JP6421185B2 - ベンゾイミダゾール−プロリン誘導体の使用 - Google Patents
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Description
6:571−576;Swaab DF、Grundke−Iqbal I、Iqbal
Kら、「Tau and ubiquitin in the human hypothalamus in aging and Alzheimer’s disease」。Brain Res 1992;590:239−249;Stopa EG、Volicer L、Kuo−Leblanc Vら、「Pathologic evaluation of the human suprachiasmatic nucleus in severe dementia」。J Neuropathol Exp Neurol 1999;58:29−39)。SCNは、概日リズムの維持による覚醒及び睡眠のパターンの制御に関連する。これらのリズムは、外部の明−暗シグナルと同期し、脳内の複雑な神経生物学的制御と関係する。SCN等の脳の概日振動体(circadian oscillators)の高齢者における障害の病理組織学的徴候は、数種の哺乳類に渡って観察されている。
a) Cohen−Mansfield J、Garfinkel D、Lipson
S。Melatonin for treatment of sundowning
in elderly persons with dementia−a preliminary study。Arch Gerontol Geriatr 2000;31:65-76。
b) Brusco LI、Marquez M、Cardinali DP。Melatonin treatment stabilizes chronobiologic and cognitive symptoms in Alzheimer’s disease。Neuroendocrinol Lett 2000;21:39−42。
c) de Jonghe A、Korevaar JC、van Munster BC、de Rooij SE。Effectiveness of melatonin
treatment on circadian rhythm disturbances in dementia。Are there implications for delirium? A systematic review。Int J Geriatr Psychiatry。2010 Dec;25(12):1201−8。
d) Falsetti AE。Risperidone for control of agitation in dementia patients。Am J Health Syst Pharm。2000 May 1;57(9):862−70。
らすことが推奨される。カフェイン摂取を減らすことが日没症候群患者に推奨される。
orexin hyperactivity)は、午後の遅い時間に徐々に確立されはじめられるべきVLPO及びSCNからの不十分な阻害入力の結果かもしれない。
にもかかわらず、すべての化合物は共通の構造上の特徴を有している。すなわち、飽和環状アミドの2位において、少なくともメチレン基(または−CH2−NH−CO−、−CH2−NH−、−CH2−O−、−CH2−S−などのそれより長い基)といったリンカー基が、当該環状アミドをそれぞれの芳香環系置換基に結合している。驚くべきことに、2つの剛直な構造単位間のリンカーを除去すれば起こるであろう立体配置の変化にも関わらず、ピロリジンアミドの2位に直接結合したベンゾイミダゾール環を有する本発明の化合物は、有用なオレキシン受容体アンタゴニストであることがここに見出された。
式中、
Ar1は、
Ar2は、
[(S)−2−(5−クロロ−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−2−(5−ブロモ−7−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−2−(5−ブロモ−7−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−2−(5−クロロ−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−2−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メチル−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−2−(6−クロロ−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(S)−2−メチル−2−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン;又は
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(S)−2−メチル−2−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−メタノンである。
[(S)−2−(5−ブロモ−7−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−メタノンである。
[(S)−2−(5−クロロ−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノンである。
and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
段階1:障害無し(正常な機能);いかなる記憶上の問題を経験しない。医学専門家とのインタビューにおいて、認知症の徴候のいかなる証拠も示されない。段階2:(正常な加齢による変化又は例えばアルツハイマー型の認知症の最初期の徴候かもしれない)非常に軽い認知機能低下:彼又は彼女が記憶の欠落(例えば、使い慣れた単語又は日常の物の場所を忘れる)を有しているかのように感じるかもしれない。しかし、この段階では、医学検査において又は友人、家族若しくは同僚により認知症の症状は検出されない。段階3:軽い認知機能低下(これらの症状により、例えばアルツハイマー型の認知症と診断される場合もあるが、すべての個人がそのように診断されるわけではない。):友人、家族又は同僚は問題に気付き始める。詳細な医学的インタビューにおいて、医者は、記憶又は集中力における問題を検出できるかもしれない。段階3に共通する問題は:正しい単語又は名前が出てこないことが顕著である;初対面の人々に紹介された場合に名前を記憶するのが困難である;社会又は職場環境において業務を行うことが著しく困難である;当人がたった今読んだ物を忘れる;貴重な物を紛失し又は置き忘れる;計画を立てる又は整理することにおける困難が増大する;ことを含む。段階4:中等度の認知機能低下:この段階では、注意深い医学的インタビューににおいて、いくつかの領域において明確な症状が検出できるはずである:最近の出来事の忘失;努力を要する暗算を行う能力が損なわれる;来
客のためにディナーを計画する、請求書を支払う、又は財政をきりもりする等の複雑な仕事を行うことが著しく困難である;自身の個人的来歴の忘失;特に社会的に又は精神的に努力を要する状況において憂うつ又は億劫になる。段階5:やや重篤な認知機能低下:記憶及び思考における欠落が顕著であり、日々の活動に補助を必要とし始める。この段階では、例えばアルツハイマー型の認知症を有する者は、自身の住所又は電話番号又は卒業した高校若しくは単科大学を思い出すことができないかもしれない;どこにいるか又は今日が何の日かについて錯乱を生じる;あまり努力を要しない暗算が困難である;季節又は状況に適切な衣服を選択するのに補助を要する;自身及び家族についての重要な詳細についてはまだ覚えている;食事又はトイレの使用については補助を必要としない。段階6:重篤な認知機能低下:記憶が悪化し続ける、人格の変化が起こるかもしれず、日常の活動に広範な補助を必要とする。この段階では、最近の経験並びに周囲についての認識を喪失するかもしれない;自身の名前は憶えているが、自身の来歴については困難である;馴れ親しんだ顔とそうでない顔を区別するが、配偶者又は介護者の名前を思い出すことが困難である;適切に衣服を着用するのに補助が必要であり、監督なしでは、日中の衣服の上にパジャマを着る又は誤った足に靴をはく等の間違いを犯すかもしれない;睡眠パターンに大きな変化を経験する(例えば、日中に睡眠を取ったり、夜に不穏になる。);トイレに関する細かいことを扱うのに補助を必要とする;排尿又は排便のコントロールが困難になっていく;猜疑心及び(彼らの介護者が詐欺師であると信じる等の)妄想を含む人格及び挙動の大きな変化又は手を揉んだり若しくは紙をちぎる等の強迫的に繰り返す挙動を経験する;徘徊したり又は迷う傾向がある。段階7:非常に重篤な認知機能低下:例えばアルツハイマー認知症の最終段階においては、環境に反応し、会話を行い、最終的に動きを制御する能力を失う。語句を言うことはまだできるかもしれない。この段階では、食事又はトイレの使用を含む日常の個人的なケアの多くに補助を必要とする。微笑み、支えなしに座り、頭を上げたままにする能力も喪失するかもしれない。反応が異常になり、筋肉がこわばって、嚥下障害を有する。
1、2+1、3+1、4+1、5+1、5+2+1、5+3+1、5+4+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、6+5+4+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、7+5+4+1、8+5+1、8+5+2+1、8+5+3+1、8+5+4+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+4+1、9+5+1、9+5+2+1、9+5+3+1、9+5+4+1、9+6+5+1、9+6+5+2+1、9+6+5+3+1、9+6+5+4+1、9+7+5+1、9+7+5+2+1、9+7+5+3+1、9+7+5+4+1、9+8+5+1、9+8+5+2+1、9+8+5+3+1、9+8+5+4+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+4+1、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+5+4+1、10+6+5+1、10+6+5+2+1、10+6+5+3+1、10+6+5+4+1、10+7+5+1、10+7+5+2+1、10+7+5+3+1、10+7+5+4+1、10+8+5+1、10+8+5+2+1、10+8+5+3+1、10+8+5+4+1。
式(I)の化合物は、以下の方法によって、以下の実験の部に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。場合によっては、反応を容易にしたり又は不要な反応生成物を回避したりするために、下記の反応スキーム及び/又は反応工程の実行順序を変更してもよい。
、プロリン誘導体aのエステル化(通常、メチルエステル形成)から始めてもよい。次いで、上記メチル−エステル誘導体g(市販もされている)を、上記のような標準的なアミドカップリング条件を用いて、Ar1−COOHでアシル化し、中間体hを得る。標準的な条件下におけるエステル加水分解、例えば、エステル誘導体hをTHF/MeOH=1/1中に溶解し、次いで2eqの1M NaOH水溶液を添加することにより、カルボン酸誘導体iを得る。最終化合物fは、合成アプローチ1においてアミド−カップリング及び環化について記載したものと同じ条件を適用することにより、前駆体jを介して得られる。
(この項において、及び明細書の上記の部分において使用される)略語:
Ac アセチル(例えばOAc=アセテート)
AcOH 酢酸
anh. 無水
aq. 水溶液
atm 雰囲気
Boc tert−ブトキシカルボニル
Boc2O ジ炭酸ジ−tert−ブチル
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル、例えばtBu=tert−ブチル=3級ブチル
CC シリカゲルカラムクロマトグラフィー
CHO チャイニーズハムスター卵巣
conc. 濃縮した
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
EDC 3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン
ELSD 蒸発光散乱検出器
eq 当量
ES 電子スプレー
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Ex. 実施例(実施例の化合物)
FC シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
FCS ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
h 時間
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HBSS ハンクス平衡塩溶液
HBTU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−エタンスルホン酸1H−NMR プロトン核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Lit. 文献
M (LC−MSに対して使用するような)精密質量
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MeI ヨウ化メチル
MHz メガヘルツ
μl マイクロリットル
min 分
MS 質量分析
N 規定度
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PL−HCO3 ポリマー担持炭酸水素塩
Ph フェニル
PPh3 トリフェニルホスフィン
prep. 分取用
RT 室温
sat. 飽和
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
Tf トリフルオロメタンスルフォニル
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
UV 紫外線
I. 化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。化合物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(FC)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CC)又は分取用HPLCで精製する。本発明に記載した化合物は、LC−MSで特徴付ける(保持時間tRはmin.で示す;以下に記載した条件を用いて、質量分析から得られた分子量はg/molで示す。)。質量が検出できない場合、化合物は、1H−NMR(400MHz:Bruker;化学シフトは、使用す
る溶媒に対するppmで示す;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、p=五重項、hex=六重項、hept=七重項、m=多重項、br=広域、結合定数はHzで示す)によっても特徴づける。
カラム:Waters Xbridge(10μm、75×30mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.5%NH4OH(25%aq.)[溶出液B];勾配:6.5min.に渡って90%Bから5%Bへ(流速:75ml/min.)。検出:UV+ELSD。
カラム:Waters Atlantis T3 OBD(10μm、75×30mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.5%HCOOH[溶出液B];勾配:6.4min.に渡って90%Bから5%Bへ(流速:75ml/min.)。検出:UV+ELSD。
装置:質量分析検出器(MS:Finnigan シングル四重極)を備えたAgilent1100シリーズ。カラム:Agilent Zorbax SB−Aq(3.5um、4.6x50mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.04%TFA[溶出液B]。勾配:1.5minに渡って95%Bから5%Bへ(流速:4.5ml/min.)。検出:UV/Vis+MS。
2−ヨード−5−メトキシ安息香酸(15.0g;53.9mmol)を無水DMF(45ml)中に溶解し、次いで1H−1,2,3−トリアゾール(7.452g;108mmol)及び炭酸セシウム(35.155g;108mmol)を添加する。炭酸セシウムの添加により、反応混合物の温度は40℃に上昇し、反応混合物からガスが発生する。ヨウ化銅(I)(514mg;2.7mmol)を添加する。これにより強い発熱反応が起こり、反応混合物の温度が数秒以内に70℃に達する。撹拌を30分間継続する。次いで、減圧下でDMFを蒸発させ、次いで水(170ml)及びEtOAc(90ml)を添加する。混合物を激しく撹拌し、クエン酸一水和物の添加によりpHを3−4に調整する。沈殿物をろ過し、水及びEtOAcで洗浄し、廃棄する。ろ液を分液漏斗中に注ぎ、相を分離する。水相をEtOAcで再び抽出する。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、7.1gの5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸を純度94%の白色の粉末として得る(6%の不純物は、位置異性のN1−結合トリアゾロ−誘導体である。);tR[min]=0.60;[M+H]+=220.21。
2−メチル−L−プロリン塩酸塩(99.7g;602mmol)を、MeCN及び水の1/1−混合物(800ml)中に溶解し、トリエチルアミン(254ml;1810mmol)を添加する。反応混合物の温度がわずかに上昇する。反応混合物を10℃〜15℃に冷却し、次いで、Boc2O(145g;662mmol)をMeCN(200ml)中に溶解したものを10分に渡って注意深く添加する。撹拌をRTにて2時間継続する。減圧下でMeCNを蒸発させ、NaOH水溶液(2M;250ml)を、反応混合物の残った水性部分に添加する。水層をEt2O(2x300ml)で洗浄し、次いで0℃に冷却し、aq.HCl(25%)をゆっくりと注意深く添加してpHを2に調整する。こ
の手順の間に懸濁液が生成する。沈殿物をろ過し、HVで乾燥し、110.9gの表題化合物をベージュ色の粉末として得る;tR[min]=0.68;[M+H]+=230.14。
(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸(60g;262mmol)及びHATU(100g;264mmol)をDCM(600ml)中に懸濁し、次いでDIPEA(84.6g;654mmol)及び6−クロロ−2,3−ジアミノトルエン(41g;262mmol)を添加する。反応混合物をrtにて14時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣に水を添加し、次いで生成物をEtOAc(3x)で抽出する。有機層を合わせたものを塩水(brine)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、185gの表題化合物を暗茶色がかったオイルとして得、これをさらに精製することなく次の工程で使用する;tR[min]=0.89;[M+H]+=368.01。
(S)−tert−ブチル 2−((2−アミノ−4−クロロ−3−メチルフェニル)カルバモイル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(185g;427mmol)をAcOH(100%;611ml)中に溶解し、100℃に加熱し、撹拌を90分間継続する。AcOHを減圧下で蒸発させ、残渣をDCM中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を注意深く添加する。相を分離し、水相をDCMでもう一度抽出し、水相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、142.92gの表題化合物を暗茶色のオイルとして得、これをさらに精製することなく次の工程で使用する;tR[min]=0.69;[M+H]+=350.04。
(S)−tert−ブチル 2−(5−クロロ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(355.53g;1.02mol)をジオキサン(750ml)中に溶解し、次いでジオキサン中のHCl溶液(4M;750ml;3.05mol)を注意深く添加する。反応混合物を3時間撹拌し、次いでEt2O(800ml)を添加し、それが生成物の沈殿を引き起こす。固形物をろ過し、高真空で乾燥して、298.84gの表題化合物を赤味がかった粉末として得る;tR[min]=0.59;[M+H]+=250.23。
(S)−5−クロロ−4−メチル−2−(2−メチルピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール 塩酸塩(62.8g;121mmol)をDCM(750ml)中に溶解し、次いで5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(62.8g;121mmol)及びDIPEA(103ml;603mmol)を添加する。撹拌を10分間継続し、次いでHATU(47g;124mmol)を添加する。反応混合物をRTにて16時間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(1000ml)中に溶解し、水(3x750ml)で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、EtOAc/ヘキサン=2/1を用いてCCにより精製して、36.68gの表題化合物を非晶質の白色の粉末として得る。tR[min]=0.73;[M+H]+=450.96。表題化合物は、
イソプロパノール/イソプロパノール中HCl等の標準的な条件を用いて、対応する塩酸塩に変換することができる。
2−ヨード−5−メチル安息香酸(101g;387mmol)をMeOH(700ml)中に溶解し、次いで濃硫酸(97%;10.4ml;193mmol)を添加する。反応混合物を83℃に16時間加熱し、RTに再び冷却し、次いで、pH8に到達するまで、1M NaOH水溶液をゆっくりと注意深く添加する。MeOHを減圧下で蒸発させ、残った水相をDCM(2x350ml)で抽出する。有機層を合わせたものを水(400ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させ、104.13gの表題化合物を黄色の液体として得る。tR[min]=0.89;[M+H]+=検出されず。
メチル 2−ヨード−5−メチルベンゾエート(104.13g;358mmol)を不活性窒素雰囲気下でTHF(500ml)中に溶解し、次いで、トリエチルアミン(150ml;1.07mol)及び4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(68.8g;537mmol)を添加する。さらに窒素ガスを5min通すことにより混合物を脱気する。次いで、トリ−(o−トリル)−ホスフィン(5.45g;17.9mmol)及び酢酸パラジウム(II)(2.01g;8.96mmol)を添加し、混合物を75℃に1時間加熱する。反応混合物を0℃に冷却し、次いで(ガスのさらなる発生が起きなくなるまで)飽和NH4Cl水溶液を注意深く添加する。黒色の懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣に水を添加する。生成物をEtOAc(2x200ml)で抽出する。EtOAc層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をヘプタン/EtOAc=95/5を用いてCCで精製し、82.7の表題化合物をわずかにオレンジ色の固体として得る;tR[min]=0.92;[M+H]+=277.22。
5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(165.45g;599mmol)を2−メチル−テトラヒドロフラン(900ml)中に溶解する。2−クロロピリミジン(82.3g;719mmol)、固体炭酸ナトリウム(159g、1.5mol)及び水(275ml)を添加し、反応混合物を窒素ガスを5min通すことにより脱気し、次いで、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のDCMとの錯体(CAS:95464−05−4;Pd(dppf)Cl2xDCM;39.1mg;47.9mmol)を添加する。反応混合物を75℃の内部温度に40時間加熱し、次いでRTに冷却し、ろ過し、ろ液に水を添加し、次いで生成物をEtOAcで抽出する(2x700ml)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をヘプタン/EtOAc=2/1を用いてCCで精製し、86.13gの表題化合物をわずかに黄色の固体として得る;tR[min]=0.72;[M+H]+=229.17。
メチル 5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)ベンゾエート(86.1g;377mmol)をTHF(350ml)中に溶解し、次いで、水(350ml)及びaq.NaOH(190ml;4M)を添加する。反応混合物を70℃に4時間加熱する。有機溶媒を減圧下で溜去し、水相をDCMで抽出する。次いで、水相を0℃に冷却し、2M塩酸水溶液を注意深く添加することによりpHをpH=1に調整し、これにより懸濁液が生成
する。固形物をろ過し、高真空にて乾燥し、59.98gの表題化合物をベージュ色の固体として得る;tR[min]=0.58;[M+H]+=215.14。
(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸(2.5g;10.9mmol)をDCM(25ml)中に溶解し、HATU(4.2g;11mmol)を添加する。この混合物にDIPEA(5.6ml、32.7mmol)及び5−ブロモ−3−メチルベンゼン−1,2−ジアミンを添加する。反応混合物をRTにて16時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAc(200ml)中に溶解し、水で洗浄する(3x150ml)。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を高真空で乾燥し、5gの表題化合物を得る;tR[min]=0.90;[M+H]+=414.25。
(S)−tert−ブチル 2−((2−アミノ−5−ブロモ−3−メチルフェニル)カルバモイル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(4.97g;12.1mmol)をAcOH(100%;41ml)中に溶解し、混合物を100℃に加熱し、撹拌を1h継続する。AcOHを減圧下で蒸発させ、残渣に飽和NaHCO3水溶液(250ml)をゆっくりと注意深く添加する。生成物をEtOAcで抽出する(2x250ml)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を高真空で乾燥し、4.3gの表題化合物を得る;tR[min]=0.71;[M+H]+=394.27。
(S)−tert−ブチル 2−(5−ブロモ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(4.26g;10.8mmol)をジオキサン(31ml)中に溶解し、塩酸をジオキサン中に溶解したもの(4M;31ml;130mmol)を添加し、次いでMeOH(5ml)を添加する。撹拌を2h継続し、次いでEt2O(250ml)を添加すると白色の粉末が沈殿し、これをろ過し、Et2O(25ml)で洗浄する。茶色がかった粉末をMeOH(50ml)中に溶解し、1gの活性炭(Norit)を添加し、撹拌を5分間継続し、次いで活性炭をセライト上でろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空で乾燥し、3.9gの表題化合物をわずかに赤味がかった粉末として得る;tR[min]=0.61;[M+H]+=294.09。
5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)安息香酸(1.47g;6.86mmol)をDCM(50ml)中に溶解し、ジメチルアミノピリジン(168mg、1.37mmol)及びEDC(1.45g;7.55mmol)を添加する。撹拌を30分間継続し、次いで、(S)−5−ブロモ−7−メチル−2−(2−メチルピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール 塩酸塩(2.27g;6.86mmol)を添加する。撹拌をRTにて16時間継続する。酢酸エチル(150ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)を反応混合物に添加する。相を分離し、水相をEtOAc(50ml)で抽出する。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物を分取用HPLC(条件C)により精製し、2.07g
の表題化合物を白色の粉末として得る;tR[min]=0.73;[M+H]+=492.14。
両オレキシン受容体に対する拮抗活性を、下記の手順を用いて各実施例化合物について測定した:
インヴィトロアッセイ:細胞内カルシウムの測定:
ヒトオレキシン−1受容体及びヒトオレキシン−2受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞をそれぞれ300μg/mlのG418、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン及び10%熱不活性化牛胎児血清(FCS)を含む培地(L−グルタミン含有HAM F−12)で培養する。384ウェルの黒色の透明底の滅菌プレート(Greiner)に1ウェル当り20、000個の細胞を播種する。播種したプレートは、5%のCO2下、37℃で一晩インキュベートする。
compound)について得られたIC50値を用いて標準化してもよい。最適化条件は、ピペット操作のスピード及び細胞分裂レジメの調整により確立する。算出されるIC50値は、各日の細胞アッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。数回の測定の平均IC50値を平均値として示す。
神経生物学的及び神経薬理学的理論的根拠:
カフェインを、視床下部オレキシンニューロンに対する不十分な阻害VLPO−SCN入力を模倣するツールとして使用する。アデノシン受容体(主にアデノシンA1及びA2A受容体)は、上行性覚醒モノアミン作動性中脳−皮質系を補強することにより、覚醒を引き起こすオレキシンニューロンの発火を負に制御する。日中を通じてATP代謝から内分泌性アデノシンが生成し、Gaba及びメラトニンとともに、中脳オレキシン及びモノアミンニューロンのVLPO−介在阻害を介して、徐々に睡眠圧の増大に寄与する。アデノシンA1及びA2A受容体アンタゴニストであるカフェインは、オレキシンニューロンに対するアデノシン作動性阻害を遮断し、それによりオレキシン作動性活性化を補強し、覚醒を増大させる。これが、カフェインの覚醒特性(alerting and awakening properties)の神経生物学的メカニズムの1つを本質的に表している。
脳波検査(Electroencephalography)(EEG)及び筋電検査(Electromyography)(EMG)シグナルを、ラジオテレメトリーインプラント(Data Science Int.)を用いて、テレメトリーで測定した。
Claims (8)
- 有効成分として、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、日没症候群の予防用又は治療用の医薬:
式中、
Ar1は、
を表し;
Ar2は、
を表す。 - 前記式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が:
[(S)−2−(5−クロロ−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−2−(5−ブロモ−7−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−2−(5−ブロモ−7−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−2−(5−クロロ−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−2−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メチル−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−2−(6−クロロ−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(S)−2−メチル−2−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン;若しくは
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(S)−2−メチル−2−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、又はその薬学的に許容される塩、である、
請求項1に記載の医薬。 - 前記式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が:[(S)−2−(5−ブロモ−
7−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−メタノン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬。 - 前記式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が:[(S)−2−(5−クロロ−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−(5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬。
- アルツハイマー型の認知症を有する患者における日没症候群の予防用又は治療用の、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。
- 当該患者が中期段階のアルツハイマー認知症を有する、請求項5に記載の医薬。
- 当該日没症候群が、午後の日没症候群である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬。
- 興奮の増強が予防又は治療される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬。
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