CN101479241A - 吡咯衍生物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一系列取代的吡咯衍生物、包含该取代吡咯衍生物的组合物，以及用这样的化合物和组合物治疗疾病的方法。

Description

吡咯衍生物及其使用方法
发明背景
技术领域
本发明涉及吡咯衍生物，包括这样的化合物的组合物，以及使用这样的化合物和组合物治疗疾病的方法。
相关技术说明
神经元烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)是广泛分布于中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)的神经递质受体，普遍理解为在调节CNS功能中发挥重要作用。nAChRs主要在调节许多神经递质释放中扮演重要角色，其中包括如乙酰胆碱(Ach)、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA等等。因此nAChRs介导广泛的生理作用。
神经元烟碱受体的12个蛋白质亚基近期已有报道(Paterson，D.and Nordberg，A.：Neuronal nicotinic receptors in the humanbrain(人脑中神经元烟碱型乙酰胆碱受体).Prog.Neurobiol.2000；61：75-111.Hogg，R.C.，Raggenbass，M.and Bertrand，D.：Nicotinicacetylcholine receptors：From structure to brain function(烟碱型乙酰胆碱受体：从结构到脑功能)，Rev.Physiol.，Biochem Pharmacol.2003；147：1-46)。这些亚基被确定为α2、α3、α4、α5、α6、α7、α8、α9、α10；β2、β3和β4。这些亚基中的九个亚基，α2到α7以及β2到β4主要存在于哺乳动物大脑。多重功能独特的nAChR复合体也存在，例如五个α7亚基可以形成同聚功能性五聚体的受体，或如在α4β2和α3β4受体中不同亚基的组合可复合在一起。在哺乳动物的脑，主要发现α4β2和α7 nAChRs。
α7 nAChR在CNS神经信号传导中的作用也一直在积极研究中。(Couturier，S.，Bertrand，D.，Matter，J.M.，Hernandez，M.C.，Bertrand，S.，Millar，N.，Valera，S.，Barkas，T.，Ballivet，M.A.Neuronalnicotinic acetylcholine receptor subunit(alpha 7)is developmentallyregulated and forms a homo-oligomeric channel blocked by alpha-BTX(神经元烟碱型乙酰胆碱受体亚基(α7)是发育调节型的并形成受α-BTX阻断的同聚通道).Neuron 1990；5：847-56)。α7 nAChRs已证明能调节中间神经元兴奋性，调节兴奋和抑制性神经递质的释放，并在细胞损伤体外试验模型中产生神经保护作用(Alkondon，M.，Albuquerque，E.X.The nicotinic acetylcholine receptor subtypesand their function in the hippocampus and cerebral cortex(烟碱型乙酰胆碱受体亚型及其在海马和大脑皮质中的功能).Prog.Brain Res.2004；145：109-20)。此外，研究支持α7 nAChRs参与各种认知功能，包括记忆力、注意力，还涉及精神分裂症(Keller，J.J.，Keller，A.B.，Bowers，B.J.，Wehner，J.M.Performance of alpha7 nicotinicreceptor null mutants is impaired in appetitive learning measured in asignaled nose poke task(α7烟碱型受体无效突变体的表现在发信号的鼻刺戳任务中检测的食欲学习中受损).Behav.Brain Res.2005；162：143-52)。生物物理的研究表明α7亚基在异源表达系统表达时，迅速激活并脱敏，此外，与其它nAChR组合相比，表现出相对较高的钙离子渗透性(Dajas-Bailador，F.，Wonnacott，S.Nicotinicacetylcholine receptors and the regulation of neuronal signalling(烟碱乙酰胆碱受体和神经元信号转导的调节).Trends Pharmacol.Sci.2004；25：317-24)。
因此α7 nAChRs活性的调节或修饰证明防止或治疗各种具有涉及认知功能潜在病理的疾病是有前景的，所述认知功能包括例如学习、记忆和注意力方面，以及精神分裂症和神经退行性变，如Alzheimer’s病和其他痴呆(综述见Gotti，C.，Riganti，L.，Vailati，S.，Clementi，F.Brain neuronal nicotinic receptors as new targets fordrug discovery(脑神经元烟碱受体是药物开发的新靶点).Curr.Pharm.Des.2006；12：407-28)。更尤其地，在其它系统性活动中，α7 nAChRs已与和注意力缺失症(ADD)相关的疾病、注意缺陷多动障碍(ADHD)、Alzheimer’s病(AD)、轻度认知功能损害(MCI)、老年性痴呆、路易体痴呆、与Down′s综合征相关的痴呆症、AIDS痴呆、Pick病，以及与精神分裂症有关的认知障碍有关(例如Martin，L.F.，Kem，W.R.，Freedman，R.Alpha-7 nicotinicreceptor agonists：Potential new candidates for the treatment ofschizophrenia(α7烟碱受体激动剂：治疗精神分裂症的潜在新候选药物).Psychopharmacology(Berl).2004；174：54-64)。也已报道α7nAChRs减缓Alzheimer’s病的病情发展(D′Andrea，M.R.，Nagele，R.G.Targeting the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor to reduceamyloid accumulation in Alzheimer′s disease pyramidal neurons(靶向作用于α7烟碱乙酰胆碱受体以减少淀粉样蛋白在Alzheimmer’s疾病椎体神经元中的积聚).Curr.Pharm.Des.2006；12：677-84)。此外最近的研究表明，α7 nAChRs参与非神经细胞的功能，这支持了化合物靶向α7 nAChRs在治疗或预防炎症和炎症性疼痛，感染性休克，创面愈合，肿瘤生长抑制，血管及皮肤疾病方面是有用的(Ulloa，L.The vagus nerve and the nicotinic anti-inflammatorypathway(迷走神经和烟碱型抗炎途径).Nat.Rev.Drug Discov.2005；4：673-84；Wang，H.，Yu，M.，Ochani，M.，Amella，C.A.，Tanovic，M.，Susarla，S.，Li，J.H.，Wang，H.，Yang，H.，Ulloa，L.，Al-Abed，Y.，Czura，C.J.，Tracey，K.J.Nicotinic acetylcholine receptor alpha7subunit is an essential regulator of inflammation(烟碱型乙酰胆碱受体α7亚基是炎症的重要调节物).Nature 2003；421：384-8)。
已知一种众所周知的化合物烟碱施用时，增强注意力和认知能力，减轻焦虑，增强感觉门控，镇痛和神经保护作用。这种作用是烟碱在各种烟碱型受体亚型的非选择性作用所介导的。但是烟碱也产生不良后果，如心血管和胃肠道问题。因此有必要确认亚型选择性的具有烟碱有利作用的化合物，或nAChR配体，同时消除或减少不利作用。
已报道的α7 nAChR配体的例子为α7 nAChR激动剂，如PNU-282987(Hajos，M.，Hurst，R.S.，Hoffmann，W.E.，Krause，M.，Wall，T.M.，Higdon，N.R.，Groppi，V.E.The selective alpha7 nicotinicacetylcholine receptor agonist PNU-282987[N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-y1]-4-chlorobenzamide hydrochloride]enhancesGABAergic synaptic activity in brain slices and restores auditorygating deficits in anesthetized rats(选择性α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂PNU-282987[N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]增强脑片中GABA能突触活性并恢复麻醉大鼠中听觉门控缺陷).J.Pharmacol.Exp.Ther.2005；312：1213-22)。另一化合物为SSR180711A(Pichat，P.，Bergins，O.E.，Terranova，J.，Santucci，V.，Gueudet，C.，Francon，D.，Voltz，C.，Steinberg，R.，Griebel，G.，Scatton，B.，Avenet，P.，Oury-Donat，F.，Soubri，P.(2004)SSR180711A，a novelselective alpha7 nicotinic receptor partial agonist III effects in modelspredictive of therapeutic activity on cognitive symptoms ofschizophrenia(SSR180711A，一种新型选择性α7烟碱受体部分激动剂III在预测精神分裂症的认知症状上的治疗活性的模型中的作用).Society for Neuroscience Abstract number 583.3)。然而另一化合物AR-R17779(Van Kampen，M.，Selbach，K.，Schneider，R.，Schiegel，E.，Boess，F.，Schreiber，R.AR-R 17779 improves social recognition inrats by activation of nicotinic alpha7 receptors(AR-R17779通过激活烟碱α7受体改善大鼠社会识别).Psychopharmacology(Berl)2004；172：375-83)据报道改善大鼠在社会认知、水迷宫，或认知域的抑制性躲避模型中的表现。AR-R17779据说也有利于诱导大鼠海马长时程增强(LTP)，LTP是学习和记忆的建议细胞模型(Hunter，B.E.，de Fiebre，C.M.，Papke，R.L.，Kem，W.R.，Meyer，E.M.A novelnicotinic agonist facilitates induction of long-term potentiation in therat hippocampus.Neurosci.Lett(新型烟碱激动剂促进大鼠海马长时程增强的诱导).1994；168：130-134)。
尽管nAChR配体有有益作用，但由于nAChR的持续激活和脱敏，所以仍不能确定作用于nAChRs的激动剂慢性处理是否可能提供欠佳的益处。与激动剂对比，施用烟碱正性别构调节剂可以加强内源性胆碱能传递而不直接刺激靶受体(Albuquerque，E.X.，Santos，M.D.，Alkondon，M.，Pereira，E.F.，Maelicke，A.Modulation ofnicotinic receptor activity in the central nervous system：A novelapproach to the treatment of Alzheimer disease(中枢神经系统中烟碱受体活性的调节：治疗Alzheimer病的新方法).Alzheimer Dis.Assoc.Disord.2001；15 Suppl 1：S19-25)。因此，通过能增强内源性胆碱能神经传递(ACh)而不象激动剂那样直接激活α7 nAchRs的正性别构调节剂来增强内源性神经递质乙酰胆碱的作用，这对靶标α7 nAChR功能是有益的。事实上，增强通道活性的变构调节剂已被证明对GABAA受体临床上是成功的，其中苯二氮
Figure A200780023736D0018144021QIETU
类、巴比妥酸盐和神经甾体作为变构正性调节剂在不同的位点起作用(Hevers，W.，Luddens，H.：The diversity of GABAAreceptors(GABAA受体的多样性).Pharmacological andelectrophysiological properties of GABAA channel subtypes(GABAA通道亚型的药学和电生理学性质).Mol.Neurobiol.1998；18：35-86)。
迄今为止，只有少数nAChR变构调节剂是已知，其中包括：5-羟基吲哚(5-HI)、伊佛霉素、加兰他敏、牛血清白蛋白和SLURP-1，SLURP-1是来自乙酰胆碱酯酶(AChE)的肽。最近据报道激酶抑制剂高金雀花碱增加α7应答，尿素类似物PNU-120596据报道增加ACh的效应强度和最大疗效，并改善大鼠由安非他名引起的听觉门控缺陷(Hurst，R.S.，Hajos，M.，Raggenbass，M.，Wall，T.M.，Higdon，N.R.，Lawson，J.A.，Rutherford-Root，K.L.，Berkenpas，M.B.，Hoffmann，W.E.，Piotrowski，D.W.，Groppi，V.E.，Allaman，G.，Ogier，R.，Bertrand，S.，Bertrand，D.，Arneric，S.P.A novelpositive allosteric modulator of the alpha7 neuronal nicotinicacetylcholine receptor：in vitro and in vivo characterization(一种新型α7神经元烟碱乙酰胆碱受体正性别构调节剂：体外和体内鉴定).J.Neurosci.2005；25：4396-405)。然而正性变构调节剂化合物目前已知通常表现出弱活性，有一系列非特异性作用，或只能实现有限量地进入α7 nAChRs大量表达的中枢神经系统。
因此，识别并提供新的正性变构调节剂化合物和组合物以治疗或预防与α7 nAChRs相关的疾病是有益的。如果这样的化合物可以提供更好的疗效，同时减少与靶向神经元烟碱受体的化合物相关的副作用，例如通过选择性调节α7 nAChRs，则将进一步地尤其有利。
附图简述
图1是天然表达的α7nAChRs的细胞如IMR-32细胞系中存在选择性α7 nAChR激动剂时，通过分析化合物实施例31获得的以时间(秒)的函数表示的以相对荧光单位测定的相对荧光的图形表示。图1表明当分析中同时使用α7 nAChR正性变构调节剂和已知的α7 nAChR激动剂时，触发阳性钙应答。
图2是浓度效应曲线的图形表示，其中测定的百分比对照反应(control response)是正性变构调节剂浓度对数的函数。这些数据是在天然表达α7 nAChRs细胞中存在或缺少选择性α7 nAChR激动剂时，通过分析化合物实施例31而获得。图2中Y轴为荧光的标准化变化，X轴代表调节剂的逐渐增加的浓度。
图3是浓度效应曲线的图形表示，其中测定的百分比对照反应(control response)是激动剂浓度对数的函数。这些数据是在天然表达α7 nAChRs细胞如IMR-32细胞系中存在或缺少选择性α7nAChR激动剂时，通过分析化合物实施例31而获得。图3中Y轴为荧光的标准化变化，X轴代表已知激动剂的逐渐增加的浓度。
图4是作为正性变构调节剂浓度对数的函数表示的细胞外受体激酶(ERK)的磷酸化的图形表示。这些数据是在天然表达α7nAChRs细胞如PC-12细胞中存在选择性α7 nAChR激动剂时，通过分析化合物实施例31而获得。图4中Y轴为磷酸化-ERK1/2与总ERK比率的标准化变化，X轴代表变构调节剂的逐渐增加的浓度。
发明概述
本发明涉及化合物，包含这样的化合物的组合物，以及使用这样的化合物的方法，例如用于与α7 nAChR功能相关的疾病。这样的化合物还可适用于鉴别其它有用的药物化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，
Figure A200780023736D00201
或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中：
A是5或6元杂芳环或6元芳环；
R1是-SO2R10；
R2是氢、烷基、芳基或杂芳基；
R3是芳基、杂芳基、双环杂芳基或C(O)R12；
R4是芳基或-R14-R15；
R5是氢、卤素、芳基、杂芳基、双环杂芳基、-R23-R24或R23-C(O)-R24；
R10是烷基、-N＝CHN(CH3)2或NR11aR11b；
R11a和R11b独立为氢或烷基；或R11a和R11b与连接它们每一个的氮原子共同形成4元、5元或6元杂环；
R12是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、OR13或-NR16R17；
R13是氢、烷基或芳烷基；
R14是芳基；
R15是芳基、杂芳基、杂环或-R21-R22；
R16和R17独立为氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟烷基或R18R19N-烷基-；
R18和R19独立为氢或烷基；
R21是芳基或杂芳基；
R22是芳烷基；
R23是芳基；以及
R24是杂芳基或杂环。
本发明还涉及使用式(II)化合物或式(II)化合物治疗上可接受的组合物，预防或治疗通过烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)调节的疾病的方法，其中：
Figure A200780023736D00221
或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中：
A是5元或6元杂芳环或6元芳环；
R1是氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、OR6、硝基、-NR8aR8b、-CH2NR8aR8b、-C(O)OR9、-C(O)R10或-SO2R10；
R2是氢、烷基、芳基或杂芳基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、杂芳基双环杂芳基-C(O)R12；-OR9、硝基或-NR8aR8b；
R4是氢、烷基、芳基或-R14-R15；
R5是氢、卤素、芳基、杂芳基、双环杂芳基、双环杂芳基、-R23-R24或-R23-C(O)-R24；
R6每次出现时独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；
R8a和R8b每次出现时独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9或-C(O)R10；
R9是氢、烷基或芳烷基；
R10是烷基、-N＝CHN(CH3)2或NR11aR11b；
R11a和R11b独立为氢、烷基、烷基羰基、芳基、杂芳基或杂环；或R11a和R11b与连接它们每一个的氮原子共同形成4元、5元或6元杂环；
R12选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、OR13或NR16R17；
R13是氢、烷基或芳烷基；
R14是芳基；
R15是芳基、杂芳基、杂环或-R21-R22；
R16和R17独立为氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟烷基或R18R19N-烷基-；
R18和R19独立为氢或烷基；
R21是芳基或杂芳基；
R22是芳烷基；
R23是芳基；以及
R24是杂芳基或杂环。
本发明还涉及用式(I)或(II)的化合物或式(I)或(II)化合物的治疗上可接受的组合物，治疗由烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)调节的疾病的方法。
这样含有式(I)或(II)化合物的组合物可根据所述方法施用，典型地作为治疗方案的一部分以治疗或预防与nAChR活性，更尤其与nAChR活性变构调节相关的疾病。
式(I)或(II)的化合物可用于治疗或预防哺乳动物与nAChR调节有关的疾病的方法。更尤其地，该方法可用于与注意力缺失症(ADD)，注意缺陷多动障碍(ADHD)，Alzheimer’s病(AD)，轻度认知障碍，老年性痴呆，AIDS痴呆，Pick’s病，与路易体有关的痴呆，唐氏综合征有关的痴呆，肌萎缩侧索硬化症，Huntington’s症，与颅脑损伤有关的CNS功能降低，急性疼痛，术后疼痛，慢性疼痛，炎症，炎症性疼痛，神经性疼痛，不孕症，与伤口愈合有关的新血管生长需求，皮肤移植血管形成有关的新血管生长需求和循环不足，类风湿关节炎，Crohn’s病，溃疡性结肠炎，炎症性肠病，器官移植排斥反应，与器官移植有关的急性免疫疾病，与器官移植有关的慢性免疫疾病，感染性休克，中毒性休克综合征，脓毒症综合征，抑郁症和类风湿脊椎炎有关的疾病，以及由α4β2 nAChRs、α7 nAChRs或α4β2和α7nAChRs调节的各种其它疾病。
在另一实施方案中，本发明涉及鉴别正性α7变构调节剂的方法，其包含在荧光介质中使化合物与内源性表达α7 nAChRs的细胞或细胞系，或表达重组体α7 nAChRs的细胞相互作用，并测定这种荧光的变化的步骤。一方面，所述正性α7变构调节剂是通过测量与钙离子流或细胞膜电位相关的荧光变化而鉴别的。另一方面，所述正性α7变构调节剂是通过测量与ERK磷酸化有关的荧光变化而鉴别的。
本发明另一实施方案涉及评估或诊断与α7受体活性有关的疾病的方法，其包括使同位素标记形式的式(II)化合物与表达内源性α7 nAChRs的细胞或表达重组体α7 nAChRs的细胞相互作用，并测定这样的细胞上这种同位素标记形式化合物的作用。
本发明的另一方法涉及鉴别α7nAChR激动剂，其包含在荧光介质中使化合物与内源性表达α7nAChRs的细胞或细胞系，或表达重组体α7nAChRs的细胞相互作用，然后测定这种荧光的变化的步骤。
因此，本发明的各方面还描述了nAChR配体，尤其是变构调节剂化合物的用途，在基于细胞的分析中鉴别其他有用的目标化合物，或治疗或预防或治疗和预防与nAChR功能相关的疾病，例如以高通量的形式，用表达天然α7受体的细胞或组织，以鉴别新型的α7激动剂或α7变构调节剂。
所述化合物，包含所述化合物的组合物，以及通过施用所述化合物治疗或预防疾病的方法在本文进一步描述。
发明详述
术语的定义
本说明书使用的某些术语是指下列定义，详述如下。
本文所用的术语“酰基”是指本文所定义的烷基基团，通过本文所定义的羰基基团连接到母分子部分。酰基的代表性例子包括但不限于乙酰基、1-丙酰基、2，2-二甲基-1-丙酰基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文使用的术语“酰氧基”指本文所定义的酰基基团，通过氧原子连接到母分子部分。酰氧基代表性的例子包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基和异丁酰氧基。
本文所用的术语“烯基”指含有2-10个碳，并含有至少含有一个通过去除两个氢形成的碳碳双键的直链或支链烃。烯基代表性的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文使用的术语“烷氧基”指本文所定义的烷基基团，通过氧原子连接到母分子部分。烷氧基的代表性例子包括但不仅限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用的术语“烷氧基烷氧基”指本文定义的烷氧基基团，通过本文所定义的另一烷氧基基团连接到母分子部分。烷氧基烷氧基的代表性例子包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本文所用的术语“烷氧基烷基”指本文所定义的烷氧基基团，通过本文所定义的烷基连接到母分子部分。烷氧基烷基代表性的例子包括但不限于叔-丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文所用的术语“烷氧基羰基”指本文所定义的烷氧基基团，通过本文所定义的用-C(O)-表示的羰基基团连接到母分子部分。烷氧基羰基的代表性例子包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文所用的术语“烷氧基亚氨基”指本文所定义的烷氧基基团，通过本文所定义的亚氨基基团连接到母分子部分。烷氧基亚氨基的代表性例子包括但不限于乙氧基(亚氨基)甲基和甲氧基(亚氨基)甲基。
本文所用的术语“烷氧基磺酰基”指本文所定义的烷氧基基团，通过本文所定义的磺酰基基团连接到母分子部分。烷氧基磺酰基的代表性例子包括但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。
本文所用的术语“烷基”指含有1至6个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
本文所用的术语“烷基羰基”指本文所定义的烷基基团，通过本文所定义的羰基基团连接到母分子部分。烷基羰基的代表性例子包括但不限于乙酰基、1-丙酰基、2，2-二甲基-1-丙酰基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文所用的术语“烷基羰基氧基”是指本文所定义的烷基羰基基团，通过氧原子连接到母分子部分。烷基羰基氧基的代表性例子包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本文所用的术语“烷基磺酰基”指本文所定义的烷基基团，通过本文所定义的磺酰基基团连接到母分子部分。烷基磺酰基的代表性例子包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。
本文所用的术语“烷硫基”指本文所定义的烷基基团通过硫原子连接到母分子部分。烷硫基代表性的例子包括但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
本文使用的术语“炔基”指含有2-10个碳原子，并含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃。炔基代表性的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文所用的术语“酰氨基”指氨基(H2N-)、烷基氨基(烷基N(H)-)、二烷基氨基(烷基2N-)、芳基氨基(芳基N(H)-)、芳烷基氨基(芳基烷基N(H)-)或另一取代氨基，通过本文所定义的羰基连接到母分子部分。酰氨基代表性的例子包括但不限于氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基和乙基甲基氨基羰基。
本文所用的术语“芳基”指单环或双环芳环系。芳基代表性的例子包括但不限于苯基和萘基。
本发明的芳基基团被独立选自酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、氨基、羧基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤代烷基氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、硫代烷氧基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基、(NRARB)羰基和(NRARB)磺酰基的0、1、2、3、4或5个取代基取代。
本文所用的术语“芳烷基”指本文所定义的芳基基团，通过本文所定义的烷基基团连接到母分子部分。芳烷基的代表性例子包括但不限于苄基、2-苯乙基、3-苯丙基和2-萘-2-基乙基。
本文所使用的术语“芳基磺酰基”指本文所定义的芳基基团，通过本文所定义的磺酰基连接到母分子部分。芳基磺酰基代表性的例子包括但不限于苯基磺酰基、(甲基氨基苯基)磺酰基、(二甲基氨基苯基)磺酰基和(萘基)磺酰基。
本文所用的术语“羰基”指-C(O)-基团。
本文所用的术语“羧基”指-CO2H基团。
本文所用的术语“氰基”指-CN基团。
本文所使用的术语“环烷基”指单环，双环或三环环系。单环环系的例证是含3至8个碳原子的饱和环状烃基团。单环环系的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环系的例证是桥连的单环环系，其中所述单环环系两个非相邻碳原子通过一个和三个另外的碳原子间的烷撑桥连接。双环环系的代表性例子包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。三环环系的例证是双环环系，其中所述双环环系的两个非相邻碳原子通过一个和三个碳原子间的烷撑桥连接。三环环系的代表性例子包括但不限于三环[3.3.1.03，7]壬烷和三环[3.3.1.13，7]癸烷(金刚烷)。
本发明的环烷基基团任选地被选自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、氧代、-NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基。
本文所用的术语“甲酰基”指-C(O)H基团。
本文所用的术语术语“卤代”或“卤素”指-Cl、-Br、-I或-F。
本文所用的术语“卤代烷氧基”指至少一个本文所定义的卤素，通过本文所定义的烷氧基基团连接到母分子部分。卤代烷氧基的代表性例子包括但不限于氯代甲氧基、2-氟代乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文所用的术语“卤代烷基”指至少一个本文所定义的卤素，通过本文所定义的烷基基团连接到母分子部分。卤代烷基的代表性例子包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基。
术语“杂芳基”指含有1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的芳香五或六元环。所述杂芳基基团通过碳或氮原子连接到母分子部分。杂芳基的代表性例子包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基。
本发明的所述杂芳基基团被0、1、2或3个独立选自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基、(NRARB)羰基和(NRARB)磺酰基的取代基取代。
术语“双环杂芳基”指含有1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的稠合芳香九和十元双环或其互变异构体。所述双环杂芳基基团通过碳或氮原子连接到母分子部分。双环杂芳基基团包括但不限于吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、异喹啉基和喹啉基。本发明的双环杂芳基基团是被0、1、2或3个独立选自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基、(NRARB)羰基和(NRARB)磺酰基的取代基取代。
本文所用的术语“杂芳基烷基”指本文所定义的杂芳基，通过本文所定义的烷基基团连接在母分子部分。杂芳基烷基的代表性例子包括但不限于呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1(吡啶-4-基)乙基、吡啶-3-基甲基、6-氯吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基甲基。
本文所用的术语“杂环”或“杂环的”指单环杂环或双环杂环。单环杂环含有至少一个独立选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6或7环。所述3或4元环含有1个选自O、N或S的杂原子。所述的5元环含有零个或一个双键，以及一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。所述6或7环含有零个、一个或两个双键，以及一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。所述单环杂环通过该单环杂环内含有的任意碳原子或任意氮原子连接到母分子部分。单环杂环代表性的例子包括但不限于吖丁啶基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1，3-二氧六环基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫戊环基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、氧杂二氮杂环戊烷基(oxadiazolidinyl)、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基(1，1-dioxidothiomorpholinyl)(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基基团稠和的单环杂环，或与环烷基稠和的单环杂环，或与环烯基稠和的单环杂环，与单环杂环稠和的单环杂环或与单环杂芳基稠和的单环杂环。双环杂环通过单环杂环内含有的任意碳原子或任意氮原子与母分子部分连接。双环杂环的代表性例子包括但不限于1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，3-苯并二硫杂环戊烯基(1，3-benzodithiolyl)、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基、2，3-二氢-1-苯并呋喃、2，3-二氢-1-苯并噻吩基、2，3-二氢-1H-吲哚基和1，2，3，4-四氢喹啉基。
本发明的杂环任选地被1、2或3个独立选自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基、(NRARB)羰基和(NRARB)磺酰基的取代基取代。
本文所用的术语“杂环烷基”指本文定义的杂环通过本文定义的烷基基团连接到母分子部分。
本文所用的术语“羟基”指-OH基团。
本文所用的术语“羟基烷基”指本文定义的至少一个羟基基团通过本文定义的烷基基团连接到母分子部分。羟基烷基的代表性例子包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2，3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
本文所用的术语“巯基”指-SH基团。
本文所用的术语“硝基”指-NO2基团。
本文所用的术语“-NRARB”指两种基团RA和RB，其通过氮原子连接到母分子部分。RA和RB独立为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或甲酰基。-NRARB代表性的例子包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。
本文所用的术语“(NRARB)烷基”指本文定义的-NRARB基团，通过本文定义的烷基基团连接到母分子部分。(NRARB)烷基代表性的例子包括但不限于氨基甲基、(二甲基氨基)甲基和(乙基氨基)甲基。
本文所用的术语“(NRARB)烷氧基”指本文定义的-NRARB基团，通过本文定义的烷氧基基团连接到母分子部分。(NRARB)烷氧基代表性的例子包括但不限于(氨基)甲氧基、(二甲基氨基)甲氧基和(二乙基氨基)乙氧基。
本文所用的术语“(NRARB)羰基”指本文定义的-NRARB基团，通过本文定义的羰基基团连接到母分子部分。(NRARB)羰基代表性的例子包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文所用的术语“(NRARB)磺酰基”指本文定义的-NRARB基团，通过本文定义的磺酰基基团连接到母分子部分。(NRARB)磺酰基代表性的例子包括但不限于氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲基氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺酰基。
本文所用的术语“NZ1Z2”指两个基团Z1和Z2，其通过氮原子连接到母分子部分。Z1和Z2各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、甲酰基和(NZ5Z6)羰基。在本发明内的某些例子中，Z1和Z2与连接它们的氮原子共同形成杂环。NZ1Z2代表性的例子包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、乙酰基甲基氨基、苯基氨基、苄基氨基、吖啶基、吡咯烷基和哌啶基。
本文所用的术语“NZ3Z4”指两个基团Z3和Z4，其通过氮原子连接到母分子部分。Z3和Z4各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。NZ3Z4代表性的例子包括但不限于氨基、甲基氨基、苯基氨基和苄基氨基。
本文所用的术语“磺酰基”指-S(O)2-基团。
本文所用的术语“硫代烷氧基”指本文定义的烷基基团通过硫原子连接到母分子部分。硫代烷氧基的代表性例子包括但不限于甲硫基、乙硫基和丙硫基。
本文所用的术语“正性变构调节剂”指增强内源性或自然生成的配体，例如但不限于ACh，或外源性施用的激动剂的活性的化合物。
虽然通常可能认为星号用于表示受体的确切亚基组成是不确定的，例如α3β4*表示含有和其它亚基结合的α3和β4蛋白的受体，此处所用的术语α7指包括其中所述确切亚基组成确定和不确定的受体。例如此处所用的α7包括同聚(α7)5受体和α7*受体，这表示nAChR含有至少一个α7亚基。
本发明的化合物
本发明的化合物可具有如上所述的式(I)。更尤其地，式(I)的化合物可包括但不限于其中A为苯基；R2为烷基的化合物。更尤其地，存在其中A为苯基；R2为甲基的式(I)的化合物。
此外，存在其中R1是-SO2烷基、-SO2NH2或-SO2NR11aR11b的式(I)的化合物，其中R11a和R11b与连接它们每一个的氮原子共同形成4、5或6元杂环。
更尤其地，存在其中A是苯基；R2是甲基；R1是-SO2烷基、-SO2NH2或-SO2NR11aR11b的式(I)化合物，其中R11a和R11b与连接它们每一个的氮原子共同形成4元、5元或6元杂环；R4是芳基，其中芳基任选地被1、2或3个选自烷基、烷基羰基、烷氧基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、硝基和NRARB取代，其中RA和RB独立地选自氢、烷基、烷基羰基和烷基磺酰基。
作为本发明的部分所考虑的具体实施方案包括但不限于所定义的式(I)化合物，其中：
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-溴苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-溴苯基)-2-甲基-1-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-联苯-4-基-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(3’-氰基-联苯-4-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-呋喃-3-基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-5-(4-噻吩-3-基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
2-甲基-5-(4-吡啶-4-基-苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
1-(3-甲硫基(methanesulfanyl)-苯基)-2-甲基-5-[4-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-[4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶-4-基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-[4-(5-氰基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4’-氯-联苯-4-基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
1-(3-甲磺酰基-苯基)-5-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4’-氰基-联苯-4-基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
2-甲基-5-(4-戊基-苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-1-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
1-[3-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸钠；
5-(4-氯-苯基)-1-[4-(二甲氨基亚甲基-氨磺酰基)-苯基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸N-甲氧基-N-甲基-酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-3-异丁酰基-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-3-环丙烷羰基-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-(4-甲基-苯甲酰基)-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
4-[3-(4-氯-3-甲基-苯甲酰基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
4-[3-(4-氯-苯甲酰基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸；
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲氧基-甲酰胺；
1-[5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]丙-1-酮；
2-甲基-1-(3-(甲磺酰基)苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-1-(3-乙磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
1-(3-乙磺酰基-苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
2-甲基-5-苯基-1-[3-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-乙基-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸苄酯；
5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲醛；
4-[5-(4-氯-苯基)-3-(4-羟甲基-苯基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
4-[3-苯并呋喃-2-基-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
5-(4-氯-苯基)-4-碘-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(4-羟甲基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-4-苯基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
4-(3-氨基-苯基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(3-羟基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(3-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(3-氰基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-1-(4-磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
4-(3-乙酰基-苯基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-呋喃-3-基-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-4-噻吩-3-基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
4-苯并呋喃-2-基-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-4-(3-硝基-苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-4-萘-2-基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(1H-吲哚-4-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(3-二甲基氨基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
4-(4-乙酰氨基-苯基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(3-二甲基氨甲酰基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(4-氰基甲基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸异丙酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸丁酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(3-丙氧基-丙基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(R)-(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基甲基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸环丁基酰胺；
5-(4-氯-丙基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸二甲基酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基-甲基-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸异丙基-甲基-酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-(哌啶-1-羰基)-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸苯甲酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(2-羟基-乙基)-丙基-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(3-羟基-丙基)-酰胺；
N-乙酰基-4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
N-乙酰基-4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺-N-钠盐；
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-N-丙酰基-苯磺酰胺；以及
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-N-丙酰基-苯磺酰胺-N-钠盐。
化合物命名是使用AUTONOM命名软件指定的，由德国法兰克福的MDL Information Systems GmbH(以前被称作BeilsteinInformationssysteme)提供的，是
Figure A200780023736D0040145023QIETU
 ULTRA v.6.0.2software suite的一部分。或者通过作为所述
Figure A200780023736D0040145023QIETU
ULTRA v.9.0.7 software suite一部分的结构＝名称命名算法指定。
本发明的化合物可作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。这些异构体是“R”或“S”取决于手性元素周围取代基的构型。本文所用的术语“R”和“S”为如IUPAC 1974Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，PureAppl.Chem.，1976，45：13-30中定义的构型。本发明考虑了具体包括在本发明范围内的不同立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映体，以及对映体和非对映体的混合物。本发明化合物单独的立体异构体可以从含有不对称或手性中心的商业可获得的起始原料合成，或通过制备外消旋混合物，然后拆分而制备，这对本领域普通技术人员是熟知的。分离的这些方法例证为(1)将对映体混合物连接到手性助剂，通过重结晶或色谱法分离得到的非对映异构体混合物，并如Furniss，Hannaford，Smith，andTatchell，＂Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry＂，5thedition(1989)，Longman Scientific & Technical，Essex CM20 2JE，England中所述从所述助剂任选释放光学纯的产物，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学异构体的混合物，或(3)分步重结晶的方法。
本发明的方法
本发明的化合物和组合物用于调节nAChRs的作用，特别是通过变构调节。尤其地，本发明的化合物和组合物可用于治疗和预防nAChRs调节的疾病。通常情况下，这样的疾病可通过调节哺乳动物中的nAChRs而改善，优选通过施用本发明的化合物或组合物，或者单独使用，或者与另一活性物质组合使用，例如作为治疗方案的一部分。
某些取代的吡咯化合物包括但不限于本发明化合物指明的那些，其表现出影响nAChR活性，尤其是nAChRs的变构调节活性的能力。这样的化合物可用于治疗和预防一些nAChR介导的疾病。所考虑的表现出这样活性的取代的吡咯化合物具有式：
Figure A200780023736D00411
或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中：
A是5元或6元杂芳环或6元芳环；
R1是氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、OR6、硝基、-NR8aR8b、-CH2NR8aR8b、-C(O)OR9、-C(O)R10或-SO2R10；
R2是氢、烷基、芳基或杂芳基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、杂芳基双环杂芳基-C(O)R12；-OR9、硝基或-NR8aR8b；
R4是氢、烷基、芳基或-R14-R15；
R5是氢、卤素、芳基、杂芳基、双环杂芳基、双环杂芳基-R23-R24或-R23C(O)-R24；
R6每次出现时独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；
R8a和R8b每次出现时独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9或-C(O)R10；
R9是氢、烷基或芳基烷基；
R10是烷基、-N＝CHN(CH3)2或-NR11aR11b；
R11a和R11b独立为氢、烷基、烷基羰基、芳基、杂芳基或杂环；或R11a和R11b与连接它们每一个的氮原子共同形成4、5或6元杂环；
R12选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环、杂芳基、杂芳烷基、-OR13或-NR16R17；
R13是氢、烷基或芳烷基；
R14是芳基；
R15是芳基、杂芳基、杂环或-R21-R22；
R16和R17独立为氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、杂环烷基、羟烷基或R18R19N-烷基；
R18和R19独立为氢或烷基；
R21是芳基或杂芳基；
R22是芳烷基；
R23是芳基；以及
R24是杂芳基或杂环。
更尤其地，式(II)的化合物包括但不限于对本发明的方法有用的，其中A是苯基和R2是烷基的化合物。其中A是苯基，R2是甲基的式(II)的化合物是尤其有益的。
此外存在式(II)的化合物，其中R1是-SO2烷基或-SO2NR11aR11b，其中R11a和R11b独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、杂芳基或杂环，或R11a和R11b与连接它们每一个的氮原子共同形成4元、5元或6元杂环。更尤其地，存在式(II)的化合物，其中A是苯基；R2是甲基；R1是-SO2烷基、-SO2NH2或-SO2NR11aR11b，其中R11a和R11b与连接它们每一个的氮原子共同形成4元、5元或6元杂环；R4是芳基，其中芳基任选地被1、2或3个选自烷基、烷基羰基、烷氧基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、硝基和-NRARB的取代基取代，其中RA和RB独立为氢、烷基、烷基羰基和烷基磺酰基。这样的化合物对本发明的方法是有用的。
作为本发明所述方法一部分而考虑的具体实施方案包括但不限于本发明的发明详述中提供的实施例。这样的实施方案包括除了实施例27、61和62的实施例1-146的化合物。
因此，式(I)或(II)的化合物对于预防或治疗烟碱型乙酰胆碱受体介导的疾病是有用的。这样的合物可以以治疗有效量施用于患有这样疾病或易患这样疾病的受试者。所述化合物对治疗患病哺乳动物的方法尤其有用，烟碱型乙酰胆碱受体活性的调节对所述疾病有治疗效果，其中所述方法通过将治疗有效量的式(I)或(II)化合物施用于患有或易患这样疾病的受试者而实现。
例如α7 nAChRs已证明在提高认知功能中发挥重要作用，包括学习、记忆和注意力方面(Levin，E.D.，J.Neurobiol.2002；53：633-640)。因此α7配体适合治疗认知障碍，包括例如注意力缺失症(ADD)，注意缺陷多动障碍(ADHD)，Alzheimer’s病(AD)，轻度认知障碍，老年性痴呆，AIDS痴呆，Pick’s病，与Lewy体相关的痴呆和与Down′s综合征相关的痴呆，以及与精神分裂症有关的认知障碍。
此外，含有nAChRs的α7已证明参与了体外(Jonnala，R.B.and Buccafusco，J.J.，J.Neurosci.Res.2001；66：565-572)和体内(Shimohama，S.et al.，Brain Res.1998；779：359-363)烟碱的神经保护作用。更尤其地，一些进行性CNS疾病有潜在的神经退行性变，包括但不限于Alzheimer’s病，帕金森氏症，肌萎缩侧索硬化症，Huntington’s症，与Lewy体有关的痴呆症，以及颅脑损伤导致的CNS功能减退。例如，与Alzheimer′s病有关的β淀粉样肽所导致的α7 nAChRs功能受损，在与疾病相关的认知缺陷的发展中作为关键因素而有关联(Liu，Q.-S.，Kawai，H.，Berg，D.K.，PNAS 2001；98：4734-4739)。α7nAChRs的激活已证明能阻断此神经毒性(Kihara，T.et al.，J.Biol.Chem.2001；276：13541-13546)。因此，增强α7活性的选择性配体能对抗Alzheimer′s缺陷和其它神经退行性疾病。
精神分裂症是复杂的疾病，其特点是知觉、认知和情感异常。重要证据牵涉到此疾病中α7 nAChRs的参与，包括患者尸检中这些受体的可测定缺失(Leonard，S.Eur.J.Pharmacol.2000；393：237-242)。感觉处理(门)缺陷是精神分裂症标志之一。这些缺陷可通过在α7 nAChR起作用的烟碱型配体而正常化(Adler L.E.et al.，Schizophrenia Bull.1998；24：189-202；Stevens，K.E.et al.，Psychopharmacology 1998；136：320-327)。因此，α7配体在精神分裂症的治疗中表现出潜在价值。
血管生成是涉及新血管生长的程序，在有益的系统功能中是重要的，如创面愈合，皮肤移植的血管形成，循环的增强，例如增加血管闭塞周围的循环。非选择性nAChR激动剂如烟碱已证实刺激血管生成(Heeschen，C.et al.，Nature Medicine 2001；7：833-839)。血管生成的改善已证明涉及α7 nAChR的激活(Heeschen，C.et al，J.Clin.Invest.2002；110：527-536)。因此，对α7亚型为选择性的nAChR配体，对刺激血管生成并改善副作用概况而言可能更好。
脊髓中一类α7 nAChRs调节已与烟碱型化合物镇痛作用有关的血清素传递(Cordero-Erausquin，M.and Changeux，J.-P.PNAS2001；98：2803-2807)。α7 nAChR配体对于治疗疼痛状态，包括急性疼痛，术后疼痛，以及包括炎症性疼痛和神经性疼痛的慢性疼痛有潜在治疗价值。此外α7 nAChRs在参与炎症反应的主要巨噬细胞的表面表达，α7受体的激活抑制TNF和其他触发炎症反应的细胞因子的释放(Wang，H.et al Nature 2003；421：384-388)。TNF-α在不同炎症性疾病包括关节炎，牛皮癣和子宫内膜异位症中发挥病理性作用。因此选择性α7配体显示出治疗涉及炎症和疼痛的疾病的潜在价值。
哺乳动物的精子顶体反应是精子使卵子受精中重要的胞外分泌程序。精子细胞上α7 nAChR的激活已证明对于顶体反应是至关重要的(Son，J.-H.and Meizel，S.Biol.Reproduct.2003；68：1348-1353)。因此，选择性α7物质证明对治疗生育疾病是有用的。
本发明的化合物对治疗和预防影响认知、神经退行性变和精神分裂症是尤其有用的。
与精神分裂症有关的认知受损往往限制了患者正常产生功能的能力，是通常可用的治疗如用非典型抗精神病药进行的治疗所无法充分治疗的症状。(Rowley，M.et al.，J.Med.Chem.2001；44：477-501)。这样的认知缺陷已与烟碱型胆碱能系统功能障碍有关，特别与α7受体活性降低有关。(Friedman，J.I.et al.，BiolPsychiatry 2002；51：349-357)。因此α7受体的激活物可以提供有益治疗，增强正在接受非典型抗精神病药治疗的精神分裂症患者的认知功能。因此将α7 nAChR配体和非典型抗精神病药结合使用将提供更好的治疗效用。合适的非典型抗精神病药的具体例子包括但不限于氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。
精神分裂症患者可测量的异常之一是P50听觉门控缺陷，表明“过滤”非重要或重复性感觉信息的信息处理受损且能力削弱。根据临床观察，这些缺陷通过烟碱可正常化，有人认为精神分裂症患者的高吸烟率(>80％)可能是自我药疗的形式。药理研究表明，尼古丁的作用机理是通过α7 nAChRs。通过α7选择性配体—激动剂和正性变构调节剂使人P50门控缺陷恢复可能会导致连续吸烟的停止。因此对α7亚型为选择性的nAChR配体用于戒烟治疗，与烟碱相比副作用概况改善。
本发明药物组合物中有效成分的实际剂量水平可以多种多样，以便达到对特定患者、组合物和给药方式而言产生所需治疗反应的有效的活性化合物量。选定的剂量水平将取决于特定化合物的活性，给药途径，正在治疗的疾病和疾病的严重程度，以及正在治疗的患者之前的病史。但是，化合物开始剂量的水平低于实现理想治疗效果所需的水平，并逐渐增加剂量直至取得理想效果，这在本发明的技术范围内。
在上述或其他治疗中使用时，治疗有效量的本发明的一个化合物可采用纯的形式，或以药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药形式存在的这样的形式。另外可将所述化合物作为含有感兴趣化合物和一种或多种药学上可接受载体的药物组合物施用。本发明的化合物的“治疗有效量”指适用于任何药物治疗的合理利益/风险比的治疗疾病的化合物的足够量。但是应理解，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在良好医疗判断的范围内决定。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和疾病严重程度；采用的具体化合物的活性；采用的具体组合物；年龄、体重、总体健康状况、性别和患者的饮食；给药时间、给药方式和采用的具体化合物的排泄率；疗程；与所采用的具体化合物合用或碰巧一起使用的药物；以及如医疗领域中众所周知的因素。例如，化合物开始剂量的水平低于实现理想治疗效果所需的水平，并逐渐增加剂量直至取得理想效果，这必在本领域技术范围内。
施用于人或低等动物的本发明化合物的每日总剂量范围从约0.001mg/kg体重至约1g/kg体重。更可取的剂量可以在一系列范围内由约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重。如果需要，为给药目的可将有效的每日剂量分为多个剂量。因此单剂量组合物可能含有这种量或其约数以补足每日剂量。
制备本发明化合物的方法
氮保护基团可用于保护所述化合物中出现的胺基。这样的方法和一些合适的氮保护基团在Greene和Wuts(Protective Groups InOrganic Synthesis，Wiley and Sons，1999)中有描述。举例来说，合适的氮保护基团包括但不限于叔-丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)，苄基(Bn)，乙酰基和三氟乙酰基。更具体地说，Boc保护基用如三氟乙酸或盐酸的酸处理可去除。Cbz和Bn保护基通过催化加氢可去除。乙酰基和三氟乙酰基保护基可通过氢氧根离子去除。
下述方法可需要使用各种对映体。凡方案中显示立体化学之处，其目的仅供说明之用。
方案
与下面说明了化合物制备方式的合成方案和方法相结合，可更好地理解本发明的化合物。
方案的说明和后续实施例中已使用的缩略语有：乙酸乙酯(EtOAc)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，己烷(hex)，二甲基亚砜(DMSO)，二氯甲烷(DCM)，HPLC指高压液相色谱法；四氢呋喃(THF)，乙腈(MeCN)，甲醇(MeOH)，异丙醇(IPA)，三乙胺(TEA或NEt3)，二异丙基乙基胺(DIEA)，对-甲苯磺酸(pTSA)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，碳酸钾(PC)，三氟乙酸(TFA)，三(二亚苄基丙酮)合钯(O)(Pd2(dba)3)，1-羟基苯并三唑(HOBT)，2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(BINAP)，薄层色谱法(TLC)，高压液相色谱法(HPLC)，乙醚(Et2O)，当量(eq)，胎牛血清(FBS)，4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)，聚苯乙烯支持的N，N’-二环己基碳二亚胺(PS-DCC)，rt为“室温”或合适范围20-30℃的环境温度。
本发明的化合物可以按照所述合成方案和/或实验制备。某些基团可以如本发明范围内所述的被取代，这对本领域技术人员来说是已知的。代表性的方法见但不限于方案1-7。
方案1
Figure A200780023736D00481
式6的化合物，其中A、R1、R2、R3和R4如式(I)或(II)中所述，可以如方案1的概述获得。式1的化合物和式2的化合物，其中R4、R2和R3如式(I)定义，在式3的化合物(3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物)和三乙基胺存在下，在例如但不限于乙醇的溶剂中一起加热，得到式4的化合物。式4的化合物加热条件下，在例如但不限于甲苯的溶剂中，用式5的胺，其中A和R1如式(I)所定义，以及催化量的对甲苯磺酸处理时，将提供本发明化合物的代表的式6化合物。
方案2
Figure A200780023736D00491
获得式(I)化合物的备选方法在方案2中有描述。式8的化合物加热条件下，在例如但不限于2-丁酮、THF或乙腈的溶剂中，用例如但不限于碳酸钾和式7的化合物处理时，将提供式9的化合物。式9的化合物加热条件下，在例如但不限于冰醋酸的溶剂中，用式5的化合物处理时，将提供本发明化合物代表的式10的化合物，其中R12是烷基、芳基、环烷基、杂芳基和OR13。
方案3
Figure A200780023736D00492
式10的化合物可通过方案2中概述的方法获得，当在例如但不限于DMF的溶剂中用碘(I2)处理时，将提供式11的化合物。式11的化合物在加热或微波加热条件下，用硼酸或式12a的酯，其中R5是芳基、杂芳基或双环杂芳基，Ra是氢或烷基，以及钯催化剂如但不限于混悬于溶剂中的醋酸钯处理时，所述溶剂如但不限于乙醇和碱的水溶液，碱的水溶液如但不限1M含水Cs2CO3，将提供分本发明化合物的代表的式13的化合物。
方案4
Figure A200780023736D00501
如方案4中概述的，式14的化合物可按照方案1或2中概述的方法获得，其中R3是C(O)R12，R12是-OR13且R13是烷基，当用如含水醇或含水THF的溶剂中的如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的试剂处理时，将提供式15的化合物的相应盐。式15的化合物按照本领域技术人员已知的条件，用如DMF的溶剂中的碘处理时将提供式16的化合物，式16的化合物通常作为与式17的化合物一起的混合物得到。式16的化合物通过本领域技术人员已知的色谱法或其它方法可从式17的化合物分离，在加热或微波加热条件下，当用式12b的化合物，其中R3是芳基、杂芳基或双环杂芳基，Ra是氢或烷基，以及钯催化剂处理时，所述钯催化剂如但不限于混悬在溶剂中的醋酸钯，所述溶剂如但不限于乙醇和碱的水溶液，碱如但不限于1M含水Cs2CO3，将提供本发明化合物的代表的式18的化合物。
方案5
Figure A200780023736D00511
如方案5中概述的，式15的化合物如方案4中所概述获得，按照本领域技术人员已知的羧酸转化为酰胺的条件，用式(R16R17)NH的胺处理时，其中R16和R17如式(I)的化合物所述，将提供式19的化合物，当R3是C(O)R12且R12是(R16R17)N-时式19的化合物是本发明化合物的代表。用于将式15化合物转化为式19化合物的条件的例子包括，用如但不限于1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)，双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOPCl)，以及O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)的试剂，和如溶剂中1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的助剂处理式15的化合物，所述溶剂如但不限于二氯甲烷和THF。此外，式15的化合物和式(R16R17)NH的化合物在加热微波条件下，用如DMA的溶剂中的PS-DCC(聚合物支持的DCC)和HOBT处理，从而提供式19的化合物。
方案6
Figure A200780023736D00512
如方案6中所概述的，式15的化合物也可在N，O-二甲基羟胺存在下，用方案5中说明的条件处理，以提供式20的化合物。或者式15的化合物也可按照本领域技术人员已知的条件转化为其相应的酰氯，或用THF中的草酰氯和催化量的DMF处理，然后用THF中的N，O-二甲基羟胺盐酸盐和三乙基胺处理，从而提供式20的化合物。式20的化合物的Weinreb酰胺基团用式21的格氏试剂处理时，将提供式22的化合物，R12为烷基、芳基、环烷基和杂芳基时，式22的化合物为本发明化合物的代表。
方案7
Figure A200780023736D00521
如本发明范围内所考虑，式(I)化合物可如方案7中概述的作为前药存在。当A是苯基，R1是SO2R10，R10是NR11aR11b，且R11a和R11b是氢时，式23的化合物是本发明化合物的代表。式23的化合物在如但不限于THF的溶剂中的如但不限于三乙胺的碱存在下，用如但不限于乙基或丙基羧基酸酐的烷基羰基酸酐处理时，将提供式24的化合物，该化合物被认为是式(I)化合物范围下的母化合物的前药。另外，式24的化合物用无机碱如氢氧化钠处理时，将提供式25的化合物，其被认为是式(I)化合物的盐。
此外，在式(I)或(II)化合物合成程序中，氮保护基可用于保护胺基团。这种方法和一些合适的氮保护基团在Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley and Sons，1999)中有描述。举例来说，合适的氮保护基团包括但不限于叔-丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)、乙酰基和三氟乙酰基。更具体地说，所述Boc保护基用如三氟乙酸或盐酸的酸处理可去除。Cbz和Bn保护基通过催化加氢可去除，乙酰基和三氟乙酰基保护基可通过不同条件包括使用含水、有机或醇溶剂中的氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂或其混合物去除。
本发明的化合物和中间体可通过有机合成领域众所周知的方法分离和纯化。分离和纯化化合物的常规方法的例子包括但不限于固体支持的色谱法，如硅胶、氧化铝，或用硅烷基衍生的二氧化硅，用活性炭进行可选预处理在高或低的温度下重结晶，薄层色谱法，各种压力下的蒸馏，真空升华和研磨，如＂Vogel′sTextbook of Practical Organic Chemistry＂，5th edition(1989)，byFurniss，Hannaford，Smith，and Tatchell，pub.Longman Scientific &Technical，Essex CM20 2JE，England中所述的。
本发明的组合物
本发明还提供包含治疗有效量的式(I)的化合物以及药学上可接受载体的药物组合物。所述组合物包含与一种或多种非毒性药学可接受载体一起配制的本发明的化合物。所述药物组合物可配制成固体或液体形式的口服给药，或胃肠外注射或直肠给药。
根据制剂领域的技术人员的判断，本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指任何类型的无毒、惰性固体，半固体或液体滤器，稀释剂，封装材料或制剂助剂。可作为药学可接受载体的物质的例子为糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如油酸乙酯、月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒可配伍的润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂，防腐剂和抗氧化剂也可以出现在所述组合物中。
此发明的药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末，软膏或滴剂)、含服或喷鼻剂施用于人或其它哺乳动物。本文所用的术语“胃肠外”指包括静脉注射、肌肉注射、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射液和输液的给药方式。
胃肠外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂及无菌粉末，重组为无菌注射溶液或分散剂。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或载体的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇，聚乙二醇，甘油等，及其适当的混合物)，植物油(如橄榄油)和注射用有机酯如油酸乙酯，或其适当的混合物。组合物的适当流动性可得到保持，例如通过使用如卵磷脂的包衣，在分散剂中通过保持所需颗粒大小，以及通过使用表面活性剂。
这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。预防微生物作用可由各种抗菌和抗真菌药确保，例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等等。理想的还可以包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。注射药物形式的延缓吸收可通过使用延长吸收的物质，如单硬脂酸铝和明胶实现。
某些情况下，为了延长药物的作用，通常理想的是减缓药物由皮下或肌肉注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬剂而实现。药物的吸收率可取决于其溶出率，这反过来又可能取决于晶体大小和晶形。或者胃肠外给药的药物形式可通过将药物溶解或悬浮在油溶剂中给药。
除了活性化合物，悬浮剂可以包含助悬剂，例如乙氧基化的异十八烷醇，聚氧乙烯山梨醇和去水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)，膨润土，琼脂，黄蓍胶及其混合物。
如果需要，并为了更有效的分布，本发明的化合物可以被纳入缓释或靶向给药系统，如聚合物基质、脂质体和微球体。它们可以是无菌的，例如通过截留细菌的滤器过滤或将无菌物质加入无菌固体组合物形式中，该无菌固体组合物可在使用前立即溶于无菌水或一些其它无菌注射介质。
注射的储库(depot)形式是由如生物可降解聚合物如聚乳酸-聚乙交酯中的药物微囊化基质形成的。药物释放速率是可控的，取决于药物和聚合物比及采用的特定聚合物的性质。其他生物可降解聚合物的例子包括聚原酸酯和聚酸酐。储库(depot)注射制剂还通过将药物包埋在具有身体组织相容性的脂质体或微乳剂中制备。
注射制剂可灭菌，例如通过截留细菌的滤器过滤，或通过将无菌物质加入无菌固体组合物形式中，该无菌固体组合物可在使用前溶于无菌水或一些其它无菌注射介质中。
注射制剂例如无菌注射含水或含油混悬剂可根据已知技术，用合适的分散或润湿剂和混悬剂配制。无菌注射制剂还可以是无毒，胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，如1，3-丁二醇中的无菌注射溶液剂、混悬剂或乳剂。可接受的载体和溶剂中，可以使用水，林格氏液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，常规采用无菌的不挥发油作为溶剂或助悬介质。为此目的，可以采用任何无刺激的不挥发油，包括合成的单或二脂酸甘油酯。此外脂肪酸如油酸用于注射制剂。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体制剂形式中，本发明的一种或多种化合物与至少一种惰性的药学上可接受的载体，如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或a)填料或填充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘结剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂如季铵盐化合物；g)湿润剂如十六烷醇和甘油醇单硬脂酸酯；h)吸收剂如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂中，剂型可还包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作使用乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇的软和硬填充胶囊中的填充剂。
片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳(shell)制备，如肠溶衣和其他药物制剂领域熟知的包衣。它们任选地还含有遮光剂，还可以是仅释放活性成分的组合物，或优选地以缓释方式在肠道某一部分释放。用于活性物质缓释的物质的例子可包括聚合物和蜡。
直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，栓剂可将本发明的化合物与合适的非刺激性载体，如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合制备，所述栓剂蜡常温下为固体，但体温下为液态，因此在直肠或阴道腔内融化并释放所述活性化合物。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物，液体剂型可能含有本领域普遍使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，醋酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(特别是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇以及去水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括辅剂，如润湿剂、乳化和助悬剂、甜味剂、调味剂和香味剂。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴片剂。本发明理想的化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体，以及任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂、眼膏剂、粉末剂和溶液剂也设想在本发明的范围内。
除了此发明的活性化合物外，所述软膏基、糊剂、霜剂和凝胶剂中可含有动物和植物性脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇，硅酮类、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或其混合物。
除了本发明的化合物，粉末剂和喷雾剂可以包含乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物质。喷雾剂还可含有惯常的抛射剂，如氟氯碳。
本发明的化合物也可以以脂质体的形式给药。正如本领域所知的，脂质体一般来自磷脂或其它脂质物质。脂质体是由分散在含水介质中的单或多层水合液态晶体形成。可以使用任何无毒，生理可接受且能够形成脂质体的可代谢的脂质。除了本发明的化合物，脂质体形式的本组合物可含有稳定剂、防腐剂等。优选的脂质是分开或合在一起使用的天然和合成磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法为本领域所知。参见例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，p 33 et seq.。
本发明化合物局部给药的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏和吸入剂。活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。眼科制剂、眼膏、粉末剂和溶液剂也设想在本发明的范围内。本发明的含水液体组合物也尤其有用。
本发明的化合物可以以药学上可接受的由无机或有机酸衍生的盐、酯或酰胺的形式使用。本文所用的术语“药学上可接受的盐、酯和酰胺”包括式(I)的化合物的盐、两性离子、酯和酰胺化合物，在合理的医疗判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触，没有不必要的毒性、刺激性、过敏性反应等，具有相称的合理利益/风险比，并且对于其使用目的而言是有效的。
术语“药学上可接受的盐”是指合理医疗判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触，没有不必要的毒性、刺激性、过敏性反应等，具有相称的合理利益/风险比。药学上可接受的盐在本领域是已知的。该盐可在本发明化合物的最后分离和纯化程序中现场制备，或将游离碱与合适的有机酸反应制备。
代表性的酸加成盐包括但不限于醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。
此外，含氮碱性基团可以用如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基、丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊基酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物，溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基溴化物和其它的物质季胺化。从而得到水或油溶性或分散的产物。
可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可在本发明化合物的最后分离和纯化程序中，通过将含有羧酸的部分与合适的碱，如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应现场制备。药学上可接受的盐包括但不限于碱金属或碱土金属，如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等的阳离子，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵、乙基铵等。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本文所用的术语“药学上可接受的酯”指本发明化合物的酯，其在体内水解，并包括在人体内容易被分解留下母化合物或其盐的那些。虽然优选C1-至-C4烷基酯，但本发明的药学上可接受的，无毒的酯包括C1-至-C6烷基酯以及C5-至-C7环烷基酯。式(I)的化合物的酯可根据常规方法制备。药学上可接受的酯可通过含有羟基基团的化合物与如盐酸的酸和如乙酸的烷基羧酸，或与酸和如苯甲酸的芳基羧酸反应连接到羟基上。在含有羧酸基团的化合物的情况下，药学上可接受的酯从含有羧酸基团的化合物制备，方法是将所述化合物与碱如三乙胺和烷基卤化物或三氟甲基磺酸烷基酯(alkyl trifilate)反应，例如与甲基碘化物、苯甲基碘化物、环戊基碘化物反应。它们也可通过将含有羧酸基团的化合物与如盐酸的酸和如乙酸的烷基羧酸，或与酸和如苯甲酸的芳基羧酸，醇如甲醇或乙醇反应制得。
本文所用的术语“药学上可接受的酰胺”是指本发明的无毒性酰胺，来自氨、C1-到-C6烷基伯胺和C1-到-C6二烷基仲胺。对于仲胺，胺还可以是含一个氮原子的5-或6元杂环的形式。优选来自氨、C1-到-C3烷基伯酰胺和C1-到-C2二烷基仲酰胺的酰胺。式(I)的化合物的酰胺可根据常规方法制备。药学上可接受的酰胺可以通过含有氨基基团的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰基卤化物或芳酰基卤化物反应，从含有伯或仲胺基团的化合物制备。在含有羧酸基团的化合物的情况下，药学上可接受的酰胺从含有羧酸基团的化合物制备，方法是将所述化合物与如三乙胺的碱、如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑的偶联试剂，以及烷基胺、二烷基胺反应，例如与甲基胺、二乙胺、哌啶反应。
本文所用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”代表本发明化合物的那些前药，在合理的医疗判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触，没有不必要的毒性、刺激性、过敏性反应等，并具有相称的合理利益/风险比，对于其使用目的而言是有效的。本发明的前药可以迅速在体内转化为式(I)的母化合物，例如通过血液中的水解。彻底的讨论在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，V.14 of the A.C.S.SymposiumSeries，and in Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in DrugDesign，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)提供。
本发明考虑了化学合成的或通过体内生物转化形成式(I)化合物的药学活性化合物。
本发明的化合物、组合物和方法参照下面的例子和参考实施例会得到更好的理解，所述下面的例子和参考实施例目的是对本发明范围的说明而非限制。
实施例
本发明的化合物和方法参照下列实施例会更好地得以理解，所述实施例旨在于说明但不限制本发明的范围。
实施例1
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-溴苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸 乙酯
实施例1A
2-乙酰基-4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸乙酯
2，4’-二溴苯乙酮(3.0g，10.8mmol)、乙酰乙酸乙酯(1.48mL，10.8mmol)和碳酸钾(4.5g，32.4mmol)的混合物在丁酮(50mL)中加热回流24小时。冷却，该混合物硅藻土过滤并浓缩。残留物用DCM进行色谱纯化，得到油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δppm 1.30(3H)，2.10(3H)，3.19(2H)，3.75(1H)，4.15(2H)，7.50(2H)，7.81(2H)；MS(ESI)m/z 326/328。
实施例1B
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-溴苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸 乙酯
将冰醋酸(75mL)中的实施例1A(3.3g，10.1mmol)和4-氨基苯磺酰胺(1.74g，10.1mmol)混合物加热至100℃，48小时。冷却后混合物减压浓缩。乙醚(50ml)加入残留物中，过滤分离沉淀。用乙醚洗涤淡黄色固体并干燥。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.32(3H)，2.20(3H)，3.50(2H)，4.27(2H)，6.85(1H)，7.30-7.90(8H)；MS(ESI)m/z m/z 462/464。
实施例2
5-(4-溴苯基)-2-甲基-1-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸 乙酯
此标题化合物按照实施例1B中所描述的条件，用3-(甲基磺酰基)苯胺代替4-氨基苯磺酰胺制备。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.32(3H)，2.20(3H)，2.85(3H)，4.27(2H)，6.99(1H)，7.30-7.90(8H).MS(ESI)m/z m/z 461/463。
通用程序A
5mL IPA中溴取代苯基吡咯(例如但不限于实施例1或2、0.1mmol)，硼酸(1.3eq)，Pd(PPh3)2Cl2(0.05eq)和含水碳酸钠(1M，3eq)的混合物加热到60℃过夜。冷却后过滤，混合物减压下浓缩并用DCM中EtOAc(0-25％)梯度洗脱经色谱纯化。
实施例3
5-联苯-4-基-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙 酯；
标题化合物按照通用程序A，用实施例1和苯基硼酸获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.32(3H)，2.25(3H)，3.55(2H)，4.20(2H)，6.95(1H)，7.30-7.90(13H)；MS(ESI)m/z 461(M+H)。
实施例4
5-(4’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲 酸乙酯；
标题化合物按照通用程序A，用实施例1和对氯苯基硼酸获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.30(3H)，2.30(3H)，3.50(2H)，4.22(2H)，7.0(1H)，7.30-7.90(12H)；MS(ESI)m/z 495(M+H)。
实施例5
5-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡 咯-3-甲酸乙酯；
标题化合物按照通用程序A，用实施例1和对甲氧基苯基硼酸获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.30(3H)，2.30(3H)，3.56(2H)，3.73(3H)，4.18(2H)，7.0(1H)，7.30-7.90(12H)；MS(ESI)m/z 491(M+H)。
实施例6
5-(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯- 3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序A，用实施例1和3，5-二氟-苯基硼酸获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.32(3H)，2.31(3H)，3.56(2H)，4.20(2H)，6.60(1H)，6.98(3H)，7.50-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 497(M+H)。
实施例7
5-(3’-氰基-联苯-4-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3- 甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序A，用实施例1和间-氰基苯基硼酸获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.35(3H)，2.40(3H)，3.72(2H)，4.28(2H)，6.99(1H)，7.45-7.95(12H)；MS(ESI)m/z 486(M+H)。
实施例8
5-(4-呋喃-3-基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3- 甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序A，用实施例1和3-呋喃基硼酸获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.34(3H)，2.50(3H)，3.70(2H)，4.28(2H)，6.35(1H)，6.89(1H)，7.44(2H)，7.54-7.90(8H)；MS(ESI)m/z451(M+H)。
实施例9
2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-5-(4-噻吩-3-基-苯基)-1H-吡咯-3- 甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序A，用实施例1和3-噻吩硼酸获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.34(3H)，2.45(3H)，4.10(2H)，4.28(2H)，6.89(1H)，7.03(1H)，7.25(2H)，7.60-7.93(8H)；MS(ESI)m/z467(M+H)。
实施例10
2-甲基-5-(4-吡啶-4-基-苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3- 甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序A，用实施例1和4-吡啶基硼酸获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.40(3H)，2.40(3H)，3.89(2H)，4.18(2H)，6.89(1H)，7.60-7.93(10H)，8.68(2H)；MS(ESI)m/z 462(M+H)。
实施例11
1-(3-甲硫基(methanesulfanyl)-苯基)-2-甲基-5-[4-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序A，用实施例2和4-[1-甲基-1H-吡唑]硼酸获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.40(3H)，2.40(3H)，2.85(2H)，3.80(3H)，4.28(2H)，6.90(1H)，7.54-7.93(10H)，8.20(1H)，8.34(1H)；MS(ESI)m/z 464(M+H)。
实施例12
5-[4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲 基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序A，用实施例2和4-[1-苄基-吡唑基]硼酸获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.35(3H)，2.15(3H)，2.85(3H)，4.28(2H)，5.01(2H)，6.80(1H)，7.05-7.20(5H)，7.50-7.93(8H)，8.22(1H)，8.39(1H)；MS(ESI)m/z 540(M+H)。
实施例13
1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶-4-基-苯基)-1H-吡咯-3- 甲酸乙酯；
标题化合物按照通用程序A，用实施例2和4-吡啶基硼酸获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.30(3H)，2.16(3H)，2.80(3H)，4.28(2H)，6.80(1H)，7.05-7.20(4H)，7.50-8.82(8H)；MS(ESI)m/z 461(M+H)。
实施例14
5-[4-(5-氰基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基- 1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序A，用实施例2和5-氰基吡啶-3-基硼酸获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.35(3H)，2.21(3H)，2.83(3H)，4.25(2H)，6.90(1H)，7.05-7.20(4H)，7.50-7.95(4H)，8.70(1H)，9.20(1H)，9.35(1H)；MS(ESI)m/z 486(M+H)。
实施例15
5-(4’-氯-联苯-4-基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲 酸乙酯
标题化合物按照通用程序A，用实施例2和4-氯苯基硼酸获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.31(3H)，2.20(3H)，2.80(3H)，4.35(2H)，6.89(1H)，7.33-7.91(12H)；MS(ESI)m/z 494(M+H)。
实施例16
1-(3-甲磺酰基-苯基)-5-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-1H-吡 咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序A，用实施例2和4-甲氧基苯基硼酸获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.31(3H)，2.20(3H)，2.80(3H)，3.70(3H)，4.35(2H)，6.80(1H)，6.85-7.40(4H)，7.50-7.91(8H)；MS(ESI)m/z 490(M+H)。
实施例17
5-(4’-氰基-联苯-4-基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3- 甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序A，用实施例2和4-氰基苯基硼酸获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.31(3H)，2.20(3H)，2.80(3H)，4.35(2H)，6.80(1H)，7.50-7.90(12H)；MS(ESI)m/z 485(M+H)。
实施例18
1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡咯-3- 甲酸乙酯
5mL甲苯中的实施例2(0.05g，0.108mmol)，吗啉(0.023g，0.24mmol)，Pd2(dba)3(0.002g)，BINAP(0.0035g)和叔丁醇钠(0.017g)的混合物加热至90℃，搅拌18小时。冷却后，混合物硅藻土过滤，减压浓缩，用DCM中乙酸乙酯(0-50％)梯度，通过快速层析纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.31(3H)，2.20(3H)，2.80(3H)，3.1(4H)，3.70(4H)，4.25(2H)，6.71(2H)，6.80(1H)，7.30-7.90(6H)；MS(ESI)m/z 469(M+H)。
实施例19
2-甲基-5-(4-戊基-苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸 乙酯
实施例19A
3-氧代-2-[2-氧代-2-(4-戊基-苯基)-乙基]-丁酸乙酯
标题化合物按照实施例1A所述方法，用2-溴-1-(4-戊基苯基)乙-1-酮代替2，4’-二溴苯乙酮获得。MS(DCI)m/z 319(M+H)，336(M+NH4)。
实施例19B
2-甲基-5-(4-戊基-苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸 乙酯
标题化合物按照实施例1B所述方法，用实施例19A代替实施例1A获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 0.90-1.32(6H)，1.35(3H)，1.66(2H)，2.30(3H)，2.62(3H)，3.80(2H)，4.38(2H)，6.85(1H)，7.18(2H)，7.40(2H)，7.52-7.93(4H)；MS(ESI)m/z 455(M+H)。
实施例20
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯-3- 甲酸乙酯
实施例20A
2-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-丁酸乙酯
标题化合物按照实施例1A所述方法，用2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮代替2，4’-二溴苯乙酮获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.31(3H)，2.20(3H)，3.32(2H)，3.75(1H)，4.05(2H)，7.35(2H)，7.83(2H)；MS(ESI)m/z 283(M+H)。
实施例20B
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯-3- 甲酸乙酯
标题化合物按照实施例1B所述方法，用实施例20A代替实施例1A，并用4-(哌啶-1-磺酰基)-苯胺代替4-氨基苯磺酰胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.30(3H)，1.55(6H)，2.25(3H)，2.42(4H)，4.20(2H)，6.89(1H)，7.30-7.44(4H)，7.49-7.92(4H)；MS(ESI)m/z 487(M+H)。
实施例21
5-(4-氯-苯基)-1-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3- 甲酸乙酯
标题化合物按照实施例1B所述方法，用实施例20A代替实施例1A，并用4-氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺代替4-氨基苯磺酰胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.31(3H)，2.15(3H)，2.47(6H)，4.29(2H)，6.90(1H)，7.33-7.82(8H)；MS(ESI)m/z 447(M+H)。
实施例22
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯- 3-甲酸乙酯
标题化合物按照实施例1B所述方法，用实施例20A代替实施例1A，并用3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯胺代替4-氨基苯磺酰胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.29(3H)，1.60(4H)，2.18(3H)，2.85(4H)，4.35(2H)，6.99(1H)，7.30-7.80(8H)；MS(ESI)m/z 473(M+H)。
实施例23
5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3- 甲酸乙酯
标题化合物按照实施例1B所述方法，用实施例20A代替实施例1A，并用3-(哌啶-1-磺酰基)-苯胺代替4-氨基苯磺酰胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.29(3H)，1.60(6H)，2.40(3H)，2.85(4H)，4.35(2H)，6.99(1H)，7.30-7.80(8H)；MS(ESI)m/z 487(M+H)。
实施例24
1-[3-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸 乙酯
标题化合物按照实施例1B所述方法，用实施例20A代替实施例1A，并用3-氨基-苯磺酰胺代替4-氨基苯磺酰胺获得。1HNMR(CDCl3)δ ppm 1.33(3H)，2.15(3H)，3.40(2H)，4.25(2H)，6.82(1H)，7.30-7.982(8H)；MS(ESI)m/z 419(M+H)。
实施例25
5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照实施例1B所述方法，用实施例20A代替实施例1A，并用4-氨基-硝基苯代替4-氨基苯磺酰胺获得。1HNMR(CDCl3)δ ppm 1.30(3H)，2.20(3H)，4.00(2H)，6.52-7.00(5H)，7.33-7.45(4H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)。
实施例26
1-(4-氨基-苯基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将SnCl2(0.22g，1.172mmol)的HCl(浓，1mL)溶液加到-15℃的实施例25(0.09g，0.234mmol)的乙醇(5mL)混悬液中。混合物加热到60℃，30分钟。冷却后，混合物用KOH(50％)水溶液碱化到pH12，并用DCM(100mL)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δppm 1.30(3H)，2.20(3H)，4.29(2H)，6.93(1H)，7.30-8.20(8H)；MS(ESI)m/z 355(M+H)。
实施例27
1-(4-叠氮基-苯基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将NaNO2(0.015g，0.216mmol)的水溶液(1.5mL)用10分钟加到冰冷的实施例26(0.075g，0.212mmol)的HCl(3mL，37％ w/v)溶液中。0℃搅拌用10分钟滴加NaN3(0.138g，2.12mmol)的水(0.5mL)溶液，混合物升温至25℃。室温再搅拌20分钟，混合物用DCM(3 x 25mL)萃取，干燥合并的有机相(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 381(M+H)；IR：2097cm-1。
实施例28
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙 酯
标题化合物依据实施例1B中所述的程序，用实施例20A代替实施例1A而获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.31(3H)，2.25(3H)，3.42(2H)，4.20(2H)，6.89(1H)，7.30-7.44(4H)，7.49-7.92(4H)；MS(ESI)m/z 419(M+H)。
实施例29
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸钠
实施例28(4.0g，9.55mmol)以及含水NaOH(5M，10mL)的50mL乙醇加热回流20小时。冷却后过滤分离沉淀，用15mL乙醇洗涤2次并干燥，得到二钠盐产物。1H NMR(D2O)δ ppm2.16(3H)，3.40(2H)，6.29(1H)，7.33-7.42(4H)，7.53-7.98(4H)；MS(ESI)m/z 389/391。
或者：
实施例28(4.19g，10mmol)混悬在乙醇(50mL)中，用5M含水NaOH(10mL)处理。混合物加热回流80分钟。混悬液过滤，收集米黄色固体，乙醇洗涤，在1:1 EtOAc/CH2Cl2中充分搅拌，过滤重新收集，用更多1:1 EtOAc/CH2Cl2洗涤。固体真空干燥，得到二钠盐产物。MS(ESI：负离子检测)m/z 389/391.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.67(d，2H)，7.20(d，2H)，7.07(d，2H)，6.98(d，2H)，6.54(s，1H)，2.32(s，3H)。
二钠盐(0.94g)搅拌下，在EtOAc和0.5M含水HCl溶液(10mL)之间分配。加入己烷，充分搅拌二相混合物。分离有机相，用水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩，得到游离酸。
实施例30
5-(4-氯-苯基)-1-[4-(二甲基氨基亚甲基-氨磺酰基)-苯基]-2-甲 基-1H-吡咯-3-甲酸N-甲氧基-N-甲基-酰胺
实施例30A
5-(4-氯-苯基)-1-[4-(二甲氨基亚甲基-氨磺酰基)-苯基]-2-甲基- 1H-吡咯-3-碳酰氯
乙二酰氯(DCM中2M，3.84mL)0℃下滴加到实施例29(1.5g，3.84mmol)的DCM(25mL)/DMF(0.5mL)溶液中。混合物搅拌3小时，随后减压浓缩混合物，直接用于下一步。MS(ESI)m/z464。
实施例30B
5-(4-氯-苯基)-1-[4-(二甲基氨基亚甲基-氨磺酰基)-苯基]-2-甲 基-1H-吡咯-3-甲酸N-甲氧基-N-甲基-酰胺
将TEA(1.62mL，11.6mmol)加入DCM(50mL)中实施例30A(1.9g，4.64mmol)和N，O二甲基羟胺盐盐酸盐(0.5g，5.11mmol)的冷(0℃)混合物。混合物室温搅拌5小时，然后减压除去溶剂，用DCM:甲醇(95:5)混合物色谱法纯化残留物，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.20(3H)，2.47(6H)，2.74(3H)，3.39(3H)，6.20(1H)，7.33-7.42(4H)，7.50-7.90(5H)；MS(ESI)m/z489(M+H)。
通用程序B：
将格氏试剂(5eq)室温下加入无水THF(5mL)的N-甲基N-甲氧基羧酸酰胺(Weinreb酰胺，如实施例30或实施例40)(0.075g，0.153mmol)溶液中。混合物加热回流，用TLC监测。完成后(由TLC测定)，冷却混合物，小心地加入氯化铵溶液(饱和，2ml)、水(5mL)终止，并用DCM(3 x 30mL)萃取。合并后的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，用或DCM或DCM:EtOAc(4:1)混合物色谱法纯化残留物。
实施例31
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺
标题化合物依据通用程序B，用实施例30和乙基溴化镁(1.0M，THF中)获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.20(3H)，2.20(3H)，2.45(2H)，3.39(2H)，6.95(1H)，7.33-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 403(M+H)。
实施例32
4-[5-(4-氯-苯基)-3-异丁酰基-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺
标题化合物依据通用程序B，用实施例30和异丙基溴化镁(2.0M，THF中)获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.23(6H)，2.26(3H)，2.70(1H)，3.45(2H)，6.85(1H)，7.33-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 417(M+H)。
实施例33
4-[5-(4-氯-苯基)-3-环丙烷羰基-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺
标题化合物依据通用程序B，用实施例30和环丙基溴化镁(0.50M，THF中)获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 0.75(4H)，1.10(1H)，2.26(3H)，4.85(2H)，6.85(1H)，7.05-7.95(8H)；MS(ESI)m/z415(M+H)。
实施例34
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-(4-甲基-苯甲酰基)-吡咯-1-基]-苯磺 酰胺
标题化合物依据通用程序B，用实施例30和乙基溴化镁(1.0M，THF中)获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.26(3H)，2.35(3H)，3.55(2H)，6.75(1H)，7.25-7.92(12H)；MS(ESI)m/z 465(M+H)。
实施例35
4-[3-(4-氯-3-甲基-苯甲酰基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-吡咯-1-基]- 苯磺酰胺
标题化合物依据通用程序B，用实施例30和4-氯-3-甲基苯基溴化镁(1.0M，THF中)获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.20(3H)，2.30(3H)，3.80(2H)，6.90(1H)，7.34-7.92(11H)；MS(ESI)m/z 499。
实施例36
4-[3-(4-氯-苯甲酰基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰 胺
标题化合物依据通用程序B，用实施例30和4-氯苯基溴化镁(1.0M，THF中)获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.16(3H)，3.72(2H)，6.95(1H)，7.33-7.99(12H)；MS(ESI)m/z 486(M+H)。
实施例37
4-[5-(4-氯-苯基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-吡咯-1- 基]-苯磺酰胺
标题化合物依据通用程序B，用实施例30和5-氟-2-甲氧基苯基溴化镁(0.5M，THF中)获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.22(3H)，3.70(3H)，3.80(2H)，6.90(1H)，6.95(1H)，7.15-7.92(10H)；MS(ESI)m/z 499(M+H)。
实施例38
5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-(3-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙 酯
标题化合物依据实施例1B所述的程序，用实施例20A代替实施例1A，并用3-甲磺酰基-苯胺代替4-氨基苯磺酰胺获得。1HNMR(CDCl3)δ ppm 1.35(3H)，2.18(3H)，2.75(3H)，4.27(2H)，6.99(1H)，7.33-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 418(M+H)。
实施例39
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸
含实施例38(0.47g，1.13mmol)，NaOH(5M，1.14mL)的30ml乙醇加热回流20小时，然后冷却到环境温度。溶液pH调至4(HCl，6M)，之后用DCM(3 x 100mL)萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩有机相，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.15(3H)，2.65(3H)，6.25(1H)，7.38-7.85(8H)；MS(ESI)m/z 390(M+H)。
实施例40
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲 氧基-甲酰胺
实施例40A
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-碳酰氯
标题化合物依据实施例30A所述的程序，用实施例39代替实施例29获得。MS(DCI)m/z 408。
实施例40B
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸 N-甲氧基-N-甲基酰胺
标题化合物依据实施例30B所述的程序，用实施例40A代替实施例30A获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.19(3H)，2.60(3H)，2.75(3H)，3.40(3H)，6.50(1H)，7.33-7.85(8H)；MS(ESI)m/z 433(M+H)。
实施例41
1-[5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基] 丙-1-酮
标题化合物依据通用程序B所述的程序，用实施例40和乙基溴化镁(1M，THF中)获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.20(3H)，2.18(3H)，2.45(2H)，2.75(3H)，6.70(1H)，7.33-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 402(M+H)。
实施例42
2-甲基-1-(3-(甲磺酰基)苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物依据实施例1所述的程序，用苯乙酮代替实施例1A中2，4’-二溴苯乙酮，并用3-(甲基磺酰基)苯胺代替实施例1B中4-氨基苯磺酰胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.30(3H)，2.18(3H)，2.45(3H)，4.29(2H)，6.80(1H)，7.20-7.90(9H)；MS(ESI)m/z384(M+H)。
实施例43
5-(4-氯-苯基)-1-(3-乙磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙 酯
实施例43A
1-乙磺酰基-3硝基-苯
硝酸钾(4.46g，44.12mmol)室温下分批加入乙基苯基砜的浓HCl(25ml)溶液中，然后混合物加热回流一小时。冷却后，混合物倒在(pour onto)冰上，过滤收集沉淀。固体用冷水(2 x 50mL)洗涤并干燥。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.28(3H)，3.45(2H)，7.80(1H)，8.21(1H)，8.30(1H)，8.85(1H)；MS(DCI)m/z 216(M+H)。
实施例43B
3-乙磺酰基-苯胺
0℃下实施例43A(0.6g，2.78mmol)混悬于乙醇(35mL)中，然后加入SnCl2(2.64g，13.9mmol)的HCl(浓，10mL)溶液。混合物加热至60℃，30分钟，冷却到室温。混合物pH用KOH水溶液(50％)调节至pH12，用DCM(3 x 100mL)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.27(3H)，3.49(2H)，4.6(2H)，7.00-7.40(4H)；MS(DCI)m/z 186(M+H)。
实施例43C
5-(4-氯-苯基)-1-(3-乙磺酰基-苯胺)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙 酯
标题化合物按照实施例1B所述的程序，用实施例20A代替实施例1A，并用3-乙磺酰基-苯胺代替4-氨基苯磺酰胺而获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.28(3H)，1.32(3H)，2.18(3H)，3.45(2H)，4.20(2H)，6.89(1H)，7.33-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 432(M+H)。
实施例44
1-(3-乙磺酰基-苯胺)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照实施例1所述的程序，用苯乙酮代替实施例1A中2，4’-二溴苯乙酮，并用3-乙磺酰基-苯胺代替实施例1B中4-氨基苯磺酰胺而获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.25(3H)，1.30(3H)，2.16(3H)，3.45(2H)，4.20(2H)，6.89(1H)，7.25-7.90(9H)；MS(ESI)m/z 398(M+H)。
实施例45
2-甲基-5-苯基-1-[3-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙 酯
标题化合物按照实施例1所述的程序，用苯乙酮代替实施例1A中2，4’-二溴苯乙酮，并用3-(丙烷-2-磺酰基)-苯胺代替实施例1B中4-氨基苯磺酰胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.33(3H)，1.33(6H)，2.18(3H)，3.34(1H)，4.20(2H)，6.80(1H)，7.20-7.80(9H)；MS(ESI)m/z 412(M+H)。
实施例46
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙 酯
实施例46A
2-苯甲酰基-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯
标题化合物按照实施例1A所述的程序，用2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮代替2，4’-二溴苯乙酮，并用3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯而获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.31(3H)，3.10(2H)，4.12(2H)，4.45(1H)，7.35-7.89(9H)；MS(ESI)m/z 345(M+H)。
实施例46B
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙 酯
标题化合物按照实施例1B所述的程序，用实施例46A代替实施例1A，并用3-甲磺酰基-苯胺代替4-氨基苯磺酰胺而获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.30(3H)，2.85(3H)，4.29(2H)，6.90(1H)，7.22-7.90(13H)；MS(ESI)m/z 480(M+H)。
实施例47
5-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3- 甲酸乙酯
实施例47A
4-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-苯甲酰基)-4-氧代-丁酸乙酯
标题化合物按照实施例1A所述的程序，用2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮代替2，4’-二溴苯乙酮，并用3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯而获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.30(3H)，3.05(2H)，4.12(2H)，4.45(1H)，7.05-7.85(8H)；MS(ESI)m/z 363(M+H)。
实施例47B
5-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3- 甲酸乙酯
标题化合物按照实施例1B所述的程序，用实施例47A代替实施例1A，并用3-甲磺酰基-苯胺代替4-氨基苯磺酰胺而获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.27(3H)，2.84(3H)，4.23(2H)，6.92(1H)，7.02-7.90(12H)；MS(ESI)m/z 498(M+H)。
实施例48
5-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3- 甲酸乙酯
实施例48A
4-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯甲酰基)-4-氧代-丁酸乙酯
标题化合物按照实施例1A所述的程序，用2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮代替2，4’-二溴苯乙酮，并用3-(2-氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯而获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.30(3H)，3.05(2H)，4.12(2H)，4.45(1H)，7.00-7.80(8H)；MS(ESI)m/z363(M+H)。
实施例48B
5-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3- 甲酸乙酯
标题化合物按照实施例1B所述的程序，用实施例48代替实施例1A，并用3-甲磺酰基-苯胺代替4-氨基苯磺酰胺而获得。1HNMR(CDCl3)δ ppm 1.34(3H)，2.80(3H)，4.29(2H)，6.90(1H)，7.02-7.90(12H)；MS(ESI)m/z 498(M+H)。
实施例49
5-(4-氯-苯基)-2-乙基-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙 酯
实施例49A
2-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-戊酸乙酯
标题化合物按照实施例1A所述的程序，用2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮代替2，4’-二溴苯乙酮，并用3-氧代-戊酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯而获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.10(3H)，1.30(3H)，2.49(2H)，3.18(2H)，3.70(1H)，4.12(2H)，7.35-7.80(4H)；MS(ESI)m/z297(M+H)。
实施例49B
5-(4-氯-苯基)-2-乙基-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙 酯
标题化合物按照实施例1B所述的程序，用实施例49A代替实施例1A，并用3-甲磺酰基-苯胺代替4-氨基苯磺酰胺而获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.20(3H)，1.34(3H)，2.55(2H)，2.83(3H)，4.30(2H)，6.81(1H)，7.30-7.80(8H)；MS(ESI)m/z 432(M+H)。
实施例50
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸苄 酯
实施例50A
2-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-丁酸苄酯
标题化合物按照实施例1A所述的程序，用2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮代替2，4’-二溴苯乙酮，并用3-氧代-丁酸苄酯代替乙酰乙酸乙酯而获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.10(3H)，3.18(2H)，3.72(1H)，5.12(2H)，7.25-7.83(9H)；MS(ESI)m/z 345(M+H)。
实施例50B
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸苄 酯
标题化合物按照实施例1B所述的程序，用实施例50A代替实施例1A，并用3-甲磺酰基-苯胺代替4-氨基苯磺酰胺而获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.20(3H)，2.85(3H)，5.50(2H)，6.85(1H)，7.20-7.80(13H)；MS(ESI)m/z 480(M+H)。
通用程序C：
将乙醛、乙烯基酮(1.1eq)、3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物(0.15eq)和TEA(1.5eq)的混合物在乙醇(2.5M)中加热回流20小时。冷却后，混合物用DCM稀释，用NH4Cl溶液洗涤，然后用含水碳酸氢钠(10％溶液)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通常用DCM中乙酸乙酯(0-40％)梯度快速层析纯化。
通用程序D：
从通用程序C得到的1，4-二酮，胺(1.3eq)和对-甲苯磺酸(0.05eq)在甲苯中加热回流24小时。冷却后，混合物用DCM稀释，用HCl(1M)和碳酸二氢钠溶液(10％溶液)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物可用DCM中乙酸乙酯梯度(0-40％)色谱法纯化。
实施例51
1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯
实施例51A
1-苯基-戊烷-1，4-二酮
标题化合物按照通用程序C所述的程序，用苯甲醛和丁-3-烯-2-酮获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.10(3H)，2.63(2H)，2.85(2H)，7.30-7.80(5H)；MS(DCI)m/z 177(M+H)。
实施例51B
1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯
标题化合物按照通用程序δ所述的程序，用实施例51A和对-甲磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.15(3H)，2.83(3H)，6.10(1H)，6.20(1H)，7.22-7.98(9H)；MS(ESI)m/z 312(M+H)。
实施例52
1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例51A和间-甲磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.18(3H)，2.80(3H)，6.12(1H)，6.24(1H)，7.22-7.98(9H)；MS(ESI)m/z 312(M+H)。
实施例53
1-(3-乙磺酰基-苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例51A和间-乙磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.30(3H)，2.16(3H)，3.45(2H)，6.10(1H)，6.25(1H)，7.25-7.99(9H)；MS(ESI)m/z326(M+H)。
实施例54
4-(2-甲基-5-苯基-吡咯-1-基)-苯磺酰胺
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例51A和对-氨基-苯磺酰胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.15(3H)，4.00(2H)，6.10(1H)，6.20(1H)，7.20-7.98(9H)；MS(ESI)m/z 313(M+H)。
实施例55
2-(4-氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯
实施例55A
1-(4-氯-苯基)-戊烷-1，4-二酮
标题化合物按照通用程序C所述的程序，用4-氯-苯甲醛和丁-3-烯-2-酮获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.15(3H)，2.60(2H)，2.87(2H)，7.35-7.83(4H)；MS(DCI)m/z 211(M+H)。
实施例55B
2-(4-氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例55A和对-甲磺酰基-苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.15(3H)，2.83(3H)，6.10(1H)，6.20(1H)，7.22-7.98(8H)；MS(ESI)m/z 346(M+H)。
实施例56
2-(4-氯-苯基)-1-(3-乙磺酰基-苯基)-5-甲基-1H-吡
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例55A和间-乙磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.28(3H)，2.16(3H)，3.40(2H)，6.14(1H)，6.22(1H)，7.35-7.95(8H)；MS(ESI)m/z360(M+H)。
实施例57
2-(4-氯-苯基)-5-甲基-1-[3-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-1H-吡
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例55A和间-异丙基磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.28(6H)，2.16(3H)，3.40(1H)，6.14(1H)，6.22(1H)，7.35-7.95(8H)；MS(ESI)m/z374(M+H)。
实施例58
2-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例55A和间-甲磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.16(3H)，2.85(3H)，6.04(1H)，6.20(1H)，7.35-7.95(8H)；MS(ESI)m/z 346(M+H)。
实施例59
4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例55A和对-氨基磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.10(3H)，4.05(2H)，6.12(1H)，6.17(1H)，7.30-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 347(M+H)。
实施例60
2-(4-氯-苯基)-5-甲基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例55A和对-甲硫基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.15(3H)，2.50(3H)，6.15(1H)，6.29(1H)，7.20-7.40(8H)；MS(ESI)m/z 314(M+H)。
实施例61
2-(4-氯-苯基)-5-甲基-1-(4-三氟甲硫基-苯基)-1H-吡咯
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例55A和对-三氟甲硫基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.15(3H)，6.10(1H)，6.19(1H)，7.22-7.50(8H)；MS(ESI)m/z 368(M+H)。
实施例62
5-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-2-甲基-苯并噻唑
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例55A和2-甲基-苯并噻唑-5-基胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.19(3H)，2.75(3H)，6.14(1H)，6.25(1H)，7.32-8.20(7H)；MS(ESI)m/z 339(M+H)。
实施例63
1-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰基}-哌啶
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例55A和对-哌啶基磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.40-1.60(6H)，2.20(3H)，2.92(4H)，6.18(1H)，6.35(1H)，7.03-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 415(M+H)。
实施例65
4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-N-甲基-苯磺酰胺
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例55A和对-氨基-N-甲基磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.20(3H)，2.45(3H)，3.05(1H)，6.15(1H)，6.25(1H)，7.33-7.82(8H)；MS(ESI)m/z 361(M+H)。
实施例66
4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺
实施例66A
1-(4-氟-苯基)-戊烷-1，4-二酮
标题化合物按照通用程序C所述的程序，用4-氟-苯甲醛和丁-3-烯-2-酮获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.15(3H)，2.60(2H)，2.87(2H)，7.05-7.87(4H)；MS(DCI)m/z 195(M+H)。
实施例66B
4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例66A和对-氨基磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.18(3H)，4.71(2H)，6.13(1H)，6.34(1H)，7.05-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 331(M+H)。
实施例67
3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例66A和间-氨基磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.18(3H)，2.50(2H)，6.10(1H)，6.22(1H)，7.03-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 331(M+H)。
实施例68
4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例66A和对-氨基-N，N-二甲基磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.18(3H)，2.47(6H)，6.10(1H)，6.30(1H)，7.03-7.90(8H)；MS(ESI)m/z359(M+H)。
实施例69
4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-N-甲基-苯磺酰胺
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例66A和对-氨基-N-甲基磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.16(3H)，2.40(3H)，3.95(1H)，6.05(1H)，6.35(1H)，7.03-7.82(8H)；MS(ESI)m/z 345(M+H)。
实施例70
4-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯-1-基]-苯磺酰胺
实施例70A
1-(3-三氟甲基-苯基)-戊烷-1，4-二酮
标题化合物按照通用程序C所述的程序，用3-三氟甲基苯甲醛和丁-3-烯-2-酮获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.12(3H)，2.68(2H)，2.81(2H)，7.27-8.00(4H)；MS(DCI)m/z 245(M+H)。
实施例70B
4-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯-1-基]-苯磺酰胺
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例70A和对-氨基磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.17(3H)，4.09(2H)，6.10(1H)，6.27(1H)，7.25-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 381(M+H)。
实施例71
3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯-1-基]-苯磺酰胺
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例70A和间-氨基磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.14(3H)，3.00(2H)，6.10(1H)，6.27(1H)，7.25-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 381(M+H)。
实施例72
N，N-二甲基-4-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯-1-基]-苯磺酰 胺
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例70A和对-氨基-N，N-二甲基磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.10(3H)，2.52(6H)，6.18(1H)，6.25(1H)，7.23-7.90(8H)；MS(ESI)m/z409(M+H)。
实施例73
N-甲基-4-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯-1-基]-苯磺酰胺
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例70A和对-氨基-N-甲基磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.17(3H)，2.40(3H)，3.45(1H)，6.01(1H)，6.19(1H)，7.23-7.80(8H)；MS(ESI)m/z 395(M+H)。
实施例74
4-(2-甲基-5-邻-甲苯基-吡咯-1-基)-苯磺酰胺
实施例74A
1-邻-甲苯基-戊烷-1，4-二酮
标题化合物按照通用程序C所述的程序，用2-甲基苯甲醛和丁-3-烯-2-酮获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.12(3H)，2.35(3H)，2.65(2H)，2.81(2H)，7.14-7.77(4H)；MS(m/z)191(M+H)。
实施例74B
4-(2-甲基-5-邻-甲苯基-吡咯-1-基)-苯磺酰胺
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例74A和对-氨基磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.15(3H)，2.35(3H)，4.50(2H)，6.10(1H)，6.20(1H)，7.15-7.90(8H)；MS(ESI)m/z327(M+H)。
实施例75
4-(2-联苯-4-基-5-甲基-吡咯-1-基)-苯磺酰胺
实施例75A
1-联苯-4-基-戊烷-1，4-二酮
标题化合物按照通用程序C所述的程序，用4-联苯甲醛和丁-3-烯-2-酮获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.08(3H)，2.65(2H)，2.83(2H)，7.22-7.97(9H)；MS(DCI)m/z 253(M+H)。
实施例75B
4-(2-联苯-4-基-5-甲基-吡咯-1-基)-苯磺酰胺
标题化合物按照通用程序D所述的程序，用实施例75A和对-氨基磺酰基苯胺获得。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.20(3H)，4.09(2H)，6.18(1H)，6.29(1H)，7.22-7.90(13H)；MS(ESI)m/z 389(M+H)。
实施例76
4-(2-甲基-5-间-甲苯基-吡咯-1-基)-苯磺酰胺
间(Meta)-甲基苯甲醛和丁-3-烯-2-酮按照通用程序C中描述的程序处理，随后将所得产物与对-氨基磺酰基苯胺一起置于通用程序D描述的条件下，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm2.15(3H)，2.05(3H)，4.90(2H)，6.10(1H)，6.30(1H)，6.89-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 327(M+H)。
实施例77
4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺
2，4-二氯苯甲醛和丁-3-烯-2-酮按照通用程序C中描述的程序处理，随后将所得产物与对-氨基磺酰基苯胺一起置于通用程序D描述的条件下，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.20(3H)，4.82(2H)，6.12(1H)，6.35(1H)，7.15-7.90(8H)；MS(ESI)m/z381/383。
实施例78
1-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰基}-哌啶
2，4-二氯苯甲醛和丁-3-烯-2-酮按照通用程序C中描述的程序处理，随后将所得产物与对-哌啶基磺酰基苯胺一起置于通用程序D描述的条件下，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.50(6H)，2.10(3H)，2.80(4H)，6.08(1H)，6.35(1H)，7.33-7.90(7H)；MS(ESI)m/z 449/451(M+H)。
实施例79
4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-N-甲基-苯磺酰胺
2，4-二氯苯甲醛和丁-3-烯-2-酮按照通用程序C中描述的程序处理，随后将所得产物与对-氨基-N-甲基磺酰基苯胺一起置于通用程序D描述的条件下，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.20(3H)，2.65(3H)，4.25(1H)，6.15(1H)，6.25(1H)，7.03-7.82(7H)；MS(ESI)m/z 395/397(M+H)。
实施例80
4-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺
4-溴苯甲醛和丁-3-烯-2-酮按照通用程序C中描述的程序处理，随后将所得产物与对-氨基磺酰基苯胺一起置于通用程序D描述的条件下，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.15(3H)，4.81(2H)，6.15(1H)，6.29(1H)，6.95-7.85(8H)；MS(ESI)m/z 391/393(M+H)。
实施例81
3-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-N-甲基-苯磺酰胺
4-溴苯甲醛和丁-3-烯-2-酮按照通用程序C中描述的程序处理，随后将所得产物与间-氨基-N-甲基磺酰基苯胺一起置于通用程序D描述的条件下，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm2.15(3H)，2.65(3H)，4.28(1H)，6.15(1H)，6.35(1H)，6.85-7.82(8H)；MS(ESI)m/z 405/407(M+H)。
实施例82
1-{4-[2-(3-溴-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺}-哌啶
3-溴苯甲醛和丁-3-烯-2-酮按照通用程序C中描述的程序处理，随后将所得产物与对-哌啶基磺酰基苯胺一起置于通用程序D描述的条件下，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.45-1.60(6H)，2.18(3H)，3.05(4H)，6.18(1H)，6.40(1H)，7.05-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 459/461(M+H)。
实施例83
1-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰基}-哌啶
3-氟苯甲醛和丁-3-烯-2-酮按照通用程序C中描述的程序处理，随后将所得产物与对-哌啶基磺酰基苯胺一起置于通用程序D描述的条件下，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.42-1.65(6H)，2.15(3H)，2.95(4H)，6.15(1H)，6.40(1H)，6.65-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 399(M+H)。
实施例84
4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺
3-氟苯甲醛和丁-3-烯-2-酮按照通用程序C中描述的程序处理，随后将所得产物与对-氨基磺酰基苯胺一起置于通用程序D描述的条件下，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.18(3H)，4.71(2H)，6.13(1H)，6.34(1H)，7.05-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 331(M+H)。
实施例85
1-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰基}-哌啶
2-氟苯甲醛和丁-3-烯-2-酮按照通用程序C中描述的程序处理，随后将所得产物与对-哌啶基磺酰基苯胺一起置于通用程序D描述的条件下，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.50(6H)，2.21(3H)，2.85(4H)，6.15(1H)，6.25(1H)，7.03-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 399(M+H)。
实施例86
4-[2-(3-氟-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-N-甲基-苯磺酰胺
3-氟苯甲醛和丁-3-烯-2-酮按照通用程序C中描述的程序处理，随后将所得产物与间-氨基-N-甲基磺酰基苯胺一起置于通用程序D描述的条件下，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm2.15(3H)，2.65(3H)，4.20(1H)，6.15(1H)，6.40(1H)，6.65-7.85(8H)；MS(ESI)m/z 345(M+H)。
实施例87
4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-N-甲基-苯磺酰胺
2-氯苯甲醛和丁-3-烯-2-酮按照通用程序C中描述的程序处理，随后将所得产物与间-氨基-N-甲基磺酰基苯胺一起置于通用程序D描述的条件下，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm2.20(3H)，2.65(3H)，4.25(1H)，6.15(1H)，6.35(1H)，7.03-7.75(8H)；MS(ESI)m/z 361(M+H)。
实施例88
4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
3-氯苯甲醛和丁-3-烯-2-酮按照通用程序C中描述的程序处理，随后将所得产物与对-氨基-N，N-二甲基磺酰基苯胺一起置于通用程序D描述的条件下，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.15(3H)，2.52(6H)，6.18(1H)，6.35(1H)，7.00-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 375(M+H)。
实施例89
1-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰基}-哌啶
3-氯苯甲醛和丁-3-烯-2-酮按照通用程序C中描述的程序处理，随后将所得产物与对-哌啶基磺酰基苯胺一起置于通用程序D描述的条件下，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.42-1.65(6H)，2.18(3H)，3.00(4H)，6.18(1H)，6.40(1H)，6.85-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 415(M+H)。
实施例90
4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡咯-1-基]-N-甲基-苯磺酰胺
3-氯苯甲醛和丁-3-烯-2-酮按照通用程序C中描述的程序处理，随后将所得产物与间-氨基-N-甲基磺酰基苯胺一起置于通用程序D描述的条件下，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm2.15(3H)，2.62(3H)，4.25(1H)，6.15(1H)，6.39(1H)，6.85-7.90(8H)；MS(ESI)m/z 361(M+H)。
实施例91
N-甲基-4-(2-甲基-5-间-甲苯基-吡咯-1-基)-苯磺酰胺
3-甲基苯甲醛和丁-3-烯-2-酮按照通用程序C中描述的程序处理，随后将所得产物与对-氨基-N-甲基磺酰基苯胺一起置于通用程序D描述的条件下，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm2.18(3H)，2.30(3H)，2.48(3H)，3.45(1H)，6.11(1H)，6.29(1H)，7.03-7.82(8H)；MS(ESI)m/z 341(M+H)。
实施例92
5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲醛
往实施例55(1.0g，2.9mmol)的DMF(2.2mL，29mmol)和甲苯(15mL)溶液中，15分钟内加入POCl3。再搅拌20分钟后，混合物70℃加热5小时。冷却后，混合物倾倒在含水醋酸钠的冷溶液(50mL，20％)，用EtOAc(3 x 100mL)萃取，合并的有机相用含水碳酸氢钠溶液(150mL，10％)、水(150mL)和盐水(150mL)洗涤。溶液用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用快速层析法纯化(DCM)。1H NMR(CDCl3)δ ppm 2.15(3H)，2.80(3H)，6.20(1H)，7.35-7.95(8H)，9.65(1H)；MS(ESI)m/z 374(M+H)。
实施例93A和93B
4-[5-(4-氯-苯基)-3-碘-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺(93A) 和
4-[2-(4-氯-苯基)-3，4-二碘-5-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺(93B)
往冰浴冷却的实施例29(2.07g，4.76mmol)的二钠盐的DMF(30mL)和水(7.5mL)的溶液，经10分钟加入碘(2.67g，10.5mmol)，所得溶液搅拌冷却20分钟。室温下再搅拌45分钟。混合物用10％含水Na2S2O3(25mL)终止，并在0.1M含水KH2PO4和2:1 EtOAc/己烷之间分配。分离各层，水相(pH～7)用另外的2:1 EtOAc/己烷(2x)萃取。合并的有机相水洗，干燥(Na2SO4)，硅胶过滤并浓缩。得到的粉末置于Alltech硅胶柱上(平均孔径
Figure A200780023736D0094152537QIETU
，颗粒大小50μM)进行层析(0→10％ EtOAc/CH2Cl2)。得到的物质在MeOH(120mL)中沸腾，热滤，以热MeOH冲洗，回到沸腾状态，用水(6mL)处理，冷却过夜。过滤收集得到的白色粉末，真空干燥，得到单碘化合物实施例93A。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.86(d，2H)，7.46(bs，2H)，7.42(d，2H)，7.26(d，2H)，7.02(d，2H)，6.56(s，1H)，2.08(s，3H)；MS(DCI)m/z 473/475。
母液浓缩，用制备HPLC[Waters XTerra RP18柱，30 x 100mm，流速40mL/min，20％ 3分钟，然后缓冲剂(0.1M含水碳酸氢铵，用浓的含水NH4OH调至pH10)中MeCN梯度20-70％32分钟]纯化两次，得到二碘化合物实施例93B。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.79(d，2H)，7.44(bs，2H)，7.40(d，2H)，7.34(d，2H)，7.16(d，2H)，2.16(s，3H)；MS(ESI：负离子检测)m/z597/599。
实施例94
4-[5-(4-氯-苯基)-3-(4-羟甲基-苯基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰 胺
实施例93A的单碘代化合物(29mg，0.060mmol)、4-(羟甲基)苯基硼酸(14mg，0.090mmol)和醋酸钯(2.2mg，0.010mmol)以及1M Cs2CO3(0.090mL，0.090mmol)混悬于乙醇(0.50mL)中，然后微波(Personal Chemistry：Emrys Creator)加热90℃ 15分钟，100℃ 10分钟。用EtOAc(2mL)稀释混合物，硅藻土过滤，EtOAc冲洗。滤液用己烷(0.5mL)稀释并用1M含水NaOH洗涤。有机相放到一边，但分离所形成的胶，溶解到EtOAc(2mL)中，己烷(0.5mL)稀释，水洗。此第二次的有机相与第一次有机相合并，干燥(Na2SO4)，浓缩，Alltech硅胶柱(平均孔径
Figure A200780023736D0094152537QIETU
，颗粒大小50μM)(30→20％己烷/Et2O)层析(加一滴醋酸)，然后类似地再层析(30→10％己烷/Et2O)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.89(d，2H)，7.50-7.46(m，4H)，7.44(d，2H)，7.37(d，2H)，7.28(d，2H)，7.09(d，2H)，6.65(s，1H)，5.16(bs，1H)，4.52(s，2H)，2.18(s，3H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 451/453。
实施例95
4-[3-苯并呋喃-2-基-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰 胺
苯并呋喃-2-基硼酸(0.385mL 0.2M于乙醇中，0.077mmol)溶液加到含有醋酸钯(2.3mg，0.010mmol)的2ml微波小瓶中，然后加入1M Cs2CO3(0.06mL)水溶液和乙醇中的实施例93A单碘代化合物溶液(0.650mL，0.027mmol)。混合物微波加热120℃ 15分钟，冷却，并由Silicycle Chemical Division提供的Si-碳酸盐短柱(Si-Carbonate cartridge)过滤，并减压浓缩。残留物溶解在1:1DMSO/MeOH中，用乙腈/水0.1％ TFA梯度稀释法通过反相HPLC纯化。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.92(d，2H)，7.62(m，1H)，7.57(m，1H)，7.50(d，2H)，7.30(d，2H)，7.28-7.22(m，2H)，7.12(d，2H)，6.95(s，1H)，6.88(s，1H)，2.38(s，3H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 561(M-1)。
实施例96
5-(4-氯-苯基)-4-碘-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲 酸乙酯
实施例28(4.19g，10mmol)溶解在DMF(20mL，0.5M)中，用碘(5.33g，21.0mmol)分部处理15分钟。再30分钟后，混合物用10％含水Na2S2O3(50mL)终止，在2:1 EtOAc/己烷和水之间分配。分离水相，用另外的2:1 EtOAc/己烷(2 x 150mL)萃取，合并的有机相用水洗，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。得到的固体用CH2Cl2打浆，过滤，用更多CH2Cl2冲洗，真空干燥，得到粉末。滤液用MeCN打浆，过滤，用更多MeCN冲洗，真空干燥。重复用MeCN洗浆，得到粉末状标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.81(d，2H)，7.46(bs，2H)，7.45(d，2H)，7.34(d，2H)，7.18(d，2H)，4.27(q，2H)，2.28(s，3H)，1.32(t，3H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 543/545。
实施例97
5-(4-氯-苯基)-4-(4-羟甲基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)- 1H-吡咯-3-甲酸乙酯
1M含水Cs2CO3(0.080mL，0.080mmol)加入混悬于乙醇(0.50mL)的实施例96(33mg，0.060mmol)，4-(羟甲基)苯基硼酸(12mg，0.080mmol)，乙酸钯(2.2mg，0.010mmol)混合物，微波(Personal Chemistry：Emrys Creator)110℃加热15分钟。用Et2O(2mL)稀释混合物，充分搅拌，硅藻土过滤，Et2O冲洗。滤过物用1M pH 7磷酸钾缓冲液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，残留物在Alltech硅胶柱(平均孔径
Figure A200780023736D0094152537QIETU
，颗粒大小50μM)(30→10％己烷/Et2O)上层析，得到白色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.81(d，2H)，7.49(d，2H)，7.48(bs，2H)，7.14(d，2H)，7.14(d，2H)，7.06(d，2H)，6.95(d，2H)，5.10(t，1H)，4.45(d，2H)，4.02(q，2H)，2.32(s，3H)，1.0(t，3H)；MS(ESI)m/z m/z 525/527。
通用程序E：
把1M Cs2CO3(0.091mL)水溶液和实施例96的乙醇溶液(0.471mL，0.065mmol)加到含(3.3mg，0.015mmol)乙酸钯的2ml微波小瓶内硼酸溶液(0.593mL0.2M于乙醇中，0.12mmol)中。小瓶密封，微波加热120℃15分钟。然后混合物通过SilicycleChemical Division提供的Si-碳酸盐短柱(Si-Carbonatecartridge)，减压浓缩。溶解在1:1 DMSO/MeOH中的残留物用乙腈/水0.1％ TFA梯度洗脱法通过反相HPLC纯化。
实施例98
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-4-苯基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3- 甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.84(d，2H)，7.48(d，2H)，7.25-7.10(m，7H)，6.96(d，2H)，4.00(q，2H)，2.33(s，3H)，0.97(t，3H)；MS(ESI)m/z 495(M+1)。
实施例99
4-(3-氨基-苯基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)- 1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用3-氨基苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.83(d，2H)，7.46(d，2H)，7.14(d，2H)，6.95(d，2H)，6.85(t，1H)，6.43-6.38(m，2H)，6.28(d，1H)，4.01(q，2H)，2.31(s，3H)，1.01(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子508(M-1)。
实施例100
5-(4-氯-苯基)-4-(3-羟基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)- 1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用3-羟基苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.82(d，2H)，7.45(d，2H)，7.14(d，2H)，7.00(t，1H)，6.95(d，2H)，6.59(d，1H)，6.57-6.51(m，2H)，4.02(q，2H)，2.32(s，3H)，1.00(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子509(M-1)。
实施例101
5-(4-氯-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)- 1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用3-甲氧基苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.84(d，2H)，7.48(d，2H)，7.18-7.11(m，3H)，6.99(d，2H)，6.77(d，1H)，6.70-6.66(m，2H)，4.02(q，2H)，3.64(s，3H)，2.32(s，3H)，0.99(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子523(M-1)。
实施例102
5-(4-氯-苯基)-4-(3-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H- 吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用3-氯苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.84(d，2H)，7.48(d，2H)，7.26-7.22(m，2H)，7.20-7.15(m，3H)，7.04(d，1H)，6.98(d，2H)，4.03(q，2H)，2.34(s，3H)，1.01(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子527(M-1)。
实施例103
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲 酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用4-氯苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.84(d，2H)，7.48(d，2H)，7.28(d，2H)，7.17(d，2H)，7.14(d，2H)，6.96(d，2H)，4.03(q，2H)，2.33(s，3H)，1.01(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子527(M-1)。
实施例104
5-(4-氯-苯基)-4-(3-氰基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)- 1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用3-氰基苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.85(d，2H)，7.66(m，1H)，7.59(m，1H)，7.43(d，2H)，7.44-7.41(m，2H)，7.18(d，2H)，6.99(d，2H)，4.03(q，2H)，2.35(s，3H)，0.99(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子518(M-1)。
实施例105
5-(4-氯-苯基)-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-1-(4-磺酰基-苯基)-1H- 吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用4-氰基苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.84(d，2H)，7.68(d，2H)，7.49(d，2H)，7.32(d，2H)，7.18(d，2H)，6.98(d，2H)，4.03(q，2H)，2.34(s，3H)，0.99(t，3H)。
实施例106
4-(3-乙酰基-苯基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)- 1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用3-乙酰基苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.84(d，2H)，7.78(m，1H)，7.72(m，1H)，7.49(d，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.16(d，2H)，7.00(d，2H)，4.01(q，2H)，2.49(s，3H)，2.35(s，3H)，0.95(t，3H)。
实施例107
4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺 酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm7.83(d，2H)，7.46(d，2H)，7.17(d，2H)，6.97(d，2H)，6.74(d，1H)，6.69(d，1H)，6.54(d，1H)，5.95(s，2H)，4.04(q，2H)，2.32(s，3H)，1.04(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子537(M-1)。
实施例108
5-(4-氯-苯基)-4-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)- 1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用3，5-二氯苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.85(d，2H)，7.47(d，2H)，7.42(t，1H)，7.21(d，2H)，7.14(d，2H)，7.02(d，2H)，4.06(q，2H)，2.34(s，3H)，1.04(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子563(M+1)。
实施例109
5-(4-氯-苯基)-4-呋喃-3-基-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡 咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用3-呋喃基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.82(d，2H)，7.51(m，1H)，7.45(d，2H)，7.38(m，1H)，7.23(d，2H)，7.07(d，2H)，6.27(m，1H)，4.14(q，2H)，2.30(s，3H)，1.16(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子483(M-1)。
实施例110
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-4-噻吩-3-基-1H-吡 咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用3-噻吩基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.83(d，2H)，7.46(d，2H)，7.36(d，1H)，7.18(d，2H)，7.07(m，1H)，7.00(d，2H)，6.90(d，1H)，4.06(q，2H)，2.31(s，3H)，1.03(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子499(M-1)。
实施例111
4-苯并呋喃-2-基-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)- 1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用2-苯并呋喃基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.86(d，2H)，7.55-7.50(m，3H)，7.44(d，1H)，7.27-7.12(m，6H)，6.63(m，1H)，4.05(q，2H)，2.34(s，3H)，0.91(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子533(M-1)。
实施例112
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-4-(3-硝基-苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基)- 1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用3-硝基苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 8.08(m，1H)，7.98(m，1H)，7.86(d，2H)，7.57-7.49(m，4H)，7.18(d，2H)，7.02(d，2H)，4.04(q，2H)，2.36(s，3H)，0.97(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子538(M-1)。
实施例113
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-4-萘-2-基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯- 3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用2-萘基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.89-7.85(m，3H)，7.76(d，2H)，7.63(s，1H)，7.51(d，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.30(d，1H)，7.11(d，1H)，7.00(d，1H)，3.98(q，2H)，2.37(s，3H)，0.87(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子543(M-1)。
实施例114
5-(4-氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯 基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用4-甲磺酰基苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.85(d，2H)，7.77(d，2H)，7.50(d，2H)，7.40(d，2H)，7.18(d，2H)，7.00(d，2H)，4.03(q，2H)，3.17(s，3H)，2.35(s，3H)，0.97(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子571(M-1)。
实施例115
5-(4-氯-苯基)-4-(1H-吲哚-4-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)- 1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用4-吲哚基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.85(d，2H)，7.55-7.45(m，2H)，7.25(d，1H)，7.19(m，1H)，7.03(d，2H)，6.95(d，1H)，6.89(d，2H)，6.71(d，1H)，6.09(m，1H)，3.78(q，2H)，2.37(s，3H)，0.62(t，3H)。
实施例116
5-(4-氯-苯基)-4-(3-二甲基氨基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基- 苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用3-二甲基氨基苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.84(d，2H)，7.47(d，2H)，7.15(d，2H)，7.05-6.95(m，3H)，6.56(d，1H)，6.48-6.41(m，2H)，4.03(q，2H)，2.76(s，6H)，2.31(s，3H)，1.01(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子536(M-1)。
实施例117
4-(4-乙酰氨基-苯基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯 基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用4-乙酰氨基苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.84(d，2H)，7.47(d，2H)，7.40(d，2H)，7.15(d，2H)，7.04(d，2H)，6.95(d，2H)，4.02(q，2H)，2.32(s，3H)，2.03(s，3H)，1.01(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子550(M-1)。
实施例118
5-(4-氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰 基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用4-甲基磺酰基氨基苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.84(d，2H)，7.47(d，2H)，7.15(d，2H)，7.07(d，2H)，7.04(d，2H)，6.96(d，2H)，4.02(q，2H)，2.92(s，3H)，2.33(s，3H)，0.99(t，3H)。
实施例119
5-(4-氯-苯基)-4-(3-二甲基氨甲酰基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰 基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用3-(二甲基氨甲酰基)苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm7.85(d，2H)，7.49(d，2H)，7.32(d，1H)，7.24(m，1H)，7.22(m，1H)，7.15(d，2H)，7.03(m，1H)，6.96(d，2H)，4.03(q，2H)，2.92(s，3H)，2.66(s，3H)，2.35(s，3H)，1.00(s，3H)。
实施例120
5-(4-氯-苯基)-4-(4-氰基甲基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯 基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用4-(氰基甲基)苯硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.84(d，2H)，7.48(d，2H)，7.20(d，2H)，7.16(d，2H)，7.15(d，2H)，6.98(d，2H)，4.03(q，2H)，3.70(s，2H)，2.33(s，3H)，1.00(s，3H)；MS(ESI)m/z负离子532(M-1)。
实施例121
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-1-(4-氨 磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物按照通用程序E中所述的程序，用3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基硼酸获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 7.84(d，2H)，7.48(d，2H)，7.35-7.25(m，2H)，7.21(d，1H)，7.16(d，2H)，6.94-6.93(m，3H)，4.04(q，2H)，3.54(bs，2H)，3.00(bs，2H)，2.34(s，3H)，2.29(bs，2H)，2.16(s，3H)，2.06(bs，2H)，1.02(t，3H)；MS(ESI)m/z负离子621(M+1)。
通用程序F：
在含有3eq.PS-DCC的微波小瓶中，加入5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸(实施例29的游离酸)(29mg，0.06mmol)的DMA(1.0mL)溶液，然后连续加入HOBT(8mg，0.06mmol)的MeCN(0.6mL)溶液，以及DIEA(23mg，0.18mmol)的MeCN(0.6mL)溶液。然后加入代表性胺(0.07mmol)的MeCN(0.4mL)溶液。混合物微波加热至100℃ 10分钟。混合物由Silicycle Chemical Division提供的Si-碳酸盐短柱(Si-Carbonatecartridge)过滤，并减压浓缩至干燥。残留物溶解在1:1DMSO/MeOH中，用梯度10％至100％乙腈：0.1％含水TFA，8分钟，流速40mL/分钟，通过反相HPLC(Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7um颗粒大小)纯化。
实施例122
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸异 丙酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用2-氨基丙烷获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.15(d，6H)2.26-2.36(m，3H)3.97-4.18(m，1H)6.93-6.97(m，1H)7.00-7.07(m，2H)7.24-7.35(m，2H)7.40-7.48(m，2H)7.55-7.65(m，1H)7.85-7.92(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 430(M-1)。
实施例123
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸丁 酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用1-氨基丁烷获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.90(t，3H)1.28-1.39(m，2H)1.43-1.56(m，2H)2.26-2.35(m，3H)3.15-3.25(m，2H)6.85-6.92(m，1H)6.98-7.07(m，2H)7.23-7.35(m，2H)7.38-7.49(m，2H)7.80-7.86(m，1H)7.86-7.91(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 444(M-1)。
实施例124
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸 (2-甲氧基-乙基)-酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用2-甲氧基-1-氨基乙烷获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.31-2.35(m，3H)3.26-3.29(m，3H)3.37-3.38(m，2H)3.41-3.45(m，2H)6.90-6.93(m，1H)6.99-7.06(m，2H)7.23-7.33(m，2H)7.40-7.48(m，2H)7.85-7.92(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 446(M-1)。
实施例125
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(3- 丙氧基-丙基)-酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用1-氨基-3-丙氧基丙烷获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.87(t，3H)1.46-1.57(m，2H)1.69-1.79(m，2H)2.30-2.33(m，3H)3.23-3.29(m，2H)3.30-3.35(m，2H)3.40-3.44(m，2H)6.85-6.90(m，1H)6.97-7.05(m，2H)7.27-7.34(m，2H)7.39-7.47(m，2H)7.81-7.87(m，1H)7.87-7.91(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 488(M-1)。
实施例126
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸- (R)-(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用(2R)-四氢呋喃-2-基甲基胺获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm1.53-1.66(m，1H)1.70-1.97(m，3H)2.28-2.35(m，3H)3.23-3.30(m，2H)3.57-3.67(m，1H)3.72-3.83(m，1H)3.85-4.06(m，1H)6.90-6.96(m，1H)6.99-7.06(m，2H)7.24-7.34(m，2H)7.40-7.50(m，2H)7.85-7.90(m，2H)。
实施例127
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸 (四氢-呋喃-3-基甲基)-酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用1-四氢呋喃-3-基甲胺获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.51-1.69(m，1H)1.85-1.98(m，1H)2.26-2.36(m，3H)2.41-2.48(m，1H)3.11-3.29(m，2H)3.44-3.51(m，1H)3.56-3.65(m，1H)3.65-3.71(m，1H)3.71-3.81(m，1H)6.87-6.93(m，1H)7.00-7.06(m，2H)7.23-7.33(m，2H)7.40-7.51(m，2H)7.81-7.96(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 472(M-1)。
实施例128
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸环 丁基酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用环丁基胺获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.49-1.72(m，2H)1.99-2.10(m，2H)2.14-2.25(m，2H)2.27-2.33(m，3H)4.20-4.48(m，1H)6.93-6.96(m，1H)7.00-7.05(m，2H)7.23-7.34(m，2H)7.38-7.50(m，2H)7.82-7.92(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 442(M-1)。
实施例129
5-(4-氯-丙基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸二 甲基酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用二甲基胺获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.09-2.13(m，3H)2.84-3.24(m，6H)6.52-6.58(m，1H)6.98-7.10(m，2H)7.23-7.31(m，2H)7.41-7.51(m，2H)7.83-7.94(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 416(M-1)。
实施例130
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙 基-甲基-酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用甲基乙基胺获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.14(t，3H)2.07-2.10(m，3H)2.81-3.17(m，3H)3.42-3.59(m，2H)6.45-6.54(m，1H)6.97-7.08(m，2H)7.21-7.30(m，2H)7.41-7.51(m，2H)7.81-7.93(m，2H)；(ESI)m/z负离子430(M-1)。
实施例131
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸异 丙基-甲基-酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用异丙基-甲基胺获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.14(d，6H)2.02-2.10(m，3H)2.71-2.99(m，3H)6.40-6.55(m，1H)6.97-7.12(m，2H)7.22-7.34(m，2H)7.36-7.54(m，2H)7.80-7.94(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 444(M-1)。
实施例132
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯-1-基]-苯磺酰 胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用吡咯烷获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.81-1.92(m，4H)2.12-2.25(m，3H)3.41-3.54(m，2H)3.55-3.81(m，2H)6.60-6.72(m，1H)6.99-7.09(m，2H)7.21-7.32(m，2H)7.40-7.53(m，2H)7.77-7.97(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 442(M-1)。
实施例133
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-(哌啶-1-羰基)-吡咯-1-基]-苯磺酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用哌啶获得。1HNMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.43-1.59(m，4H)1.59-1.73(m，2H)2.08-2.10(m，3H)3.48-3.67(m，4H)6.40-6.54(m，1H)6.98-7.11(m，2H)7.22-7.34(m，2H)7.40-7.52(m，2H)7.77-7.94(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 456(M-1)。
实施例134
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(2- 甲氧基-乙基)-甲基-酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用N-(甲氧基乙基)-N-甲基胺获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm2.05-2.10(m，3H)3.20-3.30(m，2H)3.47-3.58(m，3H)3.57-3.69(m，3H)6.49-6.56(m，1H)6.97-7.12(m，2H)7.23-7.31(m，2H)7.40-7.48(m，2H)7.48-7.54(m，1H)7.79-7.97(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 460(M-1)。
实施例135
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸- 双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用N，N-双(2-甲氧基乙基)胺获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.01-2.08(m，3H)3.16-3.30(m，6H)3.45-3.55(m，4H)3.57-3.71(m，4H)6.46-6.56(m，1H)6.93-7.13(m，2H)7.20-7.34(m，2H)7.39-7.48(m，2H)7.78-7.93(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 504(M-1)。
实施例136
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-吡咯-1-基]-苯磺酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用吗啉获得。1HNMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.10-2.13(m，3H)3.56-3.75(m，8H)6.49-6.52(m，1H)7.02-7.09(m，2H)7.22-7.30(m，2H)7.42-7.55(m，2H)7.84-7.94(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z458(M-1)。
实施例137
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸苯 甲酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用苯甲胺获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.33-2.35(m，3H)4.39-4.48(m，2H)6.94-6.98(m，1H)7.01-7.06(m，2H)7.20-7.26(m，1H)7.27-7.31(m，2H)7.31-7.36(m，4H)7.42-7.52(m，2H)7.81-7.92(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 478(M-1)。
实施例138
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸 (吡啶-3-基甲基)-酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用3-(氨基甲基)吡啶获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.26-2.38(m，3H)4.35-4.51(m，2H)6.90-6.97(m，1H)7.00-7.06(m，2H)7.24-7.34(m，2H)7.40-7.53(m，3H)7.76-7.84(m，1H)7.84-7.98(m，2H)8.42-8.54(m，1H)8.54-8.62(m，1H)。
实施例139
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸 (2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.27-2.37(m，3H)2.58-2.71(m，6H)2.84-3.05(m，2H)3.44-3.55(m，2H)6.82-6.91(m，1H)6.99-7.06(m，2H)7.23-7.35(m，2H)7.38-7.50(m，2H)7.80-7.96(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 459(M-1)。
实施例140
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(3- 二甲基氨基-丙基)-酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm1.76-1.88(m，2H)2.28-2.36(m，3H)2.68-2.75(m，6H)2.90-3.03(m，2H)3.23-3.31(m，2H)6.82-6.94(m，1H)6.96-7.08(m，2H)7.23-7.33(m，2H)7.39-7.46(m，2H)7.84-7.92(m，2H)；(ESI)m/z正离子475(M+1)。
实施例141
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(2- 羟基-乙基)-丙基-酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用2-(丙基氨基)乙醇获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 0.70-0.96(m，3H)1.40-1.66(m，2H)2.04-2.09(m，3H)3.41-3.46(m，2H)3.46-3.52(m，2H)3.53-3.64(m，2H)6.26-6.75(m，1H)6.97-7.10(m，2H)7.21-7.31(m，2H)7.40-7.48(m，2H)7.83-7.91(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 474(M-1)。
实施例142
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(3- 羟基-丙基)-酰胺
标题化合物按照通用程序F中所述的程序，用3-氨基丙醇获得。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.55-1.72(m，2H)2.27-2.35(m，3H)3.21-3.30(m，2H)3.42-3.51(m，2H)6.81-6.94(m，1H)6.98-7.06(m，2H)7.22-7.32(m，2H)7.36-7.49(m，2H)7.81-7.93(m，2H)；MS(ESI：负离子检测)m/z 446(M-1)。
实施例143
N-乙酰基-4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-苯磺 酰胺
室温下将三乙胺(0.4mmol，0.06mL)和DMAP(0.031mmol，4mg)加到4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺(实施例31，0.12g，0.31mmol)的无水THF(5mL)溶液中。10分钟后滴加乙酸酐(0.62mmol，0.06mL)，混合物室温搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用碳酸氢钠(饱和溶液，50mL)，水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。残留物以CH2Cl2:MeOH(95:5)为洗脱液，用硅胶纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.18(3H)，2.05(3H)，2.16(3H)，2.45(2H)，3.39(2H)，6.90(1H)，7.33-7.90(8H)，8.50(1H)；MS(ESI)m/z 445(M+H)。
实施例144
N-乙酰基-4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-苯磺 酰胺-N-钠盐
实施例143(0.1g，0.22mmol)的5mL无水乙醇和2ml水中的混合物室温搅拌下用含水氢氧化钠(5M，0.22mmol，0.04mL)处理。45分钟后，溶液真空浓缩，得到标题化合物。元素分析计算值：C22H20ClN2NaO4S:C，56.59，H，4.32；N，6.00.实测值：C，56.61；H，4.33；N，5.88。
实施例145
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-N-丙酰基-苯磺 酰胺
标题化合物按照实施例143所述的程序，用丙酸酐代替乙酸酐得到。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.15(3H)，1.20(3H)，2.16(3H)，2.20(2H)，2.44(2H)，3.39(2H)，6.95(1H)，7.33-7.90(8H)，8.70(1H)；MS(ESI)m/z 459(M+H)。
实施例146
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-N-丙酰基-苯磺 酰胺-N-钠盐
标题化合物按照实施例144所述的程序，用实施例145代替实施例143得到。元素分析计算值：C23H22ClN2NaO4S:C，57.44，H，4.61；N，5.82.实测值：C，57.39；H，4.71；N，5.95。
生物活性的测定
为测定式(I)或(II)的化合物作为变构调节剂的有效性，根据使用(i)内源性表达α7 nAChRs的IMR-32细胞，利用基于荧光成像读板仪(Fluorescence Imaging Plate Reader)(FLIPR)的分析测量Ca2+流或膜电位变化，以及(ii)用蛋白质印迹分析测量磷酸化-ERK活性的两种高通量功能分析，评价本发明的所述化合物。这些分析利用表达内源性α7 nAChRs的细胞或细胞系更高通量地筛选正性变构调节剂。
(i)利用表达内源性α7nAChRs的细胞进行高通量钙流分析
由于变构调节剂影响通道功能动力学，从而影响钙动力学，这表明当有选择性激动剂存在下进行分析时，可鉴别新的调节剂，反之当变构调节剂存在下筛选或测试时，可鉴别新的激动剂。因此，通过使用内源性表达包括α7 nAChRs的不同烟碱型受体，可识别正性变构调节剂或烟碱型乙酰胆碱受体激动剂。设想可以用一些常规不适宜α7烟碱型化合物筛选的细胞系利用这样的分析。因此本文所述的变构调节剂用如IMR-32神经母细胞瘤或原代分离神经元的细胞系进行的基于荧光的通量分析来鉴别。虽然细胞类型如IMR-32神经母细胞瘤和神经元已知含有几种烟碱型受体亚基，但仅在正性变构调节剂存在时，本分析中的α7选择性激动剂选择性刺激钙反应。可以使用任何合适的选择性α7激动剂。可以使用一系列结构类型的选择性α7激动剂，例如在包括PNU-282987，SSR180711A和AR-R17779的文献中描述的那些，以及更早的专利申请中描述的其它，例如2-甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(在US 20050065178中公开)；5-[6-(5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-哒嗪-3-基]-1H-吲哚(在US20050065178中公开)，3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪(pyradazin)-3-基氧基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷(在US 2005/0137204和US2005/0245531中公开)；以及4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷(在WO 2004/029053中公开)。
IMR-32神经母细胞瘤细胞(ATCC)在补加10％ FBS、1mM丙酮酸钠、0.1mM非必需氨基酸和1％抗菌素-杀真菌药的极限必需培养基(minimum essential media)中162cm2组织培养瓶里生长至融合。然后用细胞分离缓冲液分离细胞，40μl 3.5 x 105细胞/ml细胞悬液置于(～15,000细胞/孔)底部透明的黑色板里，在37℃、5％CO2：95％空气的组织培养箱里保持48小时。表达内源性α7烟碱型受体的其它克隆细胞系或分离的原代皮层神经元也可用于此分析。用钙-3分析试剂盒(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)或fluo-4测量钙流。将含有20mM HEPES的Hank’s平衡盐液缓冲液(HBSS)溶解在厂商提供的每个小瓶中，制备染色的A原液。该原液使用前用相同的缓冲液1:20稀释。从细胞去除生长培养基，加入45μl染色液，室温培养3小时。荧光图像读板仪(Fluorescence Imaging Plate Reader)(FLIPR)同时读取所有孔的荧光测量值，激发波长480nm，发射波长520nm。第一个10秒测定基线荧光，此时细胞板加入5X浓度的调节剂/测试化合物，培养3分钟。第一个1分钟每秒，然后另外2分钟每5秒测荧光强度。此程序后，加入20μl 4X浓度的激动剂，如上所述读取为期3分钟的值。数据标准化至最大效应，作为浓度的函数作图。通过非线性回归分析(GraphPad Prism，San Diego，CA)拟合浓度依赖性的荧光反应变化，得到EC50值。仅激动剂或仅调节剂都不引起反应。但存在变构调节剂时，激动剂引起钙反应的浓度依赖性增加，同样地存在α7选择性激动剂时，显示调节剂反应。所述α7选择性拮抗剂甲基牛扁碱消除了反应，这表明作用是通过α7受体介导的。
如图1所示，正性变构调节剂用天然表达α7 nAChRs的细胞，在选择性α7 nAChR激动剂存在下，通过测定荧光读板仪(fluorimetric plate reader)内对细胞内的钙的荧光变化进行鉴别。图1中，具有正性变构调节剂活性的化合物(实施例31)在表达内源性α7nAChRs的IMR-32神经母细胞瘤细胞系诱发钙荧光反应。仅激动剂或仅调节剂都不引起钙反应。然而当一起使用激动剂和调节剂时，触发钙反应。为获取图1中的数据，在5μM实施例31中的化合物不存在或存在下，2-甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(公开在US 20050065178)用作激动剂。其他α7烟碱型受体激动剂包括5-[6-(5--甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2基)-哒嗪-3-基]-1H-吲哚(公开在US 20050065178)；4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷(公开在WO2004/029053)；各种奎宁环衍生物(公开在US 2005/0137204和US 2005/0245531)；以及PNU-282987(Hajos et al.，J Pharmacol.Exp Ther.，312：1213-22，2005)也适于所述检测。同样地，也可使用表达α7nAChRs的原代神经元和其他克隆细胞系。其他荧光测量，如监测膜电位变化的那些，也适于所述检测。
α7 nAChR正性变构调节剂的浓度响应曲线也可用于表征nAChR化合物的活性。为获取图2中的数据，在选择性α7nAChR激动剂存在或不存在下，使实施例31的化合物与IMR-2细胞系相互作用。仅调节剂并不触发钙反应。但是当与选择性α7nAChR激动剂结合时，荧光反应以浓度依赖的形式引发。图2中Y轴代表标准化的荧光变化，X轴代表调节剂增加的浓度。此分析中得到的正性变构调节剂化合物的典型EC50值范围为约10nm至约30μM。在上面的例子中，4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷(在WO 2004/029053中公开)用作激动剂。实施例31的EC50值测定为2.9μM。其他α7烟碱型受体激动剂包括-甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(在US 20050065178中公开)，5-[6-(5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2基)-哒嗪-3-基]-1H-吲哚(公开在US 20050065178)，各种奎宁环衍生物(公开在US 2005/0137204和US 2005/0245531)，以及PNU-282987(Hajos et al.，J Pharmacol.Exp.Ther.2005；312：1213-22)也是适合的。
α7 nAChR激动剂的浓度反应曲线也可用于表征α7正性变构调节剂的活性。图3中显示了变构调节剂(实施例31)存在或不存在下，对α7 nAChR激动剂的浓度反应曲线。仅激动剂并不触发钙反应。但是当与选择性α7 nAChR调节剂如实施例31的化合物一起使用时，诱发浓度依赖形式的荧光反应。图3中Y轴代表标准化的荧光变化，X轴代表激动剂增加的浓度。所述变构调节剂的固定浓度为5μM。此分析中确定的α7nAChR激动剂的EC50值为一般为1nM至30μM。为获取图3数据，2-甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(在US 20050065178中公开)用作激动剂，经测定其EC50值为507nM。其他α7烟碱型激动剂包括5-[6-(5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2基)-哒嗪-3-基]-1H-吲哚(公开在US 20050065178)，4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷(公开在WO 2004/029053)，各种奎宁环衍生物(公开在US 2005/0137204和US 2005/0245531)，以及PNU-282987(Hajos et al.，J Pharmacol.Exp.Ther.2005；312：1213-22)对所述检测也是适合的。
(ii)用表达内源性α7 nAChRs的细胞进行高通量磷酸化-ERK 分析
37℃和5％ CO2条件下，聚-D赖氨酸包被的碟内，大鼠嗜铬细胞瘤(PC-12)细胞(ATCC，Manassas，VA)在添加有15％马血清，2.5％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺的F-12K培养基中培养并保持。细胞铺于壁黑色底部透明的包被有聚-D-赖氨酸(BDBiosciences，Bedford，MA)的96孔BiocoatTM板中，生长2-3天。随后培养基用无血清培养基代替，细胞饥饿过夜。如结果部分所示，分析的当天去除细胞培养基，细胞(60-80％融合)用激动剂和/或调节剂的Dulbecco磷酸缓冲盐水(D-PBS)(含Ca2+、Mg2+，以及1mg/ml D-葡萄糖)处理。
除非另有说明，PC-12于37℃用正性变构调节剂处理10分钟，然后在37℃，终体积100μl/孔，用选择性α7激动剂攻击5分钟。处理后丢弃培养基，150μl/孔的3.7％甲醛/磷酸盐缓冲液存在下室温立即固定贴壁细胞30-60分钟。然后洗细胞(4次/5分钟)，并用200μl/孔的0.1％ Triton X-100/PBS透化处理。经透化的细胞用Odyssey封闭缓冲液(100μl/孔)封闭，板4℃振荡过夜。抗总ERK(兔)和抗磷酸化ERK(小鼠)抗体用Odyssey封闭缓冲液分别稀释至1/1000和1/500，加到一起50μl/孔，室温下放置2-3小时。多克隆兔抗-ERK1/2和单克隆小鼠抗磷酸化-ERK 1/2均购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)。板用0.1％ Tween20/PBS(200ul/孔)洗4次，与添加0.2％ Tween的二抗(1/1000稀释)封闭缓冲液培养1小时。加入Alexa Fluor 680标记的羊抗兔抗体以识别总ERK标记(红色)，加入IRDye800标记的驴抗小鼠抗体以识别磷酸化ERK标记(绿色)。从Molecular Probes(Eugene，OR)获得Alexa Fluor 680标记的羊抗兔抗体。IRDye800CW标记的驴抗小鼠抗体购自Rockland(Gilbertsville，PA)。板用0.2％ Tween和0.01％ SDS/PBS洗涤4次，用Odyssey红外扫描仪扫描。用Odyssey软件定量孔强度，磷酸化ERK信号标准化至总ERK信号。用GraphPad Prism(GraphPad Software，San Diego，CA)进行数据分析。
正性变构调节剂也可通过细胞内westem分析测量ERK(细胞外受体激酶)磷酸化的变化来识别。为获取图4中的数据，在选择性α7激动剂存在下正性变构调节剂增加大鼠嗜铬细胞瘤PC-12细胞中的ERK磷酸化。该检测无需超量表达重组体受体，就识别了表达内源性α7 nAChRs细胞中的正性变构调节剂。图4代表了浓度反应关系，其中Y轴是磷酸化-ERK与总ERK比率中的标准化变化，X轴代表变构调节剂增加的浓度。具有变构调节剂活性的化合物如实施例31(如图1所示)，引发ERK磷酸化的浓度依赖性增加。此分析中得到的正性变构调节剂化合物EC50值范围一般为约10nM至约30μM。上面的例子中PNU-282987(Hajos et al.，J Pharmacol.Exp.Ther.2005；312：1213-22)用作α7选择性激动剂。实施例31化合物的EC50值测定为约2.9μM。其他α7烟碱型受体激动剂包括2-甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(公开于US 20050065178)；5-[6-(5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-哒嗪-3-基]-1H-吲哚和其它类似物(公开于US20050065178)；各种奎宁环衍生物(公开于US 2005/0137204和US2005/0245531)；4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷(公开于WO 2004/029053)；以及其它相关化合物也适用于所述检测。
本发明的化合物是α7nAChR的正性变构调节剂，可以增强自然产生的神经递质乙酰胆碱或外源性施用的激动剂的作用。虽然不受理论限制，但正性变构调节剂一般通过(i)减弱受体脱敏，从而使受体保持开放的时间更长，和/或(ii)通过增强最大受体激活而直接放大ACh的功效，从而放大激动剂(乙酰胆碱)反应。在任一种情况下，这样的化合物通常促进乙酰胆碱的内源性传递，由于这些作用会局限在α7表达的区域，所以可以以时间和空间受限的方式这样做。变构调节剂化合物可通过增强离子通道功能调节α7 nAChRs的功能，所述离子通道功能通过本文所述通过钙反应或ERK磷酸化，或其它方法如电流或膜电位研究进行测定。优选的化合物是在这些分析中表现为正性变构调节剂，浓度范围为约0.1nm至约30μM的那些。α7受体的变构调节可触发对记忆、细胞保护、基因转录和疾病修饰有重要作用的关键信号传导程序。因此，对哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物，提供了选择性调节α7nAChRs作用的方法。
应了解，上述详细说明和所附的例子仅是说明，而非限制本发明的范围，本发明的范围完全由所附权利要求和其等价物所定义。公开的实施方案的各种变化和修改对本领域技术人员来说是显而易见的。可以做出的这样的变化和修改包括但不限于那些有关化学结构、取代物、衍生物、中间体、合成物，制剂和/或本发明的使用方法，没有偏离本发明的精神和范围。

Claims (19)

1.式(I)的化合物：
Figure A200780023736C00021
或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中：
A是5或6元杂芳环或6元芳环；
R1是-SO2R10；
R2是氢、烷基、芳基或杂芳基；
R3是芳基、杂芳基、双环杂芳基或C(O)R12；
R4是芳基或-R14-R15；
R5是氢、卤素、芳基、杂芳基、双环杂芳基、-R23-R24或-R23-C(O)-R24；
R10是烷基、-N＝CHN(CH3)2或NR11aR11b；
R11a和R11b独立为氢或烷基；或R11a和R11b与连接它们每一个的氮原子共同形成4元、5元或6元杂环；
R12是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、-OR13或-NR16R17；
R13是氢、烷基或芳烷基；
R14是芳基；
R15是芳基、杂芳基、杂环或-R21-R22；
R16和R17独立为氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟烷基或R18R19N-烷基-；
R18和R19独立为氢或烷基；
R21是芳基或杂芳基；
R22是芳烷基；
R23是芳基；以及
R24是杂芳基或杂环。
2.权利要求1所述的化合物，其中A是苯基；且R2是烷基。
3.权利要求1所述的化合物，其中A是苯基；且R2是甲基。
4.权利要求1所述的化合物，其中A是苯基；R2是甲基；且R1是-SO2烷基或-SO2NH2。
5.权利要求1所述的化合物，其中A是苯基，R2是甲基；且R1是-SO2烷基和-SO2NH2；R4是芳基，其中芳基任选被1、2或3个选自烷基、烷基羰基、烷氧基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、硝基、-NRARB的取代基取代，其中RA和RB独立为氢、烷基、烷基羰基和烷基磺酰基。
6.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-溴苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-溴苯基)-2-甲基-1-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-联苯-4-基-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4’-氯-联苯-4-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(3’-氰基-联苯-4-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-呋喃-3-基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-5-(4-噻吩-3-基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
2-甲基-5-(4-吡啶-4-基-苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
1-(3-甲硫基-苯基)-2-甲基-5-[4-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-[4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶-4-基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-[4-(5-氰基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4’-氯-联苯-4-基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
1-(3-甲磺酰基-苯基)-5-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4’-氰基-联苯-4-基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
2-甲基-5-(4-戊基-苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-1-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
1-[3-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸钠；
5-(4-氯-苯基)-1-[4-(二甲基氨基亚甲基-氨磺酰基)-苯基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸N-甲氧基-N-甲基-酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-3-异丁酰基-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-3-环丙烷羰基-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-(4-甲基-苯甲酰基)-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
4-[3-(4-氯-3-甲基-苯甲酰基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
4-[3-(4-氯-苯甲酰基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
5-(4-氯代苯基)-2-甲基-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸；
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲氧基-甲酰胺；
1-[5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]丙-1-酮；
2-甲基-1-(3-(甲磺酰基)苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-1-(3-乙磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
1-(3-乙磺酰基-苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
2-甲基-5-苯基-1-[3-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-乙基-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸苄酯；
5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲醛；
4-[5-(4-氯-苯基)-3-(4-羟甲基-苯基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
4-[3-苯并呋喃-2-基-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
5-(4-氯-苯基)-4-碘-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(4-羟甲基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-4-苯基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
4-(3-氨基-苯基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(3-羟基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(3-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(3-氰基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
4-(3-乙酰基-苯基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-呋喃-3-基-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-4-噻吩-3-基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
4-苯并呋喃-2-基-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-4-(3-硝基-苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-4-萘-2-基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(1H-吲哚-4-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(3-二甲基氨基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
4-(4-乙酰氨基-苯基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(3-二甲基氨甲酰基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-4-(4-氰基甲基-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸异丙基酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸丁基酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(3-丙氧基-丙基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(R)-(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基甲基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸环丁基酰胺；
5-(4-氯-丙基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸二甲基酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基-甲基-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸异丙基-甲基-酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-(哌啶-1-羰基)-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸苯甲酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(2-羟基-乙基)-丙基-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸-(3-羟基-丙基)-酰胺；
N-乙酰基-4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺；
N-乙酰基-4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺-N-钠盐；
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-N-丙酰基-苯磺酰胺；以及
4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-N-丙酰基-苯磺酰胺-N-钠盐。
7.药物组合物，其包含权利要求1的化合物以及药学可接受的载体。
8.预防或治疗由烟碱型乙酰胆碱受体介导的疾病的方法，所述方法包含将治疗有效量的权利要求1的化合物施用于患有或易患有所述疾病的受试者。
9.治疗疾病的方法，其包含施用治疗有效量的式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中：
Figure A200780023736C00111
A是5元或6元杂芳环或6元芳环；
R1是氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、OR6、硝基、-NR8aR8b、-CH2NR8aR8b、-C(O)OR9、-C(O)R10或-SO2R10；
R2是氢、烷基、芳基或杂芳基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、杂芳基、双环杂芳基、-C(O)R12、-OR9、硝基或-NR8aR8b；
R4是氢、烷基、芳基或-R14-R15；
R5是氢、卤素、芳基、杂芳基、双环杂芳基、-R23-R24或-R23-C(O)-R24；
R6每次出现时独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；
R8a和R8b每次出现时独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9或-C(O)R10；
R9是氢、烷基或芳烷基；
R10是烷基、-N＝CHN(CH3)2或-NR11aR11b；
R11a和R11b独立为氢、烷基、烷基羰基、芳基、杂芳基或杂环；或R11a和R11b与连接它们每一个的氮原子共同形成4元、5元或6元杂环；
R12选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、-OR13或-NR16R17；
R13是氢、烷基或芳烷基；
R14是芳基；
R15是芳基、杂芳基、杂环或-R21-R22；
R16和R17独立为氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟烷基或R18R19N-烷基-；
R18和R19独立为氢或烷基；
R21是芳基或杂芳基；
R22是芳烷基；
R23是芳基；以及
R24是杂芳基或杂环。
10.权利要求9所述的方法，其中所述疾病选自注意力缺失症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、Alzheimer’s病(AD)、轻度认知障碍、老年性痴呆、AIDS痴呆、Pick’s病、与Lewy体有关的痴呆、与唐氏综合征有关的痴呆、肌萎缩侧索硬化症、Huntington’s症、与颅脑损伤有关的CNS功能降低、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神经痛、戒烟、不孕症、与伤口愈合有关的新血管生长需求、与皮肤移植血管形成有关的新血管生长需求以及循环不足、类风湿关节炎、Crohn’s病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、器官移植排斥反应、与器官移植有关的急性免疫疾病、与器官移植有关的慢性免疫疾病、感染性休克、中毒性休克综合征、脓毒症综合征、抑郁症和类风湿脊椎炎，其包含施用权利要求1的化合物的步骤。
11.权利要求9所述的方法，其中所述疾病选自认知障碍、神经退行性病变和精神分裂症。
12.权利要求9所述的方法，其包含将式(II)的化合物与用于治疗注意缺陷多动障碍、精神分裂症，以及其他认知障碍如Alzheimer’s病的药物共同施用。
13.权利要求9所述的方法，其进一步包含将式(II)的化合物与非典型抗精神病药共同施用。
14.药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体。
15.鉴别正性α7变构调节剂的方法，其包含在荧光介质中使化合物与内源性表达α7 nAChRs的细胞或细胞系，或表达重组体α7 nAChRs的细胞相互作用，并测量这种荧光变化的步骤。
16.权利要求15所述的方法，其中所述正性α7变构调节剂通过测量与钙离子流或细胞膜电位有关的荧光变化进行鉴别。
17.权利要求15所述的方法，其中所述正性α7变构调节剂通过测量与ERK磷酸化有关的荧光变化进行鉴别。
18.评估或诊断与α7受体活性有关疾病的方法，其包含使同位素标记形式的式(II)化合物与表达内源性α7 nAChRs的细胞或表达重组体α7 nAChRs的细胞相互作用，并检测这样的同位素标记形式的化合物对所述细胞的作用。
19.鉴别α7 nAChR激动剂的方法，其包含在荧光介质中使化合物与内源性表达α7 nAChRs的细胞或细胞系，或表达重组体α7 nAChRs的细胞相互作用，并测量这种荧光变化的步骤。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103402994A (zh) * 2011-02-23 2013-11-20 鲁宾有限公司 作为α7NACHR调节剂的杂芳基衍生物
CN103408481A (zh) * 2013-08-30 2013-11-27 齐齐哈尔大学 微波辐射一步合成取代的吡咯-3-甲酸酯化合物的方法
CN103420890A (zh) * 2012-05-15 2013-12-04 天津药物研究院 3-吡咯甲酸衍生物及其制备方法和用途
CN103443092A (zh) * 2011-02-03 2013-12-11 鲁平有限公司 用作α7胆碱受体调节剂的吡咯衍生物
CN103443075A (zh) * 2011-03-31 2013-12-11 鲁平有限公司 作为烟碱型乙酰胆碱受体调节剂的吡咯衍生物在治疗神经变性障碍，例如阿耳茨海默氏病和帕金森氏病中的用途
CN103804361A (zh) * 2012-11-07 2014-05-21 韩冰 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
CN105051024A (zh) * 2013-03-13 2015-11-11 鲁平有限公司 作为α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂的吡咯衍生物

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2930939B1 (fr) * 2008-05-09 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
GB201013417D0 (en) * 2010-08-10 2010-09-22 Conformetrix Ltd New use of milbemycin derivatives
JPWO2013002365A1 (ja) 2011-06-30 2015-02-23 東レ株式会社 止痒剤
EP2729455B1 (en) 2011-07-05 2016-09-14 Lupin Limited Biaryl derivatives as nachr modulators
IN2014MN01756A (zh) 2012-03-06 2015-07-03 Lupin Ltd
EP2945936A1 (en) * 2012-11-12 2015-11-25 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
WO2014111839A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
TW201446243A (zh) 2013-06-03 2014-12-16 Lupin Ltd 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑
EP3010899A1 (en) 2013-06-17 2016-04-27 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
JP2017531011A (ja) * 2014-10-16 2017-10-19 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リーランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ 麻酔のための新規の方法、化合物および組成物
EP3233087B1 (en) 2014-12-16 2019-10-02 Axovant Sciences GmbH Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
AU2016274694A1 (en) 2015-06-10 2018-01-18 Axovant Sciences Gmbh Aminobenzisoxazole compounds as agonists of A7-nicotinic acetylcholine receptors
JP2018523707A (ja) 2015-08-12 2018-08-23 アクソバント サイエンシズ ゲーエムベーハー α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物
EP3650447A1 (en) * 2018-11-08 2020-05-13 Universite de Nantes New selective modulators of insect nicotinic acetylcholine receptors
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
JPH11180871A (ja) 1997-09-26 1999-07-06 Sankyo Co Ltd １，２−ジフェニルピロール誘導体を含有する医薬
US6372777B1 (en) 1999-12-23 2002-04-16 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
PL375025A1 (en) * 2002-09-30 2005-11-14 Neurosearch A/S Novel 1,4-diazabicycloalkane derivatives, their preparation and use
US20050065178A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
US20050137204A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050245531A1 (en) * 2003-12-22 2005-11-03 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103443092A (zh) * 2011-02-03 2013-12-11 鲁平有限公司 用作α7胆碱受体调节剂的吡咯衍生物
CN103443092B (zh) * 2011-02-03 2015-11-25 鲁平有限公司 用作α7胆碱受体调节剂的吡咯衍生物
CN103402994A (zh) * 2011-02-23 2013-11-20 鲁宾有限公司 作为α7NACHR调节剂的杂芳基衍生物
CN103402994B (zh) * 2011-02-23 2017-05-31 鲁宾有限公司 作为α7 NACHR调节剂的杂芳基衍生物
CN103443075A (zh) * 2011-03-31 2013-12-11 鲁平有限公司 作为烟碱型乙酰胆碱受体调节剂的吡咯衍生物在治疗神经变性障碍，例如阿耳茨海默氏病和帕金森氏病中的用途
CN103420890A (zh) * 2012-05-15 2013-12-04 天津药物研究院 3-吡咯甲酸衍生物及其制备方法和用途
CN103420890B (zh) * 2012-05-15 2015-06-24 天津药物研究院 3-吡咯甲酸衍生物及其制备方法和用途
CN103804361A (zh) * 2012-11-07 2014-05-21 韩冰 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
CN105051024A (zh) * 2013-03-13 2015-11-11 鲁平有限公司 作为α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂的吡咯衍生物
CN103408481A (zh) * 2013-08-30 2013-11-27 齐齐哈尔大学 微波辐射一步合成取代的吡咯-3-甲酸酯化合物的方法
CN103408481B (zh) * 2013-08-30 2016-01-20 齐齐哈尔大学 微波辐射一步合成取代的吡咯-3-甲酸酯化合物的方法

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