ES2351452B1 - Bibliotecas de n-fenil-1-sulfonil-2-pirrolidinacarboxamidas para la identificacion de actividad biologica y farmacologica. - Google Patents
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Abstract
Bibliotecas de
N-fenil-1-sulfonil-2-pirrolidinacarboxamidas
para la identificación de actividad biológica y farmacológica.
Continuamente se están buscando nuevos
compuestos para el tratamiento y prevención de trastornos. La
invención está relacionada con
N-Fenil-1-sulfonil-2-pirrolidinacarboxamidas
que son útiles para ser rastreadas biológica y farmacológicamente,
para contribuir en la búsqueda e identificación de nuevos compuestos
cabeza de serie, capaces de modular la actividad funcional de una
diana biológica.
Description
\global\parskip0.840000\baselineskip
Bibliotecas de
N-fenil-1-sulfonil-2-pirrolidinacarboxamidas
para la identificación de actividad biológica y farmacológica.
El campo de la invención es la química médica.
La invención hace referencia a bibliotecas de
N-Fenil-1-sulfonil-2-pirrolidinacarboxamidas
para la identificación de actividad biológica y farmacológica.
Continuamente se están buscando nuevos
compuestos para tratar y prevenir enfermedades y desórdenes. Las
empresas farmacéuticas interesadas en el desarrollo de nuevas
moléculas activas desarrollan y adquieren bibliotecas de compuestos
químicos para estudiar su actividad biológica o farmacológica frente
a una diana terapéutica determinada, con la finalidad de identificar
nuevos productos industrialmente útiles en su sector. En este
sentido, existe un mercado de empresas cliente para las cuales
resulta clave la adquisición de bibliotecas de compuestos químicos
novedosas e inexploradas biológicamente. Por tanto, para las
empresas que basan sus líneas de negocio en el diseño y preparación
de bibliotecas de compuestos químicos, la comercialización de estas
bibliotecas presenta un claro interés industrial.
En el contexto de la presente invención,
"biblioteca" se aplica a un grupo de compuestos que están
estructuralmente relacionados en virtud de una estructura base
principal (scaffold), pero que se diferencian entre ellos en
virtud de la permutación de grupos sustituyentes específicos unidos
a la estructura base.
Aunque muchos grupos de investigación estén
trabajando en la búsqueda de nuevos compuestos para ser utilizados
en el tratamiento de enfermedades ya conocidas o nuevas
enfermedades, el número de nuevas entidades químicas activas en el
mercado no aumenta en la misma proporción. En los últimos años, se
ha producido una progresiva reducción del número de medicamentos que
entran en el mercado, principalmente debido a las exigencias
regulatorias cada vez más rigurosas que han aumentado los
requerimientos en cuanto a la seguridad y la eficacia de nuevos
medicamentos.
Las bibliotecas de compuestos aquí descritas son
útiles para explorar el espacio de diversidad químico, aumentar la
diversidad estructural de las moléculas con aplicabilidad en el
sector farmacéutico e incrementar los elementos de reconocimiento
estructurales para estudiar su interacción con dianas biológicas de
interés industrial farmacéutico y de química médica. Por ejemplo,
las moléculas pueden ser terapéuticamente útiles como agentes
antiinflamatorios o anticoagulantes, entre otras muchas
aplicaciones.
La invención es útil para sintetizar de manera
sistemática grandes bibliotecas de compuestos con aplicabilidad
industrial. La invención es útil para generar las bibliotecas y
posteriormente para optimizar los compuestos que se consideren más
relevantes según la diana de interés.
Las bibliotecas aquí descritas son útiles para
ser exploradas biológica y farmacológicamente, y por tanto, para
contribuir en la búsqueda e identificación de nuevas moléculas
cabeza de serie capaces modular la actividad funcional de una diana
biológica, dado que dichas moléculas constituyen nuevas fuentes de
diversidad química no exploradas hasta la fecha. Las bibliotecas de
la presente invención pueden ser exploradas por cualquier método de
rastreo biológico conocido. Estos métodos incluyen, pero no están
limitados a, ensayos de afinidad a un receptor, ensayos ELISA,
"southern", "western" y "northern blot", y ensayos de
unión competitiva.
US 7,126,006 B2 (The Scripps Research Institute)
describe moléculas del tipo glicoluril como estructuras base
(scaffolds) en la preparación de bibliotecas
combinatorias.
US 6,939,973 B1 (The Scripps Research Institute)
describe moléculas del tipo glicoluril como estructuras base
(scaffolds) en la preparación de bibliotecas
combinatorias.
La presente invención hace referencia a
bibliotecas de compuestos químicos donde cada miembro de la
biblioteca es un compuesto de fórmula (I):
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
y las sales y estereoisómeros de
los mismos, en los
que
- R^{1}
- es hidrógeno, halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6} alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6} alcoxi, arilo, Het;
- R^{2}
- es C_{3-7}cicloalquilo opcionalmente sustituido con C_{1-6}alquilo; C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con C_{3-7}cicloalquilo o arilo; C_{2-6}alquenilo opcionalmente sustituido con C_{3-7}cicloalquilo, o arilo; arilo; Het; o -NR^{4a}R^{4b}, en los que R^{4a} y R^{4b} son, cada uno independientemente, C_{1-6}alquilo, o R^{4a} y R^{4b} conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos formando un anillo heterocíclico saturado de 5- ó 6-miembros;
- R^{3}
- es C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con arilo, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, o C_{3-7}ciclo- alquilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con Het;
- n
- es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
cada arilo como un grupo o
parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre
halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,
C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi,
C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo, amino, mono- o
diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto,
polihalo
C_{1-6}alquilo, y polihaloC_{1-6}alcoxi;
C_{1-6}alquilo, y polihaloC_{1-6}alcoxi;
cada Het como grupo o parte
de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o
un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a
un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos
saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al
menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno
seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno,
dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente
entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano,
carboxilo, C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}
alcoxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo, amino, mono- o
diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto,
polihaloC_{1-6}alquilo,
polihaloC_{1-6}alcoxi, y
C_{3-7}cicloalquilo.
La invención está además relacionada con métodos
para la preparación de las bibliotecas de compuestos donde cada
miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I), los
N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos
metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, sus
intermediarios, y el uso de los intermediarios y preparación de los
compuestos de fórmula (I).
La invención hace referencia a las bibliotecas
de compuestos de fórmula (I) per se, los N-óxidos,
sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para ser exploradas
biológica y farmacológicamente en la búsqueda e identificación de
nuevos compuestos cabeza de serie en el proceso de descubrimiento de
nuevos fármacos.
De ahora en adelante, en cualquier lugar que se
utilice el término "bibliotecas de compuestos de fórmula (I)" o
"bibliotecas de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es
un compuesto de fórmula (I)" o "las presentes bibliotecas" o
"los presentes compuestos" o términos similares, se pretende
incluir en las bibliotecas los compuestos de fórmula (I), todos y
cada uno de los subgrupos de los mismos, sus profármacos,
N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos
metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas.
Empleado en lo anterior y en lo sucesivo, las
siguientes definiciones se aplican a no ser que se especifique lo
contrario.
El término halo es genérico para flúor, cloro,
bromo y yodo.
El término
"polihaloC_{1-6}alquilo" como grupo o parte
de un grupo, por ejemplo en polihaloC_{1-6}alcoxi,
se define como C_{1-6}alquilo mono- o polihalo
sustituido, en particular C_{1-6}alquilo
sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o más
átomos de halógeno, como metilo o etilo con uno o más átomos de
flúor, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo.
Preferentemente trifluorometilo. También se incluyen grupos
perfluoroC_{1-6}alquilo, que son grupos
C_{1-6}alquilo donde todos los hidrógenos están
sustituidos por átomos de flúor, p. ej. pentafluoroetilo. En caso de
que más de un átomo de halógeno esté unido al grupo alquilo dentro
de la definición de polihaloC_{1-6}alquilo, los
átomos de halógeno pueden ser el mismo o diferente.
El término
"C_{1-4}alquilo" como grupo o parte de un
grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono como, por
ejemplo, metilo, etilo, 1-propilo,
2-propilo, 1-butilo,
2-butilo,
2-metil-1-propilo;
"C_{1-6}alquilo" abarca radicales
C_{1-4}alquilo y homólogos superiores del mismo
con 5 ó 6 átomos de carbono como, por ejemplo,
1-pentilo, 2-pentilo,
3-pentilo, 1-hexilo,
2-hexilo,
2-metil-1-butilo,
2-metil-1-pentilo,
2-etil-1-butilo,
3-metil-2-fenilo, y
similares. Entre los C_{1-6} alquilo es de interés
el C_{1-4}alquilo.
El término
"C_{2-6}alquenilo" como grupo o parte de un
grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que contienen enlaces carbono-carbono
saturados y al menos un doble enlace, y conteniendo entre 2 y 6
átomos de carbono, como, por ejemplo, etenilo (o vinilo),
1-propenilo 2-propenilo (o alilo),
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
2-hexenilo, 3-hexenilo,
4-hexenilo,
2-metil-2-butenilo,
2-metil-2-pentenilo
y similares. Se considera de interés entre
C_{2-6}alquenilo el
C_{2-4}alquenilo.
C_{3-7}cicloalquilo es
genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo.
C_{1-6}alcoxi significa
C_{1-6}alquiloxi donde
C_{1-6}alquilo es tal y como se ha descrito
anteriormente.
Se debe indicar que la posición de los radicales
en cualquier estructura molecular utilizada en la definición puede
estar en cualquier lugar de dicha estructura siempre y cuando sea
químicamente estable.
Los radicales utilizados en la definición de las
variables incluyen todos los posibles isómeros si no se indica lo
contrario. Por ejemplo piridilo incluye
\hbox{2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.}
Cuando una variable tiene lugar más de una vez
en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Una parte de esta invención comprende las
bibliotecas de compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de
compuestos de fórmula (I) especificada aquí, así como los
N-óxidos, sales y posibles formas estereoisoméricas de los
mismos. Otra parte de la invención, comprende las bibliotecas de
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de
fórmula (I) especificados aquí, así como las sales y posibles formas
estereoisoméricas de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) que conforman las
bibliotecas de la presente invención pueden tener uno o más centros
de quiralidad y pueden existir como formas estereoquímicamente
isoméricas. Así pues, el término "formas estereoquímicamente
isoméricas" tal y como se utiliza aquí hace referencia a todos
los posibles compuestos formados a partir de los mismos átomos
unidos por la misma secuencia de átomos pero teniendo estructuras
tridimensionales diferentes que no son intercambiables, y que los
compuestos de fórmula (I) pueden poseer.
En referencia a los casos en los que se utiliza
(R) o (S) para designar la configuración absoluta de
un átomo quiral dentro de un sustituyente, la asignación se realiza
teniendo en cuenta el compuesto completo y no el sustituyente
aislado.
Si no se indica lo contrario, la designación
química de un compuesto abarca la mezcla de todas las posibles
formas estereoquímicamente isoméricas que dicho compuesto puede
poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o
enantíómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto.
Todas las formas esteroquímicamente isoméricas de los compuestos de
la presente invención, tanto en forma pura como mezcla entre ellos,
se pretenden englobar dentro del alcance de la presente
invención.
Las formas estereoisoméricamente puras de los
compuestos y de los intermedios de las bibliotecas de esta invención
se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas
enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura básica
molecular de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el
termino "estereoisoméricamente puro" se refiere a compuestos e
intermedios que poseen un exceso estereoisomérico de al menos el 80%
(p. ej. mínimo del 90% de un isómero y máximo del 10% de otros
posibles isómeros) hasta un exceso estereoisomérico del 100% (es
decir, 100% de un isómero y nada del otro), más en concreto,
compuestos e intermedios que contengan un exceso estereoisomérico
del 90% hasta 100%, más en concreto teniendo exceso estereoisomérico
del 94% hasta el 100% y más en particular teniendo un exceso
estereoisomérico del 97% hasta el 100%. Los términos
"enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro"
deben ser entendidos de una forma similar, pero haciendo referencia
al exceso enantiomérico, y al exceso diastereomérico,
respectivamente, de la mezcla en cuestión.
Las formas estereoisoméricamente puras de los
compuestos e intermediarios de las bibliotecas de esta invención
pueden ser obtenidas aplicando procesos conocidos. Por ejemplo, la
separación de enantiómeros se puede realizar mediante una
cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o
bases ópticamente activos. Ejemplos de ello son el ácido tartárico,
ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido
camfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros pueden ser
separados por técnicas cromatográficas utilizando fases
estacionarias quirales. Dichas formas esteroquímicamente isoméricas
pueden derivar de las correspondientes formas estereoquímicamente
isoméricas puras de los materiales de partida adecuados,
considerando que la reacción tiene lugar de forma estereoespecífica.
Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho
compuesto será sintetizado por métodos de preparación
estereoespecíficos. Estos
\hbox{métodos utilizarán de forma ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros.}
Los racematos diastereoméricos de los compuestos
de fórmula (I) pueden obtenerse por separado mediante métodos
convencionales. Los métodos de separación física que pueden ser
utilizados de manera ventajosa son, por ejemplo, cristalización
selectiva y cromatografía, p. ej. cromatografía en columna.
Para algunos de los compuestos de fórmula (I),
sus N-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias, o
complejos metálicos, y los intermediarios utilizados en la
preparación del mismo, la configuración estereoquímica absoluta no
fue determinada experimentalmente. Un experto en la materia es capaz
de determinar la configuración absoluta de dichos compuestos
utilizando métodos conocidos del estado de la técnica como, por
ejemplo, difracción de rayos X.
La presente invención también pretende incluir
todos los isótopos de los átomos que contienen los presentes
compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que poseen el
mismo número atómico pero diferente número másico. De manera general
y sin ninguna limitación, se incluyen como isótopos del hidrógeno el
tritio y el deuterio. Se incluyen como isótopos del carbono el
C-13 y C-14.
El término "profármaco" tal y como se
utiliza en el presente texto hace referencia a derivados
farmacológicamente aceptables como esteres, amidas, y fosfatos, de
tal forma que el producto resultante de la biotransformación in
vivo del derivado es el fármaco activo tal y como se define en
la fórmula (I). Se hace referencia a la definición general del
término "profármaco" tal y como aparece en el texto de Goodman
and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed,
McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of
Drugs", p 13-15). Preferiblemente los profármacos
tienen una excelente solubilidad en agua, una biodisponibilidad
aumentada y se metabolizan fácilmente in vivo. Los
profármacos de un compuesto de la presente invención pueden ser
preparados mediante la modificación de grupos funcionales presentes
en los compuestos de forma que las modificaciones se escinden, bien
por manipulación rutinaria o in vivo, del compuesto de
partida.
Son preferibles los profármacos de ésteres que
son farmacéuticamente aceptables que son hidrolizables in
vivo y que derivan de los compuestos de fórmula (I) que
contienen un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo. Un éster
hidrolizable in vivo es un éster, que es hidrolizado en el
cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol de partida.
Ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxilos
incluyen ésteres de C_{1-6}alcoximetilo por
ejemplo metoximetilo, ésteres de
C_{1-6}alcanoiloximetilo por ejemplo ésteres de
pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, ésteres de
C_{3-8}cicloalcoxicarboniloxiC_{1-6}alquilo
por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de
1,3-dioxolen-2-onilmetilo
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo;
y ésteres de C_{1-6}alcoxicarboniloxietilo por
ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo que pueden ser
formados en cualquier grupo carboxilo de los compuestos de la
presente invención.
Un grupo éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo incluye
ésteres inorgánicos como ésteres fosfato y éteres de
\alpha-aciloxialquilo y compuestos relacionados
los cuales, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster
se rompen para formar el grupo hidroxilo de partida. Ejemplos de
éteres de \alpha-aciloxialquilos incluyen
acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para grupos hidroxilo incluyen alcanoilo, benzoilo,
fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo
(para dar ésteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoilo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar
carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de
sustituyentes del grupo benzoilo incluyen morfolino y piperacino
unidos a través del átomo de nitrógeno del anillo a través de un
grupo metileno a las posiciones 3- ó 4- del anillo de benzoilo.
Son útiles para uso terapéutico aquellas sales
de los compuestos de fórmula (I) donde el contraión es
farmacéuticamente aceptable. De todos modos, las sales de ácidos o
bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden encontrar
también su aplicación, por ejemplo, en la preparación o purificación
de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean
farmacéuticamente aceptables o no están incluidas en el alcance de
la presente invención.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables de ácidos y bases, tal y como se mencionan anteriormente,
pretenden incluir las sales de adición terapéuticamente activas y no
tóxicas de formas ácidas y básicas que los compuestos de fórmula (I)
son capaces de formar. Las sales de adición ácidas farmacéuticamente
aceptables pueden ser obtenidas convenientemente mediante el
tratamiento de la forma básica con el ácido apropiado. Los ácidos
apropiados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos como
hidrácidos, p.ej. ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, sulfúrico,
nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos como, por
ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico,
oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir,
ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir, ácido
hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico,
ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los
ácidos similares.
Inversamente, dichas formas de sal pueden ser
convertidas mediante el tratamiento con la base apropiada en la
forma básica libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un
protón ácido también pueden ser convertidos en sus sales de adición
de amina o metálicas no tóxicas mediante el tratamiento con las
bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales
básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales amónicas, las
sales de metales alcalinos y las sales de metales alcalinotérreos,
p.ej. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y
similares, sales con bases orgánicas, p.ej. las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina, sales de
hidrabamina, y sales con aminoácidos como, por ejemplo, arginina,
lisina y similares.
El término "sal de adición" tal y como se
ha usado en este documento también comprende los solvatos con los
compuestos de fórmula (I) así como las sales de los mismos que se
pueden formar. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos
y similares.
El término "amina cuaternaria" tal y como
se ha utilizado con anterioridad define las sales de amonio
cuaternarias que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar
por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula
(I) y un agente cuaternizante apropiado, como, por ejemplo, un
haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de alquilarilo
opcionalmente sustituido, p.ej. yoduro de metilo o yoduro de
bencilo. Otros reactantes con buenos grupos salientes también pueden
ser utilizados, como por ejemplo trifluorometanosulfonatos de
alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y p-toluensulfonatos de
alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno positivamente
cargado. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen
cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión
seleccionado puede ser incluido mediante resinas de intercambio
iónico.
Las formas N-óxido de los presentes
compuestos comprenden los compuestos de fórmula (I) en el que uno o
varios átomos de nitrógeno están oxidados al denominado
N-óxido.
Se tendrá en cuenta que los compuestos de
fórmula (I) pueden tener propiedades de unión a metales, quelantes,
o formadores de complejos y por lo tanto pueden existir como
complejos metálicos o quelatos metálicos. Tales derivados metálicos
de los compuestos de fórmula (I) se pretenden incluir en el alcance
de la presente invención.
Algunos compuestos de fórmula (I) pueden existir
también en su forma tautomérica. Tales formas aunque no estén
indicadas explícitamente en la fórmula anterior se pretenden incluir
en el alcance de la presente invención.
Una parte de la presente invención comprende las
bibliotecas de compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los
subgrupos de compuestos de fórmula (I), donde una o más de las
siguientes condiciones se aplican:
- a)
- R^{1} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, arilo; Het;
- b)
- R^{2} es C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido por C_{3-7}cicloalquilo o arilo; C_{2-6}alquenilo opcionalmente sustituido por C_{3-7}cicloalquilo o arilo; arilo y Het;
- c)
- R^{3} es C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido por arilo, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, o C_{3-7}cicloal- quilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido por Het;
- d)
- n es uno, dos o tres;
- e)
- cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_{1-6} alquilo, y polihaloC_{1-6}alcoxi;
- f)
- cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6} alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alcoxi, y C_{3-7}cicloalquilo.
Una parte de la presente invención hace
referencia a las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) o
cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), donde una
o varias de las condiciones siguientes se aplican:
- a)
- R^{1} es hidrógeno;
- b)
- R^{2} es C_{2-6}alquenilo opcionalmente sustituido por C_{3-7}cicloalquilo o arilo; arilo y Het;
- c)
- R^{3} es C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido por arilo, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, o C_{3-7}cicloal- quilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido por Het;
- d)
- n es uno;
- e)
- cada arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, y polihaloC_{1-6}alquil;
- f)
- cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo formado por halo y polihaloC_{1-6}alquilo.
Una parte de la presente invención comprende las
bibliotecas de compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los
subgrupos de compuestos de fórmula (I), donde una o más de las
siguientes condiciones se aplican:
- a)
- R^{1} es hidrógeno;
- b)
- R^{2} es arilo o Het;
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
- c)
- R^{3} es C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido por arilo, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, o C_{3-7}cicloal- quilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido Het;
- d)
- n es uno;
- e)
- cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados entre halo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, y polihaloC_{1-6}alquilo;
- f)
- cada Het como un grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo y polihaloC_{1-6}alquilo.
Las bibliotecas de compuestos de la presente
invención pueden ser preparadas según los procedimientos que se
describen a continuación que pretenden ser aplicables tanto para
racematos, intermedios estereoquímicamente puros o productos
finales, o cualquier mezcla estereoisomérica. Los racematos o
mezclas estereoquímicas pueden ser separados en sus formas
estereoisoméricas en cualquier etapa de los procedimientos
sintéticos.
Figura
1
Según se muestra en la figura 1 anterior, el
acoplamiento de un compuesto de fórmula [4] con el compuesto de tipo
amina primaria de fórmula [5] rinde el compuesto derivado amida de
fórmula [6]. La reacción de acoplamiento tiene lugar en un solvente
orgánico, como un disolvente clorado, preferiblemente diclorometano,
1,2-dicloroetano o cloroformo, a una temperatura
preferiblemente entre -10ºC y 40ºC, más preferiblemente entre 0ºC y
25ºC. El compuesto de fórmula [4] comprende un grupo
-CO-R_{4} en la forma de un derivado carboxílico
activado, como por ejemplo, cloruros de ácido, anhídridos o esteres
activados como O-acilisoureas o derivados aciloxifosfonio. En
un caso particular, el compuesto carbonílico es un ácido
carboxílico, el derivado carboxílico activado es
O-acilisourea y el grupo activante es un reactivo de
acoplamiento tipo carbodiimida como por ejemplo
diciclohexilcarbodiimida (DCC), mientras que en otro el agente de
acoplamiento es diisopropilcarbodiimida (DIPC).
La correspondiente reacción de reducción o
desprotección del compuesto [6] rinde el alcohol de fórmula [7]. En
un caso particular, el grupo R_{6} es un grupo protector
bencílico, y la reacción de desprotección comprende la reducción
quimioselectiva del agente protector con un agente reductor como por
ejemplo NaBH_{4} o Ca(BH_{4})_{2} en un
disolvente polar prótico, como por ejemplo etanol o
2-propanol a una temperatura preferiblemente entre
-10ºC y 25ºC, más preferiblemente entre 0ºC y 10ºC.
La activación del compuesto [7] para formar el
compuesto [8] tiene lugar mediante haluros de sulfonilo,
preferiblemente haluros de p-toluensulfonilo, haluros de
metanosulfonilo o haluros de trifluorometanosulfonilo, en presencia
de una base orgánica alifática o aromática, como por ejemplo
piridina, imidazol o trietilamina. En un caso particular, el grupo
R_{7} es un grupo activante de tipo metanosulfonilo, y la reacción
ocurre en un disolvente clorado, preferiblemente diclorometano,
1,2-dicloroetano o cloroformo, en condiciones
anhidras o no anhidras a una temperatura preferiblemente entre -10ºC
y 40ºC y más preferiblemente entre 0ºC y 25ºC.
El tratamiento del compuesto [8] bajo
condiciones de ciclación rinde el compuesto lactámico de fórmula [9]
y el compuesto pirrolidínico de fórmula [10]. La reacción tiene
lugar en presencia de una base orgánica o inorgánica, como hidruro
sódico, terc-butóxido de potasio o diisopropilamiduro de
litio, a una temperatura preferiblemente entre -78ºC y 60ºC, más
preferiblemente entre -40ºC y 0ºC. El disolvente de reacción es un
disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitrilo,
tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
La N-desprotección de los compuestos [9]
y [10] rinde los compuestos de fórmula [11] y [12] respectivamente,
donde R_{5} es un grupo protector de aminas, carbamato, derivado
tipo urea, amida, imida cíclica, alquilo, arilo, imina, enamina o
heteroátomo. En un caso particular el grupo protector es el grupo
terc-butoxicarbonilo y el agente desprotector es ácido
trifluoroacético en un disolvente clorado, preferiblemente
diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo, a una
concentración de ácido trifluoroacético preferiblemente entre 5% y
90%, más preferiblemente entre 15% y 70%, a una temperatura
preferiblemente entre 0ºC y 45ºC, más preferiblemente entre 10ºC y
30ºC.
La reacción de sustitución de [11] o [12] con
compuestos de fórmula
R_{2}-SO_{2}-LG, donde LG
significa grupo saliente ("leaving group"), donde LG es
preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o
cloro, rinde las correspondientes sulfonamidas sustituidas de
fórmula [13] y [14], respectivamente. El disolvente de reacción es
un disolvente clorado, preferiblemente diclorometano,
1,2-dicloroetano o cloroformo, o un disolvente polar
aprótico, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano,
dimetilformamida, a una temperatura preferiblemente entre 0ºC y
40ºC, más preferiblemente entre 10ºC y 25ºC.
Bajo condiciones de sustitución o acoplamiento
con compuestos de fórmula R_{3}-Y, donde Y
significa grupo saliente en reacciones de sustitución y grupo
activante en reacciones de acoplamiento, donde Y preferiblemente es
un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro en
reacciones de sustitución o un derivado carbonílico activado en
reacciones de acoplamiento, los compuestos [13] y [14] son
convertidos en los compuestos finales de fórmula [1] y [2]
respectivamente. El disolvente de reacción es un disolvente polar
aprótico anhidro o no, preferiblemente acetonitrilo,
tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura
preferiblemente entre -78ºC y 60ºC, más preferiblemente -78ºC y
25ºC.
Tanto mezclas racémicas como compuestos
enantioméricamente puros de los compuestos [1] y [2] pueden ser
accesibles a través de esta aproximación dependiendo de la
integridad estereoquímica del material de partida.
Figura
2
Alternativamente, las bibliotecas de compuestos
de fórmula [1] o [2] pueden ser preparadas a través de la
aproximación tal y como se indica en la figura 2. De acuerdo con el
esquema 2, el acoplamiento de un compuesto de fórmula [4] con el
compuesto de fórmula [5] rinde el compuesto derivado amida de
fórmula [6]. La reacción de acoplamiento tiene lugar en un solvente
orgánico, como un disolvente clorado, preferiblemente diclorometano,
1,2-dicloroetano o cloroformo, a una temperatura
preferiblemente entre -10ºC y 40ºC, más preferiblemente entre 0ºC y
25ºC. El compuesto de fórmula [4] comprende un grupo
-CO-R_{4} en la forma de un derivado carboxílico
activado, como por ejemplo, cloruros de ácido, anhídridos o esteres
activados como O-acilisoureas o derivados aciloxifosfonio. En
un caso particular, el compuesto carbonílico es un ácido
carboxílico, el derivado carboxílico activado es
O-acilisourea y el grupo activante es un reactivo de
acoplamiento tipo carbodiimida como por ejemplo
diciclohexilcarbodiimida (DCC), mientras que en otro el agente de
acoplamiento es diisopropilcarbodiimida (DIPC).
La N-desprotección del compuesto [6]
rinde el compuesto de fórmula [17]. En un caso particular el grupo
protector es el grupo terc-butoxicarbonilo y el agente
desprotector es ácido trifluoroácetico en un disolvente clorado,
preferiblemente diclorometano, 1,2-dicloroetano o
cloroformo, a una concentración de ácido trifluoroacético
preferiblemente entre 5% y 90%, más preferiblemente entre 15% y 70%,
a una temperatura preferiblemente entre 0ºC y 45ºC, más
preferiblemente entre 10ºC y 30ºC.
La reacción de acoplamiento de [17] con
compuestos de fórmula
R_{2}-SO_{2}-LG, donde LG
significa grupo saliente ("leaving group"), donde LG es
preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o
cloro, rinde las correspondientes sulfonamidas sustituidas de
fórmula [13] y [14], respectivamente. El disolvente de reacción es
un disolvente clorado, preferiblemente diclorometano,
1,2-dicloroetano o cloroformo, o un disolvente polar
aprótico, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano,
dimetilformamida, a una temperatura preferiblemente entre 0ºC y
40ºC, más preferiblemente entre 10ºC y 25ºC.
La correspondiente reacción de reducción o
desprotección del compuesto [18] rinde el alcohol de fórmula [17].
En un caso particular, el grupo R_{6} es un grupo protector
bencílico, y la reacción de desprotección comprende la reducción
quimioselectiva del agente protector con un agente reductor como por
ejemplo NaBH_{4} o Ca(BH_{4})_{2} en un
disolvente polar prótico, como por ejemplo etanol o
2-propanol a una temperatura preferiblemente entre
-10ºC y 25ºC, más preferiblemente entre 0ºC y 10ºC.
La activación del compuesto [19] para formar el
compuesto [20] tiene lugar mediante haluros de sulfonilo,
preferiblemente haluros de p-toluensulfonilo, haluros de
metanosulfonilo o haluros de trifluorometanosulfonilo, en presencia
de una base orgánica alifática o aromática, como por ejemplo
piridina, imidazol o trietilamina. La reacción ocurre en un
disolvente clorado, preferiblemente diclorometano,
1,2-dicloroetano o cloroformo, en condiciones
anhidras o no anhidras a una temperatura preferiblemente entre -10ºC
y 40ºC y más preferiblemente entre 0ºC y 25ºC.
El tratamiento del compuesto [20] bajo
condiciones de ciclación rinde el compuesto lactámico de fórmula
[13] y el compuesto pirrolidínico de fórmula [14]. La reacción tiene
lugar en presencia de una base orgánica o inorgánica, como hidruro
sódico, terc-butóxido de potasio o diisopropilamiduro de
litio, a una temperatura preferiblemente entre -78ºC y 60ºC, más
preferiblemente entre -40ºC y 0ºC. El disolvente de reacción es un
disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitrilo,
tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
Bajo condiciones de sustitución o acoplamiento
con compuestos de fórmula R_{3}-Y, donde Y
significa grupo saliente en reacciones de sustitución y grupo
activante en reacciones de acoplamiento, donde Y preferiblemente es
un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro en
reacciones de sustitución o un derivado carboxílico activado en
reacciones de acoplamiento, los compuestos [13] y [14] son
convertidos en los compuestos finales de fórmula [1] y [2]
respectivamente. El disolvente de reacción es un disolvente polar
aprótico anhidro o no, preferiblemente acetonitrilo,
tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura
preferiblemente entre -78ºC y 60ºC, más preferiblemente -78ºC y
25ºC.
Tanto mezclas racémicas como compuestos
enantioméricamente puros de los compuestos [1] y [2] pueden ser
accesibles a través de esta aproximación dependiendo de la
integridad estereoquímica del material de partida.
Así pues, en un apartado, en la presente
invención se hace referencia al proceso de preparación de las
bibliotecas de compuestos de fórmula (I) tal y como se describe
aquí, dicho proceso incluye:
a) Reaccionar en un medio adecuado un compuesto
de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
y
b) opcionalmente, en un medio adecuado continuar
la reacción del producto del paso a) con R_{3}-Y;
donde
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y n tienen la misma
definición que en lo indicado anteriormente
LG es un grupo saliente;
Y es un grupo activante en reacciones de
acoplamiento o un grupo saliente en reacciones de sustitución.
\vskip1.000000\baselineskip
El medio adecuado de la reacción en el paso a)
es un disolvente clorado anhidro o no, preferiblemente
diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo, o un
disolvente polar aprótico anhidro o no, preferiblemente
acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura
preferiblemente entre 0ºC y 40ºC, más preferiblemente entre 0ºC y
25ºC.
El medio adecuado de la reacción en el paso b)
es en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferiblemente
hidruro sódico, terc-butóxido potásico o diisopropilamiduro
de litio, a una temperatura preferiblemente entre -78ºC y 60ºC, más
preferiblemente entre -78ºC y 25ºC. El disolvente de reacción es un
disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitrilo,
tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
El término grupo saliente preferiblemente es un
átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro.
El termino "grupo activante" es
preferiblemente pero no de forma limitada un activante carboxílico
en reacciones de acoplamiento, preferiblemente en forma de cloruro
de ácido, anhídrido, o ésteres activos, como derivados
O-acilisoureas o aciloxifosfonio.
Los compuestos de fórmula (I) que conforman las
bibliotecas se pueden interconvertir entre ellos siguiendo
reacciones de transformación de grupos funcionales conocidos. Por
ejemplo, grupos amino pueden ser N-alquilados, grupos nitro
reducidos a grupos amino, átomos de halógeno pueden ser
intercambiados por otros halógenos.
Las bibliotecas de compuestos de fórmula (I)
pueden ser convertidas en las correspondientes bibliotecas de formas
N-óxido siguiendo procesos conocidos para convertir un
nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de
N-oxidación puede generalmente ser llevada a cabo por la
reacción de un material de partida de fórmula (I) con un peróxido
orgánico o inorgánico apropiado. Como peróxido inorgánico apropiado
se incluye, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxido de metal
alcalino o peróxido de metal alcalinotérreo, por ejemplo peróxido de
sodio, peróxido de potasio; Como peróxido orgánico adecuado se
incluyen peróxidos de ácidos como, por ejemplo, ácido
bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con
halógenos, p. ej. ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácido peroxoalcanoico,
p. ej. ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, ej.
terc-butil hidroperóxido. Son solventes apropiados, por
ejemplo, agua, alcoholes de bajo peso molecular, por ejemplo etanol
y similares, hidrocarburos, p. ej. tolueno, cetonas, p. ej.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej.
diclorometano, y mezclas de dichos
solventes.
solventes.
Bibliotecas de formas estereoquímicamente
isoméricas puras de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse
mediante procesos conocidos del estado del arte. Los
diastereoisómeros pueden separarse mediante métodos físicos como
cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, p. ej.
cromatografía en contra corriente, cromatografía líquida y
similares.
Las bibliotecas de compuestos de fórmula (I)
pueden ser obtenidas como mezclas racémicas de enantiómeros que
pueden separarse el uno del otro siguiendo procesos resolutivos
conocidos. Los compuestos racémicos de fórmula (I), que son
suficientemente ácidos o básicos pueden ser convertidos en sus
correspondientes sales diastereoméricas por una reacción con un
ácido quiral adecuado, o base quiral adecuada respectivamente.
Dichas sales diastereoméricas son subsecuentemente separadas, por
ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los
enantiómeros son liberados de las sales por un ácido o una base.
Como una forma alternativa de separación de formas enantioméricas de
los compuestos de fórmula (I) se incluye la cromatografía líquida,
en particular cromatografía líquida empleando una fase estacionaria
quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras podrían
proceder de la correspondiente forma estereoquímicamente isomérica
pura del material de partida apropiado, asegurando que la reacción
tiene lugar estereoespecíficamente. Preferiblemente si un
estereoisómero específico es deseado, dicho compuesto puede ser
sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos
métodos pueden emplear de forma ventajosa los materiales de partida
enantioméricamente puros.
\newpage
\global\parskip0.860000\baselineskip
Las bibliotecas de compuestos de la presente
invención o cualquier subgrupo de los mismos podrían por
consiguiente ser utilizados para ser explorados biológica o
farmacológicamente en la búsqueda e identificación de compuestos
cabeza de serie en el proceso de descubrimiento de fármacos
donde
- R^{1}
- es hidrógeno, halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6} alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}al- quilcarbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alcoxi, arilo, Het;
- R^{2}
- es C_{3-7}cicloalquilo opcionalmente sustituido con C_{1-6}alquilo; C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con C_{3-7}cicloalquilo o arilo; C_{2-6}alquenilo opcionalmente sustituido con C_{3-7}cicloalquilo, o arilo; arilo; Het; o -NR^{4a}R^{4b}, en los que R^{4a} y R^{4b} son, cada uno independientemente, C_{1-6}alquilo, o R^{4a} y R^{4b} conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos formando un anillo heterocíclico saturado de 5- ó 6-miembros;
- R^{3}
- es C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con arilo, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, o C_{3-7}cicloal- quilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con Het;
- n
- es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
cada arilo como un grupo o
parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre
halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo,
C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi,
C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo, amino, mono- o
diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto,
polihalo
C_{1-6}alquilo, y polihaloC_{1-6}alcoxi;
C_{1-6}alquilo, y polihaloC_{1-6}alcoxi;
cada Het como grupo o parte
de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o
un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a
un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos
saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al
menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno
seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno,
dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente
entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano,
carboxilo, C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}
alcoxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo, amino, mono- o
diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto,
polihaloC_{1-6}alquilo,
polihaloC_{1-6}alcoxi, y
C_{3-7}cicloalquilo.
Una parte de la presente invención concierne a
compuestos de fórmula (IV) o cualquier subgrupo de compuestos de
fórmula (IV), y las sales y estereoisómeros de los mismos, donde se
cumplen una o más de las siguientes condiciones:
donde
- R^{1}
- es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquil- carbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}aquilamino, azido, mercapto, polihaloC_{1-6}alquilo, y polihaloC_{1-6}alcoxi, arilo o Het;
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
- R_{5}
- es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imida cíclica, alquilo, arilo, imina, enamina o heteroátomo;
- n
- es uno, dos, tres, cuatro o cinco.
La invención además hace referencia a los
compuestos de fórmula (IV) per se, los N-óxidos, sales
de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para su uso como
intermediarios en la preparación de las bibliotecas de compuestos de
fórmula (I).
Otra parte de la presente invención concierne a
compuestos de fórmula (V) o cualquier subgrupo de compuestos de
fórmula (V), y las sales y estereoisómeros de los mismos, donde se
cumplen una o más de las siguientes condiciones:
donde
- R^{1}
- es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquil- carbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_{1-6}alquilo, y polihaloC_{1-6}alcoxi, arilo, Het;
- R_{5}
- es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imida cíclica, alquilo, arilo, imina, enamina o heteroátomo;
- R_{7}
- es un grupo activante de hidroxilo, preferiblemente en forma de ester sulfonato, más preferiblemente para-toluensulfonilo, metanosulfonilo o trifluorometanosulfonilo;
- n
- es uno, dos, tres, cuatro o cinco.
La invención además hace referencia a los
compuestos de fórmula (V) per se, los N-óxidos, sales
de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para su uso como
intermediarios en la preparación de las bibliotecas de compuestos de
fórmula (I).
Una parte de la presente invención concierne a
compuestos de fórmula (VI) o cualquier subgrupo de compuestos de
fórmula (VI), y las sales y estereoisómeros de los mismos, donde se
cumplen una o más de las siguientes condiciones:
donde
- R^{1}
- es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquil- carbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_{1-6}alquilo, y polihaloC_{1-6}alcoxi;
- R_{5}
- es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imida cíclica, alquilo, arilo, imina, enamina o heteroátomo;
- n
- es uno, dos, tres, cuatro o cinco.
La invención además hace referencia a los
compuestos de fórmula (VI) per se, los N-óxidos, sales de
adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para su uso como
intermediarios en la preparación de las bibliotecas compuestos de
fórmula (I).
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la
presente invención y en ningún caso son limitantes de las
especificaciones y reivindicaciones descritas en ella.
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una suspensión de Boc-L-glutamato
de 5-bencilo [4a] (41 g, 122 mmol) en 45 ml de DCM
anhidro (Diclorometano anhidro) a 0ºC, se adicionó gota a gota
durante 15 minutos una disolución de DCC (diciclohexilcarbodiimida)
(30.1 g, 146 mmol) en DCM anhidro (45 ml). El sólido blanco formado
se sometió a ultrasonidos durante cinco minutos. Posteriormente,
anilina anhidra (11.1 ml, 11.3 mmol) se añadió gota a gota durante
diez minutos sobre el balón de reacción a 0ºC. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 40 minutos, y posteriormente se filtró
a través de Celite® para eliminar el material insoluble. El filtrado
resultante se evaporó hasta sequedad y se purificó
cromatográficamente, rindiendo 47.2 g (rendimiento 94%) del producto
esperado.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta: 8.40 (br, 1H, CONHPh), 7.43 (d, 2H,
J= 7.7 Hz, 2H_{a}), 7.28 (d, 2H, J=7.7 Hz, H_{b}),
7.20 (m, 5H, 5xH_{d}), 7.02 (t, 1H, J= 7.4 Hz, H_{c}),
5.35 (d, 1H, J=7.8 Hz, CHNHBoc), 5.04 (d, 2H,
J=2.6 Hz, BnOCH_{2}), 4.26 (sa, 1H,
CH_{2}CHNHBoc), 2.60-2.52 (mc, 1H,
1xOCOCH_{2}CH_{2}), 2.46-2.38 (mc, 1H, 1x
OCOCH_{2}CH_{2}), 2.21-2.12 (mc, 1H,
1xOCOCH_{2}CH_{2}), 1.99-1.90 (mc, 1H, 1x
OCOCH_{2}CH_{2}), 1.40 (s, 9H,
NHCO_{2}C(CH_{3})_{3}) ppm.
MS: Modo positivo [M + Na]^{+} =
435.
MS: Modo negativo [M + 2 H_{2}O -
H]^{-} = 447.
CAS nr:
[126349-57-3]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
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Sobre una suspensión de NaBH_{4} (12.5 g, 342
mmol) en 200 ml de etanol (EtOH) a 0ºC se añadió CaCl_{2}
molturado (19.9 g, 171 mmol) en varias porciones durante 15 min.
Posteriormente el compuesto [6a] (35.2 g, 85.8 mmol) se adicionó en
varias porciones durante 10 min. La reacción se dejó en agitación
durante 3.5 h, dejando aumentar la temperatura hasta ambiente. El
crudo se neutralizó a 0ºC usando HCl 0.1 M. La fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo (AcOEt) y la fase orgánica se lavó con
disolución de NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro
y se evaporó a sequedad. El residuo oleoso obtenido se purificó
cromatográficamente sobre SiO_{2} en Hexano/AcOEt (40:60),
rindiendo el producto deseado (17.4 g, 65%).
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 8.85 (br, 1H, CONHPh), 7.50 (dd, 2H,
J_{1}=8.7 Hz, J_{2}=1.2 Hz, 2xH_{a}), 7.27 (dd,
2H, J_{1}=8.4 Hz, J_{2}=7.8 Hz, 2xH_{b}), 7.08
(t, 1H, J_{1}=7.2 Hz, H_{c}), 5.57 (sa, 1H, J= 5.7
Hz, CHNHBoc), 4.41 (br, 1H, J=5.7 Hz, CHNHBoc), 3.74 (m, 2H,
CH_{2}OH), 2.94 (br, 1H, CH_{2}OH), 2.0-1.65
(mc, 4H, CH_{2}CH_{2}), 1.44 (s, 9H,
NHCO_{2}C(CH_{3})_{3}) ppm.
^{13}C-NMR (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 170.6 (CONHPh), 156.2
(C(CH_{3})_{3}), 137.7 (NHCO_{2}), 128.9
(C_{Ar}-H_{b}), 124.3
(C_{Ar}-H_{c}), 119.9
(C_{Ar}-H_{a}), 62.4 (CH_{2}OH), 54.6
(CHNHBoc), 30.1 (CH_{2}CH_{2}), 28.3
(NHCO_{2}C(CH_{3})_{3}), 28.0
(CH_{2}CH_{2}) ppm.
MS: Modo positivo [M + H]^{+} = 309, [M
+ Na]^{+} = 331.
MS: Modo negativo [M- H]^{-} = 307.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Sobre una solución del compuesto [7a] (0.98 g,
3.19 mmol) en 10 ml de DCM anhidro se añadió trietilamina
(NEt_{3}) anhidra (0.66 ml, 4.76 mmol) a 0ºC. Posteriormente a 0ºC
se adicionó cloruro de mesilo (3.86 mmol) y el crudo se agitó
durante 2 h a esta temperatura. A continuación, el crudo se evaporó
a sequedad, y se filtró a través de SiO_{2} usando AcOEt como
eluyente. Una vez evaporado el filtrado, se cristalizó en acetona a
0ºC, rindiendo 1.12 g (91%) de producto esperado.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8.435 (s, 1H), 7.512 (dd, J_{1}=7.8
Hz, J_{2}=8.4 Hz, 2H), 7.293 (t, J=8.4 Hz, 2H),
7.091 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 5.375 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.4
(m, 1H), 4.306 (m, 2H), 3.302 (s, 3H), 2.095-1.750
(m, 4H), 1.446 (s, 9H) ppm.
^{13}C-NMR (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 170.03, 156.15, 137.63, 128.93, 124.41,
119.83, 69.18, 53.67, 37.46, 28.84, 28.28, 25.34 ppm.
MS: Modo positivo [M + Na]^{+} =
409.
MS: Modo negativo [M+2H_{2}O - H]^{-}
= 421.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
En condiciones de atmósfera inerte, sobre una
disolución del compuesto [8a] (0.200 g, 0.52 mmol) en THF
(tetrahidrofurano) anhidro (5 ml) se adicionó a 0ºC una disolución
de diisopropilamiduro de litio (LDA) en THF anhidro (1.04 mmol, 2
eq). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 2.5 h,
dejando aumentar la temperatura hasta temperatura ambiente. A
continuación, el crudo se evaporó a sequedad y el residuo resultante
se purificó cromatográficamente sobre Al_{2}O_{3} usando
Hexano/AcOEt desde 70/30 hasta 50/50 como eluyente. Se obtuvieron
0.09 g (60%) del producto esperado [9a] y 0.06 g (40%) del
subproducto [10a].
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7.39 (t, J=7.6 Hz, 2H_{Ar}), 7.25 (m,
3 H_{Ar}), 5.5 (br, 1H, NHBoc), 4.26 (m, 1H, CHNHBoc), 3.71
(m, 2H, -CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-), 2.61 (m, 1H,
CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-), 2.04 (m, 2H,
-CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-), 1.71 (m, 1H,
CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-), 1.46 (s, 9H, ^{t}Bu) ppm.
^{13}C-NMR (100 MHz,
CDCl_{3}): \delta 169.94 (CONH), 155.94 (OCONH), 142.47
(C_{q}, C_{Ar}), 129.15 (CH, C_{Ar}), 126.81 (CH, C_{Ar}),
125.64 (CH, C_{Ar}), 79.622 (C_{q}, ^{t}Bu), 51.90
(-CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-), 50.14
(-CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-), 28.36 (CH_{3}, ^{t}Bu),
27.39 (-CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-), 21.14 ppm
(-CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-).
MS: Modo positivo [M+H]^{+}=291,
[M+Na]^{+}=313.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En condiciones de atmósfera inerte, sobre una
disolución del compuesto [8a] (0.250 g, 0.65 mmol) en THF anhidro
(5.8 ml) se adicionó una disolución de terc-butóxido de
potasio (^{t}BuOK) (0.070 g, 0.65 mmol) en THF anhidro. La mezcla
de reacción se calentó hasta 50ºC, y se mantuvo en agitación durante
1 h, pasada la cual el crudo se evaporó a sequedad. El residuo
resultante se purificó cromatográficamente sobre SiO_{2} usando
Hexano/AcOEt 50/50 como eluyente. Se obtuvieron 0.183 g (97%) del
producto esperado [10a].
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9.5 (br, NHPhe), 7.51 (dd, J_{1}=8.9
Hz, J_{2}=1.2 Hz, 2H_{Ar}), 7.31 (t, J=7.8 Hz, 2
H_{Ar}), 7.08 (t, J=7.2 Hz, 1 H_{Ar}), 4.4 (br, 1H, CH),
3.4 (br, 2H, CH_{2}), 1.93 (m, 2H, CH_{2}), 1.49 (s, 9H,
^{t}Bu), 1.49 (s, 2H, CH_{2}) ppm.
MS: Modo positivo [M+H]^{+}=291,
[M+Na]^{+}=313.
MS: Modo negativo [M - H]^{-}=289,
[M+2H_{2}O - H]^{-} = 325.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto [9a] (0.08 g, 0.28
mmol) en 1.5 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron a temperatura
ambiente 0.50 ml de ácido trifluoroacético. El matraz de reacción se
selló y la mezcla se agitó durante 1.5 h. A continuación, el crudo
se evaporó a sequedad, formando un residuo oleoso de la sal orgánica
[11a], que se precipitó usando diisopropil eter (^{i}Pr_{2}O).
El sólido resultante se utilizó sin ningún otro tratamiento de
purificación.
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del compuesto [10a] (0.90 g,
3.11 mmol) en 13 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron a temperatura
ambiente 5.50 ml de ácido trifluoroacético. El matraz de reacción se
selló y la mezcla se agitó durante 1 h. A continuación, el crudo se
evaporó a sequedad, formando un residuo oleoso de color naranja de
la sal orgánica [12a], que se utilizó sin ningún otro tratamiento de
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En condiciones de atmósfera inerte, sobre una
suspensión del compuesto [11a] (0.95 g, 3.11 mmol) en 12 ml de
dimetilformamida (DMF) anhidra a 0ºC se adicionó Et_{3}N (1.50 ml,
10.9 mmol). Esta mezcla estuvo en agitación durante 5 minutos, y a
continuación se adicionó PhSO_{2}Cl (0.6 ml, 4.66 mmol) a 0ºC.
La reacción estuvo en agitación durante 2 h a
esta temperatura. A continuación, el disolvente fue eliminado y el
crudo de reacción fue purificado cromatográficamente sobre SiO_{2}
utilizando Hexano/AcOEt 50/50 como eluyente, obteniendo 0.93 g (90%)
del producto deseado [2a].
^{1}H-NMR (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 9.70 (br, NHCO), 7.94 (s, 2H, H_{Ar}), 7.70
(s, 1H, H_{Ar}), 7.64-7.58 (4H, H_{Ar}), 7.34
(2H, H_{Ar}), 7.14 (1H, H_{Ar}), 4.26 (1H, -
CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-N), 3.63 (1H, 1
x-CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-N),
3.34 (1H, 1 x
-CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-N), 2.04 (1H, 1 x
-CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-N), 1.95 (2H, 1 x
-CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-N + 1 x
-CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-N), 1.64 (1H, 1 x
-CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-N) ppm.
^{13}C-NMR (100 MHz,
CD_{3}OD): \delta 171.33 (CONH), 137.8 (C_{q}, C_{Ar}),
136.87 (C_{q}, C_{Ar}), 133.09 (CH, C_{Ar}), 129.20 (CH,
C_{Ar}), 129.04 (CH, C_{Ar}), 128.54 (CH, C_{Ar}), 128.31 (CH,
C_{Ar}), 127.49 (CH, C_{Ar}), 124.47 (CH, C_{Ar}), 120.51 (CH,
C_{Ar}), 120.35 (CH, C_{Ar}), 62.68
(CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-N), 49.32
(CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-N),
30.83(CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-N),
24.26 (CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-N) ppm.
MS: Modo negativo:
[M-H]^{-} = 329.
\newpage
Ejemplo
9
Siguiendo un procedimiento análogo al que se ha
descrito en el Ejemplo 8, el correspondiente compuesto se obtuvo con
un 62% de rendimiento.
MS: Modo negativo
[M-H]^{-} = 379.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Siguiendo un procedimiento análogo al que se ha
descrito en el Ejemplo 8, el correspondiente compuesto se obtuvo con
un 70% de rendimiento.
MS: Modo negativo
[M-H]^{-} = 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
En condiciones de atmósfera inerte, una
suspensión de NaH (9 mg, 0.59 mmol) en 0.30 ml de DMF anhidra a 0ºC,
se añadió una solución del compuesto del Ejemplo 8 (0.100 g, 0.30
mmol) en 0.60 ml de DMF anhidra. Después de 1 h a 0ºC, la solución
de
5-bromoacetil-2-hidroxibenzamida
(0.99 g, 0.36 mmol) en 0.70 ml de DMF anhidra fue añadida a la
mezcla de reacción. Esta mezcla estuvo en agitación durante 8 h, y a
continuación el disolvente fue eliminado.
Claims (12)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Una biblioteca de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I)19 y las sales y estereoisómeros de los mismos, en los que- R^{1}
- es hidrógeno, halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6} alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}al- quilcarbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alcoxi, arilo, Het;
- R^{2}
- es C_{3-7}cicloalquilo opcionalmente sustituido con C_{1-6}alquilo; C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con C_{3-7}cicloalquilo o arilo; C_{2-6}alquenilo opcionalmente sustituido con C_{3-7}cicloalquilo, o arilo; arilo; Het; o -NR^{4a}R^{4b}, en los que R^{4a} y R^{4b} son, cada uno independientemente, C_{1-6}alquilo, o R^{4a} y R^{4b} conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos formando un anillo heterocíclico saturado de 5- ó 6-miembros;
- R^{3}
- es C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con arilo, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, o C_{3-7}ciclo- alquilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con Het;
- n
- es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto, polihalo
C_{1-6}alquilo, y polihaloC_{1-6}alcoxi;cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6} alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alcoxi, y C_{3-7}cicloalquilo. - 2. Una biblioteca de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, donde
- R^{1}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6} alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, arilo; Het;
- R^{2}
- es C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con C_{3-7}cicloalquilo, arilo o Het; C_{2-6}alquenilo opcionalmente sustituido con C_{3-7}cicloalquilo o arilo; arilo y Het;
- R^{3}
- es C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquil opcionalmente sustituido por arilo, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, o C_{3-7}cicloal- quilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido por Het;
- n
- es uno, dos o tres;
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto, polihalo
C_{1-6}alquilo, y polihaloC_{1-6}alcoxi;cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6} alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alcoxi, y C_{3-7}cicloalquilo. - 3. Una biblioteca de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, donde
- R^{1}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6} alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, arilo; Het;
- R^{2}
- es C_{2-6}alquenilo opcionalmente sustituido por C_{3-7}cicloalquilo o arilo; arilo y Het;
- R^{3}
- hidrógeno;
- n
- es uno;
cada arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, y polihaloC_{1-6}alquilo;cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, o 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre el grupo formado por halo y polihaloC_{1-6}alquilo. - 4. Una biblioteca de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, donde
- R^{1}
- es hidrógeno
- R^{2}
- es arilo o Het;
- R^{3}
- es C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido por arilo, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, o C_{3-7}cicloal- quilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido por Het;
- n
- es uno;
cada arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido por dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados entre halo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, y polihaloC_{1-6}alquilo;cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico cuya estructura contiene un anillo de 6 miembros fusionados a 4, 5 ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cada uno de los anillos siendo opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre el grupo formado por halo y polihaloC_{1-6}alquilo. - 5. Uso de una biblioteca de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I) y de sus sales y de sus estereoisómeros, o de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), para ser explorada biológica o farmacológicamente en la búsqueda e identificación de compuestos cabeza de serie en el proceso de descubrimiento de fármacos
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donde- R^{1}
- es hidrógeno, halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6} alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6} alcoxi, arilo, Het;
- R^{2}
- es C_{3-7}cicloalquilo opcionalmente sustituido con C_{1-6}alquilo; C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con C_{3-7}cicloalquilo o arilo; C_{2-6}alquenilo opcionalmente sustituido con C_{3-7}cicloalquilo, o arilo; arilo; Het; o -NR^{4a}R^{4b}, en los que R^{4a} y R^{4b} son, cada uno independientemente, C_{1-6}alquilo, o R^{4a} y R^{4b} conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos formando un anillo heterocíclico saturado de 5- ó 6-miembros;
- R^{3}
- es C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con arilo, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, o C_{3-7}cicloal- quilo, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con Het;
- n
- es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, amino, mono- o di_{1-6}alquilamino, azido, mercapto, polihalo
C_{1-6}alquilo, y polihaloC_{1-6}alcoxi;cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6} alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alcoxi, y C_{3-7}cicloalquilo. - 6. Un proceso para preparar una biblioteca de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, dicho proceso comprendea) Reaccionar en un medio adecuado un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)
21 yb) opcionalmente, en un medio adecuado continuar la reacción del producto del paso a) con R_{3}-Y; dondeR_{1}, R_{2}, R_{3}, y n tienen la misma definición de lo dispuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1-5;LG es un grupo saliente; preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro;Y es un grupo activante en reacciones de acoplamiento o un grupo saliente en reacciones de sustitución;donde en reacciones de sustitución Y es preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro; en reacciones de acoplamiento Y es preferiblemente pero no de forma limitada un activante de grupo carboxilo, preferiblemente en forma de cloruro de ácido, anhídrido, o un éster activo, preferiblemente O-acilisoureas o derivados aciloxifosfonios;donde el medio adecuado de la reacción en el paso a) es un disolvente clorado anhidro o no, preferiblemente diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo, o un disolvente polar aprótico anhidro o no, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura preferiblemente entre 0ºC y 40ºC, más preferiblemente entre 0ºC y 25ºC;donde el medio adecuado de la reacción en el paso b) es en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferiblemente hidruro sódico, terc-butóxido potásico o diisopropilamiduro de litio, a una temperatura preferiblemente entre -78ºC y 60ºC, más preferiblemente entre -78ºC y 25ºC;donde el disolvente de reacción es un disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. - 7. Un compuesto de fórmula (IV)
22 y las sales y estereoisómeros del mismo, en los que- R^{1}
- es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquil- carbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}aquilamino, azido, mercapto, polihaloC_{1-6}alquilo, y polihaloC_{1-6}alcoxi, arilo o Het;
- R_{5}
- es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imida cíclica, alquilo, arilo, imina, enamina o heteroátomo;
- n
- es uno, dos, tres, cuatro o cinco.
- 8. Uso de un compuesto de fórmula (IV), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, como intermediario en la preparación de las bibliotecas de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I).
- 9. Un compuesto de fórmula (V)
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y las sales y estereoisómeros del mismo, en los que- R^{1}
- es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6} alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquil- carbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_{1-6}alquilo, y polihaloC_{1-6}alcoxi, arilo, Het;
- R_{5}
- es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imida cíclica, alquilo, arilo, imina, enamina o heteroátomo;
- R_{7}
- es un grupo activante de hidroxilo, preferiblemente en forma de ester sulfonato, más preferiblemente para-toluensulfonilo, metanosulfonilo o trifluorometanosulfonilo;
- n
- es uno, dos, tres, cuatro o cinco.
- 10. Uso de un compuesto de fórmula (V), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, como intermediario en la preparación de las bibliotecas de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I).
- 11. Un compuesto de fórmula (VI)
24 y las sales y estereoisómeros del mismo, en los que- R^{1}
- es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6} alcoxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquil- carbonilo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_{1-6}alquilo, y polihaloC_{1-6}alcoxi, arilo, Het;
- R_{5}
- es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imida cíclica, alquilo, arilo, imina, enamina o heteroátomo;
- n
- es uno, dos, tres, cuatro o cinco.
- 12. Uso de un compuesto de fórmula (VI), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, como intermediario en la preparación de las bibliotecas de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I).
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