MX2008016338A - Derivados de pirrol y sus metodos de uso. - Google Patents

Derivados de pirrol y sus metodos de uso.

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Christopher L Lynch
Murali Gopalakrishnan
Sujatha Gopalakrishnan
John Malysz
Earl J Gubbins
Rachid El Kouhen
Jinhe Li
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Abstract

La invención se refiere a una serie de derivados de pirrol substituido, composiciones que comprenden los mismos, y métodos para tratar condiciones o trastornos utilizando dichos compuestos y composiciones.

Description

DERIVADOS DE PIR OL Y SUS METODOS DE USO ANTECEDENTES DE LA 1 VENCION Campo Técnico La invención se refiere a derivados de pirrol, composiciones que comprenden dichos compuestos, y métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando dichos compuestos y composiciones.
Descripción de la Tecnología Relacionada Los receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales (nAChRs) son receptores de neurotransmisor que están ampliamente distribuidos a través del sistema nervioso central (CNS) y sistema nervioso central periférico (PNS) y ampliamente se entiende que juegan un papel muy importante en la regulación de la función del sistema nervioso central. Principalmente, los nAChRs juegan una parte importante en la regulación de la liberación de muchos neurotransmisores, por ejemplo, acetilcolina (ACh), norepinefrina, dopamina, serotonína, y GABA, entro otros. Consecuentemente, los nAChRs median una amplia variedad de efectos fisiológicos. Hasta la fecha se han reportado doce subunidades de proteína de receptores nicotínicos neuronales (Paterson, D. and Nordberg, A.: Neuronal nicotiníc receptors in the human brain. Prog. Neurobiol. 2000; 61:75-111. Hogg, R.C., Raggenbass, M. and Bertrand, D.: Nicotinic acetylcholine receptors: From structure to brain function, Rev. Physiol., Biochem Pharmacol. 2003; 147: 1-46). Estas subunidades se identifican como a2, 3, a4, a5, a6, a7, a8, a9, a10; ß2, ß3, y ß4. De estas subunidades, nueve subunidades, a2 a al y ß2 a ß4, prominentemente existen en el cerebro de mamíferos. También existen múltiples complejos de nAChR funcionalmente distintos, por ejemplo, cinco subunidades a7 pueden formar un receptor como un pentámero funcional homomérico o combinaciones de diferentes subunidades pueden formar complejo conjuntamente como en el caso de los receptores a4ß2 y a3ß4. En el cerebro de mamíferos, se encuentran prominentemente nAChRs a4ß2 y a7. El papel ,de nAChR al en señalización neuronal en el sistema nervioso central también ha sido activamente investigado (Couturier, S., Bertrand, D. , Matter, J.M., Hernández, M.C., Bertrand, S., Millar, N., Valera, S., Barkas, T., Ballivet, M. A. Neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit (alpha 7) is developmentally reguiated and forms a homo-oligomeric channel blocked by alpha-BTX. Neuron 1990; 5: 847-56). Se ha demostrado que los nAChRs al regulan excitabilidad entre neuronas, modulan la liberación de neurotransmisores excitantes e inhibidores, y conducen a efectos neuroprotectores en modelos experimentales in vitro de daño celular (Alkondon, M., Albuquerque, E.X. The nicotinic acetylcholine receptor subtypes and their function in the hippocampus and cerebral cortex. Prog. Brain Res. 2004;145:109-20). También, hay estudios que apoyan que al nAChRs están involucrados en varias funciones cognoscitivas, incluyendo memoria, atención y en esquizofrenia (Keller, J.J., Keller, A.B., Bowers, B.J., Wehner, J.M. Performance of alpha7 nicotinic receptor nuil mutants is impaired in appetitive learning measured in a signaled nose poke task. Behav. Brain Res. 2005; 162:143-52). Estudios biofísicos han mostrado que las subunidades a7, cuando se expresan en sistemas de expresión heterólogos, se activan y desensibilizan rápidamente, y además, exhiben una permeabilidad de calcio relativamente más alta comparado con otras combinaciones de nAChR (Dajas-Bailador, F., Wonnacott, S. Nicotinic acetylcholine receptors and the regulation of neuronal signalling. Trends Pharmacol. Sci. 2004;25:317-24). Como tal, la modulación o modificación, la actividad de nAChRs al demuestra un potencial prometedor para prevenir o tratar una variedad de enfermedades con una patología subyacente que involucra la función cognoscitiva, por ejemplo, aspectos de aprendizaje, memoria, y atención, así como esquizofrenia y neurodegeneración, tal como en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias (revisado en Gotti, C, Riganti, L, Vailati, S., Clementi, F. Brain neuronal nicotinic receptors as new targets for drug discovery. Curr. Pharm. Des. 2006; 2:407-28). Más particularmente, los al nAChRs ha sido enlazados a condiciones y trastornos relacionados con trastorno de déficit de atención (ADD), trastorno de hiperactivídad de déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer (AD), daño cognoscitivo moderado (MCI), demencia senil, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, así como déficits cognoscitivos asociados con esquizofrenia, entre otras actividades sistémicas (por ejemplo, Martin, L.F., Kem, W.R., Freedman, R. Alpha-7 nicotinic receptor agonists: Potential new candidates for the treatment of schizophrenia. Psychopharmacology (Berl). 2004; 174:54-64). También se ha reportado que los al nAChRs disminuyen la progresión de enfermedad en la enfermedad de Alzheimer (D'Andrea, M.R., Nagele, R.G. Targeting the alpha 7 nicotinic acety Icholine receptor to reduce amyloid accumulation in Alzheimer's disease pyramidal neurons. Curr. Pharm. Des. 2006;12:677-84). Además, estudios recientes indican que nAChRs al están involucrados en función de célula no neuronal, que apoya que los compuestos que activan nAChRs al son útiles para tratar o prevenir inflamación y dolor inflamatorio, choque séptico, curación de heridas, inhibición de crecimiento de tumor, angiogénesís y trastornos de la piel, también (Ulloa, L. The vagus nerve and the nicotinic anti-inflammatory pathway. Nat. Rev. Drug Discov. 2005;4: 673-84; Wang, H., Yu, M., Ochani, M., Amella, C.A., Tanovic, M., Susarla, S., Li, J.H., Wang, H., Yang, H., Ulloa, L, Al-Abed, Y., Czura, C.J., Tracey, K.J. Nicotinic acety Icholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature 2003; 421 :384-8). Se sabe que un compuesto bien conocido, nicotina, proporciona un funcionamiento mejorado de atención y cognoscitivo, ansiedad reducida, bloqueo sensorial mejorado, y analgesia y efectos neuroprotectores cuando se administran, dichos efectos son mediados por el efecto no selectivo de nicotina a una variedad de subtipos de receptor nicotínico. Sin embargo, la nicotina también produce consecuencias adversas, tales como problemas cardiovasculares y gastrointestinales. Por consiguiente, existe la necesidad de compuestos de subtipo-selectivos que abarquen los efectos benéficos de la nicotina, o un ligando de nAChR, mientras eliminen o disminuyan los efectos adversos. Ejemplos de ligandos de nAChR reportados son agonistas de nAChRs al, tales como PNU-282987 (Hajos, M., Hurst, R.S., Hoffmann, W.E., Krause, M . , Wall, T.M., Higdon, N.R., Groppi, V.E. The selective alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonist PNU-282987 [N-[(3R)-1 -azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-4-chlorobenzamide hydrochloride] enhances GABAergic synaptic activity in brain slices and restores auditory gating déficits in anesthetized rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312:1213-22). Otros compuesto es SSR180711A (Pichat, P., Bergins, O.E., Terranova, J., Santucci, V., Gueudet, C, Francon, D., Voltz, C, Steinberg, R., Griebel, G., Scatton, B., Avenet, P., Oury-Donat, F., Soubri, P. (2004) SSR180711A, a novel selective alpha7 nicotinic receptor partial agonist III effects in models predictive of therapeutic activity on cognitive symptoms of schizophrenia. Society for Neuroscience Abstract number 583.3). Se ha reportado que otro compuesto, AR-R17779 (Van Kampen, M., Selbach, K., Schneider, R., Schiegel, E . , Boess, F., Schreiber, R. AR-R 17779 improves social recognition in rats by activation of nicotinic alpha7 receptors. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172:375-83), mejora el funcionamiento en ratas en reconocimiento social, funcionamiento de laberinto de agua (Water Maze), modelos de evitación inhibidores de dominios cognoscitivos. AR-R17779 también facilita la inducción de potenciación a largo plazo del hipocampo (LTP), un modelo celular para aprendizaje y memoria propuesto, en ratas (Hunter, B.E., de Fiebre, C.M., Papke, R.L., Kem, W.R., Meyer, E.M. A novel nicotinic agonist facilitates induction of long-term potentiation in the rat hippocampus. Neurosci. Lett. 1994; 168:130-134). A pesar de los efectos benéficos de ligandos de nAChR, permanece incierto si el tratamiento crónico con agonistas que afectan nAChR puede proporcionar un beneficio sub-óptimo debido s la activación sostenida y desensibilización de nAChR. En contraste a los agonistas, la administración de un modulador aloestérico positivo nicotínico puede reforzar la transmisión colinérgica endógena sin estimular directamente el receptor objetivo (Albuquerque, E.X., Santos, M.D., Alkondon, M . , Pereira, E.F., Maelicke, A. Modulation of nicotinic receptor activity in the central nervous system: A novel approach to the treatment of Alzheimer disease. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2001; 15 Suppl 1.S19-25). Por consiguiente, podría ser benéfico activar la función de nAChR al mejorando los efectos del neurotransmisor endógeno, acetilcolina, a través de moduladores aloestéricos positivos que pueden reforzar la neurotransmisión colinérgica endógena (ACh) sin activan directamente nAChRs al como agonistas. En realidad, los moduladores aloestéricos para mejorar la actividad de canal han probado ser clínicamente exitosos para receptores GABAA, en donde las benzodiacepinas, barbituratos, y neuroesteroides se comportan como moduladores positivos que actúan en sitios diferentes (Hevers, W., Luddens, H.: The diversity of GABAA receptors. Pharmacological and electrophysiological properties of GABAA channel subtypes. Mol. Neurobiol. 1998; 18:35-86). Hasta la fecha, solo algunos moduladores aloestéricos de nAChR son conocidos, incluyendo: 5-hidroxiindol (5-HI), ivermectina, galantamina, albúmina de suero de bobino, y SLURP-1, un péptido derivado de acetilcolinesterasa (AChE). Recientemente, se ha reportado que genisteína, un inhibidor de cinasa, incrementa las respuestas de a7, y se reportó que PNU-120596, un análogo de urea, incrementa la potencia y eficacia máxima de ACh así como mejora los déficits de bloqueo auditivo inducido por anfetamina en ratas (Hurst, R.S., Hajos, M . , Raggenbass, M., Wall, T.M., Higdon, N.R., Lawson, J.A., Rutherford-Root, K.L., Berkenpas, M.B., Hoffmann, W.E., Piotrowski, D.W., Groppi, V.E., Allaman, G., Ogier, R., Bertrand, S., Bertrand, D., Arneric, S.P. A novel positive allosteric modulator of the alpha7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor: in vitro and in vivo characterization. J. Neurosci. 2005; 25:4396-405). Sin embargo, los compuestos moduladores aloestéricos positivos, actualmente conocidos, en general demuestran una actividad débil, tienen una escala de efectos no específicos, o solo pueden lograr un acceso limitado al sistema nervioso central, en donde los nAChRs a7 son abundantemente expresados. Por consiguiente, podría ser benéfico identificar y proporcionar nuevos compuestos moduladores aloestéricos positivos y composiciones para tratar o prevenir condiciones asociadas con nAChRs a7. Además podría ser particularmente benéfico si dichos o compuestos pudieran proporcionar una eficacia mejorada de tratamiento mientras redujeran los efectos adversos asociados con compuestos que activan receptores nicotínicos neuronales, por ejemplo, modulando selectivamente los nAChRs al.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una representación gráfica de una fluorescencia relativa medida en unidades de fluorescencia relativa representadas como una función de tiempo (segundos), obtenidas analizando un compuesto, Ejemplo 31, en presencia de agonistas de nAChR a7 selectivos en células nativamente expresando nAChRs a7, por ejemplo, la línea de célula IMR-32. La Figura 1 demuestra que cuando un modulador aloestérico positivo de nAChR a7 y un agonista de nAChR a7 conocido son aplicados conjuntamente en el ensayo, se activa una respuesta de calcio positiva. La Figura 2 es una representación gráfica de una curva de respuesta de concentración, en donde la respuesta de control medida en porcentajes está representada como una función del registro (log) de la concentración del modulador aloestérico positivo. Los datos fueron obtenidos analizando un compuesto, Ejemplo 31, en presencia o ausencia de agonistas de nAChR a7 selectivos en células nativamente expresando nAChRs ct7. En la Figura 2, el eje Y es el cambio normalizado en fluorescencia y el eje X representa concentraciones en aumento del modulador. La Figura 3 es una representación gráfica de una curva de respuesta de concentración, en donde la respuesta de control medida en porcentajes está representada como una función del registro (log) de la concentración del agonista. Los datos fueron obtenidos analizando un compuesto, Ejemplo 31, en presencia o ausencia de agonistas de nAChR al selectivos en células nativamente expresando nAChRs a7, por ejemplo, la línea de célula IMR-32. En la Figura 3, el eje Y es el cambio normalizado en fluorescencia y el eje X representa concentraciones en aumento de un agonista conocido. La Figura 4 es una representación gráfica de fosforilación de cinasa de receptor extracelular (ERK) representada como una función del registro de la concentración de un modulador aloestérico positivo. Los datos fueron obtenidos analizando un compuesto, Ejemplo 31, en presencia de agonistas de nAChR al selectivos en células nativamente expresando nAChRs a7, por ejemplo, células PC-12. En la Figura 4, el eje Y es el cambio normalizado en la relación de fosfo-ERK1/2 a ERK total, y el eje X representa concentraciones en aumento de un modulador aloestérico.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos, composiciones que comprenden dichos compuestos, y métodos para utilizar dichos compuestos. Por ejemplo, para enfermedades y condiciones relacionadas con funciones de nAChRs a7. Dichos compuestos también pueden ser adecuados para identificar otros compuestos farmacéuticos útiles. En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o sales, ésteres, amidas, o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: A es un anillo heteroarilo de 5- o 6- miembros o un anillo arilo de 6- miembros; R1 es -S02R1°; R2 es hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R3 es arilo, heteroarilo, heteroarilo bicíclico, o -C(0)R12; R4 es arilo o -R14-R15; R5 es hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, heteroarilo bicíclico, -R23-R24' o -R23-C(0)-R24; R10 es alquilo, -N = CHN(CH3)2, o -NR11aR 1 ; ila y piib son ¡ncjepenc)¡entemente hidrógeno o alquilo; o R11a y R 1b tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un heterociclo de 4-, 5-, o 6 miembros; R12 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR13 o -NR16R17, R13 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R14 es arilo; R 5 es arilo, heteroarilo, heterociclo o -R21-R22; R 6 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o R18R19N-alquilo- ; R18 y R 9 son independientemente hidrógeno o alquilo; R21 es arilo o heteroarilo; R22 es arilalquilo; R23 es arilo; y R24 es heteroarilo o heterociclo. La invención también está dirigida a los métodos para prevenir o tratar condiciones y trastornos que son regulados por los receptores de acetilcolina nicotinica (nAChR) utilizando los compuestos de la fórmula (I) o composiciones terapéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II), (ii) o una sal, éster, amida, o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable, en donde: A es un anillo heteroarilo de 5- o 6- miembros o un anillo arilo de 6- miembros; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, OR6, nitro, -NR8aR8b, -CH2NR8aR8 , -C(0)OR9, -C(0)R10 o -S02R10; R2 es hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halo, haloalquilo, heteroarilo bicíclico heteroar¡lo-C(0)R12; -OR9, nitro, o -NR8aR8b; R4 es hidrógeno, alquilo, arilo o -R 4-R15; R5 es hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, heteroarilo bicíclico, heteroarilo bicíclico, -R23-R2\ o -R23-C(0)-R24; R6 en cada ocurrencia es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; 8a R 8b en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)OR9 o -C(0)R10; R9 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R 0 es alquilo, -N = CHN(CH3)2, o - R 1 a R 11 b ; R a y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; o R11a y R 1b tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 4-, 5-, o 6- miembros; R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR13 o -NR16R17; R 3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R14 es arilo; R 5 es arilo, heteroarilo, heterociclo o -R2 -R22; R 6 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo R18R19N-alquilo-; R 8 y R 9 son independientemente hidrógeno o alquilo; R21 es arilo o heteroarilo; R22 es arilalquilo; R23 es arilo; y R24 es heteroarilo o heterociclo. La invención también está dirigida a los métodos para tratar condiciones y trastornos que son regulados por los receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR) utilizando los compuestos de la fórmula (I) o (II) o composiciones terapéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) o (II).
Dichas composiciones que contienen los compuestos de la fórmula (I) o (II) pueden ser administradas de acuerdo con métodos descritos, típicamente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o prevención de condiciones y trastornos relacionados con la actividad de nAChR, y más particularmente, modulación aloestérica de la actividad de nAChR. Los compuestos de la fórmula (I) o (II) pueden ser utilizados en un método para tratar o prevenir condiciones y trastornos asociados con la modulación de nAChR en mamíferos. Más particularmente, el método es útil para condiciones y trastornos relacionados con trastorno de déficit de atención (ADD), trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer (AD), daño cognoscitivo moderado, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófíca, enfermedad de Huntington, función disminuida del sistema nervioso central asociada con daño traumático del cerebro, dolor agudo, dolor pos-quirúrgico, dolor crónico, inflamación, dolor inflamatorio, dolor neuropático, infertilidad, necesidad de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociado con curación o cicatrización de heridas, necesidad de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociado con vascularización de injertos de piel y falta de circulación, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad de intestino inflamatorio, rechazo de trasplante de órganos, enfermedad inmune aguda asociado con trasplante de órganos, enfermedad inmune crónica asociada con trasplante de órganos, choque séptico, síndrome de choque tóxico, síndrome de sepsis, depresión, y espondilitis reumatoide, y varias otras condiciones moduladas por nAChRs a4ß2, nAChRs a7, tanto nAChRs a4ß2 como a7. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para identificar un modulador aloestérico a7 positivo que comprende los pasos de permitir que un compuesto interactúe con células o líneas de célula endógenamente expresando nAChRs a7 o células expresando nAChRs a7 recombinante en un medio fluorescente y midiendo los cambios en dicha fluorescencia. En un aspecto, el modulador aloestérico c¡7 es identificado midiendo los cambios en fluorescencia relacionados con flujo del ion de calcio o potencial de membrana de célula. En otro aspecto, el modulador aloestérico a7 positivo se identificó midiendo los cambios en fluorescencia relacionados con la fosforilación de ERK. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para valorar o diagnosticar condiciones o trastornos relacionados con la actividad del receptor a7, que comprende permitir que las formas marcadas con isótopo de los compuestos de la fórmula (II) interactúen con células que expresan nAChRs a7 endógeno o células que expresan nAChRs a7 recombinante y medir los efectos de dichas formas marcadas con isótopo de los compuestos en dichas células. Otro método de la invención se refiere a identificar un agonista de nAChR a7, que comprende los pasos de permitir que un compuesto ¡nteractúe con células o linea de célula que endógenamente expresan nAChRs a7 o células que expresan nAChRs a7 recombinante en un medio fluorescente y después medir los cambios en dicha fluorescencia. Por consiguiente, varios aspectos de la invención también describen el uso de ligandos de nAChR, y particularmente compuestos moduladores aloestéricos, para identificar otros compuestos objetivo útiles o para tratar o prevenir, o ambos, enfermedades o condiciones asociadas con la función de nAChR, en ensayos a base de célula, por ejemplo, en un formato de alta producción, utilizando células o tejidos que expresen receptores a7 nativos con el propósito de identificar agonistas dea7 novedosos o moduladores aloestéricos ct7. Los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos, y métodos para tratar o prevenir condiciones y trastornos administrando los compuestos, se describen más aquí.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definición de Términos Se pretende que ciertos términos utilizados en la especificación se refieran a las siguientes definiciones, como se detalla a continuación. El término "acilo", como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representati os de acilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1 -oxopentilo. El término "aciloxi", como se utiliza aquí, significa un grupo acilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de aciloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, propioniloxi, e isobutiriloxi.
El término "alquenilo", como se utiliza aquí, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y conteniendo por lo menos un doble enlace de carbono-carbono formado a través de la remoción de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenílo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metíl-1 -heptenilo, y 3-decenilo. El término "alcoxi", como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi. El término "alcoxialcoxi", como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de otro grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi , y metoximetoxi. El término "alcoxialquilo", como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo", como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, representado por -C(O)-, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y ter-butoxicarbonilo. El término "alcoxíimino", como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo imino, como se define aquí. Ejemplos representati os de alcoxíimino incluyen, pero no se limitan a, etoxi(imino)metilo y metoxi(imino)metilo. El término "alcoxisulfonilo", como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxisulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxisulfonilo, etoxísulfonilo y propoxisulfonilo. El término "alquilo", como se utiliza aquí, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, útil, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentílo, neopentilo, y n- hexilo. El término "alquilcarbonilo", como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2 , 2-d i m eti I- 1 -oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1 -oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi", como se utiliza aquí, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y ter-butilcarboniloxi . El término "alquilsulfonilo", como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. Ejemplos representati os de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo y etilsulfonilo. El término "alquiltio", como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre. Ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, ter-butiltio, y hexiltio. El término "alquinilo", como se utiliza aquí, significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un triple enlace de carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1 -butinilo. El término "amido", como se utiliza aquí, significa un amino (H2N-), alquilamino (alquil(H)-), dialquilam ino (alquil2N-), arilamino (arilN(H)-), arilalquilamino (arilalquilN(H)-) u otro grupo amina substituida unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de amido incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, y etilmetilaminocarbonilo. El término "arilo", como se utiliza aquí, significa un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico. Ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftilo. Los grupos arilo de esta invención son substituidos con 0, 1, 2, 3, 4, ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi , alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amino, carboxi, ciano, cianoalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)alcox¡, (NRARB)carbonilo, y (NRARB)sulfonilo. El término " a r i I a I q u i I o " como se utiliza aquí, significa un grupo arilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de a r i I a I q u i I o incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, y 2-naft-2-iletilo. El término "arilsulfonilo", como se utiliza aquí, significa un grupo arilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. Ejemplos representati os de arilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, fenilsulfonilo, (metilaminofenil)sulfonilo, (dimetilaminofenil)sulfonilo, and (naftil)sulfonilo. El término "carbonilo", como se utiliza aquí, significa un grupo -C(O)-. El término "carboxi", como se utiliza aquí, significa un grupo -C02H. El término "ciano", como se utiliza aquí, significa un grupo -CN. El término "cicloalquilo" como se utiliza aquí, significa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico. Los sistemas de anillo monocíclico se ilustran a través de un grupo hidrocarburo cíclico saturado conteniendo de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los sistemas de anillo bicíclico se ilustran por un sistema de anillo monocíclico en puente, en donde dos átomos de carbono no-adyacentes del anillo monocíclico están enlazados a través de un puente alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales. Ejemplos representativos de sistemas de anillo biciclicos incluyen, pero no se limitan a, b i c i c I o [ 3.1.1 jheptano, biciclo[2.2.1 jheptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1 jnonano, y biciclo[4.2.1 ]nonano. Los sistemas de anillo tricíclicos se ilustran a través de un sistema de anillo bicíclico, en donde dos átomos de carbono no-adyacentes del anillo bicíclico están enlazados a través de un enlace o un puente alquileno de entre uno y tres átomos de carbono. Ejemplos representativos de sistemas de anillo tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, tri cic lo [ 3.3.1.03,7]nonano y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). Los grupos cicloalquilo de la presente invención están opcionalmente substituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, oxo, -NZ1Z2, y (NZ3Z4)carbonilo. El término "formilo", como se utiliza aquí, significa un grupo -C(0)H. El término "halo" o "halógeno", como se utiliza aquí, significa -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi", como se utiliza aquí, significa por lo menos un halógeno, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-f luoroetoxi , trifluorometoxi, y pentaf luoroetoxi. El término "haloalquilo", como se utiliza aquí, significa por lo menos un halógeno, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-f luoroetilo, trif luorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "heteroarilo" significa un anillo de cinco o seis miembros aromático conteniendo 1, 2, 3, ó 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los grupos heteroarilo están conectados a la porción molecular de origen a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, y triazolilo. Los grupos heteroarilo de la invención están substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, cianoalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)alcoxi, (NRARB)carbonilo, y (NRARB)sulfonilo.
El término " heteroarilo bicíclico " se refiere a anillos bicíclicos aromáticos fusionados de nueve y diez miembros conteniendo 1, 2, 3, ó 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un tautomería del mismo. Los grupos heteroarilo bicíclico está conectados a la porción molecular de origen a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos representativos de anillos heteroarilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, indolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, benzof uranilo, isoquinolinilo, y quinolinilo. Los grupos heteroarilo bicíclico de la invención están substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, cianoalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)alcoxi, (NRARB)carbonilo, y (NRARB)sulfonilo. El término "heteroarilalquilo" como se utiliza aquí, significa un heteroarilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, fur-3-ilmetilo, 1 H-imidazol-2-ilmetilo, 1 H-imidazol-4-ilmetilo, 1 -(piridin-4-il)etilo, piridin-3-ilmetilo, 6-cloropiridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetílo, (6-(trifluorometil)piridin-3-il)metilo, (6-(ciano)piridin-3-il) metilo, (2-(ciano)piridín-4-il)metilo, (5-{ciano)pyridin-2-il)metilo, (2-(cloro)piridin-4-yl)metilo, pirimidin-5-ilmetilo, 2-(pirimidin-2- i I ) p ro p i f o , tien-2-ilmetilo, y tien-3-ilmetilo. El término "heterociclo" o "heterocíclico" como se utiliza aquí, significa un heterociclo monocíclico o un heterociclo bicíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros conteniendo por lo menos un átomo heterogéneo independientemente seleccionado del grupo que consiste de O, N, y S. El anillo de 3 ó 4 miembros contiene 1 átomo heterogéneo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S. El anillo de 5 miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos, tres o cuatro átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. El anillo de 6 ó 7 miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. El heterociclo monocíclico está conectado a la porción molecular de origen a través de un átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro del heterociclo monocíclico. Ejemplos representativos de heterociclo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepinilo, aziridinilo, diazepanilo, 1 ,3-dioxanilol, 1 , 3-dioxolanilo, 1 , 3-ditiolanilo, 1 ,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, ¡soxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilol, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo, y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico fusionado a cicloalquilo, o un heterociclo monocíclico fusionado a cicloalquenilo, un heterociclo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico o un heterociclo monocíclico fusionado a un heteroarilo monocíclico. El heterociclo bicíclico está conectado a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro del heterociclo monocíclico. Ejemplos representativos de heterociclo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, 1 ,3-benzodioxolilo, 1 ,3-benzoditiolilo, 2, 3-di idro- 1 ,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidro-1 -benzofuranilo, 2,3-dihidro-1 -benzotienilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo, y 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo. Los heterociclos de esta invención están opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxíalcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, cianoalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)alcoxi, (NRARB)carbonilo, y (NRARB)sulfonilo. El término "heterocicloalquilo" como se utiliza aquí, significa un heterociclo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. El término "hidroxi", como se utiliza aquí, significa un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo", como se utiliza aquí, significa al menos un grupo hidroxi, como se define aquí, está unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo. El término "mercapto", como se utiliza aquí, significa un grupo -SH. El término "nitro", como se utiliza aquí, significa un grupo -N02. El término "-NRARB", como se utiliza aquí, significa dos grupos, RA y RB, los cuales están unidos a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. RA y RB son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo o formilo. Ejemplos representativos de -NRARB incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino, y acetilmetilamino. El término "(NRARB)alquilo", como se utiliza aquí, significa un grupo -NRARB, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (N RARB)alquilo incluyen, pero no se limitan a, (amino)metilo, (dimetilamino)metilo, y (etilamino)metilo. El término "(N RARB)alcoxi", como se utiliza aquí, significa un grupo -NRARB, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NRARB)alcoxi incluyen, pero no se limitan a, (amino)metoxi, (dimetilamíno)metoxi, y (dietilamino)etoxi. El término "(NRARB)carbonilo", como se utiliza aquí, significa un grupo -NRARB, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (N RARB)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo, y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NRARB)sulfonilo", como se utiliza aquí, significa un grupo -NRARB> como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (N RARB)sulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo, y (etilmetilamino)sulfonilo. El término "NZ1Z2" como se utiliza aquí, significa dos grupos, ? y Z2, los cuales están unidos a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. Zi y Z2 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonílo, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, formilo y (NZ5Zs)carbon¡lo. En ciertos casos dentro de la presente invención, Z-i y Z2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico. Ejemplos representativos de ??^?2 incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino, acetilmetilamino, fenílamino, bencilamino, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo.
El término "NZ3Z4" como se utiliza aquí, significa dos grupos, Z3 y Z4, los cuales están unidos a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. Z3 y Z4 cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo y arilalquilo. Ejemplos representativos de NZ3Z4 incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, fenilamino y bencilamino. El término "sulfonilo", como se utiliza aquí, significa un grupo -S(0)2-. El término "tioalcoxi", como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre. Ejemplos representativos de tioalcoxi incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, y propiltio. El término "Modulador Aloestérico Positivo" como se utiliza aquí, significa un compuesto que mejora la actividad de un ligando endógeno, o de existencia natural, tal como, pero no limitándose a, ACh, o un agonista exógenamente administrado. Aunque típicamente se puede reconocer que un asterisco es utilizado para indicar que la exacta composición de subunidad de un receptor es incierta, por ejemplo, a3ß4* indica un receptor que contiene las proteínas a3 y ß4 en combinación con otras subunidades, el término a7 como se utiliza aquí pretende incluir receptores en donde la composición de subunidad exacta es tanto cierta como incierta. Por ejemplo, como se utiliza aquí, a7 incluye receptores (a7)5 homoméricos y receptores a7*, los cuales denotan un nAChR que contiene por lo menos una subunidad a7.
Compuestos de la Invención Los compuestos de la invención pueden tener la fórmula (I) como se describió anteriormente. Más particularmente, los compuestos de la fórmula (I) pueden incluir, pero no se limitan a, compuestos en donde A es fenilo; y R2 es alquilo. Más particularmente, los compuestos de la fórmula (I) existen, en donde A es fenilo; y R2 es metilo. Además, los compuestos de la fórmula (I) existen, en donde R es -S02alquilo, -S02NH2, o -S02NR1 AR 1 B, en donde R1 A y R11 B tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 4-, 5- ó 6- miembros. Más particularmente, los compuestos de la fórmula (I) existen, en donde A es fenilo; R2 es metilo; R1 es S02alquilo, -S02NH2, o -S02NR11 AR 1 , en donde R11 A y R1 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 4-, 5- ó 6-miembros; R4 es arilo, en donde el arilo está opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilcarbonilo, alcoxi, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, nitro, y -NRARB, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alquilsulfonilo. Las modalidades específicas contempladas como parte de la invención incluyen, pero no se limitan a, compuestos de la fórmula (I), como se define, en donde: 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-2-metil-1/-/-pirrol-3- carboxilato de etilo; 5-(4-bro mofe nil)-2-metil-1-[3-(metilsulfonil)fenil]-1H- pirro 1-3-carboxilato de etilo; éster etílico del ácido 5-bifenil-4-il-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrot-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4'-cloro-bifenil-4-il)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico; éster etílico del ácido 5-(3',5'-difluoro-bifenil-4-il)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(3'-ciano-bifenil-4-il)-2-metil-1 -(4-sulfamo¡l-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-furan-3-il-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-5-(4-tiofen-3-il-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 2-metil-5-(4-piridin-4-il-fenil)- 1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 1 -(3-metanesulfanil-fenil)-2-metil-5-[4-(1 -metil-1 H-pirazof-4-il)-fenil]-1 H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-[4-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-1 -(3-metanesulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 1 -(3-metansulfonil-fenil)-2-metil-5-(4-piridin-4-il-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-[4-(5-ciano-piridin-3-il)-fenil]-1 -(3-metanesulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4'-cloro-bifenil-4-il)-1 -(3-metansulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 1 -(3-metansulfonil-fenil)-5-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4'-ciano-bifenil-4-il)- 1 -(3-metansulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 1 -(3-metansulfonil-fenil)-2-metil-5-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 2-metil-5-(4-pentil-fenil)-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -[4-(piperidin-1 -sulfonil)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(4-dimetilsulfamoíl-fenil)-2-met¡l-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metíl-1 - [3- ( p i rro I i d i n - 1 -sulfonil)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico; 5-(4-clorofenil)-2-metil-1-[3-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo; 1-[3-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoM-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílíco; 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3- carboxilato de sodio; N-metoxi-N-metil-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -[4- (dimetilaminometilen-sulfamoil)-fenil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-propionil-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; 4-[5-(4-cloro-fenil)-3-isobutiril-2-metil-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; 4-[5-(4-cloro-feni!)-3-ciclopropancarbonil-2-metil-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-met i l-3-(4-metil -benzoi l)-pirro 1-1 -il]-bencensulfonamida; 4-[3-(4-cloro-3-metil-benzoil)-5-(4-cloro-fenil)-2-metil-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; 4-[3-(4-cloro-benzoil)-5-(4-cloro-fenil)-2-metil-p¡rrol-1-il]-bencensulfonamida; 4- [5-(4-cloro-fenil)-3-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-2-metil-pirrol-1-il]-bencensulfonam¡da; 5- (4-cloro-fenil)-1-(3-metanesulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanesulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilico; metoxi-metil amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-metanesulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; 1-[5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanesulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-il]propan-1 -ona; 2-metil-1-(3-(metilsulfonil)fenil)-5-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-etansulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; 1-(3-etansulfonil-fenil)-2-metil-5-fenil-1H-pirrol-3-carboxilico éster etílico del ácido; éster etílico del ácido 2-metil-5-fenil- 1 -[3-(propane-2-sulfonil)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-metansulfonil-fenil)-2-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-1 -(3-metansulfonil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-(2-fluoro-fenil)-1 -(3-metansulfoníl-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-etil-1 -(3-metansulfoníl-feníl)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster bencílico del ácido 5-(4-cloro-fen i I)- 1 -(3-metansulfonil-feníl)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; 5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxaldehido; 4-[5-(4-cloro-fenil)-3-(4-hidroximetil-fenil)-2-metil-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; 4-[3-benzofuran-2-il-5-(4-cloro-fenil)-2-metil-pirrol-1 - il]-bencensulfonamída; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fen¡l)-4-iodo-2-metil-1 -(4- sulfamoil-fenil)-1H-p¡rrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(4-hidroximetil-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-4-fenil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 4-(3-amino-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-feníl)-4-(3-hidroxí-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3-metoxi-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3-cloro-fenil)-2-metil-1 - (4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 4, 5-bis-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3-ciano-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílíco; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(4-ciano-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoíl-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílíco; éster etílico del ácido 4-(3-acetíl-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-2-metil- 1- (4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 4-benzo[1 ,3]dioxol-5-íl-5-(4-cloro-fenil)- 2- metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-furan-3-il-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-4-tiofen-3-il-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 4-benzofuran-2-il-5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-4-(3-nitro-fenil)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-4-naftalen-2-il-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(4-metanesulfonil-fenil)-2-metil-1 - (4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(1 H-indol-4-il)-2-metil- 1- (4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3-dimetilamino-fenil)- 2- metil-1 - (4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 4-(4-acetilamino-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(4-metansulfonilamino-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3-dimetilcarbamoil-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(4-cianometil-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-4-[3-(4-metil- piperazin-1 - carbonil)-fenil]-1 - (4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxilico; isopropilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico; butilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico; (3-propoxi-propil)-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico; -(f?)-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico; 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico ácido (tetrahidro-f uran-3-ilmetil)-amida; ciclobutilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 5-(4-cloro-fenil)-2-rnetil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico ácido dimetilamida; etil-metil-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico; isopropil-metil-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico; 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-(pirrolidin-1-carbonil)-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-(piperidin-1-carbonil)-pirrol-1-il]- bencensulfonamida; (2-metoxi-etil)-metil-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 (4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; -bis-(2-metoxi-etil)-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metiI-1 (4-su Ifamoi l-fe nil)-1 H-pirrol-3-carboxíl ico; 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-(morfolin-4-carbonil)-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; bencilamina de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4 sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 (4-sulfamoil- fe nil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil 1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (2-hidroxi-etil)-prop¡l-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 (4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carbox¡lico; (3-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4 sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; N-acetil-4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-propionil-pirrol-1 - il]-bencensulfonamida sal N-sódica de N-acetil-4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-propionil pirrol-1-il]-bencensulfonamida; 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-propionil-pirrol-1-il]-N-propionil-bencensulfonamida; y sal N-sód¡ca de 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-propion¡l-pirrol-1 -¡l]-N-propion¡l-bencensulfonamida. Los nombres de los compuestos son asignados utilizando el software AUTONOM naming, el cual es proporcionado por MDL Information Systems GmbH (antiguamente conocido como Beilstein Informationssystems) de Frankfurt, Alemania, y es parte del software CHEMDRAW® ULTRA v. 6.0.2. Alternativamente, los nombres de los compuestos son asignados utilizando el algoritmo de nombramiento Struct = Name, el cual es parte del software CHEMDRAW® ULTRA v. 9.0.7. Los compuestos de la invención pueden existir como estereoisómeros, en donde están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los substituyentes alrededor del elemento quiral. Los términos "R" y "S" utilizados aquí son configuraciones según definidas en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochem istry , Puré, Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos que están específicamente incluidos dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diaestereómeros, y mezclas de enantiómeros o diaestereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden ser preparados sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o quirales o a través de la preparación de mezclas racémicas seguido por resolución bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ilustran por (1) unión de una mezcla de enantiomeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diaestereómeros a través de recristalización o cromatografía y liberación opcional del producto ópticamente puro del auxiliar como se describe en Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a. edición (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra, o (2) separación directa de la mezcla de enantiomeros ópticos sobre columnas cromatográf icas quirales, o (3) métodos de recristalización fraccional.
Métodos de la Invención Los compuestos y composiciones de la invención son útiles para modular los efectos de nAChRs, particularmente, a través de modulación aloestértca. En particular, los compuestos y composiciones de la invención pueden ser utilizados para tratar y prevenir trastornos modulados por nAChRs. Típicamente, dichos trastornos pueden ser mitigados modulando los nAChRs en un mamífero, preferiblemente administrando un compuesto o composición de la invención, ya sea solo o en combinación con otro agente activo, por ejemplo, como parte de un régimen terapéutico. Ciertos compuestos de pirrol substituido, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados como compuestos de la invención, demuestran la habilidad de afectar la actividad de nAChR, y en particular para modulación aloestérica de nAChRs. Dichos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de un número de enfermedades o condiciones. Los compuestos de pirrol substituido contemplados para demostrar dicha actividad tienen la fórmula: o una sal, éster, amida, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: A es un anillo heteroarilo de 5- o 6- miembros o un anillo arilo de 6- miembros; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, OR6, nitro, -NR8aR8b, -CH2NR8aR8b, -C(0)OR9, -C(0)R10 o -S02R10; R2 es hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halo, haloalquilo, heteroarilo bicíclico heteroar¡lo-C(0)R12; -OR9, nitro o -NR8aR8 ; R4 es hidrógeno, alquilo, arilo o -R1 -R15; R5 es hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, heteroarilo bicíclico, heteroarilo-R23-R24 bicíclico, o -R23C(0)-R24; R6 en cada ocurrencia es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R8a y R8 en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)OR9 o -C(0)R10; R9 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R10 es alquilo, -N = CHN(CH3)2, o -NR1 aR11 ; R11a t R11b son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; o R11a y R11b tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual está unidos forman un heterociclo de 4-, 5-, o 6- miembros; R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR 3 o -NR16R17; R13 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R 4 es arilo; R15 es arilo, heteroarilo, heterociclo o -R21-R22; R16 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo R18R19N-alquilo-; R18 and R19 son independientemente hidrógeno o alquilo; R2 es arilo o heteroarilo; R22 es arilalquilo; R23 es arilo; y R24 es heteroarilo o heterociclo. Más particularmente, lo compuestos de la fórmula (II), incluyendo, pero no limitándose a, los compuestos es donde A es fenilo; y R2 es alquilo, son útiles para el método de la invención. Los compuestos de la fórmula (II) en donde A es fenilo; y R2 es metilo son particularmente benéficos. Además, los compuestos de la fórmula (II) existen, en donde R es -S02alquilo o -S02NR1 AR11 B, en donde R11 A y R11 B se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, o R11 A y R1 B tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 4-, 5- ó 6-miembros. Más particularmente, los compuestos de la fórmula (II) existen, en donde A es fenilo; R2 es metilo; R1 es S02alquilo, -S02NH2, o -S02NR11 AR1 B, en donde R 1 A y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 4-, 5- ó 6- miembros; R4 es arilo, en donde el arilo está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste alquilo, alquilcarbonilo, alcoxi, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, nitro, y -NRARB, en donde RA y RB son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alquilsulfonilo. Dichos compuestos son útiles para el método de la invención. Las modalidades especificas contempladas como parte del método de la invención incluyen, pero no se limitan a, los Ejemplos provistos en la Descripción Detallada de la Invención. Dichas modalidades incluyen los compuestos de los Ejemplos 1-146, excluyendo los Ejemplos 27, 61 y 62.
Por consiguientes, los compuestos de la fórmula (I) o (II) son útiles para prevenir o tratar un trastorno mediado por receptores de acetilcolina nicotínicos. Dichos compuestos pueden ser administrados a un sujeto que tenga dicho trastorno o susceptible a dichos trastornos en una cantidad terapéuticamente efectiva. Los compuestos son particularmente útiles para un método para tratar a un mamífero que tenga una condición en donde la modulación de la actividad del receptor de acetilcolina nicotínico es de beneficio terapéutico, en donde el método se logra administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (II) a un sujeto que tenga, o sea susceptible a, dicho trastorno. Por ejemplo, se ha mostrado que los nAChRs a7 juegan un papel importante en la mejora de función cognoscitiva, que incluyen aspectos de aprendizaje, memoria y atención (Levin, E.D., J. Neurobiol. 2002; 53: 633-640). Como tales, los ligandos de a7 son adecuados para el tratamiento de trastornos cognoscitivos que incluyen, por ejemplo, trastorno de déficit de atención (ADD), trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHA), enfermedad de Alzheimer (AD), daño cognoscitivo moderado, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, y demencia asociada con síndrome de Down, así como déficits cognoscitivos asociados con esquizofrenia. Además, se ha mostrado que los nAChRs que contienen a7 están involucrados en los efectos neuroprotectores de nicotina tanto in vitro (Jonnala, R. B. and Buccafusco, J. J., J. Neurosci. Res. 2001; 66: 565-572) como in vivo (Shimohama, S. et al., Brain Res. 1998; 779: 359-363). Más particularmente, la neurodegeneración subraya varios trastornos progresivos del sistema nervioso central, incluyendo, pero no limitándose a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewis, así como función disminuida del sistema nervioso central que resulta de daño cerebral traumático. Por ejemplo, la función dañada de nAChRs a7 a través de péptidos ß-amilodes enlazados a la enfermedad de Alzheimer ha sido implicada como un factor clave en el desarrollo de los déficits cognoscitivos asociados con la enfermedad (Liu, Q.-S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 2001; 98: 4734-4739). Se ha mostrado que la activación de nAChRs a7 bloquea esta neurotoxicidad (Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 2001; 276: 13541- 3546). Como tales, los ligandos selectivos que mejoran la actividad de a7 pueden combatir los déficits de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. La esquizofrenia es una enfermedad compleja que se caracteriza por anormalidades en la percepción, cognición, y emociones. La evidencia significativa implica la participación de nAChRs a7 en esta enfermedad, incluyendo un déficit medido de estos receptores en pacientes post-mortem (Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 2000; 393: 237-242). Los déficits en procesamiento sensorial (bloqueo) son una de las principales marcas de la esquizofrenia. Estos déficits pueden ser normalizados por ligandos nicotínicos que operan en el nAChR c¡7 (Adler L. E. et al., Schizophrenia Bull. 1998; 24: 189-202; Stevens, K. E. et al., Psychopharmacology 1998; 136: 320-327). De esta manera, los ligandos a7 demuestran un potencial en el tratamiento de esquizofrenia. La angiogénesis, un proceso involucrado en el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, es importante en funciones sistémicas benéficas, tales como curación o cicatrización de heridas, vascularización de injertos de piel, y mejoramiento de circulación, por ejemplo, circulación incrementada alrededor de una oclusión vascular. Los agonistas de nAChR no selectivos como la nicotina, han mostrado estimular la angiogénesis (Heeschen, C. et al., Nature Medicine 2001; 7: 833-839). Se ha mostrado que la angiogénesis mejorada se involucra en la activación del nAChR a7 (Heeschen, C. et al, J. Clin. Invest. 2002; 110: 527-536). Por lo tanto, los ligandos de nAChR que son selectivos para el subtipo a7 ofrecen un potencial mejorado para estimular angiogénesis con un perfil de efecto lateral mejorado. Una población de nAChRs c¡7 en la médula ósea modula la transmisión serotonérgica que ha sido asociada con los efectos de aliviar dolor de los compuestos nicotínicos (Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J.-P. PNAS 2001; 98:2803-2807). Los ligandos de nAChR a7 demuestran un potencial terapéutico para el tratamiento de estados de dolor, incluyendo dolor agudo, dolor pos-quirúrgico, así como también estados de dolor crónico incluyendo dolor inflamatorio y dolor neuropático. Además, los nAChRs a7 son expresados sobre la superficie de macrófagos primarios que están involucrados en la respuesta inflamatoria, y que la activación del receptor a7 inhibe la liberación del TNF y otras citocinas que activan la respuesta de inflamación (Wang, H. et al Nature 2003; 421: 384-388). El TNF-a juega un papel patológico en diversas enfermedades inflamatorias incluyendo artritis y psoriasis y endometriosis. Por lo tanto, los ligandos de a7 demuestran un potencial para tratar condiciones que involucran inflamación y dolor. La reacción de acrosoma de esperma de mamífero es un proceso de exocitosis importante en la fertilización del óvulo por el esperma. La activación de un nAChR a7 en la célula espermática ha mostrado ser esencial para la reacción del acrosoma (Son, J.-H. and Meizel, S. Biol. Reproduct. 2003; 68: 1348-1353). Consecuentemente, los agentes dea7 demuestran utilidad para el tratamiento de trastornos de fertilidad. Los compuestos de la invención son particularmente útiles para tratar y prevenir una condición o trastorno que afecta la cognición, neurodegeneración y esquizofrenia. El daño cognoscitivo asociado con esquizofrenia por lo general limita la habilidad de los pacientes a funcionar con normalidad, un síntoma no adecuadamente tratado por tratamiento comúnmente disponible, por ejemplo, tratamiento con un antipsicótico atípico. (Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 2001; 44: 477-501). Dicho déficit cognoscitivo ha sido enlazado a disfunción del sistema colinérgico nicotínico, en particular con actividad reducida en los receptores a7. (Friedman, J. I. et al., Biol Psychiatry 2002; 51: 349-357). De esta manera, los activadores de receptores a7 pueden proporcionar un tratamiento útil para mejorar la función cognoscitiva en pacientes esquizofrénicos quienes han sido tratados con antipsicóticos atipicos. Por consiguiente, la combinación de un ligando de nAChR ct7 y un antipsicótico atípico podría ofrecer una utilidad terapéutica mejorada. Los ejemplos específicos de antipsicóticos atipicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, clozapina, risperidona, olanzapina, quietapina, ziprasidona, zotepina, iloperidona, y similares. Una de las anormalidades medibles en pacientes esquizofrénicos es el déficit de bloqueo auditivo P50, una indicación de procesamiento dañado de información y habilidad disminuida para "filtrar" información sensorial no importante o repetitiva. En base a observaciones clínicas de que estos déficits son normalizados a través de nicotina, se ha sugerido que la alta prevalencia de fumar entre pacientes con esquizofrenia (>80%) puede ser una forma de auto-medicación. Estudios farmacológicos han mostrado que el mecanismo de acción de la nicotina es a través de nAChRs a7. La restauración de déficits de bloqueo P50 en seres humanos a través de ligandos selectivos de a7, agonistas y moduladores aloestéricos positivos, puede conducir a la descontinuación del aspecto de fumar continuo. Por lo tanto, los ligandos de nAChR que son selectivos pata el subtipo a7 pueden ser una terapia para dejar de fumar, con un perfil de efecto lateral mejorado comparado con nicotina. Los niveles actuales de dosis de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser variados con el fin de obtener una cantidad del compuesto(s) activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que se está tratando y la condición a historial médico anterior del paciente que se está tratando. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica empezar con dosis del compuesto a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para gradualmente incrementar la dosis hasta que se obtiene el efecto deseado. Cuando se utiliza en los tratamientos anteriores u otros tratamientos, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la invención puede ser empleada en forma pura o, cuando dicha forma existe, en forma de sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable. De manera alternativa, el compuesto puede ser administrado como una composición farmacéutica conteniendo el compuesto de interés en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente aceptable" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una relación razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se deberá entender que la dosis diaria total de los compuestos y composiciones de la invención será decidida por el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la severidad del trastorno; la actividad del compuestos específico empleado; la composición especifica; la edad, peso del cuerpo, salud en general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o de acuerdo con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Por ejemplo, está dentro de la experiencia de la técnica empezar con dosis del compuesto a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico dado y gradualmente incrementar la dosis hasta que se obtiene el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un ser humano o animal inferior varía de aproximadamente 0.001 mg/kg del peso del cuerpo a aproximadamente 1 g/kg del peso del cuerpo a aproximadamente 100 mg/kg del peso del cuerpo. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser divida en múltiples dosis para los propósitos de administración. Consecuentemente, las composiciones de dosis individual pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria.
Métodos para la Preparación de los Compuestos de la Invención Se pueden utilizar grupos protectores de nitrógeno para proteger a grupos amino presentes en los compuestos descritos. Dichos métodos, y algunos grupos protectores de nitrógeno adecuados, se describen por Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). Por ejemplo, los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no se limitan a, ter-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), bencilo (Bn), acetilo, y trifluoroacetilo. Más particularmente, el grupo protector de Boc puede ser removido a través del tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Los grupos protectores de Cbz y Bn pueden ser removidos a través de hidrogenación catalítica. Los grupos protectores de acetilo y trifluoroacetilo pueden ser removidos a través de un ion hidróxido. Los métodos descritos más adelante pueden detallar el uso de varios enantiómeros. Cuando la estereoquímica es mostrada en los Esquemas, se pretende solo para propósitos ilustrati os.
ESQUEMAS Los compuestos de la invención pueden ser mejor entendidos junto con los siguientes esquemas sintéticos y métodos que ilustran un medio por el cual pueden prepararse los compuestos. Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que siguen son: acetato de etilo (EtOAc), ?,?-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA), hexano (hex), sulfóxido de dimetilo (DMSO), diclorometano (DCM), HPLC para cromatografía de líquido de alto rendimiento, tetrahidrof urano (THF), acetonitrilo (MeCN), metanol (MeOH), alcohol isopropílico (IPA), trietilamina (TEA o NEt3), diisopropiletilamina (DIEA), ácido p-toluensulfónico (pTSA), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), carbonato de potasio (PC), ácido trif luoroacético (TFA), tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (Pd2(dba)3), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), 2,2'-dis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP), cromatografía de capa delgada (TLC), cromatografía de líquido de alta presión (HPLC), éter etílico (Et20), equivalentes (eq), suero de bovino fetal (FBS), ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazin-etansulfónico (HEPES), ?,?'-diciclohexilcarbodümida soportada con poliestireno (PS-DCC), y rt para "temperatura ambiente" o temperatura ambiente que convenientemente varía de 20-30°C. Los compuestos de esta invención pueden ser preparados de acuerdo con los Esquemas sintéticos y/o Experimentales descritos. Ciertos grupos pueden ser substituidos como se describen dentro del alcance de esta invención como es bien conocido por algún experto en la técnica. En los Esquemas 1-7 se muestran procedimientos representativos, pero no se limitan a éstos.
ESQUEMA 1 Los compuestos de la fórmula 6, en donde A, R , R2, R3, y R4 son como se describieron en la fórmula (I) o (II), pueden ser obtenidos como se presenta en el Esquema 1. Los compuestos de la fórmula 1_ y los compuestos de la fórmula 2, en donde R4, R2 y R3 son como se definieron en la fórmula (I), se calentaron conjuntamente en presencia de un compuesto de la fórmula 3, bromuro de (3-etil-5-(2-hidroxi)-4-metiltiazolio), y trietilamina en un solvente tal como, pero no limitándose a, etanol proporcionarán los compuestos de la fórmula 4. Los compuestos de la fórmula 4 cuando se tratan con una amina de la fórmula 5, en donde A y R1 son como se definieron en la fórmula (I), y una cantidad catalítica de ácido para-toluensulfónico bajo condiciones de calentamiento en un solvente tal como, pero no limitándose a tolueno, proporcionarán los compuestos de la fórmula 8, los cuales son representativos de los compuestos de la presente invención.
ESQUEMA 2 En el Esquema 2 se describe un método alternativo para obtener los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula 8, cuando se tratan con una base tal como, pero no limitándose a, carbonato de potasio y un compuesto de la fórmula 7 bajo condiciones de calentamiento en un solvente tal como, pero no limitándose a, THF o acetonitrilo proporcionarán compuestos de la fórmula 9. Los compuestos de la fórmula 9, cuando se tratan con compuestos de la fórmula 5, bajo condiciones de calentamiento en un solvente tal como, pero no limitándose a, ácido acético glacial proporcionarán compuestos de la fórmula 1_0, los cuales son representativos de compuestos de la presente invención, en donde R12 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y OR13.
ESQUEMA 3 Los compuestos de la fórmula 1_0, los cuales pueden ser obtenidos a través de los métodos presentados en el Esquema 2, cuando se tratan con yoduro (l2) en un solvente tal como, pero no limitándose a, DMF proporcionarán compuestos de la fórmula 1J_. Los compuestos de la fórmula 1_1_ cuando se tratan con un ácido borónico o éster de la fórmula 12a, en donde R5 es arilo, heteroarilo o heteroarilo bicíclico, Ra es hidrógeno o alquilo, y un catalizador de paladio tal como, pero no limitándose a, acetato de paladio suspendido en un solvente tal como, pero no limitándose a, etanol junto con una solución acuosa de una base tal como, pero no limitándose a, 1 M Cs2C03 acuoso bajo condiciones de calentamiento o de microondas, proporcionarán compuestos de la fórmula 1_3_, los cuales son representativos de la presente invención.
Como se presenta en el Esquema 4, los compuestos de la fórmula 1_4, los cuales pueden ser obtenidos de acuerdo con el procedimiento presentado en el Esquema 1 ó 2, en donde R3 es C(0)R12 y R12 es -OR 3 y R 3 es alquilo, cuando se tratan con reactivos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio en solventes tales como alcohol acuoso o THF acuosa, proporcionarán las sales correspondientes de los compuestos de la fórmula 1_5. Los compuestos de la fórmula 1_5, cuando se tratan con yoduro en solventes tales como DMF de acuerdo con condiciones conocidas por aquellos expertos en la técnica proporcionarán compuestos de la fórmula 1_6 por lo general obtenidos como una mezcla junto con compuestos de la fórmula 1_7. Los compuestos de la fórmula 1_6, los cuales pueden ser separados de los compuestos de la fórmula 1_7 a través de métodos cromatográficos u otros métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, cuando se tratan con compuestos de la fórmula 1_2, en donde R3 es arito, heteroarilo o heteroarilo bicíclico, Ra es hidrógeno o alquilo, y un catalizador de paladio tal como, pero no limitándose a, acetato de paladio suspendido en un solvente tal como, pero no limitándose a, etanol junto con una solución acuosa de una base tal como, pero no limitándose a, 1 M Cs2C03 acuoso bajo condiciones de calentamiento o de microondas, proporcionaran compuestos de la fórmula 1_8, los cuales son representativos de los compuestos de la presente invención.
Como se resume en el Esquema 5, los compuestos de la fórmula 1_5, los cuales se obtienen como se presenta en el Esquema 4, cuando se tratan con aminas de la fórmula (R16R17)NH, en donde R 6 y R17 son como se describen para los compuestos de la fórmula (I), de acuerdo con condiciones conocidas por convertir ácidos carboxílicos a amidas, como es conocido por aquellos expertos en la técnica, proporcionarán compuestos de la fórmula 1_9, los cuales con representativos de los compuestos de la presente invención, en donde R3 es C(0)R12 y R12 es (R16R17)N-. Ejemplos de condiciones utilizadas para convertir compuestos de la fórmula 1_5 a compuestos de la fórmula 1_9 incluyen, para tratar compuestos de la fórmula 1_5 con reactivos tales como, pero no limitándose a, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico (BOPCI), y tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -il-?,?,?',?'-tetrametiluronio (TBTU) junto con reactivos auxiliares tales como 1 -hidroxi-7-azabenzotnazol (HOAT) e hidrato de 1-hidrosibenzotriazol (HOBT) en solventes tales como, pero no limitándose a, diclorometano y THF. Además, una mezcla de compuestos de la fórmula 1_5 y compuestos de la fórmula (R16R17)MH puede ser tratada con PS-DCC (DCC soportado con polímero) y HOBT en solventes tales como DMA bajo condiciones de calentamiento y microondas para proporcionar compuestos de la fórmula 19.
Como se presenta en el Esquema 6, los compuestos de la fórmula 1_5 también pueden ser tratados utilizando las condiciones demostradas en el Esquema 5 en presencia de N,0-dimetilhidroxilamina para proporcionar compuestos de la fórmula 20.. Alternativamente, los compuestos de la fórmula 1_5 también pueden ser convertidos a su cloruro ácido correspondiente de acuerdo con condiciones conocidas por algún experto en la técnica o través del tratamiento con cloruro de oxalilo en THF junto con una cantidad catalítica de DMF seguido por el tratamiento con clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina y trietilamina en THF para proporcionar compuestos de la fórmula 2_0. El grupo amida de Weinreb de los compuestos de la fórmula 20. cuando se trata con reactivos de Grignard de la fórmula 21, proporcionará compuestos de la fórmula 22., los cuales son representativos de compuestos de la presente invención, en donde R12 es alquilo, arilo, cicloalquilo, o heteroarilo.
ESQUEMA 7 Como se contempla dentro del alcance de esta invención, los compuestos de la fórmula (I) pueden existir como profármacos, como se presenta en el Esquema 7. Los compuestos de la fórmula 2_3 son representativos de los compuestos de la presente invención, cuando A es fenilo, R1 es S02R10, R10 es NR11aRl1b, y R11a y R11b son hidrógeno. Los compuestos de la fórmula 23. cuando se tratan con un anhídrido de alquilcarbonilo tal como, pero no limitándose a, etilo o propilcarboxianhídrido, en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, trietilamina en un solvente tal como, pero no limitándose a, THF, proporcionarán compuestos de la fórmula 24., los cuales son considerados profármacos de los compuestos de origen bajo el alcance de los compuestos de la fórmula (I). Además, los compuestos de la fórmula 24. cuando se tratan con una base mineral tal como hidróxido de sodio, proporcionarán compuestos de la fórmula 2_5, los cuales son considerados sales de los compuestos de la fórmula (I). Además, los grupos protectores de nitrógeno pueden ser utilizados para proteger grupos amina durante la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) o (II). Dichos métodos, y algunos grupos protectores de nitrógeno adecuados, se describen por Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). Por ejemplo, los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no se limitan a, ter-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), bencilo (Bn), acetilo, y trifluoroacetilo. Más particularmente, el grupo protector Boc puede ser removido a través del tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Los grupos protectores de Cbz y Bn pueden ser removidos a través de hidrogenación catalítica y los grupos protectores de acetilo y trifluoroacetilo pueden ser removidos a través de una variedad de condiciones que incluyen el uso de hídróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio en solventes acuosos, orgánicos o alcohólicos o mezclas de los mismos.
Los compuestos e intermediarios de la invención pueden ser aislados y purificados a través de métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los ejemplos de métodos convencionales para aislar y purificar los compuestos pueden incluir, pero no se limitan a, cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice, alúmina o sílice derivatízada con grupos alquilsilano, a través de recristalización a alta o baja temperatura con un pre-tratamiento opcional con carbón activado, cromatografía de capa delgada, destilación a varias presiones, sublimación bajo vacio, y titulación, como se describe, por ejemplo en "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a. edición (1989), por Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra.
Composiciones de la Invención La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones comprenden compuestos de la invención formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, significa un llenador no tóxico, sólido inerte, semi-sólido o líquido, diluente, material de encapsulación o auxilia de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de papa y de maíz; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; mantequilla de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tales como glicol propilénico; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar, reguladores de pH tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de regulador de pH de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, asi como también pueden estar presentes agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservadores y antioxidantes, en la composición, de acuerdo con el juicio de un experto en la técnica de formulaciones. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a seres humanos y otros mamíferos oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópicamente (como a través de polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como una aspersión oral o nasal. El término "parenteralmente", como se utiliza aquí, se refiere a modos de administración, que incluyen, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, intra-articular. Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas, farmacéuticamente aceptables y polvos estériles para reconstitución a soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (glicol propilénico, glicol polietilénico, glicerol, y similares, y sus mezclas adecuadas), aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, o sus mezclas adecuadas. La fluidez adecuada de la composición puede ser mantenida, por ejemplo, a través del uso de un recubrimiento tal como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y a través del uso de agentes tensoactivos. Las composiciones también pueden contener auxiliares tales como agentes conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes, y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede ser medida a través de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenes, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse a través del uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, por lo regular es deseable alentar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco puede depender de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Alternativamente, un fármaco parenteralmente administrado puede ser administrado disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los mismos. Si se desea, y para una distribución más efectiva, los compuestos de la invención pueden ser incorporados a sistemas de suministro de liberación lenta o con objetivo tales como matrices de polímero, liposomas, y microesferas. Pueden ser esterilizados, por ejemplo, a través de filtración mediante un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de uso. Las formas de depósito (depot) inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se pueden preparar atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones, las cuales son compatibles con los tejidos del cuerpo. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, a través de filtración mediante un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de uso. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas estériles, inyectables pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución, suspensión o emulsión estéril inyectable en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, tal como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados son agua, solución de Ringer, U.S.P., y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites grasos fijos, estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede ser empleado, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se pueden utilizar ácidos grasos tales como ácido oleico.
Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En dichas formas de dosis sólidas, uno o más compuestos de la invención se mezclan con al menos un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) llenadores o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido salicílico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes de retraso de solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles polietilénicos sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores de pH. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como llenadores en cápsulas de gelatina suaves y duras, rellenas, utilizando lactosa o azúcar de lecha así como glicoles polietilénicos de alto peso molecular. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden ser preparadas con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos u otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacadores y también pueden ser una composición que liberen el ingrediente(s) activo solo, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal en una forma retrasada. Ejemplos de materiales útiles para la liberación retrasada del agente activo pueden incluir substancias poliméricas y ceras. Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios, los cuales pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con vehículos no irritantes adecuados tales como mantequilla de cacao, glicol polietilénico o una cera para supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propilénico, glicol 1 , 3-butilénico, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, nuez molida, maíz, germen, oliva, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, glicoles polietilénicos y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes, y aromatizantes. Las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes o parches. Un compuesto deseado de la invención se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o regulador de pH necesario, según se requiera. También dentro del alcance de esta invención se contemplan formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, polos y soluciones. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidones, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles polietilénicos, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y aspersiones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias. Las aspersiones además pueden contener propulsores de costumbre tales como clorofluorohidrocarburos. Los compuestos de la invención también pueden ser administrados en la forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras substancias de lípido. Los liposomas se forman mediante cristales de líquido hidratados mono- o multi-laminares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido fisiológicamente aceptable, no tóxico y metabolizable, capaz de formar liposomas. Las composiciones de la presente en forma de liposoma pueden contener, además de los compuestos de la invención, estabilizadores, conservadores, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizadas en forma separada o juntas. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33 et seq. Las formas de dosis para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aspersiones, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador, regulador de pH o propulsor necesario. Dentro del alcance de esta invención también se contemplan formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones. Las composiciones líquidas acuosas de la invención son particularmente útiles. Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en la forma de sales, esteres o amidas farmacéuticamente aceptables, derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. El término "sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables", como se utiliza aquí, incluye sales, zwiteriones, ésteres y amidas de los compuestos de la fórmula (I), que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, y están de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo y son efectivas para su uso pretendido. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores son toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, y están de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Las sales pueden ser preparadas en situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención o de manera separada haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico. Las sales ácidas de adición representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-nafthalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con tales agentes como halogenuros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquil sulfatos tales como dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos; halogenuros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; halogenuros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta manera se obtienen productos solubles o dispersadles en agua o en aceite. Ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromh ídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes a base de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares, y amoniaco cuaternario no tóxico y cationes de amina incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio, etilamonio, y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina. El término "éster farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, se refiere a ésteres de compuestos de la invención, los cuales hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se separan rápidamente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o una sal del mismo. Ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables, no tóxicos de la invención incluyen alquil de ?!-06 ésteres y cicloalquil de C5-C7 ésteres, aunque se prefieren los alquil de d-04 ésteres. Los ésteres de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados de acuerdo con métodos con encionales. Los ésteres farmacéuticamente aceptables pueden ser unidos en grupos hidroxi a través de la reacción del compuesto que contiene el grupo hidroxi con un ácido tal como ácido clorhídrico y un ácido alquilcarboxilico tal como ácido esteárico, o con ácido y un ácido arilcarboxílico tal como ácido benzoico. En el caso de compuestos que contienen grupos de ácido carboxílico, los ésteres farmacéuticamente aceptables se preparan a partir de compuestos que contienen los grupos de ácido carboxílico a través de la reacción del compuesto con una base tal como trietilamina y un halogenuro de alquilo o triflato de alquilo, por ejemplo, con yoduro de metilo, yoduro de bencilo, yoduro de ci el openti lo . También se pueden preparar a través de la reacción del compuesto que contiene el grupo de ácido carboxílico con un ácido tal como ácido clorhídrico y un ácido alquilcarboxílico tal como ácido acético, o con un ácido y un ácido arilcarboxílico tal como alcohol de ácido benzoico tal como metanol o etanol. El término "amida farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, se refiere a amidas no tóxicas de la invención derivadas de amoniaco, aminas de alquilo de Ci-C6 primarias y aminas de dialquilo de C -C6 secundarias. En el caso de aminas secundarias, la amina también puede estar en la forma de un heterociclo de 5- ó 6-miembros conteniendo un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas de amoniaco, las amidas primarias de alquilo de C-,-C3 y las amidas secundarias de dialquilo de C^-C2 son preferidas. Las amidas de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparadas de acuerdo con métodos convencionales. Las amidas farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas a partir de compuestos que contienen grupos de amina primaria o secundaria a través de la reacción del compuesto que contiene el grupo amino con un anhídrido de alquilo, anhídrido de arilo, halogenuro de acilo o halogenuro de aroilo. En el caso de compuestos que contienen grupos de ácido carboxílico, las amidas farmacéuticamente aceptables se preparan a partir de compuestos que contienen los grupos de ácido carboxilico a través de la reacción del compuesto con una base tal como trietilamina, un agente de acoplamiento tal como diciciohexil carbodiimida o carbonil diimidazol, y una alquil amina, dialquilamina, por ejemplo con metilamina, dietilamina, piperidina. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco", como se utiliza aquí, representa aquellos profármacos de los compuestos de la invención que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso pretendido. Los profármacos de la invención pueden ser rápidamente transformados in vivo a un compuesto de origen de la fórmula (I), por ejemplo, a través de hidrólisis en sangre. Una completa discusión se proporciona en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987). La invención contempla compuestos farmacéuticamente activos ya sea químicamente sintetizados o formados a través de biotransformación in vivo a compuestos de la fórmula (I). Los compuestos, composiciones y métodos de la invención se entenderán mejor haciendo referencia a los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia, los cuales pretenden ser una ilustración de y no una limitación del alcance de la invención.
EJEMPLOS Los compuestos y procedimientos de la invención se entenderán mejor haciendo referencia a los siguientes ejemplos, los cuales pretenden ser una ilustración de y no una limitación del alcance de la invención.
Ejemplo 1 1-f4-(aminosulfon¡l)fen¡n-5-(4-broimofen¡l)-2-metil-1H- pirro I-3- carboxilato de etilo Ejemplo 1A 2-acetil-4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoato de etilo Una mezcla de 2,4'-dibromoacetofenona (3.0 g, 10.8 mmoles), acetoacetato de etilo (1.48 mi, 10.8 mmoles) y carbonato de potasio (4.5 g, 32.4 mmoles) se calentaron en 2-butanona (50 mi) a reflujo durante 24 horas. Después de enfriamiento, la mezcla se filtró sobre tierra diatomácea y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía con DCM para proporcionar el compuesto del título como un aceite. H NMR (CDCI3) d ppm 1.30 (3H), 2.10 (3H), 3.19 (2H), 3.75 (1H), 4.15 (2H), 7.50 (2H), 7.81 (2H); MS (ESI) m/z 326/328 .
Ejemplo 1 B 1-f4-(aminosulfonil)fen¡n-5-(4-bromofenil)-2-ime¾il-1H-pirrol-3- carboxilato de etilo Una mezcla de Ejemplo 1A (3.3 g, 10.1 mmoles) y 4-aminobencensulfonamida (1.74 g, 10.1 mmoles) en ácido acético glacial (75 mi) se calentó a 100°C durante 48 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se agregó éter (50 mi) al residuo y el precipitado se aisló a través de filtración. El sólido amarillo se lavó con éter y se secó. H NMR (CDCI3) d ppm 1.32 (3H), 2.20 (3H), 3.50 (2H), 4.27 (2H), 6.85 (1H), 7.30-7.90 (8H); MS (ESI) m/z m/z 462/464.
Ejemplo 2 5-(4-bromofenin-2-metil-1 -r3-(metilsulfonil)fenii1-1 M- irro! -3- carboxilato de etilo Este compuesto del titulo se preparó de acuerdo con condiciones descritas en el Ejemplo 1B substituyendo 3-(metilsulfonil)anilina por 4-aminobencensulfonamida. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.32 (3H), 2.20 (3H), 2.85 (3H), 4.27 (2H), 6.99 (1H), 7.30-7.90 (8H). MS (ESI) m/z m/z 461/463.
Procedimiento General A: Una mezcla de fenilpirrol bromuro-substituido (tal como pero no limitándose al Ejemplo 1 o 2, 0.1 mmoles), ácido borónico (1.3 eq), Pd(PPh3)2CI2 (0.05 eq) y carbonato de sodio acuoso (1M, 3 eq) en 5 mi de IPA se calentó a 60°C durante la noche. Después de enfriar y filtrar, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía eluyendo con un gradiente de EtOAc (0-25%) en DCM.
Ejemplo 3 Ester etílico del ácido 5-bifenil-4-il-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)- 1H-pirrol-3-carbo¾ílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General A, utilizando el Ejemplo 1 y ácido fenil borónico. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.32 (3H), 2.25 (3H), 3.55 (2H), 4.20 (2H), 6.95 (1H), 7.30-7.90 (13H); MS (ESI) m/z 461 (M + H).
Ejemplo 4 Ester etílico del ácido 5-(4'-cloro-bifenil-4-il)-2-rnetil-1 -(4- sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General A utilizando el Ejemplo 1 y ácido p-clorofenil borónico. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.30 (3H), 2.30 (3H), 3.50 (2H), 4.22 (2H), 7.0 (1H), 7.30-7.90 (12H); MS (ESI) m/z 495 (M + H).
Ejem lo 5 Ester etílico del ácido 5-(4'-metoxi-bifeni¡-4-il)-2-rnetil-1 -(4- sulfarrtoil-fenih-1H-pirrol-3-carboxilico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General A utilizando el Ejemplo 1 y ácido p-metoxifenil borónico. H NMR (CDCI3) d ppm 1.30 (3H), 2.30 (3H), 3.56 (2H), 3.73 (3H), 4.18 (2H), 7.0 (1H), 7.30-7.90 (12H); MS (ESI) m/z 491 (M + H).
Ejemplo 6 Ester etílico del ácido 5-(3',5'-difluoro-bifenSI-4-il)-2-metil-1 -(4- suHfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxíl¡co El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General A utilizando el Ejemplo 1 y ácido 3, 5-difluoro-fenil borónico. 1H NMR (CDCI3) . ppm 1.32 (3H), 2.31 (3H), 3.56 (2H), 4.20 (2H), 6.60 (1H), 6.98 (3H), 7.50-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 497 (M + H).
Ejemplo 7 Ester etílico del ácido 5-(3'-ciano-bifenil-4-il)-2-metil-1 -(4- sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General A utilizando el Ejemplo 1 y ácido m-cianoifenil borónico. 1H NMR (CDCI3)5 ppm 1.35 (3H), 2.40 (3H), 3.72 (2H), 4.28 (2H), 6.99 (1H), 7.45-7.95 (12H); MS (ESI) m/z 486 (M + H).
Eiemp!o 8 Ester etílico del ácido 5-(4-furan-3-il-fen8l)-2-metil-1 -(4-sulfamoil- fenil)-1IH-pirroll-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General A utilizando el Ejemplo 1 y 3-furil ácido borónico. 1 H NMR (CDCI3) d ppm 1.34 (3H), 2.50 (3H), 3.70 (2H), 4.28 (2H), 6.35 (1H), 6.89 (1H), 7.44 (2H), 7.54-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 451 (M + H).
Ejemplo 9 Éster etílico del ácido 2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-5-(4-tiofen-3- ¡ I -fe n i I > -1 H-pirrol-3-carboxilico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General A utilizando el Ejemplo 1 y ácido 3-tiofen borónico. 1H NMR (CDCI3) d. ???t? 1.34 (3H), 2.45 (3H), 4.10 (2H), 4.28 (2H), 6.89 (1H), 7.03 (1H), 7.25 (2H), 7.60-7.93 (8H); MS (ESI) m/z 467 (M + H).
Ejemplo 10 Éster etílico del ácido 2-metil-5-(4-piridin-4-il-fenil)-1 -(4- sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3°carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General A utilizando el Ejemplo 1 y ácido 4-piridinil borónico. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.40 (3H), 2.40 (3H), 3.89 (2H), 4.18 (2H), 6.89 (1H), 7.60-7.93 (10H), 8.68 (2H); MS (ESI) m/z 462 (M + H) Ejemplo 11 Ester etílico del ácido 1 -(3-metansulfan¡l-fenil)-2-metil-5-r4-(1 - metil-1H-pirazol-4-il)-fenin-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General A utilizando el Ejemplo 2 y ácido 4-[1-metil-1H-pirazol] borónico. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.40 (3H), 2.40(3H), 2.85 (2H), 3.80 (3H), 4.28 (2H), 6.90 (1H), 7.54-7.93 (10H), 8.20 (1H), 8.34 (1H); MS (ESI) m/z 464 (M + H).
Ejemplo 12 Ester etílico del ácido 5-r4-<1-bencM-1H-pirazol-4-in-fenil1-1-<3- metansulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General A utilizando el Ejemplo 2 y ácido 4-[1-bencil-pirazolil] borónico. H NMR (CDCI3) d ppm 1.35 (3H), 2.15(31-1), 2.85 (3H), 4.28 (2H), 5.01 (2H), 6.80 (1H), 7.05-7.20 (5H), 7.50-7.93 (8H), 8.22 (1H), 8.39 (1H); MS (ESI) m/z 540 (M + H).
Ejemplo 13 Ester etílico del ácido 1 -(3-metansulffonil-feniil)-2-metil-5-(4- piridin-4-il-fenil)-1H-pirrol-3-carboxí¡ico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General A utilizando el Ejemplo 2 y ácido 4-piridinil borónico. H NMR (CDCI3) d ppm 1.30 (3H), 2.16 (3H), 2.80 (3H), 4.28 (2H), 6.80 (1H), 7.05-7.20 (4H), 7.50-8.82 (8H); MS (ESI) m/z 461 (M + H).
Ejemplo 14 Ester etílico del ácido 5-r4-(5-ciano-pirídin-3-il)-fenil1-1-(3- metansulfonii-fenil)-2-metil-1H-pinrol-3-carbo¾ílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General A utilizando el Ejemplo 2 y ácido5-cianopirtdin-3-il-borónico. 1H NMR (CDCI3) 6 ppm 1.35 (3H), 2.21 (3H), 2.83 (3H), 4.25 (2H), 6.90 (1H), 7.05-7.20 (4H), 7.50-7.95 (4H), 8.70 (1H), 9.20 (1H), 9.35 (1H); MS (ESI) m/z 486 (M + H).
Ejemplo 15 Ester etílico del ácido 5-(4'-cloro-bi1fenil- -ill)-1 -(3-metansulfonil- fenin^-metil-IH-pirrol-S-carboKÍlico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General A utilizando el Ejemplo 2 y ácido 4-clorofenil borónico. H NMR (CDCI3) d ppm 1.31 (3H), 2.20 (3H), 2.80 (3H), 4.35 (2H), 6.89 (1H), 7.33-7.91 (12H); MS (ESI) m/z 494 (M + H).
Ejemplo 18 Ester etílico del ácido 1 -(3-metansulfor¡¡l-fenil)-5-(4'-metOKi- bifenil-4-il)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General A utilizando el Ejemplo 2 y ácido 4-metoxifenil borónico. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.31 (3H), 2.20 (3H), 2.80 (3H), 3.70 (3H), 4.35 (2H), 6.80(1H), 6.85-7.40 (4H), 7.50-7.91 (8H); MS (ESI) m/z 490 (M + H).
Ejemplo 17 Ester etílico del ácido 5-(4'-ciano-bifenil-4-il)-1 -(3-mietansuHfonill- fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General A utilizando el Ejemplo 2 y ácido 4-cianofenil borónico. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.31 (3H), 2.20 (3H), 2.80 (3H), 4.35 (2H), 6.80 (1H), 7.50-7.90 (12H); MS (ESI) m/z 485 (M + H).
Ejemplo 18 1 - (3-metansulf onil-fenin-2-metil-5-(4-morfolin-4-¡l-fenil)-1 H- pirrol-3-carboxílico éster etílico del ácido Una mezcla de Ejemplo 2 (0.05 g, 0.108 mmoles), morfolina (0.023 g, 0.24 mmoles), Pd2(dba)3 (0.002 g), BINAP (0.0035 g) y ter-butóxido de sodio (0.017 g) en 5 mi de tolueno se calentó a 90°C y se agitó durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea utilizando un gradiente de etil acetato de (0-50%) en DCM para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.31 (3H), 2.20 (3H), 2.80 (3H), 3.1 (4H), 3.70 (4H), 4.25 (2H), 6.71 (2H), 6.80(11-1), 7.30-7.90 (6H); MS (ESI) m/z 469 (M + H).
Ejemplo 19 Ester etílico del ácido 2-metil-5-(4-pentil-fenil)-1 -(4-sulfamoil- fenil)-1H-pirrol-3-carl oxílico Ejemplo 19A Ester etílico del ácido 3-oxo-2-r2-oxo-2-(4-pentil-fenil)-etini- butírico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A substituyendo 2-bromo-1 -(4-pentilfenil)etan-1 -ona por 2,4'-dibromoacetofenona. MS (DCI) m/z 319 (M + H), 336 (M + NH4).
Ejemplo 19B Ester etílico del ácido 2-metil-5-(4-pentil-fen¡n-1 -(4-sulfamoil- fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B substituyendo el Ejemplo 19A por Ejemplo 1A. 1H NMR (CDCI3) d ppm 0.90-1.32 (6H), 1.35 (3H), 1.66 (2H), 2.30(3H), 2.62 (3H), 3.80 (2H), 4.38 (2H), 6.85 (1H), 7.18 (2H), 7.40 (2H), 7.52-7.93 (4H); MS (ESI) m/z 455 (M + H).
Ejemplo 20 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -f4-( iperidi n-1 sulfonil)-fenill-1H-p¡rrol-3-carboxilico Ejemplo 20A Ester etílico del ácido 2-r2-(4-Cloro-fen»l)-2-oxo-etin-3-o¾o- butírico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A substituyendo 2-bromo- 1 -(4-cloro-fenil)-etanona por 2,4'-dibromoacetofenona. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.31 (3H), 2.20 (3H), 3.32 (2H), 3.75 (1H), 4.05 (2H), 7.35 (2H), 7.83 (2H); MS (ESI) m/z 283 (M + H).
Ejemplo 20B Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenin-2-metil-1 -f4-(piperidin-1 - sulfonin-feniH-1H-pirrol-3-carbox¡tico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B substituyendo el Ejemplo 20A por el Ejemplo 1A y 4-(piperidin-1 -sulfonil)-fenilamina por 4-aminobencensulfonamida. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.30 (3H), 1.55 (6H), 2.25 (3H), 2.42 (4H), 4.20 (2H), 6.89 (1H), 7.30-7.44 (4H), 7.49-7.92 (4H); MS (ESI) m/z 487 (M + H).
Ejemplo 21 5-(4-cloro-fen¡n-1-(4-dimetilsulf mon-fenill)-2-met¡l-1H-pirrol-3- carboxílico éster etílico del ácido El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B substituyendo el Ejemplo 20A por el Ejemplo 1A y substituyendo 4-amino-/V, /V-dimetil-bencensulfonamida por 4-aminobencensulfonamida. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.31 (3H), 2.15 (3H), 2.47 (6H), 4.29 (2H), 6.90 (1H), 7.33-7.82 (8H); MS (ESI) m/z 447 (M + H).
Ejemplo 22 Éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -r3-(pirrolidin-1- sulfonil)-feniH-1H-pirrol-3-carboxíiico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B substituyendo el Ejemplo 20A por el Ejemplo 1A y substituyendo 3-(pirrolidin-1 -sulfonil)-fenilamina por 4-aminobencensulfonamida. H NMR (CDCI3) d ppm 1.29 (3H), 1.60 (4H), 2.18 (3H), 2.85 (4H), 4.35 (2H), 6.99 (1H), 7.30-7.80 (8H); MS (ESI) m/z 473 (M + H).
Ejemplo 23 5-(4-clorofenil)-2-metil-1-r3-(piperidin-1-ilsulfonil)fenin-1H-pirrol- 3-ca rboxilato de etilo El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B substituyendo el Ejemplo 20A por el Ejemplo 1A y substituyendo 3-(piperidin-1 -sulfonil)-fenilamina por 4-aminobencensulfonamida. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.29 (3H), 1.60 (6H), 2.40 (3H), 2.85 (4H), 4.35 (2H), 6.99 (1H), 7.30-7.80 (8H); MS (ESI) m/z 487 (M + H).
Ejemplo 24 1 -r3-(aminosulfo ni l)fenil1-5-( 4-clorofeniQ-2-meti 1-1 H- pirro I-3- carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B substituyendo el Ejemplo 20A por el Ejemplo 1A y substituyendo 3-amino-bencensulfonamida por 4-aminobencensulfonamida. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.33 (3H), 2.15 (3H), 3.40 (2H), 4.25 (2H), 6.82 (1H), 7.30-7.982 (8H); MS (ESI) m/z 419 (M + H).
Ejemplo 25 5-(4-clorofenil)-2-metil-1-(4-nitrofenin-1fí-pirrol-3-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B substituyendo el Ejemplo 20A por el Ejemplo 1A y substituyendo 4-amino-nitrobenceno por 4-aminobencensulfonamida. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.30 (3H), 2.20 (3H), 4.00 (2H), 6.52-7.00 (5H), 7.33-7.45 (4H); MS (ESI) m/z 385 (M + H).
Ejemplo 26 Ester etílico del ácido 1 -(4-amino-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-2-metill- 1H-pirrol-3-carboxílico A una suspensión del Ejemplo 25 (0.09 g, 0.234 mmoles) en etanol (5 mi) a -15°C se agregó una solución de SnCI2 (0.22 g, 1.172 mmoles) en HCI (conc, 1 mi). La mezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla se basificó a un pH 12 con una solución acuosa de KOH (50%) y se extrajo con DCM (100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) ó ppm 1.30 (3H), 2.20 (3H), 4.29 (2H), 6.93 (1H), 7.30-8.20 (8H); MS (ESI) m/z 355 (M + H).
Ejemplo 27 Ester etílico del ácido 1 -(4-azido-fenil)-§-(4-cloro-fenil)-2-metil- 1H-pirro¡-3-carboxílico Una solución de NaN02 (0.015 g, 0.216 mmoles) en agua (1.5 mi) se agregó a una solución enfriada con hielo del Ejemplo 26 (0.075 g, 0.212 mmoles) en HCI (3 mi, 37% w/v) durante 10 minutos. Se agregó, gota a gota, una solución de NaN3 (0.138 g, 2.12 mmoles) en agua (0.5 mi) con agitación a 0°C durante 10 minutos, y la temperatura de la mezcla se dejó agitar para elevarse a 25°C. Después de agitar durante otros 20 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con DCM (3x25 mi), y los extractos orgánicos se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 381 (M + H); IR: 2097 crn"1.
Ejemplo 28 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-imetil-1 -(4-sulfamoil- ?enil)-1H-pirrol-3-carboxíl¡co El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B substituyendo el Ejemplo 20A por el Ejemplo 1A. H NMR (CDCI3) d ppm 1.31 (3H), 2.25 (3H), 3.42 (2H), 4.20 (2H), 6.89 (1H), 7.30-7.44 (4H), 7.49-7.92 (4H); MS (ESI) m/z 419 (M + H).
Ejemplo 29 5-(4-cloro-fertil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-tfenil)-1 H -pirro I -3- carboxilato de sodio El Ejemplo 28 (4.0 g, 9.55 mmoles) y NaOH acuoso (5 M, 10 mi) en 50 mi de etanol se calentaron a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar, el precipitado se separó a través de filtración y se lavó dos- veces con 15 mi de etanol y se secó para suministrar el producto como la sal disódica. 1H NMR (D20) d ppm 2.16(3H), 3.40 (2H), 6.29 (1H), 7.33-7.42 (4H), 7.53-7.98 (4H); MS (ESI) m/z 389/391. Alternativamente: El Ejemplo 28 (4.19 g, 10 mmoles) se suspendió en etanol (50 mi) y se trató con 5 M NaOH acuoso (10 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 80 minutos. La suspensión se filtró recoger un sólido beige, el cual se enjuagó con etanol, se agitó concienzudamente en 1:1 EtOAc/CH2CI2, se volvió a recoger mediante filtración, y se enjuagó con más 1:1 EtOAc/CH2CI2. El sólido se secó bajo vacio para dar el producto como la sal disódica. MS (ESI: detección ion negativo) m/z 389/391. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.67 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.54 (s, 1H), 2.32 (s, 3H). La sal disódica (0.94 g) se dividió entre EtOAc y 0.5 M HCI acuoso (10 mi) con agitación. Se agregaron hexanos y la mezcla bifásica se agitó concienzudamente. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, y se concentró para proporcionar el ácido libre.
Ejemplo 30 N-metoxi-N-metil-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -H- (dimetilaminometi!en-sulfamoíl)-fenil1-2-rnet!l-1 H-pirrol-3- carboxílico Ejemplo 30A Cloruro de 5-(4-cloro-fenil)-1-r4-(dimetilaminometilen-sulfamo¡Í)- fenil1-2-metil-1H-pirrol-3-carponilo Se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (2 M en DCM, 3.84 mi) a 0°C a una solución del Ejemplo 29 (1.5 g, 3.84 mmoles) en DCM (25 mi) / DMF (0.5 mi). La mezcla se agitó durante 3 horas, después de lo cual la mezcla se concentró bajo presión reducida y se usó directamente para el siguiente paso. MS (ESI) m/z 464.
Ejemplo 30B N-metoxi-N-metil-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -G4- (dimetilaminometilen-sulfamo¡n-iferiill-2-metill-1H-pirrol-3- carboxílico A una mezcla fría (0°C) del Ejemplo 30A (1.9 g, 4.64 mmoles) y clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (0.5 g, 5.11 mmoles) en DCM (50 mi) se agregó TEA (1.62 mi, 11.6 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas, después de lo cual los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía utilizando una mezcla de DCM:metanol (95:5) para obtener el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.20(3H), 2.47 (6H), 2.74 (3H), 3.39 (3H), 6.20 (1H), 7.33-7.42 (4H), 7.50-7.90 (5H); MS (ESI) m/z 489 (M + H).
Procedimiento General B: A una solución de una amida del ácido /V-metil /V-metoxi carboxilico (una amida Weinreb tal como el Ejemplo 30 o Ejemplo 40) (0.075 g, 0.153 mmoles) en THF seco (5 mi) a temperatura ambiente se agregó un reactivo de Grignard (5 eq). La mezcla se calentó a reflujo y se verificó a través de TLC. Después de terminar (como se determinó mediante TLC), la mezcla se enfrió y se extinguió mediante la cuidadosa adición de una solución de cloruro de amonio (saturado, 2 mi), agua (5 mi) y se extrajo con DCM (3x30 mi). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía utilizando ya sea DCM o una mezcla de DCM:EtOAc (4:1).
Ejemplo 31 4-r5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-propionil-pirrol-1 - ??- bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General B utilizando el Ejemplo 30 y bromuro de etilmagnesio (1.0 M en THF). 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.20 (3H), 2.20 (3H), 2.45 (2H), 3.39 (2H), 6.95 (1H), 7.33-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 403 (M + H).
Ejemplo 32 4-f5-(4-cloro-fenil)-3-isobutml-2-metil-pirrol-1-in- bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General B utilizando el Ejemplo 30 y cloruro de isopropilmagnesio (2.0 M en THF). 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.23 (6H), 2.26 (3H), 2.70 (1H), 3.45 (2H), 6.85 (1H), 7.33-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 417 (M + H).
Ejemplo 33 4-f5-(4-cloro-fenil)-3-ciclopropanecarbonil-2-imeíil-pirrol-1-in- bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General B utilizando el Ejemplo 30 y bromuro de ciclopropilmagnesio (0.50 M en THF). H NMR (CDCI3) d ppm 0.75 (4H), 1.10 (1H), 2.26 (3H), 4.85 (2H), 6.85 (1H), 7.05-7.95 (8H); MS (ESI) m/z 415 (M + H).
Ejemplo 34 4-f5-(4-cioro-fenil)-2-metil-3-(4-metii-benzoiH-pirrol-1-¡ll- bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General B utilizando el Ejemplo 30 y bromuro de p-tolilmagnesio (1.0 M en THF). 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.26 (3H), 2.35 (3H), 3.55 (2H), 6.75 (1H), 7.25-7.92 (12H); MS (ESI) m/z 465 (M + H).
Ejemplo 3S 4-f3-(4-cloro-3-metil-benzoin-5-(4-cloro-fenin-2-metil-pirrol-1-in- bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General B utilizando el Ejemplo 30 y bromuro de 4-cloro-3-metilfenilmagnesio (1.0 M en THF). 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.20 (3H), 2.30 (3H), 3.80 (2H), 6.90 (1H), 7.34-7.92 (11 H); MS (ESI) m/z 499.
Ejemplo 36 4-f3-(4-cloro-benzoil)-5-(4-cloro-fenil)-2-rine¾¡l-p¡rrol-1 -??- bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General B utilizando el Ejemplo 30 y bromuro de 4-clorofenilmagnesio (1.0 M en THF). H NMR (CDCI3) d ppm 2.16 (3H), 3.72 (2H), 6.95 (1 H), 7.33-7.99 (12H); MS (ESI) m/z 486 (M + H).
Ejemplo 37 4-r5-(4-cloro-fenil)-3-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-2-met¡l-pirrol-1- ill-bencensulfonaimida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General B utilizando el Ejemplo 30 y bromuro de 5-fluoro-2-metoxifenilmagnesio (0.5 M en THF). 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.22 (3H), 3.70 (3H), 3.80 (2H), 6.90 (1H), 6.95 (1H), 7.15-7.92 (10H); MS (ESI) m/z 499 (M + H).
Ejemplo 38 5-(4-clorofenih-2-metil-1 -(3-(metilsulfoninfenin-1 H-pirroi-3- carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 B substituyendo el Ejemplo 20A por el Ejemplo 1A y substituyendo 3-metilsulfonil-fenilamina por 4-aminobencensulfonamida. H NMR (CDCI3) d ppm 1.35 (3H), 2.18 (3H), 2.75 (3H), 4.27 (2H), 6.99 (1 H), 7.33-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 418 (M+H) Ejemplo 39 Ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metansulffonil-fenin-2-metil-1H-pirrol- 3-carboxílico El Ejemplo 38 (0.47 g, 1.13 mmoles), NaOH (5 M, 1.14 mi) en 30 mi de etanol se calentó a reflujo durante 20 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a 4 (HCI, 6 M), después de lo cual se extrajo con DCM (3x100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. H NMR (CDCI3) d ppm 2.15 (3H), 2.65 (3H), 6.25 (1H), 7.38-7.85 (8H); MS (ESI) m/z 390 (M + H).
Ejemplo 40 Metoxi-metil amida del ácido 5-(4-cloro-fen¡n-1 -(3-metansulfon¡¡- fenil)-2-met¡l-1H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 40A Cloruro de 5-(4-cloro-fen¡l)-1-(3-metansulfonil°fenil)»2-metiMH- pirrol-3-carboniio El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30A substituyendo el Ejemplo 39 por el Ejemplo 29. MS (DCI) m/z 408.
Ejemplo 40B N-metoxi-N-metil amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(3- metansulfonil-fen¡l)-2-rnet¡l-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30B substituyendo el Ejemplo 40A por el Ejemplo 30A. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.19 (3H), 2.60 (3H), 2.75 (3H), 3.40 (3H), 6.50 (1H), 7.33-7.85 (8H); MS (ESI) m/z 433 (M + H).
Ejemplo 41 1 - r5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-metansulfonil-fenil)-2-me¾ii-1 H - irro l -3- illpropan-1 -ona El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General B utilizando el Ejemplo 40 y bromuro de etilmagnesio (1 M en THF). 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.20 (3H), 2.18 (3H), 2.45 (2H), 2.75 (3H), 6.70 (1H), 7.33-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 402 (M + H).
Ejemplo 42 2-metil-1-(3-(metHsulfonil)fenil -5-fenil-1H-piirrol-3-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 substituyendo acetofenona por 2,4'-dibromoacetofenona en el Ejemplo 1A y 3-(metilsulfonil)anilina por 4-aminobencensulfonamida en el Ejemplo 1B. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.30 (3H), 2.18 (3H), 2.45 (3H), 4.29 (2H), 6.80 (1H), 7.20-7.90 (9H); MS (ESI) m/z 384 (M + H).
Ejemplo 43 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-feni¡)-1 -(3-etansmlfonil-fenil)-2- imetil-1H-p¡rrol-3-carboxil¡co Ejemplo 43A 1-etansulfonil-3-nitro-benceno Se agregó en porciones nitrato de potasio (4.46 g, 44.12 mmoles) a una solución de etilfenil sulfona en HCI concentrado (25 mi) a temperatura ambiente; después la mezcla se calentó a reflujo durante una hora. Después de enfriar, la mezcla se vació a hielo y el precipitado se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con agua fría (2x50 mi) y se secó. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.28 (3H), 3.45 (2H), 7.80 (1H), 8.21 (1H), 8.30 (1H), 8.85 (1H); MS (DCI) m/z 216 (M + H).
Ejemplo 43B 3-etansulfonil-fenilamina El Ejemplo 43A (0.6 g, 2.78 mmoles) se suspendió en etanol (35 mi) a 0°C después se agregó una solución de SnCI2 (2.64 g, 13.9 mmoles) en HCI (concentrado, 10 mi). La mezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. El pH de la mezcla se ajustó a un pH 12 utilizando una solución acuosa de KOH (50%), y se extrajo con DCM (3x100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (CDCIg) d ppm 1.27 (3H), 3.49 (2H), 4.6 (2H), 7.00-7.40 (4H); MS (DCI) m/z 186 (M + H).
Ejemplo 43C Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenal)-1 -(3-etanesulfonil- fenilamina)-2-metil-1fí-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B substituyendo el Ejemplo 20A por el Ejemplo 1A y 3-etansulfonil-fenilamina por 4-aminobencensulfonamida. 1H NMR (CDCI3)6 ppm 1.28 (3H), 1.32 (3H), 2.18 (3H), 3.45 (2H), 4.20 (2H), 6.89 (1H), 7.33-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 432 (M + H).
Ejemplo 44 Ester etílico del ácido 1 -(3-etansulfonil-fenilamina)-2-metii-5- fenil-1 -/-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 substituyendo acetofenona por 2,4'-dibromoacetofenona en el Ejemplo 1A y 3-etan-sulfonil-fenilamina por 4-aminobencensulfonamida en el Ejemplo 1B. H NMR (CDCI3) d ppm 1.25 (3H), 1.30 (3H), 2.16 (3H), 3.45 (2H), 4.20 (2H), 6.89 (1 H), 7.25-7.90 (9H); MS (ESI) m/z 398 (M + H).
Ejemplo 45 Ester etílico del ácido 2-metil-5-fenil-1 -r3-(propan-2-sulfonil)- ifenil1-1W-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 substituyendo acetofenona por 2,4'-dibromoacetofenona en el Ejemplo 1A y 3-(propan-2-sulfonil)-fenilamina por 4-aminobencensulfonamida en el Ejemplo 1B. 1H N R (CDC ) d ppm 1.33 (3H), 1.33 (6H), 2.18 (3H), 3.34 (1H), 4.20 (2H), 6.80 (1H), 7.20-7.80 (9H); MS (ESI) m/z 412 (M + H).
Ejemplo 48 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-metansulfonil-fenin- 2 -fe n i I - 1 H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 46A Ester etílico del ácido 2-benzoil-4-(4-eloro-fen¡l)-4-oxo-butírico El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A substituyendo 2-bromo-1 -(4-cloro-fenil)-etanona por 2,4'-dibromoacetofenona y substituyendo éster etílico del ácido 3-oxo-3-fenil-propionico por acetoacetato de etilo. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.31 (3H), 3.10 (2H), 4.12 (2H), 4.45 (1H), 7.35-7.89 (9H); MS (ESI) m/z 345 (M + H).
Ejemplo 46B Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(3- e¾ansulfonil-fenin- 2-fenil-1H-pirrol-3-carboxíl«co El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B substituyendo el Ejemplo 46A por el Ejemplo 1A y substituyendo 3-metansulfonil-fenilamina por 4-aminobencensulfonamida. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.30 (3H), 2.85 (3H), 4.29 (2H), 6.90 (1H), 7.22-7.90 (13H); MS (ESI) m/z 480 (M + H).
Ejemplo 47 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-1 -(3- metansulfon¡l-fenil)-1/Y-pirrol-3-carboKÍIico Ejemplo 47A Ester etílico del ácido 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluoro-benzoil)-4-o¾o- butírico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A substituyendo 2-bromo-1 -(4-cloro-fenil)-etanona por 2,4'-dibromoacetofenona y substituyendo éster etílico del ácido 3-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propionico por acetoacetato de etilo. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.30 (3H), 3.05 (2H), 4.12 (2H), 4.45 (1H), 7.05-7.85 (8H); MS (ESI) m/z 363 (M + H).
Ejemplo 47B Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fen¡l)-2-(4-fluoro-fenin-1 -(3- metansulfonil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B substituyendo el Ejemplo 47A por el Ejemplo 1A y substituyendo 3-metansulfonil-fenilamina por 4-aminobencensulfonamida. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.27 (3H), 2.84 (3H), 4.23 (2H), 6.92 (1H), 7.02-7.90 (12H); MS (ESI) m/z 498 (M + H).
Ejemplo 48 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-(2-fluoro-fenil)-1 -Í3- metansulfonil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico Ejem pío 48 A Ester etílico del ácido 4-(4-cloro-fenil)-2-(2-fluoro-benzo¡n-4-oxo- butírico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A substituyendo 2-bromo-1 -(4-cloro-fenil)-etanona por 2,4'-dibromoacetofenona y substituyendo éster etílico del ácido 3-(2-fluoro-fen¡l)-3-oxo-propionico por acetoacetato de etilo. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.30 (3H), 3.05 (2H), 4.12 (2H), 4.45 (1H), 7.00-7.80 (8H); MS (ESI) m/z 363(M + H).
Ejemplo 48B Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-(2-fluoro-fenil)-1-(3- metansulfonil-fenil)-1H-piriroi-3-carboxíl¡co El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B substituyendo el Ejemplo 48A por el Ejemplo 1A y substituyendo 3-metansulfonil-fenilamina por 4-aminobencensulfonamida. 1H N R (CDCI3) d ppm 1.34 (3H), 2.80 (3H), 4.29 (2H), 6.90 (1H), 7.02-7.90 (12H); MS (ESI) m/z 498 (M + H).
Ejemplo 49 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-etil-1 -(3-metansulfonü- fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 49A Ester etílico del ácido 2-r2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etiH-3-oxo- pentanoico El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A substituyendo 2-bromo- 1 -(4-cloro-fenil)-etanona por 2,4'-dibromoacetofenona y substituyendo éster etílico del ácido 3-oxo-pentanoico por acetoacetato de etilo. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.10 (3H), 1.30 (3H), 2.49 (2H), 3.18 (2H), 3.70 (1H), 4.12 (2H), 7.35-7.80 (4H); MS (ESI) m/z 297 (M + H).
Ejemplo 49B Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenin-2-et¡¡-1 -(3-metansulfonil- fenil)-1H-pirrol-3-carboxSlico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B substituyendo el Ejemplo 49A por el Ejemplo 1A y substituyendo 3-metansulfonil-fenilamina por 4-aminobencensulfonamida. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.20 (3H), 1.34 (3H), 2.55 (2H), 2.83 (3H), 4.30 (2H), 6.81 (1H), 7.30-7.80 (8H); MS (ESI) m/z 432 (M + H).
Ejemplo 50 Ester bencílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-metansulfonil- fen¡n-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 50A Ester bencílico del ácido 2-r2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etin-3-oxo- butírico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A substituyendo 2-bromo- 1 -(4-cloro-fenil)-etanona por 2,4'-dibromoacetofenona y substituyendo éster bencílico del ácido 3-oxo-butírico por acetoacetato de etilo. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.10 (3H), 3.18 (2H), 3.72 (1H), 5.12 (2H), 7.25-7.83 (9H); MS (ESI) m/z 345 (M + H).
Ejemplo 50B éster bencílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-metartsulfonill- fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-cairboxíl»co El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B substituyendo el Ejemplo 50A por el Ejemplo 1A y substituyendo 3-metansulfonil-fenilamina por 4-aminobencensulfonamida. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.20 (3H), 2.85 (3H), 5.50 (2H), 6.85 (1H), 7.20-7.80 (13H); MS (ESI) m/z 480 (M + H).
Procedimiento General C: Una mezcla de aldehido, viníl cetona (1.1 eq), bromuro de 3-etil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazolio (0.15 eq) y TEA (1.5 eq) se calentó en etanol (2.5 M) a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución de NH4CI y después bicarbonato d sodio acuoso (10% solución), se secó utilizando sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo típicamente se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea utilizando un gradiente de acetato de etilo (0-40%) en DCM.
Procedimiento General D: Se calentaron 1,4-diona obtenida del Procedimiento General C, una amina (1.3 eq) y ácido p-toluensulfónico (0.05 eq) en tolueno a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución de HCI (1 M) y bicarbonato de sodio (10% solución), se secó utilizando sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía eluyendo con un gradiente de etil acetato de (0-40%) en DCM.
Ejemplo 51 1 - (4-metansulfonil-fenih-2-metel-5-fenil-1 H-p ir rol Ejemplo 51A 1-fenil-pentan-1,4-diona El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C utilizando benzaldehído y but-3-en-2-ona. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.10 (3H), 2.63 (2H), 2.85 (2H), 7.30-7.80 (5H); M S (DCI) m/z 177 (M + H).
Ejemplo 51 B 1 -(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-5-fenil-1 H-r> ir rol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General d utilizando el Ejemplo 51A y p-metansulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.15 (3H), 2.83 (3H), 6.10 (1H), 6.20 (1H), 7.22-7.98 (9H); MS (ESI) m/z 312 (M + H).
Ejemplo S2 1-(3-metansul onil-fenil)-2-metil-5-fen¡l-1H-p¡rrol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General D utilizando el Ejemplo 51A y m-metansulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.18 (3H), 2.80 (3H), 6.12 (1H), 6.24 (1H), 7.22-7.98 (9H); MS (ESI) m/z 312 (M + H).
Ejemplo 53 1 -(3-etansulfonil-fenil)-2-metil-5-fen¡l-1 H-pirro! El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento Genera.l D utilizando el Ejemplo 51A y m-etansulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.30 (3H), 2.16 (3H), 3.45 (2H), 6.10 (1H), 6.25 (1H), 7.25-7.99 (9H); MS (ESI) m/z 326 (M + H).
Ejemplo 54 4-(2-metil-5-fenil-pirro!-1-il)-bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General D utilizando el Ejemplo 51A y p-amino-bencensulfonamida. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.15 (3H), 4.00 (2H), 6.10 (1H), 6.20 (1H), 7.20-7.98 (9H); MS (ESI) m/z 313 (M + H).
Ejemplo 55 2-(4-cloro-fenil)-1-(4-metansulfonill-fenil)-5-nriet¡l-1H-piirrol Ejemplo 55A 1 -(4-cloro-fenil)-pentan-1 ,4-diona El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C utilizando 4-cloro-benzaldehído y but-3-en-2-ona. H NMR (CDCI3) d ppm 2.15 (3H), 2.60 (2H), 2.87 (2H), 7.35-7.83 (4H); MS (DCI) m/z 211 (M + H).
Ejemplo 55B 2-(4-cloro-fenil)-1 - (4-metansulf onil-fenil)-5-metil-1 H-pirroS El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento Genera.l D utilizando el Ejemplo 55A y p-metansulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.15 (3H), 2.83 (3H), 6.10 (1H), 6.20 (1H), 7.22-7.98 (8H); MS (ESI) m/z 346 (M + H).
Ejemplo 56 2-(4-cloro-fenin-1 - (3-etansulffonil-fenin-5-metil-1 W-pirrol El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento Genera.l D utilizando el Ejemplo 55A y m-etansulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.28 (3H), 2.16 (3H), 3.40 (2H), 6.14 (1H), 6.22 (1H), 7.35-7.95 (8H); MS (ESI) m/z 360 (M + H).
Ejemplo 57 2-(4-cloro-fenil)-5-metií-1-r3-( ropan-2-sulfon¡ll)-fenin-1H-piiirrol El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General D. utilizando el Ejemplo 55A y m-isopropilsulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.28 (6H), 2.16 (3H), 3.40 (1 H), 6.14 (1 H), 6.22 (1 H), 7.35-7.95 (8H); MS (ESI) m/z 374 (M + H).
Ejemplo 58 2-(4-cloro-fenH)-1-(3-metansulfonil-fenil)-5-met¡l-1H-pirro¡ El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento Genera.l D. utilizando el Ejemplo 55A y m-metilsulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.16 (3H), 2.85 (3H), 6.04 (1 H), 6.20 (1 H), 7.35-7.95 (8H); MS (ESI) m/z 346 (M + H).
Ejemplo 59 4-r2-(4-cloro-fenil)-5-met¡l-pirrol-1-in-bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General. D utilizando el Ejemplo 55A y p-aminosulfonil fenilamina. H NMR (CDCI3) d ppm 2.10 (3H), 4.05 (2H), 6.12 (1H), 6.17 (1H), 7.30-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 347 (M + H).
Ejemplo 60 2-(4-cloro-fenil)-5-metil-1-(4-metilsulfanil-fen8l)-1H-pirroi El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento Genera.l D. utilizando el Ejemplo 55A y p-metilsulfanil fenilamina. H NMR (CDCI3) d ppm 2.15 (3H), 2.50(3H), 6.15 (1H), 6.29 (1H), 7.20-7.40 (8H); MS (ESI) m/z 314 (M + H).
Ejemplo 61 2-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 -(4-trifluorometilsulfan¡l-fenil)-1 H-pirrol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General. D. utilizando el Ejemplo 55A y p-trifluorometilsulfanil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.15 (3H), 6.10 (1H), 6.19 (1H), 7.22-7.50 (8H); MS (ESI) m/z 368 (M + H).
Ejem lo 62 5-r2-(4-cloro-fen i l)-5-meti l-pirro 1-1 -iH-2-metil-benzotiazol El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento Genera.l D utilizando el Ejemplo 55A y 2-metil-benzotiazol-5-ilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.19 (3H), 2.75 (3H), 6.14 (1H), 6.25 (1H), 7.32-8.20 (7H); MS (ESI) m/z 339 (M + H).
Ejemplo 63 1-(4-f2-(4-cloro-fenin-5-metii-pirrol-1-»H-bencenosulfonil>- piperidina El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento Genera.l D utilizando el Ejemplo 55A y p-piperidinilsulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.40-1.60 (6H), 2.20 (3H), 2.92 (4H), 6.18 (1H), 6.35 (1H), 7.03-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 415 (M + H).
Ejemplo 65 4-f2-(4-cloro-fenin-5-metil-pirrol-1-il1-Af-metil-bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento Genera.l D utilizando el Ejemplo 55A y p-amino-N-metilsulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.20 (3H), 2.45 (3H), 3.05 (1H), 6.15 (1H), 6.25 (1H), 7.33-7.82 (8H); MS (ESI) m/z 361 (M + H).
Ejemplo 66 4-f2-(4-Fluoro-fenin-5-metil-pirrol-1-in-bencensulfonamida Ejemplo 66A 1 -(4-fluoro-fenil)-pentan-1 ,4-diona El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C utilizando 4-fluoro-benzaldehído y but-3-en-2-ona. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.15 (3H), 2.60 (2H), 2.87 (2H), 7.05-7.87 (4H); MS (DCI) m/z 195 (M + H).
Ejemplo 66B 4-r2-(4-fluoro-fen¡l)-5-metil-pirrol-1-¡n-bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento Genera.l D. utilizando el Ejemplo 66A y p-aminosulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.18 (3H), 4.71 (2H), 6.13 (1H), 6.34 (1H), 7.05-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 331 (M + H).
Ejemplo 67 3-r2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-pirirol-1-in-bencensulfonamida El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento Genera.l Q utilizando el Ejemplo 66A y m-aminosulfonil fenilamina. H NMR (CDCI3) d ppm 2.18 (3H), 2.50 (2H), 6.10 (1H), 6.22 (1H), 7.03-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 331 (M + H).
Ejemplo 68 4-r2-(4-fluoro-fenin-5-metit-pirrol-1 -¡?-?/./V-dimetil- bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento Genera.l D utilizando el Ejemplo 66A y p-amino-N , N-dimetilsulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.18 (3H), 2.47 (6H), 6.10 (1H), 6.30 (1H), 7.03-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 359 (M + H) Ejemplo 69 4-f2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-pirrol-1-in-fi/-metil-bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General. Q utilizando el Ejemplo 66A y p-amino-N-metilsulfonil fenilamina. H NMR (CDCI3). d ppm 2.16 (3H), 2.40 (3H), 3.95 (1H), 6.05 (1H), 6.35 (1H), 7.03-7.82 (8H); MS (ESI) m/z 345 (M + H).
Ejemplo 70 4-f2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirroI-1-il1-bencensulfonamida Ejemplo 70A 1-(3-trifluorometil-fenil)-pentan-1l,4-diona El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C utilizando 3-trifluorometil-benzaldehído y but-3-en-2-ona. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.12 (3H), 2.68 (2H), 2.81 (2H), 7.27-8.00 (4H); MS (DCI) m/z 245 (M + H).
Ejemplo 70B 4-r2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirrol-1°¡n-bencensulfonam¡da El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento Genera.l D utilizando el Ejemplo 70A y p-aminosulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.17 (3H), 4.09 (2H), 6.10 (1H), 6.27 (1H), 7.25-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 381 (M + H).
Ejemplo 71 3-f2-met¡l-5-(3-trif!uorometil-fenil)-pirroB-1-in-bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento Genera.l D utilizando el Ejemplo 70A y m-aminosulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.14 (3H), 3.00 (2H), 6.10 (1H), 6.27 (1H), 7.25-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 381 (M + H).
Ejemplo 72 Ay.<V-dimetil-4-r2-metil-5-(3-trifluorome¾il-fenil)-pirrol-1 - i II- bencensulfonamida El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento Genera.l Q utilizando el Ejemplo 70A y p-amino-N , N-dimetilsulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.10 (3H), 2.52 (6H), 6.18 (1H), 6.25 (1H), 7.23-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 409 (M + H).
Ejemplo 73 /tf-metil-4-f2-metil-5-(3-tr¡fluorometil-fenil)-pirrol-1-in- bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General D utilizando el Ejemplo 70A y p-amino-N-metilsulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.17 (3H), 2.40 (3H), 3.45 (1H), 6.01 (1H), 6.19 (1H), 7.23-7.80 (8H); MS (ESI) m/z 395 (M + H).
Ejemplo 74 4-(2-metil-5-o-tolil-p¡rrol-1-il)-bencensulfonamSda Ejemplo 74A 1-o-tolil-pentan-1,4-diona El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C utilizando 2-metilbenzaldehído y but-3-en-2-one. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.12 (3H), 2.35 (3H), 2.65 (2H), 2.81 (2H), 7.14-7.77 (4H); MS (m/z) 191 (M + H).
Ejemplo 74B 4-(2-rnetil-5-o-tolil-pirrol-1-iS)-bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento Genera.l D utilizando el Ejemplo 74A y p-aminosulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.15 (3H), 2.35 (3H), 4.50 (2H), 6.10 (1H), 6.20 (1H), 7.15-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 327 (M + H).
Ejemplo 75 4-(2-Biíenil-4-il-5-metil-pirrol-1-¡n-bencensulfonamida Ejemplo 75A 1 -bifenil-4-il-pentan-1 ,4-diona El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C utilizando 4-bifenilcarboxaldehído y but-3-en-2-ona. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.08 (3H), 2.65 (2H), 2.83 (2H), 7.22-7.97 (9H); MS (DCI) m/z 253 (M + H).
Ejemplo 75B 4-(2-b¡fenil-4-il-5-metil-pirrol-1-¡n-bencensulfonam¡da El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General D. utilizando el Ejemplo 75A y p-aminosulfonil fenilamina. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.20 (3H), 4.09 (2H), 6.18 (1H), 6.29 (1H), 7.22-7.90 (13H); MS (ESI) m/z 389 (M + H).
Ejemplo 76 4-(2-metil-5-m-tolil-pirrol-1-il)-bencensulfonamida Se trataron meta-metilbenzaldehído y but-3-en-2-ona de acuerdo con el procedimiento subrayado en el Procedimiento General C seguido por someter el producto resultante a las condiciones subrayadas en el Procedimiento General D. junto con p-aminosulfonil fenilamina para obtener el compuesto del titulo. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.15 (3H), 2.05 (3H), 4.90 (2H), 6.10 (1H), 6.30 (1H), 6.89-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 327 (M + H).
Ejem lo 77 4-f2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-pirrol-1-iiin-bencensulfonamida Se trataron 2 ,4-d¡clorobenzaldeh ido y but-3-en-2-ona de acuerdo con el procedimiento subrayado en el Procedimiento General C seguido por someter el producto resultante a las condiciones subrayadas en el Procedimiento General D junto con p-aminosulfonil fenilamina para obtener el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.20 (3H), 4.82 (2H), 6.12 (1H), 6.35 (1H), 7.15-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 381/383.
Ejemplo 78 1-(4-f2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-pirrol-1-il1-bencenosulfonil - piperidina Se trataron 2,4-diclorobenzaldehido y but-3-en-2-ona de acuerdo con el procedimiento subrayado en el Procedimiento General C seguido por someter el producto resultante a las condiciones subrayadas en el Procedimiento General D . junto con p-piperidinilsulfonil fenilamina para obtener el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.50 (6H), 2.10 (3H), 2.80 (4H), 6.08 (1H), 6.35 (1H), 7.33-7.90 (7H); MS (ESI) m/z 449/451 (M + H).
Ejemplo 79 4-r2-(2.4-dicloro-fenil)-5-me¾¡l-pirrol-1-in-A/-meíil- bencensulfonarmida Se trataron 2,4-diclorobenzaldehído y but-3-en-2-ona de acuerdo con el procedimiento subrayado en el Procedimiento General C seguido por someter el producto resultante a las condiciones subrayadas en el Procedimiento General D junto con p-amino-N-metilsulfonil fenilamina para obtener el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.20 (3H), 2.65 (3H), 4.25 (1H), 6.15 (1H), 6.25 (1H), 7.03-7.82 (7H); MS (ESI) m/z 395/397 (M + H).
Ejemplo 80 4-r2-(4-bromo-fenin-5-metil-pirrol-1-in-bencensulfonamida Se trataron 4-bromobenzaldehído y but-3-en-2-ona de acuerdo con el procedimiento subrayado en el Procedimiento General C seguido por someter el producto resultante a las condiciones subrayadas en el Procedimiento General D junto con p-aminosulfonil fenilamina para obtener el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) 8 ppm 2.15 (3H), 4.81(2H), 6.15 (1H), 6.29(1H), 6.95-7.85 (8H); MS (ESI) m/z 391/393 (M + H) Ejemplo 81 3-f2-(4-bromo-fenil)-5-metil-pirro¡-1-¡n-A-met¡l- bencensulfonamida Se trataron 4-bromobenzaldehído y but-3-en-2-ona de acuerdo con el procedimiento subrayado en el Procedimiento General C seguido por someter el producto resultante a las condiciones subrayadas en el Procedimiento Genera.l D junto con m-amino-N-metilsulfonil fenilamina para obtener el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) 6 ppm 2.15 (3H), 2.65 (3H), 4.28 (1H), 6.15(1H), 6.35 (1H), 6.85-7.82 (8H); MS (ESI) m/z 405/407 (M + H).
Ejemplo 82 1 -(4-r2-(3-bromo-fenil)-5-metil-pirrol-1 -in-bencenosulfonii}- piperidina Se trataron 3-bromobenzaldehído y but-3-en-2-ona de acuerdo con el procedimiento subrayado en el Procedimiento General C seguido por someter el producto resultante a las condiciones subrayadas en el Procedimiento General D . junto con p-piperidinilsulfonil fenilamina para obtener el compuesto del titulo. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.45-1.60 (6H), 2.18 (3H), 3.05 (4H), 6.18 (1H), 6.40 (1H), 7.05-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 459/461 (M + H).
Ejemplo 83 1 -(4-G2 -(2 -fluoro-f en il)-5-meti l-pirro 1-1 -in-bencenosulfonil)- piperidina Se trataron 2-fluorobenzalde ído y but-3-en-2-ona de acuerdo con el procedimiento subrayado en el Procedimiento General C seguido por someter el producto resultante a las condiciones subrayadas en el Procedimiento General Q junto con p- piperidiniisulfonil fenilamina para obtener el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.42-1.65 (6H), 2.15 (3H), 2.95 (4H), 6.15 (1H), 6.40 (1H), 6.65-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 399 (M + H).
Ejemplo 84 4-f2-(2-fluoro-fenil)-S-metil-pirrol-1-il¾-beimcensulfonamida Se trataron 2-fluorobenzaldehído y but-3-en-2-ona de acuerdo con el procedimiento subrayado en el Procedimiento General C seguido por someter el producto resultante a las condiciones subrayadas en el Procedimiento General D. junto con p-aminosulfonil fenilamina para obtener el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.18 (3H), 4.71 (2H), 6.13 (1H), 6.34 (1H), 7.05-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 331 (M + H).
Ejemplo 85 1-(4-r2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-pirirol-1-in-bencenosulfonil>- piperidina Se trataron 2-fluorobenzaldehído y but-3-en-2-ona de acuerdo con el procedimiento subrayado en el Procedimiento General C seguido por someter el producto resultante a las condiciones subrayadas en el Procedimiento General D . junto con p-piperidinilsulfonil fenilamina para obtener el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.50 (6H), 2.21 (3H), 2.85 (4H), 6.15 (1H), 6.25 (1H), 7.03-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 399 (M + H).
Ejemplo 86 4-r2-(3-fluoro-fenil)-5-mettil-pirrol-1-in-iyi-metiil-bencensulfonamida Se trataron 3-fluorobenzaldehído y but-3-en-2-ona de acuerdo con el procedimiento subrayado en el Procedimiento General C seguido por someter el producto resultante a las condiciones subrayadas en el Procedimiento Genera.l D. junto con m-amino-N-metilsulfonil fenilamina para obtener el compuesto del título. H NMR (CDCI3) d ppm 2.15 (3H), 2.65 (3H), 4.20 (1H), 6.15 (1H), 6.40 (1H), 6.65-7.85 (8H); MS (ESI) m/z 345 (M + H).
Ejemplo 87 4-F2-(2-cloro-fenil)-5-metil-pirrol-1-¡n-A-metil-bencensulfonamida Se trataron 2-clorobenzaldehído y but-3-en-2-ona de acuerdo con el procedimiento subrayado en el Procedimiento General C seguido por someter el producto resultante a las condiciones subrayadas en el Procedimiento General D. junto con m-amino-N-metiisulfonil fenilamina para obtener el compuesto del título. H NMR (CDCI3) d ppm 2.20 (3H), 2.65 (3H), 4.25 (1H), 6.15 (1H), 6.35 (1H), 7.03-7.75 (8H); MS (ESI) m/z 361 (M + H).
Ejemplo 88 4-r2-(3-cloro-fen¡n-5-metil-pirrol-1 -ill-A/./V-dimetil- bencensulfonamida Se trataron 3-clorobenzaldehído y but-3-en-2-ona de acuerdo con el procedimiento subrayado en el Procedimiento General C seguido por someter el producto resultante a las condiciones subrayadas en el Procedimiento General D junto con p-amino-N,N-dimetilsulfonil fenilamina para obtener el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.15 (3H), 2.52 (6H), 6.18 (1H), 6.35 (1H), 7.00-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 375 (M + H).
Ejemplo 89 1 - (4-r2-(3-cloro-fenil)-5-metil-p¡nroll-1 - il1-bencenosulfoinil>- piperidina Se trataron 3-clorobenzaldehído y but-3-en-2-onz de acuerdo con el procedimiento subrayado en el Procedimiento General C seguido por someter el producto resultante a las condiciones subrayadas en el Procedimiento General D junto con p-piperidinilsulfonil fenilamina para obtener el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.42-1.65 (6H), 2.18 (3H), 3.00 (4H), 6.18 (1H), 6.40 (1H), 6.85-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 415 (M + H).
Ejemplo 90 4-r2-(3-cloro-feni¡)-5-imetil-pirrol-1-in-fi/-metil-bencensulfonaimida Se trataron 3-clorobenzaldehído y but-3-en-2-ona de acuerdo con el procedimiento subrayado en el Procedimiento General C seguido por someter el producto resultante a las condiciones subrayadas en el Procedimiento Genera.l Q junto con m-amino-N-metilsulfonil fenilamina para obtener el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.15 (3H), 2.62 (3H), 4.25 (1H), 6.15 (1H), 6.39 (1H), 6.85-7.90 (8H); MS (ESI) m/z 361 (M + H) Ejemplo 91 A/-metil-4-(2-metil-5-m-tolil- irrol-1 -??-pencensulfonamida Se trataron 3-metilbenzaldehído y but-3-en-2-ona de acuerdo con el procedimiento subrayado en el Procedimiento General C seguido por someter el producto resultante a las condiciones subrayadas en el Procedimiento Genera.l D junto con p-amino-N-metilsulfonil fenilamina para obtener el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) d ppm 2.18 (3H), 2.30 (3H), 2.48 (3H), 3.45 (1H), 6.11 (1H), 6.29 (1H), 7.03-7.82 (8H); MS (ESI) m/z 341 (M + H).
Ejemplo 92 5-(4-cloro-fen¡n-1-(4-metansulfonil-feni¡)-2-metil-1H-pirrol-3- carboxaldehído A una solución de Ejemplo 55 (1.0 g, 2.9 mmoles) en DMF (2.2 mi, 29 mmoles) y tolueno (15 mi) se agregó POCI3 durante un período de 15 minutos. Después de agitar otros 20 minutos, la mezcla se calentó durante 5 horas a 70°C. Después de enfriar, la mezcla se vació a una solución fría de acetato de sodio acuoso (50 mi, 20%), se extrajo con EtOAc (3x100 mt) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de bicarbonato de sodio acuoso (150 mi, 10%), agua (150 mi) y salmuera (150 mi). La solución se secó con sulfato de sodio, se filtró, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (DCM). H NMR (CDCI3) d ppm 2.15 (3H), 2.80 (3H), 6.20 (1H), 7.35-7.95 (8H), 9.65 (1H); MS (ESI) m/z 374 (M + H).
Ejemplos 93A y 93B 4-r5-(4-cloro-fenin-3-iodo-2-metil-pirirol-1 - iH-bencensulfonamida (93A) y_ 4-r2-(4-cloro-fenil)-3,4-diiodo-5-metil-p¡rrol-1-¡n- bencensulfonam ida (93B) A una solución de la sal disódica del Ejemplo 29 (2.07 g, 4.76 mmoles) en DMF (30 mi) y agua (7.5 mi) enfriada con una baño de hielo se agregó yoduro (2.67 g, 10.5 mmoles) durante 10 minutos, y la solución resultante se agitó fría durante 20 minutos y otros 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió con 10% Na2S203 acuoso (25 mi) y se dividió entre 0.1 M acuoso KH2P04 y 2:1 EtOAc/hexanos. Las capas se separaron y la fase acuosa (pH~7) se extrajo con 2:1 EtOAc/hexanos adicional (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) y se filtraron y se concentraron sobre sílice. El polvo resultante se colocó sobre una columna de sílice Alltech (tamaño de poro promedio 60 A, tamaño de partícula 50 µ?) y se cromatografió (0?10% EtOAc/CH2CI2). El material obtenido se hizo hervir en MeOH (120 mi), se filtró caliente con un enjuague de MeOH, se regresó a la ebullición, se trató con agua (6 mi), y se permitió enfriar durante la noche. El polvo blanco resultante se recogió a través de filtración y se secó bajo vacio para proporcionar el compuesto de monoyodo, Ejemplo 93A. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.86 (d, 2H), 7.46 (bs, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.56 (s, 1H), 2.08 (s, 3H); MS (DCI) m/z 473/475. El licor madre se concentró y se purificó dos veces a través de HPLC de preparación [Waters XTerra RP18 columna, 30x100 mm, flujo 40 ml/min, 20% durante 3 minutos después gradiente 20-70% de MeCN en regulador de pH (0.1 M bicarbonato de amonio acuoso, se ajustó a un pH 10 con NH4OH acuoso concentrado) durante 32 min] para proporcionar el compuesto de yodo, Ejemplo 93B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.79 (d, 2H), 7.44 (bs, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 2.16 (s, 3H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 597/599.
Ejemplo 94 4-r5-(4-cloro-fen¡n-3-(4-hidroximeiil-fen¡l)-2°metil-piirrol-1-¡n- bencensulfonamida El compuesto de monoyodo del Ejemplo 93A (29 mg, 0.060 mmoles), ácido 4-(hidroximetil)fenil borónico (14 mg, 0.090 mmoles), y acetato de paladio (2.2 mg, 0.010 mmoles) se suspendieron en etanol (0.50 mi) junto con 1M Cs2C03 acuoso (0.090 mi, 0.090 mmoles), después se calentó en microondas (Personal Chemistry: Emrys Creator) a 90°C durante 15 minutos y a 100°C durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc (2 mi), se filtró a través de tierra diatomácea con un enjuague de EtOAc. El filtrado se diluyó con hexanos (2 mi) y se lavó con 1 M NaOH acuoso. La fase orgánica se mantuvo aparte, pero la goma que se formó se separó, se disolvió en EtOAc (2 mi), se diluyó con hexanos (0.5 mi), y se lavó con agua. Esta segunda fase orgánica se combinó con la primera fase orgánica, se secó (Na2S04), se concentró, se cromatografió (con una gota de ácido acético) sobre una columna de sílice Alltech (tamaño de poro promedio 60 A, tamaño de partícula 50 µ?) (30?20% hexanos/Et20), después se volvió a cromatografiar de manera similar (30?10% hexanos/Et20) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.89 (d, 2H), 7.50-7.46 (m, 4H), 7.44 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.16 (bs, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 451/453.
Ejemplo 95 4-r3-benzof uran-2-il-5-(4-cloro°fenil)-2-metil-pirrol-1 - ¡51° bencensulfonamida A una solución de ácido benzof uran-2-il borónico (0.385 mi de 0.2 M en etanol, 0.077 mmoles) se agregó a un frasco de microondas de 2 mi conteniendo acetato de paladio (2.3 mg, 0.010 mmoles) seguido por 1 M solución acuosa de Cs2C03 (0.06 mi) y el compuesto de monoyodo del Ejemplo 93A como una solución en etanol (0.650 mi, 0.027 mmoles). La mezcla se calentó en las microondas a 120°C durante 15 minutos, se enfrió y se filtró a través de un cartucho de Si-Carbonato suministrado por Silicycle Chemical División, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1:1 DMSO/MeOH y se purificó a través de HPLC de fase inversa utilizando un método de gradiente de elución de acetonitrilo/agua 0.1% TFA. H NMR (500 MHz, DMSO-c DaO) d ppm 7.92 (d, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.38 (s, 3H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 561 (M-1).
Ejemplo 96 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-iodo-2-metil-1 -(4- sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico El Ejemplo 28 (4.19 g, 10 mmoles) se disolvió en DMF (20 mi, 0.5 M) y se trató en porciones durante 15 minutos con yoduro (5.33 g, 21.0 mmoles). Después de otros 30 minutos, la mezcla se extinguió con 10% Na2S203 acuoso (50 mi), y se dividió entre 2:1 EtOAc/hexanos y agua. Las fase acuosa se separó y se extrajo con 2:1 EtOAc/hexanos adicional (2 x 150 mi), y las fases combinadas orgánicas se lavaron con agua, se secaron (Na2S04), y se concentraron bajo presión reducida. El sólido resultante se formó a una lechada con CH2CI2, se filtró, se enjuagó con más CH2CI2, y se secó bajo vacío para proporcionar un polvo. El filtrado se formó a una lechada con MeCN, se filtró, se enjuagó con más MeCN, y se secó bajo vacío. El lavado de la lechada con MeCN se repitió para proporcionar el compuesto del título como un polvo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.81 (d, 2H), 7.46 (bs, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.32 (t, 3H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 543/545.
Ejemplo 97 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(4-hidroxiimetil-fenil)-2- metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico A una mezcla de Ejemplo 96 (33 mg, 0.060 mmoles), ácido 4-(hidroximetil)fenil borónico (12 mg, 0.080 mmoles), acetato de paladio (2.2 mg, 0.010 mmoles) suspendida en etanol (0.50 mi) se agregó 1 M Cs2C03 acuoso (0.080 mi, 0.080 mmoles), y se calentó en microondas (Personal C emistry: Emrys Creator) a 110°C durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con Et20 (2 mi), se agitó concienzudamente, se filtró a través de tierra diatomácea con un enjuague de Et20. El filtrado se lavó con 1 M de regulador de pH de fosfato de potasio pH 7, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida y el residuo se cromatografió sobre una columna de sílice Alltech (tamaño de poro promedio 60 A, tamaño de partícula 50 µ?) (30- 10% hexanos/Et20) para proporcionar una espuma blanca. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.81 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.48 (bs, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.10 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.0 (t, 3H); MS (ESI) m/z m/z 525/527.
Procedimiento General E: A una solución de ácido borónico (0.593 mi de 0.2 M en etanol, 0.12 mmoles) en un frasco de microondas de 2 mi conteniendo (3.3 mg, 0.015 mmoles) acetato de paladio, se agregó una solución de 1 M Cs2C03 acuoso (0.091 mi) y el Ejemplo 96 como una solución en etanol (0.471 mi, 0.065 mmoles). El frasco se selló y se calentó en microondas a 120°C durante 15 minutos. La mezcla después se hizo pasar a través de un cartucho de Si-Carbonato suministrado por Silicycle Chemical División, y se concentró bajo presión reducida. Los residuos se disolvieron en 1:1 DMSO/MeOH, se purificaron a través de HPLC de fase inversa utilizando un método de gradiente de elución de acetonitrilo/agua 0.1% TFA.
Ejemplo 98 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-4-fenil-1 -(4- sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido fenil borónico. H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.84 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.25-7.10 (m, 7H), 6.96 (d, 2H), 4.00 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 0.97 (t, 3H); MS (ESI) m/z 495 (M + 1).
Ejemplo 99 4-(3-amino-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 - (4-sulfaimoil-feni¡)-1H- pirrol-3-carboxílico éster etílico del ácido El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 3-aminofenil borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.83 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.43-6.38 (m, 2H), 6.28 (d, 1H), 4.01 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.01 (t, 3H); MS (ESI) m/z ion negativo 508 (M-1).
Ejemplo 100 Éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3-hvdroxy-fenil)-2- metil-1-(4-sulfamoil-feni -1H-pirrol-3-carboxíl¡co El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 3-hidroxifenil borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-c/6/D20) d ppm 7.82. (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.00 (t, 3H); MS (ESI) m/z ion negativo 509 (M-1).
Ejemplo 101 Éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fen¡n-4-(3-metoxi-fenil)-2-metil- 1-(4-suifamoil-fenil)-1H-pirro¡-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 3-metoxifenil borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO- /6/D20) d ppm 7.84. (d, 2H), 7.48. (d, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.99. (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.70-6.66 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 0.99 (t, 3H); MS (ESI) m/z ion negativo 523 (M-1).
Ejemplo 102 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenii)-4-(3-cloro-fenin-2-imetil-1 - (4-sul famoi l-fe nil)-1H-pirrol-3-carboxíl ico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 3-clorofenil borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.84. (d, 2H), 7.48. (d, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 6.98. (d, 2H), 4.03 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.01 (t, 3H); MS (ESI) m/z ion negativo 527 (M-1).
Ejemplo 103 Ester etílico del ácido 4.5-bis-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4- sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 4-clorofenil borónico. H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.84. (d, 2'H), 7.48. (d, 2H), 7.28. (d, 2H), 7.17. (d, 2H), 7.14. (d, 2H), 6.96. (d, 2H), 4.03 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.01 (t, 3H); MS (ESI) m/z ion negativo 527 (M-1 ).
Ejemplo 104 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3-CBano-feinilt-2-nnet¡l-1 - (4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 3-cianofenil borónico. H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.85. (d, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.43. (d, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.18. (d, 2H), 6.99. (d, 2H), 4.03 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.99 (t, 3H); S (ESI) m/z ion negativo 518 (M-1).
Ejemplo 105 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(4-ciano-fen¡n-2-metil-1 - (4-sulfamoil-fenih-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 4-cianofenil borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.84. (d, 2H), 7.68. (d, 2H), 7.49. (d, 2H), 7.32. (d, 2H), 7.18. (d, 2H), 6.98. (d, 2H), 4.03 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 0.99 (t, 3H).
Ejemplo 106 Ester etílico del ácido 4-(3-acetil-fenin-5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 - (4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 3-acetilfenil borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.84. (d, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.49. (d, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.16. (d, 2H), 7.00. (d, 2H), 4.01 (q, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 0.95 (t, 3H).
Ejem lo 107 Ester etílico del ácido 4-benzof 1 ,31dioxol-5-il-5-(4-cloro-fen¡h-2- metí 1-1 - (4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 5-benzo[1 ,3]dioxolil borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.83. (d, 2H), 7.46. (d, 2H), 7.17. (d, 2H), 6.97. (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.04 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.04 (t, 3H); MS (ESI) m/z ion negativo 537 (M-1).
Ejemplo 108 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenH)-4-(3.5-dicloro-fenil)-2- metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-p¡rrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 3,5-diclorofenil borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.85. (d, 2H), 7.47. (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.21. (d, 2H), 7.14. (d, 2H), 7.02. (d, 2H), 4.06 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.04 (t, 3H); MS (ESI) m/z ion negativo 563 (M + 1).
Ejem lo 109 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-furan-3-il-2-metil-1 -(4- sul famoi l-fe nil)-1 H-pirrol-3-carboxíl ico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 3-furil borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.82 (d, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.45. (d, 2H), 7.38 (m, 1 H), 7.23. (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.27 (m, 1 H), 4.14 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.16 (t, 3H); MS (ESI) m/z ion negativo 483 (M-1 ).
Ejemplo 110 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-met¡l-1 -(4-sulfamoil- fenil)-4-tiofen-3-il-1 H-pi rol-3-ca boxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 3-tienil borónico. H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.83 (d, 2H), 7.46. (d, 2H), 7.36. (d, 1H), 7.18. (d, 2H), 7.07 (m, 1 H), 7.00 (d, 2H), 6.90 (d, 1 H), 4.06 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.03 (t, 3H); MS (ESI) m/z ion negativo 499 (M-1 ).
Ejemplo 111 Ester etílico del ácido 4-benzofuran-2-il-5-(4°cloro-fenil)-2-met¡8- 1-(4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxíl¡co El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 2-benzofurM borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.86. (d, 2H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.27-7.12 (m, 6H), 6.63 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 0.91 (t, 3H); MS (ESI) m/z ion negativo 533 (M-1 ).
Ejemplo 112 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenií)-2-met¡l-4-(3-nitro-feníl)-1 - (4-suifamoil-fenih-1 H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 3-nitrofenil borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 8.08 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.57-7.49 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.04 (q, 2H), 2.36 (s, 3H), 0.97 (t, 3H); MS (ESI) m/z ion negativo 538 (M-1).
Ejemplo 113 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fen¡l)-2-metil-4-naftalen-2-il-1 - (4-sulfamoil-fenin-1H-pirrol-3-carboxilico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 2-naftil borónico. H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.89-7.85 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.98 (q, 2H), 2.37 (s, 3H), 0.87 (t, 3H); MS (ESI) m/z ion negativo 543 (M-1).
Ejemplo 114 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenM)-4-(4-metansulfonil-fen¡i)- 2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirro¡-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 4-metansulfonilfenil borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.85. (d, 2H), 7.77. (d, 2H), 7.50. (d, 2H), 7.40. (d, 2H), 7.18. (d, 2H), 7.00. (d, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 0.97 (t, 3H); MS (ESI) m/z ion negativo 571 (M-1).
Ejemplo 115 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(1 H-indol-4-il)-2-metil-1 - (4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 4-indolil borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.85. (d, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.25 (d, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.03 (d, 2H), 6.95 (d, 1 H), 6.89 (d, 2H), 6.71 (d, 1 H), 6.09 (m, 1 H), 3.78 (q, 2H), 2.37 (s, 3H), 0.62 (t, 3H).
Ejemplo 116 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3-dimetilamino-fenil)-2- metil-1 - (4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 3-dimetilaminofenil borónico. H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.84. (d, 2H), 7.47. (d, 2H), 7.15. (d, 2H), 7.05-6.95 (m, 3H), 6.56 (d, 1H), 6.48-6.41 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.01 (t, 3H); MS (ESI) m/z ion negativo 536 (M-1).
Ejemplo 117 Ester etílico dei ácido 4-(4-acetilamino-fen¡n-5-(4-cloro-fenin-2- metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 4-acetilaminofenil borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.84. (d, 2H), 7.47. (d, 2H), 7.40. (d, 2H), 7.15. (d, 2H), 7.04. (d, 2H), 6.95. (d, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.01 (t, 3H); MS (ESI) m/z ion negativo 550 (M-1).
Ejemplo 118 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(4-metansulfonilamino- fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 4-metilsulfonilaminofenil borónico. H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) 6 ppm 7.84. (d, 2H), 7.47. (d, 2H), 7.15. (d, 2H), 7.07. (d, 2H), 7.04. (d, 2H), 6.96. (d, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 0.99 (t, 3H).
Ejem lo 119 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3-dimetilcarbamoil- fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 3-(dimetilcarbamoil)fenil borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 7.85. (d, 2H), 7.49. (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.15. (d, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.96. (d, 2H), 4.03 (q, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
Ejemplo 120 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fenin-4-(4-cianomet¡l-fenil)-2- met»l-1-(4-sulfamoil-fenin-1H-pi rol-3-carboxílico El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 4-(cianometil)bencen-borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO- /6/D20) d ppm 7.84. (d, 2H), 7.48. (d, 2H), 7.20. (d, 2H), 7.16. (d, 2H), 7.15. (d, 2H), 6.98. (d, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.00 (s, 3H); MS (ESI) m/z ion negativo 532 (M-1).
Ejemplo 121 Ester etílico del ácido 5-(4-cloro-fen¡n-2-imetil-4-f3-(4-metil- p¡peraz¡ne-1-carbonil)-fenill-1-(4-sulfamoM-fem8)-1H-pirrol-3- carboxilico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General E, utilizando ácido 3-(4-metil-piperazine-1 -carbonil)-fenil-borónico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-oVD20) d ppm 7.84. (d, 2H), 7.48. (d, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.16. (d, 2H), 6.94-6.93 (m, 3H), 4.04 (q, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.00 (bs, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (bs, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.06 (bs, 2H), 1.02 (t, 3H); MS (ESI) m/z positive ion 621 (M + 1).
Procedimiento General F: En un frasco de microondas conteniendo 3 eq. de PS-DCC, se agregó una solución de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-f en i I ) - H-pirrol-3-carboxílico (el ácido libre del Ejemplo 29) (29 mg, 0.06 mmoles) en DMA (1.0 mi), seguido en sucesión por una solución de HOBT (8 mg, 0.06 mmoles) en MeCN (0.6 mi), y una solución de DIEA (23 mg, 0.18 mmoles) en MeCN (0.6 mi). Después una solución de una amina representativa (0.07 mmoles) en MeCN (0.4 mi) se agregó. La mezcla se calentó en microondas a 100°C durante 10 minutos. La mezcla se filtró a través de un cartucho de Si-Carbonato suministrado por Silicycle Chemical División y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Los residuos se disolvieron en 1:1 DMSO/MeOH y se purificaron a través de HPLC de fase inversa (Waters Symmetry C8 columna (25mm X 100mm, 7um tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo:0.1 % TFA acuoso durante 8 minutos a una velocidad de flujo de 40ml/minuto).
Ejemplo 122 Isopropilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-me¾¡l-1 -(4-sulfamoil- fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando 2-aminopropano. 1H NMR (500 MHz, DMSO-c/6/D20) d ppm 1.15 (d, 6 H) 2.26 - 2.36 (m, 3 H) 3.97 - 4.18 (m, 1 H) 6.93 - 6.97 (m, 1 H) 7.00 -7.07 (m, 2 H) 7.24 - 7.35 (m, 2 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 7.85 - 7.92 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 430 (M-1).
Ejemplo 123 Butilamida de ácido S-(4-cloro-fenil)-2-metil- -(4-sulfamoil-feniH- 1H-pirrol-3-carboxíiico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando 1-aminobutano. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 0.90 (t, 3 H) 1.28 - 1.39 (m, 2 H) 1.43 - 1.56 (m, 2H) 2.26 - 2.35 (m, 3 H) 3.15 -3.25 (m, 2 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 2 H) 7.23 - 7.35 (m, 2 H) 7.38 - 7.49 (m, 2 H) 7.80 - 7.86 (m, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 444 (M-1).
Ejemplo 124 (2-metoxi-etil)-arn¡da del ácido 5-(4-cloro-fenill)-2-metil-1 -(4- s u If a m o i I -f e n i I ) - 1 H-pirrol-3-carboxíüco El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando 2-metoxi-1 -aminoetano. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cf6/D20) d ppm 2.31 - 2.35 (m, 3 H) 3.26 - 3.29 (m, 3 H) 3.37 - 3.38 (m, 2 H) 3.41 - 3.45 (m, 2 H) 6.90 - 6.93 (m, 1 H) 6.99 - 7.06 (m, 2 H) 7.23 - 7.33 (m, 2 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.85 - 7.92 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 446 ( -1 ).
Ejemplo 125 (3-propoxi-propil)-amida del ácido 5-(4-cloro-feniH)-2-metil-1 -(4- sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxíiico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando 1-amino-3-propoxipropano. 1H NMR (500 MHz, DMSO-c/6/D20) d ppm 0.87 (t, 3 H) 1.46 - 1.57 (m, 2 H) 1.69 - 1.79 (m, 2 H) 2.30 - 2.33 (m, 3 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 3.30 - 3.35 (m, 2 H) 3.40 - 3.44 (m, 2 H) 6.85 - 6.90 (m, 1 H) 6.97 - 7.05 (m, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.39 -7.47 (m, 2 H) 7.81 - 7.87 (m, 1 H) 7.87 - 7.91 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 488 (M-1).
Ejemplo 126 -( R)-( tetra hydro-f uran-2-ilmetil)-amida del 5-(4-cioro-feniB)-2- metil-1-(4-sulfamoil-fen¡n-1H-pirrol-3-carboxílico ácido El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetilamina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de/DzO) d ppm 1.53 - 1.66 (m, 1 H) 1.70 - 1.97 (m, 3 H) 2.28 - 2.35 (m, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.57 - 3.67 (m, 1 H) 3.72 - 3.83 (m, 1 H) 3.85 - 4.06 (m, 1 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 6.99 - 7.06 (m, 2 H) 7.24 -7.34 (m, 2 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.85 - 7.90 (m, 2 H); Ejemplo 127 (tetrahidro-furan-3-ilmetil)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenin-2- met¡l-1-(4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando 1-tetrahidrofuran-3-ilmetanamina. H NMR (500 MHz, DMSO- 6/D20) d ppm 1.51 - 1.69 (m, 1 H) 1.85 - 1.98 (m, 1 H) 2.26 - 2.36 (m, 3 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 3.11 - 3.29 (m, 2 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.56 -3.65 (m, 1 H) 3.65 - 3.71 (m, 1 H) 3.71 - 3.81 (m, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 2 H) 7.23 - 7.33 (m, 2 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.81 - 7.96 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 472 (M-1).
Ejemplo 128 Ciclobutilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-me¾il-1 -(4-sulfamoil- fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando ciclobutilamina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-c6/D20) d ppm 1.49 - 1.72 (m, 2 H) 1.99 - 2.10 (m, 2 H) 2.14 - 2.25 (m, 2 H) 2.27 - 2.33 (m, 3 H) 4.20 - 4.48 (m, 1 H) 6.93 - 6.96 (m, 1 H) 7.00 - 7.05 (m, 2 H) 7.23 -7.34 (m, 2 H) 7.38 - 7.50 (m, 2 H) 7.82 - 7.92 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 442 (M-1).
Ejemplo 129 Dímetilamida del ácido §-(4-cloro-fenil)-2-metii-1 -(4-sulfamoil- fenil)-1H-pirrol-3-carboxíl¡co El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando dimetilamina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 2.09 - 2.13 (m, 3 H) 2.84 - 3.24 (m, 6 H) 6.52 - 6.58 (m, 1 H) 6.98 - 7.10 (m, 2 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.41 - 7.51 (m, 2 H) 7.83 - 7.94 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 416 (M-1).
Ejemplo 130 etil-metil-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil- fenil)-1H-pirrol-3-carboxíl¡co El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando metiletilamina. H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 1.14 (t, 3 H) 2.07 - 2.10 (m, 3 H) 2.81 - 3.17 (m, 3 H) 3.42 - 3.59 (m, 2 H) 6.45 -6.54 (m, 1 H) 6.97 - 7.08 (m, 2 H) 7.21 - 7.30 (m, 2 H) 7.41 - 7.51 (m, 2 H) 7.81 - 7.93 (m, 2 H); (ESI) m/z ion negativo 430 (M-1).
Ejemplo 131 isopropil-metil-amida del ácido 5-(4-cloiro-fenil)-2-metil-1 -(4- sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando isopropil-metilamina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 1.14 (d, 6 H) 2.02 - 2.10 (m, 3 H) 2.71 - 2.99 (m, 3 H) 6.40 - 6.55 (m, 1 H) 6.97 - 7.12 (m, 2 H) 7.22 - 7.34 (m, 2 H) 7.36 - 7.54 (m, 2 H) 7.80 -7.94 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 444 (M-1).
Ejemplo 132 4-r5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-(p¡rrolidirí-1-carbonil)-pirrol-1-il1- bencensulfonaroida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando pirrolidina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 1.81 - 1.92 (m, 4 H) 2.12 - 2.25 (m, 3 H) 3.41 - 3.54 (m, 2 H) 3.55 - 3.81 (m, 2 H) 6.60 - 6.72 (m, 1 H) 6.99 - 7.09 (m, 2 H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H) 7.40 -7.53 (m, 2 H) 7.77 - 7.97 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 442 (M-1 ) Ejemplo 133 4-f5-(4-cloro-fen¡n-2-met¡l-3-(piperidiin-1-carbon¡n-p¡rrol-1-in- bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando piperidina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 1.43 - 1.59 (m, 4 H) 1.59 - 1.73 (m, 2 H) 2.08 - 2.10 (m, 3 H) 3.48 - 3.67 (m, 4 H) 6.40 - 6.54 (m, 1 H) 6.98 - 7.11 (m, 2 H) 7.22 - 7.34 (m, 2 H) 7.40 - 7.52 (m, 2 H) 7.77 - 7.94 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 456 (M-1 ).
Ejemplo 134 (2-metoxi-etil)-metil-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4- sulfamoil-fenil)-1H-p¡rrol-3-carboxíl¡co El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando N-(metoxietil)-N-metilamina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-c 6/D20) d ppm 2.05 - 2.10 (m, 3 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 - 3.58 (m, 3 H) 3.57 -3.69 (m, 3 H) 6.49 - 6.56 (m, 1 H) 6.97 - 7.12 (m, 2 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.79 - 7.97 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 460 (M-1).
Ejemplo 135 -bis-(2-metoxi-etií)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenii)-2-metil-1 -(4- suifamoii-fenil)-1H- irrol-3-cairboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando N,N-bis(2-metoxietil)amina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 2.01 - 2.08 (m, 3 H) 3.16 - 3.30 (m, 6 H) 3.45 - 3.55 (m, 4 H) 3.57 - 3.71 (m, 4 H) 6.46 - 6.56 (m, 1 H) 6.93 - 7.13 (m, 2 H) 7.20 - 7.34 (m, 2 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.78 - 7.93 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 504 (M-1).
Ejemplo 136 4-r5-(4-cloro-fenin-2-metil-3-(morfolina-4-carbonin-pinroS-1 —¾!*¾ — bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando morfolina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cf6/D20) d ppm 2.10 - 2.13 (m, 3 H) 3.56 - 3.75 (m, 8 H) 6.49 - 6.52 (m, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.22 - 7.30 (m, 2 H) 7.42 - 7.55 (m, 2 H) 7.84 - 7.94 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 458 (M-1).
Ejemplo 137 Bencilamida del ácido 5-(4-cloro-fenin-2-metil-1 -(4-sui amoil- fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando bencilamina. 1H NMR (500 MHz, D SO-de/ D20) d ppm 2.33 - 2.35 (m, 3 H) 4.39 - 4.48 (m, 2 H) 6.94 - 6.98 (m, 1 H) 7.01 - 7.06 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 4 H) 7.42 -7.52 (m, 2 H) 7.81 - 7.92 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 478 (M-1 ).
Ejemplo 138 (piridin-3-ilmetin-amida del ácido 5-(4-cioro-fen¡n-2-metil-1 -(4- sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carbo¾ílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando 3-(aminometil)piridina. H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 2.26 -2.38 (m, 3 H) 4.35 - 4.51 (m, 2 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 2 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.40 - 7.53 (m, 3 H) 7.76 - 7.84 (m, 1 H) 7.84 - 7.98 (m, 2 H) 8.42 - 8.54 (m, 1 H) 8.54 - 8.62 (m, 1 H).
Ejemplo 139 (2-d¡metilamino-et¡l)-amida del ácido 5-(4-cioro-fenil)-2-metil-1 - (4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando N,N-dimetiletan-1 ,2-diamina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 2.27 - 2.37 (m, 3 H) 2.58 - 2.71 (m, 6 H) 2.84 - 3.05 (m, 2 H) 3.44 -3.55 (m, 2 H) 6.82 - 6.91 (m, 1 H) 6.99 - 7.06 (m, 2 H) 7.23 - 7.35 (m, 2 H) 7.38 - 7.50 (m, 2 H) 7.80 - 7.96 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 459 (M-1).
Ejemplo 140 (3-dimetilamino-propil)-amida del ácido 5-(4-cloro-f enil)-2-metil- 1 -(4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirroi-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando /V'.W'-dimetilpropan-l ,3-diamina. H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 1.76 - 1.88 (m, 2 H) 2.28 - 2.36 (m, 3 H) 2.68 - 2.75 (m, 6 H) 2.90 - 3.03 (m, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 6.82 - 6.94 (m, 1 H) 6.96 -7.08 (m, 2 H) 7.23 - 7.33 (m, 2 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.84 - 7.92 (m, 2 H); (ESI) m/z positive ion 475 (M + 1).
Ejemplo 141 -(2-hidrox¡-etil)-propil-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 - (4-suifamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando 2-(propilamino)etanol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 0.70 -0.96 (m, 3 H) 1.40 - 1.66 (m, 2 H) 2.04 - 2.09 (m, 3 H) 3.41 - 3.46 (m, 2 H) 3.46 - 3.52 (m, 2 H) 3.53 - 3.64 (m, 2 H) 6.26 - 6.75 (m, 1 H) 6.97 - 7.10 (m, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.83 - 7.91 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 474 (M-1).
Ejemplo 142 -(3-hidroxi-propil)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metiS-1 -(4- sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxíiico El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General F utilizando 3-aminopropanol. H NMR (500 MHz, DMSO-cf6/D20) d ppm 1.55 - 1.72 (m, 2 H) 2.27 - 2.35 (m, 3 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 2 H) 6.81 - 6.94 (m, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.36 -7.49 (m, 2 H) 7.81 - 7.93 (m, 2 H); MS (ESI: detección de ion negativo) m/z 446 (M-1 ).
Ejemplo 143 M-acetil-4-r5-(4-cloro-fenin-2-metii-3-propionil-pirrol-1 -ill- bencensulfonarmida A una solución de 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-propionil-pirrol- 1 -il]-bencensulfonamida (Ejemplo 31, 0.12 g, 0.31 mmoles) en THF seco (5 mi) se agregó trietilamina (0.4 mmoles, 0.06 mi) y D AP (0.031 mmoles, 4 mg) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos se agregó anhídrido acético (0.62 mmoles, 0.06 mi) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mi), se lavó con bicarbonato de sodio (solución saturada, 50 mi), agua (50 mi) y salmuera (50 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice utilizando CH2CI2: MeOH (95:5) como eluyente para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.18 (3H), 2.05 (3H), 2.16 (3H), 2.45 (2H), 3.39 (2H), 6.90 (1H), 7.33-7.90 (8H), 8.50 (1H); MS (ESI) m/z 445 (M + H).
Ejemplo 144 Sal de N-sodio de N-acetil-4-r5-f 4-cloro-fenin-2-metil-3-propionil- pirrol-1-in-bencensulfonamida Una mezcla de Ejemplo 143 (0.1 g, 0.22 mmoles) en 5 mi de etanol absoluto y 2 mi de agua se trató con hidróxido de sodio acuoso (5 M, 0.22 mmoles, 0.04 mi) con agitación a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la solución se concentró al vacuo para proporcionar el compuesto del título. Anal Cale, para C22H20CIN2NaO4S: C, 56.59, H, 4.32; N, 6.00. Se encontró C, 56.61; H, 4.33; N, 5.88.
Ejemplo 145 4-r5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-propionil-pSrrol-1-il1-N-propionn- bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 143 substituyendo anhídrido propiónico por anhídrido acético. 1H NMR (CDCI3) d ppm 1.15 (3H), I.20 (3H), 2.16 (3H), 2.20 (2H), 2.44 (2H), 3.39 (2H), 6.95 (1H), 7.33-7.90 (8H), 8.70 (1H); MS (ESI) m/z 459 (M + H).
Ejemplo 148 Sal de N-sodio de 4-f5-(4-cloro-fenill)-2-metil-3-propionil-pirrol-1 - ¡M-N-propionil-bencensulfonamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 144 substituyendo el Ejemplo 145 por el Ejemplo 143. Anal. Cale, para C23H22CIN2Na04S: C, 57.44, H, 4.61; N, 5.82. Se encontró C, 57.39; H, 4.71; N, 5.95.
DETERMINACION DE ACTIVIDAD BIOLOGICA Para determinar la efectividad de los compuestos de la fórmula (I) o (II), como modulares aloestéricos, los compuestos de la invención fueron evaluados de acuerdo con dos ensayos funcionales de alto rendimiento, utilizando (i) células IMR-32 endógenas que expresan nAChRs a7 y midiendo el flujo de Ca+ o cambios potenciales de membrana utilizando ensayos a base de lector de placa de formación de imagen fluorescente (FLIPR) y (ii) medición de la actividad de fosfo-ERK utilizando ensayos de tinción Western. Estos ensayos permiten clasificación de rendimiento más alto de moduladores aloestéricos positivos utilizando células o líneas de célula que expresan nAChRs a7 endógenos. (i) Ensayos de Flujo de Calcio de Alto Rendimiento utilizando Células que Expresan nAChRs a7 Endógenos Ya que los moduladores aloestéricos afectan la cinética de la función de canal y de esta manera afectan la dinámica del calcio, se ha demostrado que moduladores novedosos pueden ser identificados cuando se conducen ensayos en presencia de un agonista selectivo, e inversamente, se pueden identificar agonistas novedosos cuando se clasifican o prueban en presencia de un modulador aloestérico. Como tales, se pueden identificar moduladores aloestéricos positivos o agonistas del receptor de acetilcolina nicotínicos utilizando células IMR-32 que expresan endógenamente varios receptores nicotínicos incluyendo nAChRs cxl . Se contempla que dicho ensayo puede ser utilizado con un número de líneas de célula convencionalmente no manejables para la clasificación del compuesto nicotínico a7. Por consiguiente, se pueden identificar compuestos moduladores aloestéricos descritos aquí utilizando un ensayo funcional de rendimiento a base de fluorescencia usando líneas de célula tales como neuroblastoma IMR-32 o neuronas disociadas primarias. Aunque se sabe que tipos de célula tales como neuroblastoma IMR-32 y neuronas contienen varias subunidades de receptor nicotínico, los agonistas selectivos a7 en este ensayo selectivamente estimulan respuestas de calcio solo en presencia de moduladores aloestéricos positivos. Se puede utilizar cualquier agonista de a7 selectivo adecuado. Los agonistas de a7 selectivos de una escala de tipos estructurales pueden ser utilizados, tales como aquellos descritos en la literatura, incluyendo PNU-282987, SSR180711A y AR-R17779 y otros descritos en solicitudes de patente anteriores, tales como 2-metil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (publicado en US 20050065178); 5-[6-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-piridazin-3-il]-1 H-indol (publicado en US 20050065178), 3-[6-(1H-indol-5-il)-piradazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano (publicado en US 2005/0137204 y US 2005/0245531 ); y 4 - ( 5 - f e n i I - [ 1 ,3,4]oxadiazol-2-¡l)-1 ,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano (publicado en WO 2004/029053).
Se desarrollaron a confluencia, células de neuroblastoma IMR-32 (ATCC) en matraces de cultivo de tejido de 162 cm2 en un medio esencial mínimo suplementado con 10% FBS y 1 mM de piruvato de sodio, 0.1 mM de aminoácidos no esenciales y 1% antibiótico-antimicótico. Las células después se disociaron utilizando regulador de pH de disociación y se colocaron en placas una suspensión de 40 µ? de 3.5 x 105 células/ml (-15,00 células/cavidad) en placas de color negro con fondo transparente y se mantuvieron durante 48 horas en una incubadora de cultivo de tejido a 37°C bajo una atmósfera de 5% C02: 95% aire. Otras líneas de célula clónales o neuronas corticales primarias disociadas que expresen receptores nicotínicos de al endógenos también pueden ser utilizadas en este ensayo. El flujo de calcio se midió utilizando un equipo de ensayo de calcio-3 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) o fluo-4. Una solución de abastecimiento del colorante se preparó disolviendo cada frasco suministrado por el vendedor en regulador de pH de solución de sal equilibrada de Hank (HBSS) conteniendo 20 mM HEPES. La solución de abastecimiento se diluyó 1:20 utilizando el mismo regulador de pH antes de uso. El medio de crecimiento se removió de las células y se cargó con 45 pl del colorante y se incubó a temperatura ambiente durante tres horas.
Se leyeron las mediciones de fluorescencia simultáneamente de todas las cavidades a través de un Lector de Placa de Formación de Imagen Fluorométríco (FLIPR) a una longitud de onda de excitación de 480 nm y una longitud de onda de emisión de 520 nm. La fluorescencia de línea de base se midió durante los primeros 10 segundos, en ese punto se agregaron 5X concentraciones del modulador/compuestos de prueba a la placa de célula y se incubaron durante tres minutos. La intensidad de fluorescencia se capturó cada segundo durante el primer minuto seguido por cada 5 segundos durante 2 minutos adicionales. Este procedimiento fue seguido por 20 µ? de 4X concentraciones de agonista y se tomaron lecturas durante un período de tres minutos como se describió anteriormente. Los datos se normalizaron a respuestas máximas y se graficaron como una función de concentración. La dependencia de concentración de cambios de respuestas de fluorescencia se ajustó a través de análisis de regresión no lineal (GraphPad Prism, San Diego, CA) para obtener valores de EC50. Ni el agonista solo ni el modulador solo pudieron evocar respuestas. Sin embargo, en presencia de un modulador aloestérico, el agonista produjo un incremento dependiente de concentración en la respuesta de calcio y asimismo en presencia de un agonista selectivo a7, se revelaron respuestas de modulador. El antagonista selectivo a7, metil-licaconitina, abolió la respuesta demostrando que los efectos fueron mediados a través del receptor a7. Como se muestra en la Figura 1, se identificaron moduladores aloestéricos positivos midiendo los cambios de fluorescencia a calcio intracelular en un lector de placa f luorimétrica en presencia de agonistas nAChR a7 selectivos, utilizando células que nativamente expresan nAChRs a7. En la Figura 7, un compuesto con actividad moduladora aloestérica positiva (ejemplo 31) evocó una repuesta de fluorescencia de calcio en la línea de célula de neuroblastoma IMR-32, una línea de célula que expresa nAChRs a7 endógenos. El agonista solo o el modulador solo no evocaron una respuesta de calcio. Sin embargo, cuando un agonista y un modulador fueron co-aplicados conjuntamente, se dispararon respuestas de calcio. Para obtener los datos representados en la Figura 1, se utilizó 2-metil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (publicado en US 20050065178) como un agonista en ausencia o presencia de 5 µ? de un compuesto en el Ejemplo 31. Otros agonistas de receptor nicotínico a7, incluyendo 5-[6-(5-Metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-piridazin-3-il]-1 H-indol (publicado en US 20050065178); 4-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-1,4-d¡aza-biciclo[3.2.2]nonano (publicado en WO 2004/029053); varios derivados de quinuclidina (publicados en US 2005/0137204 y US 2005/0245531); y PNU-282987 (Hajos et al., J Pharmacol. Exp Ther., 312: 1213-22, 2005) también son adecuados para el ensayo. Asimismo, también se pueden utilizar neuronas primarias y otras líneas de célula clónales que expresen nAChRs a7. Otras mediciones de fluorescencia, tales como aquellas que verifican cambios en el potencial de membrana, también son adecuadas para el ensayo.
Una curva de respuesta de concentración del modulador aloestérico positivo nAChR a7 también puede ser útil para caracterizar la actividad de un compuesto nAChR. Para obtener los datos representados en la Figura 2, el compuesto del Ejemplo 31 se dejó interactuar con la linea de célula IMR-32 en presencia de, o ausencia de, un agonista de nAChR a7 selectivo. El modulador solo no disparó respuestas de calcio. Sin embargo, cuando se combinó con el agonista de nAChR a7 selectivo, se evocaron respuestas de fluorescencia en una forma dependiente de concentración. En la Figura 2, el eje Y representa el cambio normalizado en fluorescencia y el eje X representa concentraciones en incremento del modulador. Los valores típicos de EC50 para compuestos moduladores aloestéricos positivos derivados en este ensayo varían de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 30 µ?. En el ejemplo anterior, 4-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]-nonano (publicado en WO 2004/029053.) se utilizó como el agonista. El valor de EC50 del ejemplo 31 se determinó como 2.9 µ?. Otros agonistas de receptor nicotínico a7 incluyendo metil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (publicado en US 20050065178), 5-[6-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-p irtdazi n-3- i I]- 1 H-indol (publicado en US 20050065178), varios derivados de quinuclidina (publicados en US 2005/0137204 y US 2005/0245531), y PNU-282987 (Hajos et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 1213-22) también son adecuados. La curva de respuesta de concentración de un agonista de nAChR a7 para caracterizar la actividad de un modulador aloestérico positivo a7. En la Figura 3, se muestran curvas de respuesta de concentración para el agonista nAChR a7 en presencia del modulador aloestérico (ejemplo 31) o en su ausencia. El agonista solo no disparó respuestas de calcio. Sin embargo, cuando se combinaron con un modulador de nAChR a7, tal como un compuesto del Ejemplo 31, se evocaron respuestas de fluorescencia en una manera dependiente de concentración. En la Figura 3, el eje Y representa el cambio normalizado en fluorescencia y el eje X representa concentraciones en incremento del agonista. La concentración fija del modulador aloestérico fue de 5 µ?. Los valores de EC50 para un agonista de nAChR a7 identificados en este ensayo pueden variar típicamente de 1 nM a 30 µ?. Para obtener los datos para la Figura 3, se utilizó 2-metil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-octahidro-pírrolo[3,4-c]-pirrol (publicado en US 20050065178) como el agonista y se determinó que tiene una valor de EC50 de 507 nM. Otros agonistas de receptor nicotínico a7 incluyendo 5-[6-(5-metil-hexah¡dro-p¡rrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-piridazin-3-il]-1 H-indol (publicado en US 20050065178), 4-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-¡l)-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano (publicado en WO 2004/029053), varios derivados de quinuclidina (publicados en US 2005/0137204 y US 2005/0245531), y PNU-282987 (Hajos et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 1213-22) también son adecuados para el ensayo. (i¡) Ensayos de Fosfo-ERK de Al. o Rendimiento utilizando CéluBas que Expresan nAChRs a7 Endógenos Se cultivaron células de feocromocitoma (PC-12) de rata(ATCC, Manassas, VA) y se mantuvieron en un medio F-12K suplementado con 15% de suero de caballo, 2.5% de Duero de bovino fetal, y 2 mM de L-Glutamina en platos cubiertos con poli-D-Msina a 37°C y 5% C02. Las células se colocaron en placas con paredes de color, fondo claro, y con 96 cavidades, Biocoat™ con poli-d-lisina (BD Biosciences, Bedford, MA) y se desarrollaron durante 2-3 días. Después, el medio de cultivo se reemplazó con un medio libre de suero para congelar las células durante la noche. Un día del ensayo, el medio de célula se removió y las células (60-80% confluentes) se trataron con un agonista y/o modulador en salina de regulador de pH de fosfato de Dulbecco (D-PBS) (con Ca2 + , Mg2\ y 1 mg/ml D-glucosa), como se indica en la reacción de resultado. Las células PC-12 se trataron durante 10 minutos a 37°C con compuestos de modulador aloestérico positivo de prueba y después se atacaron con un agonista de a7 selectivo durante 5 minutos a 37°C en un volumen final de 100 µ?/cavidad, a menos que se indique otra cosa. Después del tratamiento, el medio se desechó y las células adherentes inmediatamente se fijaron en presencia de 150 µ?/cavidad de 3.7% de formaldehído/salina regulada en su pH con fosfato durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. Las células después se lavaron (4 veces/5 minutos) y se permeabilizaron con 200 µ?/cavidad de 0.1% de Tritón A-100/PBS. Las células permeabilizadas fueron bloqueadas utilizando el regulador de pH de bloqueo Odyssey (100 µ?/cavidad) y las placas se hicieron oscilar durante la noche a 4°C. Se diluyeron los anticuerpos de ERK antitotal (conejo) como ERK anti-fosfo (ratón) a 1/100 y 1/500, respectivamente, en un regulador de pH Odyssey y se agregaron conjuntamente a 50 µ?/cavidad durante 2-3 horas a temperatura ambiente. El anti-ERK 1/2 de conejo policlonal y el ERK ½ anti-fosfo de ratón monoclonal se compraron en Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). Las placas se lavaron 4 veces con 0.1% de Tween 20/PBS (200 µ?/cavidad), y se incubaron con anticuerpos secundarios (1/1000 dilución) en regulador de pH de bloqueo suplementado con 0.2% de Tween durante 1 hora. Se agregaron anticuerpos de anti-conejo de cabra marcados con Alexa Fluor 680 para reconocer la marcación total de ERK (color rojo) y se agregaron anticuerpos de anti-ratón de burro marcados con IRDye800 para reconocer la marcación de fosfo-ERK (color verde). Los anticuerpos de anti-conejo de cabra marcados con Alexa Fluor 680 se obtuvieron de Molecular Probes (Eugene, OR). Los anticuerpos de de anti-ratón de burro marcados con IRDye800 se compraron en Rockland (Gilbertsville, PA). Las placas se lavaron 4 veces con 0.2% de Tween y 0.01% de SDS/PBS y se escanearon utilizando el escáner infrarrojo de Odyssey. Se cuantif icaron las intensidades de cavidad y se normalizaron las señales de fosfo-ERK a señales de ERK totales a través del software de Odyssey. Se realizó un análisis de datos utilizando GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA).
También se pueden identificar moduladores aloestéricos positivos midiendo los cambios en la fosforilación de ERK (cinasa de receptor extracelular) a través de análisis Western en célula. Para obtener los datos representados en la Figura 4, un modulador aloestérico positivo incrementa la fosforilación de ERK en células PC-12 de feocromacitoma en rata en presencia de agonistas de a7 selectivos. El ensayo identificó moduladores aloestéricos positivos en células que expresan nAChRs a7 endógenos sin la necesidad de sobre-expresión de receptores recombinantes. La Figura 4 representa una relación de concentración-respuesta, en donde el eje Y es el cambio normalizado en la relación de fosfo-ERK a ERK total, y el eje X representa concentraciones en incremento del modulador aloestérico. Los compuestos con actividad moduladora aloestérica, tales como el ejemplo 31 (mostrado en la Figura 1), evocaron incrementos dependientes de concentración en la fosforilación de ERK. Los valores de EC50 para compuestos moduladores aloestéricos positivos derivados en este ensayo típicamente varían de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 30 µ?. En el ejemplo anterior, se utilizó PNU-282987 (Hajos et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 1213-22) como el agonista de a7 selectivo. El valor de EC50 del compuesto del Ejemplo 31 se determinó para ser de aproximadamente 2.9 µ?. Otros agonistas de receptor nicotínicos a7 incluyendo 2-metil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol (publicado en US 20050065178); 5-[6-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-piridazin-3-il]-1 H-indol y otros análogos (publicados en US 20050065178); varios derivados de quinuclidina (publicados en US 2005/0137204 y US 2005/0245531 ); 4-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano (publicado en WO 2004/029053); y otros compuestos relacionados también son adecuados para el ensayo. Los compuestos de la invención son moduladores aloestéricos positivos de nAChR a7 que pueden mejorar los efectos de neurotransmisor de existencia natural, acetilcolina o agonista administrado exógeno. Aunque no se limita por teoría, los moduladores aloestéricos positivos generalmente amplifican respuestas de agonista (acetilcolina) (i) atenuando la desensibilización del receptor de manera que el receptor permanezca abierto durante mucho tiempo y/o (ii) directamente amplificando la eficacia de ACh mejorando la activación máxima del receptor. En cualquier caso, dichos compuestos típicamente fomentan la transmisión endógena de acetilcolina, y lo pueden hacer en una forma temporal o espacialmente restringida, ya que estos efectos serán localizados en regiones en donde se expresen los receptores a7. Los compuestos de modulador aloestérico pueden modular la función de nAChRs a7 mejorando la función de canal de ion según medido a través de respuestas de calcio o fosforilación de ERK descrita aquí, u otros aspectos tales como estudios actuales o potenciales de membrana. Los compuestos preferidos son aquellos que se comportan como moduladores aloestéricos positivos en estos ensayos entre la escala de concentración de aproximadamente 0.1 nM a aproximadamente 30 µ?. la modulación aloestérica del receptor a7 puede activar procesos clave de señalización que son importantes para trabajar en memoria, citoprotección, transcripción de gen y modificación de enfermedad. Por lo tanto, la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero proporciona un método para modular selectivamente los efectos de nAChRs a7. Se debe entender que la descripción detallada anterior y ejemplos anexos son meramente ilustrativos y no deben ser tomados como limitaciones del alcance de la invención, el cual se define solo por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Dichos cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos con relación a las estructuras químicas, substituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (I): (i) o sales, ésteres, amidas, o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: A es un anillo heteroarilo de 5- o 6- miembros o un anillo arilo de 6- miembros; R1 es -S02R10; R2 es hidrógeno, alquilo , arilo, o heteroarilo; R3 es arilo, heteroarilo, heteroarilo bicíclico, o -C(0)R R4 es arilo o -R 4-R16; R5 es hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, heteroarilo R24 • o -R23-C(0)-R24; R10 es alquilo, -N = CHN(CH3)2, o - N R 11 a R 11 b ; R11 a y R1 b son independientemente hidrógeno o alquilo; o R1 a y R11 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un heterociclo de 4-, 5-, o 6 miembros; R 2 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR13 o -NR16R17, R13 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R14 es arilo; R15 es arilo, heteroarilo, heterociclo o -R21-R22; R16 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o R 8R19N-alquilo- ; R18 y R19 son independientemente hidrógeno o alquilo; R21 es arilo o heteroarilo; R22 es arilalquilo; R23 es arilo; y R24 es heteroarilo o heterociclo. 2 - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: A es fenilo; y R2 es alquilo. 3. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: A es fenilo; y R2 es metilo. 4. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: A es fenilo; R2 es metilo; y
  2. R1 es -S02alquilo o -S02NH2. 5. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: A es fenilo; R2 es metilo; y R es -S02alquilo o -S02NH2; R4 es arilo, en donde el a r i I o está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 su bstituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilcarbonilo, alcoxi, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, nitro, -NRARB, en donde RA y B son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y alquilsulfonilo. 6. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es: 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo; 5-(4-bromofenil)-2-metil-1-[3-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo; éster etílico del ácido 5-bifenil-4-il-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4'-cloro-bifenil-4-il)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(3',5'-difluoro-bifenil-4-¡l)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(3'-ciano-bifenil-4-il)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-furan-3-il-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-5-(4-tiofen-3-il-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 2-metil-5-(4-piridin-4-il-fenil)-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico; éster etílico del ácido 1 -(3-metanesulfanil-fenil)-2-metil-5-[4-(1 -metil-1 H-p¡razol-4-il)-fenil]-1 H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-[4-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-1 -(3-metanesulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 1 -(3-metansulfonil-fenil)-2-metil-5-(4-piridin-4-il-fenil) - 1 H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-[4-(5-ciano-piridin-3-il)-fenil]-1 -(3-metanesulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4'-cloro-bifenil-4-íl)-1 -(3-metansulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 1 -(3-metansulfonil-fenil)-5-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4'-ciano-bifenil-4-il)- 1 -(3-metansulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 1 -(3-metansulfonil-fenil)-2-metil-5-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirrol-3-carboxíl¡co; éster etílico del ácido 2-metil-5-(4-pentil-fenil)-1 -(4-sulfamoil- fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-met¡l-1 - [4 - ( p i per id i n- 1 sulfonil)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(4-dimetilsulfamoil fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -[3-(pirrolidin-1 sulfonil)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxílíco; 5-(4-clorofenil)-2-metil-1-[3-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo; 1 - [3-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-2-metil-1 H- pirro I- 3-carboxilato de etilo; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de sodio; N-metoxi-N-metil-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -[4 (dimetilaminometilen-sulfamo¡l)-fenil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-propionil-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; 4-[5-(4-cloro-fenil)-3-isobutiril-2-metil-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; 4-[5-(4-cloro-feníl)-3-ciclopropancarbonil-2-metil-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-met¡l-
  3. 3-(4-metil-benzoil)-pirrol-1-il]-bencensulfonamida;
  4. 4-[3-(4-cloro-3-metil-benzoil)-
  5. 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-pirrol-1-il]-bencensulfonam¡da; 4- [3-(4-cloro-benzoil)-5-(4-cloro-fenil)-2-metit-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; 4-[5-(4-cloro-fenil)-3-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-2-metil-pirrol- 1- il]-bencensulfonamida; 5- (4-clorofenil)-2-metil-1-(3-(metilsulfonil)fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo; ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanesulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; metoxi-metil amida de ácido 5 - ( 4- c I o r o -f e n N ) - 1 -(3-metanesulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilico; 1-[5-(4-cloro-fenil)-1-(3-metanesulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-il] propan-1 -ona; 2-metil-1-(3-(metilsulfonil)fenil)-5-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-etansulfonil-fenil)- 2- metil-1H-pirrol-3-carboxil¡co; 1-(3-etansulfonil-fenil)-2-metil-5-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico éster etílico del ácido; éster etílico del ácido 2-metil-5-f enil- 1 -[3-(propane-2-sulfonil)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-metansulfoníl-fenil)-2-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-1-(3- metansulfonil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-(2-f luoro-fenil)-1 -(3-metansulfonil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxíl¡co; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-etil-1 -(3-metansulfonil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; éster bencílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(3-metansulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; 5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxaldehído; 4-[5-(4-cloro-fenil)-3-(4-hidroximetil-fenil)-2-metil-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; 4-[3-benzofuran-2-il-5-(4-cloro-fenil)-2-metil-pirrol - 1 - il]-bencensulfonamida; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-iodo-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(4-hidroximetil-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-4-fenil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 4-(3-amino-fenil)-5-(4-cloro-feníl)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3-hidroxi-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3-metoxi-fenil)-2-metil-1 - (4-sulf amoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3-cloro-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico; éster etílico del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3-ciano-fenil)-2-metil- 1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(4-ciano-fenil)-2-metil- 1- (4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílíco; éster etílico del ácido 4-(3-acetil-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 4-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-(4-cloro-fenil)- 2- metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxíl¡co; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-furan-3-il-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-4-tiofen-3-il-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 4-benzofuran-2-il-5-(4-cloro-fenil)-2-metíl-1-(4-sulfamo¡l-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-4-(3-nítro-fenil)-1 - (4-sulfamoil-fenil) - 1 H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-4-naftalen-2-il-1 -(4-sulfamoi l-fe nil)-1 H-pirrol-3-carboxíl ico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(4-metanesulfonil- fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(1 H-indol-4-il)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3-dimetilamino-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 4-(4-acetilamino-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(4-metansulfonilamino-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(3-dimetilcarbamoil-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(4-cianometil-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamo¡l-fen¡l)-1H-p¡rrol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico; isopropilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulf amoil-fenil)-1H-pírrol-3-carboxílico; butilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (3-propoxi-propil)-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; -(R)-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(4-cloro- fenil)-2-metil-1-(4-sulfamo¡l-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico ácido (tetrahidro-furan-3-ilmetil)-amida; ciclobutilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 - (4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico ácido dimetilamida; etil-metil-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4 sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; isopropil-metil-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4 sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-(pirrolidin-1-carbonil)-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-(piperidin-1-carbonil)-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; (2-metoxi-etil)-metil-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 (4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; -bis-(2-metoxi-etil)-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 (4-sulfamoil-fenil) - 1 H-pirrol-3-carboxílico; 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-(morfolin-4-carbonil)-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; bencilamina de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico; (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4 sulfamo¡l-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico; (2-d¡met¡lamino-etil)-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 -(4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; (2-hidroxi-etil)-propil-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 - (4-sulfamo¡ l-fe n¡l)-1 H-pirrol-3-carboxíl ico; (3-bidroxi-propil)-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-(4-sulfamoil-fenil)-1 H-p¡rrol-3-carboxílico; N-acetil-4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-propionil-pirrol-1-il]-bencensulfonamida sal N-sódica de N-acetil-4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-propionil-pirrol-1-il]-bencensulfonamida; 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-propionil-pirrol-1-il]-N-propionil-bencensulfonamida; y sal N-sódica de 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-propionil-pirrol-1 -il]-N-propionil-bencensulfonamida. 7.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 8.- Un método para prevenir o tratar un trastorno mediado por receptores de acetilcolina nicotínica, dicho método comprende administrar a un sujeto que tiene o es susceptible a dicho trastorno con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 9.- Un método para tratar un trastorno o condición, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II), o una sal, éster, amida, o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable, en donde: A es un anillo heteroarilo de 5- o
  6. 6- miembros o un anillo arilo de 6- miembros; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, OR6, nitro, -NR8aR8 , -CH2NR8aR8b, -C(0)OR9, -C(0)R10 o -S02R10; R2 es hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halo, haloalquilo, heteroarilo bicíclico heteroarilo-C(0)R12; -OR9, nitro, o -NR8aR8b; R4 es hidrógeno, alquilo, arilo o -R 4-R15; R5 es hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, heteroarilo bicíclico, heteroarilo bicíclico, -R23-R2\ o -R23-C(0)-R24; R6 en cada ocurrencia es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R8a y R8 en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)O 9 o -C(0)R10; R9 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R10 es alquilo, -N = CHN(CH3)2, o -NR11aR11b; piia y Rim son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; o R11a y R 1 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 4-, 5-, o 6- miembros; R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR13 o -NR16R17; R13 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R 4 es arilo; R15 es arilo, heteroarilo, heterociclo o -R21-R22; R16 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo R18R19N-alquilo-; R18 y R 9 son independientemente hidrógeno o alquilo; R21 es arilo o heteroarilo; R22 es arilalquilo; R23 es arilo; y R24 es heteroarilo o heterociclo. 10.- El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el trastorno o condición se selecciona del grupo que consiste de trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer (AD), daño cognoscitivo moderado, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, función disminuida del sistema nervioso central asociada con daño traumático del cerebro, dolor agudo, dolor pos-quirúrgico, dolor crónico, inflamación, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dejar de fumar, infertilidad, necesidad de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociado con curación o cicatrización de heridas, necesidad de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociado con vascularización de injertos de piel y falta de circulación, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad de intestino inflamatorio, rechazo de trasplante de órganos, enfermedad inmune aguda asociado con trasplante de órganos, enfermedad inmune crónica asociada con trasplante de órganos, choque séptico, síndrome de choque tóxico, síndrome de sepsis, depresión, y espondilitis reumatoide, que comprende el paso de administrar un compuesto de la reivindicación 1. 11.- El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el trastorno o condición se selecciona del grupo que consiste de un trastorno cognoscitivo, neurodegeneración y esquizofrenia. 12.- El método de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende administrar un compuesto de la fórmula (II) en combinación con un medicamento utilizado en el tratamiento de trastornos de hiperactividad de déficit de atención, esquizofrenia, y otros trastornos cognoscitivos tales como enfermedad de Alzheimer. 13. - El método de acuerdo con la reivindicación 9, que además comprende administrar un compuesto de la fórmula (II) en combinación con un antipsicótico atípico. 14. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15. - Un método para identificar un modulador aloestérico a7 positivo que comprende los pasos de permitir que un compuesto interactúe con células o líneas de célula que expresan endógenamente nAChRs a7 o células que expresan nAChRs a7 recombinante en un medio fluorescente y medir cambios en dicha fluorescencia. 16.- El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el modulador aloestérico a7 positivo se identifica midiendo los cambios en la fluorescencia relacionados con el flujo de calcio o potencial de membrana de célula. 17. - El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el modulador aloestérico a7 positivo se identifica midiendo los cambios en la fluorescencia relacionados con fosforilación de ERK. 18. - Un método para valorar o diagnosticar condiciones o trastornos relacionados con la actividad del receptor a7, que comprende permitir que formas marcadas con isótopo de los compuestos de la fórmula (II) interactúen con células que expresan nAChRs al endógenos o células que expresan nAChRs a7 recombinante y medir los efectos de dichas formas marcadas con isótopo de los compuestos de dichas células. 19.- Un método para identificar un agonista de nAChR a7, que comprende los pasos de permitir que un compuesto interactúe con células o líneas de célula que expresan endógenamente nAChRs a7 o células que expresan nAChRs a7 recombinante en un medio fluorescente y medir los cambios en dicha fluorescencia.
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