BR112016012625B1 - Forma cristalina de cloridrato ou hidrocloreto do composto (s)-(2-(6- cloro-7-metil-1 h-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2h-1,2,3- triazol-2-il)fenil)metanona, composição farmacêutica, e, uso da forma cristalina de hidrocloreto de (s)-(2-(6-cloro-7- metil-1h-benzo[d]imidazol-2-il)-2- metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2h-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona - Google Patents

Abstract

FORMA DE SAL CRISTALINO DE (S)-(2-(6-CLORO-7- METIL-1H-BENZO [D]IMIDAZOL- 2-IL)-2-METILPIRROLIDIN-1 -IL)(5- METOXI-2-(2H-1,2,3-TRIAZOL-2-IL)FENIL)METANONA COMO ANTAGONISTA RECEPTOR DE OREXINA A invenção diz respeito a uma forma cristalina de hidrocloreto de (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1Hbenzo [d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2- (2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona, processo para a preparação do mesmo, composições farmacêuticas contendo dita forma cristalina, e seu uso como medicamento, especialmente como antagonista receptor de orexina.

Description

[01] A invenção refere-se a uma nova forma cristalina de sal de (S)- (2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5- metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (daqui em diante também referido como "COMPOSTO"), processos para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo a referida forma cristalina, e o seu uso como antagonistas do receptor de orexina no tratamento ou prevenção de distúrbios do sono, transtornos de ansiedade, distúrbios de vício, disfunções cognitivas, desordens de humor, ou distúrbios de apetite.

[02] As orexinas (orexina A ou OX-A e orexina B ou OX-B) são neuropeptídeos encontrados em 1998 por dois grupos de pesquisa, orexina A é um peptídeo de 33 aminoácidos e orexina B é um peptídeo de 28 aminoácidos (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). As orexinas são produzidas em neurônios discretos do hipotálamo lateral e ligam-se aos receptores acoplados à proteína G (receptores OX1 e OX2). O receptor da orexina-1 (OX1) é seletivo para OX-A, e o receptor da orexina-2 (OX2) é capaz de se ligar a OX-A bem como OX-B. Antagonistas do receptor da orexina são um novo tipo de sistema nervoso ou drogas psicotrópicas. O seu modo de ação em animais e seres humanos envolve tanto o bloqueio de ambos receptores de orexina-1 e orexina-2 (antagonistas duplos), ou bloqueio individual e seletivo de ambos os receptores de orexina-1 ou orexina-2 (antagonistas seletivos) no cérebro. As orexinas foram inicialmente encontradas para estimular o consumo de alimento em ratos, sugerindo um papel fisiológico para estes peptídeos como mediadores no mecanismo de retorno central que regula o comportamento de alimentação (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585).

[03] Por outro lado, os neuropeptídeos de orexina e receptores de orexina desempenham um papel essencial e central na regulação dos estados de vigilância circadianos. No cérebro, os neurônios orexina recolhem informações sensoriais sobre estados internos e externos e envia projeções axonais intrahipotálamicas curtas, bem como projeções longas de muitas outras regiões do cérebro. A distribuição específica de fibras de orexina e receptores no cérebro anterior basal, estruturas límbicas e regiões do tronco cerebral - áreas relacionadas com a regulação da vigília, sono e reatividade emocional sugere que orexinas exercem funções essenciais como reguladores de excitação comportamental; ativando disparo das células promotoras de vigília, orexinas contribuem para orquestrar todos os sistemas de excitação do cérebro que regulam a atividade circadiana, balanço energético e reatividade emocional. Este papel abre grandes oportunidades terapêuticas para medicamente abordar numerosos distúrbios de saúde mental, possivelmente relacionados com disfunções orexinérgicas [ver, por exemplo: Tsujino N e Sakurai T, " Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward systems", Pharmacol Rev. 2009, 61: 162176; e Carter M E et al, “The brain ypocetins and their receptors: mediators of allostatic arousal”, Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45], que são descritos nas seções seguintes. Observou-se também que as orexinas regulam os estados de sono e vigília abrindo potencialmente novas abordagens terapêuticas para a insônia e outras perturbações do sono (Chemelli R. M. et al, Cell, 1999, 98, 437-451).

[04] A memória humana é composta de vários sistemas que têm princípios de funcionamento diferentes e diferentes substratos neuronais subjacentes. A principal distinção é entre a capacidade de memória consciente, declarativa e um conjunto de habilidades de memória inconscientes, não-declarativas. A memória declarativa é subdividida em memória semântica e episódica. Memória não declariativa é subdividida em iniciação e aprendizado perceptual, memória de procedimento para as competências e hábitos, da aprendizagem associativa e não-associativa, e alguns outros. Enquanto a memória semântica refere-se ao conhecimento geral sobre o mundo, a memória episódica é memória autobiográfica de eventos. Memórias processuais referem-se à capacidade de executar operações baseadas em habilidades, como por exemplo habilidades motoras. Memória de longo prazo são estabelecidas durante um processo de múltiplos estágios através de mudanças graduais que envolvem diversas estruturas cerebrais, começando com a aprendizagem, ou a aquisição de memória, ou a formação. Posteriormente, a consolidação do que foi aprendido pode estabilizar memórias. Quando memórias de longo prazo são recuperadas, elas podem retornar a um estado lábil em que o conteúdo original pode ser atualizado, modulado ou interrompido. Posteriormente, a reconsolidação pode voltar a estabilizar memórias. Em uma fase final, a memória de longo prazo pode ser resistente à ruptura. Memória de longo prazo é conceitualmente e anatomicamente diferente de memória de trabalho, a última das quais é a capacidade de manter temporariamente uma quantidade limitada de informações em mente. Pesquisa comportamental sugeriu que o cérebro humano consolida a memória a longo prazo em determinados intervalos de tempo importantes. A fase inicial de consolidação da memória pode ocorrer nos primeiros minutos depois que estamos expostos a uma nova ideia ou experiência de aprendizagem. A fase seguinte, e, possivelmente mais importante, pode ocorrer ao longo de um longo período de tempo, tal como durante o sono. Na verdade, certos processos de consolidação têm sido sugeridos para serem dependentes do sono [R. Stickgold et al, a consolidação da memória dependente do sono; Natureza 2005.437, 1272-1278]. Acredita-se que processos de aprendizagem e de memória sejam fundamentalmente afetados em uma variedade de desordens neurológicas e mentais, tais como p.ex. atraso mental, a doença de Alzheimer ou depressão. Com efeito, a perda de memória ou insuficiência de aquisição de memória é uma característica importante de tais doenças, e nenhuma terapia eficaz para prevenir este processo prejudicial emergiu ainda.

[05] Além disso, tanto evidência anatômica e funcional a partir de estudos in vitro e in vivo sugerem uma interação positiva importante do sistema da orexina endógena com vias de recompensa do cérebro [Aston- Jones L et al, Brain Res 2010, 1314, 74-90; Sharf R et al., Brain Res 2010, 1314, 130-138]. Bloqueio OXR-1 farmacológico seletivo reduz reintegração induzida pelo estresse e disposição de cocaína que procuram [Boutrel B, et al., "Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine- seeking behavior." Proc Natl Acad Sci 2005, 102 (52), 19168-19173; Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue- elicited cocaine-seeking". Eur J Neurosci 2009, 30(3), 493-503; Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin is necessary for context-driven cocaine-seeking". Al. Neurofarmacologia 2010, 58 (1), 179-184], reintegração induzida por sugestão de álcool que procuram [Lawrence AJ et al., Br J Pharmacol 2006, 148 (6), 752-759] e auto-administração de nicotina [Hollander JA et al, Proc Natl Acad Sci USA 2008, 105 (49), 19480-19485.; LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209 (2), 203-212]. Antagonismo do receptor Orexina-1 também atenuou a expressão de CPP induzida por anfetamina e cocaína [Gozzi A et al, PLoS ONE 2011, 6 (1), e16406.; Hutcheson DM et al., Behav Pharmacol 2011, 22 (2), 173-181], e reduziu a expressão ou o desenvolvimento de sensibilização locomotora de anfetaminas e cocaína [Borgland SL et al., Neuron 2006, 49 (4), 589- 601; Quarta D et al., "The orexin-1 receptor antagonista SB-334867 reduces ampenatime-evoked dopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization" Neurochem Int 2010, 56 (1), 1115].

[06] O efeito de uma droga para diminuir a dependência pode ser modelado em mamíferos normais ou particularmente sensíveis utilizados como modelos animais [ver, por exemplo Spealman et al, Pharmacol. Biochem. Behav. 1999, 64, 327-336; ou T. S. Shippenberg, G. F. Koob, "Os avanços recentes em modelos animais de dependência de drogas" em Neuropsychopharmacology: A quinta geração do progresso; K.L.Davis, D. Charney, J.T.Doyle, C. Nemeroff (eds.) 2002; capítulo 97, páginas 13811397].

[07] Várias linhas de evidência, além disso, que convergem demonstram um papel direto do sistema da orexina como modulador da resposta ao stress agudo. Por exemplo, o stress (isto é, stress psicológico ou stress físico) está associado com o aumento da vigilância e excitação que por sua vez é controlado por orexinas [Sutcliffe, JG et al., Nat Rev Neurosci 2002, 3 (5), 339-349]. Neurônios de orexina são susceptíveis de serem envolvidos na regulação coordenada de respostas comportamentais e fisiológicas em ambientes estressantes [Y. Kayaba et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003, 285: R581-593]. Hipocretina/orexina contribui para a expressão de algumas, mas nem todas as formas de stress e excitação [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30 (8), 1603-1614]. Resposta ao estresse pode levar a mudanças fisiológicas, psicológicas e comportamentais dramáticas, geralmente limitadas no tempo que podem afetar o apetite, o metabolismo e comportamento alimentar [Chrousos, GP et al., JAMA 1992, 267 (9), 1244-1252]. A resposta ao estresse agudo pode incluir mudanças comportamentais, autonômicas e endócrinas, como a promoção de reforço da vigilância, diminuição da libido, aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial, ou um redirecionamento do fluxo de sangue para alimentar os músculos, coração e cérebro [Majzoub, JA et al., European Journal of Endocrinology 2006, 155 (suppM) S71-S76].

[08] Como descrito acima o sistema de orexina regula funções homeostáticas tais como ciclo sono-vigília, balanço energético, as emoções e recompensa. As orexinas também estão envolvidas na mediação da resposta aguda do sistema nervoso comportamental e autônomo ao estresse [Zhang Wet al,. "Multiple componentes of the defense response dependo n orexin: evidence from orexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice" Auton Neurosci 2006, 126-127, 139-145]. Transtornos do humor, incluindo todos os tipos de depressão e transtorno bipolar são caracterizados por "humor" perturbado e sentimento, bem como por problemas de sono (insônia, bem como hipersonia), alterações no apetite ou peso e redução de prazer e perda de interesse no dia a dia ou atividades apreciadas uma vez [Liu X et al, durma de 2007, 30 (1):83-90]. Assim, existe uma forte razão que as perturbações no sistema da orexina podem contribuir para os sintomas de transtornos de humor. A evidência em seres humanos, por exemplo, existe de que os pacientes deprimidos mostrar variação diurna embotada nos níveis de CSF de orexina [RM Salomon et al., Biol Psychiatry 2003, 54 (2), 96-104]. Em modelos de roedores de depressão, orexinas também foram mostradas a serem envolvidas. Indução farmacológica de um estado depressivo comportamental em ratos, por exemplo, revelou uma associação com o aumento dos níveis de orexina hipotalâmicos [Feng P et al., J. Psychopharmacol 2008, 22 (7): 784791]. Um modelo de estresse crônico de depressão em ratos também demonstrou uma associação de distúrbios do sistema de orexina moleculares com estados comportamentais deprimidos e uma reversão dessas alterações moleculares por um tratamento antidepressivo [Nollet et al, Neuropharm 2011, 61 (1-2):336-46].

[09] O sistema da orexina também está envolvido em comportamento apetitivo relacionado com o stress/procura de recompensa (Berridge CW et al., Brain Res 2009, 1314, 91-102). Em certos casos, um efeito modulador sobre o stress pode ser complementar a um efeito sobre comportamentos apetitivos/procura de recompensa, como tal. Por exemplo, um antagonista do receptor da orexina seletiva OXI foi capaz de evitar o stress do choque nas patas induzindo restabelecimento de comportamento de busca de cocaína [Boutrel, B et al., Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102 (52), 19168-19173]. Além disso, o estresse também é conhecido por desempenhar um papel fundamental na retirada que ocorre durante a cessação do consumo de drogas (Koob, GF et al., Curr Opin Investig Drugs 2010, 1 1 (1), 63-71).

[010] As orexinas foram encontradas para aumentar a ingestão de alimentos e o apetite [Tsujino, N, Sakurai, t, Pharmacol Rev 2009, 61 (2) 162176]. Como um fator ambiental adicional, o estresse pode contribuir para o comportamento de compulsão alimentar, e levar à obesidade [Adam, TC et al. Physiol Behav 2007, 91 (4) 449-458]. Os modelos animais que são clinicamente relevantes nos modelos de compulsão alimentar em humanos encontram-se descritos por exemplo em W. Foulds Mathes et al .; Appetite 2009, 52, 545-553.

[011] Uma série de estudos recentes relatam que orexinas podem desempenhar um papel em várias outras funções importantes relacionadas com a excitação, especialmente quando um organismo deve responder a estressores e desafios inesperados no ambiente [Tsujino N e Sakurai T. Pharmacol Rev. 2009, 61: 162-176; Carter ME, Borg JS e deLecea L, Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45; C Boss, C Brisbare-Roch, F Jenck, Journal of Medicinal Chemistry 2009, 52: 891-903]. O sistema de orexina interage com as redes neurais que regulam a emoção, recompensa e homeostase energética para manter os estados de vigilância adequados. Disfunções na sua função podem assim ser relativas a muitos distúrbios de saúde mental em que a vigilância, a excitação, a vigília ou a atenção é perturbada.

[012] O composto (2R)-2-{(1S)-6,7-dimetoxi-1- [2-(4-trifluorometil- fenil)-etil] -3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (WO2005/118548), um antagonista do receptor da orexina duplo, mostrou uma eficácia clínica em seres humanos, quando testado para a indicação de insônia primária. No rato, o composto tem sido demonstrado por diminuir o estado de alerta, caracterizado por uma diminuição em ambas a sequência ativa e na locomoção; e dependentemente da dose aumenta o tempo gasto em ambos sono REM e NREM [Brisbare et al., Nature Medicine 2007, 13, 150155]. O composto ainda tem respostas cardiovasculares atenuadas ao medo condicionado e nova exposição em ratos [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30 (8), 1603-1614]. Ele também é ativo em um modelo animal do medo condicionado: o rato potenciado pelo paradigma de medo de sobressalto (WO2009/047723), que diz respeito a estados emocionais de doenças do medo e ansiedade, tais como ansiedade, incluindo fobias e transtornos de estresse pós-traumático (PTSDs). Além disso, a aprendizagem e memória declarativa e não-declarativa intacta foi demonstrada em ratos tratados com este composto [documento WO2007/105177, Dietrich H, F Jenck, Psychopharmacology 2010, 212, 145-154]. O referido composto, além disso, diminui os níveis cerebrais de beta-amilóide (Aß), bem como a deposição de placa Aß após a restrição do sono aguda em ratinhos transgênicos de proteína precursora da amilóide [JE Kang et al., "Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle ", Science 2009, 326 (5955):1005-1007]. A acumulação do Aß no espaço extracelular cerebral é a hipótese de ser um evento crítico na patogênese da doença de Alzheimer. As chamadas e geralmente conhecidas “hipóteses de cascata de amiloide” liga Aß a doença de Alzheimer e, assim, para a disfunção cognitiva, expressa como diminuição da aprendizagem e da memória. O composto também tem sido demonstrado para induzir a atividade do tipo antidepressivo em um modelo de ratinho da depressão, quando administrados cronicamente [NOLLET et al, Neuropharm 2011, 61 (1-2):336-46]. Além disso, o composto demonstrou atenuar a ativação natural, induzida por orexina A em ratos famintos em jejum expostos a odores alimentares [MJ Prud'homme et al., Neuroscience 2009, 162 (4), 1287-1298]. O composto também exibiu atividade farmacológica em um modelo de rato de auto-administração de nicotina [LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209 (2), 203-212]. Um outro antagonista de receptor de orexina dupla, N-bifenil-2-il-1-{ [(1-metil-1H-benzimidazol-2- il)sulfanil]acetil}-L-prolinamida inibiu o restabelecimento nicotina para um reforço condicionado e reduzido comportamental (sensibilização locomotora) e (respostas transcripcionais) alterações moleculares induzidas pela administração repetida de anfetamina em roedores [Winrow et al., Neuropharmacology 2009, 58 (1), 185- antagonistas do receptor de orexina que compreende derivados de amida cíclicos saturados 2-substituídos (tais como pirrolidino-1-carboxamidas 2-substituída) são conhecidos por exemplo a partir de WO2008/020405, WO2008/038251, WO2008/081399, WO2008/087611, WO2008/117241, WO2008/139416, WO2009/004584, WO2009/016560, WO2009/016564, WO2009/040730, WO2009/104155, WO2010/004507, WO2010/038200, WO2001/096302, WO2002/044172, WO2002/089800, WO2002/090355, WO2003/002559, WO2003/032991, WO2003/04171 1, WO2003/051368, WO2003/051873, W02004/026866, WO2004/041791, WO2004/041807, WO2004/041816, WO2009/003993, WO2009/003997, WO2009/124956, WO2010/060470, WO2010/060471, WO2010/060472, W02010/063662, WO2010/063663 , WO2010/072722, WO2010/122151, e WO2008/150364. Um composto particular derivado de pirrolidina é revelado em Langmead et. al, Brit. J. Pharmacol. 2004, 141, 340346 como sendo altamente seletivo da orexina-1. WO2003/002561 divulga determinados derivados de amina cíclica aroil-N, englobando os derivados da pirrolidina benzimidazol-2-il-metila substituídos, como antagonistas do receptor de orexina. Apesar do grande número de compostos do estado da técnica e a sua elevada variabilidade estrutural, todos os compostos partilham uma característica estrutural comum, isto é, na posição 2 da amida cíclica saturada de um grupo ligante, tal como, pelo menos, um grupo metileno (ou grupos mais longos, tais como -CH2- NH-CO-, -CH2-NH-, -CH2-O-, -CH2-S-, etc.) ligando a amida cíclica com o respectivo substituinte do sistema de anel aromático. Apesar das mudanças conformacionais importantes que podem ser esperadas a partir da remoção de um elemento de ligação entre dois elementos estruturais rígidos, o composto da presente forma de sal cristalino, que tem um anel de benzimidazol diretamente ligado a uma amida de pirrolidina na posição 2, é um duplo antagonista do receptor da orexina 1 e do receptor da orexina 2 e, assim, é de utilização potencial no tratamento de desordens relacionadas com a disfunções orexinérgicas, compreendendo especialmente, perturbações de ansiedade, distúrbios de vício, disfunções cognitivas, desordens de humor, distúrbios de apetite ou dormir; e especialmente no tratamento de distúrbios do sono, distúrbios de ansiedade e distúrbios de vício.

[013] Foi agora descoberto que uma forma de sal cristalino de cloridrato composto pode, sob certas condições ser encontrado. A referida forma de sal cristalino do composto é nova e pode ter propriedades vantajosas, tendo em vista a utilização potencial de compostos, tal como ingrediente farmacêutico ativo. Tais propriedades podem incluir melhores propriedades de fluxo; menos higroscopicidade; melhor reprodutibilidade na fabricação (por exemplo melhores parâmetros de filtragem, melhor reprodutibilidade da formação e/ou melhor sedimentação); e/ou morfologia definida. Além disso, tais propriedades podem incluir propriedades farmacológicas e/ou farmacocinéticas (p.ex.) biodisponibilidade superior melhorada quando comparada com o composto na forma de base livre. Descrição das Figuras

[014] A Figura 1 mostra o diagrama de difração de pó por raios-X do composto na forma da base livre amorfa tal como obtida a partir do Exemplo de Referência 1. O diagrama de difração de raios X medido com o método 1 mostra material amorfo.

[015] A Figura 2 mostra o diagrama de difração de pó de raios X do cloridrato do COMPOSTO em uma forma cristalina 1 tal como obtido a partir do Exemplo 2. O diagrama de difração de raios X medido com o método 2 mostra picos com uma intensidade relativa, em comparação com o pico mais intenso no diagrama das seguintes percentagens (intensidades de pico relativas dadas entre parêntesis) nos ângulos de refração 2-teta indicados (picos da faixa 2-teta de 3-40°Com intensidade relativa maior do que 10% são reportados): 9,2 ° (28%), 1 1.0 ° (100%), 12,1 ° (17%), 13,8 ° (20%), 14,2 ° (12%), 15,1 ° (28%), 15,8 ° (14%), 16,3 ° (36%), 16,8 ° (28%), 17,5 ° (18%), 18,6 ° (21%), 19,8 ° (34%), 21,2 ° (16%), 22,8 ° (16%), 23,4 ° (13%), 24,1 ° (55%), 24,5 ° (44%), 26,5 ° (14%), 26,8 ° (18%), 27,3 ° (21%), 28,5 ° (15%), e 32,4 ° (1 1%). Para evitar qualquer dúvida, os picos acima listados descrevem os resultados experimentais de difração de pó de raios-X apresentados na Figura 2. Deve entender-se que, em contraste com a lista de picos acima, é necessária apenas uma seleção dos picos característicos para totalmente e caracterizar inequivocamente o composto na forma de sal hidrocloreto cristalino da presente invenção.

[016] Nos diagramas de difração de raios-X da Fig. 1 e a Fig 2, o ângulo de refração 2Teta (2?) é representado no eixo horizontal e as contagens no eixo vertical.

[017] A Figura 3 mostra o diagrama de absorção de vapor gravimétrico de composto na forma de base livre amorfa tal como obtida a partir do Exemplo de Referência 1.

[018] A Figura 4 mostra o diagrama de absorção de vapor gravimétrico de hidrocloreto do COMPOSTO em uma forma cristalina como um obtido a partir do Exemplo 2.

[019] Nos diagramas de sorção de vapor gravimétrica da Figura 3 e Figura 4 a umidade relativa (% HR) é representada no eixo horizontal e a variação da massa (% dm) no eixo vertical. Descrição Detalhada da Invenção

[020] 1) A invenção refere-se a uma forma cristalina do composto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo [d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5- metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; em que o referido COMPOSTO está presente sob a forma de sal do ácido clorídrico (cloridrato); em que a referida forma de sal cristalina é caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de pó de raios-X para os seguintes ângulos de refração 2?: 11,0 °, 24,1 ° e 24,5 °.

[021] Entende-se, que a forma de sal cristalino de acordo com a modalidade 1) pode compreender solvente não coordenado e/ou coordenado. Solvente coordenado é aqui usado como termo de um solvato cristalino. Da mesma forma, solvente não coordenado é aqui utilizado como termo para fisissorbado ou solvente fisicamente aprisionado (definições de acordo com o polimorfismo da Indústria Farmacêutica (Ed R. Hilfiker, VCH, 2006), Capítulo 8: U.J. Griesser: A Importância de solvatos). Notavelmente tal forma de sal cristalino de acordo com a modalidade 1) é um anidrato, isto é, não contém água coordenada, mas pode compreender solvente não coordenado tal como isopropanol, etanol e/ou água; especialmente 0 a cerca de 2 equivalentes de qualquer tal solvente não coordenado.

[022] 2) Uma outra modalidade refere-se a uma forma cristalina de cloridrato de composto de acordo com a modalidade 1), caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de pó por raios-X, com os seguintes ângulos de refração 2?: 9,2 °, 1 1,0 °, 13,8 °, 15,1 °, 16,3 °, 16,8 °, 19,8 °, 24,1 °, 24,5 °, e 27,3 °.

[023] 3) Uma outra modalidade refere-se a uma forma cristalina de cloridrato de COMPOSTO de acordo com modalidades 1) ou 2), que, essencialmente, mostra o padrão de difração de pó de raios-X como ilustrado na Figura 2.

[024] 4) Outra modalidade relaciona-se com a forma cristalina de cloridrato do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 3), o que mostra uma ampla ocorrência endotérmica com uma temperatura de pico na faixa de cerca de 260 °C a cerca de 290 °C conforme determinado pelo diferencial de calorimetria de varrimento (por exemplo, usando o método tal como aqui descrito).

[025] 5) A modalidade refere-se ainda a referida forma de sal de hidrocloreto cristalino de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 4), que é obtido por: a) dissolução do composto em cerca de 7 volumes de isopropanol; b) aquecimento a cerca de 55 °C; c) adição de cerca de 4,5% de semente de cristais de cloridrato do COMPOSTO na forma cristalina 1 (obtido, por exemplo, utilizando o procedimento do Exemplo 1 a seguir); d) adição de cerca de 3,5 volumes de isopropanol; e) adição de cerca de 0,6 volumes de HCl 5-6 normal em isopropanol; f) resfriar a suspensão a cerca de 20 °C e filtração; g) lavagem do bolo com cerca de 3,6 volumes de isopropanol e a secagem do produto a cerca de 60 °C e à pressão reduzida de cerca de 10 mbar.

[026] A modalidade relaciona-se ainda com o processo acima para obtenção da forma de sal de hidrocloreto cristalino de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 4).

[027] Para evitar qualquer dúvida, sempre que uma das modalidades acima refere-se aos "picos no diagrama de difração de pó por raios-X, com os seguintes ângulos de refração 2?, dito diagrama de difração de pó de raios X é obtido pelo uso combinado de radiação de Cu Ka1 e Ka2, sem extração de Ka2; e deve entender-se que a precisão dos valores de 2? tal como aqui proporcionado está na faixa de +/- 0,1-0,2 °. Nomeadamente, ao especificar um ângulo de refração 2Teta (2?) para um pico nas modalidades da invenção e as reivindicações, o valor 2? dado é para ser entendido como um intervalo do referido valor de menos de 0,2 ° para o referido valor de mais 0,2 ° (2? +/0,2 °); e de preferência a partir do referido valor de menos de 0,1 ° para o referido valor de mais 0,1 ° (2? +/- 0,1 °).

[028] Onde a forma plural é utilizada para compostos, composições farmacêuticas sólidas, doenças, e outros semelhantes, isto pretende significar igualmente um composto individual, sólido, ou semelhante.

[029] O termo "enantiomericamente enriquecido" é entendido no contexto da presente invenção significando especialmente que, pelo menos 90, preferencialmente pelo menos 95, e mais preferencialmente pelo menos 99 por cento em peso do COMPOSTO está presente na forma de um enantiômero do COMPOSTO. Entende-se que o COMPOSTO está presente na configuração(S) absoluta enantiomericamente enriquecida.

[030] O termo "essencialmente puro" é entendido no contexto da presente invenção que significa especialmente que, pelo menos 90, preferencialmente pelo menos 95, e mais preferencialmente pelo menos 99 por cento em peso dos cristais de um composto estão presentes em uma forma cristalina de acordo com a presente invenção, especialmente em uma forma cristalina única da presente invenção.

[031] Ao definir a presença de pico em, por exemplo, um diagrama de difração de pó por raios-X, uma abordagem comum é fazer isso em termos da relação S/R (S = sinal, N = ruído). De acordo com esta definição, quando indicando que um pico tem de estar presente em um diagrama de difração de pó por raios-X, entende-se que o pico no diagrama de difração de pó de raios- X é definido por ter uma relação S/R (S = sinal , N = ruído) superior a x (x ser um valor numérico superior a 1), geralmente maior do que 2, especialmente maior do que 3.

[032] No contexto com afirmando que a forma cristalina apresenta essencialmente um padrão de difração de pó de raios-X como ilustrado na Fig. 2, o termo "essencialmente" significa que pelo menos os picos principais do diagrama ilustrados nas referidas figuras, isto é, aqueles que possuem uma intensidade relativa superior a 10%, especialmente mais do que 20%, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, tem que estar presente. No entanto, o perito na técnica de difração de pó de raios-X irá reconhecer que as intensidades relativas em diagramas de difração de raios-X podem ser sujeitas a fortes variações de intensidade, devido aos efeitos de orientação preferenciais.

[033] A não ser que usados em relação temperaturas, o termo "cerca de" colocado antes de um valor numérico "X" refere-se na aplicação de corrente a um intervalo que se estende de X menos 10% de X a X mais 10$ de X, e preferencialmente a um intervalo estendendo de X menos 5% de X a X mais 5% de X. No caso particular de temperaturas, o termo "cerca de" colocado antes de uma temperatura “Y” refere-se na aplicação de corrente a um intervalo que se estende a partir da temperatura Y menos 10 °C a Y mais 10 °C, de preferência a um intervalo que se estende a partir de Y menos 5 °C e Y mais de 5 °C, nomeadamente para um intervalo estendendo-se a partir de Y menos 3 °C a Y mais 3 °C. A temperatura ambiente significa uma temperatura de cerca de 25 °C. Quando da aplicação atual, o termo n equivalente(s) é utilizado, em que n é um número, que se destina e dentro o escopo da aplicação de corrente que n é referindo sobre o número N, de preferência N refere-se ao número exato n.

[034] Sempre que o termo "entre" ou "a" é usado para descrever uma faixa numérica, é para ser entendido que os pontos finais da faixa indicada são expressamente incluídos no intervalo. Por exemplo: se um intervalo de temperatura é descrito como sendo entre 40 °C e 80 °C (ou 40 °C a 80 °C), isto significa que os pontos finais de 40 °C e 80 °C são incluídos na faixa; ou se uma variável é definida como sendo um número inteiro entre 1 e 4 (ou 1 a 4), isto significa que a variável é o número inteiro 1, 2, 3, ou 4.

[035] A expressão % p/p refere-se a uma percentagem em peso em relação ao peso total da composição considerada. Do mesmo modo, a expressão v/v refere-se a uma proporção, em volume, dos dois componentes considerados. A expressão "vol" significa volumes (em L, por exemplo, de solvente), pelo peso (em kg, por exemplo de reagente). Por exemplo 7 vol significa 7 litros (de solvente), por kg (de reagente).

[036] As formas cristalinas, especialmente as formas cristalinas essencialmente puras, de cloridrato de composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 5) podem ser utilizadas como medicamentos, por exemplo sob a forma de composições farmacêuticas para administração entérica ou parentérica.

[037] 6) Uma outra modalidade refere-se assim a uma forma cristalina do composto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il)-2- metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 5) para utilização como um medicamento.

[038] O sólido cristalino, especialmente o sólido cristalino essencialmente puro, do cloridrato do COMPOSTO de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 5) pode ser usado como componente único ou como misturas com outras formas cristalinas ou a forma amorfa de compostos.

[039] A produção das composições farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa perita na técnica (ver, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [ publicado por Lippincott Wlliams & Wlkins]), trazendo as formas cristalinas da presente invenção, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica em conjunto com materiais veiculares sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis adequados, não- tóxicos, inertes e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos habituais.

[040] 7) Uma outra modalidade da invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo uma forma cristalina do composto (S)-(2-(6- cloro-7-metil-1H-benzo [d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil) metanona de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 5), e um material transportador farmaceuticamente aceitável . Os materiais transportadores típicos são por de exemplo alfa lactose mono- hidratada, beta lactose, manitol, amido, celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, glicolato de amido de sódio, croscarmelose de sódio, estearato de magnésio, Compritol, Aerosil, talco, dodecil sulfato de sódio, ácido ascórbico, bicarbonato de sódio, ou fosfato de hidrogênio e cálcio.

[041] Tais composições farmacêuticas de acordo com a modalidade 7) são especialmente úteis para a prevenção ou tratamento de doenças ou desordens relacionadas com o sistema da orexina, tais como especialmente, perturbações de ansiedade, distúrbios de vício, disfunções cognitivas, desordens de humor, distúrbios de apetite ou sono.

[042] 8) Uma outra modalidade da invenção refere-se a uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade 7), em que a referida composição farmacêutica está na forma de um comprimido.

[043] 9) Uma outra modalidade da invenção refere-se a uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade 7), em que a referida composição farmacêutica está na forma de uma cápsula.

[044] 10) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma forma cristalina do composto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo [d]imidazol-2- il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 5), para utilização na prevenção ou tratamento de doenças ou desordens relacionadas com o sistema da orexina, saúde doenças ou distúrbios mentais nomeadamente relativas a disfunções orexinérgicas.

[045] 11) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma forma cristalina do composto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo [d]imidazol-2- il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) fenil)metanona de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 5), para utilização na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de doenças ou desordens relacionadas com o sistema da orexina, doenças de saúde ou distúrbios mentais nomeadamente relativos a disfunções orexinérgicas.

[046] 12) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se com composições farmacêuticas de acordo com qualquer uma das modalidades 7) a 9), para a prevenção ou tratamento de doenças ou desordens relacionadas com o sistema da orexina, doenças de saúde nomeadamente mentais ou doenças relacionadas a disfunções orexinérgicas.

[047] 13) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a qualquer uma das modalidade 7) a 9), em que as referidas doenças ou desordens relacionadas com o sistema da orexina são doenças ou doenças mentais relacionadas a disfunções orexinérgicas selecionadas a partir do grupo que consiste em perturbações do sono, distúrbios de ansiedade, distúrbios de vício, disfunções cognitivas e perturbações do humor, distúrbios de apetite (especialmente distúrbios do sono, distúrbios de ansiedade e distúrbios de vício).

[048] 14) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a qualquer uma das modalidades 7) a 9), em que as referidas doenças ou desordens relacionadas com o sistema da orexina são doenças ou doenças mentais relacionadas a disfunções orexinérgicas selecionadas a partir do grupo que consiste em perturbações do sono selecionadas de o grupo que consiste em dissonias, parassonias, perturbações do sono associadas com uma condição médica geral e distúrbios do sono induzidos por substâncias; distúrbios da ansiedade; e distúrbios de dependência.

[049] Tais distúrbios relacionados com disfunções orexinérgicas são doenças ou distúrbios onde é necessário um antagonista de um receptor de orexina humanos, nomeadamente distúrbios de saúde mental relacionados com disfunções orexinérgicas. Os distúrbios acima mencionados podem em particular ser definidos como compreendendo distúrbios do sono, distúrbios de ansiedade, distúrbios de vício, disfunções cognitivas, desordens de humor, ou distúrbios de apetite. Em uma sub-modalidade, os distúrbios acima mencionados compreendem especialmente perturbações de ansiedade, distúrbios de vício e transtornos de humor, transtornos de ansiedade e nomeadamente distúrbios de vício. Em outra sub-modalidade, os distúrbios acima mencionados compreendem especialmente distúrbios do sono.

[050] Além disso, outros distúrbios relacionados com disfunções orexinérgicas são selecionados a partir de tratar, controlar, melhorar ou reduzir o risco de epilepsia, incluindo a epilepsia de ausência; tratar ou controlar a dor, incluindo a dor neuropática; tratar ou controlar a doença de Parkinson; tratar ou controlar a psicose incluindo mania aguda e doença bipolar; tratamento ou controle de acidente vascular cerebral, em particular acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico; bloqueando uma resposta emética ou seja, náuseas e vômitos; e tratar ou controlar a agitação, isoladamente ou co-mórbidas com outra condição médica.

[051] Os transtornos de ansiedade podem ser distinguidos pelo objeto principal ou especificidade de ameaça, variando de difuso em vez de como em distúrbios de ansiedade generalizados, a circunscrito como encontrado em ansiedades fóbicas (PHOBs) ou distúrbios de stress pós- traumático (PTSDs). Os transtornos de ansiedade podem, assim, ser definidos como compreendendo distúrbios de ansiedade generalizada (TAG), transtorno obsessivo-compulsivo (OCDS), transtornos de estresse agudo, distúrbios de estresse pós-traumático (PTSDs), transtornos de ansiedade de pânico (PADs), incluindo ataques de pânico, ansiedade fóbica (PHOBs), fobia específica, fobia social (desordem de ansiedade social), evitação, transtornos somatoformes incluindo hipocondria, transtorno de ansiedade de separação, transtornos de ansiedade devido a uma condição médica geral e transtornos de ansiedade induzida por substância. Em uma sub-modalidade, os exemplos particulares de perturbações de ansiedade induzidas por ameaça circunscrita são ansiedade fóbica ou distúrbios de stress pós-traumático. Os transtornos de ansiedade incluem especialmente distúrbios pós-traumáticos de stress, transtorno obsessivo-compulsivo, ataques de pânico, ansiedade fóbica e evasão.

[052] Distúrbios de vício podem ser definidos como a dependência de um ou mais estímulos gratificantes, nomeadamente a um estímulo gratificante. Tais estímulos gratificantes podem ser de origem natural ou sintética. Exemplos de tais estímulos gratificantes são substâncias/drogas {de origem natural ou sintética; tais como cocaína, anfetaminas, opiáceos [de origem natural ou (semi) sintética, tais como a morfina ou heroína], cannabis, etanol, mescalina, nicotina, e similares}, que as substâncias e/ou drogas podem ser consumida por si só ou em combinação; ou outros estímulos gratificantes {de qualquer origem natural (tais como alimento, doce, gordura, ou sexo, e assim por diante), ou de origem sintética [tais como jogos de azar ou internet/TI (tais como jogos imoderado, ou envolvimento impróprio em sites sociais online ou blogs), e redes afins]}. Em uma sub-modalidade, transtornos de dependência relativa ao uso de substâncias psicoativas, abuso, e busca de reintegração são definidos como todos os tipos de vícios psicológicos ou físicos e seus componentes de tolerância e dependência relacionados. Transtornos de dependência relacionados com substâncias especialmente incluem transtornos por uso de substâncias tais como a dependência de substância, o desejo de drogas e abuso de substâncias; desordens induzidas por substâncias tais como intoxicação por substância, a retirada de substâncias e delírio induzido por substância. A expressão "prevenção ou tratamento de dependências" (ou seja, o tratamento preventivo ou curativo de pacientes que foram diagnosticados como possuindo um vício, ou como estando em risco de dependência em desenvolvimento) refere-se a vícios decrescentes, nomeadamente diminuindo o aparecimento de vícios, ao enfraquecimento da sua manutenção, para facilitar a retirada, a facilitar a abstinência, ou para atenuar, diminuir ou prevenir a ocorrência de reintegração de dependência (especialmente para diminuir o aparecimento de vícios, para facilitar a retirada, ou para atenuar, diminuir ou prevenir a ocorrência de reintegração de dependência).

[053] Os transtornos de humor incluem episódio depressivo maior, episódio maníaco, episódio misto e episódio hipomaníaco; transtornos depressivos, incluindo transtorno depressivo maior, transtornos distímico; transtornos bipolares, incluindo transtorno bipolar I, transtorno bipolar II (episódios depressivos major recorrentes com hipomania), transtorno ciclotímico; transtornos do humor, incluindo transtorno de humor devido a uma condição médica geral (incluindo os subtipos com características depressivas, com episódio tipo depressivo, com características maníacas, e com características mistas), transtorno de humor induzido por substância (incluindo os subtipos com características depressivas, com características maníacos, e com características mistas). Tais transtornos do humor são especialmente episódio depressivo maior, transtorno depressivo maior, transtorno de humor devido a uma condição médica geral; e distúrbio de humor induzido por substâncias.

[054] Distúrbios do apetite compreendem transtornos alimentares e transtornos potável. Os distúrbios alimentares podem ser definidos como compreendendo distúrbios alimentares associados com elas com a ingestão de alimentos e complicações associadas excessiva; anorexias; transtornos alimentares compulsivos; obesidade (devido a qualquer causa, seja genética ou ambiental); desordens relacionadas com a obesidade, incluindo excessos e obesidade observada em pacientes com DM2 (não insulino-dependente); bulimias incluindo a bulimia nervosa; caquexia; e distúrbios de compulsão alimentar. Distúrbios alimentares particulares compreendem disfunção metabólica; controle do apetite desregulado; obesidades compulsivas; bulimia ou anorexia nervosa. Em uma sub-modalidade, os distúrbios alimentares podem ser definidos como compreendendo especialmente anorexia nervosa, bulimia, caquexia, distúrbio da compulsão alimentar periódica, ou obesidades compulsivas. Distúrbios potável incluem polidipsias em transtornos psiquiátricos e todos os outros tipos de ingestão excessiva de líquido. Ingestão de alimentos patologicamente modificados pode resultar de apetite perturbado (atração ou aversão por comida); balanço energético alterado (ingestão versus despesas); percepção perturbada da qualidade dos alimentos (elevado teor de gordura ou carboidratos, alta palatabilidade); disponibilidade alimentar perturbada (dieta sem restrição ou privação) ou o equilíbrio de água interrompido.

[055] Disfunções cognitivas incluem déficits de atenção, aprendizagem e, sobretudo, funções de memória que ocorrem transitoriamente ou cronicamente em doenças psiquiátricas, neurológicas, neurodegenerativas, cardiovasculares e doenças imunológicas, e também ocorrem transitoriamente ou cronicamente na população normal, saudável, jovem, adulto, ou especialmente idosa. Disfunções cognitivas, especialmente relacionadas com o aumento ou manutenção da memória em pacientes que tenham sido diagnosticados como tendo, ou estando em risco de desenvolver, doenças ou distúrbios em que a diminuição de memória (nomeadamente declarativa ou processual) é um sintoma [em demências particulares tais como demência frontotemporal, ou demência com corpos de Lewy, ou (especialmente) a doença de Alzheimer]. Especialmente, o termo "prevenção ou tratamento de disfunções cognitivas" refere-se a melhoramento ou manutenção da memória em pacientes que têm uma manifestação clínica de disfunção cognitiva, especialmente expressa como um défice de memória declarativa, ligada a demências tais como demência fronto-temporal, ou demência com corpos de Lewy, ou (especialmente) a doença de Alzheimer. Além disso, o termo "prevenção ou tratamento de disfunções cognitivas" também se refere a melhorar a consolidação da memória em qualquer das populações de pacientes acima mencionados.

[056] Os distúrbios do sono compreendem Dissonias, parassonias, distúrbios do sono associados a uma condição médica geral e distúrbios do sono induzido por substância. Em particular, dissomnias incluem distúrbios intrínsecos do sono (especialmente insônias, perturbações do sono relacionadas com a respiração, transtorno de movimentos periódicos dos membros e síndrome das pernas inquietas), distúrbios do sono extrínsecos e distúrbios do sono do ritmo circadiano. Dissomnias incluem, nomeadamente, insônia, insônia primária, insônia idiopática, insônias associadas com a depressão, transtornos emocionais/humor, envelhecimento, doença de Alzheimer ou déficit cognitivo; interrupções do sono REM; distúrbios do sono relacionados a respiração; apnéia do sono; transtorno de movimentos periódicos dos membros (mioclonia noturna), síndrome das pernas inquietas, distúrbio do ritmo circadiano do sono; distúrbio do sono do trabalho de mudança; e síndrome de fuso horário. Parasomnias incluem perturbações da excitação e distúrbios de transição sono-vigília; nomeadamente parasomnias incluem transtorno de pesadelo, distúrbio do terror do sono, e transtorno de sonambulismo. Distúrbios do sono associados com uma condição médica geral, são em especial os distúrbios do sono associados com doenças tais como distúrbios neurológicos, distúrbios mentais, dor neuropática, e doenças de coração e pulmão. Perturbações do sono induzidas por substâncias incluem especialmente os subtipos do tipo insônia, tipo parassonia e tipo misto, e inclui, nomeadamente, condições devido a drogas que causam reduções no sono REM como um efeito colateral. Os distúrbios do sono, especialmente incluem todos os tipos de insônias, distonias relacionadas com o sono; síndrome da perna inquieta; apneias do sono; síndrome de fuso horário; distúrbio do sono do trabalho de mudança, síndrome da fase do sono avançada ou atrasada, ou insônias relacionadas a transtornos psiquiátricos. Além disso, os distúrbios do sono ainda incluem distúrbios do sono associados com o envelhecimento; tratamento intermitente de insônia crônica; insônia situacional transiente (novo ambiente, ruído) ou insônia de curto prazo devido ao estresse; tristeza; dor ou doença.

[057] No contexto da presente invenção, é para ser entendido que, em caso certas condições ambientais, tais como stress ou medo (em que o stress pode ser de origem social (por exemplo, stress social) ou de origem física (por exemplo, stress físico), incluindo o stress causado pelo medo) facilitam ou precipitam qualquer um dos distúrbios ou doenças, tal como definido antes, os presentes compostos podem ser particularmente úteis para o tratamento de distúrbio ou tal doença ambientalmente condicionada.

[058] A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou tratamento de uma doença ou desordem aqui mencionados, compreendendo a administração a um sujeito de uma quantidade farmaceuticamente ativa de uma forma cristalina do COMPOSTO (S)-(2-(6- cloro-7-metil-1 H-benzo [d] imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 5).

[059] A presente invenção também se refere a um processo para a preparação do composto em forma enantiomericamente enriquecida, e a processos para a preparação e caracterização da forma cristalina do COMPOSTO (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo [d]imidazol-2-il)-2- metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 5). Os referidos processos estão descritos na modalidade 5), bem como nos procedimentos da parte experimental abaixo. Procedimentos experimentais: Abreviaturas (como foi aqui utilizado antes ou a seguir): Ac acetila (tal como em OAc = acetato, AcOH = ácido acético) AcOH ácido acético Anh. Anidro aq. aquoso atm Atmosfera tBME éter terc-butilmetílico Boc tert-butoxicarbonil Boc2O di-tert-butil dicarbonato BSA albumina de soro bovino Bu butila tal como no tBu = tert-butila = butila terciária CC cromatografia em coluna sobre gel de sílica CHO Ovário de Hamster Chinês conc. Concentrado DCE 1, 2-dicloroetano DCM diclorometano DEA Dietilamina DIPEA Diisopropiletilamina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EDC ELSD Detecção evaporativa de dispersão da luz eq Equivalente (s) ES pulverizador de Elétron et etila ET2O dietil éter EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol Ex. Exemplo FC cromatografia flash sobre gel de sílica FCS soro de vitela Foatal Fig Figura FLIPR leitor de placas de formação de imagem fluorescente h Hora (s) HATU 1- [bis (dimetilamino)metileno]-1H-1, 2,3-triazol [4,5- b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato HBSS solução salina equilibrada de Hank HBTU N,N,N’,N’-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il) hexafluorofosfato de urônio HEPES ácido 4-(2-Hidroxietil)-piperazina-1-etanossulfônico 1H-NMR ressonância magnética nuclear do próton HPLC cromatografia líquida de alto rendimento LC-MS cromatografia líquida - Espectroscopia de Massa Lit. Literatura M Massa exata (como utilizado para a LC-MS) Me metila MeCN acetonitrila MeOH metanol MeI iodeto de Metila MHz megahertz µl min microlitro minuto (s) MS espectroscopia de massa N normalidade Pd(OAc)2 diacetato de paládio Pd(PPh3)4 tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) PL-HCO3 polímero suportado de hidrogenocarbonato Ph fenil PPh3 trifenilfosfina prep. preparativo RT Temperatura ambiente Sat. Saturado TBTU O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético Tf trifluorometanosulfonila THF Tetra-hidrofurano tR Tempo de Retenção UV ultravioleta I-Química

[060] Todas as temperaturas são expressas em °C. Os materiais de partida comercialmente disponíveis foram utilizados como recebidos, sem purificação adicional. Os compostos são purificados por cromatografia flash em coluna sobre sílica gel (FC), a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (CC), ou por HPLC preparativa. Os compostos descritos na presente invenção são caracterizados por LC-EM (tempo de retenção de tR é dado em min.; peso molecular obtido a partir do espectro de massa é dado em g/mol, utilizando as condições listadas abaixo). Se a massa é não detectável, os compostos são também caracterizados por 1H-RMN (400 MHz: Bruker; os desvios químicos são dados em ppm relativamente ao solvente utilizado; multiplicidades: s = singuleto, d = dupleto, t = tripleto; p = pentupleto, hex = hexeot, hept = hepteto, m = multipleto, br = amplo, as constantes de acoplamento são dadas em Hz).

[061] HPLC preparativa para a purificação de compostos (condições C)

[062] Coluna: Waters XBridge (10 µm, 75 x 30 mm). Condições: MeCN [eluente A]; água + 0,5% de NH4OH (25% aq.) [eluente B]; Gradiente: 90% de B ^ 5% de B durante 6,5 min. (Caudal: 75 ml/min.). Detecção: UV + ELSD.

[063] HPLC preparativa para a purificação de compostos (condições D)

[064] Coluna: Waters Atlantis T3 OBD (10 µm, 75 x 30 mm). Condições: MeCN [eluente A]; água + 0,5% HCOOH [eluente B]; Gradiente: 90% de B ^ 5% de B durante 6,4 min. (Caudal: 75 ml/min.). Detecção: UV + ELSD.

[065] LC-MS com condições ácidas

[066] Aparelho: Agilent 1 100 séries com detecção de espectrometria de massa (MS: Finnigan quadrupolo simples). Coluna: Agilent Zorbax SB-AQ (3,5 um, 4,6 x 50mm). Condições: MeCN [eluente A]; água + 0,04% TFA [eluente B]. Gradiente: 95% de B ^ 5% de B durante 1,5 min. (Fluxo: 4,5 ml/min.). Detecção: UV + MS.

Análise de difração de pó de raios-X

[067] Padrões de difração de raios-X de foram recolhidos em um difratômetro de raios-X de antecipação Bruker D8 equipado com um detector de Lynxeye operado com radiação de CuKa em modo de reflexão (acoplado dois Teta/Teta). Normalmente, o tubo de raios-X foi executado em de 40 kV/40 mA. Um tamanho de passo de 0,02 ° (2?) e um tempo de passo de 76,8 seg ao longo de um intervalo de varrimento de 3 - 50 ° em 2? foram aplicados. A fenda de divergência foi ajustada para 0,3 fixa. Os pós foram ligeiramente pressionados para dentro um suporte de silício de cristal único de amostra com a profundidade de 0,5 mm e as amostras foram rodados no seu próprio plano, durante a medição. Dados de difração são reportados utilizando radiação Cu Ka1 e Ka2 combinados, sem Ka2 decapagem. A precisão dos valores 2? tal como aqui proporcionada está na faixa de +/- 0,1-0,2°, como é geralmente o caso para os padrões de difração de pó de raios-X convencionalmente registadas. Análise de sorção de vapor gravimétrico (GVS)

[068] As medições foram realizadas simultaneamente para o composto amorfo e Forma A cristalina de cloridrato de composto 1 sobre um instrumento multi-amostra de SPS 100N (Projekt Messtechnik, Ulm, Alemanha) operado no modo de etapas a 25 °C. A amostra foi deixada equilibrar a 40% de umidade relativa antes de iniciar um programa de umidade pré-definido (40-0-95-0-95-40% RH, etapas de 5% ?RH e com um tempo de equilíbrio máximo de 24 horas por passo. Cerca de 20 a 30 mg de cada amostra foram usados. A classificação higroscópica é feita de acordo com o Guia Farmacopeia Europeia Técnico (1999, página 86), por exemplo, ligeiramente higroscópico: aumento da massa for inferior a 2% e igual ou superior a 0,2% massa/massa; higroscópico: aumento massa é inferior a 15% e igual ou superior a 2% massa/massa. A variação da massa entre 40% de umidade relativa e 80% de umidade relativa na primeira varredura de adsorção é considerado.

Calorimetria de varrimento diferencial

[069] Os dados de DSC foram coletados em um Toledo STARe Sistema Mettler (módulo DSC822e, célula de medição com sensor de cerâmica e software STAR Versão 9.20) equipado com uma posição 34 de amostrador automático. O instrumento foi calibrado para a energia e temperatura utilizando índio certificado. Tipicamente 1-5 mg de cada amostra, em um recipiente de alumínio perfurado automaticamente, foi aquecida a 10 °C min-1, a menos que indicado de outra forma, a partir de -20 °C a 280 °C. Uma purga de nitrogênio a 20 mL min-1 foi mantida ao longo a amostra. Exemplo de Referência 1 1) Síntese de ácido 5-metoxi-2-(2H-1, 2,3-triazol-2-il) benzóico

[070] Ácido 2-iodo-5-metoxi benzóico (15,0 g; 53,9 mmol) é dissolvido em DMF anidro (45 ml) seguido pela adição de 1 H-1,2,3-triazol (7,452 g; 108 mmol) e carbonato de césio (35,155 g; 108 mmol). Por meio da adição de carbonato de césio a temperatura da mistura reacional aumenta para 40 °C e gás liberado a partir da mistura de reação. Iodeto de cobre (I) (514 mg; 2,7 mmol) é adicionado. Isso desencadeia uma reação fortemente exotérmica e a temperatura da mistura reacional atinge 70 °C no prazo de poucos segundos. A agitação é continuada durante 30 minutos. Em seguida, o DMF é evaporado sob pressão reduzida, seguido pela adição de água (170 ml) e EtOAc (90 ml). A mistura é agitada vigorosamente e pela adição de ácido cítrico mono-hidratado, o pH é ajustado para 3-4. O precipitado é separado por filtração e lavou-se com água e EtOAc e descartado. O filtrado é vertido em um funil de separação e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída novamente com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4, filtrada e o solvente é evaporado para dar 7,1 g de 5-metoxi-benzóico ácido 2-(2H-1, 2,3-triazol-2-il) como um pó branco de 94% pureza (6% de impureza é o regioisomericamente N1-triazol-derivado ligado); tR [min] = 0,60; [M+H]+ = 220,21 2) Síntese de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpirrolidina-2- carboxílico

[071] Hidrocloreto de 2-metil-L-prolina (99,7 g; 602 mmol) é dissolvido em uma 1/1-mistura de MeCN e água (800 ml) e trietilamina (254 ml; 1,810 mmol) é adicionado. A temperatura da mistura da reação sobe ligeiramente. A mistura de reação é resfriada para 10 °C a 15 °C, seguido por adição cuidadosa de uma solução de Boc2O (145 g; 662 mmol) em MeCN (200 ml) ao longo de 10 minutos.

[072] A agitação à temperatura ambiente é continuada durante 2 horas. O MeCN é evaporado sob pressão reduzida e a fase aq. solução de NaOH (2 M; 250 ml) é adicionada à solução aquosa residual de parte da mistura de reação. A camada de água é lavada com ET2O (2x 300 ml), em seguida, resfriou para 0 °C, seguido por adição lenta e cuidadosa de uma solução aquosa. HCl (25%) para ajustar o pH a 2. Durante este procedimento forma-se uma suspensão. O precipitado é filtrado e secou-se sob vácuo intenso para se obter 110,9 g do composto do título como um pó de cor bege; tR [min] = 0,68; [M+H]+ = 230,14 3) Síntese de (S)-terc-butil-2-((2-amino-4-cloro-3-metilfenil) carbamoil)-2- metilpirrolidina-1 -carboxilato

[073] (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (60 g; 262 mmol) e HATU (100 g; 264 mmol) é suspenso em DCM (600 ml) seguido pela adição de DIPEA (84,6 g; 654 mmol) e 6-cloro-2,3- diaminotolueno (41 g; 262 mmol). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 14 horas e depois concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo adiciona-se água seguida por extração do produto com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, secou-se sobre MgSO4, filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para dar 185 g do composto do título na forma de um óleo acastanhado escuro, que é utilizado no passo seguinte sem purificação adicional; tR [min] = 0,89; [M+H]+ = 368,01 4) Síntese de (S)-terc-butil-2-(5-cloro-4-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il)-2- metilpirrolidina-1 -carboxilato

[074] (S)-terc-butil-2 -((2-amino-4-cloro-3-metilfenil) carbamoil)-2- metilpirrolidina-1-carboxilato (185 g; 427 mmol) é dissolvido em AcOH (100%; 611 ml ), aquecido a 100 °C e a agitação continuou durante 90 minutos. O AcOH é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em DCM, seguido por adição cuidadosa de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas, a camada aq. fase é extraída mais uma vez com DCM, a fase aq combinadas. Fases são secos sobre MgSO4, filtradas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para se obter 142,92 g do composto em epígrafe como um óleo castanho escuro, que é utilizado no passo seguinte sem purificação adicional; tR [min] = 0,69; [M+H]+ = 350,04 5) Síntese de (S)-5-cloro-4-metil-2-(2-metilpirrolidin-2-il)-1H-benzo [d] imidazole

[075] (S)-terc-butil-2-(5-cloro-4-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il)- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato (355,53 g; 1,02 mol) é dissolvido em dioxano (750 mL) seguido de adição cuidadosa de uma solução de HCl em dioxano (4M; 750 ml; 3,05 mol). A mistura de reação é agitada durante 3 horas, seguido pela adição de ET2O (800 mL) o que provocou a precipitação do produto. O sólido é separado por filtração e seco em alto vácuo para se obter 298,84 g do composto em epígrafe como um pó avermelhado; tR [min] = 0,59; [M+H]+ = 250,23 6) Síntese de [(S)-2-(5-cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-metil- pirrolidin-1--(5-metoxi-2- [1,2,3] triazol-2-il-fenil)-metanona

[076] (S)-5-cloro-4-metil-2-(2-metilpirrolidin-2-il)-1H-benzo [d] imidazol (62,8 g; 121 mmol) é dissolvido em DCM (750 ml) seguido de a adição de ácido 5-metoxi-2-(2H-1, 2,3-triazol-2-il) benzóico (62,8 g; 121 mmol) e DIPEA (103 mL; 603 mmol). A agitação é continuada durante 10 minutos, seguido pela adição de HATU (47 g; 124 mmol). A mistura de reação é agitada durante 16 horas à TA. Os solventes são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em EtOAc (1000 ml) e lavou-se com água (3x 750 ml). A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por CC com EtOAc/hexano = 2/1 para dar 36,68 g do composto do título como um pó branco amorfo. tR [min] = 0,73; [M+H]+ = 450,96 Tabela 1: Dados de caracterização para o COMPOSTO base livre na forma amorfa

II. Preparação de formas cristalinas de COMPOSTO Exemplo 1: Preparação do material de sementeira de cloridrato de COMPOSTO na forma cristalina 1

[077] 10 mg de composto é misturado com 0,2 mL de uma solução aquosa 0,1 M HCl e 0,8 mL de EtOH. O solvente é completamente evaporado e 0,05 ml de isopropanol é adicionado. Alternativamente 0,05 mL de metil- isobutil-cetona pode ser adicionada. A amostra é armazenada fechada à temperatura ambiente durante 4 dias e o material cristalino do cloridrato de composto na forma cristalina é obtido. Este material pode ser utilizado como material de sementeira para a cristalização do cloridrato de composto na forma cristalina 1.

Exemplo 2: Preparação e caracterização de hidrocloreto do composto em forma cristalina 1

[078] 5g composto é misturado com 0,9 ml de 1 M aq. HCl e 20 mL de EtOH. O solvente é evaporado e 25 ml de isopropanol é adicionado. Sementes de cloridrato de COMPOSTO são adicionadas e a amostra é deixada em repouso à temperatura ambiente. Após cerca de 2 dias, a suspensão é filtrada e o resíduo sólido é seco a pressão reduzida (2 mbar durante 1 hora) e deixou-se equilibrar aberto durante 2 horas a 24 °C umidade relativa/46%. O sólido obtido é o cloridrato de COMPOSTO na forma cristalina 1 Tabela 2: Dados de caracterização para o cloridrato de COMPOSTO na forma cristalina 1

III. Ensaios biológicos

[079] Para caracterizar adicionalmente a atividade biológica do COMPOSTO, atividades antagonistas em ambos os receptores da orexina foram medidos utilizando o procedimento a seguir:

Ensaio in vitro: medições de cálcio intracelular:

[080] Células de ovário de hamster chinês (CHO) que expressam o receptor da orexina-1 humana e o receptor da orexina-2 humana, respectivamente, são cultivadas em meio de cultura (Ham F-12 com L- Glutamina) contendo 300 µg/ml de G418, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina e 10% soro de vitelo fetal inativado pelo calor (FCS). As células são semeadas a 20000 células/poço em placas estéreis pretas de fundo de 384 poços claros (Greiner). As placas semeadas foram incubadas durante a noite a 37 °C em 5% de CO2.

[081] Orexina-A humana, um agonista é preparado como uma solução de estoque 1 mM em MeOH: água (1: 1), diluiu-se em HBSS contendo 0,1% de albumina de soro bovino (BSA), NaHCO3: 0,375 g/L e 20 mM HEPES para uso em o ensaio a uma concentração final de 3 nM.

[082] Os antagonistas são preparados como uma solução de estoque 10 mM em DMSO, em seguida, diluiu-se em placas de 384 poços, usando DMSO, seguido de uma transferência das diluições em HBSS contendo 0,1% de albumina de soro bovino (BSA), NaHCO3: 0,375 g/L e 20 mM de HEPES. No dia do ensaio, 50 µl de tampão de coloração (HBSS contendo 1% de FCS, HEPES 20 mM, NaHCO3: 0,375 g/l, 5 mM de probenecida (Sigma) e 3 µM do indicador de cálcio fluorescente Fluo-4 AM (1 solução estoque mM em DMSO, contendo 10% de Pluronic) é adicionado a cada poço. As células- placas de 384 poços são incubadas durante 50 min a 37 °C em 5% de CO2 seguido por equilíbrio à TA durante 30 min antes da medição.

[083] Dentro do leitor de placas de formação de imagem fluorescente (FLIPR Tetra, Molecular Devices), antagonistas são adicionados à placa em um volume de 10 µl/poço, incubou-se durante 120 min e, finalmente, 10 µl/poço de agonista é adicionado. A fluorescência é medida em cada poço a intervalos de 1 segundo, e a altura de cada pico de fluorescência é comparada com a altura do pico de fluorescência induzida por um EC70 aproximada (por exemplo, 5 nM) de orexina-A com veículo em vez de antagonista. O valor de IC50 (a concentração do composto necessária para inibir 50% da resposta agonista) é determinado e pode ser normalizado utilizando o valor de IC50 obtido de um composto de referência na placa. Condições otimizadas são alcançadas por ajuste da velocidade de pipetagem e regime de divisão de células. Os valores de IC50 calculados podem variar dependendo do desempenho do ensaio celular diária. Flutuações deste tipo são conhecidos dos peritos na arte. Os valores médios de IC50 a partir de várias medições são dados como valores médios.

[084] COMPOSTO foi medido no receptor da orexina-1 com um valor de IC50 de 2 nm.

[085] COMPOSTO foi medido no receptor da orexina-2 com um valor de IC50 de 3 nm. Medição do cérebro e a concentração sistêmica, após administração oral:

[086] A fim de avaliar a penetração no cérebro, a concentração do composto é medida no plasma ( [P]), e cérebro ( [B]), amostrados 3 h (ou em diferentes pontos de tempo) após a administração oral (por exemplo, 100 mg/kg) a ratos Wistar machos. O composto é formulado p.ex. em 100% de PEG 400. As amostras são coletadas no mesmo animal, no mesmo ponto de tempo (+/- 5 min). O sangue é amostrado a partir da veia cava caudal em recipientes com EDTA como anticoagulante e centrifugado para se obter plasma. Cérebro é amostrado depois de perfusão cardíaca de 10 mL de NaCl a 0,9% e homogeneizou-se em um volume de tampão de fosfato frio (pH 7,4). Todas as amostras são extraídas com MeOH e analisadas por LC-MS/MS. As concentrações são determinadas com a ajuda das curvas de calibração.

[087] Os resultados obtidos para o COMPOSTO:

[088] 3 h após a administração oral (100 mg/kg), n = 3): [P] = 1280 ng/ml; [B] = 1808 ng/g. Efeitos sedativos: EEG, EMG e índices comportamentais de vivacidade gravados por radiotelemetria in vivo em ratos Wistar.

[089] Sinais de eletroencefalografia (EEG) e eletromiografia (EMG) foram medidos por telemetria usando TL11 M2-F20-EET implantes radiotelemétricos em miniatura (Dados Ciência Int.) com dois pares de condução diferencial.

[090] Implantação cirúrgica foi realizada sob anestesia geral com cetamina/xilazina, para a colocação de um par craniano diferencial de eletrodos de EEG e um par de condução de EMG inserido em ambos os lados dos músculos do pescoço. Após a cirurgia, os ratos recuperaram em uma câmara termorregulada e receberam tratamento com analgésico de buprenorfina por via subcutânea duas vezes por dia durante 2 d. Eles foram então alojados individualmente e deixados a recuperar durante um mínimo de 2 semanas. Depois disso, ratos em sua gaiola foram colocados em uma caixa de atenuação de som ventilado, em um ciclo de 12 horas de luz/12 h de escuro, para a aclimatação antes das contínuas gravações EEG/EMG começarem. A tecnologia de telemetria que usamos neste estudo permite a aquisição precisa e livre de estresse de biosinais em ratos colocados em seu ambiente familiar de gaiola, sem derivações de registro restringindo seus movimentos. As variáveis analisadas incluíram quatro estágios diferentes de vigilância e sono, atividade espontânea na gaiola e da temperatura corporal. Fases de sono e vigília foram avaliadas por meio de um software de pontuação de roedor (Somnologica Science) processando diretamente biosinais elétricos em 10 s de épocas contíguas. A pontuação é baseada na estimativa de frequência para EEG e da discriminação de amplitude para a atividade EMG e locomotora. Com essas medidas, o software determina a probabilidade de que todos os componentes dentro de cada época melhor representam vigília ativa (AW), vigília silenciosa (QW), falta de sono REM (NREM) ou sono REM (REM). A percentagem de tempo total gasto no AW, QW, NREM- e sono REM foi calculado por 12 h de luz ou período negro. A latência para o aparecimento dos primeiros episódios significativos NREM- e REM do sono e da frequência e duração dos episódios também foram calculados. Sono AW, QW, NREM- e o REM, a atividade da gaiola e a temperatura corporal foram medidos na linha de base durante pelo menos um ciclo circadiano total (12 h da noite, 12 h dia) antes de um composto de teste ser administrado. Se as medições da linha de base indicavam que os animais eram estáveis, composto de teste ou veículo foram dados à noite por sonda oral no final do período de linha de base do dia de 12 h, imediatamente antes do aumento noturno na orexina e atividade em ratos. Todas as variáveis foram subsequentemente registadas durante 12 h a seguir à administração do antagonista do receptor de orexina.

[091] COMPOSTO tem sido testado neste ensaio (dosagem oral: 30 mg/kg de pó; efeitos analisados ao longo de 6 horas): Os resultados são: -24% em vigília ativa, -31% na atividade de gaiola, + 27% em sono NREM, + 53% em sono REM; quando comparados aos controles do veículo.

Claims (7)

1. Forma cristalina do composto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1 H- benzo [d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona; em que dito composto está presente na forma de sal de ácido hidroclórico; em que dita forma de sal cristalino é caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração em pó de raio-X nos seguintes ângulos de refração 2?: 9,2°, 11,0°, 13,8°, 15,1°, 16,3°, 16,8°, 19,8°, 24,1°, 24,5° e 27,3°, em que dito diagrama de difração em pó de raio-X é obtido usando radiação Cu Ka1 e Ka2 combinada, sem extração de Ka2; e a precisão dos valores 2? está na faixa de 2? +/- 0,2°; em que a referida forma cristalina mostra um amplo evento endotérmico com pico de temperatura na faixa de cerca de 260°C a cerca de 290°C conforme determinado por calorimetria de varredura diferencial.

2. Composição farmacêutica para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio de saúde mental relacionada a disfunções orexinérgicas, em que a dita composição farmacêutica é caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina de hidrocloreto de (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo [d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1- il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona como definida como definida na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio selecionado no grupo que consiste em distúrbios do sono, distúrbios de ansiedade, distúrbios de dependência, disfunções cognitivas, distúrbios de humor e distúrbios de apetite.

4. Forma cristalina de hidrocloreto de (S)-(2-(6-cloro-7-metil- 1H-benzo [d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil)metanona de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita forma cristalina é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo consistindo de distúrbios do sono, distúrbios de ansiedade, distúrbios de vício, disfunções cognitivas, distúrbios de humor, e distúrbios de apetite.

5. Forma cristalina de hidrocloreto de (S)-(2-(6-cloro-7-metil- 1H-benzo [d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil)metanona de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita forma cristalina é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo consistindo de distúrbios do sono do grupo consistindo de dissomnias, parasominas, distúrbios do sono associados com uma condição médica geral e distúrbios do sono induzidos por substância; distúrbios de ansiedade; e distúrbios de vício.

6. Uso da forma cristalina de hidrocloreto de (S)-(2-(6-cloro-7- metil-1H-benzo [d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo consistindo de distúrbios do sono, distúrbios de ansiedade, distúrbios de vício, disfunções cognitivas, distúrbios de humor, e distúrbios de apetite.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato do dito uso ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio do sono selecionado do grupo que consiste em dissonias, parassonias, distúrbios do sono associados a uma condição médica geral e distúrbios do sono induzidos por substâncias; distúrbios de ansiedade; e distúrbios de vício.