CN103443092A - 用作α7胆碱受体调节剂的吡咯衍生物 - Google Patents

用作α7胆碱受体调节剂的吡咯衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN103443092A
CN103443092A CN2012800136941A CN201280013694A CN103443092A CN 103443092 A CN103443092 A CN 103443092A CN 2012800136941 A CN2012800136941 A CN 2012800136941A CN 201280013694 A CN201280013694 A CN 201280013694A CN 103443092 A CN103443092 A CN 103443092A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
optional
replaced
pyrroles
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012800136941A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103443092B (zh
Inventor
N·辛哈
G·贾纳
N·P·卡切
S·K·阿杜尔卡
G·D·哈特那普雷
V·P·帕列
R·K·卡姆博杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lupin Ltd
Original Assignee
Lupin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lupin Ltd filed Critical Lupin Ltd
Publication of CN103443092A publication Critical patent/CN103443092A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103443092B publication Critical patent/CN103443092B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及结构式为I的吡咯衍生物，所述衍生物作为烟碱型乙酰胆碱受体，尤其是α7亚型受体的调节剂。本发明包括吡咯衍生物、类似物、其前体药物、其同位素、其代谢物、药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、旋光异构体、笼形物、共晶体，与合适药剂的组合及其药物组合物。本发明还包括所述化合物的制备过程及其在治疗方面的潜在用途。由于吡咯衍生物对烟碱型乙酰胆碱受体具有调节活性，本发明发现了其在包括中枢及外周神经系统胆碱能传递混乱的各类紊乱症的预防及治疗方面的用途。本发明涉及吡咯衍生物调节胆碱能传递的能力及内源性神经递质乙酰胆碱通过烟碱型乙酰胆碱受体，尤其是α7亚型受体进行调节的功效。

Description

用作α7胆碱受体调节剂的吡咯衍生物
技术领域
本发明涉及结构通式为I的新型化合物，
Figure BDA0000382997970000011
其同分异构体、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素、其代谢物、其药物上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、旋光异构体、笼形物、与合适药剂的组合、其药物组合物、以上化合物的制备方法、及其用作烟碱型乙酰胆碱受体α7亚型(α7 nAChR)调节剂的用途。
背景技术
胆碱能神经递质，主要通过神经递质乙酰胆碱（Ach）进行调节，是通过中枢及自主神经系统调节身体各项生理机能的主要调节剂。乙酰胆碱作用在神经元的突触上，该突触遍布于所有自主神经节、神经肌肉接点及中枢神经系统中。大脑中已经确定存在两种不同类型的乙酰胆碱靶向受体，即毒蕈碱型（mAChRs）与烟碱型（nAChRs），它们是具有脑部记忆功能及其他重要生理机能的受体的主要组成部分。
神经元烟碱型乙酰胆碱受体（NNRs）属于配体门控离子通道（LGIC）类，包括五个亚型（α2-α10，β2-β4），排列在异性五聚体（α4β2）或同性五聚体（α7）结构中（Paterson D et al，Prog.Neurobiol.，2000，61，75-111）。α4β2与α7烟碱型乙酰胆碱受体构成了哺乳动物大脑中所表达的主要亚型受体。α7烟碱型乙酰胆碱受体由于其在大脑、海马体及大脑皮层的学习与记忆中心的大量表达，作为治疗靶点地位突出（Rubboli F et al，Neurochem.Int.，1994，25，69-71）。尤其是，α7烟碱型乙酰胆碱受体以Ca2+离子高渗透性为特征，主要负责神经递质的释放及兴奋性与抑制性神经传递的后续调节（Alkondon M et al.，Eur.J.Pharmacol.，2000，393，59-67;Dajas-Bailador F et al.，Trends Pharmacol.Sci.，2004，25，317-324）。此外，Ca2+离子高度汇聚性也通过基因表达的改变影响记忆的长时程增强效应（Bitner RS et al.，J.Neurosci.，2007，27，10578-10587;McKay BE et al.，Biochem.Pharmacol.，2007，74，1120-1133）。
最近的一些研究已确定了α7烟碱型乙酰胆碱受体在注意、记忆及认知等神经性过程中的作用（Mansvelder HD et al.，Psychopharmacology(Berl)，2006，184，292-305;Chan WK et al.，Neuropharmacology，2007，52，1641-1649;Young JW etal.，Eur.Neuropsychopharmacol.，2007，17，145-155）。与α7烟碱型乙酰胆碱受体蛋白CHRNA7相关的基因多态性已涉及到精神分裂症、有关神经生理的感觉门控缺乏及其所导致的认知障碍的遗传传递（Freedman R et al.，Biol.Psychiatry，1995，38，22-33;Tsuang DW et al.，Am.J.Med.genet.，2001，105，662-668）。同样，α7烟碱型乙酰胆碱受体基因敲除与反义寡核苷酸处理老鼠的临床前研究也证实了注意力受损及认知缺陷，强调了α7烟碱型乙酰胆碱受体在认知方面的重要作用（Curzon P et al.，Neurosci.Lett.，2006，410，15-19;Young JW et al.，Neuropsychopharmacology，2004，29，891-900）。此外，α7烟碱型乙酰胆碱受体的药理阻滞会损伤记忆力，激活α7烟碱型乙酰胆碱受体会增强临床前啮齿类动物模型的记忆力，暗示α7烟碱型乙酰胆碱受体作为治疗靶点可强化认知（Hashimoto K et al.，Biol.Psychiatry，2008，63，92-97）。
各种感觉缺乏型紊乱症中病理脑部功能已经与烟碱型胆碱能传递，尤其是通过α7受体取得关联（Freedman R et al.，Biol.Psychiatry，1995，38，22-33;TsuangDW et al.，Am.J.Med.genet.，2001，105，662-668;Carson R et al.，Neuromolecular，2008，Med10，377-384;Leonard S et al.，Pharmacol.Biochem.Behav.，2001，70，561-570;Freedman R et al.，Curr.Psychiatry Rep.，2003，5，155-161;Cannon TD etal.，Curr.Opin.Psychiatry，2005，18，135-140）。注意力集中前的缺陷型感觉信息处理过程被认为是精神分裂症及相关神经性精神障碍的认知性碎片的基础（LeiserSC et al.，Pharmacol.Ther.，2009，122，302-311）。遗传连锁研究已追踪了α7基因位点对于几种情感型、注意型、焦虑型及精神病型障碍的共同特点（Leonard S etal.，Pharmacol.Biochem.Behav.，2001，70，561-570;Suemaru K et al.，Nippon.Yakuri gaku.Zasshi.，2002，119，295-300）。烟碱型胆碱能受体，尤其是α7受体的调节作用可提供从注意力集中前到注意，再到后续的作用过程、参照及再认记忆等一系列认知状态的疗效。因此，本发明也可应用于诸多疾病的治疗及预防方面，包括以下任意一种或多种组合的疾病：精神分裂症、类精神分裂症、精神分裂症中认知障碍、短暂性精神障碍、妄想性精神障碍、分裂情感性障碍、共有型精神病、偏执型人格障碍、分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、注意力缺失症、注意力缺乏多动症(ADHD)、抑郁症、狂躁抑郁症、重度抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑症、妥瑞综合症、循环情感性精神障碍、轻郁症、广场恐怖症、恐慌症（带有或不带有广场恐怖症）、恐怖症（包括社交恐惧症）及抑郁狂躁型忧郁症(Thomsen MS et al.，Curr.Pharm.Des.，2010，16，323-343;PengZZ et al.，Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi，2008，25，154-158;Young JW etal.，Eur.Neuropsychopharmacol.，2007，17，145-155;Martin LF et al.，Am.J.Med.genet.B Neuropsychiatr.genet.，2007，144B，611-614;Martin LF et al.，Psychopharmacology(Berl)，2004，174，54-64;Feher A et al.，Dement.geriatr.Cogn.Disord.，2009，28，56-62;Wilens TE et al.，Biochem.Pharmacol.，2007，74，1212-1223;Verbois SL et al.，Neuropharmacology，2003，44，224-233;Sanberg PR etal.，Pharmacol.Ther.，1997，74，21-25）。胆碱能系统，尤其是通过α7烟碱型乙酰胆碱受体的，可能对脑外伤引起的精神病产生影响。慢性烟碱治疗已显示出可以减缓此类精神病。因此，本发明也可以应用于创伤性脑损伤之后的胆碱能α7烟碱型乙酰胆碱受体缺乏的治疗方面(Bennouna M et al.，Encephale，2007，33，616-620;Verbois SL et al.，Neuropharmacology，2003，44，224-233)。
胆碱能与谷氨酸稳态中的扰动长期以来都是诸多神经性疾病的致病因素，包括痴呆症（Nizri E et al.，Drug News Perspect.，2007，20，421-429）。痴呆症是一种严重的、连续性的、多因素认知障碍，影响记忆力、注意力、语言及解决问题的能力。烟碱型乙酰胆碱受体，尤其是α7受体与Aβ1-42的交互作用，作为阿尔茨海默氏病的一个上游致病事件，是痴呆症的一个主要致病因素（Wang HY etal.，J.Neurosci.，2009，29，10961-10973）。此外，CHRNA7中的基因多态性与痴呆症中的路易氏体（DLB）及尼曼-皮克病有关联（Feher A et al.，Dement.geriatr.Cogn.Disord.，2009，28，56-62）。烟碱型乙酰胆碱受体，尤其是α7亚型受体的调节作用可帮助补充痴呆症中受抑制的胆碱能受体的表达及传递，同时通过减少α7-Aβ1-42在阿尔茨海默氏病及唐氏综合症中的络合作用及内在化过程来减缓病情的恶化（Nordberg A et al.，Neurotox.Res.，2000，2，157-165;Haydar SN et al.，Bioorg.Med.Chem.，2009，17，5247-5258;Deutsch SI et al.，Clin.Neuropharmacol.，2003，26，277-283）。相应地，本发明也可以应用于诸多疾病的治疗及预防方面，包括以下任意一种或多种组合的疾病：阿尔茨海默氏病痴呆症、路易氏体痴呆症、唐氏综合症、脑部外伤、中风、脑灌注不足、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、普里昂疾病、进行性核上性麻痹、放射治疗、脑肿瘤、正常压力脑积水、硬脑膜下血肿、人体免疫缺陷病毒（HIV）感染、维生素缺乏症、甲状腺功能减退、药物、酒精、铅、汞、铝、重金属、梅毒、莱姆病、病毒性脑炎、真菌感染及隐球菌病（Zhao X et al.，Ann N Y Acad.Sci.，2001，939，179-186;Perry E et al.，Eur.J.Pharmacol.，2000，393，215-222;Harrington CR et al.，Dementia，1994，5，215-228;Wang J et al.，J.Neurosci.Res.，2010，88，807-815）。
烟碱型乙酰胆碱受体，尤其是α7亚型受体的疾病修复潜能主要是通过增加神经元存活率并阻止神经病变，用于阿尔茨海默氏病（AD）及帕金森病（PD）的修复（Wang et al.2009;Nagele RG et al.，Neuroscience，2002，110，199-211;Jeyarasasingamg et al.，Neuroscience，2002，109，275-285）。此外，α7烟碱型乙酰胆碱受体在脑部抗凋亡（BCL-2）及抗发炎过程中的诱导型激活可在神经退行性疾病中对神经起到保护作用（Marrero MB et al.，Brain Res.，2009，1256，1-7）。因此，本发明也可应用于阿尔茨海默氏病及帕金森病等神经病变疾病早期确诊后可立即采取的预防措施方面。
已知含有腹侧被盖区（VTA）的多巴胺神经元及背外侧被盖核神经元（LDT）可表达烟碱型乙酰胆碱受体，尤其是α4、α3、β2、β3、β4亚基（Kuzmin A et al.，Psychopharmacology(Berl)，2009，203，99-108）。采用候选基因法已确认α4β2及α3β4烟碱型乙酰胆碱受体与烟瘾具有较强的机理学关联（Weiss RB et al.，PLoSgenet，2008，4，e1000125）。对于α7烟碱型乙酰胆碱受体对大麻瘾的假定作用已经展开了专门研究（Solinas M et al.，J.Neurosci.，2007，27，5615-5620）。瓦伦尼克林作为α4β2的部分促效剂，与安非他酮相比，在减少烟瘾和预防复发方面已显示出更好疗效（Ebbert JO et al.，Patient Prefer Adherence，2010，4，355-362）。烟碱型乙酰胆碱受体，尤其是α4β2、α3β4和α7的调节作用可能对烟瘾、大麻瘾的预防复发及治疗发展方面产生影响。因此，本发明可应用于预防或治疗烟瘾、大麻瘾，以及防止烟瘾或大麻瘾的复发。此外，本发明还可向非响应成瘾患者、难以忍受脱瘾治疗副作用的患者、或者需要长期维持疗法的患者提供一种替代疗法。
α4β2烟碱型乙酰胆碱受体高亲和力的烟碱结合位点，位于出自脑干的下行抑制通路，已引发了人们对烟碱型乙酰胆碱受体促效剂，如棘蛙素等镇痛特性的兴趣（Decker MW et al.，Expert.Opin.Investig.Drugs，2001，10，1819-1830）。一些新的进展已经开启了使用烟碱调节剂治疗疼痛的领域（Rowbotham MC et al.，Pain，2009，146，245-252）。烟碱型乙酰胆碱受体的适当调节可对疼痛相关的症状提供治疗方法。因此，本发明可应用于诸多疼痛病症的治疗及预防，包括被以下情况引发的任意一种或多种组合的疼痛：外周神经系统（PNS）、糖尿病后神经痛（PDN）、疱疹后神经痛（PHN）、多发性硬化症、帕金森病、下腰痛、纤维肌痛、手术后疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、单一神经病变、原发性侧索硬化症、假性延髓性麻痹、进行性肌麻痹，进行性延髓麻痹、脊髓灰质炎后综合症、糖尿病引起的多发性神经病变、急性脱髓鞘性多发性神经病（格林-巴利综合症）、急性脊髓性肌萎缩症（韦德尼希-霍夫曼病）和继发神经退行性病变（Donnelly-Roberts DL et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998，285，777-786;RowleyTJ et al.，Br.J.Anaesth.，2010，105，201-207;Bruchfeld A et al.，J.Intern.Med.，2010，268，94-101）。
α7烟碱型乙酰胆碱受体的另一个重要作用是能够调节促炎性细胞因子的产生，如中枢神经系统的白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、高迁移率族蛋白（HMGB-1），因此，在疼痛性疾病方面的抗炎和镇痛作用已被证实（DamajMI et al.，Neuropharmacology，2000，39，2785-2791）。此外，据建议，胆碱能的抗炎途径可通过神经和体液来调节局部和全身性炎症和神经免疫的相互作用（Gallowitsch-Puerta M et al.，Life Sci.，2007，80，２325-2329;gallowitsch-Puerta andPavlov2007;Rosas-Ballina M et al.，Mol.Med.，2009，15，195-202;Rosas-Ballina Met al.，J.Intern.Med.，2009，265，663-679）。烟碱型乙酰胆碱受体的选择性调节剂，尤其是α7型，如GTS-21，在内毒素暴露后可减少细胞因子的产生和IL-1β。此外，α7烟碱型乙酰胆碱受体被认为在关节炎的发病机制和治疗关节发炎的潜在治疗方面具有核心作用（Westman M et al.，Scand J.Immunol.，2009，70，136-140）。α7烟碱型乙酰胆碱受体还被假设在抑制严重败血症、内毒素休克和全身性炎症方面也具有作用（Jin Y et al.(2010)Int.J.Immunogenet.Liu C et al.，Crit.CareMed.2009，37，634-641）。因此，本发明也可用于治疗和预防炎症及涉及TNF-α的疼痛相关症状，从而缓解以下任何一种或多种组合的症状：类风湿关节炎、骨吸收病、动脉粥样硬化，炎性肠病、克罗恩氏病、炎症、癌性疼痛、肌肉变性、骨关节炎、骨质疏松症、溃疡性结肠炎、过敏性鼻炎、胰腺炎、脊椎炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、关节炎、过敏症、缺血再灌注损伤、多发性硬化症、脑型疟、脓毒性休克、移植的组织排斥、脑外伤、中毒性休克综合征、疱疹病毒感染（HSV-1&HSV-2）、带状疱疹病毒感染、败血症、发热、肌痛、哮喘、葡萄膜炎、接触性皮炎、与肥胖相关的疾病和内毒素血症（Giebelen IA T etal.，Shock，2007，27，443-447;Penag et al.，Eur.J.Immunol.，2010，40，2580-2589）。
血管生成是细胞存活的一个关键生理过程，且在病理学上，对癌症扩散起着非常重要的作用，这涉及到一些非神经烟碱型乙酰胆碱受体，特别是α7，α5，α3，β2，β4（Arias HR et al.，Int.J.Biochem.Cell Biol.，2009，41，1441-1451;Heeschen C et al.，J.Clin.Invest.，2002，110，527-536）。对于烟碱型乙酰胆碱受体在宫颈癌生长、肺部癌变和小儿肺部疾病、吸烟暴露人群方面的作用也进行了研究（Calleja-Macias IE et al.，Int.J.Cancer，2009，124，1090-1096;Schuller HM etal.，Eur.J.Pharmacol.，2000，393，265-277）。因此，当务之急是使烟碱型乙酰胆碱受体调节剂在血管生长和癌细胞存活方面发挥调节作用。因此，本发明可应用于治疗和预防多种癌症病症，包括以下任何一种或多种组合：急性或慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、肿瘤生长抑制、血管生成和癌症相关的恶病质。
临床和临床前研究已经表征了一些α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂、部分激动剂的疗效。EVP-6124是一种α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，已证明对患有精神分裂症患者在Ib研究阶段的感觉处理及认知生物标志物方面有显著改善作用（EnVivo Pharmaceuticals press release2009，Jan12）。GTS-21（DMXB-Anabaseine），一种α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，在II期临床试验中，已显示出在改善精神分裂症认知缺陷和抑制内毒素诱发TNF-α释放方面的疗效（OlincyA et al.，Biol.Psychiatry，2005，57(8，Suppl.)，Abst.44;Olincy A et al.，Arch.gen.Psychiatry，2006，63，630-638;goldstein R et al.，Acad.Emerg.Med.，2007，14(15， Suppl.1)，Abst.474）。临床前研究显示，CP-810123，α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，具有防止东莨菪碱引发的痴呆症和抑制苯丙胺引发的听觉诱发电位的作用（O’Donnell CJ et al.，J.Med.Chem.，2010，53，1222-1237）。SSR-180711A，也是一种α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，临床前研究显示，可增强学习和记忆，防止MK-801/东莨菪碱引发的记忆力减退和前脉冲抑制（Redrobe JP et al.，Eur.J.Pharmacol.，2009，602，58-65;Dunlop J et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2009，328，766-776;Pichat P et al.，Neuropsychopharmacology，2007，32，17-34）。临床前研究中的被动回避试验说明了SEN-12333可防止东莨菪碱引发的健忘症（Roncarati Ret al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2009，329，，59-468）。AR-R-17779，一种α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，可改善老鼠对社会认知任务的执行（Van KM et al.，Psychopharmacology(Berl)，2004，172，375-383）。ABBF，一种α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，在老鼠莫里斯迷宫任务实验中，可提高其社会认知记忆力和工作记忆力（Boess FG et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2007，321，716-725）。TC-5619，一种选择性α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，已被证实在精神分裂症的阳性和阴性症状及认知功能障碍的动物模型中具有疗效（Hauser TA et al.，Biochem.Pharmacol.，2009，78，803-812）。
另一种加强或增强乙酰胆碱的内源性胆碱能神经传递而不直接刺激靶向受体的方法是α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的阳性变构调节剂（PAM）（Albuquerque EX et al.，Alzheimer Dis.Assoc.Disord.，2001，15Suppl.1，S19-S25）。尽管位于临床前探索阶段，一些阳性变构调节剂已经得到表征。A-86774，α7烟碱型乙酰胆碱受体的阳性变构调节剂，在精神分裂症的临床前模型中，可通过显著降低T:C之比提高DBA/2老鼠的感觉门控，（Faghih R et al.，J.Med.Chem.，2009，52，3377-3384）。XY-4083，α7烟碱型乙酰胆碱受体的阳性变构调节剂，可使DBA/2老鼠的感觉门控缺陷及在八臂迷宫中的记忆获取正常化，且不会改变受体脱敏动力学（Ng HJ et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2007，104，8059-8064）。然而，PNU-120596，另一阳性变构调节剂，则深深地改变了α7烟碱型乙酰胆碱受体的脱敏动力学，同时可通过MK-801防止前脉冲抑制。NS-1378，另一个阳性变构调节剂，在莫里斯迷宫任务中的社会认知及空间记忆获取的活体动物模型中显示出疗效（Timmermann DB et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2007，323，294-307）。此外，将已经出版的多项专利/专利申请列表如下：US20060142349，US20070142450，US20090253691，WO2007031440，WO2009115547，WO2009135944，WO2009127678，WO2009127679，WO2009043780，WO2009043784，US7683084，US7741364，WO2009145996，US20100240707，WO2011064288，US20100222398，US20100227869，EP1866314，WO2010130768，WO2011036167，US20100190819。这些专利/专利申请揭示了烟碱型乙酰胆碱受体变构调节剂的功效，并强调了它们的治疗潜力。
以下为本说明书中使用的缩写及其含义：
ACh：乙酰胆碱。
AD：阿尔茨海默氏病。
ADC：艾滋病痴呆复杂。
ADHD：注意力缺乏多动症。
AIDS：获得性免疫缺陷综合症。
ARDS：急性呼吸窘迫综合征：急性呼吸窘迫综合征。
DCC：1，3-二环己基碳化二亚胺。
DCE：二氯乙烷。
DCM：二氯甲烷中。
DLB：路易氏体痴呆症。
DMF：N，N-二甲基甲酰胺。
EDCI：1-（3-二甲基氨基丙基）-3-盐酸乙基碳化二亚胺。
FLIPR：荧光成像板读卡器。
HBSS：Hank氏平衡盐溶液。
HEPES：4-（2-羟乙基）哌嗪-1-乙磺酸。
HMGB：高迁移率族。
HOAT：1-羟基-7-氮杂苯并三唑。
HOBT：羟基苯并三唑水合物。
HPLC：高效液相色谱法。
IL：白细胞介素。
LDT：背外侧被盖核。
LGIC：配体门控离子通道。
MCI：轻度认知功能损害。
NBS：N-溴丁二酰亚胺。
NCS：N-氯代琥珀。
NIS：N-碘琥珀。
NNRs：神经烟碱乙酰胆碱受体。
PAM：积极的变构调节。
PD：帕金森氏病。
PDN：糖尿病后神经痛。
PHN：带状疱疹后神经痛。
PMBO：对甲氧基苄氧基。
PNS：周围神经系统。
TBI：外伤性脑损伤。
THF：四氢呋喃。
TLC：薄层色谱法。
TMS：四甲基硅烷。
TNF-α：肿瘤坏死因子-α。
VTA：腹侧被盖区。
α7nAChR：烟碱型乙酰胆碱受体α7亚型。
发明目的
本发明主要目的是为了提供结构通式为I的新型化合物，其同分异构体、立体异构体、药学上可接受的盐、其药物组合物、上述具有胆碱受体调节活性的化合物的制备过程及制备中间体。
发明内容
本发明的一个方面是提供结构通式为I的化合物，其同分异构体、立体异构体、类似物、前体药物、同位素、代谢物、药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、旋光异构体、笼形物、共晶体、与合适药剂的组合及其药物组合物。
另一个方面，本发明还提供一种结构通式为I的化合物的制备方法。
在一个方面，本发明还提供新的中间体，其制备方法，及其用于制备结构式为I的化合物的用途。
具体实施方式
本发明涉及结构式为I的化合物、其同分异构体、立体异构体、类似物、前体药物、同位素、代谢物、药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、旋光异构体、笼形物、共晶体、与合适药剂的组合及其药物组合物。
Figure BDA0000382997970000101
式中，
R1选自氢、卤素、任选取代的烷基、全卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基；
R2选自任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或-NR5(R6)，-A1R5、-N(R5)OR6；
R3选自氢、任选取代的烷基、卤素、任选取代的环烷基、任选取代基的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、氰基、硝基或-NR5（R6）、-OR5；
R4为
其中，苯基环‘D’可与环‘E’融合，环‘E’为包括‘Y’基团的非芳香族五至八元杂环；
Y在每个重复单元中单独选自-O-、-S-、-NH-，
Figure BDA0000382997970000112
或
Figure BDA0000382997970000113
(q=1-4)，其中，当Y为-NH-或
Figure BDA0000382997970000114
时，被[R8]n-任选取代；
其中，R5和R6单独选自氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、R9aC(=A1)-；
R7在每次出现时单独选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基；
R8在每次出现时单独选自任选取的烷基、R9A1-、R9aC(=A1)-；
m的取值为0到2；
n的取值为0到3；
p的取值为0到4；
其中，R9，凡其出现，均选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、以及任选取代杂环基；A1选自O和S。
R9a，凡其出现，均选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基及任选取代的杂环基；
其中，
术语“任选取代的烷基”是指被1至6个取代基任选取代的烷基，这些取代基单独选自包括含氧基、卤素、硝基、含氰基、芳基、杂芳基、烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-的基团；
术语“任选取代的杂烷基”是指被1至6个取代基任选取代的杂烷基，这些取代基单独选自包括含氧氧、卤素、硝基、含氰基、芳基、杂芳基、环烷基的基团；
术语“任选取代的环烷基”是指被1至6个取代基任选取代的环烷基，这些取代基单独选自包括含氧基、卤素、硝基、含氰基、芳基、杂芳基、烷基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-的基团；
术语“任选取代的芳基”是指（i）被1至3个取代基任选取代的芳基，这些取代基单独选自包括卤素、硝基、含氰基、羟基以及C1至C6烷基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-、3至6元杂环的基团，其中，3至6元杂环含有1到2个选自N，O和S且被烷基或烷基-C(=O)-任选取代的杂原子；（ii）与环烷或杂环穿过化学键任意融合的芳环基，且化学键被含氧基、烷基或烷基-C(=O)-任选取代；
术语“任选取代的杂环基”是指（i）环碳原子被1至6个取代基任选取代的杂环基，这些取代基单独选自包括含氧基、卤素、硝基、含氰基、芳基、杂芳基、烷基、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-的基团；（ii）环氮原子被取代基任选取代的杂环，这些取代基单独选自包括芳基、杂芳基、烷基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10aOC(=O)-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-的基团；
术语“任选取代的杂芳基”是指被1至3个取代基任选取代的杂环基，这些取代基单独选自包括卤素、硝基、含氰基、羟基、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-、3至6元杂环的基团，其中，3至6元杂环含有1到2个选自N，O和S且被烷基或烷基-C(=O)-任选取代的的杂原子；
其中，R10选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；A1选自S和O；R10a选自烷基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
本发明还提供上述的结构式为I的化合物，其中，当p为0时，n取自1到4之间的整数。
本发明的优选实施例为上述的结构式为I的化合物，式中，R1选自甲基。
本发明的另一个优选实施例为上述的结构式为I的化合物，式中，R2选自乙基和乙氧基。
本发明的其他优选实施例为上述的结构式为I的化合物，式中，R3选自氢和甲基。
本发明的其他优选实施例为上述的结构式为I的化合物，式中，R4则选自以下基团：
Figure BDA0000382997970000131
本发明进一步的优选实施例为上述的结构式为I的化合物，式中，R1选自甲基；R2选自乙烷基和乙养基；R3选自氢和甲基；R4选自以下基团：
Figure BDA0000382997970000132
Figure BDA0000382997970000141
结构式中使用的通用术语可以定义如下；但是，以下所述的意义不能理解为限制术语本身的范围。
发明书中使用的术语“烷基”，是指包含1到20个碳原子的直链或支链碳氢化合物。发明书中定义的该术语也包括含有2到20个碳原子的不饱和链，以及一个或多个如烯基和炔基中的不饱和键（双键或三键）。优选地，烷基链可以含有1到10个碳原子，烯基和炔基链可以含有2到10个碳。较为优选地，烷基链可以含有多达6个碳原子。烷基的典型实例包括但不限于甲基、乙烷基、正丙基、杂丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、烯丙基、乙烯基、乙炔和正己基。
上述的烷基可以由一个或更多的取代基任选取代，这些取代基单独选自包括含氧基、卤素、硝基、含氰基、芳基、杂芳基和环烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-的基团；其中，R10选自氢、烷基、芳基、杂芳基、杂烷基或杂环基；A1选自S和O；R10a选自烷基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
发明书中使用的术语“全卤代烷基”是指上述的烷基，且烷基中的所有氢原子都被卤素所取代，例如，全卤代烷基有三氟甲基、全氟三乙胺及类似物。
发明书中使用的术语“杂烷基”是指一个或多个碳原子被-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-N(Rm)-、-Si(Rm)Rn-取代的烷基，其中，Rm和Rn均单独选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基。
说明书中使用的术语“环烷基”是指包含3到14个碳原子的单环、二环或三环非芳香环系，优选地，单环环烷基环包含3到6个碳原子。所述的环可以包含一个或多个不饱和度（双键或三键）。单环系的实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊基、环庚基和环辛基。二环系的实施例为桥接单环，其中，二环的两个不相邻的碳原子通过亚烷基桥连。二环系的典型实例包括但不限于二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷[3.3.1]和二环[4.2.1]壬烷、二环[3.3.2]癸烷、二环[3.1.0]已烷、二环[4.1.0]庚烷、二环[3.2.0]庚烷、八氢-1H-茚。三环系的实施例为二环系中两个不相邻的碳原子通过键或链亚烷基桥相连。三环系的典型实例包括但不限于三环[3.3.1.03.7]壬烷和三环[3.3.1.13.7]癸烷（金刚烷）。术语环烷基也包括螺环系，且其中一环在单一碳原子上是环状的，该环各系的实施例有螺环[2.5]辛烷、螺环[4.5]癸烷、螺环[二环[4.1.0]庚烷-2，1’-环戊烷]，六氢化-2’H-螺环[环丙烷-1，1'-戊搭烯]。
上述环烷基可以被一个或更多的取代基任选取代，这些取代基单独选自包括含氧基、卤素、硝基、含氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R10aOC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-的基团；其中，R10选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；A1选自S和O；R10a选自烷基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
术语“芳基”是指一价单环、二环或三环芳香环系。芳基的实施例包括但不限于苯基、萘基、蒽甲基、芴基、茚基、吡咯啶基及类似物。上述的芳基也包括芳基环、杂芳基或杂环混合，例如：2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基；2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-5-基；2，３-二氢-香豆酮-5-基；2，3-二氢-香豆酮-4-基；2，3-二氢-香豆酮-6-基；2，3-二氢-香豆酮-6-基；2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；2，3-二氢-1H-吲哚-4-基；2，3-二氢-1H-吲哚-6-基；2，3-二氢-1H-吲哚-7-基；苯并[1，3]二氧-4-基；苯并[1，3]二氧-5-基；1，2，3，4-四氢喹啉基；1，2，3，4-四氢异喹啉基；2，3-二氢苯并噻吩-4-基、2-氧代吲哚烷-5-基。
上述的芳基可以被一个或多个取代基任选取代，这些取代基单独选自包括卤素、硝基、含氰基、羟基、C1到C6烷基、C3到C6环烷基、C1到C6全卤代烷基、烷基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-、3到6元杂环的基团，其中，3到6元杂环含有1到2个选自N，O和S、且被烷基或烷基-C(=O)-任选取代的杂原子。
术语“杂芳基”是指5-14元单环、二环、或三环系，具有选自O、N和S的1-4杂原子环，剩下的环原子为碳（除非另有说明，环碳原子上均有适当的氢原子），其中，所述环系中至少有一个环为芳香环。杂芳基可以被一个或多个取代基任选取代。在其中一个实例中，杂芳基每个环上的0、1、2、3或4个原子可以被一个取代基取代。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、1-氧-吡啶、呋喃基、噻吩基、吡咯基、氧氮茂基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基，嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、咪唑并吡啶基、四氮茂基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基，氮杂吲哚基、吡虫啉基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯[2，3]嘧啶基、吡咯[3，4]嘧啶基、和苯并噻吩基、2，3-噻二唑基、1H-吡咯[5，1-c]-1，2，4-三唑基、吡咯[3，4-d]-1，2，3-三唑基、环戊醇三唑基、3H-吡咯[3，4-c]异恶唑基及类似物。
上述的杂芳基可以被一个或多个取代基任选取代，这些取代基单独选自包括卤素、硝基、含氰基、羟基、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-、3到6元杂环的基团，其中，3到6元杂环含有1到2个选自N，O和S、且被烷基或烷基-C(=O)-任选取代的杂原子。
说明书中使用的术语“杂环”或“杂环形”是指一个或多个碳原子被-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-N(Rm)-、-Si(Rm)Rn-取代的‘环烷基’，其中，Rm和Rn均单独选自包括氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团。杂环基可以通过杂环中包含的任意碳原子或任意氮原子与母体分子部分相连接。单环杂环的典型实施例包括但不限于吖丁啶基、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚、1，3-二恶烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二噻茂烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑、异恶啉基、异口恶唑烷、异恶唑、吗啉基、嗯唑啉基、恶二唑烷基、恶唑啉基、恶唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻唑、噻重氮啉基、硫双咪唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化物硫代吗啉（硫代吗啉砜）、噻喃和三噻烷基。二环杂环典型实例包括但不限于1，3-苯并二喔星基、1，3-苯并二硫酚基、2，3-二氢-1，4-苯并二喔星基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、2，3-二氢-1-苯并噻吩基、2，3-二氢-1H-吲哚基和1，2，3，4-四氢喹啉基。术语杂环也包括桥接杂环系，例如：氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[3.3.1]壬烷及类似物。
杂环基可以被一个或更多的取代基在环碳原子上任选取代，这些取代基单独选自包括含氧基、卤素、硝基、含氰基、芳基、杂芳基、烷基、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-的基团；其中R10选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基；A1选自S和O；R10a选自烷基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
杂环基可以被一个或更多的取代基在环氮原子上任选取代，这些取代基单独选自包括芳基、杂芳基、烷基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10aOC(=O)-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-的基团；其中R10选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；R10a选自烷基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
上述的化合物，其立体异构体，外消旋体，药学上可接受的盐及其药物组合物，其中，所述结构式为I的化合物选自：
1、4-(5-(4，4-二甲基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
2、4-(5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基）苯磺酰胺；
3、4-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3，5-二甲基-4-丙酰基-1H-吡咯-1-基）苯磺酰胺；
4、5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，4-二甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；
5、4-(5-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
6、4-(5-(2，2-二甲基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
7、4-(5-(8-氟-4，4-二甲基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
8、4-(5-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
9、4-(5-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
10、4-(5-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
11、4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(3H-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯2，1'-环丙烷]-7-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
12、4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(3H-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-6-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
13、4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
14、4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
15、4-(5-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
16、4-(5-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
17、4-(5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
18、4-(5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
19、4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(1，4，4-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；或
20、4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺。
本发明提供的结构式为I的化合物由下述的方案1所描述的方法制备。结构式I中的所有标记已在前面做了定义。然而，本发明可以不限于此方法；所述化合物也可以通过文献中的结构的相关化合物的制备方法来制备。
Figure BDA0000382997970000191
结构式为I的化合物的制备，可以从结构式为I和III的化合物开始，按照文献EP2168959所述，在路易斯酸的存在的条件下，使其发生傅里德-克拉夫茨（Friedal–Crafts）反应，生成结构式为IV的化合物。众所周知，傅里德－克拉夫茨反应可在不同条件下进行。
同样，结构式为IV的化合物也可根据文献US6313107、US5037825和Journalof Med.Chemistry，2006，49，478等给出的合适步骤来制备。
在结构式为IV的化合物中，R4与先前通式中定义的相同，R3为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基，OR6中的R6为非氢，进行卤化反应生成结构式为V的化合物。卤化反应可在采用合成有机化学通用方法的条件下进行，使用溴盐、碘、N-卤素琥珀酰胺、硫酰氯、氯化铜、溴化铜或碘化铜、优选为溴和氯化铜，使用乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环等作为溶剂，优选为二氯甲烷或甲醇。
同样，结构式为V的化合物，可根据文献EP2168959所述，由通式为II的化合物与化合物VI在AlCl3等路易斯酸存在的条件下，发生傅里德－克拉夫茨反应来制备。众所周知，傅里德－克拉夫茨反应可在不同条件下进行。
结构式为V的化合物中，标记R3和R4与化合物IV中定义的相同。当采用THF作为溶剂并在室温下用碱加热处理时X1为卤素，其中，所用碱为碳酸钾、氢化钠、优选为粉末钠，THF为苯、甲苯等芳族烃。结构式VII中，R1为任选取代的烷基、全卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环，优选为二酮酸酯化合物VIII。
结构式为VII的化合物，可根据文献Chem.Pharm.Bull.1982，30，2590and J.of Med.Chem.，1997，40，547中给出的步骤来制备。
将结构式为VIII的化合物用结构式为IX的替代苯胺在醋酸等溶剂中加热处理，得到结构式为X的化合物，其中，结构式VIII中，标记R1，R3，R4与先前定义的相同。
当R3为H时，结构式为X的化合物可被I2，HNO2，HCHO等亲电子试剂（不限于此范围）功能化，并运用人们熟知的常用基团转换过程，进一步生成结构式为X的化合物，其中，R3为芳基、硝基、氨基、氨基烷基，卤素、烃基或氰基。
对结构式为X的化合物进行酯化反应得到结构式为XI的化合物。酯化反应在采用合成有机化学通用的标准步骤进行，也可在酒精、四氢呋喃等溶剂中加入氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等试剂的作用下进行，酯化反应的水溶液优选为氢氧化钠和乙醇。
结构式XI中，R1，R3，R4与先前定义的相同，其化合物采用合成有机化学通用的标准步骤被进一步转换成其相应的氯化酰基，或者，优选地，将其与乙二酰氯和DMF在二氯甲烷中进行反应，之后再与N，O二甲基羟胺盐酸盐和三乙胺在二氯甲烷中进行反应，生成结构式为XII的化合物。
用格氏试剂R2MgX1对结构式XII的化合物进行处理。格氏试剂R2MgX1中，R2选自任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的的杂环。X1为卤素，生成结构式为I的化合物，其中，R2是任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基，或任选取的杂环基。该反应可在采用文献J.Med.Chem.，2009，52，3377中给出的步骤下进行。结构式为XI的化合物分别同HNR5(R6)、HA1R5、HN(R5)OR6进行反应生成结构式为I的化合物。在HNR5(R6)、HA1R5、HN(R5)OR6中，R5、R6和A1与结构式I中定义的相同。在结构式I中，R2为-NR5(R6)、-A1R5、-N(R5)OR6。该反应在羧酸转换成酰胺和酯类的条件下进行。该反应也可在DMF，四氢呋喃，三氯甲烷和二氯甲烷等卤代烃，二甲苯、苯、甲苯等芳香烃等溶剂下，外加适宜的碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或者混合物，采用1-(3-二环己基碳二亚胺)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)等反应剂，采用1-羟基-7-硫唑嘌呤苯并三唑(HOAT)和羟基苯并三唑水合物（HOBT）等作为辅助试剂，在0-50℃条件下进行。
或者，由结构式V的化合物制备结构式为I的化合物，其中，在结构式I中，R3为H，R2选自任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；R1为任选取代的烷基、全卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；R4同与前面定义的相同。在结构式V中，R3为H，R4与结构通式I中定义的相同，X1代表与结构式为XIII的化合物反应的卤素。结构式XIII中，R1与前面定义的相同，R2与前面定义的相同，不包括产生化合物XIV的NR5R6、-A1R5、-N(R5)OR6。化合物XIV中R3为H，R2为任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基，R1和R4与先前结构式Ⅰ中的定义的相同。该反应可在碱存在的条件下进行，所用碱为碳酸钾、氢化钠，优选为四氢呋喃、芳香族烃的溶剂中的粉状钠，芳香族烃的溶剂为苯、甲苯等，优先为甲苯。
在加热条件下，结构式XIV的化合物与结构式IX的取代苯胺在醋酸等溶剂中通过环化反应生成结构式为I的化合物。
结构式为XIII的化合物根据文献J.Amer.Chem.Soc.1945，67，9，1510-1512中给出的步骤来制备。
结构式为I的化合物可采用文献Tetrahedron Letters，1982，23，37，3765-3768和文献Helvetica Chimica Acta，1998，81，7，1207-1214中描述的化学方法合成，结构式I中，R1为氢，R2、R3和R4与前面定义的相同。
R1为H的结构式为I的化合物可通过卤化反应转换成R1为卤素的结构式I所示的化合物，式中，R2，R3和R4与前面定义的相同。卤化反应可使用溴盐、碘、NCS、NBS、NIS、硫酰氯、氯化铜、溴化铜或碘化铜，优选为溴盐和氯化铜，在合成有机化学中常用的步骤下进行，使用乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、1，4二氧六环及优选的二氯甲烷或甲醇作为溶剂。
结构式为II的化合物可使用文献J.Med.Chem，1985，28，1，116-124，Monatshefte fur chemie，1996，127，275-290，J.Med.Chem.，1997，40，16，2445-2451，US4808597和Eur.J.of Med.Chem.，2008，43，8，1730-1736等报道的步骤来制备，结构式II中，R4与结构式I中定义的相同。
结构式II中一些典型中间体的合成过程见下述方案2。
Figure BDA0000382997970000231
室温下，结构式XVI的化合物的制备，是在文献Journal of the AmericanChemical Society，1944，66，914-17中所述的加热条件下，由结构式为XV（其中X1是卤素）的化合物开始，在无机酸（包括但不限于催化剂H2SO4）的环境下通过羧酸与乙醇的酯化先得到XVII的化合物。结构式XVI的化合物用格氏试剂（MeMgX1）处理后生成结构式为XVII的化合物。反应可以在但不限于文献J.Med.Chem，2009，52，3377所给出的步骤下进行。化合物XVII在文献J.Med.Chem，1985，28，1，116-124中所述的路易斯酸存在的条件下通过傅里德-克拉夫茨反应转化为结构式为II的化合物，结构式II中，R4与化合物I中定义的相同。
结构式为II的化合物由化合物XVIII在碱的作用下通过乙酰化反应制备，其中，结构式II中的R4与化合物I中定义的相同，所用碱包括但不限于文献J.Med.Chem，2000，43，236-249所述的三乙胺和乙酰氯。
化合物XXIII的制备，如文献US2010076027所述，可在室温下由结构通式为XIX的化合物开始，使用烷基2，4-二溴丁酸苄酯取代的酚，在K2CO3等碱存在的环境下加热处理，得到结构式为XX的化合物。结构式为XX的化合物在碱的作用下通过环丙烷成环反应转化为结构式为XXI的化合物，所用碱包括但不限于文献US2010076027所述的叔丁醇钾。结构式为XXI的化合物可使用还原试剂转换为结构式为XXII的化合物，所用还原剂包括但不限于文献Tetrahedron，1994，50，15，4311-4322所述的LiAlH4。通过使用硝酸铈铵、三氟甲磺酸盐BF3醚合物等试剂的方法，优选使用催化剂钯的氢化反应，对炭进行催化以生成结构式为XXIII的化合物。将化合物XXIII在文献Bioor ganic &Medicinal Chemistry Letters，2009，19(3)，854-859所述试剂（包括但不限于偶氮二甲酸二乙酯）存在的条件下进行光延反应（mitsunobu reaction）转换为结构式为II的化合物，其中，结构式II中的R4与化合物I中的定义相同。
本发明的中间体及化合物采用已知方法以纯化的方式获得，例如，通过真空蒸馏除去溶剂以及从合适的溶剂中重结晶如戊烷、乙醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或其组合的残留物，或使用以下任意一种纯化方法，例如，使用二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮及其组合等作为洗脱剂，使用氧化铝或硅胶等作为支持材料的柱色谱法（例如闪蒸色谱法）。制备型LC-MS方法也可用于本发明所述化合物的纯化。
将结构式为I的化合物溶解于合适的溶剂中得到化合物的盐，将化合物溶解于甲基氯或氯仿，或乙醇或异丙醇等低分子量脂肪族醇，然后用必要的酸或碱进行处理。所述必要的酸或碱在文献Berge S.M.et al.”Pharmaceutical Salts，areview article in Journal of Pharmaceutical sciences volume66，page1-19(1977)”及P.H.Einrich Stahland Camilleg.wermuth，Wiley-VCH(2002)使用的药用盐特性、选用和用途手册中均有描述。
本发明的结构式为I的化合物的立体异构体可使用光学活性胺、酸或络合物形成剂通过立体异构合成反应或非手性化合物分解反应，并通过分级结晶或柱色谱法分离非对映体盐/配合物的方法来制备。
本发明进一步提供一种药物组合物，所述药物组合物包括上述的结构通式为I的化合物、其同分异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素、其代谢物、其药学上可接受的盐、其多形体、其溶剂、其旋光异构体、其笼形物，及其与药学上使用的载体的复合共晶体、稀释剂等，有助于疾病或紊乱或病症的治疗和/预防，如阿尔茨海默氏病（AD）、轻度认知功能障碍（MCI）、老年性痴呆症、血管性痴呆症、帕金森氏症、注意力缺陷障碍、注意力缺乏多动症（ADHD）、路易氏体痴呆症、艾滋病痴呆综合征（ADC）、尼曼-皮克病、与唐氏综合症有关的痴呆症、亨廷顿氏病、创伤性脑损伤认知障碍（TBI）、精神分裂症认知和感觉门控障碍、躁郁症认知缺陷、抑郁症认知功能障碍、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、戒烟、伤口愈合所需血管生长、皮肤移植血管所需新血管生长、缺乏流通、关节炎、类风湿关节炎、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、结肠袋炎、炎症性肠疾病、腹腔疾病、牙周炎、结节病、胰腺炎、器官移植排斥反应、器官移植急性免疫性疾病、器官移植慢性免疫性疾病、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒病综合征、抑郁症和类风湿性脊椎炎。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述的结构通式为I的化合物，及用于治疗和/或预防归为或诊断为重度或轻度神经认知障碍引起的疾病或紊乱或病症的其互变异构形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素、其代谢物、其药学上可接受的盐、其多晶体、其溶剂、其旋光异构体、其笼形物、其与药学上使用的载体复合的共晶体、稀释剂等。
本发明还提供如上述的结构式为I的化合物的给药方法，并配合或辅助治疗注意力缺乏多动症、精神分裂症和其他阿尔茨海默氏病、帕金森氏痴呆症、血管性痴呆症或路易氏体痴呆症、脑外伤等认知障碍治疗中使用的调节剂。
本发明还提供上述的结构式为I中的化合物的给药方法，并结合或辅助乙酰胆碱酯酶抑制剂、缓解疾病药物或神经退行性疾病生物制剂、多巴胺能药物、抗抑郁药、典型或非典型抗精神病药物。
因此，结构式为I的化合物有助于预防或治疗烟碱型乙酰胆碱受体介导的紊乱症。可将治疗有效剂量的此化合物施用给患有此病症或容易受到此疾病感染的主体。本发明的化合物尤其适用于患有以下病症哺乳动物的治疗方法，在这种病症中烟碱型乙酰胆碱受体活性调节具有疗效，其中通过向具有或易感染此病症的主体施用治疗有效剂量的结构式为I的化合物实现。本文所用术语‘主体’可定义为能够表达烟碱型乙酰胆碱受体α7亚型的任何生物体，包括哺乳动物。
以下实施例仅为进一步说明本发明，因此不应解释为对本发明范围的限制。所有1HNMR光谱在所述溶剂中测定，内标准四甲基硅烷（TMS）低磁场中化学位移采用δ为单位，质子间耦合常数采用赫兹（Hz）为单位。
实施例1：制备4-(5-(4，4-二甲基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000261
步骤1：2-溴-1-(4，4-二甲基-6-基)乙酮
Figure BDA0000382997970000262
10℃，向含有1-(4，4-二甲基-6-基)乙酮（根据文献J.Med.Chem，1985，28，1，116-124中报道的步骤制备，2.0g，9.80mmol）的甲醇（30ml）搅拌溶液中加入溴盐（1.57g，0.5ml，9.80mmol），并将所得混合物在室温下搅拌2小时。用TLC监测反应的完成。向所得混合物中加入水（10ml），然后在室温下继续搅拌45分钟。在减压条件下蒸发溶剂，将所得残留物在乙酸乙酯（100ml）中依次用水（25ml）和盐水（25ml）洗涤，然后用无水Na2SO4干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用含有20%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到标题化合物（2.3g，83%）。
MS:m/z283(M+1)
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.98(d，J=2.4Hz，1H)，7.70(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，6.82(d，J=8.4Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.26(dt，J=4.4，1.2Hz，2H)，1.85(dt，J=4.4，1.2Hz，2H)，1.37(s，6H)。
步骤2：3-乙酰基-1-（4，4-二甲基-6-基）己烷-1，4-二酮
室温下向含有粉状钠（0.046gm，0.2g）的甲苯（40ml）搅拌溶液中加入己烷-2，4-二酮（根据文献J.Amer.Chem.Soc.，1945，67，9，1510-1512中给出的步骤制备，0.894g，7.85mmol），并将反应混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入含有2-溴-1-（4，4-二甲基吡喃-6-基）乙酮（步骤1，2.0g，7.07mmol）的甲苯（10ml）溶液，搅拌下继续将反应混合物在60℃加热2小时。用TLC监测反应的完成。向此反应混合物中加入冷水(15ml)，并用乙酸乙酯（2×100ml）萃取，然后用无水Na2SO4干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用含有20%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到标题化合物（1.4g，62.78%）。
MS:m/z317(M+1)
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.90(d，J=2.4Hz，1H)，7.68(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，6.79(d，J=8.4Hz，1H)，4.3(t，J=6.8Hz，1H)，4.25(dt，J=4.4，1.2Hz，2H)，3.52(d，J=6.8Hz，2H)，2.67(q，J=7.2Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.84(dt，J=4.4，1.2Hz，2H)，1.33(s，6H)，1.08(t，J=7.2Hz，3H)。
步骤3：4-(5-(4，4-二甲基吡喃-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000272
将含有混合物3-乙酰基-1-(4，4-二甲基吡喃-6-基)-1.4-氧代丁酸叔丁酯（步骤2，1.3g，4.11mmol）和4-氨基苯磺酰胺（2.18g，12.64mmol）的乙酸溶液在110℃加热3小时。用TLC监测反应的完成。在减压条件下蒸发溶剂，将所得残留物在含有氯仿的氨溶液（20ml）中搅拌10分钟。在减压条件下再次浓缩反应混合物，向残留物中加入乙酸乙酯（100ml）并用水（10ml）洗涤，然后用无水Na2SO4干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用含有4%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到标题化合物（0.460g，24.8%）。
MS:m/z453(M+1)
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.95(d，J=8.8Hz，2H)，7.26(d，J=8.8，Hz，2H)，6.89(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，6.64(m，3H)，5.07(bs，与D2O2H交换)，4.09(t，J=5.2Hz，2H)，2.85(q，J=7.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.70(t，J=5.2Hz，2H)，1.19(t，J=7.2Hz，3H)，1.00(s，6H).
实施例2：制备4-(5-(4，4-二甲基吡喃-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺[备选方法]
步骤1：乙基2-乙酰基-4-(4，4-二甲基吡喃-6-基)-4-氧桥丁酸
Figure BDA0000382997970000281
0℃，向含有粉状钠（0.35g，15.61mmol）的甲苯（40ml）搅拌溶液中加入乙基-3-氧桥丁酸（3.05g，2.97ml，23.46mmol），并将反应混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入含有2-溴-1-(4，4-二甲基吡喃-6-基)乙酮（4.41g，15.61mmol）的甲苯(25ml)溶液，然后将反应混合物继续在室温下搅拌2小时。用TLC监测反应的完成。向此反应混合物中加入30ml冷水并用乙酸乙酯（2×250ml）萃取，然后用无水Na2SO4干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用DCM作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到标题化合物（3.5g，67.3%）
MS:m/z333(M+1)
步骤2：乙基5-(4，4-二甲基吡喃-6-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
将含有混合物乙基2-乙酰基-4-(4，4-二甲基吡喃-6-基)-4-氧桥丁酸（步骤1，3.5g，10.53mmol）和4-氨基苯磺酰胺（2.18g，12.64mmol）的乙酸溶液在110℃加热15小时。用TLC监测反应的完成。在减压条件下浓缩反应混合物，向残留物中加入乙酸乙酯（250ml）并用水（1×30ml）洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用含有0.1%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到标题化合物（2.5g，50.8%）
MS:m/z469(M+1)
步骤3：5-(4，4-二甲基吡喃-6-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-1H-吡咯-3-羧酸
Figure BDA0000382997970000292
将乙基5-(4，4-二甲基吡喃-6-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯（步骤2，2.5g，5.34mmol）悬浮于甲醇（100ml）中，并在0℃用2M NaOH（25ml）溶液进行处理，然后将反应混合物回流3小时。用TLC监测反应的完成。在减压条件浓缩反应混合物，将残留物用水（10ml）稀释并用10%HCl中和至pH7，然后用乙酸乙酯（2×100ml）萃取水层，用无水Na2SO4干燥有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物（1.7g，72.3%）。
MS:m/z441(M+1)
步骤4：1-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)氨磺酰基)苯基)-5-(4，4-二甲基吡喃-6-基)-N-甲氧基-N-2，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
℃，向含有5-(4，4-二甲基吡喃-6-基)-2-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-1H-吡咯-3-羧酸（步骤3，1.7g，3.86mmol）的二氯甲烷（100ml）及DMF（0.56g，0.59ml，7.72mmol）溶液中逐滴加入草酰氯（0.98g，0.65ml，7.72mmol），并将反应混合物在室温及氮气保护气氛下搅拌2小时。用TLC监测反应的完成。在减压条件下浓缩混合物，并直接用于进一步的反应。
0℃、搅拌下，在无水二氯甲烷（50ml）中向残留物中依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐（0.75g，7.72mmol）和三乙胺（1.56g，2.05ml，15.44mmol），并将反应混合物在室温下搅拌2小时。使用TLC监测反应的完成。在减压条件下除去溶剂，将所得残留物在二氯甲烷（100ml）中用水（2×10ml）洗涤。将分离的有机层分别用无水硫酸钠干燥、过滤并在减压条件下浓缩，得到粗产物。将粗产物用0.2%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到标题化合物（1.67g，80.6%）。
MS:m/z539(M+1)
步骤5：4-(5-(4，4-二甲基吡喃-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000302
0℃，向含有1-4-(N(二甲氨基)亚甲基)氨磺酰)苯基)-5-(4，4-二甲基吡喃-6-基)-N-甲氧基-1H-吡咯-3-甲酰胺（步骤4，1.67g，3.10mmol）的无水THF（25ml）溶液中逐滴加入格氏试剂[乙基溴化镁，2.06g，15.5ml（1M soln.的THF溶液），15.52mmol]，并将反应混合物加热回流30分钟。用TLC监测反应的完成。冷却后，加入饱和氯化铵溶液（20ml）淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯（2×100ml）萃取反应混合物，然后用无水Na2SO4干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用0.1%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，然后再用制备型高效液相色谱进一步纯化（0.100g，7.1%），得到标题化合物。
MS:m/z453(M+1)
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.95(d，J=8.8Hz，2H)，7.27(d，J=8.8，Hz，2H)，6.90(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，6.65(m，3H)，4.90(bs，与D2O2H交换)，4.11(t，J=5.2Hz，2H)，2.86(q，J=7.2Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.71(t，J=5.2Hz，2H)，1.21(t，J=7.2Hz，3H)，1.02(s，6H)。
实施例3：使用类似实施例1及2的步骤并通过适当改变所需反应物的方法制备本发明的下列化合物
4-(5-(2.3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000311
MS:m/z427(M+1)，
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.96(d，J=8.4Hz，2H)，7.28(d，J=8.4，Hz，2H)，6.64-6.66(m，2H)，6.58(d，J=2.0Hz，1H)，6.40(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，4.87(bs，与D2O2H交换)，4.19-4.22(m，4H)，2.86(q，J=7.2Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.20(t，J=7.2Hz，3H)。
4-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3，5-二甲基-4-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000321
MS:m/z441(M+1)；
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.87(d，J=8.4Hz，2H)，7.19(d，J=8.4，Hz，2H)，6.67(d，J=8.0Hz，1H)，6.56(d，J=2.0Hz，1H)，6.39(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，4.88(bs，与D2O2H交换)，4.13-4.22(m，4H)，2.86(q，J=7.2Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.24(s，3H)，1.20(t，J=7.2Hz，3H).
乙基5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，4-二甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure BDA0000382997970000322
MS:m/z457(M+1)，
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.87(d，J=8.4Hz，2H)，7.17(d，J=8.4，Hz，2H)，6.65(d，J=8.4Hz，1H)，6.56(d，J=2.0Hz，1H)，6.39(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，4.95(bs，与D2O2H交换)，4.22(q，J=6.8Hz，2H)，4.14-4.20(m，4H)，2.35(s，3H)，2.22(s，3H)，1.36(t，J=6.8Hz，3H)。
4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000331
MS:m/z423(M+1)，
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.95(d，J=8.4Hz，2H)，7.28(d，J=8.4，Hz，2H)，6.80-6.83(m，2H)，6.67(s，1H)，6.59(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，4.99(bs，与D2O2H交换)，2.87(q，J=7.2Hz，2H)，2.60-2.68(m，4H)，2.42(s，3H)，1.72-1.75(m，4H)，1.20(t，J=7.2Hz，3H).
实施例4：制备4-(5-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000332
步骤1：2-溴-1-(2.3-二氢-1H-茚-4-基)乙酮
Figure BDA0000382997970000333
0℃，向含有1-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酮（根据文献Monatshefte fur chemie1996，127，275-290报道的步骤制备，0.8gm，5.00mmol）的二乙醚（8ml）搅拌溶液中逐滴加入AlCl3（0.73gm，5.5mmol）和溴（0.96gm，0.31ml，6.00mmol），并将所得混合物在室温下搅拌1小时。用TLC监测反应完成。将反应混合物倒入冷水（10ml）中，使用乙酸乙酯（2x30ml）萃取水层。将分离的有机层分别用无水硫酸钠干燥、过滤并在减压条件下浓缩，得到粗产物。将粗产物用含有1%乙酸乙酯的乙烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物（0.76gm，63.8%）
MS:m/z240(M+1)，
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.66(d，J=7.2Hz，1H)，7.43(d，J=7.2Hz，1H)，7.23-7.27(m，1H)，4.49(s，2H)，3.25(t，J=7.6Hz，2H)，2.92(t，J=7.6Hz，2H)，2.08(五位字节，J=7.6Hz，2H).
步骤2：3-乙酰基-1-(2，3-二氢-1氢-茚-4-基)己烷-1，4-二酮
0℃，向含有粉状钠（0.046gm，2.00mmol）的甲苯（5ml）搅拌溶液中加入己烷-2，4-二酮（根据文献J.Amer.Chem.Soc.，1945，67，9，，1510-1512给出的步骤制备，0.21gm，1.85mmol），并将反应混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入含有2-溴-1-（2.3-二氢-1氢-茚-4-基）乙酮（步骤1，0.4gm，1.67mmol）的甲苯（5ml)溶液，搅拌下将反应混合物在60℃继续加热2小时。用TLC监测反应的完成。向以上的反应混合物中加入5ml冷水并用乙酸乙酯（2×30ml）萃取，然后用无水硫酸钠干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用10%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物（0.196，39.12%）
MS:m/z273(M+1)，
1HNMR（400MHz）：δ7.72（d，J=7.2Hz，1H），7.41（d，J=7.2Hz，1H），7.23-7.26（m，1H），4.36（t，J=7.2Hz，1H），3.56（d，J=7.2Hz，2H），3.23（t，J=7.6Hz，2H），2.91（t，J=7.6Hz，2H），2.69（q，J=7.6Hz，2H），2.31（s，3H），2.07（五位字节，J=7.2Hz，2H），1.08（t，J=7.2Hz，3H）。
步骤3：4-(5-(2，3-二氢-1氢-茚-4-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000351
室温下向含有3-乙酰基-1-(2，3-二氢-1氢-茚-4-基)己烷-1，4-二酮（步骤2，0.18gm，0.68mmol）的乙酸（5ml）溶液中加入4-氨基苯磺酰胺（0.12gm，0.68mmol），将反应混合物在110℃加热3小时。用TLC监测反应的完成。在减压条件下蒸发溶剂，将所得残留物在含有氯仿的氨溶液(10ml)中搅拌10分钟。在减压条件下再次浓缩反应混合物，向残留物中加入乙酸乙酯（30ml）并用水洗涤（5ml），然后用无水硫酸钠干燥有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用5%甲醇二氯甲烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物（0.041gm，14.8%）
MS:m/z409(M+1)，
1HNMR（DMSO，400MHz）：δ7.80（d，J=8.4Hz，2H），7.48（bs-与D2O交换，2H），7.41（d，J=8.4Hz，2H），7.07（d，J=7.6Hz，1H），6.93（t，J=7.6Hz，1H），6.79（1H），6.64（d，J=7.6Hz，1H），2.77-2.85（m，6H），2.34（s，3H），1.91（quintet，J=7.2Hz，2H），1.08（t，J=7.2Hz，3H）。
实施例5：制备4-(5-(2，2-二甲基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000361
步骤1：2-溴-1-(2，2-二甲基-6-基)乙酮
Figure BDA0000382997970000362
0℃，向含有1-（2，2-二甲基-6-基）乙酮（根据文献J.Med.Chem，，1997，40，16，2445-2451中报道的步骤制备，2.5m g，12.25mmol）的甲醇（25ml）搅拌溶液中逐滴加入溴（1.96gm，0.63ml，12.25mmol），并将所得混合物在室温下搅拌2小时。用TLC监测反应的完成。在减压条件下浓缩混合物，然后将其溶解于乙酸乙酯（100ml）中。将有机层分别用水（2x25ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤并在减压条件下浓缩，得到粗产物。将粗产物用含有1%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物（1.50gm，43.22%）MS:m/z284(M+1)，
1HNMR（400MHz）：δ7.71-7.76（m，2H），6.80（d，J=8.4Hz，1H），4.35（s，2H），2.82（t，J=6.8Hz，2H），1.84（t，J=6.8Hz，2H），1.35（s，6H）。
步骤2：3-乙酰基-1-(2，2-二甲基-6-基)己烷-1，4-二酮
Figure BDA0000382997970000363
0℃，向含有粉状钠（0.37gm，16.08mmol）的甲苯（10ml）搅拌溶液中加入己烷-2，4-二酮（根据文献J.Amer.Chem.Soc.，1945，67，9，1510-1512给出的方法制备，1.82gm，15.96mmol），并将反应混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入含有2-溴-1-（2，2-二甲基-6-基）乙酮（步骤1，3.0m g，10.60mmol）的甲苯（10ml）溶液，搅拌下将反应混合物在60℃继续加热2小时。用TLC监测反应的完成。向以上的反应混合物中加入冷水（15ml）并用乙酸乙酯（2×100ml）萃取，然后用无水硫酸钠干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用5%乙酸乙酯己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物（1.00gm，29.9%）。
MS:m/z317(M+1)，
1HNMR（400MHz）：δ7.67-7.77（m，2H），6.72-6.79（m，1H），4.36（t，J=6.8Hz，1H），3.51（d，J=6.8Hz，2H），2.72-2.85（m，4H），2.31（s，3H），1.82（q，J=7.2Hz，2H），1.35（s，6H），1.06（t，J=7.2Hz，3H）。
步骤3：4-(5-(2，2-二甲基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
室温下向含有3-乙酰基-1-(2，2-二甲基-6-基)己烷-1，4-二酮（步骤2，0.33gm，1.05mmol）的乙酸（5ml）溶液中加入4-氨基苯磺酰胺（0.22gm，1.25mmol），并将反应混合物在110℃加热3小时。用TLC监测反应的完成。在减压条件下蒸发溶剂，将所得残留物在氯仿的氨溶液（10ml）中搅拌10分钟。在减压条件下再次浓缩反应混合物，向残留物中加入乙酸乙酯（30ml）并用水洗涤（5ml），然后用无水硫酸钠干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用5%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物（21.27%，24.8%）。
MS:m/z453(M+1)，
1HNMR（DMSO，400MHz）：δ7.87（d，J=8.4Hz，2H），7.50（bs-与D2O，2H进行交换），7.44（d，J=8.4Hz，2H），6.93（d，J=2.0Hz，1H），6.78（s，1H），6.57（dd，J=8.4，2.0Hz，1H），6.47（d，J=8.4Hz，1H），2.82（q，J=7.2Hz，2H），2.60（t，J=6.8Hz，2H），2.31（s，3H），1.70（t，J=6.8Hz，2H），1.22（s，6H），1.07（t，J=7.2Hz，3H）。
实施例6：制备4-(5-(8-氟代-4，4-二甲基吡喃-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000381
步骤1：甲基3-(2-氟苯氧基)丙酸乙酯
Figure BDA0000382997970000382
0℃，向含有3-(2-氟苯氧基)丙酸（根据文献WO2010013794报道的方法制备，14.0gm，76.08mmol）的甲醇（140ml）搅拌溶液中逐滴加入亚硫酰氯（13.57gm，8.5ml，114.12mmol），并将所得混合物在室温下搅拌2小时。用TLC监测反应的完成。将反应混合物在减压条件下浓缩，然后溶于乙酸乙酯（300ml）中。将有机层分别用水（2x50ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤并在减压条件下浓缩，得到粗产物。将粗产物用20%乙酸乙酯己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物（12.9gm，85.66%）
MS:m/z221(M+23)，
1HNMR（400MHz）：δ6.88-7.09（m，4H），4.32（t，J=6.4Hz，2H），3.72（s，3H），2.84（t，J=6.4Hz，2H）。
步骤2：4-(2-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇
Figure BDA0000382997970000391
0℃，在氮气保护气氛下向含有3-(2-氟苯氧基)丙酸乙酯（步骤1，12.0gm，60.60mmol）的THF（25ml）搅拌溶液中逐滴加入溴化甲基镁（21.67gm，60.72ml，3M二乙醚溶液，181.80mmol），并将所得混合物在室温下搅拌2小时。用TLC监测反应的完成。加入饱和NH4CL溶液（100ml）淬灭反应混合物，然后使用乙酸乙酯（2x200ml）萃取水层。将有机层分别用水（2x50ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤并在减压条件下浓缩，得到粗产物。将粗产物用12%乙酸乙酯己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物（8.6gm，71.66%）MS:m/z221(M+23)，
1HNMR（400MHz）：δ6.88-7.09（m，4H），4.24（t，J=6.4Hz，2H），2.35（bs，与D2O1H交换），2.02（t，J=6.4Hz，2H），1.31（s，6H）。
步骤3：8-氟代-4，4-二甲基吡喃
Figure BDA0000382997970000392
0℃，向含有AlCl3（8.67gm，65.05mmol）的硝基甲烷（50ml）搅拌溶液中逐滴加入4-（2-氟苯氧基）-2-甲基丁-2-醇（步骤2，8.5gm，43.36mmol）的硝基甲烷（20ml）溶液，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。用TLC监测反应的完成。用2N HCl（50ml）在0℃淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯（2x100ml）萃取水层。将分离的有机层分别用无水硫酸钠干燥、过滤并在减压条件下浓缩，得到粗产物。将粗产物用1%乙酸乙酯甲苯作为洗脱剂，通过柱色谱分离法纯化粗产物，得到标题化合物（5.80gm，74.35%）
MS:m/z无电离，
1HNMR（400MHz）：δ7.03-7.76（dt，J=1.6Hz，8.0Hz，1H），6.85-6.88（m，1H），6.77-6.8（m，1H），4.24-4.26（m，2H），1.85-1.87（m，2H），1.33（s，6H）。
步骤4：2-溴-1-(8-二甲基-6-基)乙酮
Figure BDA0000382997970000401
0℃，向含有AlCl3（4.88gm，36.73mmol）的DCE（60ml）搅拌溶液中逐滴加入含有8-氟代-4，4-二甲基（步骤-3，5.8gm，32.22mmol）的DCE（20ml）及2-溴乙酰溴（7.80gm，3.35ml，38.66mmol）溶液，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。用TLC监测反应的完成。用水（70ml）在0℃淬灭反作混合物，然后用乙酸乙酯（2x100ml）萃取水层。将有机层分别用1N HCl（50ml）和水（50ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤并在减压条件下浓缩，得到粗产物。将粗产物用6%乙酸乙酯乙烷中作为洗脱剂，通过柱色谱分离法纯化粗产物，得到标题化合物（6.20gm，64.18%）。
MS:m/z301(M+1)，
1HNMR（400MHz）：δ7.75-7.76（m，1H），7.28（d，J=11.2Hz，2Hz，1H），4.33-4.35（m，4H），1.89（dd，J=6.0，5.6Hz，2H），1.37（s，6H）。
步骤5：3-乙酰基-1-(8-氟代-4，4-二甲基吡喃-6-基)己烷-1，4-二酮
Figure BDA0000382997970000402
0℃，向含有粉状钠（0.057gm，2.49mmol）的甲苯（5ml）搅拌溶液中加入己烷-2，4-二酮（根据文献J.Amer.Chem.Soc.，1945，67，9，，1510-1512报道的方法制备，0.23gm，1.99mmol），并将反应混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入含有2-溴-1-（8-氟代-4，4-二甲基吡喃-6-基）乙酮（步骤4，0.5gm，1.66mmol）的甲苯溶液(5ml)，搅拌下将反应混合物在60℃继续加热2小时。用TLC监测反应的完成。向上述的反应混合物中加入10ml冷水，并用乙酸乙酯（2×30ml）萃取，然后用无水硫酸钠干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用20%乙酸乙酯己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物（0.32gm，60.37%）。
MS:m/z373(M+39)，
1HNMR（400MHz）：δ7.34-7.43（m，1H），7.12-7.21（m，1H），5.12-5.15（m，1H），4.12-4.34（m，4H），2.04（s，3H），1.84-1.91（m，4H），1.35（s，6H），1.21（t，J=7.2Hz，3H）。
步骤6：4-(5-(8-氟代-4，4-二甲基吡喃-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000411
室温下，向含有3-乙酰基-1-(8-氟代-4，4-二甲基吡喃-6-基)己烷-1，4-二酮（步骤2，0.30gm，0.94mmol）的乙酸（10ml）溶液中加入4-氨基苯磺酰胺（0.24gm，1.41mmol），并将反应混合物在110℃加热3小时。用TLC监测反应的完成。在减压条件下蒸发溶剂，将所得残留物在10ml氯仿的氨溶液中搅拌10分钟。在减压条件下再次浓缩反应混合物，向残留物中加入乙酸乙酯（30ml）并用水洗涤（5ml），然后用无水硫酸钠干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用30%乙酸乙酯己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物（0.54gm，12.27%）。
MS:m/z471(M+1)，
1HNMR（400MHz）：δ7.99（d，J=8.8Hz，2H），7.28（d，J=8.8Hz，2H），6.74（dd，J=11.6，2.0Hz，1H），6.66（s，1H），6.42（t，J=2.0Hz，1H），5.02（bs-与D2O，2H进行交换），4.19（t，J=5.2Hz，2H），2.86（q，J=7.2Hz，2H），2.43（s，3H），1.75（t，J=5.2Hz，2H），1.21（t，J=7.2Hz，3H），1.02（s，6H）。
实施例7：制备4-(5-(2-乙酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000421
4-(5-(2-乙酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基）-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000422
步骤1：1-(4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮
Figure BDA0000382997970000423
0℃，向含有4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉（根据文献WO20050037214A2报道的方法制备，4.0gm，24.84mmol）的二氯甲烷（100ml）搅拌溶液中依次逐滴加入三乙胺（2.76gm，3.9ml，27.32mmol）和乙酰氯（2.14gm，1.9ml，27.32mmol），并将所得混合物在室温下搅拌2小时。用TLC监测反应的完成。将反应混合物用二氯甲烷（100ml）稀释，并依次用水（2x25ml）和盐水（25ml）洗涤，然后用无水Na2SO4干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用含2.5%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到标题化合物（4.9g，97%）
MS:m/z204(M+1)，
1HNMR(DMSO，400MHz):δ7.04-7.36(m，4H)，4.76(s，2H)，3.42(s，2H)，2.18(s，3H)，1.30(s，3H)，1.27(s，3H)。
步骤2：混合物1-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-溴乙酮
Figure BDA0000382997970000431
1-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-2-溴乙酮
0℃，向含有AlCl3(1.84gm，13.79mmol)的二氯乙烷（30ml）搅拌溶液中逐滴加入含有1-（4.4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基）乙酮（步骤-1，2.0gm，9.85mmol）的二氯乙烷（10ml）及2-溴乙酰溴（2.60gm，1.13ml，12.80mmol）溶液，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。用TLC监测反应的完成。将反应混合物加入冷水（50ml）中并使用二氯甲烷（2x100ml）萃取水层。将分离的有机层依次用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压条件下浓缩，得到粗产物。将粗产物用2.5%二氯甲烷的己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到1-（2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-溴乙酮和1-（2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-2-溴乙酮（2.1gm，65.83%）的混合物。
步骤3：混合物3-乙酰基-1(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)己烷-1.4-二酮
Figure BDA0000382997970000441
3-乙酰基-1-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)己烷-1.4-二酮
0℃，向含有粉状钠（0.22gm，9.42mmol）的甲苯（40ml）搅拌溶液中加入己烷-2，4-二酮（报道的方法制备，0.98gm，8.56mmol），并将反应混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入含有混合物1-（2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基）-2-溴乙酮和1-（2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基）-2-溴乙酮（2.1gm，65.83%）的甲苯（10ml）溶液，搅拌下将反应混合物在60℃继续加热2小时。用TLC监测反应的完成。向以上的应混合物中加入15ml冷水并用乙酸乙酯（2×100ml）萃取，然后用无水Na2SO4干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用含有2.5%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到3-乙酰基-1（2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)己烷-1.4-二酮和3-乙酰基-1-（2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)己烷-1.4-二酮（1.45gm，47.5%）的混合物。
步骤4：4-(5-(2-乙酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000451
4-(5-(2-乙酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
室温下，向含有3-乙酰基-1(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)己烷-1.4-二酮和3-乙酰基-1-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)己烷-1.4-二酮（步骤3，1.4gm，3.92mmol）的乙酸（5ml）溶液中加入4-氨基苯磺酰胺（0.68gm，3.92mmol），并将所得反应混合物在110℃加热3小时。用TLC监测反应的完成。在减压条件下蒸发溶剂，将所得残留物在含有氯仿（20ml）和氨溶液中搅拌10分钟。在减压条件下再次浓缩反应混合物，向残留物中加入乙酸乙酯（100ml）并用水洗涤（10ml），然后用无水Na2SO4干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用50%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到4-（5-（2-乙酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基）-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺和4-(5-(2-乙酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺混合物。通过制备型高效液相色谱仪对混合物进行分离，得到第一个标题化合物（0.21gm，10.89%）和第二标题化合物（0.21gm，10.89%）。
第一标题化合物：4-(5-(2-乙酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000461
MS:m/z494(M+1)，
1HNMR(DMSO，400MHz):δ7.89-7.92(m，2H)，7.54(bs-与D2O，2H进行交换)，7.49(d，J=8.4Hz，2H)，7.18(d，J=8.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.92(d，J=2.4Hz，1H)，6.72-6.74(m，1H)，4.56(s，2H)，3.42(s，2H)，2.84(q，J=7.2Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.05(s，3H)，1.17(s，3H)，1.11(s，3H)，1.05(t，J=7.2Hz，3H).
第二标题化合物：4-(5-(2-乙酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
MS:m/z494(M+1)，
1HNMR(DMSO，400MHz):δ7.89(d，J=8.4Hz，2H)，7.51(bs-与D2O，2H进行交换)，7.48(d，J=8.4Hz，2H)，7.05-7.12(m，2H)，6.94(s，1H)，6.78-6.81(m，1H)，4.57(s，2H)，3.17(s，2H)，2.85(q，J=7.2Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.04(s，3H)，1.08(t，J=7.2Hz，3H)，0.94(s，3H)，0.89(s，3H)。
实施例8：制备4-(5-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000471
室温下，向含有4-(5-(2-乙酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺（实施例7中步骤4的第一标题化合物，0.2gm，0.40mmol）的氰化甲烷（8ml）溶液中加入6M氯化氢（10ml），并将所得反应混合物在80℃加热15小时。用TLC监测反应的完成。在减压条件下蒸发溶剂，将所得残留物在氯仿（20ml）的氨溶液中搅拌10分钟。在减压条件下再次浓缩反应混合物，向残留物中加入乙酸乙酯（50ml）并用水洗涤（10ml），然后用无水Na2SO4干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。用高液相色谱仪纯化粗产物，得到标题化合物（0.060gm，32.96%）。
MS:m/z452(M+1)，
1HNMR(DMSO，400MHz):δ8.23(bs-与D2O，1H进行交换)，7.89(d，=8.4Hz，2H)，7.57(bs-与D2O，2H进行交换)，7.19(d，=8.4Hz，2H)，6.88(s，1H)，6.85(d，J=2.0Hz，1H)，6.76(dd，J=8.4，2.0Hz，2H)，3.81(s，2H)，2.84(q，J=7.2Hz，2H)，2.78(s，2H)，2.30(s，3H)，1.17(s，6H)，1.05(t，J=7.2Hz，3H).
实施例9：制备4-(2-二甲基-3-丙酰基-5-(3H-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷-7-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000472
4-(2-二甲基-3-丙酰基-5-(3H-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷-6-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
步骤1：甲基4-溴-2-(2-((4-甲氧苯甲醇)氧)苯氧基)丁酸甲酯
Figure BDA0000382997970000482
25℃，向含有2-((4-甲氧基苯甲醇)氧)苯酚（根据文献JOC，1994，59，22，6567-6587中报道的步骤制备，10.0gm，43.48mmol）的二甲基甲酰胺（100ml）搅拌溶液中加入K2CO3（7.81gm，56.52mmol）和甲基2，4-二溴丁酸甲酯（14.58gm，ml，56.52mmol），并将所得混合物在150℃搅拌3小时。用TLC监测反应的完成。将反应混合物用乙酸乙酯（200ml）稀释，然后依次用水（2×50ml）和盐水（25ml）洗涤，用无水Na2SO4干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用10%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，通过采用柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到标题化合物（10.0g，56.24%）。
MS:m/z410(M+1)，
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.34(d，J=8.4Hz，2H)，6.90-6.98(m，6H)，5.00-5.07(m，2H)，4.78(dd，J=8.8.4.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.70(s，3H)，3.53-3.57(m，2H)，2.39-2.52(m，2H).
步骤2：甲基1-(2-((4-甲氧苯甲醇)氧)苯氧基)丁酸甲酯
Figure BDA0000382997970000483
0℃、在氮气保护气氛下向含有甲基4-溴-2-(2-((4-甲氧基苯甲醇)氧)苯氧基)丁酸乙酯（步骤1，8.0gm，19.60mmol）的THF（100ml）搅拌溶液中加入叔丁醇钾（2.41gm，21.56mmol），并将所得混合物在室温下搅拌3小时。用TLC监测反应的完成。使用饱和NH4Cl水溶液（20ml）在0℃淬灭过量试剂，然后使用乙酸乙酯（2x150ml）萃取水层。将分离有机层依次用无水硫酸钠干燥、过滤并在减压条件下浓缩，得到粗产物。将粗产物用25%乙酸乙酯的乙烷作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到标题化合物（2.5g，38.88%）。
MS:m/z351(M+23)，
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.34(d，J=8.4Hz，2H)，6.84-6.97(m，6H)，5.06(s，2H)，3.77(s，3H)，3.69(s，3H)，1.59(t，J=4.4Hz，2H)，1.25(t，J=4.4Hz，2H).
步骤3：（1-(2-((4-甲氧苯甲醇)氧)苯氧基)环丙基)甲醇
Figure BDA0000382997970000491
0℃、在氮气保护气氛下向含有甲基1-(2-((4-甲氧苯甲醇)氧)苯氧基)环丙烷羧酸酯（步骤2，2.4gm，7.31mmol）的THF（50ml）搅拌溶液中加入氢化铝锂（0.41gm，10.97mmol），并将所得混合物在室温下搅拌3小时。用TLC监测反应的完成。使用饱和NH4Cl水溶液（10ml）在0℃淬灭过量试剂，然后使用乙酸乙酯（2×50ml）洗涤水层。将分离有机层依次用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压条件下浓缩，得到粗产物。将粗产物用含35%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到标题化合物（2.0g，91.3%）。
MS:m/z323(M+23)，
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.36(d，J=8.4Hz，2H)，7.13(d，J=7.6Hz，1H)，6.88-6.97(m，5H)，5.04(s，2H)，3.80(s，3H)，3.66(d，J=6.0Hz，2H)，2.60(t-与D2O进行交换，J=6.0Hz，1H)，1.14(t，J=6.4Hz，2H)，0.79(t，=6.4Hz，2H)。
步骤4：2-(1-(羟甲基)环丙氧基)苯酚
Figure BDA0000382997970000492
25℃、在氮气保护气氛下，向含有10%钯碳（1.5gm）的甲醇（25ml）溶液中加入含有(1-(2-((4-甲氧苯甲醇)氧基)苯氧基)环丙基)甲醇（步骤3，1.5gm，5.00mmol）的甲醇溶液（25ml）中加入甲酸铵（12.60gm，200.00mmol），并将所得混合物在60℃下搅拌3小时。用TLC监测反应的完成。将反应混合物冷却至室温，并依次用硅藻土床过滤，用DCM(2x50ml)进行清洗。将滤液在减压条件下浓缩，然后溶解于DCM（100ml）中，再次经过纯化、过滤，得到固体。在减压条件下浓缩滤液，得到标题化合物（0.85g，94.4%）。
MS:m/z203(M+23)，
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.02(d，J=8.4Hz，1H)，6.89-6.93(m，2H)，6.76-6.81(m，1H)，3.78(s，2H)，2.30(bs-与D2O，2H进行交换)，1.08(t，J=6.4Hz，2H)，0.82(t，J=6.4Hz，2H)。
步骤5：(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1’丙烷]
0℃，向含有2-(1-(羟甲基)环丙氧基)苯酚(步骤4，1.2gm，6.66mmol）的DCM（30ml）搅拌溶液中加入三苯基膦（1.92gm，7.32mmol），并在氮气保护气氛下加入偶氮二羧酸二乙酯（1.39gm，1.26ml，7.99mmol），并将所得混合物在室温下搅拌2小时。用TLC监测反应的完成。将反应混合物用西亚试剂（50ml）进行稀释，然后依次用水（2×20ml）和盐水（20ml）进行洗涤，用无水Na2SO4干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用10%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到标题化合物（0.91g，84.2%）。
MS m/z无电离，
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ6.78-6.93(m，4H)，4.14(s，2H)，1.09(t，J=6.4Hz，2H)，0.79(t，J=6.4Hz，2H)。
步骤6：混合物2-溴-1-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯2，1'-环丙烷]-7-基)乙酮
2-溴-1-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯2，1'-环丙烷]-6-基)乙酮
Figure BDA0000382997970000512
0℃，向含有AlCl3（0.88gm，6.66mmol）的CS2（5ml）搅拌溶液中逐滴加入含3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]（步骤5，0.9gm，5.55mmol）的CS2（5ml）和2-溴乙酰溴（1.35gm，0.58ml，6.66mmol）的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。用TLC监测反应的完成。加入冷水（10ml）淬灭反应混合物，然后使用西亚试剂（2x50ml）萃取水层。将分离有机层依次用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压条件下浓缩，得到粗产物。将粗产物用20%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到2-溴-1-（3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-7-基)乙酮和2-溴-1-（3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-6-基)乙酮（0.4gm，25.47%）的混合物。
步骤7：混合物3-乙酰基-1-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-7-基)己烷-1，4-二酮
Figure BDA0000382997970000513
3-乙酰基-1-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-6-基)己烷-1，4-二酮
Figure BDA0000382997970000521
0℃，向含有粉状钠（0.034gm，1.47mmol）的甲苯（5ml）搅拌溶液中加入己烷-2，4-二酮（根据文献J.Amer.Chem.Soc.，1945，67，9，，1510-1512报道的方法制备，0.15gm，1.36mmol），并将反应混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入含有2-溴-1-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-7-基)乙酮与2-溴-1-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-6-基)乙酮（步骤6，0.35gm，1.23mmol）的甲苯（5ml）溶液，搅拌下继续将反应混合物在60℃加热2小时。用TLC监测反应的完成。向以上的反应混合物中加入5ml冷水并用乙酸乙酯（2×30ml）萃取，然后用无水Na2SO4干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物用25%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到3-乙酰基-1-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-7-基)己烷-1，4-二酮和3-乙酰基-1-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-6-基)己烷-1，4-二酮（0.23gm，58.9%）的混合物。
步骤8：4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-7-基)-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000522
4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-6-基)-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000531
室温下，在氮气保护气氛下，向含有3-乙酰基-1-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-7-基)己烷-1，4-二酮和3-乙酰基-1-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-6-基)己烷-1，4-二酮(步骤7，0.2gm，0.63mmol)的甲苯:醋酸（5:0.5ml）溶液中依次加入4-对氨基苯磺酰胺(0.13gm，0.75mmol)和对二甲苯磺酸（0.015gm，0.09mmol），并将反应混合物在110℃下加热3小时。用TLC监测反应的完成。在减压条件下蒸发溶剂，所得残留物在氯仿（10ml）的氨溶液中搅拌10分钟。在减压条件下再次浓缩反应混合物，向残留物中加入乙酸乙酯（50ml）并用水（10ml）洗涤，然后用无水Na2SO4干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂得到粗产物。将粗产物用40%乙酸乙酯己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-7-基)-1氢-吡咯-1-yl)苯磺酰胺与4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-6-基)-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺的混合物。通过高效液相色谱对混合物进行分离，得到第一标题化合物（0.035gm，12.2%）和第二标题化合物（0.05gm，17.48%）。
第一标题化合物：4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-7-基)-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺
MS:m/z453(M+1)，
1HNMR(DMSO，400MHz):δ7.88(d，J=8.4Hz，2H)，7.52(bs-与D2O，2H进行交换)，7.44(d，J=8.4Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.72(d，J=8.4Hz，1H)，6.55(d，J=2.0Hz，1H)，6.47(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，4.14(s，2H)，2.81(q，J=7.2Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.05(t，J=7.2Hz，3H)，0.94(t，J=5.6Hz，2H)，0.80(t，J=5.6Hz，2H).
第二标题化合物：4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-6-基)-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000541
MS:m/z453(M+1)，
1HNMR(DMSO，400MHz):δ7.89(d，J=8.4Hz，2H)，7.53(bs-与D2O，2H进行交换)，7.47(d，J=8.4Hz，2H)，6.82(s，1H)，6.70(d，J=2.0Hz，1H)，6.61(d，J=8.4Hz，1H)，6.42(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，4.13(s，2H)，2.82(q，J=7.2Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.06(t，J=7.2Hz，3H)，0.96(t，J=5.6Hz，2H)，0.85(t，J=5.6Hz，2H)。
实施例10：制备4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000542
4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000551
步骤1：混合物1-(1-乙酰基-4-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-溴乙酮
Figure BDA0000382997970000552
1-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-溴乙酮
Figure BDA0000382997970000553
0℃时，向含有AlCl3(1.31gm，6.40mmol)的DCE（30ml）的搅拌溶液中逐滴加入1-（4，4-二甲基-1，4-二氢喹啉-1（2H)-基)乙酮（根据文献US4808597中报道的步骤制备，1.2gm，5.91mmol）的DCE（10ml）和2-溴乙酰溴（0.94gm，0.41ml，7.00mmol）溶液，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。使用TLC监视反应的完成。将反应混合物倒入冷水（30ml）中并使用DCM（2×50ml）萃取水层。将分离的有机层依次用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压条件下浓缩，得到粗产物。将粗产物用30%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化，得到1-(1-乙酰基-4-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-溴乙酮和1-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-溴乙酮（0.80gm，42.10%)的混合物。
步骤2：混合物3-乙酰基-1-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)己烷-1，4-二酮
3-乙酰基-1-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)己烷-1，4-二酮
Figure BDA0000382997970000562
0℃时，向含有粉状钠（0.085gm，3.69mmol）的甲苯（10ml）搅拌溶液中加入己烷-2，4-二酮（根据文献J.Amer.Chem.Soc.，1945，67，9，1510-1512中报道的步骤制备，0.3gm，2.71mmol），并将混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入含有1-(1-乙酰基-4-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-溴乙酮和1-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-溴乙酮（第1步，0.80gm，2.47mmol）的甲苯（10ml）溶液，搅拌下继续将反应混合物在60℃加热2小时。用TLC监视反应的完成。向以上的反应混合物中加入冷水（10ml）并用乙酸乙酯（2×50ml）萃取，然后用无水硫酸钠干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂得到粗产物。将粗产物用35%乙酸乙酯的己烷溶液作洗脱剂，通过柱色谱法纯化，得到3-乙酰基-1-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)己烷-1，4-二酮和3-乙酰基-1-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)己烷-1，4-二酮（0.60gm，54.5%）的混合物。
步骤3：4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000571
4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000572
室温下，向含有3-乙酰基-1-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)己烷-1，4-二酮和3-乙酰基-1-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)己烷-1，4-二酮（步骤2，0.25gm，0.70mmol）的乙酸（5ml）溶液中加入4-氨基苯磺酰胺（0.24gm，1.40mmol），并将反应混合物在110℃加热3小时。用TLC监视反应的完成。在减压条件下蒸发溶剂，将所得残留物在含有氯仿的氨水溶液中搅拌10分钟。在减压条件下再次浓缩反应混合物，向残留物中加入乙酸乙酯（50ml）并用水（10ml）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂得到粗产物。将粗产物用50%乙酸乙酯己烷溶液作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺和4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺的混合物。通过制备型液相色谱法对混合物进行分离，得到第一标题化合物（0.045gm，13.0%）和第二标题化合物（0.030gm，8.69%）。
第一标题化合物：4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000581
MS:m/z494(M+1)，
1HNMR(DMSO，400MHz):δ7.90(d，J=8.4Hz，2H)，7.47-7.53(m，5H)，7.05(d，J=8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.75(s，1H)，3.62(t，J=5.6Hz，2H)，2.85(q，J=7.2Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.08(s，3H)，1.60(t，J=5.6Hz，2H)，1.08(t，J=7.2Hz，3H)，0.92(s，6H)。
第二标题化合物：4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000582
MS:m/z494(M+1)，
1HNMR(DMSO，400MHz):δ7.89(d，J=8.4Hz，2H)，7.48-7.54(m，4H)，7.29(d，J=8.0Hz，1H)，6.86-6.94(m，3H)，3.63(t，J=6.0Hz，2H)，2.85(q，J=7.2Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.30(s，3H)，1.65(t，J=6.0Hz，2H)，1.18(s，6H)，1.06(t，J=7.2Hz，3H)。
实施例11：制备4-(5-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
4-(5-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000592
室温下，向含有混合物4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺和4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺（实施例8，步骤3，0.1gm，0.2mmol）的乙腈（5ml）搅拌溶液中加入6M HCl（10ml），并将反应混合物在100℃加热4小时。用TLC监视反应的完成。在减压条件下蒸发溶剂，将所得残留物在含有氨水的氯仿（20ml）溶液中搅拌10分钟。在减压条件下再次浓缩反应混合物，向残留物中加入乙酸乙酯（30毫升）并用水（10ml）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂得到粗产物。将粗产物用55%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，通过柱层析法，得到第一标题化合物（0.035gm，38.46%）和第二标题化合物（0.025gm，27.47%）。
第一标题化合物：4-(5-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000601
MS:m/z452(M+1)，
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.96(d，J=8.4Hz，2H)，7.28(d，J=8.4Hz，2H)，6.79(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.58(d，J=2.0Hz，1H)，6.31(d，J=8.0Hz，1H)，4.87(bs与D2O交换，2H)，3.24(t，J=5.6Hz，2H)，2.85(q，J=7.2Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.62(t，J=5.6Hz，2H)，1.59(bs与D2O交换，1H)，1.21(t，J=7.2Hz，3H)，0.98(s，6H)。
第二标题化合物：4-(5-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
MS:m/z452(M+1)，
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.95(d，J=8.4Hz，2H)，7.29(d，J=8.4Hz，2H)，6.93(d，J=8.0Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.19(d，J=2.0Hz，1H)，6.16(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，4.99(bs与D2O交换，2H)，3.25(t，J=5.6Hz，2H)，2.84(q，J=7.2Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.68(t，J=5.6Hz，2H)，1.66(bs与D2O交换，1H)，1.22(s，6H)，1.20(t，J=7.2Hz，3H)。
实施例12：制备4-(5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000611
4-(5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000612
步骤1：混合6-(2-溴乙酰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0000382997970000613
7-(2-溴乙酰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0000382997970000614
0℃时，向含有AlCl3（7.50gm，56.25mmol）的CS2(30ml)溶液中逐滴加入4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-2（1H)-酮（根据文献US4808597中报道的步骤制备，2.5gm，14.2mmol）的CS2（20ml）与2-溴乙酰溴（4.32gm，1.88ml，21.70mmol）的溶液，并将所得混合物在回流温度下搅拌3小时。用TLC监视反应的完成。将反应混合物倒入冷的2N HCl（30ml）中，然后用乙酸乙酯（2×100ml）萃取水层。将分离的有机层依次用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压条件下浓缩，得到粗产物。将粗产物用35%乙酸乙酯的己烷溶液作洗脱剂，通过柱色谱法纯化，得到6-(2-溴乙酰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮和7-(2-溴乙酰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮（2.00gm，47.4%）的混合物。
步骤2：混合物3-乙酰基-1-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)己烷-1，4-二酮
Figure BDA0000382997970000621
3-乙酰基-1-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)己烷-1，4-二酮
Figure BDA0000382997970000622
0℃时，向含有粉末钠（0.184gm，8.00mmol）的甲苯（15ml）溶液中加入己烷-2，4-二酮（根据文献J.Amer.Chem.Soc.，1945，67，9，1510-1512中报道的步骤制备，0.77gm，6.7mmol），并将反应混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入含有混合物6-（2-溴乙酰基）-4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮和7-（2-溴乙酰基）-4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮（第1步，2.00gm，6.70mmol）的甲苯（15ml）溶液，搅拌下将反应混合物在60℃继续加热2小时。用TLC监视反应的完成。向以上的反应混合物中加入冷水（20ml）并用乙酸乙酯（2×100ml）萃取，然后用无水硫酸钠干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂得到粗产物。将粗产物用35%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化，得到3-乙酰基-1-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)己烷-1，4-二酮和3-乙酰基-1-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)己烷-1，4-二酮（1.30gm，58.55%）的混合物。
步骤3：4-(5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
4-(5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000632
室温下，向含有混合物3-乙酰基-1-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)己烷-1，4-二酮和3-乙酰基-1-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)己烷-1，4-二酮（第2步，1.30gm，3.95mmol）的醋酸（20ml）溶液中加入4-氨基苯磺酰胺（1.35gm，7.90mmol），并将反应混合物在110℃加热3小时。用TLC监视反应的完成。在减压条件下蒸发溶剂，将所得残留物在含有氨水的氯仿（30ml）溶液中搅拌10分钟。在减压条件下再次浓缩反应混合物，向残留物中加入乙酸乙酯（100ml），并用水（30ml）洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂得到粗产物。将粗产物用50%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶（100-200目）上纯化，得到4-(5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基）-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基）苯磺酰胺和4-(5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺（0.6gm，32.78%）的混合物。将0.150gm混合物通过制备型液相色谱法进行分离，得到第一标题化合物（0.035gm，23.33%）和第二标题化合物（0.025gm，16.66%）。
第一标题化合物：4-(5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000641
MS:m/z466(M+1)，
1HNMR(DMSO，400MHz):δ10.46(bs和D2O交换，1H)，7.99(d，J=8.4Hz，2H)，7.56-7.72(m，6H)，6.97(d，J=8.4Hz，1H)，6.21(s，1H)，2.44(s，2H)，2.30(q，J=7.2Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.27(s，6H)，1.01(t，J=7.2Hz，3H)。
第二标题化合物：4-(5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
MS:m/z466(M+1)，
1HNMR(DMSO，400MHz):δ10.13(bs与D2O交换，1H)，7.89(d，J=8.4Hz，2H)，7.46-7.51(m，4H)，7.03(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.71-6.74(m，2H)，2.83(q，J=7.2Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.21(s，2H)，1.07(t，J=7.2Hz，3H)，0.94(s，6H)。
实施例13：制备4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(1，4，4-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
步骤1：6-(2-溴乙酰基)-1，4，4-三甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0000382997970000652
0℃，向含有AlCl3（2.36gm，17.7mmol）的CS2（30ml）搅拌溶液中逐滴加入含有1，4，4-三甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮（根据文献European Journal ofMedicinal Chemistry，2008，43，8，1730-1736，中报道的步骤来制备）的CS2（20ml）与2-溴乙酰溴（3.26gm，1.42ml，16.20mmol）的溶液，并将所得混合物在回流温度下搅拌4小时。用TLC监视反应的完成。将反应混合物倒入冷水（50ml）中，然后并使用乙酸乙酯（2×100ml）萃取水层。将分离的有机层依次用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压条件下浓缩，得到粗产物。将粗产物用45%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物（2.00gm，43.57%）。
MS:m/z311(M+1)，
步骤2：3-乙酰基-1-(1，4，4-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)己烷-1，4-二酮
Figure BDA0000382997970000661
0℃，向含有粉末钠（0.220gm，9.56mmol）的甲苯（15ml）搅拌溶液中加入己烷-2，4-二酮（根据文献J.Amer.Chem.Soc.，1945，67，9，1510-1512中给出的步骤制备，0.87gm，7.60mmol），并将反应混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入6-(2-溴乙酰基)-1，4，4-三甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮（步骤1，2.00gm，6.40mmol）的甲苯（15ml）溶液，搅拌下继续将反应混合物在60℃加热2小时。用TLC监视反应的完成。向此反应混合物中加入冷水（20ml）并用乙酸乙酯（2×100ml）萃取，然后用无水硫酸钠干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂得到粗产物。将粗产物用35%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物（0.72gm，32.57%）。
MS:m/z344(M+1)，
步骤3：4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(1，4，4-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000382997970000662
室温下，向含有3-乙酰基-1-(1，4，4-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)己烷-1，4-二酮（第2步，0.70gm，2.04mmol）的醋酸（15ml）溶液中加入4-氨基苯磺酰胺（0.70gm，4.08mmol），并将反应混合物在110℃加热3小时。用TLC监视反应的完成。在减压条件下蒸发溶剂，将所得残留物在含有氨水的氯仿（30ml）溶液中搅拌10分钟。在减压条件下再次浓缩反应混合物，向残留物中加入乙酸乙酯（100ml）并用水（30ml）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥复合有机层。在减压条件下蒸发溶剂，得到粗产物。通过制备型液相色谱法对该粗产物进行纯化，得到标题的化合物（0.110gm，11.2%）。
MS:m/z480(M+1)，
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.99(d，J=8.4Hz，2H)，7.32(d，J=8.4Hz，2H)，7.03(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，6.84(d，J=8.4Hz，1H)，6.77(d，J=2.0Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.98(bs与D2O交换，2H)，3.33(s，3H)，2.89(q，J=7.2Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.41(s，2H)，1.22(t，J=7.2Hz，3H)，1.07(s，6H)。
实施例14：药理筛选
基于细胞的实时动力学方法，通过天然表达α7nAChR的人类IMR-32细胞对化合物进行测试。通过荧光成像板阅读器（FLIPR）来测量细胞内Ca2+水平的增加。在分析缓冲液中配制化合物和激动剂溶液（HBSS，pH7.4，20mM HEPES，10mM CaCl2）。简要地，在实验前，将细胞以80000至100000细胞/孔的密度接种于聚-D-赖氨酸涂层且底部透明的96孔微板中，在37℃/5%的CO2的环境下孵育40-48小时。为了评价激动剂响应的化合物介导的增强，从孔中和200μlFLIPR钙4染料（分子装备）中除去生长介质，在分析缓冲液中重组后再加入孔中。染料加载后，将微板在37℃孵育30分钟，在室温下孵育30分钟，然后直接转移到FLIPR。在最初的的10s到30s，监测基线荧光，随后加入25μl测试化合物溶液，然后继续监测荧光变化长达10分钟。最后加入25μl激动剂（PNU-282987，10μM）溶液并测试荧光4分钟（Faghih R.et al.2009，J.Med.Chem.52，3377-84）。
在激动剂响应（PAM倍增活性）下，上述的化合物引起的倍增通过划分最大效应（最大-最小荧光）来计算。这里指的最大效应（最大-最小荧光）是在激动剂存在的条件下，且在激动剂单独作用下，通过测试化合物获得的。使用5.0版GraphPad Prism软件绘制化合物浓度-PAM倍增活性图以计算化合物EC50。
本发明的化合物在1μM浓度时显示2至30倍的活性。

Claims (22)

1.一种结构通式为I的化合物、其同分异构体形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素、其代谢物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其笼形物及其共晶体；
Figure FDA0000382997960000011
式中，
R1选自氢、卤素、任选取代的烷基、全卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基；
R2选自任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、或-NR5(R6)、-A1R5、-N(R5)OR6；
R3选自氢、任选取代的烷基、卤素、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、氰基、硝基或-NR5(R6)、-OR5;
R4为
Figure FDA0000382997960000012
其中，苯环‘D’与环‘E’融合，环‘E’为包括‘Y’基团的非芳香族五至八元环；
Y在每个重复单元中单独选自-O-、-S-、-NH-、
Figure FDA0000382997960000013
或
Figure FDA0000382997960000014
(q=1-4)；其中，当Y为-NH-或
Figure FDA0000382997960000015
时，其被[R8]n任选取代；
其中，R5和R6单独选自氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代基的杂环基、R9aC(=A1)-；
R7在每次出现时单独选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基；
R8在每次出现时单独选自任选取代的烷基、R9A1-、R9aC(=A1);
m取值为0到2;
n取值为0到3;
p取值为0到4;
因此，当p=0时，n≠0;
其中，R9选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、A1选自O和S;
R9a，凡其出现，均选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基；
其中，
“任选取代的烷基”，包括被1至6个取代基任选取代的烷基，所述取代基单独选自包括含氧基、卤素、硝基、芳基、杂芳基、环烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-的基团；
“任选取代的杂烷基”，包括被1至6个取代基任选取代的杂烷基，所述取代基单独选自包括含氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基的基团；
“任选取代的环烷基”，包括被1至6个取代基任选取代的环烷基，所述取代基单独选自包括含氧基、卤原子、硝基、氰基、芳基、杂烷基、环烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC=(A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-的基团;
“任选取代的芳基”包括（i）被1至3个取代基任选取代的芳基，所述取代基单独选自包括卤素、硝基、氰基、羟基、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、C1至C6烷基、全卤代烷基、烷基-O-、卤代烷基-O-、烷基-N（烷基）-、烷基-N（H）-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C（=O）N（烷基）-、烷基-C（=O）N（H）-、烷基-N（烷基）C（=O）-、烷基-N（H）C（=O）-、H2NC（=O）-、烷基-N（烷基）SO2-、烷基-N（H）SO2-、H2NSO2、3至6元杂环的基团，所述3至6元杂环含有1至2个选自N、O和S且被烷基或烷基-C（=O）-任选取代的杂原子；(ii)与环烷烃或杂芳环穿过化学键任意融合的芳环，所述化学键被含氧基、烷基或烷基-C(=O)-任选取代；
“任选取代的杂环基”包括（i）环碳原子被1至6个取代基任选取代的杂环基，所述取代基单独选自包括含氧基、卤原子、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)的基团；（ii）环氮原子被取代基任选取代的杂环基，所述取代基选自包括芳基、杂芳基、烷基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10aOC(=O)-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-的基团;
“任选取代基的杂芳基”包括被1至3个取代基任选取代的杂芳基，所述取代基单独选自包括卤素、硝基、氰基、羟基、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-、3至6元杂环的基团，所述3至6元杂环含有1至2个选自N、O和S且被烷基或烷基-C(=O)-任选取代的杂原子；
其中，R10选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，A1选自S和O，R10a选自烷基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
2.根据权利要求1所述的结构式为Ⅰ的化合物，其特征在于，所述R1为甲基。
3.根据权利要求1所述的结构式为Ⅰ的化合物，其特征在于，所述R2选自乙基和乙氧基。
4.根据权利要求1所述的结构式为Ⅰ的化合物，其特征在于，R3选自氢和甲基。
5.根据权利要求1所述的结构式为Ⅰ的化合物，其特征在于，R4选自
Figure FDA0000382997960000041
6.根据权利要求1所述的结构式为Ⅰ的化合物，其特征在于，R1选自甲基，R2选自乙基和乙氧基，R3选自氢和甲基，R4选自
Figure FDA0000382997960000042
7.根据权利要求1所述的结构式为Ⅰ的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
4-(5-(4，4-二甲基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3，5-二甲基-4-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，4-二甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯;
4-(5-(2，2-二甲基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(8-氟-4，4-二甲基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺;
4-(5-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺;
4-(5-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(3H-螺[苯并〔b][1，4]二氧杂环己烯2，1'-环丙烷]-7-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(3H-螺[苯并〔b][1，4]二氧杂环己烯2，1'-环丙烷]-6-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺;
4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺;
4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺;
4-(5-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺;
4-(5-(4，4-二甲基-2-氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺;
4-(5-(4，4-二甲基-2-氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；或
4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(1，4，4-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺。
8.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。
9.一种预防或治疗由烟碱型乙酰胆碱受体部分或完全介导的疾病、病症或紊乱症的方法，其特征在于，所述方法包括对患有或易患所述疾病或症状或紊乱症的主体施用有效治疗用量的权利要求1的化合物。
10.一种治疗疾病或紊乱症或病症的方法，其特征在于，包括施用有效治疗用量的结构式为I的化合物，
Figure FDA0000382997960000061
式中，
R1选自氢、卤素、任选取代的烷基、全卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基;
R2选自任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基，或-NR5(R6)、-A1R5、-N(R5)OR6;
R3选自氢、任选取代的烷基、卤素、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、氰基、硝基或-NR5(R6)，-OR5;
R4为
Figure FDA0000382997960000071
其中，苯环‘D’与环‘E’融合，环‘E’为包括‘Y’基团的非芳族五至八元环;
Y在每个重复单元中单独选自-O-、-S-、-NH-、
Figure FDA0000382997960000072
或
Figure FDA0000382997960000073
(q=1-4)；其中，当Y为-NH-或
Figure FDA0000382997960000074
时，被[R8]n-任选取代;
其中，R5和R6单独选自氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、R9aC(=A1)-；
R7在每次出现时单独选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基;
R8在每次出现时单独选自任选取代的烷基、R9A1-、R9aC（=A1)-；
m取值为0到2;
n取值为0到3;
p取值为0到4;
其中，R9，凡其出现，均选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基；A1选自O和S;
R9a，凡其出现，均选自任选取代基的C1-6烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基;
其中，
“任选取代的烷基”，包括被1至6个取代基任选取代的烷基，所述取代基单独选自包括卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-的基团;
“任选取代的杂烷基”包括被1至6个取代基任选取代的杂烷基，所述取代基单独选自包括卤原子、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基的基团；
“任选取代的环烷基”包括被1至6个取代基任选取代的环烷基，所述取代基单独选自包括卤原子、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-的基团;
“任选取代的芳基”包括（i）被1至3个取代基任选取代的芳基，所述取代基单独选自包括卤素、硝基、氰基、羟基、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(氢)-、氨基、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-、3至6元杂环的基团，所述3至6元杂环含有1至2个选自N、O和S且被烷基或烷基-C(=O)-任选取代的杂原子；（ii）与环烷烃或杂环穿过化学键任意融合的芳环，所述化学键被含氧基、烷基或烷基-C(=O)-任选取代；
“任选取代的杂环基”包括（i）环碳原子被1至6个取代基任选取代的杂环基，所述取代基单独选自包括含氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-的基团；（ii）环氮原子被取代基任选取代的杂环基，所述取代基单独选自包括芳基、杂芳基、烷基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10aOC(=O)-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-的基团；
“任选取代的杂芳基”包括环碳原子被1-3个取代基任选取代的杂芳基，所述取代基单独选自包括卤素、硝基、氰基、羟基、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、氨基-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-、3至6元杂环的基团，所述3至6元杂环包含1至2个选自N、O和S且被烷基或烷基-C(=O)-任选取代的杂原子；
其中，R10选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；A1选自S和O；R10a选自烷基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：4-(5-(4，4-二甲基吡喃-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3，5-二甲基-4-丙酰基-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
乙基5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，4-二甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯；
4-(5-(2，3-二氢-1氢-茚-4-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(2，2-二甲基吡喃-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(8-氟代-4，4-二甲基吡喃-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-7-基)-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(3氢-螺[苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2，1'-环丙烷]-6-基)-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4.4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4.4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4.4-二甲基-2-氧基-1，2，3，4-四氢萘-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4，4-二甲基-2-氧基-1，2，3，4-四氢萘-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(1，4，4-三甲基-2-氧嗪酸钾-1，2，3，4-四氢萘-6-基)-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺；或
4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1氢-吡咯-1-基)苯磺酰胺。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述紊乱症、病症或疾病选自阿耳茨海默氏病、轻度认知功能障碍、老年性痴呆症、血管性痴呆症、帕金森氏症、注意力缺陷障碍、注意力缺乏多动症、路易氏体痴呆症、艾滋病痴呆综合征、尼曼-皮克病、与唐氏综合症有关的痴呆症、亨廷顿氏舞蹈病、颅脑创伤性认知障碍、精神分裂症认知和感觉门控障碍、躁郁症认知缺陷、抑郁症认知功能障碍、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性痛、神经性疼痛、戒烟、伤口愈合所需新血管生长、皮肤移植血管所需新血管生长、缺乏流通、关节炎、类风湿关节炎、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、结肠袋炎、炎症性肠疾病、腹腔疾病、牙周炎、结节病、胰腺炎、器官移植排斥反应、器官移植急性免疫性疾病、器官移植慢性免疫性疾病、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒病综合征、抑郁症和类风湿性脊椎炎，所述方法包括施用结构式为I的化合物的步骤。
13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述疾病、紊乱症、或病症选自类属于或确诊为重度或轻度神经认知障碍或由神经病变引起的神经紊乱症。
14.根据权利要求10所述的方法，包括施用结构式为1的化合物，并结合或配以注意力缺乏多动症、精神分裂症和其他阿尔茨海默氏病、帕金森氏痴呆症、血管性痴呆症或路易氏体痴呆症、脑外伤等认知障碍治疗中使用的药物。
15.根据权利要求10所述的方法，进一步包括施用结构式为1的化合物，并结合或配以乙酰胆碱酯酶抑制剂、缓解疾病药物或神经退行性疾病生物制剂、多巴胺能药物、抗抑郁药、典型或非典型抗精神病药物。
16.有效治疗剂量的权利要求1的化合物在用于预防或治疗由烟碱型乙酰胆碱受体完全或部分介导的疾病、病症或紊乱症上的用途，包括让患有或易患所述疾病、病症或紊乱症的主体施用有效治疗剂量的权利要求1的化合物。
17.有效治疗剂量的结构式为I的化合物在治疗疾病、紊乱症或病症上的用途，包括施用有效治疗剂量的结构式为I的化合物，
Figure FDA0000382997960000121
式中，
R1选自氢、卤素、任选取代的烷基、全卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取的杂环基、任选取代的杂芳基;
R2选自任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基，或-NR5(R6)、-A1R5、-N(R5)OR6；
R3选自氢、任选取代的烷基、卤素、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、氰基、硝基或-NR5（R6）、-OR5;
R4为
Figure FDA0000382997960000131
其中，苯环‘D’与环‘E’融合，环‘E’为包括‘Y’基团的非芳香族五至八元杂环；
Y在每个重复单元中单独选自-O-、-S-、-NH-、
Figure FDA0000382997960000132
或
Figure FDA0000382997960000133
(q=1-4)；其中，当Y为-NH-或
Figure FDA0000382997960000134
时，被[R8]n-任选取代;
其中，R5和R6单独选自氢、任选取代的烷基，任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、R9aC(=A1)-；
R7在每次出现时单独选自包括卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基的基团；
R8在每次出现时单独选自包括任选取代的烷基、R9A1-、R9aC(=A1)-的基团；
m的取值为0到2；
n的取值为0到3；
p的取值为0到4；
式中，R9，凡其出现，均选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代环烷基、以及任选取代的杂环基；A1选自O和S；
R9a，凡其出现，均选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代烷基、以及任选取代的杂环基；
其中，
“任选取代的烷基”，包括被1至6个取代基任选取代的烷基，所述取代基单独选自包括含氧基、卤素、硝基、含氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-的取代基；
“任选取代的杂烷基”包括被1至6个取代基任选取代的杂烷基，所述取代基单独选自包括含氧基、卤素、硝基、含氰基、芳基、杂芳基和环烷基的基团；
“任选取代的环烷基”包括被1至6个取代基任选取代的环烷基，所述取代基单独选自包括含氧基、卤素、硝基、含氰基、芳基、杂芳基、烷基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-的取代基；
“任选取代的芳基”包括（i）被1至3个取代基任选取代的芳基，所述取代基单独选自包括卤素、硝基、含氰基、羟基，C1至C6烷基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-、3至6元杂环的取代基，所述3至6元杂环含有1至2个选自N、O和S且被烷基或烷基-C(=O)-任选取代的的杂原子；（ii）与环烷或杂环穿过化学键任意融合的芳环，所述化学键被含氧基、烷基或烷基-C(=O)-任选取代；
“任选取代的杂环基”包括（i）环碳原子被1至6个取代基任选取代的杂环基，所述取代基单独选自包括含氧基、卤素、硝基、含氰基、芳基、杂芳基、烷基、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-的基团；（ii）环氮原子被取代基任选取代的杂环基，所述取代基单独选自包括芳基、杂芳基、烷基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10aOC(=O)-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-的基团；
“任选取代的杂芳基”包括环碳原子被1至3个取代基任选取代的杂芳基，所述取代基单独选自包括卤素、硝基、含氰基、羟基、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-、3至6元杂环的取代基，所述3至6元杂环含有1至2个选自N、O和S且被烷基或烷基-C(=O)-任选取代的杂原子；
式中，R10选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；A1选自S和O；R10a选自烷基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
18.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述化合物选自：4-(5-(4，4-二甲基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3，5-二甲基-4-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
乙基5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，4-二甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；
4-(5-(2.3-二氢-1H-茚-4-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(2，2-二甲基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(8-氟代-4，4-二甲基吡喃-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉基-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4.4-乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉基-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(3H-螺环[苯并[b][1，4]二恶英-2，1’-溴代环丙烷]-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-甲基-3丙酰基-5-(3H-螺环-[b][1，4]二恶英2，1’-溴代环丙烷]-6-基）-1H-吡咯-1-基）苯磺酰胺；
4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉基-6-基）-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基）苯磺酰胺；
4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉基-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4.4-乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4.4-乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉基-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4.4-乙酰基-2-氧基-1，2，3，4-四氢喹啉基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4，4-乙酰基-2-氧基-1，2，3，4-四氢喹啉基-7-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(1，4，4-三甲基-2-氧基-1，2，3，4-四氢喹啉基)1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；或
4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺。
19.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述紊乱症、病症或疾病选自阿耳茨海默氏病、轻度认知功能障碍、老年性痴呆症、血管性痴呆症、帕金森氏症、注意力缺陷障碍、注意力缺乏多动症、路易氏体痴呆症、艾滋病痴呆综合征、尼曼-皮克病、与唐氏综合症有关的痴呆症、亨廷顿氏病、创伤性脑损伤认知障碍、精神分裂症认知和感觉门控障碍、躁郁症认知缺陷、抑郁症认知功能障碍、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、戒烟、伤口愈合所需血管生长、皮肤移植血管所需新血管生长、缺乏流通、关节炎、类风湿关节炎、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、结肠袋炎、炎症性肠疾病、腹腔疾病、牙周炎、结节病、胰腺炎、器官移植排斥反应、器官移植急性免疫性疾病、器官移植慢性免疫性疾病、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒病综合征、抑郁症和类风湿性脊椎炎，所述用法包括施用结构式为I的化合物的步骤。
20.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述疾病、紊乱症、或病症选自类属于或确诊为重度或轻微神经认知障碍或由神经病变引起的神经紊乱症。
21.根据权利要求10所述的用途，包括施用结构式为I的化合物，并结合或配以注意力缺乏多动症、精神分裂症及其他阿尔茨海默氏病、帕金森氏痴呆症、血管性痴呆症或路易氏体痴呆症、脑外伤等认知障碍的治疗中使用的药物。
22.根据权利要求10所述的用途，进一步包括施用结构式为I的化合物，并结合或配以乙酰胆碱酯酶抑制剂、缓解疾病药物或神经退行性疾病生物制剂、多巴胺能药物、抗抑郁药、典型或非典型抗精神病药物。
CN201280013694.1A 2011-02-03 2012-01-31 用作α7胆碱受体调节剂的吡咯衍生物 Expired - Fee Related CN103443092B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN151/KOL/2011 2011-02-03
IN151KO2011 2011-02-03
PCT/IB2012/050442 WO2012104782A1 (en) 2011-02-03 2012-01-31 Pyrrole derivatives used as modulators of alpha7 nachr

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103443092A true CN103443092A (zh) 2013-12-11
CN103443092B CN103443092B (zh) 2015-11-25

Family

ID=45787252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280013694.1A Expired - Fee Related CN103443092B (zh) 2011-02-03 2012-01-31 用作α7胆碱受体调节剂的吡咯衍生物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20130310419A1 (zh)
EP (1) EP2670744B1 (zh)
JP (1) JP5865397B2 (zh)
KR (1) KR20140041442A (zh)
CN (1) CN103443092B (zh)
AU (1) AU2012213086B2 (zh)
BR (1) BR112013019893A2 (zh)
CA (1) CA2825519A1 (zh)
MX (1) MX344701B (zh)
SG (1) SG192078A1 (zh)
WO (1) WO2012104782A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105531383A (zh) * 2013-07-09 2016-04-27 神经生物有限公司 神经变性障碍
CN112424198A (zh) * 2018-07-13 2021-02-26 吉瑞工厂 噻二嗪衍生物

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2678327T3 (pl) * 2011-02-23 2017-02-28 Lupin Limited Pochodne heteroarylowe jako modulatory Alfa 7 NACHR
AU2012235779B2 (en) * 2011-03-31 2017-03-02 Lupin Limited Pyrrole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators for use in the treatment of neurodegenerative disorders such as Alzheimer's and Parkinson's disease
IN2014MN01756A (zh) 2012-03-06 2015-07-03 Lupin Ltd
EP2945936A1 (en) 2012-11-12 2015-11-25 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
WO2014111839A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
WO2014141091A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
TW201446243A (zh) 2013-06-03 2014-12-16 Lupin Ltd 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑
EP3010899A1 (en) 2013-06-17 2016-04-27 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
PL3204357T3 (pl) * 2014-10-10 2022-04-25 High Force Research Limited Fluorescencyjne retinoidy syntetyczne
EP3233087B1 (en) 2014-12-16 2019-10-02 Axovant Sciences GmbH Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
AU2016274694A1 (en) 2015-06-10 2018-01-18 Axovant Sciences Gmbh Aminobenzisoxazole compounds as agonists of A7-nicotinic acetylcholine receptors
JP2018523707A (ja) 2015-08-12 2018-08-23 アクソバント サイエンシズ ゲーエムベーハー α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物
US10835895B2 (en) 2016-04-01 2020-11-17 The University Of Tokyo Compound and synthesis method therefor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101479241A (zh) * 2006-06-27 2009-07-08 艾博特公司 吡咯衍生物及其使用方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4808597A (en) 1983-07-05 1989-02-28 Pfizer Inc. Method for inhibiting the degradation of cartilage
AU626881B2 (en) 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
JPH11180871A (ja) * 1997-09-26 1999-07-06 Sankyo Co Ltd １，２−ジフェニルピロール誘導体を含有する医薬
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
CN103145715B (zh) 2003-10-14 2016-08-03 F·霍夫曼-罗须公司 作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺
CA2561639A1 (en) 2004-03-29 2005-10-06 Neurosearch A/S Novel urea derivatives and their medical use
US20060142349A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Inc Methods of modulating the activities of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor
US7750011B2 (en) 2005-02-15 2010-07-06 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
JP2006316054A (ja) * 2005-04-15 2006-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
EP1926719B1 (en) 2005-09-13 2017-05-31 Janssen Pharmaceutica NV 2-aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives
US20100227869A1 (en) 2006-02-16 2010-09-09 Dan Peters Enantiopure quinuclidinyloxy pyridazines and their use as nicotinic acetylcholine receptor ligands
CA2642619A1 (en) * 2006-02-20 2007-08-30 Astellas Pharma Inc. Pyrrole derivative or salt thereof
JO3019B1 (ar) 2006-04-19 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات
WO2008002956A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Abbott Laboratories Thiazoline and oxazoline derivatives and their methods of use
US20100160335A1 (en) 2007-06-19 2010-06-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone derivative and pde inhibitor containing the same as active ingredient
CA2695812A1 (en) 2007-08-08 2009-02-12 Neurosearch A/S Novel 1,2,3-triazole derivatives useful as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
CA2701214C (en) 2007-10-04 2016-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted aryl amide derivatives and uses thereof
JP5362729B2 (ja) 2007-10-04 2013-12-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シクロプロピルアリールアミド誘導体及びその使用
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
AU2009226988B2 (en) 2008-03-19 2013-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1, 2, 4 -triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators
US7786171B2 (en) 2008-04-04 2010-08-31 Abbott Laboratories Amide derivatives as positive allosteric modulators and methods of use thereof
CN102066357B (zh) 2008-04-17 2014-04-09 葛兰素集团有限公司 作为烟碱型乙酰胆碱受体亚型α71的调节剂的吲哚衍生物
JP5486591B2 (ja) 2008-05-09 2014-05-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ アセチルコリン受容体モジュレーターとしての三置換ピラゾール
CN102105475B (zh) 2008-07-28 2014-04-09 卫材R&D管理有限公司 螺氨基二氢噻嗪衍生物
AU2009296048A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,3-substituted indazole or 4,5,6,7-tetrahydro-indazoles as FXR modulators against dyslipidemia and related diseases
EP2387575B1 (en) 2009-01-15 2013-09-04 Anvyl, LLC Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric modulators, their derivatives and uses thereof
WO2010130768A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Neurosearch A/S Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor modulators
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
JO3078B1 (ar) 2009-11-27 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مورفولينوثيازولات بصفتها منظمات الوستيرية نوع الفا 7 موجبة

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101479241A (zh) * 2006-06-27 2009-07-08 艾博特公司 吡咯衍生物及其使用方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SEREF DEMIRAYAK ET AL.: "Synthesis and cytotoxic and analgesic activities of some 1,5-diaryl-3-ethoxycarbonylpyrrole derivatives", 《JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105531383A (zh) * 2013-07-09 2016-04-27 神经生物有限公司 神经变性障碍
CN112424198A (zh) * 2018-07-13 2021-02-26 吉瑞工厂 噻二嗪衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2670744B1 (en) 2015-05-27
CN103443092B (zh) 2015-11-25
AU2012213086A1 (en) 2013-08-22
MX344701B (es) 2017-01-03
MX2013008947A (es) 2014-01-08
WO2012104782A1 (en) 2012-08-09
CA2825519A1 (en) 2012-09-08
NZ613467A (en) 2015-03-27
AU2012213086B2 (en) 2016-05-05
SG192078A1 (en) 2013-08-30
BR112013019893A2 (pt) 2016-10-11
US20130310419A1 (en) 2013-11-21
JP5865397B2 (ja) 2016-02-17
EP2670744A1 (en) 2013-12-11
KR20140041442A (ko) 2014-04-04
JP2014504632A (ja) 2014-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103443092B (zh) 用作α7胆碱受体调节剂的吡咯衍生物
JP6118270B2 (ja) アルファ７ｎａｃｈｒモジュレータとしてのヘテロアリール誘導体
JP2017081986A (ja) アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の治療に用いられるニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータとしてのピロール誘導体
BRPI0712667A2 (pt) derivados do pirrol e seus métodos de uso
JP2016512225A (ja) アルファー７ｎａｃｈｒモジュレータとしてのピロール誘導体
OA16539A (en) Heteroaryl derivatives as alpha7 nAChR modulators
NZ613467B2 (en) Pyrrole derivatives used as modulators of alpha7 nachr
NZ615001B2 (en) Heteroaryl derivatives as alpha7 nachr modulators
NZ615583B2 (en) Pyrrole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators for use in the treatment of neurodegenerative disorders such as alzheimer's and parkinson's disease

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20151125

Termination date: 20180131

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee