JPH09502433A

JPH09502433A - 抗ガストリン活性を有するポリアミノ酸誘導体、その製造法および医薬用途

Info

Publication number: JPH09502433A
Application number: JP7508456A
Authority: JP
Inventors: マコベック，フランチェスコ; ペリス，ワルター; ロバティ，ルシオ・クラウディオ; ロバティ，ルイージ・アンジェロ
Original assignee: ロッタ・レセアルキ・ラボラトリウム・ソシエタ・ペル・アチオーニ
Priority date: 1993-09-09
Filing date: 1994-09-07
Publication date: 1997-03-11
Also published as: IT1261255B; EP0717732B1; DE69412103T2; DE69412103D1; ITTO930661A0; EP0717732A1; ATE169002T1; CA2170648A1; US5962502A; WO1995007261A1; ES2123827T3; ITTO930661A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】抗ガストリン活性を有するポリアミノ酸誘導体、その製造法および医薬用途技術分野本発明はグルタミン酸およびアスパラギン酸の新規誘導体に関する。発明の開示本発明に係るグルタミン酸およびアスパラギン酸の新規誘導体は、下記一般式（Ｉ）で示すことができる。〔式中、sは１または２；Ｒ₁は、非置換またはモノもしくはジ置換フェニル基（ここで、置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4アルキル、ニトロ、シアノおよびメトキシ基から選ばれる）、２−ナフチル基、２− （または３−）インドリル基、または２−（または３−）キノリニル基；Ｒ₂は１）式：（ここて、mおよびnはそれぞれ独立して選ばれ、かつ１〜３の数値であってよく、但し、形成される環は少なくとも５個の原子からなり、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、(ＣＨ−Ｒ₃)_z、ＴＣＨ₂およびＣＨ₂Ｔから選ばれ、この場合、ＴはＯ（酸素）またはＳ、Ｒ₃は独立してＨ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から選ばれる基、およびzは０〜３の数値であってよく、但し、形成される環は少なくとも３個の原子からなる）で示されるヘテロ環式スピロ基、２）式：（ここで、zおよびＲ₃は前記と同意義、およびＡdはアダマンチル（１−または２−イル）である）で示されるアミノアルキルアダマンチル基、３）式：（ここで、Ｒ₄は４〜１０個の炭素原子含有の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ₅−Ｃ₁₀シクロアルキル基、または４〜７個の炭素原子含有の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシアルキル基、およびＲ₅はＨ、アルキル基、１〜７個の炭素原子含有の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシアルキル基、またはＣ₅−Ｃ₁₀シクロアルキル基である）で示されるアルキルアミノ基、４）Ｃ₄−Ｃ₁₀シクロアルキルアミン、または５）式：（ここで、m，n，Ｘ，ＹおよびＲ₃は前記と同意義である）で示される（縮合）ジ環式アミノ基；Ｒ_3a，Ｒ_3bおよびＲ_3dはそれぞれ独立して、ＨまたはＣＨ₃；Ｒ_3cおよびＲ_3eはそれぞれ独立して、０（ゼロ）、ＨまたはＣＨ₃； r₁，r₂およびr₃はそれぞれ独立して、０〜２の数値であってよく；およびＷは水素、１〜６個の炭素原子含有の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＨ、ベンジルオキシル基、チオメチル基（ＣＨ₃−Ｓ−）、または非置換のもしくはフルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノおよびニトロ基から選ばれる置換基で置換された、シクロアルカン基、ヘテロ環式基、モノもしくはジ環式芳香族または炭素数１０以下のハイドロ −芳香族基、またはＷはＣＯ−Ｒ₆基であってもよく、ここで、Ｒ₆は１）式：（ここで、Ｒ₇はＨ、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁−Ｃ₅アルキルまたはアルコキシアルキル基、およびＲ₈はＨ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基または(ＣＨ₂)_z−Ａr基、この場合、zは前記と同意義およびＡrは非置換のもしくはフルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシ基から選ばれる置換基でモノ置換もしくはジ置換されたフェニル基、または１−（または２−）ナフチル基である）で示される直鎖もしくは分枝鎖アミノ基、２）式：（ここで、z，Ｒ₃およびＲ₇はそれぞれ独立して選ばれ、かつ前記と同意義、z₁ およびz₂はそれぞれ独立して選ばれ、かつ１〜４の数値であってよく、但し、形成される環は４〜１０個の炭素原子からなる）で示されるモノ環式アミノアルキル基、３）式：（ここで、Ｒ₃，Ｒ₇，s，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるジ環式アミノスピロ基、４）式：（ここで、Ｒ₃，Ｒ₇，s，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるジ環式（オルト縮合）アミノ基、５）式：（ここで、Ｒ₃，Ｒ₇，s，z，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるジ環式アミノ基、６）式：（ここで、Ｒ₃，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるアザシクロアルキル基、７）式：（ここで、Ｒ₃，s，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるアザジ環式（オルト縮合）基、８）式：（ここで、Ｒ₃，s，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるジ環式アザスピロ基、９）式：（ここで、Ｒ₃，s，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるアザジ環式基、１０）式：（ここで、Ｒ₃，z₁，z₂およびＴは前記と同意義である）で示されるアザシクロアルキル基、または１１）式：（ここで、Ｒ₃およびzは前記と同意義、およびＡdはアダマンチル（１−または２−イル）である）で示されるアミノアルキルアダマンチル基である〕本発明化合物の幾つかは、下記一般式（II）によって適切に示しうる。〔式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ_3a，Ｒ_3b，Ｒ_3c，Ｒ_3e，s，r₁およびr₂は前記と同意義、およびＢは非置換のもしくは水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、シアノおよびニトロ基から選ばれる置換基でモノ置換もしくはジ置換された、シクロアルカン基、ヘテロ環式基、モノもしくはジ環式芳香族基または炭素数１０以下のハイドロ−芳香族基である〕最後に、本発明化合物の幾つかは、下記一般式（III）で示しうる。〔式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ_3a，Ｒ_3b，s，mおよびr₁は前記と同意義、およびＲ₉は水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁−Ｃ₅アルキル基、フェニル基またはベンジル基である〕上記式（Ｉ）、（II）および（III）において＊印を付したキラル中心の立体化学は、Ｒ（レクタス(Ｒectus)＝Ｄ）配置にある。式（Ｉ）の＊＊印を付した炭素原子は、これに結合する置換基に応じて不斉となることもあり、その立体化学はＲ（Ｒectus）、ラセミ体〔Ｒ(Ｒectus)，Ｓ(左の、Ｓinister)〕、またはＳ（Ｓinister）となりうる。好ましくは、sは２、Ｒ₁は３位および５位がクロロ基で置換されたフェニル基、Ｒ₂は好ましくは８−アザスピロ〔４.５〕デカン−８−イル基、r₁およびr₃は０（ゼロ）または１、r₂は１、Ｗは好ましくはフェニル、３−インドリルおよび１−ナフチル基から選ばれ、および式（Ｉ）の＊＊印を付したキラル中心の立体化学はＲ（Ｒectus）である。本発明化合物は、末梢レベル、すなわち胃腸系のレベルでのガストリンの効力あるレセプタ拮抗剤、および中枢神経系のレベルでのコレシストキニン（ＣＣＫ）の効力あるレセプタ拮抗剤（ＣＣＫ−Ｂ−拮抗剤）であることがわかった。従って、本発明化合物は、胃腸系レベルおよび中枢神経系（ＣＮＳ）レベルの両方での、ガストリンやＣＣＫあるいはこれに関連する他の生物学的活性ポリペプチド類の生理的レベルにおける、またはこれらの生物学的活性ペプチド類が生理学的もしくは病理学的役割を演じる他の器官および系統における平衡失調に一体化するヒトの種々の病気の治療に有利に使用しうることが考えられる。このように、たとえば、ガストリンまたはこれに関連するポリペプチドホルモン類によって持続される胃炎、消化潰瘍、大腸炎あるいは一定の胃腸腫瘍などの、運動性とムコ栄養の障害に一体化する病気の治療のため、胃腸レベルでの、および不安、パニック発作および精神病（たとえば精神分裂病、食欲不振等）などの精神障害の治療のため、ＣＮＳのレベルでの本発明化合物の有利な使用を予測することができる。他の用途としては、白内障あるいは慢性眼炎の外科処置によって起る縮瞳などの、目の病的症状の治療や予防がある。本発明化合物の医薬剤形として、たとえば丸剤、カプセル剤、懸濁剤、溶液および坐剤は、通常の方法に従って製造することができ、かつ治療効果を得るのに適当な、経口投与、非経口投与、直腸投与もしくは点眼法あるいは他の投与法によって投与しうる。活性成分は代表例として、患者に対し１回投与当り０.０１〜１０mg／体重(kg )の割合で投与される。非経口および点眼投与の場合、本発明化合物の水溶性塩、たとえばナトリウム塩または他の非毒性および医薬的に許容しうる塩の使用が好ましい。製薬技法で普通に用いられている物質、たとえば賦形剤、結合剤、フレーバー、分散剤、着色剤、湿潤剤等を、不活性成分として使用してもよい。本発明に係るグルタミン酸およびアスパラギン酸の誘導体の製造法は、式（IV ）：（ここで、s，Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ_3aは前記と同意義である）の酸誘導体（IV）を、適当な式（Ｖ）：（ここで、Ｒ_3b，Ｒ_3c，Ｒ_3d，Ｒ_3e，r₁，r₂，r₃およびＷは前記と同意義である）のアミノ酸（Ｖ）、または適当な式（VI）：（ここで、Ｒ_3b，Ｒ_3c，Ｒ_3e，r₁，r₂およびＢは前記と同意義である）のアミノ酸（VI）、または適当な式（VII）：（ここで、m，r₁，Ｒ_3bおよびＲ₉は前記と同意義である）のアミノ酸（VII）とそれぞれ、以下に示す概略反応式に従ってアミド化することにより、対応する式（Ｉ），（II）または（III）の誘導体を得ることから成る。上記アミド化法は好ましくは、不活性溶媒中−１５℃〜＋１５℃の温度にて混合酸無水物法、または他の適当な常法を用いて行なう。出発物質の式（IV）の酸中間体は、マコベックらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」（３５、１９９２年、２８−３８頁）の記載に準じて製造し、そして式（Ｖ），（VI ）および（VII）のアミノ酸は、商業上入手可能かあるいは技術文献に記載の常法により製造した。発明を実施するための最良の形態次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。実施例１ (Ｒ,Ｒ)−１〔(１−カルボキシ−２−フェニルエチル)アミノ〕−１−オキソ −５−(８−アザスピロ〔４.５〕デカン−８−イル)−４−(３,５−ジクロロベンゾイルアミノ)−５−オキソペンタン酸〔化合物９(一般式（Ｉ）)−表Ｉ〕の製造：− ６０g（０.１３６モル）の（Ｒ）−５−(８−アザスピロ〔４.５〕テカン−８ −イル)−４−(３,５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−５−オキソペンタン酸（ＣＲ２１９４）および２０mlのトリエチルアミン（０.１４３５モル）を、１０００mlのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に室温で溶解し、混合物を−１０℃に冷却する。この温度を維持し、１４mlのエチルクロロホルメート（０.１４６９モル）を加える。添加の終了時、混合物をなお低温で１５分間放置して反応せしめ、次いでＨ₂Ｏ／ＴＨＦ混合物に溶解した２６gのＤ−フェニルアラニン（０. １６４モル）をゆっくりと加え、温度を−５℃以下に保持する。添加の終了時、反応物をさらに低温で１時間保持し、次いで室温で約１２時間保持する。溶媒を減圧蒸発する。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＨＣlおよびＨ₂Ｏで洗って、未反応のアミノ酸を除去する。乾燥後、溶媒を蒸発し、油状残渣を石油エーテルで沈澱せしめる。粗生成物をアセトニトリルで結晶化する。冷却後、沈澱物を濾取し、オーブン中６０℃にて空気循環下で乾燥して、６６g（０.１１２モル）の標記化合物を得る。収率８２％（Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｃl₂Ｎ₃Ｏ₅）。Ｍ.Ｐ. １０６〜１０８℃ ＴＬＣ(イソアミルアルコール／アセトン／Ｈ₂Ｏ＝５：２：１)，Ｒf ０.４７比旋光度〔α_D〕＝−５１.３°(２％、ＣＨＣl₃中) 実施例２ (Ｒ)−１−〔Ｎ−メチル−(４−カルボキシフェニル)アミノ〕１−オキソ−５ −(８−アザスピロ〔４.５〕デカン−８−イル)−４−(３,５−ジクロロベンゾイルアミノ〕−５−オキソペンタン酸〔化合物５１(一般式（II）)−表II〕の製造：− 実施例１に記載の方法を用い、先ず最初に、６０g（０.１３６モル）の（Ｒ） −５−(８−アザスピロ〔４.５〕デカン−８−イル)−４−(３,５−ジクロロ− ベンゾイルアミノ)−５−オキソペンタン酸（ＣＲ２１９４）を、２０mlのトリエチルアミン(０.１４３５モル)／ＴＨＦの存在下、１４mlのエチルクロロホルメート（０.１４６９モル）と反応させ、次いで形成した混合酸無水物を、ＴＨＦに溶解した２５.５g（０.１６８５モル）のＮ−メチル−アントラニル酸と反応させる。反応終了時、反応混合物を実施例１の記載に準じて処理する。粗油状残渣をイソプロピルエーテルと共に静置して固化せしめる。粗生成物をアセトニトリルで結晶化する。冷却後、沈澱物を濾取し、オーブン中６０℃にて空気循環下で乾燥して、５３.１ｇ（０.０９２モル）の標記化合物を得る。収率６８％（Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｃ₁₂Ｎ₃Ｏ₅）。Ｍ.Ｐ. １３４〜１３５℃ ＴＬＣ(イソアミルアルコール／アセトン／Ｈ₂Ｏ＝５：２：１)，Ｒf ０.５２比旋光度〔α_D〕＝−４４.２°(２％、ＣＨＣl₃中) 実施例３ (Ｒ)−１−(ピペリジン−３−カルボキシ)−１−オキソ−５−(８−アザスピロ〔４.５〕デカン−８−イル)−４−(３,５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)− ５−オキソペンタン酸〔化合物５８(一般式（III）)〕本例においても実施例１に記載の方法を用い、先ず最初に、６０g（０.１３６モル）の(Ｒ)−５−(８−アザスピロ〔４.５〕デカン−８−イル)−４−(３,５ −ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−５−オキソペンタン酸（ＣＲ２１９４）を、２０mlのトリエチルアミン(０.１４３５モル)／ＴＨＦの存在下、１４mlのエチルクロロホルメート（０.１４６９モル）と反応させ、次いで形成した混合酸無水物を、ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏに溶解した１９.２g（０.１６８５モル）のピペリジン− ３−カルボン酸と反応させる。反応終了時、反応混合物を実施例１の記載に準じて処理する。このようにして得られる粗油状残渣を、リグロインで処理して沈澱せしめる。粗生成物をアセトニトリルで結晶化する。冷却後、沈澱物を濾取し、６０℃にて真空乾燥して、４７.３g（０.０８６モル）の純粋な標記化合物を得る。収率６３％（Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｃ₁₂Ｎ₃Ｏ₅）。Ｍ.Ｐ. １１４〜１１７℃ ＴＬＣ(イソアミルアルコール／アセトン／Ｈ₂Ｏ＝５：２：１)，Ｒf ０.７４比旋光度〔α_D〕＝−４７.０°(０.５％、ＣＨＣl₃中) なお、式（Ｉ），（II）および（III）の全ての化合物を、同じ方法を用いて合成した（上記反応式参照）。下記表１および２に、得られる式（Ｉ）および式（II）の誘導体の幾つかについて、それらの化学的および物理的同定特性値を示す。薬理活性の記載１）インビトロの抗コレシストキニン（抗ＣＣＫ−Ｂ）活性本発明化合物が中枢ＣＣＫ−Ｂレセプタと相互作用する能力を、ＣＣＫ−Ｂレセプタに対し非常に選択的な配位子であることが認められており、かつモルモットにおいて膵臓のレセプタの場合（ＣＣＫ−Ａ）よりも皮質のレセプタの場合（ＣＣＫ−Ｂ）に約４０００倍もの親和性を有する、非硫酸化〔３−Ｈ〕〔Ｎ−メチル−Ｎ−ロイシン〕ＣＣＫ−８を用いて評価した〔ナップらの「Ｊ．Ｐharmac ol．and Ｅxp．Ｔherap.」（２２５、(３)、１９９０年、１２７８−１２８６頁）参照〕。上記の方法に従って、雄白色モルモットの大脳皮質を用い、約３００mcgのプロテイン／mlに相当する膜内容を得る。かかる膜を、放射性トレーサーおよび試験化合物といっしょに２５℃にて１５０分間培養する。上層液を捨てた後、ペレットに付随する放射能を液体シンチレータで測定する。比結合として、５.１０^- ⁶ ＭのＣＣＫ−８の非存在および存在下の結合差を測定する。得られる結果を下記表３に示す。なお、表３において、ＩＣ５０、すなわち、〔３−Ｈ〕〔Ｎ−メチル−Ｎ−ロイシン〕ＣＣＫ−８の５０％をレセプタから置換しうる拮抗剤の濃度（ミクロモル／リットル）で表わす。表３に記載のデータから、本発明化合物の多く、たとえば化合物１２、１９、２１、２５および３０はモルモットの皮質膜のレセプタへの〔Ｎ−メチル−Ｎ− ロイシン〕ＣＣＫ−８の結合の効力ある抑制剤であることが認められる。実際に、それらの幾つかの効力は、その前駆体、すなわち、ガストリン拮抗剤ＣＲ２１９４と比べ５０倍以下の程度に多く、一方、それらの活性は特定拮抗剤のペンタガストリンと比べ、わずか１０〜１５倍程度に少ない。置換活性はそれぞれ、式（Ｉ），（II）および（III）の化合物において（＊）を付した、グルタミン（またはアスパラギン）成分のレベルでの立体化学によって多いに影響を受ける。実際、比較のために合成し、かつ本発明の対象外である化合物Ｓ−９は、そのＲジアステレオマーである化合物９よりも活性が約２５０倍も低い。式（Ｉ）の化合物の＊＊を付した炭素原子に関連する立体化学は、抗ガストリン活性への影響が少なく、かつそれに結合する基の性質に多いに依存する。実際に、たとえば、化合物９（Ｒ）および化合物２１（Ｒ）は、それらの対応する（Ｓ）ジアステレオマー、すなわち、化合物１０および２０よりも活性が約５倍であるのに対し、化合物１５（Ｒ）はその（Ｓ）ジアステレオマー１４よりも活性がわずか１. ５倍であり、一方、化合物３４（Ｓ）は現実に、そのＲジアステレオマーの化合物３５の活性の約２倍を有する。２）インビトロのラビットの胃粘液膜細胞における抗ガストリン活性（末梢）胃粘液膜の壁細胞は、ＨＣlの分泌の原因をなしている。それらは、ガストリンによって賦活することができかつガストリンレセプタまたはタイプ−Ｂコレシストキニン（ＣＣＫ−Ｂ）レセプタで定義される、特定の膜レセプタを有する。ガストリンによるＣＣＫ−Ｂレセプタの賦活は、カルシウムイオンの細胞質ゾルレベルの増加に導くことが観察されたので、本発明化合物の抗ガストリン活性の指数として、本発明化合物の存在および非存在下でのガストリンによって誘発される細胞内カルシウムの増加の測定を含む手法を採用した。消化酵素としてコラゲナーゼおよびプロナーゼを用い通常の方法で、ラビットの胃粘液膜細胞を準備した。酵素消化によって得られる細胞プレパラートは、壁細胞、チモーゲン細胞および粘液膜細胞から成る。存在する壁細胞の百分率は、考慮した実験モデルにおいてガストリンへの応答を証明しうるには十分ではなかった。このため、プレパラートにおいて、壁細胞含量が約７０％に到達するまで、エルトレーション（elut ration）で壁細胞を豊富にした。〔Ｃa²⁺〕_i変動を、カルシウム−特定蛍光プローブ・フュラ（Ｆura）２を用いて評価した。壁細胞を豊富にしたプレパラートを、アール緩衝液に希釈した４ μＭＦura２／ＡＭ中に、３７℃で２０分間接触せしめる。次いで細胞を洗い、それぞれmＭ単位のＮaＣl（１４５）、ＣaＣl₂（１）、ＭgＣl₂（１）、ＫＣl （５）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（１０）を含有し、ＨＥＰＥＳで緩衝したpＨ７.４の食塩水に再懸濁する。各測定は、３７℃のサーモスタット制御温度の懸濁液（０.８×１０⁶／ml）中の細胞に対し、かつ不断の磁気撹拌下で行った。分光蛍光計を用いて、蛍光を記録した。操作波長は、励起の場合で３４０／３８０nmおよび発光の場合で５０５nmであった。基底の〔Ｃa²⁺〕_i値または細胞系の刺激後に達する同値は、グリンキイビッツ（Ｇrynkiewicz）らの「Ｊ．Ｂio l.Ｃhem.」（２６０、１９８５年、３４４０頁）の記載に従って判断した。対照サンプルにおいて、細胞をガストリン５×１０^-8で剌激したのに対し、本発明化合物の効果を評価するサンプルでは、ガストリンによる刺激の前に、細胞を本発明化合物といっしょに培養した。結果については、対照値と比較して〔Ｃ a²⁺〕_iの百分率増分で表示する。化合物の抗ガストリン活性については、ＩＣ５０、すなわち、ガストリンによって誘発される刺激に対する応答が５０％減少するときの濃度（ミクロモル／リットル）で表示する。このように本発明化合物の幾つかに対して得られる結果を下記表４に示す。この表４も、上記のモルモット皮質レセプタへの結合に関して実際に記載した末梢抗ガストリン活性と試験中に見られる置換活性との割合から誘導される指数を付与する。表４に記載のデータから、本発明化合物の多くは、ラビットの胃粘液細胞においてガストリンで誘発される細胞質ゾルカルシウムの増加の効力ある抑制剤であることが認められる。本質的に、末梢抗ガストリン活性は、表３に示される結合試験で中枢に得られる抗ガストリン活性と十分に一致する。実際に、この場合、化合物１９、２１、２５および３０も記載化合物の中で最も効力を有し、ナノモル大きさのＩＣ５０値を示す。一般に、本発明化合物はこのモデルにおいて、中枢に得られる濃度より１〜２０倍低い濃度での抗ガストリン活性を示し、最も効力ある化合物は、またこのモデルにおいても、その前駆体のＣＲ２１９４よりも約５０倍も多い活性を有する。３）ラットにおける胃分泌に対する活性抗ガストリン効果の機構によって行う胃分泌に対する本発明化合物の活性を、体重約２００ｇの雄ラットを用い、麻酔したラットのインビボで検討した。胃分泌をペンタガストリンで刺激し、レイ法（Ｌai's method）〔「Ｇut ５」(１９６４年、３２７−３４１頁)〕を少し改変して採用した。気管切開の後、食道および十二脂腸にカニューレを挿入する。０.２５mＭ−Ｎ aＯＨの微温溶液（３７℃）を灌流し、ぜん動ポンプにより１ml／分の一定流速で胃へ通す。２０分の安定化後、生理的溶液に溶解した刺激薬を、０.９５ml／時間の容量にて、３０mcg／kg／hの用量で１２０分間灌流する。６０分の灌流（基底刺激）後、試験化合物をボーラスで静脈内（Ｉ.Ｖ.）に投与し、刺激薬の灌流をさらに６０分間続ける。酸分泌を時間の関数で絶えず記録する。試験化合物の活性について、ペンタガストリン単独存在下の最初の６０分の収集中に測定した基底酸性度と比較して、試験化合物の投与後の分泌酸性度の減少百分率で評価する。拮抗剤の試験化合物を種々の用量で投与して、ＩＤ５０、すなわち、ペンタガストリンの効果を５０％抑制しうる用量（mg／kg・Ｉ.Ｖ.）を算出できるようにする。ＩＤ５０値で表示される得られる結果を、下記表５に示す。表５のデータから、本発明化合物の多くは、ラットのインビボにおいてペンタガストリンによって誘発される酸分泌に対して効力ある活性を有することが認められる。この実験で最も活性のある化合物、たとえば化合物２１、２５および３８は、ミクロモル基底に関し対照化合物ＣＲ２１９４と比べ２〜２.５倍もの効力を有することがわかった。またこの場合、一般式（Ｉ）の化合物の＊＊を付した炭素原子に関連する立体化学は、抗ガストリン活性の決定に際しそのものの効果は弱いが、むしろ、不斉炭素原子の化学的周囲の性質によって影響される。実際に、化合物９（Ｒ）はそのジアステレオマーである化合物１０（Ｓ）の約２倍の活性を有するのに対し、ジアステレオマー２０および２１のペアーはほぼ同じ抗ガストリン活性を有し、また化合物１４（Ｓ）はその（Ｒ）ジアステレオマーである化合物１５よりも約１.５倍の活性であった。これらの化合物の胃分泌に対する活性は特に、その抗ガストリン活性と一体化する。実際に、それらの化合物は、抗コリン作動活性あるいは抗ヒスタミン（抗Ｈ₂）活性はなく、上記実験モデルにおいて、刺激薬としてカルバコール（３０m cg／kg／h）またはヒスタミン（２.３mg／kg／h）を用いたとき全く不活性であった。４）抗コレシストキニン（抗ＣＣＫ−Ａ）活性本発明化合物が特定のＣＣＫ−Ｂ−拮抗剤であるという仮定をチェックするため、ＣＣＫ−Ｂ−拮抗剤として最も活性を有する幾つかの化合物について、そのＣＣＫ−Ａ活性を試験した。使用した実験モデルは、インビトロにてＣＣＫ−８で剌激したモルモットの胆のうであり、対照標準としてローグルミド（lorglumi de）を用いた。モルモットの胆のうの縦方向ストリップを、温度３２℃のクレブス緩衝液の存在下、摘出器官用の浴へ入れ、酸素−ＣＯ₂混合物（９５−５v／v）で絶えず酸素化を行なう。等長収縮を力変換器で検出し、記録する。１０ng／ml濃度のＣＣＫ−８を用いて、胆のうを収縮せしめ、ＣＣＫの収縮効果に対する化合物の拮抗活性を種々の濃度で測定し、このようにしてＩＣ５０値、すなわち、ＣＣＫの収縮効果を５０％拮抗しうる化合物の濃度（ミクロモル／リットル）を判定する。このように得られる結果を下記表６に示す。なお、該表６に試験化合物、実測のＩＣ５０値（各試験化合物に対し少なくとも３回の試験をセットにして回帰法で算出）、およびインビトロのＣＣＫ−Ａ拮抗活性とＣＣＫ−Ｂ拮抗活性の比から誘導される指数を付与する。表６の結果から、本発明化合物は弱いＣＣＫ−Ａ拮抗剤であって、その効力はＲ−ローグルミドの効力より５０〜１０００倍も低いことが認められる。これらの活性を上記表４に例証のＣＣＫ−Ｂ拮抗活性と比較すれば、本発明化合物はＣＣＫ−Ｂレセプタに対し特異的なＣＣＫ−Ｂ拮抗剤であり、かつコレシストキニンレセプタ（ＣＣＫ−Ａ）の場合よりガストリンレセプタ（ＣＣＫ−Ｂ）の場合の方が、平均約１００倍の大きい親和性を示すことが結論づけられる。５）抗不安薬活性対象化合物のＣＮＳに関する可能性のある治療活性で、生理的ニューロンレベルのガストリンまたは他の関連ポリペプチド類の平衡失調と一体化する治療活性の中で、特に興味のあるものはその潜在的抗不安薬活性である。最近、中枢ＣＣＫ−Ｂレセプタは不安において重要な役割を持つことが自明のこととされている。これは、ヒトにおいても行われた研究と一致するものであり、該研究によれば、中枢ＣＣＫ−Ｂ機構はパニック発作の仲介に重要な機能を有することが示される〔ブラドウエン・Ｈ．らの「Ｊ．Ｐsychopharmacology」(６、１９９２年、３４５頁)〕。この仮説を確認するため、本発明の最も効力あるＣＣＫ−Ｂ拮抗剤の幾つかの潜在的抗不安薬活性を、マウスにおいて“ブラック・アンド・ホワイト・ボックステスト(Ｂlack and Ｗhite Ｂox test)”を用いて評価した。この実験モデルは、コスタールらの「Ｐharm．Ｂiochem．Ｂeh av.」(３２、１９８９年、７７７〜７８５頁)の記載に従って行い、１３×５cm の穴を介して互いに通じている２つの区画室に分割した４５×２１×２１(h)cm の大きさのボックスを用いた。小さい方の区画室（全面積の１／３）は黒色の壁を有し、一方、大きい方は透明な壁を有し、かつボックスの２０cm上に置いたランプで照らし、２０ワットの光を供給した。フロアの下に、個々の区画室でマウスが行なう動きを記録する活性メータを設けた。実験は、照明したボックスの中心にマウスを置いて開始し、さらに動き総数、マウスが暗領域および明領域に過ごす時間、および２区画室間の動き回数を５分間記録する。対照マウスは一般に、暗区画室にとどまるのを好み、この場合、不安な状態にさせる異常な環境状況からの満足な保護を感じる。この実験モデルで、抗不安薬活性を有する化合物は、動き総数と比較して暗所への動きの％を減少せしめ、かつ２つの明−暗区画室間の動きを増大せしめ、かつトータル時間と比較して明所で過ごす時間の％を増大せしめた。得られる結果を下記表７に示す。該表７に、ジアゼパムと比較して試験した、化合物９、２１および５１について得られる活性を記載する。なお、比較のために、一般式（Ｉ）の＊を付した炭素がＳ配置を持つ化合物９のジアステレオマーである化合物９−Ｓ〔該化合物はインビトロにおいて弱いＣＣＫ−Ｂ拮抗活性を有する(表３参照)〕の活性についても調べた。表７の考察から、試験した本発明化合物、すなわち、化合物９、２１および５１は、鎮静活性を伴わずに抗不安薬活性を有することに注目することができる。実際に、動き総数に関しての影響はほとんどあるいは全く見られず、同時に、総動き中の暗所への動きの割合（％）が少し減少し、かつ明暗間の動き回数において対照と比較して約２０〜３０％の増加が見られ、かつ総時間に対して明所で過ごす時間の割合（％）に関し対照に対して同様な増加率（％）が見られた。一般に、試験化合物はベル形状のカーブを有したが、このカーブは中枢神経系のレベルで活性な化合物の場合の典型的なプロフィールである。化合物９のＳinisterジアステレオマー（すなわち、化合物Ｓ−９）は、このモデルにおいて全く不活性であり、モルモット皮質の結合に関してインビトロで得られる結果が確認される。通常の抗不安薬であるジアゼパムを、比較のための活性対照として用い、１〜３mg／kgの用量で試験したが、該ジアゼパムは全ての試験パラメータに対して活性であった。この化合物は、明暗間の動きパラメータに関して最も効力があると思われ、かつその活性も定性的に異質のものと思われる。何故なら、該化合物は動き総数パラメータをかなりに増加せしめるからである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年８月２５日【補正内容】請求の範囲１．一般式（Ｉ）：〔式中、sは１または２；Ｒ₁は、非置換またはモノもしくはジ置換フェニル基（ここで、置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4アルキル、ニトロ、シアノおよびメトキシ基から選ばれる）、２−ナフチル基、２− （または３−）インドリル基、または２−（または３−）キノリニル基；Ｒ₂は a₁）式：（ここで、mおよびnはそれぞれ独立して選ばれ、かつ１〜３の数値であってよく、但し、形成される環は少なくとも５個の原子からなり、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、(ＣＨ−Ｒ₃)_z、ＴＣＨ₂およびＣＨ₂Ｔから選ばれ、この場合、ＴはＯ（酸素）またはＳ、Ｒ₃は独立してＨ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から選ばれる基、およびzは０〜３の数値であってよく、但し、形成される環は少なくとも３個の原子からなる）で示されるヘテロ環式スピロ基、 b₁）式：（ここで、zおよびＲ₃は前記と同意義、およびＡdはアダマンチル（１−または２−イル）である）で示されるアミノアルキルアダマンチル基、または c₁)式：（ここで、Ｒ₄は４〜１０個の炭素原子含有の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ₅−Ｃ₁₀シクロアルキル基、または４〜７個の炭素原子含有の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシアルキル基、およびＲ₅はＨ、アルキル基、１〜７個の炭素原子含有の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシアルキル基、またはＣ₅−Ｃ₁₀シクロアルキル基である）で示されるアルキルアミノ基、Ｒ_3a，Ｒ_3bおよびＲ_3dはそれぞれ独立して、ＨまたはＣＨ₃；Ｒ_3cおよびＲ_3eはそれぞれ独立して、０（ゼロ）、ＨまたはＣＨ₃； r₁，r₂およびr₃はそれぞれ独立して、０〜２の数値であってよく；およびＷは水素、１〜６個の炭素原子含有の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＨ、ベンジルオキシル基、チオメチル基（ＣＨ₃−Ｓ−）、または非置換のもしくはフルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノおよびニトロ基から選ばれる置換基で置換された、シクロアルカン基、ヘテロ環式基、モノもしくはジ環式芳香族または炭素数１０以下のハイドロ −芳香族基、またはＷはＣＯ−Ｒ₆基であってもよく、ここで、Ｒ₆は a₂）式：（ここで、Ｒ₇はＨ、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁−Ｃ₅アルキルまたはアルコキシアルキル基、およびＲ₈はＨ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基または(ＣＨ₂)_z−Ａr基、この場合、zは前記と同意義およびＡrは非置換のもしくはフルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシ基から選ばれる置換基でモノ置換もしくはジ置換されたフェニル基、または１−（または２−）ナフチル基である）で示される直鎖もしくは分枝鎖アミノ基、 b₂）式：（ここで、z，Ｒ₃およびＲ₇はそれぞれ独立して選ばれ、かつ前記と同意義、z₁ およびz₂はそれぞれ独立して選ばれ、かつ１〜４の数値であってよく、但し、形成される環は４〜１０個の炭素原子からなる）で示されるモノ環式アミノアルキル基、 c₂）式：（ここで、Ｒ₃，Ｒ₇，s，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるジ環式アミノスピロ基、 d₂）式：（ここで、Ｒ₃，Ｒ₇，s，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるジ環式（オルト縮合）アミノ基、 e₂）式：（ここで、Ｒ₃，Ｒ₇，s，z，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるジ環式アミノ基、 f₂）式：（ここで、Ｒ₃，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるアザシクロアルキル基、 g₂）式：（ここで、Ｒ₃，s，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるアザジ環式（オルト縮合）基、 h₂）式：（ここで、Ｒ₃，s，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるジ環式アザスピロ基、 i₂）式：（ここで、Ｒ₃，s，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるアザジ環式基、 l₂）式：（ここで、Ｒ₃，z₁，z₂およびＴは前記と同意義である）で示されるアザシクロアルキル基、または m₂）式：（ここで、Ｒ₃およびzは前記と同意義、およびＡdはアダマンチル（１−または２−イル）である）で示されるアミノアルキルアダマンチル基である〕で示すことができる化合物；または一般式（II）：〔式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ_3a，Ｒ_3b，Ｒ_3c，Ｒ_3e，s，r₁およびr₂は前記と同意義、およびＢは非置換のもしくは水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、シアノおよびニトロ基から選ばれる置換基でモノ置換もしくはジ置換された、シクロアルカン基、ヘテロ環式基、モノもしくはジ環式芳香族基または炭素数１０以下のハイドロ−芳香族基である〕で示すことができる化合物であって、上記式（Ｉ）および（II）において１つの＊印を付したキラル中心の立体化学は、Ｒ（レクタス(Ｒectus)＝Ｄ）配置にあり、式（Ｉ）の２つの＊＊印を付した炭素原子は、これに結合する置換基に応じて不斉となることもあり、その立体化学はＲ(Ｒectus)、ラセミ体〔Ｒ(Ｒectus) ,Ｓ(左の、Ｓinister)〕、またはＳ(Ｓinister)となりうる。好ましくは、sは２、Ｒ₁は３位および５位がクロロ基で置換されたフェニル基、Ｒ₂は好ましくは８−アザスピロ〔４.５〕デカン−８−イル基、r₁およびr₃は０（ゼロ）または１、r₂は１、Ｗは好ましくはフェニル、３−インドリルおよび１−ナフチル基から選ばれ、および式（Ｉ）の＊＊印を付したキラル中心の立体化学はＲ(Ｒectus)である。２．sが２、Ｒ₁が３,５−ジクロロフェニル基、Ｒ₂が８−アザスピロ〔４.５〕デカン−８−イル基、r₁およびr₃が０（ゼロ）、r₂が１、Ｒ_3aがＨ、Ｒ_3bがＨまたはＣＨ₃、Ｒ_3cが０（ゼロ）、Ｒ_3dおよびＲ_3eがＨ、Ｗがフェニル、３−インドリルおよび１−ナフチル基から選ばれ、および一般式（Ｉ）の＊＊印を付したキラル中心の立体化学がＲ(Ｒectus)である一般式（Ｉ）の請求の範囲１に記載の化合物。３．sが２、Ｒ₁が３,５−ジクロロフェニル基、Ｒ₂が８−アザスピロ〔４.５〕デカン−８−イル基、r₁およびr₂が０(ゼロ)、r₃が２、Ｒ_3aがＨ、Ｒ_3bがＨまたはＣＨ₃、Ｒ_3cが０(ゼロ)、Ｒ_3dがＨ、Ｒ_3eが０(ゼロ)、ＷがＮ−メチルベンジルアミノカルボニル基、および一般式（Ｉ）の＊＊印を付したキラル中心の立体化学がＲ(Ｒectus)、ＲＳまたはＳ(Ｓinister)である一般式（Ｉ）の請求の範囲１に記載の化合物。４．sが２、Ｒ₁が３,５−ジクロロフェニル基、Ｒ₂が８−アザスピロ〔４.５〕デカン−８−イル基、r₁およびr₂が０(ゼロ)、Ｒ_3aがＨ、Ｒ_3bがＨまたはＣＨ₃ 、Ｒ_3cおよびＲ_3eが０(ゼロ)、およびＢがo−フェニレン基である一般式（II）の請求の範囲１に記載の化合物。５．活性物質として請求の範囲１に記載の化合物の少なくとも１種またはその医薬的に許容しうる塩から成る医薬製剤。６．胃潰瘍に対するその活性に依存する治療に用いる請求の範囲５に記載の医薬製剤。７．ガストリンやこれに関連する他の生物学的活性ポリペプチド類によって持続される腫瘍症状の治療に用いる請求の範囲５に記載の医薬製剤。８．胃腸系の病的症状、たとえば非漬瘍性消化不良や刺激反応性結腸の治療に用いる請求の範囲５に記載の医薬製剤。９．ガストリンまたはこれに関連する他の生物学的活性ポリペプチド類の生理学的ニューロンレベルの平衡失調に関係するＣＮＳの病的症状、たとえば不安、パニック発作、精神病、食欲不振等の治療に用いる請求の範囲５に記載の医薬製剤。１０．白内障または慢性眼炎の外科処置によって起る縮瞳などの目の病的症状の治療や予防に用いるか、あるいは請求の範囲１の化合物の作用機構に一体化する他の感覚器の病状を予防する請求の範囲５に記載の医薬製剤。１１．ビヒクル、結合剤、フレーバー、分散剤、保存剤、湿潤剤およびこれらの混合物からなる群から選ばれる医薬的に許容しうる不活性成分をも含有する請求の範囲５に記載の医薬製剤。１２．一般式（Ｉ）（式中、Ｒ₁，Ｒ₂，s，r₁，r₂，r₃，Ｒ_3a，Ｒ_3b，Ｒ_3c，Ｒ_3d，Ｒ_3eおよびＷは請求の範囲１に記載と同意義であり、１つの＊印を付したキラル中心の置換基はＲ配置を有し、２つの＊＊印を付したキラル中心の置換基はＲ，ＲＳまたはＳ配置を有する）の誘導体の製造法てあって、式（IV）：（ここで、s，Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ_3aは前記と同意義である）の酸誘導体（IV）を、適当な式（Ｖ）：（ここで、Ｒ_3b，Ｒ_3c，Ｒ_3d，Ｒ_3e，r₁，r₂，r₃およびＷは前記と同意義である）のアミノ酸（Ｖ）と１〜３のモル比にて、−１５〜＋２０℃の温度で、混合酸無水物法または他の同等な通常の合成法に従ってアミド化し、反応物から化合物（Ｉ）を回収し、次いで常法により精製することを特徴とする化合物（Ｉ）の製造法。１３．一般式（II）（式中、Ｒ₁，Ｒ₂，s，r₁，r₂，Ｒ_3a，Ｒ_3b，Ｒ_3c，Ｒ_3e およびＢは請求の範囲１に記載と同意義であり、＊印を付したキラル中心の置換基はＲ配置を有する）の誘導体の製造法であって、式（IV）（式中、Ｒ₁，Ｒ₂， sおよびＲ_3aは請求の範囲１２に記載と同意義である）の酸誘導体（IV）を、適当な式（VI）：（ここで、Ｒ_3b，Ｒ_3c，Ｒ_3e，r₁，r₂およびＢは前記と同意義である）のアミノ酸（VI）と、１〜３のモル比にて、−１５〜＋２０℃の温度で、混合酸無水物法または同等な通常の合成法に従ってアミド化し、反応物から化合物（II ）を回収し、次いで常法により精製することを特徴とする化合物（II）の製造法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 209/20 9159−4ＣＣ０７Ｄ 209/20 215/48 7019−4Ｃ 215/48 401/12 ２０９ 9159−4Ｃ 401/12 ２０９ 471/10 １０１ 9283−4Ｃ 471/10 １０１ (72)発明者ロバティ，ルシオ・クラウディオイタリア国（ミラノ）、イ―20052モンツァ、ビア・ラマツォッティ１番 (72)発明者ロバティ，ルイージ・アンジェロイタリア国（ミラノ）、イ―20052モンツァ、ビア・バローザ・ディ・ソープラ28番

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）：〔式中、sは１または２；Ｒ₁は、非置換またはモノもしくはジ置換フェニル基（ここで、置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4アルキル、ニトロ、シアノおよびメトキシ基から選ばれる）、２−ナフチル基、２− （または３−）インドリル基、または２−（または３−）キノリニル基；Ｒ₂は a₁）式：（ここで、mおよびnはそれぞれ独立して選ばれ、かつ１〜３の数値であってよく、但し、形成される環は少なくとも５個の原子からなり、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、(ＣＨ−Ｒ₃)_z、ＴＣＨ₂およびＣＨ₂Ｔから選ばれ、この場合、ＴはＯ（酸素）またはＳ、Ｒ₃は独立してＨ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から選ばれる基、およびzは０〜３の数値であってよく、但し、形成される環は少なくとも３個の原子からなる）で示されるヘテロ環式スピロ基、 b₁）式：（ここで、zおよびＲ₃は前記と同意義、およびＡdはアダマンチル（１−または２−イル）である）で示されるアミノアルキルアダマンチル基、 c₁）式：（ここで、Ｒ₄は４〜１０個の炭素原子含有の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ₅−Ｃ₁₀シクロアルキル基、または４〜７個の炭素原子含有の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシアルキル基、およびＲ₅はＨ、アルキル基、１〜７個の炭素原子含有の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシアルキル基、またはＣ₅−Ｃ₁₀シクロアルキル基である）で示されるアルキルアミノ基、 d₁）Ｃ₄−Ｃ₁₀シクロアルキルアミン、または e₁）式：（ここで、m，n，Ｘ，ＹおよびＲ₃は前記と同意義である）で示される（縮合）ジ環式アミノ基；Ｒ_3a，Ｒ_3bおよびＲ_3dはそれぞれ独立して、ＨまたはＣＨ₃；Ｒ_3cおよびＲ_3eはそれぞれ独立して、０（ゼロ）、ＨまたはＣＨ₃； r₁，r₂およびr₃はそれぞれ独立して、０〜２の数値であってよく；およびＷは水素、１〜６個の炭素原子含有の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＨ、ベンジルオキシル基、チオメチル基（ＣＨ₃−Ｓ−）、または非置換のもしくはフルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノおよびニトロ基から選ばれる置換基で置換された、シクロアルカン基、ヘテロ環式基、モノもしくはジ環式芳香族または炭素数１０以下のハイドロ −芳香族基、またはＷはＣＯ−Ｒ₆基であってもよく、ここで、Ｒ₆は a₂）式：（ここで、Ｒ₇はＨ、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁−Ｃ₅アルキルまたはアルコキシアルキル基、およびＲ₈はＨ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基または(ＣＨ₂)_z−Ａr基、この場合、zは前記と同意義およびＡrは非置換のもしくはフルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシ基から選ばれる置換基でモノ置換もしくはジ置換されたフェニル基、または１−（または２−）ナフチル基である）で示される直鎖もしくは分枝鎖アミノ基、 b₂）式：（ここで、z，Ｒ₃およびＲ₇はそれぞれ独立して選ばれ、かつ前記と同意義、 z₁およびz₂はそれぞれ独立して選ばれ、かつ１〜４の数値であってよく、但し、形成される環は４〜１０個の炭素原子からなる）で示されるモノ環式アミノアルキル基、 c₂）式：（ここで、Ｒ₃，Ｒ₇，s，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるジ環式アミノスピロ基、 d₂）式：（ここで、Ｒ₃，Ｒ₇，s，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるジ環式（オルト縮合）アミノ基、 e₂）式：（ここで、Ｒ₃，Ｒ₇，s，z，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるジ環式アミノ基、 f₂）式：（ここで、Ｒ₃，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるアザシクロアルキル基、 g₂）式：（ここで、Ｒ₃，s，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるアザジ環式（オルト縮合）基、 h₂）式：（ここで、Ｒ₃，s，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるジ環式アザスピロ基、 i₂）式：（ここで、Ｒ₃，s，z₁およびz₂は前記と同意義である）で示されるアザジ環式基、 l₂）式：（ここで、Ｒ₃，z₁，z₂およびＴは前記と同意義である）で示されるアザシクロアルキル基、または m₂）式：（ここで、Ｒ₃およびzは前記と同意義、およびＡdはアダマンチル（１−または２−イル）である）で示されるアミノアルキルアダマンチル基である〕で示すことができる化合物であって、かかる本発明化合物の幾つかは、下記一般式（II）によって適切に示されてよく、〔式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ_3a，Ｒ_3b，Ｒ_3c，Ｒ_3e，s，r₁およびr₂は前記と同意義、およびＢは非置換のもしくは水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、シアノおよびニトロ基から選ばれる置換基でモノ置換もしくはジ置換された、シクロアルカン基、ヘテロ環式基、モノもしくはジ環式芳香族基または炭素数１０以下のハイドロ−芳香族基である〕最後に、本発明化合物の幾つかは、下記一般式（III）で示されてよい。〔式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ_3a，Ｒ_3b，s，mおよびr₁は前記と同意義、およびＲ₉は水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁−Ｃ₅アルキル基、フェニル基またはベンジル基である〕上記式（Ｉ）、（II）および（III）において１つの＊印を付したキラル中心の立体化学は、Ｒ（レクタス(Ｒectus)＝Ｄ）配置にあり、式（Ｉ）の２つの＊＊印を付した炭素原子は、これに結合する置換基に応じて不斉となることもあり、その立体化学はＲ(Ｒectus)、ラセミ体〔Ｒ(Ｒectus)，Ｓ(左の、Ｓinister) 〕、またはＳ（Ｓinister）となりうる。好ましくは、sは２、Ｒ₁は３位および５位がクロロ基で置換されたフェニル基、Ｒ₂は好ましくは８−アザスピロ〔４.５〕デカン−８−イル基、r₁およびr₃は０（ゼロ）または１、r₂は１、Ｗは好ましくはフェニル、３−インドリルおよび１−ナフチル基から選ばれ、および式（Ｉ）の＊＊印を付したキラル中心の立体化学はＲ（Ｒectus）である。２．sが２、Ｒ₁が３,５−ジクロロフェニル基、Ｒ₂が８−アザスピロ〔４.５〕デカン−８−イル基、r₁およびr₃が０(ゼロ)、r₂が１、Ｒ_3aがＨ、Ｒ_3bがＨまたはＣＨ₃、Ｒ_3cが０(ゼロ)、Ｒ_3bおよびＲ_3eがＨ、Ｗがフェニル、３−インドリルおよび１−ナフチル基から選ばれ、および一般式（Ｉ）の＊＊印を付したキラル中心の立体化学がＲ(Ｒectus)である一般式（Ｉ）の請求の範囲１に記載の化合物。３．sが２、Ｒ₁が３,５−ジクロロフェニル基、Ｒ₂が８−アザスピロ〔４.５〕デカン−８−イル基、r₁およびr₂が０(ゼロ)、r₃が２、Ｒ_3aがＨ、Ｒ_3bがＨまたはＣＨ₃、Ｒ_3cが０(ゼロ)、Ｒ_3dがＨ、Ｒ_3eが０(ゼロ)、ＷがＮ−メチルベンジルアミノカルボニル基、および一般式（Ｉ）の＊＊印を付したキラル中心の立体化学がＲ(Ｒectus)、ＲＳまたはＳ(Ｓinister)である一般式（Ｉ）の請求の範囲１に記載の化合物。４．sが２、Ｒ₁が３,５−ジクロロフェニル基、Ｒ₂が８−アザスピロ〔４.５〕デカン−８−イル基、r₁およびr₂が０(ゼロ)、Ｒ_3aがＨ、Ｒ_3bがＨまたはＣＨ₃ 、Ｒ_3cおよびＲ_3eが０(ゼロ)、およびＢがo−フェニレン基である一般式（II）の請求の範囲１に記載の化合物。５．sが２、Ｒ₁が３,５−ジクロロフェニル基、Ｒ₂が８−アザスピロ〔４.５〕デカン−８−イル基、r₁が０(ゼロ)、Ｒ_3aがＨ、Ｒ_3bが０(ゼロ)、mが１または２、およびＲ₉がＨである一般式（III）の請求の範囲１に記載の化合物。６．活性物質として請求の範囲１に記載の化合物の少なくとも１種またはその医薬的に許容しうる塩から成る医薬製剤。７．胃潰瘍に対するその活性に依存する治療に用いる請求の範囲６に記載の医薬製剤。８．ガストリンやこれに関連する他の生物学的活性ポリペプチド類によって持続される腫瘍症状の治療に用いる請求の範囲６に記載の医薬製剤。９．胃腸系の病的症状、たとえば非潰瘍性消化不良や刺激反応性結腸の治療に用いる請求の範囲６に記載の医薬製剤。１０．ガストリンまたはこれに関連する他の生物学的活性ポリペプチド類の生理学的ニューロンレベルの平衡失調に関係するＣＮＳの病的症状、たとえば不安、パニック発作、精神病、食欲不振等の治療に用いる請求の範囲６に記載の医薬製剤。１１．白内障または慢性眼炎の外科処置によって起る縮瞳などの目の病的症状の治療や予防に用いるか、あるいは請求の範囲１の化合物の作用機構に一体化する他の感覚器の病状を予防する請求の範囲６に記載の医薬製剤。１２．ビヒクル、結合剤、フレーバー、分散剤、保存剤、湿潤剤およびこれらの混合物からなる群から選ばれる医薬的に許容しうる不活性成分をも含有する請求の範囲６に記載の医薬製剤。１３．一般式（Ｉ）（式中、Ｒ₁，Ｒ₂，s，r₁，r₂，r₃，Ｒ_3a，Ｒ_3b，Ｒ_3c，Ｒ_3d，Ｒ_3eおよびＷは請求の範囲１に記載と同意義であり、１つの＊印を付したキラル中心の置換基はＲ配置を有し、２つの＊＊印を付したキラル中心の置換基はＲ，ＲＳまたはＳ配置を有する）の誘導体の製造法であって、式（IV）：（ここで、s，Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ_3aは前記と同意義である）の酸誘導体（IV）を、適当な式（Ｖ）：（ここで、Ｒ_3b，Ｒ_3c，Ｒ_3d，Ｒ_3e，r₁，r₂，r₃およびＷは前記と同意義である）のアミノ酸（Ｖ）と１〜３のモル比にて、−１５〜＋２０℃の温度で、混合酸無水物法または他の同等な通常の合成法に従ってアミド化し、反応物から化合物（Ｉ）を回収し、次いで常法により精製することを特徴とする化合物（Ｉ）の製造法。１４．一般式（II）（式中、Ｒ₁，Ｒ₂，s，r₁，r₂，Ｒ_3a，Ｒ_3b，Ｒ_3c，Ｒ_3e およびＢは請求の範囲１に記載と同意義であり、＊印を付したキラル中心の置換基はＲ配置を有する）の誘導体の製造法であって、式（IV）（式中、Ｒ₁，Ｒ₂， sおよびＲ_3aは請求の範囲１３に記載と同意義である）の酸誘導体（IV）を、適当な式（VI）：（ここで、Ｒ_3b，Ｒ_3c，Ｒ_3e，r₁，r₂およびＢは前記と同意義である）のアミノ酸（VI）と、１〜３のモル比にて、−１５〜＋２０℃の温度で、混合酸無水物法または同等な通常の合成法に従ってアミド化し、反応物から化合物（II ）を回収し、次いで常法により精製することを特徴とする化合物（II）の製造法。１５．一般式（III）（式中、Ｒ₁，Ｒ₂，s，r₁，Ｒ_3a，Ｒ₃，mおよびＲ₉は請求の範囲１に記載と同意義であり、＊印を付したキラル中心の置換基はＲ配置を有する）の誘導体の製造法であって、式（IV）（式中、Ｒ₁，Ｒ₂，sおよびＲ_3a は請求の範囲１３に記載と同意義である）の酸誘導体（IV）を、適当な式（VII ）：（ここで、m，r₁，Ｒ_3bおよびＲ₉は前記と同意義である）のアミノ酸（VII）と、１〜３のモル比にて、−１５〜＋２０℃の温度で、混合酸無水物法または他の同等な通常の合成法に従ってアミド化し、反応物から化合物（III）を回収し、次いで常法により精製することを特徴とする化合物（III）の製造法。