogenesis），是细胞存活的一个关键生理过程并且对于癌症扩散具有病理学重要性；涉及一些非神经烟碱型ACh受体，特别是α7,α5,α3,β2,β4(Arias HR等人,Int.J.Biochem.Cell.Biol.,2009,41,1441-1451;Heeschen C等人,J.Clin.Invest.,2002,110,527-536)。在暴露于吸烟的人群中，对烟碱型ACh受体在宫颈癌、肺癌的发生和小儿肺病症发展中的作用也进行了研究(Calleja-Macias IE等人,Int.J.Cancer.,2009,124,1090-1096;Schuller HM等人,Eur.J.Pharmacol.,2000,393,265-277)。在临床和临床前研究中，对一些α7nAChR激动剂、部分激动剂的疗效进行了鉴定。在对患有精神分裂症的患者的Ib阶段的研究中，证实了EVP-6124（一种α7nAChR激动剂）在感觉处理和认知生物标记物方面的显著改善(EnVivo Pharmaceuticals press release2009,Jan12)。在PⅡ临床试验中，GTS-21(DMXB-假木贼碱（DMXB-Anabaseine），一种α7nAChR激动剂)对改善在精神分裂症及抑制内毒素诱导TNF-α释放中的认知功能障碍方面具有疗效(Olincy A等人,Biol.Psychiatry,2005,57(8,Suppl.),Abst44;Olincy A等人,Arch.Gen.Psychiatry,2006,63,630-638;GoldsteinR等人,Acad.Emerg.Med.,2007,14(15,Suppl.1),Abst474)。在临床前研究中，CP-810123（一种α7nAChR激动剂）具有防止东莨菪碱诱发痴呆和防止抑制安非他命诱导听觉诱发电位的作用(O'Donnell CJ等人,J.Med.Chem.,2010,53,1222-1237)。在临床前研究中，SSR-180711A（也是一种α7nAChR激动剂）能增强学习和记忆，并防止MK-801/东莨菪碱诱发记忆力减退和前脉冲抑制（prepulse inhibition）(Redrobe JP等人,Eur.J.Pharmacol.,2009,602,58-65;Dunlop J等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,328,766-776;Pichat P等人,Neuropsychopharmacology,2007,32,17-34)。在临床前研究中的被动回避试验中，SEN-12333能防止东莨菪碱诱发健忘(Roncarati R等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,329,459-468)。在用大鼠实施的社会认知任务中，AR-R-17779（一种α7nAChR激动剂）显示出改善作用(Van KM等人,Psychopharmacology(Berl),2004,172,375-383)。在用大鼠实施的莫里斯迷宫任务（Morris maze task）中，ABBF（一种α7nAChR激动剂）能改善社会认知记忆和工作记忆(Boess FG等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2007,321,716-725)。在动物模型中，TC-5619（一种选择性α7nAChR激动剂）被证实在精神分裂症的阳性和阴性症状及认知功能障碍方面具有疗效(Hauser TA等人,Biochem.Pharmacol.,2009,78,803-812)。
用以加强ACh的内源性胆碱能的神经传递或使其可以传递，同时不会直接刺激靶受体的一种替代性策略是，α7nAChR的正向变构调节（PAM）(Albuquerque EX等人,Alzheimer Dis.Assoc.Disord.,2001,15Suppl1,S19-S25)。已经表征了一些PAM，但是处于临床前阶段的发现。在精神分裂症的临床前模型中，A-86774（α7nAChR PAM）通过减小T:C比，改善了DBA/2小鼠的感觉门控性(Faghih R等人,J.Med.Chem.,2009,52,3377-3384)。XY-4083（一种α7nAChR PAM）使得DBA/2小鼠在8臂半径的迷宫中的感觉运动门控缺陷及记忆的获取正常化，而不会改变受体脱敏动力学(Ng HJ等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.,2007,104,8059-8064)。然而，另一个PAM，PNU-120596，深刻地改变了α7nAChR的脱敏动力学，同时防止由MK-801引起的前脉冲抑制的中断。在莫里斯迷宫任务中，在社会认知和获取空间记忆的动物模型中，NS-1738（另一个PAM）显示出体内疗效(Timmermann DB等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2007,323,294-307)。此外，对一些专利/公布的申请列举如下—US20060142349,US20070142450,US20090253691,WO2007031440,WO2009115547,WO2009135944,WO2009127678,WO2009127679,WO2009043780,WO2009043784,US7683084,US7741364,WO2009145996,US20100240707,WO2011064288,US20100222398,US20100227869,EP1866314,WO2010130768,WO2011036167,US20100190819公开了烟碱型ACh受体的变构调节剂的疗效并强调了它们的治疗潜力。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了由通式I表示的化合物，其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素取代的类似物、其代谢物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其包合物、其共晶，它们与适宜药剂的结合，及含有它们的药物组合物。
由此，本发明还提供了一种药物组合物，含有本文定义的通式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素取代的类似物、其代谢物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构、其包合物和其共晶，及与通常药学上使用的载体、稀释剂等的结合，可用于治疗和/或预防疾病或障碍或病症，如阿耳茨海默氏病（AD）、轻度认知缺损（MCI）、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病痴呆、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍（ADHD）、路易体痴呆、艾滋病痴呆复合征（ADC）、皮克氏病、与唐氏综合征（Down's syndrome）相关的痴呆、亨廷顿氏病（Huntington's disease）、与外伤性脑损伤（TBI）相关的认知缺陷，与中风、中风后的神经保护相关的认知力下降，与精神分裂症相关的认知和感觉运动门控缺陷、与双相型障碍相关的认知缺陷，与抑郁、急性痛、手术后或手术后疼痛、慢性痛、炎症、炎性痛、神经性疼痛、戒烟相关的认知缺损，与伤口愈合相关的新血管的生长需要、与移植皮肤的血管生成和缺乏循环相关的新血管的生长需要，关节炎、风湿性关节炎、银屑病、克罗恩氏病（Crohn'sdisease）、溃疡性结肠炎、隐窝炎、炎性肠病、乳糜泻、牙周炎、结节病、胰腺炎、器官移植排斥、与器官移植相关的急性免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、感染性休克、中毒性休克综合表、脓毒症综合征、抑郁，和类风湿性脊柱炎。
本发明还提供一种药物组合物，包含本文所述的通式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素取代的类似物、其代谢物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其包合物和其共晶，及与通常药学上使用的载体、稀释剂等的结合，可用于治疗和/或预防的疾病或障碍或病症为分类或诊断为主要或次要的神经系统识别障碍，或者由于神经变性而引起的障碍。
本发明还提供将本文限定的式I化合物与在治疗注意力缺陷伴多动障碍、精神分裂症和其他认知障碍（如阿耳茨海默氏病、帕金森氏痴呆、血管性痴呆或路易体痴呆、外伤性脑损伤）中使用的药物相结合或作为佐剂进行给药的方法。
本发明还提供将本文限定的式I化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂、神经变性障碍的疾病缓解药物或生物制品、多巴胺能药、抗抑郁药、典型或非典型的抗精神病药物相结合或作为佐剂进行给药的方法。
本发明还提供本文限定的式I化合物在制备用于治疗疾病或障碍或病症的药物中的用途，所述疾病或障碍或病症选自被分类或诊断为主要或次要的神经系统识别障碍或由于神经变性而引起的障碍。
本发明还提供本文限定的式I化合物在制备用于治疗疾病或障碍或病症的药物中的用途，所述疾病或障碍或病症选自注意力缺陷伴多动障碍、精神分裂症、认知障碍、阿耳茨海默氏病、帕金森氏痴呆、血管性痴呆或路易体痴呆及外伤性脑损伤。
本发明还提供本文限定的式I化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂、神经变性障碍的疾病缓解药物或生物制品、多巴胺能药、抗抑郁药或典型的或非典型的抗精神病药物结合或作为佐剂的用途。
具体实施方式
本发明涉及新的通式I的化合物，其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素取代的类似物、其代谢物、其亚砜、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其包合物、其共晶，它们与适宜药剂的结合，及含有它们的药物组合物。
其中，
R1选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、全卤代烷基，及取代或未取代的环烷基；
R2选自取代或未取代的烷基、(R6)(R7)N-、(R6)N(OR7a)-，和R6aO-；
R3选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基；
R4选取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
[R5]a为‘R5’基团的‘a’次重复，各R5独立地选自卤素、取代或未取代的烷基、R8O-；‘a’为选自0、1和2的整数；
其中，R6和R7独立地选自氢、取代或未取代的烷基、R9C(=O)-、R9SO2-；这样，当R2为(R6)(R7)N-时，R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成一个3元至10元并且含有一至三个选自S、N、O的杂原子/组的取代或未取代的杂环，所述杂环可以是饱和的或不饱和的、单环的或双环的或螺环的，或者所述杂环可以含有一个亚烷基桥；
R6a选自氢和取代或未取代的烷基；
R7a选自取代或未取代的烷基；
其中R8选自氢、取代或未取代的烷基，和全卤代烷基；
其中，R9独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的杂环基；
其中，
所述”烷基”、“烯基”和“炔基”被1-6个独立地选自以下的取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-，和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；
所述“环烷基”被1-6个独立地选自以下的取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-，和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；
所述“芳基”被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环、C1-C6全卤代烷基、烷基O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-；
所述“杂环基”环上的碳原子被1-6个独立地选自以下的取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-，和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；
所述“杂环基”环上的氮原子（一个或多个）被一个或多个选自以下的取代基取代：芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10aOC(=O)-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-；
所述“杂芳基”被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环、C1-C6全卤代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-，和烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-；
所述“3元至10元的杂环”被选自以下的1-3个取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；
其中，
A1选自O和S；
R10选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；并且
R10a选自烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
当指明一个结构中原子数目的范围时（例如，C1-12,C1-8,C1-6或C1-4烷基、烷基氨基等），应具体理解为，也可以使用落入所指明范围内的碳原子的任何子范围或各个数值。因此，例如，关于本文涉及的任何化学基团(例如，烷基、烷基氨基等)所使用的对1-8个碳原子(例如，C1-C8)、1-6碳原子(例如，C1-C6)、1-4碳原子(例如，C1-C4)、1-3碳原子(例如，C1-C3)或2-8碳原子(例如，C2-C8)的范围的描述包括并具体描述了1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,和/或12个碳原子，如果合适，也包括其任何子范围(例如，如果合适，1-2个碳原子、1-3个碳原子、1-4个碳原子、1-5个碳原子、1-6个碳原子、1-7个碳原子、1-8个碳原子、1-9个碳原子、1-10个碳原子、1-11个碳原子、1-12个碳原子、2-3个碳原子、2-4个碳原子、2-5个碳原子、2-6个碳原子、2-7个碳原子、2-8个碳原子、2-9个碳原子、2-10个碳原子、2-11个碳原子、2-12个碳原子、3-4个碳原子、3-5个碳原子、3-6个碳原子、3-7个碳原子、3-8个碳原子、3-9个碳原子、3-10个碳原子、3-11个碳原子、3-12个碳原子、4-5个碳原子、4-6个碳原子、4-7个碳原子、4-8个碳原子、4-9个碳原子、4-10个碳原子、4-11个碳原子和/或4-12个碳原子等)。
在上述本发明的一个实施方案中，R1优选选择为取代或未取代的烷基。
在上述任一实施方案中，R2优选选择为取代或未取代的烷基。
在上述任一实施方案中，R3优选选择为取代或未取代的烷基。
在上述任一实施方案中，R4优选选择为取代或未取代的芳基。
在上述任一实施方案中，‘a’优选选择为0。
在上述任一实施方案中，R1优选选择为取代或未取代的烷基；R2优选选择为取代或未取代的烷基；R3优选选择为取代或未取代的烷基；R4优选选择为取代或未取代的芳基；‘a’优选选择为0。
式中使用的一般术语可定义如下；但是，所述的含义不应解释为对所述术语本身范围的限制。
本文使用的术语"烷基"是指含有1-20个碳原子的直链或支链烃。优选地，所述烷基链可以含有1-10个碳原子。更优选地，烷基链可含有多达6个碳原子。烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
本文使用的术语"烯基"是指含有2-20个碳原子并含有至少一个双键的上文定义的‘烷基’基团。
本文使用的术语"炔基"是指含有2-20个碳原子并含有至少一个三键的上文定义的‘烷基’基团。
上文定义的‘烷基’,‘烯基’或‘炔基’可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；其中R10选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；且A1选自S和O；R10a选自烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
本文使用的术语“全卤代烷基”是指上文定义的烷基，其中该烷基的所有氢原子均被卤素取代。所述全卤代烷基的例子有三氟甲基、五氟乙基等。
本文使用的术语“环烷基”是指含有3-14个碳原子的单环、双环或三环的非芳香族环体系，优选含有3-6个碳原子的单环环烷基环。单环环体系的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环体系也可例举为桥连的单环环体系，其中所述单环的两个不相邻的碳原子通过一个亚烷基桥而相连。双环体系的代表性的例子包括，但不限于，双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷、双环[3.3.2]癸烷、双环[3.1.0]己烷、双环[410]庚烷、双环[3.2.0]庚烷、八氢-1H-茚。三环体系也可例举为这样的双环体系：其中该双环的体系两个不相邻的碳原子通过一个键或一个亚烷基桥而相连。三环体系的代表性的例子包括，但不限于，三环[3.3.1.03.7]壬烷和三环[3.3.1.13.7]癸烷(金刚烷)。术语环烷基还包括螺环体系，其中一个环在一个单一的碳原子处发生环接（annulated），这类环体系的例子有螺[2.5]辛烷、螺[4.5]癸烷、螺[双环[4.1.0]庚烷-2,1'-环戊烷]、六氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-环戊二烯]。
上文定义的环烷基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；其中R10选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；A1选自S和O；R10a选自烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
术语“芳基”是指一价的单环、双环或三环的芳族烃环体系。芳基的例子包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。芳基还包括部分饱和的双环和三环芳烃，例如四氢化萘。所述芳基基团也包括杂芳基环或杂环基环稠合的芳基环，例如2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基；2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-基；2,3-二氢-苯并呋喃-5-基；2,3-二氢-苯并呋喃-4-基；2,3-二氢-苯并呋喃-6-基；2,3-二氢-苯并呋喃-6-基；2,3-二氢-1H-吲哚-5-基；2,3-二氢-1H-吲哚-4-基；2,3-二氢-1H-吲哚-6-基；2,3-二氢-1H-吲哚-7-基；苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基；苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基；1,2,3,4-四氢喹啉基;1,2,3,4-四氢异喹啉基；2,3-二氢苯并噻吩-4-基、2-氧代吲哚啉-5-基。
上文定义的芳基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环、C1-C6全卤代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-。
术语“杂芳基”是指具有1-4个选自O、N或S的杂原子、其余环原子为碳（与合适的氢原子，除非另有说明）并且环体系中至少一个环是芳香族环的5-14元单环、双环或三环的环体系。可选地，杂芳基基团可以被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，杂芳基的每个环中0、1、2、3或4个原子可被一个取代基取代。杂芳基基团的例子包括吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、中氮茚基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基和苯并(b)噻吩基、2,3-噻二唑基、1H-吡唑并[5,1-c]-1,2,4-三唑基、吡咯并[3,4-d]-1,2,3-三唑基、环戊三唑基、3H-吡咯并[3,4-c]异噁唑基等。
上文定义的杂芳基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环、C1-C6全卤代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-和烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-。
本文使用的术语"杂环基"或"杂环"是指一个或多个碳原子被–O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-N(Rm)-、-Si(Rm)Rn-替代的‘环烷基’基团，其中，Rm和Rn独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基。所述杂环可以通过该杂环中所含的任意碳原子或任意氮原子连接到母体分子部分。单环杂环的代表性实例包括，但不限于，氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基（硫代吗啉砜）、噻喃和三噻烷基（trithianyl）。双环杂环的代表性实例包括，但不限于1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二硫杂环戊二烯基（1,3-benzodithiolyl）、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基和1,2,3,4-四氢喹啉基。术语杂环还包括桥连的杂环体系，例如氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[3.3.1]壬烷等。
杂环基基团环上的碳可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；其中R10选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；A1选自S和O；R10a选自烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
杂环基基团环上的氮原子（一个或多个）也可被选自以下的取代基取代：芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10aOC(=O)-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-；其中R10选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；R10a选自烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
术语‘氧代’是指一个二价氧（=O）连接至母体基团。例如，氧连接至碳形成羰基，环己烷被氧取代形成环己酮，等。
术语‘环接’是指所考虑的环体系在该环体系的一个碳原子处与另一个环相环接或者在所述环体系的键处进行交叉环接，如对于稠合环体系或螺环体系。
术语‘桥连’是指所考虑的环体系包含一个具有1-4个亚甲基单元的亚烷基桥，用来连接两个不相邻的环原子。
上文描述的化合物、其立体异构体、其外消旋体、其药学上可接受的盐，其中，通式I的化合物选自：
4-(2-(4-氯苯基)-3,5-二甲基-4-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；和
4-(2-(4-氯苯基)-3-乙基-5-甲基-4-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺。
可以预期的化合物列举如下：
4-(2-(4-氯苯基)-3,5-二甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺。
4-(2-(4-氯苯基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺。
4-(3-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-羰基)-5-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺。
4-(2-(4-氯苯基)-3,5-二甲基-4-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-羰基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺。
4-(3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-羰基)-5-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺。
根据本发明的另一方面，通式I的化合物——其中所有符号如前文所定义——通过下述方法制备。但是，本发明不限于这些方法；所述化合物也可以通过使用文献中针对结构相关化合物所述的操作而制备。
Figure BDA0000387763370000161
方案1显示了由式II化合物合成式I化合物的路径。
按文献EP2168959中所述，将式II化合物在一种酸的存在下用式III的酰基氯进行弗瑞德-克来福特（Friedal–Crafts）进行酰化反应，从而得到式IV的化合物。弗瑞德-克来福特反应可在现有技术公知的不同条件下进行。另外，本领域技术人员将认识到多种获得式IV的化合物（其中R3和R4与上文式I的化合物中所述相同）的其他可行方法。
式IV的化合物——其中R3和R4与前文在通式I的化合物中定义的相同——在卤化时得到式V化合物。卤化可以根据有机合成化学中通常使用的方法使用溴、碘、NCS、NBS、NIS、磺酰氯、氯化铜，溴化铜或碘化铜在有机溶剂中而进行，所述有机溶剂例如乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、THF、1,4-二噁烷等，或其适宜的混合物。优选地，卤化是使用溴或氯化铜在二氯甲烷或甲醇中进行。
当式V的化合物(其中符号R3和R4与化合物IV所定义的相同，且X1为卤素)与式VI的化合物（其中R1与通式I化合物所定义的相同）在溶剂中在碱的存在下在室温至加热条件下反应时，得到二酮酸酯（式VII的化合物），所述碱例如碳酸钾、氢化钠，优选粉碎的钠，所述溶剂例如但不限于THF、乙腈、芳香族烃如苯和甲苯，优选甲苯。
式VI的化合物可以根据文献中（例如Chem.Pharm.Bull.1982,30,2590和Journal of Med.Chemistry,1997,40,547）所给的方法来制备。
然后将化合物VII（其中符号R1,R3,R4与前文中定义的相同）与式VIIa化合物在溶剂（例如乙酸）中在加热的条件下反应，得到式VIII的化合物。
式VIIa的化合物通常可商购得到或可使用文献（WO200429066或Chemistry,A European Journal2011,17(21),5903–5907）中提供的方法制备。
式VIII的化合物水解得到式IX化合物。所述水解可通过有机合成化学中通常使用的或在本领域中公知的标准方法，在溶剂中使用试剂而进行，所述试剂如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，所述溶剂如醇、THF、水，或它们的适宜比例的混合物。优选地，式VIII化合物的水解使用氢氧化钠和乙醇的水溶液进行。
式IX化合物（其中R1,R3,R4,R5和‘a’与前文中定义的相同）可使用有机合成化学中已知的标准方法或优选通过与乙二酰氯在二氯甲烷中连同DMF一起反应，转化成其相应的酰基氯，之后与N,O-二甲基羟胺盐酸盐在二氯甲烷中在三乙胺的存在下反应，得到式X的化合物。
式X的化合物可与格氏试剂（Grignard reagent）R2MgX1（其中R2是取代或未取代的烷基，X1是卤素）反应，得到式I化合物（其中R2是取代或未取代的烷基）。式X的化合物与R2MgX1的反应可根据文献（例如J.Med.Chem.,2009,52,3377）中给出的方法进行。
替代地，式IX的化合物与式(R6)(R7)NH、(R6)(OR7)NH的胺（其中R6和R7按通式I中R2的定义来定义，R9C(=O)-和R9SO2-除外）反应，得到式I的化合物（其中R2选自(R6)(R7)N-和(R6)(OR7)N-，其中R6和R7按通式I中R2的定义来定义，R9C(=O)-和R9SO2-除外）。该反应根据本领域技术人员已知的将羧酸转化为酰胺的已知条件下及进行。该反应可使用试剂在溶剂的存在下且在适宜碱的存在下在0-50℃的温度进行，所述溶剂例如，DMF、THF、卤代烃（如氯仿和二氯甲烷）、芳族烃（如二甲苯、苯、甲苯），或其混合物等，所述碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等，所述试剂例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、基于鏻的偶合剂（例如1-苯并三唑基氧基三-(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)）、DMAP、cyclophos，及辅助试剂，例如1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)、羟基苯并三唑水合物(HOBT)等。
式I化合物（其中R2选自(R6)(R7)N-和(R6)(OR7a)N-，其中R6和R7选自R9C(=O)-和R9SO2-）可使用文献（例如Tet.Lett.2007,48,5181-5184和Syn.Lett.2005,13,2089-2091）中描述的化学反应制备。
术语‘室温’表示在约20℃至约40℃范围内的任何温度，说明书中另有明确提及的除外。
本发明的中间体和化合物可以本身已知的方式以纯的形式获得，例如通过在真空中蒸馏出溶剂并将得到的剩余物在适宜的溶剂中重结晶而获得，或在适宜的支撑材料上使用洗脱剂对其实施一种纯化方法（例如柱色谱法（如快速色谱法））而获得，所述溶剂例如戊烷、乙醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或它们的组合，所述支撑材料例如氧化铝或硅胶，所述洗脱剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮以及它们的组合。制备型LC-MS方法也可用于本文所描述的分子的纯化。
式I化合物的盐可通过如Berge S.M.等人的“Pharmaceutical Salts,药物科学期刊中的综述文章，第66卷,第1-19页(1977)”中和P.H.EinrichStahland Camille G.wermuth的药用盐的特性、选择和使用手册-VCH(2002)中所述的方式获得：将该化合物溶解在适宜溶剂中（例如氯代烃如氯甲烷或氯仿，或低分子量的脂族醇例如乙醇或异丙醇），然后将其用所需的酸或碱处理。适宜盐的列举也可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1990,p.1445和Journal ofPharmaceutical Science,66,2-19(1977)中。例如，它们可为碱金属（例如，钠或钾）、碱土金属（例如钙）的盐或为铵盐。
本发明的化合物或其组合物可以潜在地作为药学上可接受的酸加成盐、碱中和或加成盐而给药，所述盐通过与无机酸和有机酸反应或通过与无机碱反应而形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸，所述有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸和富马酸，所述无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾。上述到盐的转化是通过用至少化学计量的合适酸处理碱化合物而实现的。通常，将游离碱溶解在一种惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇、甲醇等中，并添加在类似溶剂中的酸。将该混合物保持在一个适宜的温度（例如，0℃和50℃之间）。所得的盐自发地沉淀或可以用极性较小的溶剂从溶液中取出。
本发明式I化合物的立体异构体可通过使用具有旋光活性的胺、酸或络合物形成剂对非手性化合物进行立体有择合成或分解（resolution），然后通过分步结晶或柱色谱法分离非对映异构体盐/络合物而制备。
术语"前体药物"表示化合物的一种衍生物，但给药于温血动物例如人时，该衍生物转化成所述化合物（药物）。本发明化合物的酶促水解分裂或化学水解分裂以这样一种方式发生：防止药物剂型（母体羧酸药物）释放，分裂成的一部分或多个部分保持无毒或被代谢，从而产生无毒代谢产物。例如，羧酸基团可以被例如甲基或乙基酯化，得到酯。当将酯给药于受试者时，该酯发生酶促或非酶促的分裂、还原分裂、氧化分裂或水解分裂，从而显示为阴离子基团。阴离子基团可以被分裂的部分（例如，酰氧基甲基酯）酯化，得到中间化合物，其随后分解产生活性化合物。
所述前体药物可在所述化合物的分离和纯化过程中原位制备，或单独地通过将纯化化合物与适宜衍生试剂反应而制备。例如，羟基可以通过用羧酸在催化剂的存在下进行处理而转化成酯，可分裂的醇前体药物部分的实例包括取代或未取代的支链或无支链的低级烷基酯部分，例如，乙基酯、低级烯基酯、二-低级烷基氨基低级烷基酯如二甲基氨基乙基酯、酰氨基低级烷基酯、酰氧基低级烷基酯（例如新戊酰氧基甲基酯）、芳基酯如苯基酯、芳基低级烷基酯如苄基酯、任选被例如甲基、卤素或甲氧基取代基取代的芳基和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二-低级烷基酰胺和羟基酰胺。
烟碱胆碱能受体，特别是α7的调节，可在认知状态的范围内有效，从前注意到注意（right from pre-attention to attention）及随后的工作、参考记忆和识别记忆。因此，本发明可以在治疗和预防多种疾病症状方面具有应用，所述疾病症状包括精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、精神分裂症的认知缺陷、短时精神障碍、妄想症、情感性分裂症、感应性精神疾患、偏执型人格障碍、分裂样人格障碍、精神分裂型人格障碍、注意力不足症、注意力缺陷伴多动障碍、抑郁症、躁狂抑郁症、严重抑郁障碍、创伤后应激障碍、广泛性焦虑症、多动秽语综合征（tourette’s syndrome）、循环型情感障碍、心境恶劣障碍、广场恐怖症、惊恐障碍（具有或不具有广场恐怖症）、恐怖症（包括社会恐怖症）和双相型障碍中的一种或它们的组合(Thomsen MS等人,Curr.Pharm.Des.,2010,16,323-343;Peng ZZ等人,Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi,2008,25,154-158;Young JW等人,Eur.Neuropsychopharmacol.,2007,17,145-155;Martin LF等人,Am.J.Med.Genet.,B Neuropsychiatr.Genet.,2007,144B,611-614;Martin LF等人,Psychopharmacology(Berl),2004,174,54-64;Feher A等人,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.,2009,28,56-62;Wilens TE等人,Biochem.Pharmacol.,2007,74,1212-1223;Verbois SL等人,Neuropharmacology,2003,44,224-233;Sanberg PR等人,Pharmacol.Ther.,1997,74,21-25)。胆碱能系统，特别是通过α7nAChR，似乎对外伤性脑损伤引起的精神病具有影响。在慢性尼古丁治疗中，对其表现出减弱作用。因此，本发明也可以应用在外伤性脑损伤后的胆碱能α7nAChR缺损的治疗中(Bennouna M等人,Encephale,2007,33,616-620;Verbois SL等人,Neuropharmacology,2003,44,224-233)。
烟碱型乙酰胆碱受体，特别是α7亚型的调节，也可以在痴呆症帮助（一种或多种）补充下调的胆碱能受体的表达和传输，以及在AD和唐氏综合征中通过减少α7-αβ1-42的络合作用和内在化作用来减缓疾病恶化（Nordberg A等人,Neurotox.Res.,2000,2,157-165;Haydar SN等人,Bioorg.Med.Chem.,2009,17,5247-5258;Deutsch SI等人,Clin.Neuropharmacol.,2003,26,277-283）。适当地，本发明可以应用在多种疾病症状的治疗和预防中，所述疾病症状包括因阿耳茨海默氏病引起的痴呆（一种或多种）、路易体痴呆、唐氏综合征、头损伤、中风、灌注不足、帕金森氏病、亨廷顿氏病、朊病毒病、进行性核上麻痹、放射治疗、脑瘤、正常压力脑积水、硬膜下血肿、人免疫缺陷病毒（HIV）感染、维生素缺乏、甲状腺功能减退、药物、酒精、铅、汞、铝、重金属、梅毒、莱姆病、病毒性脑炎、霉菌感染及隐球菌病中的一种或它们的组合(Zhao X等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.,2001,939,179-186;Perry E等人,Eur.J.Pharmacol.,2000,393,215-222;Harrington CR等人,Dementia,1994,5,215-228;Wang J等人,J.Neurosci.Res.,2010,88,807-815;Duris K等人,Stroke2011,42(12),3530-6)。因此，本发明也可应用于在神经变性疾病如阿耳茨海默氏病和帕金森氏病的早期识别之后立即进行的预防及预防性措施中。
烟碱型ACh受体，特别是α4β2、α3β4和α7的调节可对尼古丁成瘾、大麻成瘾治疗的开发以及预防复发具有影响。因此，本发明可应用于尼古丁成瘾、大麻成瘾的预防或治疗中，及预防尼古丁成瘾或大麻成瘾的复发中。此外，本发明还可以对无应答成瘾患者、对脱瘾治疗具有不能忍受的副作用的患者、或具有长期维持治疗的那些患者提供一种替代性的治疗。(Kuzmin A等人,Psychopharmacology(Berl),2009,203,99-108;Weiss RB等人,PLoS Genet.,2008,4,e1000125;Solinas M等人,J.Neurosci.,2007,27,5615-5620;Ebbert JO等人,Patient.Prefer.Adherence,2010,4,355-362)。
本发明也可以应用在疼痛病症的治疗和预防中，所述疼痛病症包括由周围神经系统(PNS)引起的疼痛、糖尿病后神经痛(PDN)、疱疹后神经痛(PHN)、多发性硬化、帕金森氏病、腰痛、纤维肌痛、手术后疼痛、急性痛、慢性痛、单神经病、原发性侧索硬化症、假性延髓麻痹、进行性肌麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓灰质炎后综合征、糖尿病引起的多神经病、急性脱髓鞘性多神经病(格-巴二氏综合征（Guillain-Barre syndrome）)、急性脊髓性肌萎缩(沃尼克-霍夫曼病（Werdnig-Hoffman disease）)和继发性神经变性（secondary neurodegeneration）中的一种或它们的组合(Donnelly-Roberts DL等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1998,285,777-786;Rowley TJ等人,Br.J.Anaesth.,2010,105,201-207;Bruchfeld A等人,J.Intern.Med.,2010,268,94-101)。
本发明也可以应用在涉及TNF-α的炎症和疼痛相关的症状的多血症的治疗和预防中，从而缓解以下症状中的一种或它们的组合：风湿性关节炎、骨质吸收病、动脉粥样硬化、炎性肠病、克罗恩氏病、炎症、癌性疼痛、肌肉变性、骨关节炎、骨质疏松症、溃疡性结肠炎、鼻炎、胰腺炎、脊椎炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、关节的炎症、过敏症、缺血再灌注损伤、多发性硬化症、脑型疟疾、感染性休克、移植物的组织排斥症、脑外伤、中毒性休克综合征、疱疹病毒感染（HSV-1&HSV-2）、带状疱疹感染、败血症、发热、肌痛、哮喘、葡萄膜炎（uveititis）、接触性皮炎、与肥胖相关的疾病和内毒素血症(Giebelen IA T等人,Shock,2007,27,443-447;Pena G等人,Eur.J.Immunol.,2010,40,2580-2589)。
因此本发明还提供了一种药物组合物，其含有上文定义的通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素取代的类似物、其代谢物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其包合物和其共晶，它们与常用的药学上可接受的载体、稀释剂等的结合。
优选地，所述药学上可接受的载体(或赋形剂)为对本发明化合物呈化学惰性的载体，以及在使用条件下不具有有害副作用或毒性的载体。优选地，这类药学上可接受的载体包括盐水(例如，0.9%的盐水)、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL，其为蓖麻油和环氧乙烷的一种衍生物，可获自SigmaChemical Co.,St.Louis,MO）（例如，5％聚氧乙烯蓖麻油/5％乙醇/90％盐水，10％聚氧乙烯蓖麻油/90％盐水，或50％聚氧乙烯蓖麻油/50%乙醇）、丙二醇（例如40%丙二醇/10%乙醇/50%水）、聚乙二醇（例如，40%PEG400/60%盐水）和醇（例如40%乙醇/60%水）。一种优选的药物载体为聚乙二醇，例如PEG400，特别是含有40%PEG400和60%水或盐水的组合物。载体的选择将部分地通过具体化合物的选择以及通过用于给药组合物的具体方法来确定。因此，存在很多种本发明药物组合物的适宜适宜制剂。
以下用于口服给药、气溶胶给药、肠胃外给药、皮下给药、静脉内给药、动脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、直肠给药和阴道给药的制剂仅是示例性的，决不是限制性的。
所述药物组合物可以胃肠外给药，例如，静脉内给药、动脉内给药、皮下给药、皮内给药、鞘内给药或肌内给药。因此，本发明提供了用于肠胃外给药的组合物，该组合物包含本发明化合物溶解或悬浮在适于肠胃外给药的可接受载体中的溶液，包括水性和非水性的等渗无菌注射液。
总而言之，对用于肠胃外组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员所公知的。参见Pharmaceutics and Pharmacy Practice,J.B.Lippincott Company,Philadelphia,PA,Banker and Chalmers,eds.,第238-250页(1982)，和ASHP Handbook on Injectable Drugs,Toissel,第4版,第622-630页(1986)。这类组合物包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者血为等渗的溶质的溶液，以及可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性的无菌悬浮液。所述化合物可以在药物载体中在生理上可接受的稀释剂中进行给药，所述药物载体如无菌液或液体混合物，包括水、盐水、葡萄糖及相关糖的水溶液，醇，例如乙醇、异丙醇（例如在局部施用中）或十六醇、二醇如丙二醇或聚乙二醇，二甲亚砜，甘油缩酮如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇，醚，如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，可以不添加或添加药学上可接受的表面活性剂，如肥皂或洗涤剂，悬浮剂例如果胶，卡波姆（carbomer）、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物佐剂。
可用于肠胃外制剂中的油包括石油、动物油、植物油和合成油。可用于这类制剂中的油的具体例子包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。用于肠胃外制剂中的适宜脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是适宜的脂肪酸酯的例子。
适用于肠胃外制剂中的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，适宜的洗涤剂包括(a)如阳离子洗涤剂，例如，二甲基二烷基卤化铵和烷基吡啶鎓卤化物，(b)阴离子洗涤剂，例如，烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐，烷基硫酸盐、烯烃硫酸盐、醚硫酸盐和单酸甘油酯硫酸盐，及磺基琥珀酸盐，(c)非离子洗涤剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性洗涤剂，例如，烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及(e)它们的混合物。
肠胃外制剂通常将包含以重量计约0.5％或更少至约25％或更多的为溶液形式的本发明化合物。防腐剂和缓冲剂均可以使用。为了最少化或消除在注射部位的刺激性，这类组合物可以含有一种或多种具有约12至约17的亲水-亲油平衡值（HLB）的非离子表面活性剂。在这类试剂中，表面活性剂的量以重量计通常在约5％至约15％的范围内。适宜的表面活性剂包括聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，如失水山梨糖醇单油酸酯，及环氧乙烷与一种由环氧丙烷与丙二醇缩合形成的疏水基质的高分子量加合物。所述肠胃外制剂可以在单位剂量或多剂量密封的容器中，如安瓿和小瓶中制备，并可以在冷冻干燥（冻干）的条件下存储，在使用前仅需要加入用于注射的无菌液体赋形剂例如水。即时注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。
局部制剂，包括可用于经皮释放药物的那些，是本领域技术人员公知的，并且在本发明的环境中适合施用于皮肤。
适用于口服给药的制剂可包括如下：（a）液体溶液，如有效量的本发明化合物溶解于稀释剂中，例如水，盐水或橙汁;（b）胶囊剂，香囊剂（sachet）、片剂、锭剂和糖锭，各自包含预定量的为固体或颗粒形式的本发明化合物;（c）粉末剂;（d）在适宜液体中的悬浮剂；以及（e）适宜的乳剂。液体制剂可包括稀释剂，例如水和醇，如乙醇、苄醇和聚乙烯醇，可以添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊剂剂型可以是普通的硬壳或软壳明胶型，含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂剂型可以包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸中一种或多种，及其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂，及药理学上兼容的赋形剂。锭剂剂型可以含有风味化合物成分，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，以及除本发明化合物外还含有本领域已知的赋形剂的软锭剂，所述软锭剂含有位于惰性基质中的本发明化合物，所述惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶、乳剂、凝胶等。
单独的或与其他适宜组分相结合的本发明化合物可以制成气溶胶制剂，从而通过吸入给药。优选地，本发明的化合物或差向异构体以细碎的形式连同表面活性剂和推进剂一起供给。本发明化合物的常用百分比以重量计可以为约0.01％至约20％，优选约1％至约10%。当然，所述表面活性剂必须是无毒的，并优选可溶于所述推进剂。这类表面活性剂的代表是含有6-22个碳原子的脂肪酸与脂肪族多元醇或其环状酐的酯或偏酯，所述脂肪酸如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、油硬酯酸（olesteric acid）和油酸。可以使用混合酯，例如混合的或天然的甘油酯。表面活性剂以重量计可以构成组合物的约0.1％至约20％，优选约0.25％至约5％。所述组合物的平衡物通常为推进剂。对于鼻腔递送，根据需要，也可以包括载体，例如卵磷脂。这些气溶胶制剂可以被放入可接受的加压推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。它们还可以在喷雾器或雾化器中配制成用于非加压制剂的药物。这类喷雾制剂可用于喷洒粘膜（mucosa）。
此外，本发明化合物可以通过与多种基质，如乳化基质或水溶性基质混合而制成栓剂。适用于引道给药的制剂可以阴道栓剂（pessary）、塞剂（tampon）、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式而存在，其除本发明化合物外，还含有本领域已知的适宜载体。
所述化合物在药物制剂中的浓度以重量计可以为例如小于约1％至约10％，至高达20％-50％或更多，并且可以根据选择的具体给药方式主要通过流体体积和粘度进行选择。
例如，用于静脉输注的常用药物组合物可被制成含有250ml无菌林格氏溶液（Ringer’s solution）和100mg至少一种本发明化合物。用于制备肠胃外给药的本发明化合物的实际方法将是本领域技术人员已知的或显而易见的，在例如Remington’s Pharmaceutical Science(第17版,MackPublishing Company,Easton,PA,1985)中有更详细的描述。
本领域普通技术人员将认识到的是，除了前述药物组合物外，本发明的化合物还可配制成包合络合物，如环糊精包合络合物，或脂质体。脂质体可以用于使本发明化合物靶向特定的组织，例如淋巴组织或癌性肝细胞。脂质体也可用于增加本发明化合物的半衰期。许多方法均可用于制备脂质体，例如Szoka等人,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,9,467(1980)和美国专利4,235,871,4,501,728,4,837,028及5,019,369中所述。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物可用于治疗和/或预防疾病或障碍或病症，如阿耳茨海默氏病（AD）、轻度认知缺损（MCI）、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病痴呆、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍（ADHD）、路易体痴呆、艾滋病痴呆复合征（ADC）、皮克氏病、与唐氏综合征相关的痴呆、亨廷顿氏病、与外伤性脑损伤（TBI）相关的认知缺陷，与中风、中风后的神经保护相关的认知力下降，与精神分裂症相关的认知和感觉运动门控缺陷、与双相型障碍相关的认知缺陷，与抑郁、急性痛、手术后或手术后疼痛、慢性痛、炎症、炎性痛、神经性疼痛、戒烟相关的认知缺损，与伤口愈合相关的新血管的生长需要、与移植皮肤的血管生成和缺乏循环相关的新血管的生长需要，关节炎、风湿性关节炎、银屑病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、隐窝炎、炎性肠病、乳糜泻、牙周炎、结节病、胰腺炎、器官移植排斥、与器官移植相关的急性免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、感染性休克、中毒性休克综合表、脓毒症综合征、抑郁，和类风湿性脊柱炎。
在另一个实施方案中，所述药物组合物可用于治疗和/或预防的疾病或障碍或病症为分类或诊断为分类或诊断为主要或次要的神经系统识别障碍，或者由于神经变性而引起的障碍。
本发明还提供将上文限定的式I化合物与在治疗注意力缺陷伴多动障碍、精神分裂症和其他认知障碍（如阿耳茨海默氏病、帕金森氏痴呆、血管性痴呆或路易体痴呆、外伤性脑损伤）中使用的药物相结合或作为佐剂进行给药的方法。
本发明还提供将上文限定的式I化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂、神经变性障碍的疾病缓解药物或生物制品、多巴胺能药、抗抑郁药、典型或非典型的抗精神病药物相结合或作为佐剂进行给药的方法。
相应地，式I化合物可用于预防或治疗由烟碱型乙酰胆碱受体介导的障碍。所述化合物可以治疗有效量给药于具有这类障碍或易患这类障碍的受试者。所述化合物特别是可用于治疗具有这样症状的哺乳动物的方法：烟碱型乙酰胆碱受体活性的调节对所述症状的治疗有益，其中所述方法通过将治疗有效量的式I化合物给药于具有或易患这类症状的受试者。
本发明还提供一种药物组合物，其含有上文定义的通式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素、其代谢物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其包合物和其共晶，它们与药学上使用的载体、稀释剂等的结合，及在本文所述任一方法中的用途。
本发明的化合物可以对治疗疾病、障碍或病症足够的剂量进行给药。所述剂量是本领域已知的(参见例如Physicians’Desk Reference(2004))。所述化合物可使用例如Wasserman等人,Cancer,36,pp.1258-1268(1975)and Physicians’Desk Reference,58th ed.,Thomson PDR(2004)中描述的技术进行给药。
合适的剂量和给药方案可以由本领域普通技术人员已知的常规的剂量范围确定技术来确定。一般而言，用小于本发明化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。其后，以较小的增量增加该剂量，直到达到此情况下的最佳效果。本发明方法可以包括每kg个体体重按约0.1μg至约50mg的至少一种本发明化合物进行给药。对于一个70kg的患者，更通常使用的剂量为约10μg至约200mg的本发明化合物，这取决于患者的生理反应。
通过举例的方式并且不意欲限制本发明地，本文所描述的用于治疗或预防上文所述疾病或障碍的方法的药学活性试剂（一种或多种）的剂量可以为，对约0.001至约1mg/kg体重的受试者每天为例如约0.001mg,0.002mg,0.005mg,0.010mg,0.015mg,0.020mg,0.025mg,0.050mg,0.075mg,0.1mg,0.15mg,0.2mg,0.25mg,0.5mg,0.75mg,或1mg/kg体重/天。对于所述的方法，本文中描述的药学活性试剂（一种或多种）的剂量可以为约1至约1000mg/kg被治疗受试者体重/天，例如约1mg,2mg,5mg,10mg,15mg,0.020mg,25mg,50mg,75mg,100mg,150mg,200mg,250mg,500mg,750mg，或1000mg/kg体重/天。
根据实施方案，本发明提供了通过给药式(I)化合物或其盐的来治疗、预防、改善和/或抑制由烟碱型乙酰胆碱受体调节的障碍的方法。
本文所用术语“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”以及由其产生的词语，不必然意味着100％的或完全的治疗、预防、改善或抑制。而是存在不同程度的治疗、预防、改善和抑制，在本领域普通技术人员可以认识到它们具有潜在的益处或治疗效果。在这方面，本发明方法可以提供对哺乳动物障碍的治疗、预防、改善或抑制的任何水平中的任意数值，例如，障碍，包括其症状或病症其可以降低，例如，100％，90％，80％，70％，60％，50％，40％，30％，20％或10％。此外，由本发明的方法提供的治疗、预防、改善或抑制可以包括对一种或多种障碍（例如癌症）的症状或症状的治疗、预防、改善或抑制。另外，对于本发明而言，“治疗”、“预防”、“改善”或“抑制”可包括延缓障碍或其症状或病症的发作。
根据本发明，术语受试者包括“动物”，动物又包括哺乳动物，例如但不限于，啮齿目，如小鼠，和兔形目，例如兔子。优选的是，哺乳动物选自食肉目（Carnivora），包括猫科（Feline）（猫）和犬科（Canine）（狗）。更优选的是，哺乳动物选自偶蹄目（Artiodactyla），包括牛科（Bovine）（牛）和猪科（Swine）（猪）或奇蹄目（Perssodactyla），包括马科（Equine）（马）。最优选的是，哺乳动物为灵长目（Primate）、Ceboid或猴目（Simoid）（猴）或类人猿目（Anthropoid）（人类和类人猿）。尤其优选的一个特别哺乳动物为人类。
以下为本说明书中所缩写及其含义：
ACh:乙酰胆碱。
AD:阿耳茨海默氏病。
ADC:艾滋病痴呆复合征。
ADHD:注意力缺陷伴多动障碍。
AIDS:获得性免疫缺陷综合征。
ARDS:急性呼吸窘迫综合征。
DCC:1,3-二环己基碳二亚胺。
DCE:二氯乙烷。
DCM:二氯甲烷。
DIPEA:二异丙基乙基胺。
DLB:路易体痴呆症。
DMF:N,N-二甲基甲酰胺。
EDCI:1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
FLIPR:荧光成像板阅读仪（Fluorometric Imaging Plate Reader）。
HATU:2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
HBSS:汉克平衡盐溶液（Hank's balanced salt solution）。
HEPES:4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸。
HMGB:高迁移率族蛋白。
HOAT:1-羟基-7-氮杂苯并三唑。
HOBT:羟基苯并三唑水合物。
HPLC:高效液相色谱法。
IL:白细胞介素。
LDT:侧背被盖核（laterodorsal tegmental nucleus）。
LGIC:配体门控性离子通道。
MCI:轻度认知缺损。
NBS:N-溴代琥珀酰亚胺。
NCS:N-氯代琥珀酰亚胺。
NIS:N-碘代琥珀酰胺。
NNRs:Neural烟碱型ACh受体。
PAM:正向变构调节。
PD:帕金森氏病。
PDN:糖尿病后神经痛。
PHN:疱疹后神经痛。
PMBO:对-甲氧基苄氧基。
PNS:周围神经系统。
TBI:外伤性脑损伤。
THF:四氢呋喃。
TLC:薄层色谱法。
TMS:四甲基硅烷。
TNF-α:肿瘤坏死因子α。
VTA:腹侧被盖区。
α7nAChR:烟碱型乙酰胆碱受体α7亚单元。
给出了以下实施例，以用于进一步说明本发明，因此不应以任何方式解释为限制本发明范围。所有1HNMR谱图均是在指明的溶剂中测得，低磁场下从内标物四甲基硅烷（TMS）起的化学位移以δ单位进行报道，质子间（interproton）耦合常数以赫兹（Hz）进行报道。
实施例1:4-(2-(4-氯苯基)-3,5-二甲基-4-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺(化合物1)的合成
步骤1:5-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure BDA0000387763370000301
将[2-乙酰基-4-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧代]丁酸乙酯(根据Med.Chem.Res.(1994),5,54-62中给出的方法制备,1.6g,5.39mmol)和4-氨基苯磺酰胺(0.928g,5.39mmol)在乙酸(40ml)中的混合物在95℃在搅拌下加热17小时。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物在减压下浓缩。向剩余物中添加二氯甲烷(100ml)，用水(1x25ml)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层。在减压下蒸发掉溶剂，得到粗品产物；将该粗品产物通过硅胶(100-200目)柱色谱法使用1%甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液纯化，得到标题化合物(1.65g,71%)。
MS:m/z433(M+1)
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.16-7.25(m,4H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),4.93(bs,用D2O交换2H),4.33(q,J=7.2Hz,2H),2.37(s,3H),2.23(s,3H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤2:5-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸
5-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
将(步骤1,1.6g,3.69mmol)悬浮在乙醇(50ml)中并用NaOH的水溶液(2.22g在20ml水中)在室温下处理。将反应混合物回流3小时。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物在减压下浓缩。将剩余物加入比例为1:1的溶剂乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(75ml.)中。滗析出有机层，将由此得到的固体加入水(25ml)中并5N HCl中和，直至pH7，用乙酸乙酯萃取水层(2x50ml)。用无水Na2SO4干燥合并的有机层。在减压下蒸发掉溶剂，得到产物(1.47g,98%)。
MS:m/z405(M+1)
1HNMR(DMSO-D6,400MHz):δ12.03(bs,用D2O交换,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.41(bs,用D2O交换2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),2.28(s,3H),2.15(s,3H)。
步骤3:5-(4-氯苯基)-1-(4-(N-((二甲基氨基)亚甲基)氨磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺
将乙二酰氯(0.908g,0.60ml,7.16mmol)在0℃滴加至5-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(步骤2,1.45g,3.58mmol)在二氯甲烷(50ml)/DMF(0.544g,0.50ml,7.16mmol)的溶液中。使混合物达到室温并在氮气气氛下搅拌1小时。通过TLC监测反应的完成。将混合物在氮气气氛下减压浓缩。在0℃向剩余物中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.690g,7.16mmol)在干二氯甲烷(50ml)中的溶液，之后在搅拌下添加三乙胺(1.44g,2.0ml,14.32mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。通过TLC监测反应的完成。在减压下除去溶剂。将由此得到的剩余物加入二氯甲烷(50ml)中，用水洗涤(2x25ml.)，分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗品产物。将该粗品产物通过硅胶(100-200目)柱色谱法使用0.8%甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液纯化，得到标题化合物(0.763g,42%)。
MS:m/z503(M+1)
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.13(s,1H),7..82(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),3.67(s,3H),3.37(s,3H),3.15(s,3H),3.04(s,3H),2.13(s,3H),2.10(s,3H)。
步骤4:4-(2-(4-氯苯基)-3,5-二甲基-4-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
在0℃，向5-(4-氯苯基)-1-(4-(N-((二甲基氨基)亚甲基)氨磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺(步骤3,0.750g,1.49mmol)在无水THF(50ml)中的搅拌溶液中，滴加乙基溴化镁(格氏试剂（Grignardreagent）,0.994g,7.4ml,7.46mmol)，将反应混合物加热回流达1小时。通过TLC监测反应的完成。冷却之后，通过添加饱和氯化铵(10ml)溶液淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取(1x50ml)。用无水Na2SO4干燥合并的有机层。在减压下蒸发掉溶剂，得到粗品产物；将该粗品产物通过硅胶(100-200目)柱色谱法使用0.4%甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液纯化，得到标题化合物，最后将该化合物通过制备型HPLC纯化(0.062g,10%)。
MS:m/z417(M+1)
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.16-7.19(m,4H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),4.92(bs,用D2O交换2H),2.84(q,J=7.2Hz,2H),2.34(s,3H),2.24(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例2:4-(2-(4-氯苯基)-3-乙基-5-甲基-4-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺(化合物2)的制备
Figure BDA0000387763370000322
化合物2是使用合适的试剂通过类似于实施例1中提供的方法而制备。
4-(2-(4-氯苯基)-3-乙基-5-甲基-4-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺(化合物2)
MS:m/z431(M+1),
1HNMR(DMSO-D6,400MHz):δ7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.46(bs-用D2O交换,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),2.82(q,J=7.2Hz,2H),2.53(q,J=7.2Hz,2H),2.26(s,3H),1.10(t,J=7.2Hz,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例3:药理筛选（Pharmacological screening）
将化合物用细胞基实时动力分析试验（cell-based real-time kineticassay）在具有天然α7nAChR表达的人类IMR-32细胞中进行测试。在荧光成像板阅读仪(FLIPR)中测量细胞内Ca2+水平的增加。测试化合物与激动剂溶液在试验缓冲液中制备（HBSS,pH7.4,20mM HEPES,and10mMCaCl2）。简言之，将细胞放入聚-D-赖氨酸涂覆的后壁透明底96孔微板中，密度为80,000-100,000细胞/孔，并在实验之前在37℃/5%CO2下培养40-48小时。为评价化合物介导的增强的激动剂响应，从孔中除去生长介质，并在试验缓冲液中重建200μl的FLIPR钙4染料(Molecular Devices)，添加到所述孔中。染料加载后，将微板在37℃培养30分钟，在室温培养30分钟，然后直接转移到FLIPR。首先监测基线荧光10-30秒，然后添加25μl试验化合物溶液，随后监测荧光变化一直到10分钟。之后添加25μl激动剂溶液(PNU-282987,10μM)，荧光测量4分钟。(Faghih R.等人2009,J.Med.Chem.,52,3377–84.)
化合物引起的激动剂响应的成倍增加量（倍增的PAM活性（fold PAMactivity））是通过除以在仅存在激动剂效应的激动剂的存在下用测试化合物获得的最大效应值（最大荧光值-最小荧光值）来计算。化合物的EC50是使用GraphPad Prism软件5.0版，通过绘制化合物浓度对倍增的PAM活性来计算。
在1μM浓度下的倍增活性：本发明化合物的活性增加了约20至约25倍。

Claims (20)

1.一种式I的化合物，其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素取代的类似物、其代谢物、其亚砜、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其包合物或其共晶，
其中，
R1选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、全卤代烷基，及取代或未取代的环烷基；
R2选自取代或未取代的烷基、(R6)(R7)N-、(R6)N(OR7a)-，和R6aO-；
R3选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基；
R4选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
[R5]a为‘R5’基团的‘a’次重复，各R5独立地选自卤素、取代或未取代的烷基、R8O-；‘a’为选自0、1和2的整数；
其中，R6和R7独立地选自氢、取代或未取代的烷基、R9C(=O)-、R9SO2-；这样，当R2为(R6)(R7)N-时，R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成一个3元至10元并且含有一至三个选自S、N、O的杂原子/组的取代或未取代的杂环，所述杂环可以是饱和的或不饱和的、单环的或双环的或螺环的，或者所述杂环可以含有一个亚烷基桥；
R6a选自氢和取代或未取代的烷基；
R7a选自取代或未取代的烷基；
其中R8选自氢、取代或未取代的烷基，和全卤代烷基；
其中，R9独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的杂环基；
其中，
所述”烷基”、“烯基”和“炔基”被1-6个独立地选自以下的取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-，和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；
所述“环烷基”被1-6个独立地选自以下的取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-，和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；
所述“芳基”被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环、C1-C6全卤代烷基、烷基O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-；
所述“杂环基”环上的碳原子被1-6个独立地选自以下的取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-，和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；
所述“杂环基”环上的氮原子（一个或多个）被一个或多个选自以下的取代基取代：芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10aOC(=O)-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-；
所述“杂芳基”被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环、C1-C6全卤代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-，和烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-；
所述“3元至10元的杂环”被选自以下的1-3个取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；
其中，
A1选自O和S；
R10选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；并且
R10a选自烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素取代的类似物、其代谢物、其亚砜、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其包合物或其共晶，其中R1选择为取代或未取代的烷基。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的式I化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素取代的类似物、其代谢物、其亚砜、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其包合物或其共晶，其中R2选择为取代或未取代的烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素取代的类似物、其代谢物、其亚砜、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其包合物或其共晶，其中R3选择为取代或未取代的烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式I化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素取代的类似物、其代谢物、其亚砜、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其包合物或其共晶，其中R4选择为取代或未取代的芳基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的式I化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素取代的类似物、其代谢物、其亚砜、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其包合物或其共晶，其中‘a’选择为0。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的式I化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素取代的类似物、其代谢物、其亚砜、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其包合物极品其共晶，其中R1选择为取代或未取代的烷基；R2选择为取代或未取代的烷基；R3选择为取代或未取代的烷基；R4选择为取代或未取代的芳基；‘a’选择为0。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的式I化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素取代的类似物、其代谢物、其亚砜、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其包合物或其共晶，其中所述化合物选自
4-(2-(4-氯苯基)-3,5-二甲基-4-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；和
4-(2-(4-氯苯基)-3-乙基-5-甲基-4-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺。
9.一种药物组合物，含有根据权利要求1-8中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
10.一种预防或治疗部分或完全由烟碱型乙酰胆碱受体介导的疾病或其症状或障碍的方法，所述方法包括给药于具有或易患所述疾病其其症状或障碍的受试者治疗有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物。
11.一种治疗需要烟碱型乙酰胆碱受体的受试者的部分或完全由烟碱型乙酰胆碱受体介导的疾病或障碍或病症的方法，包括给药于所述受试者治疗有效量的式I化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素取代的类似物、其代谢物、其亚砜、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其包合物或其共晶，
Figure FDA0000387763360000051
其中，
R1选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、全卤代烷基，及取代或未取代的环烷基；
R2选自取代或未取代的烷基、(R6)(R7)N-、(R6)N(OR7a)-，和R6aO-；
R3选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基；
R4选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
[R5]a为‘R5’基团的‘a’次重复，各R5独立地选自卤素、取代或未取代的烷基、R8O-；‘a’为选自0、1和2的整数；
其中，R6和R7独立地选自氢、取代或未取代的烷基、R9C(=O)-、R9SO2-；这样，当R2为(R6)(R7)N-时，R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成一个3元至10元并且含有一至三个选自S、N、O的杂原子/组的取代或未取代的杂环，所述杂环可以是饱和的或不饱和的、单环的或双环的或螺环的，或者所述杂环可以含有一个亚烷基桥；
R6a选自氢和取代或未取代的烷基；
R7a选自取代或未取代的烷基；
其中R8选自氢、取代或未取代的烷基，和全卤代烷基；
其中，R9独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的杂环基；
其中，
所述”烷基”、“烯基”和“炔基”被1-6个独立地选自以下的取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-，和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；
所述“环烷基”被1-6个独立地选自以下的取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-，和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；
所述“芳基”被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环、C1-C6全卤代烷基、烷基O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-；
所述“杂环基”环上的碳原子被1-6个独立地选自以下的取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-，和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；
所述“杂环基”环上的氮原子（一个或多个）被一个或多个选自以下的取代基取代：芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10aOC(=O)-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-；
所述“杂芳基”被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环、C1-C6全卤代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-，和烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-；
所述“3元至10元的杂环”被选自以下的1-3个取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；
其中，
A1选自O和S；
R10选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；并且
R10a选自烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述障碍或病症或疾病选自阿耳茨海默氏病、轻度认知缺损、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病痴呆、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、路易体痴呆、艾滋病痴呆复合征、皮克氏病、与唐氏综合征相关的痴呆、亨廷顿氏病、与外伤性脑损伤相关的认知缺陷，与中风、中风后的神经保护相关的认知力下降，与精神分裂症相关的认知和感觉运动门控缺陷、与双相型障碍相关的认知缺陷，与抑郁、急性痛、手术后或手术后疼痛、慢性痛、炎症、炎性痛、神经性疼痛、戒烟相关的认知缺损，与伤口愈合相关的新血管的生长需要、与移植皮肤的血管生成和缺乏循环相关的新血管的生长需要，关节炎、风湿性关节炎、银屑病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、隐窝炎、炎性肠病、乳糜泻、牙周炎、结节病、胰腺炎、器官移植排斥、与器官移植相关的急性免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、感染性休克、中毒性休克综合表、脓毒症综合征、抑郁，和类风湿性脊柱炎。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病或障碍或病症选自分类或诊断为主要或次要的神经系统识别障碍，或者由于神经变性而引起的障碍。
14.根据权利要求11所述的方法，包括将式I化合物与在治疗注意力缺陷伴多动障碍、精神分裂症、认知障碍如阿耳茨海默氏病、帕金森氏痴呆、血管性痴呆或路易体痴呆或外伤性脑损伤中使用的药物相结合或作为佐剂进行给药。
15.根据权利要求11所述的方法，还包括将式I化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂、神经变性障碍的疾病缓解药物或生物制品、多巴胺能药、抗抑郁药或者典型或非典型的抗精神病药物相结合或作为佐剂进行给药。
16.根据权利要求1的化合物用于预防或治疗部分或完全由烟碱型乙酰胆碱受体介导的疾病或其症状或障碍的用途。
17.一种式I化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素取代的类似物、其代谢物、其亚砜、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其包合物或其共晶用于治疗疾病或障碍或病症的用途，
Figure FDA0000387763360000081
其中，
R1选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、全卤代烷基，及取代或未取代的环烷基；
R2选自取代或未取代的烷基、(R6)(R7)N-、(R6)N(OR7a)-，和R6aO-；
R3选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基；
R4选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
[R5]a为‘R5’基团的‘a’次重复，各R5独立地选自卤素、取代或未取代的烷基、R8O-；‘a’为选自0、1和2的整数；
其中，R6和R7独立地选自氢、取代或未取代的烷基、R9C(=O)-、R9SO2-；这样，当R2为(R6)(R7)N-时，R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成一个3元至10元并且含有一至三个选自S、N、O的杂原子/组的取代或未取代的杂环，所述杂环可以是饱和的或不饱和的、单环的或双环的或螺环的，或者所述杂环可以含有一个亚烷基桥；
R6a选自氢和取代或未取代的烷基；
R7a选自取代或未取代的烷基；
其中R8选自氢、取代或未取代的烷基，和全卤代烷基；
其中，R9独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的杂环基；
其中，
所述”烷基”、“烯基”和“炔基”被1-6个独立地选自以下的取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-，和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；
所述“环烷基”被1-6个独立地选自以下的取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-，和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；
所述“芳基”被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环、C1-C6全卤代烷基、烷基O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-；
所述“杂环基”环上的碳原子被1-6个独立地选自以下的取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-，和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；
所述“杂环基”环上的氮原子（一个或多个）被一个或多个选自以下的取代基取代：芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10aOC(=O)-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-；
所述“杂芳基”被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环、C1-C6全卤代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-，和烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-；
所述“3元至10元的杂环”被选自以下的1-3个取代基取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；
其中，
A1选自O和S；
R10选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；并且
R10a选自烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述疾病或障碍或病症选自分类或诊断为分类或诊断为主要或次要的神经系统识别障碍，或者由于神经变性而引起的障碍。
19.根据权利要求17所述的用途，其与在治疗注意力缺陷伴多动障碍、精神分裂症、认知障碍如阿耳茨海默氏病、帕金森氏痴呆、血管性痴呆或路易体痴呆和外伤性脑损伤中使用的药物相结合或作为佐剂。
20.根据权利要求17所述的用途，其与乙酰胆碱酯酶抑制剂、神经变性障碍的疾病缓解药物或生物制品、多巴胺能药、抗抑郁药或者典型或非典型的抗精神病药物相结合或作为佐剂。
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