JP5744203B2 - オレキシン受容体拮抗薬としてのプロリンスルフォンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
R.M. et al.、Cell 1999、98、437−451)。ラットの脳内にオレキシンを投与することにより、行動活性の増強、覚醒、REMの開始の遅延及び
皮質活性化の持続が誘導される(Kiwaki K et al.、Am J Physiol Endocrinol Metab 2004、286(4)、E551−559;Piper DC et al.、Eur J Neurosci 2000、12(2)、726−730;Samson WK et al.、Acta Physiol(Oxf)2010、198(3)、313−324)。オレキシン産生ニューロンは、覚醒の間は活動しているが、睡眠の間は沈静化する(例えば、Lee MG et al.、J Neurosci 2005、25(28)、6716−6720;Mileykovskiy BY et al.、Neuron 2005、46(5)、787−798を見よ。)。脳脊髄液中のオレキシンAレベルは、数種の動物において、概日リズムに従って変動し;活動的覚醒期において最大レベルになる(Desarnaud F
et al.、Sleep 2004、27(5)、851−856;Kiyashchenko LI et al.、J Neurosci 2002、22(13)、5282−5286;Salomon RM et al.、Biol Psychiatry 2003、54(2)、96−104;Zeitzer JM et al.、J
Neurosci 2003、23(8)、3555−3560)。
reward system.」、Brain Res 2010、1314、74−90;Sharf R et al.、「Role of orexin/hypocretin in dependence and addiction.」、Brain
Res 2010、1314、130−138)。オレキシンニューロンは、報酬関連文脈関連刺激(reward−related contextual cues)に暴露されると活性化し(Harris GC et al.、「A role for lateral hypothalamic orexin neurons in reward seeking.」、Nature 2005、437(7058)、556−559)、そして濫用性の薬物を慢性的に投与すると、オレキシン及び/又はOXRの発現が長期的に変化する(Kane JK et al.、「Nicotine up−regulates expression of orexin and its receptors in rat brain.」、Endocrinology 2000、141(10)、3623−3629;Zhang GC、et al.、「Long−lasting up−regulation of orexin receptor type 2 protein levels in the rat nucleus accumbens after chronic cocaine administration.」、J Neurochem 2007、103(1)、400−407)。さらに、オレキシン欠乏マウスは、モルヒネに対して条件付け場所嗜好性が減弱し、モルヒネ禁断症状が軽減される(Georgescu D et al.、J
Neurosci 2003、23(8)、3106−3111;Narita M et al.、J Neurosci 2006、26(2):398−405)。OX
R−1を選択的に薬理学的にブロックすると、コカイン探索の刺激及びストレス誘発性再燃(cue− and stress−induced reinstatement)(Boutrel B、et al.、「Role for hypocretin in mediating stress−induced reinstatement
of cocaine−seeking behavior.」、Proc Natl
Acad Sci 2005、102(52)、19168−19173;Smith
RJ et al.、「Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue−elicited cocaine−seeking.」、Eur J Neurosci
2009、30(3)、493−503;Smith RJ et al.、「Orexin/hypocretin is necessary for context−driven cocaine−seeking.」、Neuropharmacology 2010、58(1)、179−184)、アルコール探索の刺激誘発性再燃(cue−induced reinstatement)(Lawrence AJ et
al.、Br J Pharmacol 2006、148(6)、752−759)及びニコチンの自己投与(Hollander JA et al.、Proc Natl Acad Sci 2008、105(49)、19480−19485;LeSage MG et al.、Psychopharmacology 2010、209(2)、203−212)が減少する。OXR−1に対する拮抗はまた、アンフェタミン及びコカイン誘発CPPの発現を減少させ(Gozzi A et al.、PLoS One 2011、6(1)、e16406;Hutcheson DM et al.、Behav Pharmacol 2011、22(2)、173−181)、そしてアンフェタミン及びコカインに対する運動感作の発現又は進展を減少させる(Borgland SL et al.、「Orexin A in the VTA is critical for the induction of synaptic plasticity and behavioral sensitization to cocaine.」、Neuron 2006、49(4)、589−601;Quarta D et al.、「The orexin−1 receptor antagonist SB−334867 reduces amphetamine−evoked dopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization.」、Neurochem Int 2010、56(1)、11−15)。
drug addiction」:The fifth generation of
progress;K.L.Davis、D.Charney、J.T.Doyle、C.Nemeroff(eds.) 2002;chapter 97、1381−1397頁)。オレキシン受容体のデュアルアンタゴニストである化合物、(2R)−2−{(1S)−6,7−ジメトキシ−1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル}−N−メチル−2−フェニル−アセタミド(WO2005/118548)は、ニコチン自己投与のラットモデルにおいて薬理活性を示す(LeSage MG et al.、「Nicotine self−administration in the rat: effects of
hypocretin antagonists and changes in hypocretin mRNA.」、Psychopharmacology 2010
、209(2)、203−212)。オレキシン受容体の別のデュアルアンタゴニストであるN−ビフェニル−2−イル−1−{[(1−メチル−1Hベンズイミダゾール−2−イル)スルファニル]アセチル}−L−プロリンアミドは、条件性強化因子に対するニコチンの再燃及び行動(運動感作)の減少及びげっ歯類へのアンフェタミンの繰り返し投与により誘発された分子の(転写応答)変化を阻害した(Winrow et al.、Neuropharmacology 2009、58(1),185−94)。
atl Acad Sci 2005、102(52)、19168−19173)。加えて、ストレスはまた、薬物摂取の中断の間に起こる離脱症状において、不可欠な役割を担うことも知られている(Koob、GF et al.、Curr Opin Investig Drugs 2010、11(1)、63−71)。
interface of sleep、energy homeostasis、and reward system.」、Pharmacol Rev 2009、61(2) 162−176)。オレキシンはまた、ストレスに対する急性の行動及び自律神経系の応答の仲介にも関与する(Zhang Wet al.、「Multiple components of the defense response depend
on orexin: evidence from orexin knockout mice and orexin neuron−ablated mice.」、Auton Neurosci 2006、126−127、139−145)。すべてのタイプのうつ病及び双極性障害を含む気分障害は、「気分」及び感情が害されること、並びに睡眠に関する問題(不眠並びに過眠)、食欲又は体重の変化及び毎日又はかつて楽しんでいた活動に対する楽しみの減退及び興味の喪失により特徴づけられる(Liu X
et al.、「Insomnia and hypersomnia associated with depressive phenomenology and comorbidity in childhood depression.」、Sleep 2007、30(1):83−90)。従って、オレキシン系の障害が、気分障害の症状に寄与しているかもしれないという強力な論理的根拠が存在する。例えば、ヒトにおける証拠は、うつ病患者が、CSFオレキシンレベルの鈍い日内変動を示すことである(Salomon RM et al.、Biol Psychiatry 2003、54(2)、96−104)。げっ歯類におけるうつ病モデルでも、オレキシンが関与することが示された。例えば、うつ的行動状態をラットにおいて薬理学的に誘発することにより、視床下部のオレキシンレベルの増大が関与していることが示された(Feng P
et al.、「Changes in brain orexin levels in a rat model of depression induced by neonatal administration of clomipramine.」、J Psychopharmacol 2008、22(7):784−791)。マウスにおけるうつ病の慢性ストレスモデルもまた、分子レベルでのオレキシン系の撹乱がうつ的行動状態と関連し、抗うつ薬による処理によりこれらの分子レベルでの変化が元に戻ることを示した(Nollet et al.、「Activation of orexin neurons in dorsomedial/perifornical hypothalamus and antidepressant reversal in a rodent model of depression.」、NeuroPharm 2011、61(1−2):336−46)。
Stress、eating and the reward system.」、Physiol Behav 2007、91(4) 449−458)。ヒトにおける過食に対する臨床関連モデルである動物モデルは、例えば、W.Foulds Mathes
et al.、「The biology of binge eating」;Appetite 2009、52、545-553に記載されている。
in rats: roles of orexin and leptin.」、Neuroscience 2009、162(4)、1287−1298)。
T.、Pharmacol Rev. 2009、61:162−176; Carter ME、Borg JS及びdeLecea L.、The brain hypocretins and their receptors:mediators of
allostatic arousal、Curr Op Pharmacol.、2009、9:39−45;C Boss、C Brisbare−Roch、F Jenck、Biomedical Applications of Orexin/Hypocretin Receptor Ligands in Neuroscience、Journal of Medicinal Chemistry 2009、52:891−903)。オレキシン系は、情動、報酬及びエネルギー恒常性を調節して適度な警戒状態を維持する神経ネットワークと相互作用する。従って、その機能の不全は、多くの健康保険障害に関連し、警戒、興奮、覚醒又は注意が障害を受ける。
the acid content of citrus fruits.」;Tsuruta、Terayuki et.al.、US 4,217,130;「Pyrro
lidine derivatives」;JP 55081857(1980);(Kyowa Hakko Kogyo Co.、Ltd.、Japan))。
1) 本発明の第一の側面は、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のためのプロリンスルフォンアミド化合物又はその薬学的に許容される塩に関し;当該化合物は式(I)の化合物である:
−キラル中心の絶対配置は(S)であり;
−R1は、アリール又はチエニルを表し;当該アリール又はチエニルは、1、2又は3個の置換基により独立に置換され;当該置換基は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、シアノ、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル、(C1−3)フルオロアルコキシ、メタンスルフォニル及びビニルからなる群より独立に選択され;
R1がナフチル基を表す場合には、そのようなナフチル基はさらに未置換であってもよく;
又はR1は、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル基を表し;そして
−R2はアリールを表し、当該アリールは、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、シアノ、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル、(C1−3)フルオロアルコキシ、ジメチルアミノ、シアノ及び(C1−3)アルキル−チオ−からなる群より独立に選択されるか;又はR2はインダニル基を表す。
ルコキシ基は、「(C1−4)アルキル」という用語が前記の意味を有する、式(C1−4)アルキル−O−の基を意味する。(C1−4)アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ及びtert.−ブトキシである。好ましくはエトキシであり、そして特にメトキシである。
4−フルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、5−クロロ−2−メトキシ−フェニル、2−クロロ−5−メトキシ−フェニル、3−エトキシ−フェニル、3−ジメチルアミノ−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、3,5−ジメトキシ−フェニル、1−ナフチル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル及び3,5−ビストリフルオロメチル−フェニルである。
2) 本発明のさらなる態様は、R1が下記からなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1)に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する:
選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1)に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル、(C1−3)フルオロアルコキシ、ジメチルアミノ、シアノ及び(C1−3)アルキル−チオ−からなる群より独立に選択されるか;又はR2がインダニル基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1)〜13)のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
R1が、4−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−4−メチル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル及び4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルからなる群より選択される基を表し:かつ
R2が、3−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−メチル−フェニル、3−メチルチオ−フェニル、3−エチル−フェニル、3,5−ジメチル−フェニル、3,5−ジクロロ−フェニル、インダン−5−イル及び3,5−ジメトキシ−フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1)に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
(S)−1−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(3−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−プロピル−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(3−クロロ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(3−ブロモ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−ブロモ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジクロロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−クロロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−ブロモ−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 m−トリルアミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メトキシ−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−ジメチルアミノ−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,4−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメトキシ−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−エトキシ−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 インダン−5−イルアミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−エチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (4−クロロ−3−メチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−ブロモ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(ナフタレン−1−スルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(ナフタレン−2−スルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(2−メトキシ−5−メチル−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メタンスルフォニル−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;及び
(S)−1−(4−ブロモ−2−メチル−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド。
−態様1)〜26)のいずれか1つに定義する式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び
−薬学的に許容される担体物質;
を含む、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬組成物に関する。
Registry:1212428−50−6);及び(S)−1−(4−クロロベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸−(インダン−5−イル)−アミド(
CAS Registry:1004949−76−1))。さらなる化合物が、ラセミ体でCASに登録されている。しかしながら、そのような式(II)の化合物の薬学的使用、特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用は知られていない。
キラル中心における絶対配置は(S)であり;
Ar1は、フェニルであって、3位又は4位において1個のクロロ、ブロモ、メトキシ又はトリフルオロメチルで置換されるか;又は2個の置換基により3及び4位において置換され、当該置換基が、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群より独立に選択される、当該フェニルを表し;
Ar2は、フェニルであって、3位において1個のクロロ、ブロモ、メチル、エチル又はメチルチオで置換されるか;又は2個の置換基により3及び5位において置換され、当該置換基が、クロロ、メチル及びメトキシからなる群より独立に選択される、当該フェニルを表すか;又はAr2はインダン−5−イルを表す。
Ar1が、4−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−4−メチル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル及び4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルからなる群より選択される基を表し:かつ
Ar2が、3−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−メチル−フェニル、3−メチルチオ−フェニル、3−エチル−フェニル、3,5−ジメチル−フェニル、3,5−ジクロロ−フェニル、インダン−5−イル及び3,5−ジメトキシ−フェニルからなる群より選択される基を表す:
医薬として使用するための、態様29)に従う式(II)の化合物に関する。
Ar1が、フェニルであって、3位又は4位において1個のクロロ、ブロモ又はメトキシで置換されるか;又は2個の置換基により3及び4位において置換され、当該置換基が、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群より独立に選択される、当該フェニルを表し;かつ
Ar2が、フェニルであって、3位において1個のクロロ、ブロモ、メチル、エチル又はメチルチオ−で置換されるか;又は2個の置換基により3及び5位において置換され、当該置換基が、クロロ、メチル及びメトキシからなる群より独立に選択される、当該フェニ
ルを表す;
医薬として使用するための、態様29)に従う式(II)の化合物に関する。
Ar1が、4−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−4−メチル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル及び4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルからなる群より選択される基を表し:かつ
Ar2が、3−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−メチル−フェニル、3−メチルチオ−フェニル、3−エチル−フェニル、3,5−ジメチル−フェニル、3,5−ジクロロ−フェニル及び3,5−ジメトキシ−フェニルからなる群より選択される基を表す:
医薬として使用するための、態様29)に従う式(II)の化合物に関する。
Ar1が、3−クロロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−4−メチル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル及び4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルからなる群より選択される基を表す:
医薬として使用するための、態様29)〜32)のいずれか1つに従う式(II)の化合物に関する。
Ar2が、3−クロロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−メチルチオ−フェニル、3−エチル−フェニル、3,5−ジメチル−フェニル及び3,5−ジメトキシ−フェニルからなる群より選択される基を表す:
医薬として使用するための、態様29)〜34)のいずれか1つに従う式(II)の化合物に関する。
(S)−1−(3−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸
(3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(3−クロロ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(3−ブロモ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−ブロモ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジクロロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−クロロ−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−ブロモ−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 m−トリルアミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメトキシ−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 インダン−5−イルアミド;
(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3−エチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−ブロモ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;
(S)−1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;及び
(S)−1−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド。
て含有する;特に、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害等のオレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための製品又はキットに関する。
ewood、CO、USA、2001;Remington、The Science and Practice of Pharmacy、20th Edition、Philadelphia College of Pharmacy and Scienceを見よ。)、記述された式(I)の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
障害は、全般性不安障害(GAD)、強迫性障害(OCD)、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、パニック発作を含むパニック不安障害(PAD)、恐怖症性不安(PHOB)、単一恐怖、社会恐怖(社会不安障害)、回避性障害、心気症を含む身体表現性障害、分離不安障害、一般身体疾患に起因する不安障害及び物質誘発不安障害を含むものとして定義してもよい。副態様において、限定的な恐怖が誘発する不安障害の特定の例は、恐怖症性不安又は心的外傷後ストレス障害である。特に、不安障害は、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック発作、恐怖症性不安及び回避性障害を含む。
の記憶の増強又は維持に関する。さらに、「認知機能障害の予防又は治療」という用語はまた、上記の患者群のいずれかにおいて、記憶固定を改善することに関連する。
本発明のさらなる目的は、式(I)の化合物の製造のための方法である。本発明の式(I)の化合物は、下記のスキームに概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、該スキーム中、R1及びR2は、式(I)について定義した通りである。式(II)の化合物を同様に入手してもよい。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩に変換してもよい。式(I)又は式(II)のプロリンスルフォンアミド誘導
体の製造に用いられる出発物質は、アリールスルフォニルクロリド及びアニリンであり;両方とも当該技術分野においてよく知られており、そして通常市販されている。
(この項において、及び明細書の上記の部分において使用される)略語:
aq. 水性
BSA ウシ血清アルブミン
CC シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
CHO チャイニーズハムスター卵巣
DCM ジクロロメタン
DIPEA n−エチル−ジ−イソプロピルアミン
DMSO ジメチルスルフォキシド
エーテル ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FCS ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
HBSS ハンクス平衡塩溶液
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−1−エタンスルホン酸HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
M モル濃度
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MS 質量分析
N 規定度
NEt3 トリエチルアミン
rt 室温
sat 飽和
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UV 紫外線
I−化学
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。
条件及び装置:
LC−MS−条件:Analytical.Pump:Waters Acquity Binary、Solvent Manager、MS:Waters SQ Detector、DAD:Acquity UPLC PDA Detector、ELSD:Acquity UPLC ELSD。カラム:Acquity UPLC Column Manager内で50度に温度制御されたWaters社製Acquity UPLC BEH C18 1.7mm 2.1x50mm。溶出液:A1:H2O+0.05%FA;B1:AcCN+0.05%FA;A2:H2O+0.05%TFA;B2:AcCN+0.05%TFA。方法:勾配:1.5minに渡って2%B、98%B。流速:1.2mL/min。検出:UV214nm及びELSD並びにMS、tRはminで示す。
A.1. 方法A
A.2. 方法B
塩酸塩(18、3.299g;10.7mmol)をMeCN(40ml)中にrtにて溶解し、そしてDIPEA(4.4g;34mmol)を10分に渡ってゆっくりと添加し、次いで、市販の4−メトキシベンゼンスルフォニルクロリド(19、2.8g;13.6mmol)を注意深く添加する。反応混合物をrtにて12h攪拌し、次いで、塩水(50ml)を添加し、そして生成物をDCM(3×35ml)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、3.95g(95%)の(S)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−((4−メトキシフェニル)スルフォニル)−ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例26)を、アモルファス性の固体として得る。LC−MS:tR=0.83min;[M+H]+=389.3。
下記の表1に記載の実施例化合物を、適宜な市販のアミン及び塩化スルフォニル誘導体を出発物質として用いて、上記方法A又はBに従って製造した。
イン ヴィトロ アッセイ:細胞内カルシウムの測定:
ヒトオレキシン−1受容体及びヒトオレキシン−2受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞をそれぞれ300μg/mlのG418、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン及び10%熱不活性化牛胎児血清(FCS)を含む培地(L−グルタミン含有HAM F−12)で培養する。予め、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)に溶解した1%ゼラチンで被覆した384穴の黒色の透明底の滅菌プレート(Greiner)に1穴当り20、000個の細胞を播種する。播種したプレートは、5%のCO2下、37℃で一晩インキュベートする。
表1:実施例化合物及び定性分析
1) 沈静作用:Wistar系ラットにおいてイン ヴィヴォにてラジオテレメトリーで記録したEEG、EMG及び覚醒度の行動指標
脳波検査(Electroencephalography)(EEG)及び筋電図(Electromyography)(EMG)シグナルを、2対の差動リード(differential lead)を備えたTL11M2−F20−EET小型ラジオテレメトリーインプラント(Data Science Int.)を用いて、テレメトリーで測定した。
時間の百分率を、12hの明又は暗期毎に計算した。最初の顕著なNREM−及びREM−睡眠エピソードの開始までの時間(latency)及びこれらのエピソードの頻度及び期間もまた計算した。AW、QW、NREM−及びREM−睡眠、ホームケージ活動及び体温を、被験化合物投与前の少なくとも1回の全概日サイクル(12h−夜間、12h−昼間)の間のベースラインにて測定した。ベースラインの測定により、動物が安定であることが示された場合は、ベースラインの12hの昼期の終わりに、ラットのオレキシン及び活動が夜間に上昇する直前に、被験化合物又は溶媒(vehicle)を夜間に強制経口投与(oral gavage)にて与えた。その後、オレキシン受容体拮抗薬の投与に続いて、すべての変動を12hの間記録した。
原理:精神刺激薬(psychostimulants)又は阿片剤(opiates)を、げっ歯類を含む様々な種に繰り返して投与すると、感作として知られる「逆耐性(reverse tolerance)」の進展を引き起こす。感作という用語は、上記の応答を促進する刺激(薬物投与)が繰り返し起こった後の、応答(ここでは運動)の増大を意味する。そのような薬物(行動感作)の運動刺激効果に対する感受性の増大は、精神病理学、神経毒性、依存に、そしてヒトにおいて精神刺激薬又は阿片剤の乱用を進展させる渇望に関与すると信じられている(Vanderschuren LJMJ et al.、in Self DW、Staley JK(eds.)、「Behavioral Neuroscience of Drug Addiction」、Current Topics in Behavioral Neurosciences 3 (2009)、179−195)。
たモルヒネの6回目の注射(第6カラム)により、運動感作が、4回目の注射の際に観察されたレベルまで回復したからである(図1:モルヒネ−誘発運動感作に対する実施例26の化合物の効果)。
原理:哺乳動物を生理的及び心理的ストレスの両方に暴露すると、核体温(core body temperature)と心拍数の上昇が引き起こされ、これをストレス誘発高体温(SIH)及びストレス誘発頻拍(SIT)と呼ぶ。双方の応答とも、ストレスによる自律神経系の活性化に起因し、そしてSIH/SITパラダイムは、動物からヒトへの優れた移行特性を有している。SIHのげっ歯類モデルは膨大な薬理学試験を経験してきており、臨床的に効果的な種々の抗不安薬の作用に感受性を有することが示された(Vinkers CH et al.、European J Pharmacol.、2008、585、407−425)。
原理:恐怖増強驚愕(FPS)パラダイムは、恐怖条件付けのモデルである(Fendt
M et al.、Neuroscience Biobehav Rev.、1999、23、743−760)。ラットは、最初は中立的であるが、短時間で条件付けされる刺激(CS;例えば、光)を、条件づけられていない不快な刺激(US;例えば、フットショック)と関連づけるように訓練することができる。CSの非存在下(no−CS)対存在下で、短い(ms)雑音バースト(noise bursts)に対する驚愕反射応答について訓練した後に試験を行った場合、一般的にラットは、今やショックの予見として機能するCSが存在する間に、より大きな驚愕強度(startle amplitudes)を示す。ヒトにおいても類似の訓練手順を行うことができ、ショック予見CSの存在下でFPS応答を惹起することができる。
しろ、化合物は、ショック状況に対する恐怖を減少させ、あるいは驚愕を誘発するやや不快な雑音パルス自体の恐怖を減少させる結果としてこれらの驚愕応答を減少させるのかもしれない。
Claims (4)
- オレキシン受容体拮抗薬として活性な医薬として使用するための(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド。
- オレキシン受容体拮抗薬として活性な医薬組成物であって、(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミド及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- (S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミドを有効成分として含む、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の、治療用又は予防用の医薬。
- 睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の予防用又は治療用の医薬の製造のための、(S)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルフォニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (3,5−ジメチル−フェニル)−アミドの使用。
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