CN105873921B - 苯并咪唑-脯氨酸衍生物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物，其中Ar1和Ar2如说明书中所描述，以及涉及其作为用于治疗日落综合征的药物的用途。本发明还涉及这类化合物及其药学上可接受的盐的制备。

Description

苯并咪唑-脯氨酸衍生物的用途
技术领域
本发明涉及新颖的式(I)的苯并咪唑-脯氨酸衍生物及其作为用于治疗日落综合征的药物的用途。本发明还关于包括该化合物的制备方法以及含有一或多种式(I)化合物的药物组合物的相关方面。
背景技术
日落综合征是一天晚些时候通常出现在患有某种形式的痴呆的患者身上的增加的混乱和不安的昼夜节律综合征。主要临床症状包括通常随着自然光开始减弱而表现出增加的躁动、普遍的混乱和情绪波动。在下午晚些时候或傍晚出现在痴呆患者或者被送进专门机构的老年患者(elderly institutionalized patient)身上的这种破坏行为的恶化已经报道在医学文献中超过60年(Bachman&Rabins,Annu.Rev.Med.2006.57:499–511)。用来描述这种现象的术语包括日落症候群(sundowning)、下午日落症候群(sundowning)、日没综合征、或日落症候群综合征(sundowning syndrome)。
与发病急骤并且在整天的过程中发生波动的谵妄相比而言，日落综合征却是由其时间模式(一天晚些时候发病并结束)定义的。
日落综合征似乎在阿尔茨海默病的中期更为频繁地发生。患者一般都能够明白这种行为模式是不正常的。日落综合征似乎随着患者的痴呆的进一步发展而消退。
大约一半的痴呆(44％)属于阿尔茨海默型的，其包括阿尔茨海默痴呆(早老性痴呆或老年性痴呆)、皮层下痴呆、弥漫性路易体痴呆和额颞叶性痴呆。大约20-45％的阿尔茨海默型患者将经历某种形式的日落症候群混乱。另外47％的痴呆属于血管型的，其包括血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、宾斯旺格痴呆、拳击手痴呆和动脉硬化性痴呆。其余类型的痴呆(9％)属于其它病因型的，例如麻痹性痴呆、物质诱发的持续性痴呆、透析性痴呆、脑积水性痴呆、肿瘤、硬脑膜下血肿、正常压脑积水、血管炎、维生素缺乏、或内分泌和代谢性疾病。
日落综合征的可能病因包括报道在痴呆患者的腹外侧视前区(VLPO)和视交叉上核(SCN)中的退化的特别的组织病理学迹象。SCN起搏器，受到阿尔茨海默病的严重影响，而松果体基本上不受影响(Swaab DF,Fliers E,Partiman TS."The suprachiasmaticnucleus of the human brain in relation to sex,age and senile dementia".BrainRes 1985；342:37–44；Zhou JN,Hofman MA,Swaab DF."VIP neurons in the human SCNin relation to sex,age,and Alzheimer's disease".Neurobiol Aging 1995；16:571–576；Swaab DF,Grundke-Iqbal I,Iqbal K等人,"Tau and ubiquitin in the humanhypothalamus in aging and Alzheimer's disease".Brain Res 1992；590:239–249；Stopa EG,Volicer L,Kuo-Leblanc V等人,"Pathologic evaluation of the humansuprachiasmatic nucleus in severe dementia".J Neuropathol Exp Neurol 1999；58:29–39)。SCN通过维持昼夜节律与调节清醒和睡眠模式相关。这些节律与外部光的阴暗诱因同步，并涉及大脑内复杂的神经生物学调控。已经在几种哺乳动物物种中观察到脑昼夜节律振荡器(oscillators)(例如SCN)中的老年障碍的组织病理学迹象。
最广泛使用的用于日落综合征的处方药物治疗-非典型抗精神病药物-在对攻击行为的短期治疗(超过6-12周)中具有适度而显著有益的效果，对躁动的症状具有较弱的效果，并在长期治疗中具有有限的有益效果。对这些治疗的严重不良后果(包括中风和死亡)的可能性的担忧日益增长(Ballard等人,Nat.Rev.Neurol.5,245–255,2009)。
之前的临床工作已经发表了，并介绍了使用用于评估日落综合征患者中的药物作用的药物试验报告的医学技术；在Ballard等人,Nat.Rev.Neurol.5,245–255,2009(尤其参见表1)中可以发现对痴呆患者的躁动和攻击行为中的试验和方法的再考察。已经发表的研究例如为：
a)Cohen-Mansfield J,Garfinkel D,Lipson S.Melatonin for treatment ofsundowning in elderly persons with dementia–a preliminary study.Arch GerontolGeriatr 2000；31:65–76。
b)Brusco LI,Marquez M,Cardinali DP.Melatonin treatment stabilizeschronobiologic and cognitive symptoms in Alzheimer's disease.NeuroendocrinolLett 2000；21:39–42。
c)de Jonghe A,Korevaar JC,van Munster BC,de Rooij SE.Effectiveness ofmelatonin treatment on circadian rhythm disturbances in dementia.Are thereimplications for delirium？A systematic review.Int J Geriatr Psychiatry.2010Dec；25(12):1201-8。
d)Falsetti AE.Risperidone for control of agitation in dementiapatients.Am J Health Syst Pharm.2000May 1；57(9):862-70。
已报道了褪黑激素或强光照射的部分成效，其降低日落综合征中的行为症状。保持一致的睡眠时间安排和日常生活也可以减少混乱和躁动。由于无意中睡眠过长会影响夜间睡眠而建议减少白天的午睡。建议日落综合征患者减少咖啡因的摄入量。
神经输入和输出连接下丘脑食欲素神经元与参与昼夜节律调节(接收日夜信号)和皮质激活(诱导和维持警觉性)的大脑区域；食欲素神经元还接收边缘和代谢来源的传入的生理和情绪的输入。因此激活的食欲素神经元调节用于使生物体适应环境和昼夜节律要求以及用于准确维护内稳态平衡的警觉性(Saper等人,Nature 437:1257,2005)。腹外侧视前区(VLPO)和视交叉上核(SCN)是重要的脑生物钟区，其在夜间阶段对食欲素神经元的活性发挥主要的抑制作用。假设，异常亢奋的食欲素神经元在昼夜循环中的给定时间点大大促进皮质超速调节高警觉。病理性食欲素亢奋可能是由来自VLPO和SCN的缺乏抑制输入导致的，该抑制输入本应在下午晚些时候开始逐渐形成。
咖啡因给药增加了大鼠大脑中的食欲素水平。咖啡因可被用作实验模拟到下丘脑食欲素神经元的缺乏抑制VLPO-SCN输入的工具。咖啡因(腺苷A1和A2A受体拮抗剂)的药理作用是阻断由腺苷能神经元施加在食欲素神经元上的腺苷能抑制。
本发明的食欲素受体拮抗剂可以逆转通过下午施用咖啡因而在动物中模拟的一天晚些时候的躁动。脑电图记录证实当使大鼠和/或狗口服两种示例的化合物时得以减少的躁动的行为症状。
附图说明
图1示出了实施例7的化合物在大鼠的咖啡因诱导的躁动模型中的效果。
图2示出了实施例11的化合物在大鼠的咖啡因诱导的躁动模型中的效果。
图3示出了实施例7的化合物在狗的咖啡因诱导的躁动模型中的效果。
包含2-取代的饱和环酰胺衍生物(例如2-取代的吡咯烷-1-甲酰胺)的食欲素受体拮抗剂例如由以下公开文件已知：WO2008/020405、WO2008/038251、WO2008/081399、WO2008/087611、WO2008/117241、WO2008/139416、WO2009/004584、WO2009/016560、WO2009/016564、WO2009/040730、WO2009/104155、WO2010/004507、WO2010/038200、WO2001/096302、WO2002/044172、WO2002/089800、WO2002/090355、WO2003/002559、WO2003/032991、WO2003/041711、WO2003/051368、WO2003/051873、WO2004/026866、WO2004/041791、WO2004/041807、WO2004/041816、WO2009/003993、WO2009/003997、WO2009/124956、WO2010/060470、WO2010/060471、WO2010/060472、WO2010/063662、WO2010/063663、WO2010/072722、WO2010/122151、和WO2008/150364。特定吡咯烷衍生的化合物被公开在Langmead等人,Brit.J.Pharmacol.2004,141,340-346中，具有高度食欲素-1选择性。WO2003/002561公开了涵盖经苯并咪唑-2-基-甲基取代的吡咯烷衍生物的某些N-芳酰基环胺衍生物作为食欲素受体拮抗剂。在WO2003/002561中没有提到日落综合征。尽管存在大量现有技术食欲素受体拮抗剂化合物且其具有高度结构可变性，但所有化合物皆享有共同结构特征，即在饱和环酰胺的2位，诸如至少一个亚甲基(或较长基团，诸如-CH2-NH-CO-、-CH2-NH-、-CH2-O-、-CH2-S-等)的连接基团将环酰胺连接于相应的芳族环系统取代基。目前已令人惊讶地发现，尽管存在由除去两种刚性结构单元之间的连接基团可预期的实质构象变化，但其中苯并咪唑环直接连接于吡咯烷酰胺的2位的本发明化合物为有效食欲素受体拮抗剂。
本发明现在提供特定的用于日落综合征的预防或治疗的苯并咪唑-脯氨酸衍生物，其为有效的人类食欲素受体的非肽拮抗剂。
1)本发明的第一方面涉及式(I)化合物：
其用于日落综合征的预防或治疗；
其中式(I)化合物呈绝对(S)构型；
Ar1表示
以及Ar2表示
2)第二实施方式涉及根据实施方式1)使用的根据实施方式1)的式(I)化合物，其中所述化合物是：
[(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(5-溴-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(5-溴-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(6-溴-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-吡唑-1-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(6-氯-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；或
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-甲基-2-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
3)第三实施方式涉及根据实施方式1)使用的根据实施方式1)的化合物，其中所述化合物是：
[(S)-2-(5-溴-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮。
4)第四实施方式涉及根据实施方式1)使用的根据实施方式1)的化合物，其中所述化合物是：
[(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮。
式(I)化合物含有至少一个位于吡咯烷部分的2位的立体异构中心。本发明化合物的吡咯烷部分的绝对构型为如式(I)中所描述的；即，所述手性中心呈绝对(S)构型。
另外，充分了解到，本发明化合物的苯并咪唑部分Ar2表示互变异构形式。因此，苯并咪唑部分的取代基可连接至桥头原子的邻位(即在4和/或7位连接)、和/或连接至桥头原子的间位(即在5和/或6位连接)。应了解两个邻位及相应地两个间位是相等的。举例而言，应了解基团5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基表示与6-氯-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基、5-氯-4-甲基-3H-苯并咪唑-2-基和6-氯-7-甲基-3H-苯并咪唑-2-基相同的基团。
在本专利申请中，虚线显示所绘制基团的连接点。例如，以下所绘制基团
表示5-甲基-2-(2-三唑基)-苯基基团。
在化合物、盐、药物组合物、疾病及其类似物使用复数形式的情况下，此复数形式也指单一化合物、盐或类似物。
式(I)化合物的任何引用应当理解为在适当且适宜时也指这样的化合物的盐(且特别是药学上可接受的盐)。
术语“药学上可接受的盐”是指保留主题化合物的所需生物活性且展现最小不期望的毒理学作用的盐。这些盐包括无机或有机酸和/或碱加成盐，视主题化合物中碱性和/或酸性基团的存在而定。作为参考参见例如“Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.”,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(Eds.),Wiley-VCH,2008；和“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,Johan Woutersand Luc Quéré(Eds.),RSC Publishing,2012。优选的药学上可接受的盐是盐酸盐。
日落综合征被定义为一天晚些时候(即下午和/或晚上的时间，特别是下午的时间)患者身上出现的增加的混乱和不安的昼夜节律综合征，其中通常所述患者患有某种形式的痴呆。主要临床症状包括通常随着自然光开始减弱而表现出增加的躁动、普遍的混乱和情绪波动。本文所提到的术语“一天的晚些时候”是指下午和晚上(evening)，特别是大约日落及之后的时间(但不包括夜间(night)/睡眠时间)；例如，从约下午4点至约晚上10点的时间，特别是从约下午4点至约晚上9点的时间。在一个子实施方式中，所述术语是指下午，特别是从约下午4点至约晚上7点；在另一个子实施方式中，所述术语是指晚上，特别是从约晚上7点至约晚上10点。
痴呆尤其包括阿尔茨海默型的痴呆，其包括阿尔茨海默痴呆(早老性痴呆或老年性痴呆)、皮层下痴呆、弥漫性路易体痴呆和额颞叶性痴呆。痴呆还包括血管型的痴呆，例如：血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、宾斯旺格痴呆、拳击手痴呆、动脉硬化性痴呆。其余类型的痴呆(9％)属于其它病因型的，例如，麻痹性痴呆、物质诱发的持续性痴呆、透析性痴呆、脑积水性痴呆、和由于肿瘤引起的痴呆、硬脑膜下血肿、正常压脑积水、血管炎、维生素缺乏、或内分泌和代谢性疾病。在本发明的背景中，所述术语优选是指阿尔茨海默型痴呆，特别是阿尔茨海默痴呆。应理解的是，术语痴呆也包括上述列出的痴呆类型的任何组合。
在子实施方式中，痴呆特别是指阿尔茨海默型痴呆的中期阶段(特别是阿尔茨海默痴呆的中期阶段)，在这些阶段日落综合征似乎更频繁地发生，和/或混合痴呆[一种结合神经病理蛋白沉淀(与阿尔茨海默痴呆相关)与血管型痴呆的痴呆形式]的中期阶段。在优选的子实施方式中，痴呆是指阿尔茨海默型痴呆的中期阶段(特别是阿尔茨海默痴呆的中期阶段)。
阿尔茨海默型痴呆症的阶段可以定义如下(其中上述阿尔茨海默型痴呆的中期阶段(特别是阿尔茨海默痴呆的中期阶段)是指如下所定义的阶段3至阶段6，优选阶段3至阶段5，特别是阶段3和阶段4，且其中早老性痴呆可被定义为对应于以下的阶段1至阶段4，特别是阶段3和阶段4)：
阶段1：无损伤(正常功能)；人没有出现任何记忆问题。医学专业人员的问诊并没有表现出痴呆症状的任何证据。阶段2：非常轻微的认知功能下降(可能是正常的年龄有关的变化或痴呆(例如阿尔茨海默型痴呆)的最早期迹象)：人可能觉得似乎他或她记忆衰退(例如忘记熟悉的字或日常物品的位置)。但在这个阶段，通过医学检查或者通过朋友、家人或同事不能发现痴呆的症状。阶段3：轻度认知功能下降(在一些但不是所有出现这些症状的个体身上可以诊断出痴呆，例如阿尔茨海默型痴呆)：朋友、家人或同事开始注意到困难。在详细的问诊中，医生也许能够检测出记忆或注意力方面的问题。常见的阶段3的困难包括：非常难以想出正确的词或名字；在被介绍给新人时没法记住名字；在社交或工作环境中执行任务具有显著更大的困难；忘记刚读过的材料；丢失或乱放贵重物品；越来越无计划或规划。阶段4：中度认知功能下降：在这一点上，仔细问诊应该能够觉察到以下几个方面的明确的症状：忘记最近发生的事件；不能进行较为复杂的心算；难以执行复杂的任务，例如计划客人的晚宴、支付账单或理财；忘记关于自己的个人经历；特别是在社会或心理挑战的情况下变得喜怒无常或离群。阶段5：中重度认知功能下降：记忆和思维的差距明显，以及个体在日常活动中开始需要帮助。在此阶段，患有痴呆，例如阿尔茨海默型痴呆的患者可能无法回忆起他们自己的地址或电话号码或所毕业的高中或大学；不知道自己所处的地方或者不知道今天是什么日子；难以进行简单的心算；需要人帮助挑选适合季节或场合的衣着；还记得自己和家人的重要细节；吃饭或如厕也能自理。阶段6：重度认知功能下降：记忆力变得更差，可能发生性格变化，并且日常生活不能自理。在此阶段，个体可能丧失最近的经历和他们的环境的意识；记得自己的名字但难以记住他们的个人经历；区分熟悉和陌生的面孔，但很难记住配偶或照料者的名字；需要帮助穿衣得体，且在没有监督的情况下，可能犯错误，例如把睡衣穿在白天的衣服上或穿鞋子时穿错脚；睡眠模式发生明显变化(如白天睡觉，并在晚上变得焦躁不安)；需要帮助处理如厕的细节；越来越难以控制他们的膀胱或肠；发生重要的性格和行为改变，包括多疑和妄想(例如认为自己的照顾者是冒名顶替者)，或者强迫、重复行为，如搓手或组织撕碎；无目的的闲逛或迷路。阶段7：非常严重的认知功能下降：在例如阿尔茨海默痴呆的最后阶段，病人失去了对环境的反应能力，失去进行交谈的能力并最终失去控制动作的能力。他们可能仍然说词或短语。在此阶段，患者需要许多日常个人护理的帮助，包括吃饭或如厕。他们也可能不能微笑，在没有支撑的情况下不能坐，以及不能抬头。反射变得异常，肌肉僵硬，吞咽困难。
5)因此第五实施方式涉及根据实施方式1)使用的根据实施方式1)至实施方式4)中的任一项的化合物，其中所述化合物用于患有某种形式痴呆的患者的日落综合征的预防或治疗。
可能促进患有某种形式的痴呆的所述患者的日落综合征的发展的医学因素可能是慢性疼痛(例如，由于关节炎或恶性肿瘤)、器官系统性疾病(例如，充血性心力衰竭、缺血性心脏病、哮喘、慢性阻塞性肺病，胃食管反流、失禁、良性前列腺肥大)、精神疾病(例如，抑郁症，焦虑症，精神病)、以及药物的作用。
6)另一实施方式涉及根据实施方式5)使用的根据实施方式1)至实施方式4)中的任一项的化合物，其中所述患者患有阿尔茨海默型痴呆。
7)另一实施方式涉及根据实施方式5)使用的根据实施方式1)至实施方式4)中的任一项的化合物，其中所述患者患有阿尔茨海默痴呆。
8)另一实施方式涉及根据实施方式5)使用的根据实施方式1)至实施方式4)中的任一项的化合物，其中所述患者患有中期的阿尔茨海默型痴呆(特别是中期阿尔茨海默痴呆)。
9)另一实施方式涉及根据实施方式1)至实施方式8)中的任一项使用的根据实施方式1)至实施方式4)中的任一项的化合物，其中所述日落综合征是下午日落综合征(其中下午尤其定义为从约下午4点至约晚上7点的区间)。
10)另一实施方式涉及根据实施方式1)至实施方式8)中的任一项使用的根据实施方式1)至实施方式4)中的任一项的化合物，其中所述日落综合征是晚上日落综合征(其中下午尤其定义为从约晚上7点至约晚上10点的区间)。
因此，本发明涉及如在实施方式1)中所定义的式(I)化合物、或考虑实施方式的各自的从属性，进一步由实施方式2)至实施方式4)中任一项的特征限定的那些化合物；其药学上可接受的盐；以及这些化合物作为用于治疗根据实施方式1)至实施方式10)中的任一项的日落综合征的药物的用途。为避免任何疑义，以下的实施方式因此是可能的且旨在呈个别化形式且以个别化形式具体公开于此：
1、2+1、3+1、4+1、5+1、5+2+1、5+3+1、5+4+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、6+5+4+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、7+5+4+1、8+5+1、8+5+2+1、8+5+3+1、8+5+4+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+4+1、9+5+1、9+5+2+1、9+5+3+1、9+5+4+1、9+6+5+1、9+6+5+2+1、9+6+5+3+1、9+6+5+4+1、9+7+5+1、9+7+5+2+1、9+7+5+3+1、9+7+5+4+1、9+8+5+1、9+8+5+2+1、9+8+5+3+1、9+8+5+4+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+4+1、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+5+4+1、10+6+5+1、10+6+5+2+1、10+6+5+3+1、10+6+5+4+1、10+7+5+1、10+7+5+2+1、10+7+5+3+1、10+7+5+4+1、10+8+5+1、10+8+5+2+1、10+8+5+3+1、10+8+5+4+1。
在以上列表中，数字是指在上文中提供的实施方式的编号的实施方式，而“+”是指从属于另一个实施方式的从属性。不同个别化实施方式通过逗号隔开。换句话说，例如，“10+7+5+1”是指从属于实施方式7)、从属于实施方式5)、从属于实施方式1)的实施方式10)，即实施方式“10+7+5+1”对应于根据进一步由实施方式5)、实施方式7)和实施方式10)的所有特征限定的实施方式1)的式(I)化合物。
根据实施方式1)至实施方式4)中的任一项的式(I)化合物和它们的药学上可接受的盐可以用作用于预防或治疗日落综合征的药物，例如呈用于经肠(尤其诸如口服)或非经肠给药(包括局部施用或吸入)的药物组合物形式。
可根据任何本领域技术人员熟悉的方式(参见例如Remington,The Science andPractice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,“Pharmaceutical Manufacturing”[Lippincott Williams&Wilkins出版])，通过使所描述的式(I)、式(II)及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，视情况结合其它治疗上有价值的物质连同适合、无毒、惰性、治疗上兼容的固体或液体载体物质以及(若需要)常见药物辅料形成盖伦给药剂型来制造药物组合物。
本发明还涉及一种用于治疗本文所提及的病症的方法，该方法包含向受试者施用药学活性量的如实施方式1)至实施方式4)中的任一项所定义的式(I)化合物。
在本发明的优选实施方式中，这种根据实施方式1)至实施方式4)中的任一项的式(I)化合物的施用量包含在每天1mg与1000mg之间，尤其每天5mg与400mg之间，更尤其每天5mg与200mg之间。
每当用词语“介于…之间”描述数值范围时，应理解所示范围的端点明确包括在该范围中。举例而言：若将温度范围描述为介于40℃与80℃之间，则这表示端点40℃和80℃被包括在该范围中；或若将变量定义为介于1与4之间的整数，则这表示该变量为整数1、2、3或4。
置于数值“X”之前的术语“约”在本申请中是指自X-10％X延伸至X+10％X的区间，且优选是指自X-5％X延伸至X+5％X的区间。在温度的特定情况下，置于温度“Y”之前的术语“约”在本申请中是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，且优选是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。此外，如本文所用的术语“室温”是指约25℃的温度。在时间点的特定情况下，置于特定时间点“Y”之前的术语“约”在本申请中是指自时间点Y减1小时延伸至Y加1小时的区间，且优选是指自Y减30分钟延伸至Y加30分钟的区间。
为避免任何疑义，若化合物被描述为适用于预防或治疗某些疾病，则这些化合物同样适用于制备用于预防或治疗所述疾病的药物。
式(I)化合物的制备：
式(I)化合物可通过下文给出的方法、通过下文实验部分中给出的方法或通过类似方法制备。虽然最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变，但这些条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来决定。在一些情况下，最终产物可进一步例如通过操纵取代基来改性以得到新的最终产物。这些操纵可包括但不限于通常本领域技术人员已知的还原、氧化、烷基化、酰化及水解反应。在一些情况下，可改变以下反应流程和/或反应步骤的进行次序以促进反应或避免不需要的反应产物。
本发明的式(I)化合物可根据下文所概述的一般反应次序来制备，其中Ar1和Ar2如式(I)所定义。通用取代基(R)n是指苯并咪唑基Ar2的取代基，如针对式(I)化合物所定义的。
存在两种式(I)化合物的一般合成方法。
第一合成方法1可以在标准条件下例如通过将脯氨酸a溶解于诸如DCM或THF之类的溶剂中且添加例如DIPEA、TEA或Na2CO3水溶液的碱至该溶液中，接着添加Boc2O对相应的脯氨酸衍生物a进行Boc保护来起始。反应在室温下进行且通常在几小时内完成且产生经Boc保护的脯氨酸衍生物b。接着在诸如THF、DCM或DMF的溶剂中在诸如HBTU或TBTU或其类似物的偶联剂及例如DIPEA或TEA的碱存在下使经保护的脯氨酸衍生物b(其也是可商购的)与适当的苯二胺衍生物在标准酰胺偶联条件下偶联，得到化合物c。例如通过将前体c溶解于AcOH中且在100℃下加热1小时以便环闭合而得到苯并咪唑衍生物d。使化合物d在诸如4MHCl的二氧六环溶液或TFA的DCM溶液的标准酸性条件下脱除Boc保护基，得到前体e，其通过在例如THF、DMF或DCM的溶剂中在诸如TBTU、HBTU、HATU、EDC或其类似物的偶联剂及诸如DIPEA、TEA或N-甲基吗啉的碱的存在下与Ar1-COOH进行酰胺偶联反应而转化成最终化合物f。
替代的合成方法2可以例如通过将起始物质溶解于THF中且添加5当量相应的醇(通常MeOH)，接着添加EDC和DMAP对脯氨酸衍生物a进行酯化(通常形成甲酯)来起始。接着采用如上文所述的标准酰胺偶联条件用Ar1-COOH使甲酯衍生物g(其也是可商购的)酰化，产生中间产物h。在标准条件下例如通过将酯衍生物h溶解于THF/MeOH＝1/1中，随后添加2当量1M NaOH水溶液进行酯水解，产生羧酸衍生物i。最终化合物f经由前体j通过施用与合成方法1中关于酰胺偶合和环化所述相同的条件获得。
当获得呈立体异构体，诸如尤其对映异构体的混合物形式的式(I)化合物时，立体异构体可使用本领域技术人员已知的方法分离：例如通过形成及分离非对映异构盐，或通过HPLC经诸如Daicel ChiralPak AD-H(5μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5μm)管柱、Daicel ChiralCel OD(10μm)管柱、Daicel ChiralPak IA(5μm)管柱、Daicel ChiralPakIB(5μm)管柱、Daicel ChiralPak IC(5μm)管柱或(R,R)-Whelk-01(5μm)管柱的手性固定相。手性HPLC的典型条件为洗脱剂A(EtOH，在存在或不存在如TEA和/或二乙胺的碱或如TFA的酸的情况下)与洗脱剂B(庚烷)的等度溶剂混合物。
提供以下实施例以说明本发明。这些实施例仅为说明性的且不应视为以任何方式限制本发明。
实验部分
缩写(如本文以及上述描述中所用)：
Ac 乙酰基(诸如在OAc＝乙酸酯中)
AcOH 乙酸
anh. 无水
aq. 水性
atm 大气压
Boc 叔丁氧羰基
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
BSA 牛血清白蛋白
Bu 丁基，诸如在tBu＝叔丁基＝第三丁基中
CC 硅胶柱层析
CHO 中国仓鼠卵巢
conc. 浓缩的
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
ELSD 蒸发光散射检测
eq 当量
ES 电喷雾
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Ex. 实施例(实例的化合物)
FC 硅胶快速柱层析
FCS 胎牛血清
FLIPR 荧光成像板读取器
h 小时
HATU 2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HBSS 汉克氏平衡盐溶液
HBTU N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)-脲六氟磷酸酯
HEPES 4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-乙磺酸
1H-NMR 质子核磁共振
HPLC 高效液相色谱
LC-MS 液相色谱-质谱分析
Lit. 文献
M 精确分子量(如用于LC-MS)
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MeI 碘甲烷
MHz 兆赫
μl 微升
min 分钟
MS 质谱分析
N 当量浓度
Pd(OAc)2 二乙酸钯
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
PL-HCO3 负载聚合物的碳酸氢盐
Ph 苯基
PPh3 三苯基膦
prep. 制备型
RT 室温
sat. 饱和
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
Tf 三氟甲烷磺酰基
THF 四氢呋喃
tR 保留时间
UV 紫外线
I-化学
所有温度均以℃表示。商购的起始物质未经进一步纯化以原样使用。化合物通过硅胶快速柱层析(FC)、硅胶柱层析(CC)或通过制备型HPLC纯化。本发明中所述的化合物通过LC-MS表征(保留时间tR以分钟为单位给出；由质谱获得的分子量以g/mol为单位给出，使用下文所列举的条件)。若质量不可检测，则化合物也通过1H-NMR表征(400MHz：Bruker；化学位移相对于所用溶剂以ppm为单位给出；多重性：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰；p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，耦合常数以Hz为单位给出)。
用于纯化化合物的制备型HPLC(条件C)
管柱：Waters XBridge(10μm，75×30mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.5％NH4OH(25％水溶液)[洗脱剂B]；梯度：经6.5分钟90％B→5％B(流量：75ml/min.)。检测：UV+ELSD。
用于纯化化合物的制备型HPLC(条件D)
管柱：Waters Atlantis T3OBD(10μm，75×30mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.5％HCOOH[洗脱剂B]；梯度：经6.4分钟90％B→5％B(流量：75ml/min.)。检测：UV+ELSD。
在酸性条件下的LC-MS
装置：具有质谱分析检测作用的Agilent 1100系列(MS：Finnigan单四极杆)。管柱：Agilent Zorbax SB-Aq,(3.5um，4.6×50mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.04％TFA[洗脱剂B]。梯度：经1.5分钟95％B→5％B(流量：4.5ml/min.)。检测：UV+MS。
1)5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成
将2-碘-5-甲氧基苯甲酸(15.0g；53.9mmol)溶解在无水DMF(45ml)中，然后加入1H-1,2,3-三唑(7.452g；108mmol)和碳酸铯(35.155g；108mmol)。通过添加碳酸铯，使反应混合物的温度升高至40℃，且使气体从反应混合物放出。添加碘化亚铜(514mg；2.7mmol)。这引发了强烈地放热反应，并使反应混合物的温度在几秒钟内达到70℃。持续搅拌30分钟。然后减压蒸发DMF，接着加入水(170ml)和EtOAc(90ml)。将混合物剧烈搅拌并通过加入柠檬酸一水合物将pH调节至3-4。将沉淀滤出并用水和EtOAc洗涤并丢弃。将滤液倒入分液漏斗，并分离各相。再次用EtOAc萃取水相。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到7.1克呈白色粉末状的5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸，纯度为94％(6％的杂质是位置异构连接到N1的三唑衍生物)；tR[min]＝0.60；[M+H]+＝220.21。
2)(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸的合成
将2-甲基-L-脯氨酸盐酸盐(99.7g；602mmol)溶解在MeCN和水(800ml)的1/1混合物中，并加入三乙胺(254ml；1810mmol)。将反应混合物的温度略微升高。将反应混合物冷却至10℃至15℃，随后在10分钟内小心加入Boc2O(145g；662mmol)于MeCN(200ml)中的溶液。在室温下持续搅拌2小时。减压蒸发MeCN，并向反应混合物的残余水溶液部分加入NaOH水溶液(2M；250ml)。用乙醚(2x 300ml)洗涤水层，然后冷却至0℃，接着通过缓慢小心地加入HCl水溶液(25％)以将pH调节至2。在此过程中形成悬浮液。将沉淀滤出并在HV中干燥，得到110.9克呈米色粉末状的标题化合物；tR[min]＝0.68；[M+H]+＝230.14。
3)(S)-2-((2-氨基-4-氯-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
使(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(60g；262mmol)和HATU(100g；264mmol)悬浮于DCM(600ml)中，接着加入DIPEA(84.6g；654mmol)和6-氯-2,3-二氨基甲苯(41g；262mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时，然后减压浓缩，并向残余物加入水，接着用EtOAc(3×)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到185克呈暗褐色的油状的标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤；tR[min]＝0.89；[M+H]+＝368.01。
4)(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(S)-2-((2-氨基-4-氯-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(185g；427mmol)溶解在AcOH(100％；611ml)中，加热至100℃，并持续搅拌90分钟。减压蒸发AcOH，并将残余物溶于DCM中，然后小心地加入饱和碳酸氢钠溶液。进行相分离，将水相再用DCM萃取，将合并的水相经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到142.92克呈深棕色油状的标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤；tR[min]＝0.69；[M+H]+＝350.04。
5)(S)-5-氯-4-甲基-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐的合成
将(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(355.53g；1.02mol)溶解在二氧六环(750ml)中，随后将HCl溶液小心加入二氧六环(4M；750ml；3.05mol)中。将反应混合物搅拌3小时，接着加入Et2O(800ml)，从而引发了产物的沉淀。将固体滤出并在高真空中干燥，得到298.84克呈略带红色的粉末状的标题化合物；tR[min]＝0.59；[M+H]+＝250.23。
6)[(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮的合成
将(S)-5-氯-4-甲基-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐(62.8g；121mmol)溶解于DCM(750ml)中，接着添加5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(62.8g；121mmol)和DIPEA(103ml；603mmol)。持续搅拌10分钟，随后加入HATU(47g；124mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物溶解于EtOAc(1000ml)中，并用水(3×750ml)洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物使用EtOAc/己烷＝2/1通过CC纯化，得到36.68克呈无定形白色粉末状的标题化合物。tR[min]＝0.73；[M+H]+＝450.96。可以使用标准条件(例如异丙醇/在异丙醇中的HCl)将该标题化合物转化为相应的盐酸盐。
7)2-碘-5-甲基苯甲酸甲酯的合成
将2-碘-5-甲基苯甲酸(101g；387mmol)溶解于MeOH(700ml)中，随后加入浓硫酸(97％；10.4ml；193mmol)。将反应混合物加热至83℃并持续16小时，再冷却至室温，随后慢慢小心地加入1M NaOH水溶液直到pH达到8。减压蒸发MeOH，并将剩余的水相用DCM(2×350ml)萃取。将合并的有机层用水(400ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到104.13克呈黄色液体状的标题化合物。tR[min]＝0.89；[M+H]+＝未检测到。
8)5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯的合成
在惰性氮的气氛下，将2-碘-5-甲基苯甲酸甲酯(104.13g；358mmol)溶解在THF(500ml)中，然后加入三乙胺(150ml；1.07mol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(68.8g；537mmol)。通过用氮气鼓泡5分钟而额外地除去混合物中的气体。然后加入三-(邻甲苯基)膦(5.45g；17.9mmol)和钯(II)-乙酸盐(2.01g；8.96mmol)，并将该混合物加热至75℃并持续1小时。将反应混合物冷却至0℃，随后小心地加入饱和的NH4Cl水溶液(到没有进一步放出气体的程度)。过滤黑色悬浮液，将滤液减压浓缩，将水加入到残余物中。将产物用EtOAc(2×200ml)萃取。将合并的EtOAc层经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物使用庚烷/EtOAc＝95/5通过CC纯化，得到82.7g呈浅橙色固体状的标题化合物；tR[min]＝0.92；[M+H]+＝277.22。
9)5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸酯(165.45g；599mmol)溶解在2-甲基-四氢呋喃(900ml)中。加入2-氯嘧啶(82.3g；719mmol)、固体碳酸钠(159g，1.5mol)和水(275ml)，并通过用氮气鼓泡5分钟而除去反应混合物中的气体，随后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的络合物(CAS：95464-05-4；Pd(dppf)Cl2x DCM；39.1mg；47.9mmol)。将反应混合物加热至75℃的内部温度并持续40小时，然后冷却至室温，过滤并向滤液中加入水，接着用EtOAc(2×700ml)萃取产物。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物使用庚烷/EtOAc＝2/1通过CC纯化，得到86.13克呈微黄色固体状的标题化合物；tR[min]＝0.72；[M+H]+＝229.17。
10)5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸的合成
将5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(86.1g；377mmol)溶解于THF(350ml)中，接着加入水(350ml)和NaOH水溶液190ml；4M)。将反应混合物加热至70℃并持续4小时。在减压下蒸馏掉有机溶剂并用DCM萃取水相。然后将水相冷却到0℃，并通过小心地加入2M盐酸水溶液将pH调节到pH＝1，从而形成悬浮液。将固体滤出并在高真空中干燥，得到59.98克呈米色固体状的标题化合物；tR[min]＝0.58；[M+H]+＝215.14。
11)(S)-2-((2-氨基-5-溴-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(2.5g；10.9mmol)溶解在DCM(25ml)中并加入HATU(4.2g；11mmol)。向该混合物中加入DIPEA(5.6ml,32.7mmol)和5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物溶解于EtOAc(200ml)中，并用水(3×150ml)洗涤。将有机层MgSO4干燥，过滤并减压蒸发溶剂。将残余物在高真空下干燥，得到5克的标题化合物；tR[min]＝0.90；[M+H]+＝414.25。
12)(S)-2-(5-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(S)-2-((2-氨基-5-溴-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.97g；12.1mmol)溶解在AcOH(100％；41ml)中并将该混合物加热至100℃，并持续搅拌1小时。将AcOH减压蒸发，并向残余物缓慢并小心地加入饱和的NaHCO3水溶液(250ml)。用EtOAc(2x250ml)萃取产物。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发溶剂。将残余物在高真空中干燥，得到4.3g的标题化合物；tR[min]＝0.71；[M+H]+＝394.27。
13)(S)-5-溴-7-甲基-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐的合成
将(S)-2-(5-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.26g；10.8mmol)溶解在二氧六环(31ml)中并添加盐酸于二氧六环(4M；31ml；130mmol)中的溶液，随后加入MeOH(5ml)。持续搅拌2小时，然后加入乙醚(250ml)，从而形成白色粉末状沉淀，将该沉淀滤出，并用乙醚(25ml)洗涤。将略带棕色的粉末溶解在MeOH(50ml)中并加入1克活性炭(Norit)，并持续搅拌5分钟，然后经硅藻土将活性炭滤出并减压蒸发溶剂，并将残余物在高真空中干燥，得到3.9g呈略带红色的粉末状的标题化合物；tR[min]＝0.61；[M+H]+＝294.09。
14)[(S)-2-(5-溴-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮的合成
将5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(1.47g；6.86mmol)溶解于DCM(50ml)中并加入二甲基氨基吡啶(168mg,1.37mmol)和EDC(1.45g；7.55mmol)。持续搅拌30分钟，随后加入(S)-5-溴-7-甲基-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐(2.27g；6.86mmol)。在室温下持续搅拌16小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(150ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)。进行相分离，并用EtOAc(50ml)萃取水相。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发溶剂。将产物通过制备型HPLC(条件C)纯化，得到2.07克呈白色粉末状的标题化合物；tR[min]＝0.73；[M+H]+＝492.14。
类似于本文先前所述的程序，制备以下实例。
表1
II-生物分析
已使用以下程序测量每一实例化合物对两种食欲素受体的拮抗活性：
活体外实验：细胞内钙测量：
使表达人类食欲素-1受体和人类食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞分别于含有300μg/ml G418、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10％热灭活胎牛血清(FCS)的培养基(具有L-谷氨酰胺的Ham F-12)中生长。将细胞以每孔20'000个细胞接种于384孔黑色透明底无菌板(Greiner)中。将接种的板在37℃下于5％CO2中培育过夜。
将作为激动剂的人类食欲素-A于MeOH:水(1:1)中制备成1mM储备溶液，用含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、0.375g/l NaHCO3和20mM HEPES的HBSS稀释成最终浓度3nM，用于实验。
将拮抗剂于DMSO中制备成10mM储备溶液，接着使用DMSO稀释于384孔板中，随后将稀释液转移至含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、0.375g/l NaHCO3和20mM HEPES的HBSS中。实验当天，将50μl染色缓冲液(含有1％FCS、20mM HEPES、0.375g/l NaHCO3、5mM丙磺舒(Sigma)和3μM荧光钙指示剂fluo-4AM的HBSS(于DMSO中的1mM储备溶液，含有10％普卢兰尼克)添加至各孔中。在37℃下于5％CO2中培育384孔细胞板50分钟，随后在测量之前在室温下平衡30分钟。
在荧光成像板读取器(FLIPR Tetra，Molecular Devices)内，将拮抗剂以每孔10μl的体积添加至板中，培育120分钟且最终添加每孔10μl激动剂。以1秒时间间隔测量各孔的荧光，且将各荧光峰的高度与通过具有载体替代拮抗剂的约EC70(例如5nM)的食欲素-A所诱发的荧光峰的高度比较。确定IC50值(抑制50％激动反应所需的化合物的浓度)且可使用所获得的板上参考化合物的IC50值校正。优化条件通过调节吸移速度及细胞分裂状态达成。计算的IC50值可视每日细胞实验效能而波动。这种波动为本领域技术人员所知。由若干测量结果获得的平均IC50值以平均值给出。
实例化合物相对于Ox1和Ox2受体的拮抗活性显示于表2中。
表2
示例的化合物对咖啡因在大鼠和狗中诱发的躁动的作用
神经生物学和神经药理学基本原理：
咖啡因被用作模拟到下丘脑食欲素神经元的缺乏抑制VLPO-SCN输入的工具。腺苷受体(主要是腺苷A1受体和A2A受体)通过增强上行觉醒单胺能中皮质系统负性调节介导觉醒的食欲素神经元的启动。在一整天，内源性腺苷由ATP代谢产生，并与Gaba和褪黑激素一起通过对中脑食欲素和单胺类神经元进行VLPO介导的抑制逐渐有助于增加睡眠压力。咖啡因(腺苷A1和A2A受体拮抗剂)阻断施加在食欲素神经元上的腺苷能抑制，因此增强促食欲素能激活并提高警觉。这基本上代表了咖啡因的警觉和觉醒性能的神经生物学机制之一。
在一天晚些时候急性口服咖啡因(在日间活动的物种中)被用来实验模拟导致日落躁动的VLPO和SCN传入神经阻滞；这已经引起促食欲素能激活并提高警觉。通常需要高剂量的咖啡因来在具有正常腺苷张力(adenosine tone)和受体的健康动物中诱发躁动和高警觉。
咖啡因消费是日落综合症老年患者的禁忌。含咖啡因的饮料疑似能加剧日落综合征病人的躁动症状。VLPO和SCN传入神经阻滞以及低内源性腺苷张力(由于减少的ATP代谢)可能导致上调的(灵敏度的)腺苷受体。
用于咖啡因在大鼠和狗中诱发的躁动的实验方案：
脑电描记法(EEG)及肌电描记法(EMG)信号通过遥测术使用无线电遥测植入物(Data Science Int.)测量。
(1)在大鼠(夜间活动的物种)中：以指定的剂量和时间点通过灌胃经口投与实例7的化合物、实例11的化合物和咖啡因。
条件如下：上午11点关灯，下午4:30投与药物或载体，下午5点投与咖啡因或载体，晚上11点开灯，在线连续无线电遥测记录几个昼夜周期下的EEG、EMG、体温调节和活动能力。食欲素受体拮抗剂的衰减效果由对电生理标记物的作用的效力、功效、起效来量化。
图1示出了随着时间(灰色区域表示夜间活动期)的推移的活动(activity)(每分钟计数，n＝8只动物)。在(1)处表示药物或载体的投与，在(2)处表示30分钟之后的咖啡因或载体的投与。曲线显示：(A)：在(1)处投与载体和在(2)处投与载体；(B)：在(1)处投与实例7的化合物-盐酸盐(108mg/kg，口服)和在(2)处投与载体；(C)：在(1)处投与载体和在(2)处投与咖啡因；以及(D)：在(1)处投与实例7的化合物-盐酸盐(108mg/kg，口服)和在(2)处投与咖啡因。
图2示出了随着时间(灰色区域表示夜间活动期)的推移的活动(每分钟计数，n＝8只动物)。在(1)处表示药物或载体的投与，在(2)处表示30分钟之后的咖啡因或载体的投与。曲线显示：(A)：在(1)处投与载体和在(2)处投与载体；(B)：在(1)处投与实例11的化合物(100mg/kg，口服)和在(2)处投与载体；(C)：在(1)处投与载体和在(2)处投与咖啡因；以及(D)：在(1)处投与实例11的化合物(100mg/kg，口服)和在(2)处投与咖啡因。
(2)在狗(日间活动的物种)中：以指定的剂量和时间点通过灌胃经口投与实例7的化合物和咖啡因。
条件如下：上午7点开灯，下午1:30投与药物或载体，下午2点投与咖啡因或载体，晚上7点关灯，24小时在线无线电遥测记录(10am-10am)EEG、EMG、体温调节和活动能力。所测试的化合物的效果由对咖啡因躁动和高警觉的犬电生理的和临床标记物的作用的效力、功效、起效和持续时间来量化。
图3示出了随着时间(从下午1点至早上7点，灰色区域表示从下午7点至早上7点夜间活动期)的推移的活跃觉醒的时间(总时间的％，n＝8只动物)。在(1)处表示药物或载体的投与，在(2)处表示30分钟之后的咖啡因或载体的投与。曲线显示：(A)：在(1)处投与载体和在(2)处投与载体；(B)：在(1)处投与实例7的化合物(90mg/狗)和在(2)处投与载体；(C)：在(1)处投与载体和在(2)处投与咖啡因；以及(D)：在(1)处投与实例7的化合物(90mg/狗)和在(2)处投与咖啡因。

Claims (14)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗日落综合征的药物的用途，
其中所述式(I)化合物呈绝对(S)构型；
Ar1表示
以及Ar2表示
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物是：
[(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(5-溴-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(5-溴-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(6-溴-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
[(S)-2-(6-氯-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；或
(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-甲基-2-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物是：
[(S)-2-(5-溴-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物是：
[(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述药物用于患有阿尔茨海默型痴呆的患者的日落综合征的预防或治疗。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述患者患有中期阿尔茨海默痴呆。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述日落综合征是下午日落综合征。
8.根据权利要求5所述的用途，其中所述日落综合征是下午日落综合征。
9.根据权利要求6所述的用途，其中所述日落综合征是下午日落综合征。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中治疗的是增加的躁动。
11.根据权利要求5所述的用途，其中治疗的是增加的躁动。
12.根据权利要求6所述的用途，其中治疗的是增加的躁动。
13.根据权利要求8所述的用途，其中治疗的是增加的躁动。
14.根据权利要求9所述的用途，其中治疗的是增加的躁动。
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