KR20140025395A - 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함하는 신경병성 장애 치료용 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절인자로서의 피롤 유도체 - Google Patents

알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함하는 신경병성 장애 치료용 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절인자로서의 피롤 유도체 Download PDF

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나브나쓰 포팟 카르체
벤카타 피. 팔레
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Abstract

본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 특히, α7 서브유닛의 조절인자로서, 'a' 및 R1 내지 R5가 본원에 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 유사체, 이의 전구약물, 이의 동위원소 치환된 유사체, 이의 대사산물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 다형체(polymorph), 용매화물, 이성질체, 포접화합물(clathrate) 및 공결정(co-crystal), 및 이를 단독 또는 적합한 기타 약제와 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 사용하는 용도, 및 이러한 화합물 및 유사체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 노인성 치매 등과 같은 장애의 예방 및 치료에 있어서 상기 화합물의 제조 방법 및 이의 의도된 용도를 기재한다:
화학식 I

Description

알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함하는 신경병성 장애 치료용 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절인자로서의 피롤 유도체{PYRROLE DERIVATIVES AS NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR MODULATORS FOR USE IN THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISORDERS SUCH AS ALZHEIMER'S AND PARKINSON'S DISEASE}
본 발명은 일반적인 화학식 I의 신규 화합물, 이의 호변이성질체(tautomeric form), 이의 입체이성질체(stereoisomer), 이의 유사체(analogue), 이의 전구약물(prodrug), 이의 동위원소 표기된 유사체(isotopically labeled analogue), 이의 N-옥사이드(N-oxide), 이의 대사산물(metabolite), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 다형체(polymorph), 용매화물(solvate), 광학 이성질체(optical isomer), 포접화합물(clathrate), 공결정(co-crystal), 적합한 약제와의 조합, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법 및, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 α7 서브유닛(subunit) (α7 nAChR) 조절인자로서의 이들의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00001
.
신경전달물질 아세틸콜린(ACh)을 통해 주로 매개되는 콜린성 신경전달(cholinergic neurotransmission)은 중추신경계 및 자율신경계를 통한 신체의 생리 기능의 주요 조절인자이다. ACh는 모든 자율신경절, 신경근 접합부 및 중추신경계에 존재하는 뉴런(neuron)의 시냅스(synapse) 상에 작용한다. 2개의 별개의 종류의 ACh 표적 수용체, 즉, 무스카린성 수용체(mAChRs) 및 니코틴성 수용체(nAChRs)는 뇌에서 기억력 증진 및 기타 중요한 생리학적 기능을 수행하는 상당한 성분의 수용체를 형성하는 것으로 확인되었다.
신경계 니코틴성 ACh 수용체(Neural nicotinic ACh receptor)(NNR)는 헤테로 펜타머(α4β2) 또는 호모펜타머(α7) 구조(문헌 참조: Paterson D et al., Prog. Neurobiol., 2000, 61, 75-111)에 배열된 5개의 서브유닛(α2-α10, β2-β4)을 포함하는 리간드-개폐 이온 채널(ligand-gated ion channel)(LGIC)의 종류에 속한다. α4β2 및 α7 nAChR은 포유동물 뇌에서 발현된 우세형 서브타입을 구성한다. α7 nAChR은 뇌, 해마 및 대뇌 피질의 학습 및 기억 중추에서 다량 발현하여 치료학적 목표로서 중요시되고 있다(문헌 참조: Rubboli F et al., Neurochem. Int., 1994, 25, 69-71). 특히, α7 nAChR은 Ca2 + 농도의 높은 투과성을 특징으로 하고 있으며, 신경전달물질의 방출 및 이에 따른 흥분 및 억제 신경전달의 조절을 담당한다(문헌 참조: Alkondon M et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 59-67; Dajas-Bailador F et al., Trends Pharmacol. Sci., 2004, 25, 317-324). 또한, Ca2 + 이온의 다량 유입은 유전자 발현 내 변형을 통해 기억을 장기간 상승 작용시키는데 영향을 미친다(문헌 참조: Bitner RS et al., J. Neurosci., 2007, 27, 10578-10587; McKay BE et al., Biochem. Pharmacol., 2007, 74, 1120-1133).
최근 몇몇 연구결과로부터 주의력, 기억 및 인지와 같은 신경계 프로세스에서의 α7 nAChR 역할을 확인하였다(문헌 참조: Mansvelder HD et al., Psychopharmacology (Berl), 2006, 184, 292-305; Chan WK et al., Neuropharmacology, 2007, 52, 1641-1649; Young JW et al., Eur. Neuropsychopharmacol., 2007, 17, 145-155). α7 nAChR 단백질 CHRNA7과 관련된 유전자 다형성은 신경생리학적 감각 개폐 결핍 및 이에 기인한 인지 손상과 관련된 정신분열증의 유전적 전달에 영향을 미친다(문헌 참조: Freedman R et al., Biol. Psychiatry, 1995, 38, 22-33; Tsuang DW et al., Am. J. Med. Genet., 2001, 105, 662-668). 또한, 임상전 연구들로부터, α7 nAChR 녹-아웃(knock-out) 및 안티-센스 올리고뉴클레오타이드 처리된 마우스(anti-sense oligonucleotide treated mice)가 손상된 주의력 및 불완전한 인지를 입증하며 인지에 있어서 α7 nAChR의 중요한 역할을 강조하였다(문헌 참조: Curzon P et al., Neurosci. Lett., 2006, 410, 15-19; Young JW et al., Neuropsychopharmacology., 2004, 29, 891-900). 추가로, 인지 향상을 위한 표적으로서 α7 nAChR를 의미하는 임상전 설치류 동물 모델에서도 α7 nAChR의 약리학적 장애는 기억을 손상시키며, α7 nAChR의 활성은 동일하게 향상되었다(문헌 참조: Hashimoto K et al., Biol. Psychiatry, 2008, 63, 92-97).
감각-결핍 장애에서 병리학적 뇌 기능은 특히 α7 수용체를 통한 니코틴성 콜린 신경전달과 관련되어 왔다(문헌 참조: Freedman R et al., Biol. Psychiatry, 1995, 38, 22-33; Tsuang DW et al., Am. J. Med. Genet., 2001, 105, 662-668; Carson R et al., Neuromolecular, 2008, Med. 10, 377-384; Leonard S et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2001, 70, 561-570; Freedman R et al., Curr. Psychiatry Rep., 2003, 5, 155-161; Cannon TD et al., Curr. Opin. Psychiatry, 2005, 18, 135-140). 감각 정보의 불완전한 예비-주의력 프로세스는 정신분열증 및 관련된 신경 정신병학에서 인지 분열의 기초가 되는 것으로 이해된다(문헌 참조: Leiser SC et al., Pharmacol. Ther., 2009, 122, 302-311). 유전적 결합에 관한 연구로부터 여러가지 감정, 주의력, 불안 및 정신병 장애에 대한 α7 유전자 좌위의 공유를 추적하였다(문헌 참조: Leonard S et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2001, 70, 561-570; Suemaru K et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 2002, 119, 295-300).
콜린성 및 글루타메이트(glutamate)성 항상성에서의 교란은 치매를 포함하는 신경성 질환의 숙주에 대한 원인성 인자로서 관련되어 있다(문헌 참조: Nizri E et al., Drug News Perspect., 2007, 20, 421-429). 치매는 기억, 주의력, 언어, 및 문제 해결에 영향을 미치는 심각하고 점진적이며 다인성의 인지 장애이다. 니코틴성 ACh 수용체, 특히, αβ1-42에 대한 α7 수용체의 상호작용은 치매의 주요 원인성 인자인 알츠하이머병에서 업스트림 병원성 발병으로서 관련되어 있다(문헌 참조: Wang HY et al., J. Neurosci., 2009, 29, 10961-10973). 또한, CHRNA7 내 유전자 다형성은 루이 소체(lewy body)를 갖는 치매(DLB) 및 픽병(Pick's disease)과 관련된다(문헌 참조: Feher A et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2009, 28, 56-62).
nAChRs, 특히, α7 수용체의 질환 변형 잠재성은 뉴런 생존을 강화시키고 신경병성을 방지함으로써 알츠하이머병(AD) 및 파킨슨병(PD)의 질환-변형에 대해 적용성을 갖는다(문헌 참조: Wang et al. 2009; Nagele RG et al., Neuroscience, 2002, 110, 199-211; Jeyarasasingam G et al., Neuroscience, 2002, 109, 275-285). 추가로, 뇌에서의 항 사멸(BCL-2) 및 항-염증 경로의 α7 nAChR 유도된 활성은 신경병성 질환에서 신경보호 효과를 갖는다(문헌 참조: Marrero MB et al., Brain. Res., 2009, 1256, 1-7). 복측피개부(VTA) 및 외배측피개핵(LDT)의 도파민 함유 뉴런은 니코틴성 ACh 수용체, 특히, α4, α3, β2, β3, β4 서브유닛을 발현하는 것으로 알려져 있다(문헌 참조: Kuzmin A et al., Psychopharmacology (Berl), 2009, 203, 99-108). 니코틴성 ACh 수용체, a4β2 및 α3β4는 니코틴 중독과 강력한 역학적 연관성을 갖는 후보 유전자 접근법으로 인식되어 왔다(문헌 참조: Weiss RB et al., PLoS Genet., 2008, 4, e1000125). α7 nAChR은 특히 칸나비스 중독을 치료하는데 있어서 추정적 역할을 수행하는 것으로 조사되었다(문헌 참조: Solinas M et al., J. Neurosci., 2007, 27, 5615-5620). α4β2에서의 부분 작용제인 바레니클린(Varenicline)은 부프로프리온(buproprion)과 비교하여, 흡연 중독 및 재발 방지를 감소시키는데 더욱 효능이 있는 것으로 입증되었다(문헌 참조: Ebbert JO et al., Patient. Prefer. Adherence, 2010, 4, 355-362).
뇌간의 하강 억제 경로에 있어서, α4β2 nAChR의 고-효능 니코틴 결합 부위의 존재는 에피바티딘(epibatidine)과 같은 니코틴성 ACh 수용체 작용제의 항침해수용(antinociceptive) 특성으로의 관심을 촉발시켰다(문헌 참조: Decker MW et al., Expert. Opin. Investig. Drugs, 2001, 10, 1819-1830). 몇몇의 신규 발달은 통증을 치료하는데 니코틴성 조절인자를 사용하기 위한 새로운 장을 열었다(문헌 참조: Rowbotham MC et al., Pain, 2009, 146, 245-252). 니코틴성 ACh 수용체를 적절히 조절하여 통증과 관련된 증상에 대한 치료학적 접근법을 제공할 수 있다.
α7 nAChR의 다른 중요한 역할은 중추신경계에서 인터루킨(IL), 종양괴사인자 알파(TNF-a), 및 고 이동성 그룹 박스(HMGB-1)와 같은 향-염증성 사이토킨의 생성을 조절하는 능력이다. 결과적으로, 통증 장애에 있어서 항 염증 및 항침해수용 작용이 입증되었다(문헌 참조: Damaj MI et al., Neuropharmacology, 2000, 39, 2785-2791). 추가로, '콜린성 항-염증 경로'는 국소 및 전신성 염증 및 신경 및 호르몬 경로를 통한 신경-면역 상호작용의 조절인자로 제안된다(문헌 참조: Gallowitsch-Puerta M et al., Life Sci., 2007, 80, 2325-2329; Gallowitsch-Puerta and Pavlov 2007; Rosas-Ballina M et al., Mol. Med., 2009, 15, 195-202; Rosas-Ballina M et al., J. Intern. Med., 2009, 265, 663-679). 니코틴성 ACh 수용체, 특히, α7 유형의 선택성 조절인자, 예를 들면, GTS-21은 내독소 노출 후 사이토킨 생산 및 IL-1β를 약화시킨다. 또한, α7 nAChR은 관절염 발병 및 관절 염증을 치료하기 위한 잠재적 치료학적 전략에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 이해된다(문헌 참조: Westman M et al., Scand. J. Immunol., 2009, 70, 136-140). 또한, α7 nAChR에 대한 추정적 역할이 여러 가지 패혈증, 내독소 쇼크 및 전신성 염증과 관련되어 있다(문헌 참조: Jin Y et al. (2010) Int. J. Immunogenet., Liu C et al., Crit. Care. Med., 2009, 37, 634-641).
혈관신생(angiogenesis)은 세포 생존에서 핵심적인 생리학적 공정이며 암 증식에서 병리학적으로 중요하고; 몇몇 비-뉴런 니코틴성 ACh 수용체, 특히, α7, α5, α3, β2, β4를 포함한다(문헌 참조: Arias HR et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2009, 41, 1441-1451; Heeschen C et al., J. Clin. Invest., 2002, 110, 527-536). 자궁경부암, 폐 발암 및 흡연-노출된 집단에서의 소아 폐 장애의 발병에 있어서 니코틴성 ACh 수용체의 역할이 또한 연구되어 왔다(문헌 참조: Calleja-Macias IE et al., Int. J. Cancer., 2009, 124, 1090-1096; Schuller HM et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 265-277). 몇몇 α7 nAChR 작용제, 부분 작용제는 임상 및 임상전 연구에서 상기 작용제의 효능으로 특징지을 수 있다. α7 nAChR에서의 작용제인 EVP-6124는 정신분열증(EnVivo Pharmaceuticals press release 2009, Jan 12)으로 고통받는 환자들을 대상으로 하는 Ib 상(Phase Ib) 연구 내 감각 공정 및 인지 바이오마커에서 상당히 개선됨을 입증하였다. P II 임상 시험에서 α7 nAChR 작용제인 GTS-21(DMXB-Anabaseine)는 정신분열증과 내독소 유도 TNF-α 방출의 억제 내 인지 결핍을 개선하는데 효능을 나타내었다(문헌 참조: Olincy A et al., Biol. Psychiatry, 2005, 57(8, Suppl.), Abst 44; Olincy A et al., Arch. Gen. Psychiatry, 2006, 63, 630-638; Goldstein R et al., Acad. Emerg. Med., 2007, 14 (15, Suppl. 1), Abst 474). α7 nAChR 작용제인 CP-810123는 임상전 연구에서 잠재적으로 유발된, 스코폴아민(scopolamine)-유도된 치매에 대한 보호 및 암페타민(amphetamine)-유도된 청각의 억제를 나타낸다(문헌 참조: O'Donnell CJ et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 1222-1237). α7 nAChR 작용제인 SSR-180711A는 임상전 연구에서 학습 및 기억을 증진시키고 MK-801/스코폴아민-유도된 기억 상실 및 전단펄스(prepulse) 억제에 대해 보호하였다(문헌 참조: Redrobe JP et al., Eur. J. Pharmacol., 2009, 602, 58-65; Dunlop J et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 328, 766-776; Pichat P et al., Neuropsychopharmacology, 2007, 32, 17-34). SEN-12333은 임상전 연구 내 수동회피실험(passive avoidance test)에서 스코폴아민-유도된 기억상실증에 대해 보호하였다(문헌 참조: Roncarati R et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 329, 459-468). α7 nAChR에서의 작용제인 AR-R-17779는 랫트(rat)에서 사회적 인식 작업이 개선됨을 나타내었다(문헌 참조: Van KM et al., Psychopharmacology (Berl), 2004, 172, 375-383). α7 nAChR에서의 작용제인 ABBF는 랫트에서 모리스 미로 작업(Morris maze task)에서 사회적 인식 기억 및 작업 기억을 개선시킨다(문헌 참조: Boess FG et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 321, 716-725). 선택성 α7 nAChR 작용제인 TC-5619는 정신분열증의 양성 및 음성 증상 및 인지 기능장애를 갖는 동물 모델에서 효능을 입증하였다.(문헌 참조: Hauser TA et al., Biochem. Pharmacol., 2009, 78, 803-812).
표적 수용체를 직접적으로 자극시키지 않고 ACh의 내인성 콜린 신경전달물질을 강화 또는 강력하게 하는 대안적 전략은 α7 nAChR의 양성 알로스테릭 조절인자(positive allosteric modulation)(PAM)이다(문헌 참조: Albuquerque EX et al., Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 2001, 15 Suppl 1, S19-S25). 몇몇 PAM는 임상전 발견 단계이기는 하지만 특징을 나타낸다. A-86774, α7 nAChR PAM은 정신분열증의 임상전 모델에서 T:C 비율을 상당히 감소시킴으로써 DBA/2 마우스에서 감각 개폐(sensory gating)를 개선시킨다(문헌 참조: Faghih R et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 3377-3384). XY-4083, α7 nAChR PAM은 수용체 둔감 동력학을 변경하지 않고 DBA/2 마우스에서 감각운동성 개폐 결핍 및 8-암(arm) 방사상 미로에서 기억 획득을 정상화시킨다(문헌 참조: Ng HJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U. S. A., 2007, 104, 8059-8064). 또 다른 PAM, PNU-120596은 α7 nAChR 둔감각 키네틱을 현저히 변형시키는 동시에 MK-801에 의한 전단 펄스 억제의 방해에 대항하여 자발적으로 보호한다. 다른 PAM인 NS-1738은 모리스 미로 작업(Morris maze task)에서 사회적 인식 및 공간적 기억 습득의 동물 모델에서 생체 내 효능을 나타내었다(문헌 참조: Timmermann DB et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 323, 294-307). 또한, 몇몇 공개된 특허/출원이 아래에 나열되어 있다 - 문헌 US제20060142349호, US제20070142450호, US제20090253691호, WO제2007031440호, WO제2009115547호, WO제2009135944호, WO제2009127678호, WO제2009127679호, WO제2009043780호, WO제2009043784호, US제7683084호, US제7741364호, WO제2009145996호, US제20100240707호, WO제2011064288호, US제20100222398호, US제20100227869호, EP제1866314호, WO제2010130768호, WO제2011036167호, 및 US제20100190819호는 니코틴성 ACh 수용체의 알로스테릭 조절인자의 효능을 기재하고 있으며 이의 치료학적 잠재력을 강조하고 있다.
발명의 요약
본 발명의 하나의 국면에 따르면, 일반적인 화학식 I으로 나타내어지는 화합물, 이의 호변이성질체(tautomeric form), 이의 입체이성질체(stereoisomer), 이의 유사체(analogue), 이의 전구약물(prodrug), 이의 동위원소 치환된 유사체(isotopically substituted analogue), 이의 대사산물(metabolite), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체(polymorph), 이의 용매화물(solvate), 이의 광학 이성질체(optical isomer), 이의 포접화합물(clathrate), 이의 공결정(co-crystal), 적합한 약제와 이들의 조합 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 알츠하이머병(AD), 경도 인지 장애(MCI), 노인성 치매, 혈관 치매, 파킨슨병의 치매, 주의력결핍장애, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 루이 소체(Lewy body)와 관련된 치매, AIDS 치매 복합증(ADC), 픽병(Pick's disease), 다운증후군과 관련된 치매, 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 외상성 뇌손상(TBI)과 관련된 인지 결핍, 발작과 관련된 인지 저하, 발작후 신경보호, 정신분열증과 관련된 인지 및 감각운동 개폐 결핍, 양극성 장애와 관련된 인지 결핍, 우울증과 관련된 인지 손상, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 금단 현상, 상처 치료와 관련된 신혈관 성장에 대한 요구, 피부 이식의 혈관신생과 관련된 신혈관 생성에 대한 요구, 및 순환 결핍, 관절염, 류마티스성 관절염, 건선, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 고환염, 염증성 장질환, 셀리악병(celiac disease), 치주염, 유육종증(sarcoidosis), 췌장염, 장기 이식 거부, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 패혈쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증, 우울증, 및 류마티스성 척추염과 같은 질환 또는 장애 또는 증세의 치료 및/또는 예방에 유용한, 일반적인 약제학적으로 사용되는 담체, 희석제등과 조합하는, 본원에 정의된 일반적인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 이의 유사체, 이의 전구약물, 이의 동위원소 치환된 유사체, 이의 대사산물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 광학 이성질체, 이의 포접화합물 및 이의 공결정을 함유하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 다수(major) 또는 소수(minor) 신경인식 장애, 또는 신경병성으로 인해 발생하는 장애로서 분류된 또는 진단된 질환 또는 장애 또는 증세의 치료 및/또는 예방에 유용한, 일반적인 약제학적으로 사용되는 담체, 희석제등과 조합하는, 본원에 정의된 일반적인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 이의 유사체, 이의 전구약물, 이의 동위원소 치환된 유사체, 이의 대사산물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 광학 이성질체, 이의 포접화합물 및 이의 공결정을 함유하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을, 주의력결핍과다활동장애, 정신분열증, 및 알츠하이머병, 파킨슨 치매, 혈관 치매 또는 루이 소체와 관련된 치매, 외상성 뇌손상과 같은 기타 인지 장애의 치료에 있어 유용한 약제와 조합 또는 부가하여 투여하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 신경병성 장애용 질환 조절 약물 또는 생물제제, 도파민성 약물, 항우울제, 또는 전형적 또는 비정형적 항정신병제와 조합 또는 부가하여 투여하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 다수 또는 소수 신경인식 장애, 또는 신경병성으로 인해 발생하는 장애로서 분류된 또는 진단된 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 장애 또는 증세를 치료하기 위한 약제를 제조하는 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 주의력결핍과다활동장애, 정신분열증, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨 치매, 혈관 치매 또는 루이 소체와 관련된 치매, 및 외상성 뇌손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 장애 또는 증세를 치료하기 위한 약제를 제조하는 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 아세틸콜린에스테라제 억제제, 신경병성 장애용 질환 조절 약물 또는 생물제제, 도파민성 약물, 항우울제, 또는 전형적 또는 비정형적 항정신병제와 조합 또는 부가하는, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 일반적인 화학식 I의 신규 화합물, 이의 호변이성질체(tautomeric form), 이의 입체이성질체(stereoisomer), 이의 유사체(analogue), 이의 전구약물(prodrug), 이의 동위원소 치환된 유사체(isotopically substituted analogue), 이의 대사산물(metabolite), 이의 설폭사이드(sulfoxide), 이의 N-옥사이드(N-oxide), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체(polymorph), 이의 용매화물(solvate), 이의 광학 이성질체(optical isomer), 이의 포접화합물(clathrate), 이의 공결정(co-crystal), 적합한 약제와 이들의 조합 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00002
위의 화학식 I에서,
R1은 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 퍼할로알킬(perhaloalkyl), 및 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 치환된 또는 비치환된 알킬, (R6)(R7)N-, (R6)N(OR7a)-, 및 R6aO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
[R5]a는 'R5' 그룹을 'a'회 반복한 것이고, R5는 각각 할로, 치환된 또는 비치환된 알킬, R8O-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 'a'는 0, 1, 및 2로부터 선택되는 정수이며;
여기서, R6 및 R7은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, R9C(=O)-, R9SO2-로부터 독립적으로 선택되고; 이에 따라, R2가 (R6)(R7)N-인 경우, R6 및 R7은 이에 부착된 질소 원자와 함께, S, N, O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자/그룹을 함유하는 3원 내지 10원 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 포화 또는 불포화, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 또는 스피로일 수 있거나, 또는 상기 헤테로사이클은 알킬렌 가교(bridge)를 함유할 수 있고;
R6a는 수소 및 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고;
R7a는 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택되고;
여기서, R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 퍼할로알킬로부터 선택되고;
여기서, R9는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 상기 "알킬", "알케닐", 및 "알키닐"은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 치환체로 치환되며;
상기 "사이클로알킬"은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 치환체로 치환되며;
상기 "아릴"은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며;
상기 "헤테로사이클릴"은 환 탄소 상에서 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 치환체로 치환되며;
상기 "헤테로사이클릴"은 환 질소 상에서 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10aOC(=O)-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
상기 "헤테로아릴"은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 및 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며;
상기 "3원 내지 10원 헤테로사이클릭 환"은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고;
여기서, A1은 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
R10a는 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
구조 내 원자의 수의 범위가 지시된 바와 같은 경우(예를 들면, C1 -12, C1 -8, C1-6, 또는 C1 -4 알킬, 알킬아미노 등), 지시된 범위 내에 있는 임의의 소 범위 또는 각각의 수의 탄소 원자가 또한 사용될 수 있음이 분명히 고려될 것이다. 따라서, 예를 들면, 본원에 참조되어 있는 임의의 화학 그룹(예: 알킬, 알킬아미노 등)에 대해 사용된 바와 같은 1개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C8), 1개 내지 6개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C6), 1개 내지 4개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C4), 1개 내지 3개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C3), 또는 2개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들면, C2-C8)의 반복은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 및/또는 12개의 탄소 원자를 포함하고 구체적으로는 적절한 경우, 이의 임의의 소 범위(예를 들면, 적절한 경우, 1개 내지 2개의 탄소 원자, 1개 내지 3개의 탄소 원자, 1개 내지 4개의 탄소 원자, 1개 내지 5개의 탄소 원자, 1개 내지 6 개의 탄소 원자, 1개 내지 7 탄소 원자, 1개 내지 8개의 탄소 원자, 1개 내지 9개의 탄소 원자, 1개 내지 10개의 탄소 원자, 1개 내지 11개의 탄소 원자, 1개 내지 12개의 탄소 원자, 2개 내지 3개의 탄소 원자, 2개 내지 4개의 탄소 원자, 2개 내지 5개의 탄소 원자, 2개 내지 6개의 탄소 원자, 2개 내지 7개의 탄소 원자, 2개 내지 8개의 탄소 원자, 2개 내지 9개의 탄소 원자, 2개 내지 10개의 탄소 원자, 2개 내지 11개의 탄소 원자, 2개 내지 12개의 탄소 원자, 3개 내지 4개의 탄소 원자, 3개 내지 5개의 탄소 원자, 3개 내지 6개의 탄소 원자, 3-7개의 탄소 원자, 3개 내지 8개의 탄소 원자, 3개 내지 9개의 탄소 원자, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 3개 내지 11개의 탄소 원자, 3개 내지 12개의 탄소 원자, 4개 내지 5개의 탄소 원자, 4-6개의 탄소 원자, 4개 내지 7개의 탄소 원자, 4개 내지 8개의 탄소 원자, 4개 내지 9개의 탄소 원자, 4개 내지 10개의 탄소 원자, 4개 내지 11개의 탄소 원자, 및/또는 4개 내지 12개의 탄소 원자 등)로 기술된다.
본원의 상기한 양태들 중의 하나에서, R1은 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택된다.
상기한 양태들 중의 임의의 하나에서, R2는 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택된다.
상기한 양태들 중의 임의의 하나에서, R3은 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택된다.
상기한 양태들 중의 임의의 하나에서, R4는 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 아릴로서 선택된다.
상기한 양태들 중의 임의의 하나에서, 'a'는 바람직하게는 0으로서 선택된다.
상기한 양태들 중의 임의의 하나에서, R1은 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택되고; R2는 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택되고; R3은 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택되고; R4는 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 아릴로서 선택되며; 'a'는 바람직하게는 0으로서 선택된다.
화학식에서 사용된 일반적인 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다; 그러나, 기술된 의미는 용어의 범위 자체를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 바람직하게는, 알킬 쇄는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 보다 바람직하게는, 알킬 쇄는 6개까지 탄소 원자를 함유할 수 있다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 n-헥실을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 본원에서 상기 정의한 '알킬' 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 2개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 본원에서 상기 정의한 '알킬' 그룹을 의미한다.
본원에 정의한 바와 같은 '알킬', '알케닐' 또는 '알키닐'은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 여기서, R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며; A1은 S 및 O로부터 선택되고; R10a는 알킬, 알케닐, 알키닐 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "퍼할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미하고; 여기서, 상기 알킬 그룹의 모든 수소 원자는 할로겐으로 치환된다. 퍼할로알킬 그룹은 트리플루오로메틸, 펜타플로오로에틸 등으로 예시된다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 비-방향족 환 시스템, 바람직하게는, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 사이클로알킬 환을 의미한다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 비사이클릭 환 시스템은 또한 모노사이클릭 환의 2개의 비-인접한 탄소 원자가 알킬렌 가교(alkylene bridge)에 의해 연결된 가교된 모노사이클릭 환 시스템으로 예시된다. 비사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난, 및 비사이클로[4.2.1]노난, 비사이클로[3.3.2]데칸, 비사이클로[3.1.0]헥산, 비사이클로[410]헵탄, 비사이클로[3.2.0]헵탄, 및 옥타하이드로-1H-인덴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 트리사이클릭 환 시스템은 비사이클릭 환의 2개의 비-인접한 탄소 원자가 하나의 결합 또는 알킬렌 가교에 의해 연결되는 비사이클릭 환 시스템으로 예시된다. 트리사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는 트리사이클로[3.3.1.03.7]노난 및 트리사이클로[3.3.1.13.7]데칸(아다만탄(adamantane))을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 용어 사이클로알킬은 또한 스피로 시스템을 포함하고, 여기서, 상기 환 중의 하나는 단일 탄소 원자 상에 환형되며, 환 시스템은 스피로[2.5]옥탄, 스피로[4.5]데칸, 스피로[비사이클로[4.1.0]헵탄-2,1'-사이클로펜탄], 헥사하이드로-2'H-스피로[사이클로프로판-1,1'-펜탈렌]으로 예시된다.
본원에 정의된 바와 같은 상기 사이클로알킬은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 여기서, R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며; A1은 S 및 O로부터 선택되며; R10a는 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
용어 "아릴"은 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐(anthracenyl), 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐(azulenyl) 등이다. 아릴 그룹은 또한 테트라하이드로-나프탈렌과 같은 부분 포화된 비사이클릭 및 트리사이클릭 방향족 탄화수소를 포함한다. 상기 아릴 그룹은 또한 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일; 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일; 2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일; 2,3-디하이드로-벤조푸란-4-일; 2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일; 2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-7-일; 벤조[1,3]디옥솔-4-일; 벤조[1,3]디옥솔-5-일; 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐; 2,3-디하이드로벤조티엔-4-일, 2-옥소인돌린-5-일과 같은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환과 융합된 아릴 환을 포함한다.
본원에 정의된 바와 같은 아릴은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 알킬-N(H)SO2-, 및 H2NSO2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 O, N, 또는 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 환 헤테로원자, 및 나머지 환 원자가 탄소인(달리 언급되지 않는 한 적절한 수소 원자를 가짐) 5원 내지 14원 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 여기서, 환 시스템 내 적어도 하나의 환은 방향족이다. 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴 그룹의 각각의 환의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 하나의 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 1-옥소-피리딜, 푸란일, 티에닐, 피롤일, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸란일, 인돌리지닐, 이미다조피리딜, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 피롤로[2,3]피리미디닐, 피라졸로[3,4]피리미디닐, 및 벤조(b)티에닐, 2,3-티아디아졸릴, 1H-피라졸로[5,1-c]-1,2,4-트리아졸릴, 피롤로[3,4-d]-1,2,3-트리아졸릴, 사이클로펜타트리아졸릴, 3H-피롤로[3,4-c]이속사졸릴 등을 포함한다.
본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 및 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 '사이클로알킬' 그룹을 의미하고, 여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O2)-, -S(O)-, -N(Rm)-, -Si(Rm)Rn-으로 치환되며, 여기서, Rm 및 Rn은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통한 모 분자 잔기에 연결될 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐. 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1.1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐, 및 트리티아닐이지만, 이에 제한되지는 않는다. 비사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디티올릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란일, 2,3-디하이드로-1-벤조티에닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 용어 헤테로사이클은 또한 아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 아자비사이클로[3.3.1]노난 등과 같은 가교된 헤테로사이클릭 시스템을 포함한다.
헤테로사이클릴 그룹은 환 탄소 상에서 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 여기서, R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고; A1은 S 및 O로부터 선택되며; R10a는 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
헤테로사이클릴 그룹은 환 질소(들) 상에서 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10aOC(=O)-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체로 추가로 치환될 수 있고; 여기서, R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며; R10a는 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
용어 '옥소(oxo)'는 모 그룹(parent group)에 부착된 2가 산소(=O)를 의미한다. 예를 들면, 탄소에 부착된 옥소는 카보닐을 형성하고, 사이클로헥산 상에 치환된 옥소는 사이클로헥사논 등을 형성한다.
용어 '환형된(annulated)'은 환형 시스템의 탄소 원자에서 또는 융합된 또는 스피로 환 시스템의 경우에서와 같이 환형 시스템의 결합을 가로질러 다른 환과 환형된다.
용어 "가교된(bridged)"은 2개의 비인접한 환 원자를 연결하는 1개 내지 4개의 메틸렌 유닛을 갖는 알킬렌 가교를 함유하는 것으로 고려되는 환 시스템을 의미한다.
본원에 기재된 화합물, 이의 입체이성질체, 라세미체(racemate), 약제학적으로 허용되는 염에서, 일반적인 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
4-(2-(4-클로로페닐)-3,5-디메틸-4-프로피오닐-1H-피롤-1-일)벤젠설폰아미드; 및
4-(2-(4-클로로페닐)-3-에틸-5-메틸-4-프로피오닐-1H-피롤-1-일)벤젠설폰아미드.
전조 화합물( prophetic compound )가 아래에 나열되어 있다:
4-(2-(4-클로로페닐)-3,5-디메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피롤-1-일)벤젠설폰아미드.
4-(2-(4-클로로페닐)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-카보닐)-3,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠설폰아미드.
4-(3-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐)-5-(4-클로로페닐)-2,4-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠설폰아미드.
4-(2-(4-클로로페닐)-3,5-디메틸-4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카보닐)-1H-피롤-1-일)벤젠설폰아미드.
4-(3-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)-5-(4-클로로페닐)-2,4-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠설폰아미드.
본 발명의 다른 국면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 일반적인 화학식 I의 화합물은 아래 기재된 방법에 의해 제조되었다. 그러나, 본 발명은 이들 방법으로 제한되지 않으며, 또한, 상기 화합물은 문헌 내 구조적으로 관련된 화합물에 대해 기재된 공정을 사용함으로써 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00003

반응식 1은 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 합성하는 경로를 나타낸다.
화학식 II의 화합물은 문헌 EP 제2168959호에 기재된 바와 같이 산의 존재하에 화학식 III의 산 클로라이드와 프리델 크래프트 아실레이션(Friedal Craft acylation) 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 프리델 크래프트 반응은 당해 분야에 잘 알려진 상이한 조건하에 수행될 수 있다. 또한, 당업자는 기타 가능한 다수의 방법으로, R3 및 R4 가 본원에 상기한 화학식 I의 화합물의 기재와 동일한 화학식 IV의 화합물에 도달할 수 있음을 인식할 것이다.
R3 및 R4가 할로겐화에 있어서 일반적인 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 동일한 화학식 IV의 화합물로 화학식 V의 화합물을 수득한다. 할로겐화는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 메탄올, THF, 1,4-디옥산 등과 같은 유기 용매, 또는 이의 적합한 혼합물에서 브롬, 요오드, NCS, NBS, NIS, 염화이산화황, 염화제2구리, 브롬화구리 또는 요오드화 구리를 사용하는 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용된 공정에 따라 수행될 수 있다. 바람직하게는, 할로겐화는 디클로로메탄 또는 메탄올 중에 염화 브롬 또는 염화구리를 사용하여 수행된다.
R3 및 R4가 화합물 IV에 정의된 바와 동일하고, X1이 할로겐인 화학식 V의 화합물을, R1이 일반적인 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 동일한 화학식 VI의 화합물과, THF, 아세토니트릴, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 용매에서 가열 조건으로 탄산칼륨, 수소화나트륨, 바람직하게는 분쇄된 나트륨과 같은 염의 존재하에 실온에서 반응시켜 디케토 에스테르(화학식 VII의 화합물)를 수득한다.
화학식 VI의 화합물은 문헌 참조: Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 2590 and Journal of Med. Chemistry, 1997, 40, 547에 기재된 공정에 따라 제조될 수 있다.
이후, R1, R3, R4가 상기 정의된 바와 동일한 화학식 VII의 화합물을, 화학식 VIIa의 화합물과, 아세트산과 같은 용매에서 가열 조건 하에 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득한다.
화학식 VIIa의 화합물은 일반적으로 시판되어 이용가능하거나 또는 문헌 참조: WO제200429066호 또는 Chemistry, A European Journal 2011, 17(21), 5903-5907에 제공된 공정을 사용하여 동일하게 제조될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물을 가수분해하여 화학식 IX의 화합물을 수득한다. 가수분해는 알콜, THF, 물, 또는 적합한 비율의 이들의 혼합물과 같은 용매 중에 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬과 같은 시약을 사용하여 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용되거나 또는 당해 분야에 공지된 표준 공정으로 수행될 수 있다. 바람직하게, 화학식 VIII의 화합물의 가수 분해는 수산화나트륨 수용액과 에탄올을 사용하여 수행된다.
R1, R3, R4, R5 및 'a'가 상기 정의된 바와 동일한 화학식 IX의 화합물은 유기 합성 화학에 공지된 표준 공정을 사용하거나 또는 바람직하게는 디클로로메탄 중의 염화옥살릴과 DMF와의 반응에 이어 디클로로메탄 중의 트리에틸아민의 존재하에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와의 반응시켜 이의 상응하는 산 클로라이드로 전환시켜 화학식 X의 화합물을 제공한다.
화학식 X의 화합물은, R2가 치환된 또는 비치환된 알킬이고, X1이 할로겐인 그리냐르(Grignard) 시약 R2MgX1과 반응시켜, R2가 치환된 또는 비치환된 알킬인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 X의 화합물과 R2MgX1와의 반응은 문헌 참조: J. Med. Chem., 2009, 52, 3377에 기재된 공정에 따라 수행될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은, R6 및 R7이, R9C(=O)- 및 R9SO2-을 제외하고 일반적인 화학식 I에서 R2의 정의하에 정의된 화학식 (R6)(R7)NH, (R6)(OR7)NH의 아민과 대체적으로 반응하여, R2가 (R6)(R7)N- 및 (R6)(OR7)N-로부터 선택되고, R6 및 R7이 R9C(=O)- 및 R9SO2-을 제외하고 일반적인 화학식 I에서 R2의 정의하에 정의된 화학식 I의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 당업자에게 공지된 바와 같이 카복실산을 아미드로 전환하는데 공지된 조건에 따라 수행되었다. 상기 반응은 용매, 예를 들면, DMF, THF, 클로로포름 및 디클로로메탄을 포함하는 할로겐화된 탄화수소, 크실렌, 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 또는 이의 혼합물 등의 존재하에, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 적합한 염기의 존재하에 0 내지 50℃의 온도에서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(BOPCl), O-벤조 트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 시약, 1-벤조-트리아졸릴옥시트리스-(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), DMAP, 사이클로포스와 같은 포스포늄계 커플링제, 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT), 하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT) 등과 같은 보조 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
R2가 (R6)(R7)N- 및 (R6)(OR7a)N-로서 선택되고, R6 및 R7이 R9C(=O)- 및 R9SO2-로부터 선택되는 화학식 I의 화합물은 문헌 참조: Tet. Lett. 2007, 48, 5181-5184 및 문헌 참조: Syn. Lett. 2005, 13, 2089-2091에 기재된 화학법을 사용하여 제조될 수 있다.
용어 '실온'은 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위를 갖는 임의의 온도를 나타내며, 이를 제외하고 그렇지 않은 경우 본 명세서에 구체적으로 기재되어 있다.
본 발명의 중간체 및 화합물은 공지된 방식 자체, 예를 들면, 진공하에 용매를 증류시키고 적합한 용매, 예를 들면, 펜탄, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 이의 조합으로부터 수득된 잔사를 재결정시키거나 또는 정제 방법 중의 하나, 예를 들면, 칼럼 크로마토그래피(예를 들면, 섬광 크로마토그래피)를, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 헥산, 메탄올, 아세톤 및 이의 조합과 같은 용출제를 사용하여 알루미나 또는 실리카겔과 같은 적합한 지지 물질 상에서 수행함으로써 정제 형태로 수득할 수 있다. 분취용 LC-MS 방법이 또한 본원에 기재된 분자를 정제하기 위해 사용된다.
화학식 I의 화합물의 염은 적합한 용매, 예를 들면, 염화메틸 또는 클로로포름 또는 저분자량 지방족 알콜, 예를 들면, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 염화된 탄화수소 중에 화합물을 용해시킨 후, 문헌 참조: Berge S.M. et al. "Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1-19 (1977) 및 안내서 참조: pharmaceutical salts properties, selection, and use by P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley-VCH (2002)에 기재된 바와 같은 바람직한 산 또는 염기로 처리함으로써 수득할 수 있다. 적합한 염의 목록은 또한 문헌 참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)에서 찾을 수 있다. 예를 들면, 상기 바람직한 염은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨 또는 칼륨)의 염, 알칼리토금속(예를 들면, 칼슘)의 염, 또는 암모늄의 염일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 조성물은, 염산, 브롬화수소산, 과염소산, 질산, 티오시안산, 황산, 및 인산과 같은 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜릭산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 및 푸마르산과 같은 유기산과의 반응, 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 무기 염기와의 반응에 의해 형성된, 약제학적으로 허용되는 산-첨가, 염기 중화 또는 첨가 산으로서 잠재적으로 투여될 수 있다. 염으로의 전환은 염기 화합물을 화학량론적 양 이상의 적절한 산으로 처리하여 달성된다. 전형적으로 유리 염기는 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올, 메탄올 등과 같은 불활성 유기 용매 중에 용해되고, 산은 유사한 용매에 첨가된다. 혼합물은 적합한 온도(예를 들면, 0℃ 내지 50℃)에서 유지된다. 생성된 산 침전물은 자체적으로 침전되거나 또는 덜 극성인 용매를 갖는 용액으로 검출될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 입체 입성질체는 임의적으로 활성 아민, 산 또는 착물 형성제를 사용하고, 분별 결정화 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체 염/착물을 분리하는 아키랄 화합물의 입체특이성 합성 또는 분해로 제조될 수 있다.
용어 "전구약물(prodrug)"은 화합물의 유도체, 여기서 유도체는 온혈 동물, 예를 들면, 사람에 투여한 경우 화합물(약물)로 전환되는 화합물의 유도체를 의미한다. 본 발명의 화합물의 효소적 및/또는 화학적 가수분해는 입증된 약물 형태(모 카복실산 약물)가 방출되고, 잔기 또는 잔기들이 남은 비독성으로 분열되거나 또는 대사되어서 비독성 대사 생성물을 생성하는 방식으로 발생된다. 예를 들면, 카복실산 그룹은 예를 들면, 메틸 그룹 또는 에틸 그룹과 에스테르화시켜 에스테르를 수득할 수 있다. 에스테르가 대상체에게 투여되면, 에스테르는 효소적 또는 비효소적, 환원적, 산화적 또는 가수분해적으로 분할되어 음이온 그룹을 나타낸다. 음이온 그룹은 잔기(예를 들면, 아실옥시메틸 에스테르)와 에스테르화될 수 있고, 분할되어 중간체 화합물로 나타나며, 이후 분해되어 활성 화합물로 수득된다.
전구약물은 화합물을 분리 및 정제하는 동안 인 시츄(in situ)에서, 또는 정제된 화합물을 적합한 유도체화제(derivatizing agent)와 별개로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 하이드록시 그룹은 촉매의 존재하에 카복실산과의 처리를 통해 에스테로 내로 전환될 수 있다. 분해성 알콜 전구약물 잔기의 예는 치환된 또는 비치환된, 분지된 또는 비분지된 저급 알킬 에스테르 잔기, 예를 들면, 에틸 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬아미노 저급-알킬 에스테르, 예를 들면, 디메틸아미노에틸 에스테르, 아실아미노 저급 알킬 에스테르, 아실옥시 저급 알킬 에스테르(예를 들면, 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르, 예를 들면, 페닐 에스테르, 아릴-저급 알킬 에스테르, 예를 들면, 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환체 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르와 임의로 치환되는 벤질 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드, 및 하이드록시 아미드를 포함한다.
니코틴성 콜린성 수용체, 특히 α7의 조절로 인지 상태의 범위 즉, 예비-주의력에서부터 주의력 및 이후 작업, 참조, 및 인식 기억에 있어서 효능을 제공할 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열증에서의 인지결함, 단기정신병적 장애, 망상장애, 분열정동장애, 공유정신증적 장애, 편집성 인격장애, 분열성 인격장애, 분열형 인격 장애, 주의력결핍장애, 주의력결핍과다활동장애, 우울증, 조울증, 주요우울장애, 외상후 스트레스 장애, 범불안장애, 투렛(tourette) 증후군, 순환성 기분 장애(cyclothymic disorder), 기분부전 장애(dysthymic disorder), 광장 공포증(agoraphobia), 공황장애(광장 공포증 포함 또는 미포함), 공포증(사회공포증 포함) 및 양극성 장애 중의 하나 또는 조합을 포함하는 다수의 질환 증세의 치료 및 예방에 있어서 적용됨을 발견할 수 있다(문헌 참조: Thomsen MS et al., Curr. Pharm. Des., 2010, 16, 323-343; Peng ZZ et al., Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 2008, 25, 154-158; Young JW et al., Eur. Neuropsychopharmacol., 2007, 17, 145-155; Martin LF et al., Am. J. Med. Genet., B Neuropsychiatr. Genet., 2007, 144B, 611-614; Martin LF et al., Psychopharmacology (Berl), 2004, 174, 54-64; Feher A et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2009, 28, 56-62; Wilens TE et al., Biochem. Pharmacol., 2007, 74, 1212-1223; Verbois SL et al., Neuropharmacology, 2003, 44, 224-233; Sanberg PR et al., Pharmacol. Ther., 1997, 74, 21-25). 특히, α7 nAChR을 통한 콜린성 시스템은 외상성 뇌 손상-유도된 정신병에서 적용성을 갖는 것으로 보인다. 콜린성 니코틴 치료는 동일하게 약화되는 것으로 보여진다. 따라서, 본 발명은 외상성 뇌 손상에 따른 콜린성 α7 nAChR에서의 결핍을 치료하는데 적용됨을 또한 발견할 수 있다(문헌 참조: Bennouna M et al., Encephale, 2007, 33, 616-620; Verbois SL et al., Neuropharmacology, 2003, 44, 224-233).
또한, 니코틴성 ACh 수용체, 특히, α7 서브타입의 조절은 치매(들)에서와 같은 하향-조절된 콜린성 수용체 발현 및 전달을 보완하는데 도움을 줄 수 있거나, 또한 AD 및 다운 증후군에서 α7-αβ1-42 착물화 및 내재화를 감소시키는 질환 진행을 나타낸다(문헌 참조: Nordberg A et al., Neurotox. Res., 2000, 2, 157-165; Haydar SN et al., Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 5247-5258; Deutsch SI et al., Clin. Neuropharmacol., 2003, 26, 277-283). 대략적으로, 본 발명은 알츠하이머병, 루이 소체와 관련된 치매, 다운 증후군, 두부외상, 발작, 고혈압, 파킨슨병, 헌팅톤 병, 프리온병, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 방사선 요법, 뇌 종양, 정상압수두증, 경막하혈종, 사람면역결핍바이러스(HIV) 감염, 비타민 결핍, 갑상선기능저하증, 약물, 알콜, 납, 수은, 알루미늄, 중금속, 매독, 라임병, 바이러스성 뇌염, 진균 감염 및 크립토코쿠스증(cryptococcosis) 중의 하나 또는 조합을 포함하는 다수의 질환 증세의 치료 및 예방에 있어서 적용됨을 발견할 수 있다(문헌 참조: Zhao X et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 2001, 939, 179-186; Perry E et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 215-222; Harrington CR et al., Dementia, 1994, 5, 215-228; Wang J et al., J. Neurosci. Res., 2010, 88, 807-815; Duris K et al., Stroke 2011, 42(12), 3530-6). 따라서, 본 발명은 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경병성 질환의 초기 단계 확인 후 즉시 예방 및 방지 대책으로 또한 적용됨을 발견할 수 있다.
니코틴성 ACh 수용체, 특히 α4β2, α3β4 및 α7의 조절은 니코틴, 칸나비스 중독에 대한 치료 및 재발 방지의 개발에 있어서 의미를 가질 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 니코틴 중독, 칸나비스 중독의 예방 또는 치료, 및 니코틴 또는 칸나비스 중독의 재발 방지에 있어서 적용됨을 발견할 수 있다. 따라서, 본 발명은 비-반응성 중독 환자, 탈중독 요법으로 지나친 부작용 또는 장기간 유지 요법이 요구되는 환자를 위한 대체 요법을 또한 제공할 수 있다(문헌 참조: Kuzmin A et al., Psychopharmacology (Berl), 2009, 203, 99-108; Weiss RB et al., PLoS Genet., 2008, 4, e1000125; Solinas M et al., J. Neurosci., 2007, 27, 5615-5620; Ebbert JO et al., Patient. Prefer. Adherence, 2010, 4, 355-362).
본 발명은 또한, 말초신경계(PNS), 당뇨병후 신경통(PDN), 포진후 신경통(PHN), 다발경화증(multiple sclerosis), 파킨슨병, 요통, 섬유근육통, 수술후 통증, 급성 통증, 만성 통증, 단발신경병증, 원발측삭경화증(primary lateral sclerosis), 가성 연수마비(pseudobulbar palsy), 진행성근육위축증(progressive muscular palsy), 진행성 연수마비(progressive bulbar palsy), 소아마비증후군, 다발신경병증 유도된 당뇨병, 급성 탈수초성 다발신경병증[길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)], 급성 척수성 근위축증[베르드니히-호프만병(Werdnig-Hoffman disease) 및 2차 신경병성 중의 하나 또는 조합을 포함하는 다수의 통증 증세의 치료 및 예방에 있어서 적용됨을 발견할 수 있다(문헌 참조: Donnelly-Roberts DL et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 285, 777-786; Rowley TJ et al., Br. J. Anaesth., 2010, 105, 201-207; Bruchfeld A et al., J. Intern. Med., 2010, 268, 94-101).
본 발명은 TNF-α를 포함하는 과다 염증 및 통증 통증과 관련된 상태의 치료 및 예방에 있어서 적용됨을 발견할 수 있고, 이에 따라, 류마티스성 관절염, 골 흡수 질환, 죽상동맥경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 염증, 암 통증, 근변성(muscle degeneration), 골관절염(osteoarthritis), 골다공증, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 비염, 췌장염, 척추염, 급성호흡곤란증후군(ARDS), 관절 염증, 아나필락시스(anaphylaxis), 허혈성 재관류 손상(ischemia reperfusion injury), 다발경화증, 뇌말라리아(cerebral malaria), 패혈쇼크(septic shock), 이식의 조직 거부, 뇌 외상, 독성 쇼크 증후군, 헤르페스 바이러스 감염(HSV-1 & HSV-2), 대상포진 감염, 패혈증, 발열, 근육통, 천식, 포도막염(uveitis), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 비만-관련된 질환 및 내독소혈증 중의 임의의 하나 또는 조합에 있어서 징후 완화를 제공한다(문헌 참조: Giebelen IA T et al., Shock, 2007, 27, 443-447; Pena G et al., Eur. J. Immunol., 2010, 40, 2580-2589).
따라서, 본 발명은 일반적인 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 등과 조합하여, 본원에 정의된 바와 같은 일반적인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 이의 유사체, 이의 전구약물, 이의 동위원소로 치환된 유사체, 이의 대사산물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 광학 이성질체, 이의 포접화합물, 및 이의 공결정을 함유하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
약제학적으로 허용되는 담체(또는 부형제)는 바람직하게는 본 발명의 화합물에 화학적으로 불활성이며, 사용 조건 하에 유해한 부작용 또는 독성을 갖지 않는다. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체는 바람직하게는 식염수(예를 들면, 0.9% 식염수), 크레모포어(Cremophor) EL(제조원: Sigma Chemical Co., St. Louis, MO로부터 시판되는 피마자유 및 에틸렌 옥사이드의 유도체임)(예를 들면, 5% 크레모포어 EL/5% 에탄올/90% 식염수, 10% 크레모포어 EL/90% 식염수, 또는 50% 크레모포어 EL/50% 에탄올), 프로필렌 글리콜(예를 들면, 40% 프로필렌 글리콜/10% 에탄올/50% 물), 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 40% PEG 400/60% 식염수), 및 알콜(예를 들면, 40% 에탄올/60% 물)을 포함한다. 바람직한 약제학적 담체는 PEG 400와 같은 폴리에틸렌 글리콜, 및 특히, 40% PEG 400 및 60% 물 또는 식염수를 포함하는 조성물이다. 담체의 선택은 선택된 특정 화합물 또는 조성물에 투여하기 위해 사용되는 특정 방법에 의해 일부 결정될 것이다. 이에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물의 다양한 적합한 제형이 존재하게 된다.
경구용, 분무용, 비경구용, 피하, 정맥, 동맥, 근육내, 복막내, 직장, 및 질내 투입용 제형은 단지 예시적이며 이에 제한되지는 않는다.
약제학적 조성물은 비경구적, 예를 들면, 정맥내, 동맥내, 피하, 내피, 경막내, 또는 근육내로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 수성 및 비수성, 등장 무균 주입 용액을 포함하여 비경구적 투여에 적합한 허용가능한 담체 중에 용해되거나 현탁된 본 발명의 화합물의 용액을 포함하는 비경구적 투여용 조성물을 제공한다.
종합적으로 비경구용 조성물에 대해 약제학적으로 유효한 담체에 대한 조건은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 다음 문헌[참조: Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982), 및 ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986)]을 참조한다. 이러한 조성물은 항산화제, 완충제, 제균제를 함유하는 용액, 및 상기 제형을 의도된 수혈인의 혈액과 등장이 되도록 하는 용질, 및 현탁제, 용매화제, 증점화제(thickening agent), 안정화제, 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 현탁액을 포함한다. 상기 화합물은 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련된 당 용액, 에탄올, 이소프로판올(예를 들면, 국소 적용), 또는 헥사데실 알콜과 같은 알콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 디메틸설폭사이드, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올과 같은 글리세롤 케탈, 폴리(에틸렌글리콜) 400과 같은 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드, 또는 약제학적으로 허용되는 계면 활성제, 예를 들면, 비누 또는 세정제, 현탁제, 예를 들면, 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 카복시메틸셀룰로스를 첨가하거나 첨가하지 않은 아실화된 지방산 글리세라이드, 또는 유화제, 및 기타 약제학적 보조제를 포함하는 무균 액체 또는 액체의 혼합물과 같은 약제학적 담체 중 생리학적으로 허용되는 희석제에 투여할 수 있다.
비경구적 제형에 유용한 오일은 석유, 동물, 야채, 및 합성 오일을 포함한다. 이러한 제형에서 유용한 오일의 구체적인 예는 땅콩, 콩, 참깨, 면실, 옥수수, 올리브, 바셀린, 미네랄 오일을 포함한다. 비경구적 제형에 사용하는데 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산을 포함한다. 에틸올레이트 및 이소프로필 미리스트산염은 적합한 지방산 에스테르의 예이다.
비경구적 제형에 사용하는데 적합한 비누는 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하며, 적합한 세면제는 예를 들면, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드 및 알킬 피리디늄 할라이드와 같은 (a) 양이온성 세정제, 알킬, 아릴, 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세라이드 설페이트, 및 설포숙시네이트와 같은 (b) 음이온성 세정제, 지방 아민 옥사이드, 지방산 알카놀아미드, 및 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 공중합체와 같은 (c) 비이온성 세정제, (d) 알킬-β-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬-이미다졸린 4급 암모늄 염과 같은 양쪽성 세정제, 및 (e) 이의 혼합물을 포함한다.
비경구적 제형은 전형적으로는 용액 중의 본 발명의 화합물의 약 0.5% 이하 내지 약 25% 이상의 중량으로 함유될 것이다. 보존제 및 완충제가 사용될 수 있다. 주입되는 부위의 통증을 최소화 또는 제거하기 위해서, 이러한 조성물은 약 12 내지 약 17 HLB(hydrophile-lipophile balance)를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제형 중의 계면활성제의 양은 전형적으로 약 5% 내지 약 15% 중량의 범위를 가질 것이다. 적합한 계면활성제는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜을 공중합시켜 형성된, 소수성 염기를 갖는 고분자 부가물의 에틸렌 옥사이드를 포함한다. 비경구적 제형은 단위-용량 또는 앰플 및 바이알과 같은 용기에 밀봉된 멀티-용량으로 제공될 수 있고, 무균 액체 부형제, 예를 들면 단지 사용 직전에 주입용 물을 첨가하여 냉동건조(동결건조)된 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주입 용액 및 현탁액은 무균 분말, 입자 및 정제로부터 제조될 수 있다.
경피성 약물 방출에 유용한 제형을 포함하여 국소 제형은 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 피부에 적용되는 본 발명의 내용과도 적합하다.
경구 투여에 적합한 제형은, 물, 식염수, 또는 오렌지 쥬스와 같은 희석제 중에 용해된 본 발명의 화합물의 유효량과 같은 (a) 액체 용액; 고체 또는 입자로서 본 발명의 화합물의 예정된 양을 각각 함유하는 (b) 캡슐, 사쉐제(sachet), 정제, 로젠지(lozenge), 및 트로키제(troches); (c) 분말; (d) 적절한 액체 중의 현탁제; 및 (e) 적합한 유화제으로 구성될 수 있다. 액체 제형은 희석제, 예를 들면, 물 및 알콜, 예를 들면, 에탄올, 벤질 알콜, 및 폴리에틸렌 알콜을 포함할 수 있고, 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 현탁제, 또는 유화제를 첨가하거나 첨가하지 않을 수 있다. 캡슐 형태는 예를 들면, 계면활성제, 윤활제, 및 불활성 충진제, 예를 들면, 락토스, 슈크로스, 칼슘 포스페이트 및 콘스타치(cornstarch)를 함유하는 일반적인 경질- 또는 연질 쉘 젤라틴 유형일 수 있다. 정제 형태는 하나 이상의 락토스, 슈크로스, 만니톨, 콘스타치, 포테이토 스타치, 알긴산, 미세결정 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 구아검, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 탈크(talc), 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 스테아르산, 및 기타 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕해제, 습윤제, 보존제, 향미제, 및 약제학적으로 상용되는 부형제를 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 향, 일반적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸스(tragacanth)의 성분 및 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아, 에멀젼, 젤과 같은 불활성 염기 중에 본 발명의 화합물을 포함하는 알약을 본 발명의 화합물과 추가하여 포함할 수 있고, 이러한 부형제는 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 단독 또는 기타 적합한 성분을 조합하여 흡입을 통해 투여되는 분무 제형으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 에피이성질체는 계면활성제 및 추진제와 함께 미세하게 분쇄된 형태로 바람직하게 제공된다. 본 발명의 화합물의 전형적인 퍼센트는 약 0.01% 내지 약 20% 중량, 바람직하게는 약 1% 내지 약 10% 중량일 수 있다. 계면활성제는 비독성이어야 하며 바람직하게는 추진제 중에 가용적이다. 대표적인 계면활성제는 6개 내지 22개의 탄소 원자를 함유하는 지방산의 에스테르 또는 부분 에스테르이며, 예를 들면, 지방산 다가 알콜 또는 이의 사이클릭 무수물을 갖는 카프로산, 옥탄산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레스테릭산(olesteric acid) 및 올레산이다. 혼합된 에스테르, 예를 들면, 혼합된 또는 천연 그리세라이드가 사용될 수 있다. 계면활성제는 조성물의 약 0.1% 내지 약 20% 중량, 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 5% 중량으로 구성될 수 있다. 조성물은 일반적인 추진제로 안정된다. 또한, 담체가 비강 전달용 레시틴이 바람직하게 포함될 수 있다. 이들 분무 제형은 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같이 허용가능한 가압된 추진제 내로 위치될 수 있다. 또한, 분무기 또는 스프레이와 같은 비-가압식 제형용 약제물로서 제형화될 수 있다. 이러한 스프레이 제형은 점막에 분무될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 염기 또는 수용성 염기를 유화시키는 것과 같이 다수의 염기를 혼합시킴으로써 좌제로 제조될 수 있다. 질내 투입에 적합한 제형은 당해 분야에 공지된 적절한 담체 성분 화합물에 첨가하여 질좌약, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼, 또는 분무 제형으로 제공될 수 있다.
약제학적 제형중에 화합물의 농도는 다양할 수 있는데, 예를 들면, 약 1% 미만 내지 약 10%, 내지는 최대 20% 내지 50% 초과 중량으로 다양할 수 있고, 선택된 특정 투여 모드에 따라, 유체 용적, 및 점성에 의해 주로 선택될 수 있다.
예를 들면, 정맥 내 주입에 전형적인 약제학적 조성물은 무균 링거(Ringer) 용액 250 ml, 및 본 발명의 적어도 하나의 화합물 100 mg을 함유하도록 구성될 수 있다. 본 발명의 비경구적으로 투여가능한 화합물을 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지되거나 명확할 것이며, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Science (17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985)]에 상세하게 기재되어 있다.
앞서 기재된 약제학적 조성물에 추가하여 본 발명의 화합물은 사이클로덱스트린 포접체와 같은 포접체, 또는 리포좀으로 제형될 수 있음을 당업자는 인식할 것이다. 리포좀은 본 발명의 화합물이 특정 조직, 예를 들면, 림프 조직 또는 악성 간 세포를 표적하는데 역할을 할 수 있다. 또한, 리포좀은 본 발명의 화합물의 반감기를 증가시키는데 사용될 수 있다. 다수의 방법, 예를 들면 문헌[참조: Szoka et al., Ann . Rev . Biophys . Bioeng ., 9, 467 (1980) 및 U.S. 특허 제4,235,871호, 제4,501,728호, 제4,837,028호, 및 제5,019,369호]에 기재된 바와 같이 리포좀을 제조하는데 이용가능하다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나의 양태에서, 알츠하이머병(AD), 경도 인지 장애(MCI), 노인성 치매, 혈관 치매, 파킨슨병의 치매, 주의력결핍장애, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 루이 소체(Lewy body)와 관련된 치매, AIDS 치매 복합증(ADC), 픽병(Pick's disease), 다운증후군과 관련된 치매, 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 외상성 뇌손상(TBI)과 관련된 인지 결핍, 발작과 관련된 인지 저하, 발작후 신경보호, 정신분열증과 관련된 인지 및 감각운동 개폐 결핍, 양극성 장애와 관련된 인지 결핍, 우울증과 관련된 인지 손상, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 금단 현상, 상처 치료와 관련된 신혈관 성장에 대한 요구, 피부 이식의 혈관신생과 관련된 신혈관 생성에 대한 요구, 및 순환 결핍, 관절염, 류마티스성 관절염, 건선, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 고환염, 염증성 장질환, 셀리악병(celiac disease), 치주염, 유육종증(sarcoidosis), 췌장염, 장기 이식 거부, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 패혈쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증, 우울증, 및 류마티스성 척추염과 같은 질환 또는 장애 또는 증세의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
다른 양태에서, 약제학적 조성물은 다수 또는 소수 신경인식 장애, 또는 신경병성으로 인해 발생하는 장애로서 분류된 또는 진단된 질환 또는 장애 또는 증세를 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명은 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을, 주의력결핍과다활동장애, 정신분열증, 및 알츠하이머병과 같은 기타 인지 장애, 파킨슨 치매, 혈관 치매 또는 루이 소체와 관련된 치매, 외상성 뇌손상의 치료에 사용된 약제와 조합 또는 부가하여 투여하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 신경병성 장애용 질환 조절 약물 또는 생물제제, 도파민성 약물, 항우울제, 전형적 또는 비정형적 항정신병제와 조합 또는 부가하여 투여하는 방법을 또한 제공한다.
이에 따라, 화학식 I의 화합물은 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 의해 매개된 장애를 예방 또는 치료하는데 유용하다. 이러한 화합물은 상기 장애를 갖거나 또는 장애에 감염되기 쉬운 대상체에게 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성의 조절이 치료학적으로 잇점을 제공하는 증세를 갖는 포유동물을 치료하는 방법에 있어서 특히 유용하며, 여기서, 상기 방법은 이러한 장애를 갖거나 또는 장애에 감염되기 쉬운 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 달성된다. 본 발명은 또한, 본원에 정의된 일반적인 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 이의 유사체, 이의 전구약물, 이의 동위원소, 이의 대사산물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 광학 이성질체, 이의 포접화합물 및 이의 공결정을, 일반적인 약제학적으로 사용되는 담체, 희석제 등과 조합하여, 본원에 기재된 임의의 방법에서 사용하기 위해 제공된다.
본 발명의 화합물은 질환, 상태 또는 장애를 치료하는데 충분한 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 용량은 당해분야에 공지되어 있다(예를 들면, 문헌[참조: Physicians's Desk Reference (2004)]을 참조한다). 상기 화합물은 문헌[참조: Wasserman et al., Cancer, 36, pp. 1258-1268 (1975) 및 Physicians' Desk Reference, 58th ed., Thomson PDR (2004)]에 기재된 바와 같은 기술을 사용하여 투여될 수 있다.
적합한 용량 및 투여량 섭생은 당업자에게 공지된 통상적인 범위의 기술로 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 최적량 이하인 작은 투여량으로 치료가 시작된다. 이후, 투여량은 작은 증가량으로 증가하여 최적의 효과에 도달할 때까지 증가된다. 본 방법은 개인 체중 kg 당 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 약 0.1 μg 내지 약 50 mg을 투여함을 포함할 수 있다. 70 kg 환자의 경우, 환자의 생리학적 반응에 따라 본 발명의 화합물의 약 10μg 내지 약 200 mg이 보다 일반적으로 사용될 것이다.
본 발명의 제한되지 않는 예로서, 위에 기재된 질환 또는 증세를 치료 또는 예방하는 방법에 대해 본원에 기재된 약제학적 활성제(들)의 용량은 하루당 대상체의 체중을 기준으로 약 0.001 내지 약 1 mg/kg, 예를 들면, 하루당 약 0.001 mg, 0.002 mg, 0.005 mg, 0.010 mg, 0.015 mg, 0.020 mg, 0.025 mg, 0.050 mg, 0.075 mg, 0.1 mg, 0.15 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 또는 1 mg/kg 일 수 있다. 상기한 방법에 대해 본원에 기재된 약제학적 활성제(들)이 용량은 하루당 치료받는 대상체의 체중을 기준으로 약 1 내지 약 1000 mg/kg, 예를 들면, 하루당 약 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 0.020 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 또는 1000 mg/kg일 수 있다.
본원의 양태에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 투여함을 포함하여, 니코틴성 아세틸콜린 수용체로 조절된 증세를 치료, 예방, 완화, 및/또는 억제하는 방법을 제공한다.
용어 "치료", "예방", "완화", 및 "억제", 및 이로부터 유래된 단어들은 100% 또는 완전한 치료, 예방, 완화, 또는 억제를 반드시 의미하지는 않는다. 오히려, 당업자가 잠재적 이익 또는 치료학적 효과를 갖는 것으로 인식되는 다양한 정도의 치료, 예방, 완화, 및 억제가 존재한다. 이러한 관점에서, 본 발명의 방법은 포유동물에서 장애를 임의의 양 및 임의의 수준으로 치료, 예방, 완화, 또는 억제함을 제공할 수 있다. 예를 들면, 이의 증상 또는 증세를 포함하여 증세가, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10%로 감소될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 제공된 치료, 예방, 완화, 또는 억제는 장애, 예를 들면, 암의 하나 이상의 증세 또는 증상의 치료, 예방, 완화, 또는 억제를 포함할 수 있다. 또한, 본원의 목적상, "치료", "예방", "완화", 또는 "억제"는 이의 장애, 또는 증상 또는 증세의 발병을 지연시킴을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 용어 대상체는 마우스와 같은 설치류 목, 래빗과 같은 토기목을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 포유동물을 포함하는 "동물"을 포함한다. 바람직하게는 포유동물은 고양이과(고양이) 및 갯과(개)를 포함하는 식육목이다. 보다 바람직하게는, 포유동물은 솟과(소) 및 돼지과(돼지)를 포함하는 우제목 또는 말과(말)를 포함하는 기제목이다. 가장 바람직하게는, 포유동물은 영장목, 원숭이목(원숭이) 또는 유인원류(사람 및 영장류)이다. 특히 바람직한 포유동물은 사람이다.
다음은 본 명세서에 사용된 약어 및 이의 의미를 나타낸다:
ACh: 아세틸콜린.
AD: 알츠하이머병.
ADC: AIDS 치매 복합증.
ADHD: 주의력결핍과다활동장애.
AIDS: 후천성면역결핍증후군.
ARDS: 급성호흡곤란증후군.
DCC: 1,3-디사이클로헥실카보디이미드.
DCE: 디클로로에탄.
DCM: 디클로로메탄.
DIPEA: 디이소프로필 에틸 아민.
DLB: 루이 소체(Lewy body)를 갖는 치매.
DMF: N,N-디메틸포름아미드.
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드.
FLIPR: 형광측정 영상화 플레이트 판독기(Fluorometric Imaging Plate Reader).
HATU: 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트.
HBSS: 행크스 발란스트 염 용액(Hank's balanced salt solution).
HEPES: 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산.
HMGB: 고 이동성 그룹 박스(high mobility group box).
HOAT: 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸.
HOBT: 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트.
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피.
IL: 인터루킨.
LDT: 외배측피개핵(laterodorsal tegmental nucleus).
LGIC: 리간드-개폐 이온 채널.
MCI: 경도 인지 장애.
NBS: N-브로모석신이미드.
NCS: N-클로로석신이미드.
NIS: N-요오도석신아미드
NNRs: 신경 니코틴성 ACh 수용체.
PAM: 양성 알로스테릭 조절인자(positive allosteric modulation).
PD: 파킨슨병.
PDN: 당뇨병 후 신경통(post-diabetic neuralgia).
PHN: 포진 후 신경통(post-herpetic neuralgia).
PMBO: p-메톡시 벤질옥시.
PNS: 말초 신경계.
TBI: 외상성 뇌 손상.
THF: 테트라하이드로푸란.
TLC: 박층 크로마토그래피.
TMS: 테트라메틸실란.
TNF-α: 종양 괴사 인자 알파(tumor necrosis factor alpha).
VTA: 복측 피개 영역(ventral tegmental area).
α7 nAChR: 니코틴성 아세틸콜린 수용체 α7 서브유닛(subunit).
다음의 실시예들은 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공되는 것으로 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 모든 1HNMR 스펙트럼은 지시된 용매에서 결정되어지며, 화학적 이동(chemical shift)은 국내 표준 테트라메틸실란(TMS)으로부터 δ 유닛 다운필드에 보고되어지며, 인터프론 커플링 상수는 헤르츠 Hertz (Hz)로 나타내어진다.
실시예 1: 4-(2-(4- 클로로페닐 )-3,5-디메틸-4- 프로피오닐 -1 H -피롤-1-일) 벤젠설폰아미드 ( 화합물 1)의 합성
단계 1: 에틸 5-(4-클로로페닐)-2,4-디메틸-1-(4-설파모일페닐)-1H-피롤-3-카복실레이트
Figure pct00004
아세트산(40 ml) 중의 에틸[2-아세틸-4-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-옥소]부틸레이트(문헌: Med.Chem. Res.(1994), 5, 54-62, 1.6g, 5.39 mmol에 주어진 공정에 따라 제조됨) 및 4-아미노벤젠설폰아미드(0.928g, 5.39 mmol)의 혼합물을 교반 하에 95℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 반응의 종료를 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄(100 ml)을 잔사에 가하고, 물(1x 25 ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 용출제로서 디클로로메탄 중의 1% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메쉬(mesh)) 상에 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(1.65 g, 71%)을 수득하였다.
MS: m/z 433 (M+1)
1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16-7.25 (m, 4H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.93 (bs, D2O 2H와 교환됨), 4.33 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.38 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 5-(4-클로로페닐)-2,4-디메틸-1-(4-설파모일페닐)-1H-피롤-3-카복실산
Figure pct00005
에틸 5-(4-클로로페닐)-2,4-디메틸-1-(4-설파모일페닐)-1H-피롤-3-카복실레이트
단계 1에서 수득한 화합물(1.6g, 3.69 mmol)을 에탄올(50 ml) 중에 현탁시키고, 실온에서 NaOH 수용액(물 20 ml 중 2.22g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응의 종료를 TLC로 모니터링 하였다. 반응 혼합물을 감압에서 농축시켰다. 잔사를 용매 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄을 1:1의 비(75 ml)로 혼합한 혼합물에 처리하였다. 유기 층을 붓고 수득된 고체를 물(25 ml)에 처리하여 5N HCl로 pH 7까지 중화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 생성물(1.47g, 98%)을 수득하였다.
MS: m/z 405 (M+1)
1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 12.03 (bs, D2O, 1H와 교환됨), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (bs, D2O 2H와 교환됨), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
단계 3: 5-(4-클로로페닐)-1-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카복스아미드
Figure pct00006
옥사닐 클로라이드(0.908g, 0.60 ml, 7.16 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(50 ml)/DMF(0.544g, 0.50 ml, 7.16 mmol) 중의 5-(4-클로로페닐)-2,4-디메틸-1-(4-설파모일페닐)-1H-피롤-3-카복실산(단계 2, 1.45g, 3.58 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물이 실온이 되도록 정치시키고 질소 대기하에 1시간 동안 교반하였다. 반응의 종료를 TLC로 모니터링 하였다. 혼합물을 질소 대기하에 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사에 0℃에서 무수 디클로로메탄(50 ml) 중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.690g, 7.16 mmol)를 가한 다음, 교반 하에 트리에틸아민(1.44g, 2.0 ml, 14.32 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 종료를 TLC로 모니터링 하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 이렇게 수득한 잔사를 디클로로메탄(50 ml) 중에 처리하고 물(2x 25 ml)로 처리한 다음, 분리된 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이러한 조 생성물을, 용출제로서 디클로로메탄 중의 0.8% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메쉬(mesh)) 상에 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(0.763g, 42%)을 수득하였다.
MS: m/z 503 (M+1)
1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.13 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
단계 4: 4-(2-(4-클로로페닐)-3,5-디메틸-4-프로피오닐-1H-피롤-1-일) 벤젠설폰아미드
Figure pct00007
0℃에서 무수 THF(50 ml) 중의 5-(4-클로로페닐)-1-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카복스아미드(단계 3, 0.750g, 1.49 mmol)의 교반된 용액에, 에틸 마그네슘 브로마이드(그리냐르 시약(Grignard reagent), 0.994g, 7.4 ml, 7.46 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응의 종료를 TLC로 모니터링 하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드(10 ml)의 용액을 가하여 퀀칭(quenching)시킨 다음, 에틸 아세테이트(1 x 50 ml)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 용출제로서 디클로로메탄 중의 0.4% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메쉬(mesh)) 상에 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 수득하고, 최종적으로 분취용(preparative) HPLC(0.062g, 10 %)로 정제시켰다.
MS: m/z 417(M+1)
1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.16-7.19 (m, 4H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.92 (bs, D2O 2H와 교환됨), 2.84 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
실시예 2: 4-(2-(4- 클로로페닐 )-3-에틸-5- 메틸 -4- 프로피오닐 -1H-피롤-1-일)벤젠설폰아미드 (화합물 2)의 제조
Figure pct00008
화합물 2를, 적절한 시약 및 실시예 1에 따라 제조된 화합물과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다.
4-(2-(4-클로로페닐)-3-에틸-5-메틸-4-프로피오닐-1H-피롤-1-일)벤젠설폰아미드(화합물 2)
MS: m/z 431 (M+1),
1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 7.78 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.46 (bs-D2O, 2H와 교환됨), 7.39 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 2H), 2.82 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.53 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.10 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 3: 약리학적 스크리닝(Pharmacological screening)
화합물들을 a7nAChR의 고유 발현을 갖는 사람 IMR-32 세포에서 세포-기준 실시간 동력학 검정(cell-based real-time kinetic assay)으로 시험하였다. 세포 내 Ca2 + 수준에서의 증가를 형광측정 영상화 플레이트 판독기(Fluorometric Imaging Plate Reader)(FLIPR)로 측정하였다. 시험 화합물 및 작용제 용액을 검정 완충액(HBSS, pH 7.4, 20 mM HEPES, 및 10 mM CaCl2) 중에 제조하였다. 간결하게는, 세포를, 80,000 내지 100,000 세포/웰의 밀도로, 폴리(Poly)-D-리신(Lysine) 피복되고 후면이 둘러싸이고 밑이 투명한 96-웰 마이크로판에 접종시키고 실험에 앞서 37℃/5% CO2에서 40 내지 48시간 동안 배양시켰다. 작용제 반응의 화합물 매개된 상승작용을 평가하기 위해서, 성장 배지를 웰로부터 제거한 다음, 검정 완충액 중에 재구성된 FLIPR 칼슘 4 염료(제조원: Molecular Devices) 200㎕를 웰에 가하였다. 염료가 로딩하면, 마이크로판을 37℃에서 30분 및 실온에서 30분 동안 배양한 후 FLIPR로 즉시 이동시켰다. 기준 형광을 초기 10 내지 30초 동안 모니터링 한 다음, 시험 화합물 용액 25㎕를 가하고 이후 최대 10분 동안 형광 변화를 모니터링하였다. 이후 작용제 용액(PNU-282987, 10μM) 25㎕를 추가한 다음, 4분 동안 형광성을 측정하였다. (문헌 참조: Faghih R. et al. 2009, J. Med. Chem., 52, 3377-84.)
작용제 반응에서 화합물 유도된 배 증가(fold increase)(PAM 배 활성)를, 작용제의 존재하에 시험 화합물로 수득한 최대 효과(최대-최소 형광성)를 작용제-단독 효과로 나누어 계산하였다. 화합물의 EC50을, 그라프패드 프리즘 소프트웨어 버젼(GraphPad Prism software version) 5.0을 사용하여, PAM 배 활성에 대한 화합물 농도를 플롯팅(plotting)시켜 계산하였다.
1μM 농도에서의 배 활성: 본 발명의 화합물은 약 20 내지 약 25배의 활성 내 증가를 나타내었다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체(tautomeric form), 이의 입체이성질체(stereoisomer), 이의 유사체(analogue), 이의 전구약물(prodrug), 이의 동위원소 치환된 유사체(isotopically substituted analogue), 이의 대사산물(metabolite), 이의 설폭사이드(sulfoxide), 이의 N-옥사이드(N-oxide), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체(polymorph), 이의 용매화물(solvate), 이의 광학 이성질체(optical isomer), 이의 포접화합물(clathrate) 또는 이의 공결정(co-crystal):
    화학식 I
    Figure pct00009

    위의 화학식 I에서,
    R1은 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 퍼할로알킬(perhaloalkyl), 및 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 치환된 또는 비치환된 알킬, (R6)(R7)N-, (R6)N(OR7a)-, 및 R6aO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    [R5]a는 'R5' 그룹을 'a'회 반복한 것이고, R5는 각각 할로, 치환된 또는 비치환된 알킬, R8O-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 'a'는 0, 1, 및 2로부터 선택되는 정수이며;
    여기서, R6 및 R7은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, R9C(=O)-, R9SO2-로부터 독립적으로 선택되고; 이에 따라, R2가 (R6)(R7)N-인 경우, R6 및 R7은 이에 부착된 질소 원자와 함께, S, N, O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자/그룹을 함유하는 3원 내지 10원 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 포화 또는 불포화, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 또는 스피로일 수 있거나, 또는 상기 헤테로사이클은 알킬렌 가교(bridge)를 함유할 수 있고;
    R6a는 수소 및 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고;
    R7a는 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택되고;
    여기서, R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 퍼할로알킬로부터 선택되고;
    여기서, R9는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서, 상기 "알킬", "알케닐", 및 "알키닐"은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 치환체로 치환되며;
    상기 "사이클로알킬"은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 치환체로 치환되며;
    상기 "아릴"은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며;
    상기 "헤테로사이클릴"은 환 탄소 상에서 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 치환체로 치환되며;
    상기 "헤테로사이클릴"은 환 질소 상에서 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10aOC(=O)-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    상기 "헤테로아릴"은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 및 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며;
    상기 "3원 내지 10원 헤테로사이클릭 환"은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    여기서, A1은 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    R10a는 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택되는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 이의 유사체, 이의 전구약물, 이의 동위원소 치환된 유사체, 이의 대사산물, 이의 설폭사이드, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 광학 이성질체, 이의 포접화합물 또는 이의 공결정.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2가 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택되는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 이의 유사체, 이의 전구약물, 이의 동위원소 치환된 유사체, 이의 대사산물, 이의 설폭사이드, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 광학 이성질체, 이의 포접화합물 또는 이의 공결정.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택되는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 이의 유사체, 이의 전구약물, 이의 동위원소 치환된 유사체, 이의 대사산물, 이의 설폭사이드, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 광학 이성질체, 이의 포접화합물 또는 이의 공결정.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 치환된 또는 비치환된 아릴로서 선택되는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 이의 유사체, 이의 전구약물, 이의 동위원소 치환된 유사체, 이의 대사산물, 이의 설폭사이드, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 광학 이성질체, 이의 포접화합물 또는 이의 공결정.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 'a'가 0으로서 선택되는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 이의 유사체, 이의 전구약물, 이의 동위원소 치환된 유사체, 이의 대사산물, 이의 설폭사이드, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 광학 이성질체, 이의 포접화합물 또는 이의 공결정.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택되고; R2가 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택되고; R3이 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택되고; R4가 치환된 또는 비치환된 아릴로서 선택되며; 'a'가 0으로서 선택되는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 이의 유사체, 이의 전구약물, 이의 동위원소 치환된 유사체, 이의 대사산물, 이의 설폭사이드, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 광학 이성질체, 이의 포접화합물 또는 이의 공결정.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 4-(2-(4-클로로페닐)-3,5-디메틸-4-프로피오닐-1H-피롤-1-일)벤젠설폰아미드; 및 4-(2-(4-클로로페닐)-3-에틸-5-메틸-4-프로피오닐-1H-피롤-1-일)벤젠설폰아미드로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 이의 유사체, 이의 전구약물, 이의 동위원소 치환된 유사체, 이의 대사산물, 이의 설폭사이드, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 광학 이성질체, 이의 포접화합물 또는 이의 공결정.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체.
  10. 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 의해 부분적 또는 완전히 매개된 질환 또는 증상 또는 장애를 갖거나 감염되기 쉬운 대상체에게 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하여, 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 의해 부분적 또는 완전히 매개된 질환 또는 이의 증상 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법.
  11. 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 의해 부분적 또는 완전히 매개된 질환 또는 장애 또는 증세의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 이의 유사체, 이의 전구약물, 이의 동위원소 치환된 유사체, 이의 대사산물, 이의 설폭사이드, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 광학 이성질체, 이의 포접화합물 또는 이의 공결정을 투여함을 포함하여, 상기 질환 또는 장애 또는 증세의 치료가 요구되는 대상체에서 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 의해 부분적 또는 완전히 매개된 질환 또는 장애 또는 증세를 치료하는 방법:
    화학식 I
    Figure pct00010

    위의 화학식 I에서,
    R1은 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 퍼할로알킬(perhaloalkyl), 및 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 치환된 또는 비치환된 알킬, (R6)(R7)N-, (R6)N(OR7a)-, 및 R6aO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    [R5]a는 'R5' 그룹을 'a'회 반복한 것이고, R5는 각각 할로, 치환된 또는 비치환된 알킬, R8O-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 'a'는 0, 1, 및 2로부터 선택되는 정수이며;
    여기서, R6 및 R7은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, R9C(=O)-, R9SO2-로부터 독립적으로 선택되고; 이에 따라, R2가 (R6)(R7)N-인 경우, R6 및 R7은 이에 부착된 질소 원자와 함께, S, N, O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자/그룹을 함유하는 3원 내지 10원 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 포화 또는 불포화, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 또는 스피로일 수 있거나, 또는 상기 헤테로사이클은 알킬렌 가교를 함유할 수 있고;
    R6a는 수소 및 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고;
    R7a는 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택되고;
    여기서, R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 퍼할로알킬로부터 선택되고;
    여기서, R9는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서, 상기 "알킬", "알케닐", 및 "알키닐"은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 치환체로 치환되며;
    상기 "사이클로알킬"은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 치환체로 치환되며;
    상기 "아릴"은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며;
    상기 "헤테로사이클릴"은 환 탄소 상에서 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 치환체로 치환되며;
    상기 "헤테로사이클릴"은 환 질소 상에서 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10aOC(=O)-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    상기 "헤테로아릴"은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 및 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며;
    상기 "3원 내지 10원 헤테로사이클릭 환"은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    여기서, A1은 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    R10a는 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 장애 또는 증세 또는 질환은 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 노인성 치매, 혈관 치매, 파킨슨병에서의 치매, 주의력결핍장애, 주의력결핍과다활동장애, 루이 소체(Lewy body)와 관련된 치매, AIDS 치매 복합증, 픽병(Pick's disease), 다운증후군과 관련된 치매, 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 외상성 뇌손상과 관련된 인지 결핍, 발작과 관련된 인지 저하, 발작후 신경보호, 정신분열증과 관련된 인지 및 감각운동 개폐 결핍, 양극성 장애와 관련된 인지 결핍, 우울증과 관련된 인지 손상, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 금단 현상, 상처 치료와 관련된 신혈관 성장에 대한 요구, 피부 이식의 혈관신생과 관련된 신혈관 생성에 대한 요구, 및 순환 결핍, 관절염, 류마티스성 관절염, 건선, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 고환염, 염증성 장질환, 셀리악병(celiac disease), 치주염, 유육종증(sarcoidosis), 췌장염, 장기 이식 거부, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 패혈쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증, 우울증, 및 류마티스성 척추염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  13. 제 11항에 있어서, 질환 또는 장애 또는 증세는 다수(major) 또는 소수(minor) 신경인식 장애, 또는 신경병성으로 인해 발생하는 장애로서 분류된 또는 진단된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  14. 제 11항에 있어서, 화학식 I의 화합물을, 주의력결핍과다활동장애, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨 치매, 혈관 치매 또는 루이 소체와 관련된 치매, 또는 외상성 뇌손상과 같은 인지 장애의 치료에 있어 유용한 약제와 조합 또는 부가하여 투여함을 포함하는 방법.
  15. 제 11항에 있어서, 화학식 I의 화합물을, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 신경병셩 장애용 질환 조절 약물 또는 생물제제, 도파민성 약물, 항우울제, 또는 전형적 또는 비정형적 항정신병제와 조합 또는 부가하여 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  16. 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 의해 부분적 또는 완전히 매개된 질환 또는 이의 증상 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 청구항 1의 화합물의 용도.
  17. 질환 또는 장애 또는 증세를 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체, 이의 유사체, 이의 전구약물, 이의 동위원소 치환된 유사체, 이의 대사산물, 이의 설폭사이드, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 다형체, 이의 용매화물, 이의 광학 이성질체, 이의 포접화합물 또는 이의 공결정의 용도:
    화학식 I
    Figure pct00011

    R1은 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 퍼할로알킬(perhaloalkyl), 및 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 치환된 또는 비치환된 알킬, (R6)(R7)N-, (R6)N(OR7a)-, 및 R6aO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    [R5]a는 'R5' 그룹을 'a'회 반복한 것이고, R5는 각각 할로, 치환된 또는 비치환된 알킬, R8O-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 'a'는 0, 1, 및 2로부터 선택되는 정수이며;
    여기서, R6 및 R7은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, R9C(=O)-, R9SO2-로부터 독립적으로 선택되고; 이에 따라, R2가 (R6)(R7)N-인 경우, R6 및 R7은 이에 부착된 질소 원자와 함께, S, N, O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자/그룹을 함유하는 3원 내지 10원 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 포화 또는 불포화, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 또는 스피로일 수 있거나, 또는 상기 헤테로사이클은 알킬렌 가교를 함유할 수 있고;
    R6a는 수소 및 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고;
    R7a는 치환된 또는 비치환된 알킬로서 선택되고;
    여기서, R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 퍼할로알킬로부터 선택되고;
    여기서, R9는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서, 상기 "알킬", "알케닐", 및 "알키닐"은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 치환체로 치환되며;
    상기 "사이클로알킬"은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 치환체로 치환되며;
    상기 "아릴"은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며;
    상기 "헤테로사이클릴"은 환 탄소 상에서 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 6개의 치환체로 치환되며;
    상기 "헤테로사이클릴"은 환 질소 상에서 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10aOC(=O)-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    상기 "헤테로아릴"은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 및 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며;
    상기 "3원 내지 10원 헤테로사이클릭 환"은 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    여기서, A1은 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    R10a는 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  18. 제 17항에 있어서, 질환 또는 장애 또는 증세는 다수 또는 소수 신경인식 장애, 또는 신경병성으로 인해 발생하는 장애로서 분류된 또는 진단된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  19. 제 17항에 있어서, 주의력결핍과다활동장애, 정신분열증, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨 치매, 혈관 치매 또는 루이 소체와 관련된 치매, 및 외상성 뇌손상의 치료에 있어 유용한 약제와 조합 또는 부가되는 용도.
  20. 제 17항에 있어서, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 신경병성 장애용 질환 조절 약물 또는 생물제제, 도파민성 약물, 항우울제, 또는 전형적 또는 비정형적 항정신병제와 조합 또는 부가되는 용도.
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