BR112016012628B1 - Forma cristalina de hemi-hidrato do composto (s)-(2-(6-cloro-7-metil- 1h-benzo[d]imidazol-2-il)-2- metilpirrolidin-1-il)(5-metóxi-2-(2h-1,2,3-triazol-2-il) fenil)metanona, seu uso como antagonistas dos receptores da orexina, e, composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

FORMA CRISTALINA DE (S)-(2-(6-CLORO-7-METIL-1H- BENZO[D]IMIDAZOL-2-IL)-2- METILPIRROLIDIN-1-IL)(5-METÓXI-2- (2H-1,2,3-TRIAZOL-2-IL)FENIL)METANONA E SEU USO COM O ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DA OREXINA A invenção se refere às formas cristalinas de (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) fenil)metanona, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo tais formas cristalinas, composições farmacêuticas preparadas de tais formas cristalinas e seu uso como medicamento, especialmente como antagonistas de receptor de orexina.

Description

[0001] A invenção se refere às novas formas cristalinas de (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)-2-metilpirrolidin-1-il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il) fenil) metanona (doravante também referida como "Composto"), processos para a sua preparação, composições farmacêuticas compreendendo as ditas formas cristalinas, as composições farmacêuticas preparadas a partir destas formas cristalinas, e a sua utilização como antagonistas do receptor da orexina no tratamento ou prevenção de distúrbios do sono, transtornos de ansiedade, transtornos de hábitos, disfunções cognitivas, transtornos de humor, ou transtornos do apetite.

[0002] As orexinas (orexina A ou OX-A e orexina B ou OX-B) são neuropeptídeos encontrados em 1998 por dois grupos de pesquisa, a orexina A é um peptídeo de 33 aminoácidos e a orexina B é um peptídeo de 28 aminoácidos (Sakurai T. e outros, Cell, 1998, 92, 573-585). As orexinas são produzidas em neurônios discretos do hipotálamo lateral e se ligam aos receptores acoplados à proteína G (receptores OX1 e OX2). O receptor da orexina-1 (OX1) é seletivo para OX-A, e o receptor da orexina-2 (OX2) é capaz de se ligar a OX-A bem como OX-B. Antagonistas do receptor da orexina são um novo tipo de fármaco para o sistema nervoso psicotrópicas. O seu modo de ação em animais e seres humanos envolve tanto o bloqueio de ambos receptores de orexina-1 e orexina-2 (antagonistas duplos), ou bloqueio individual e seletivo de ambos a orexina-1 ou o receptor da orexina-2 (antagonistas seletivos) no cérebro. Foi inicialmente verificado que as orexinas estimulam o consumo de alimento em ratos, sugerindo um papel fisiológico para estes peptídeos como mediadores no mecanismo de feedback central que regula o comportamento de alimentação (Sakurai T. e outros, Cell, 1998, 92, 573-585). Por outro lado, os neuropeptídeos de orexina e receptores de orexina desempenham um papel essencial e central na regulação dos estados de vigilância circadianos. No cérebro, os neurônios de orexina coletam informações sensoriais sobre estados internos e externos e enviam projeções axonais intrahipotalâmicas curtas, bem como projeções de longo de muitas outras regiões do cérebro. A distribuição específica das fibras de orexina e receptores no cérebro anterior basal, estruturas límbicas e regiões do tronco cerebral - áreas relacionadas com a regulação da vigília, sono e reatividade emocional sugere que as orexinas exercem funções essenciais como reguladores de excitação comportamental; ativando o disparo das células promotoras de vigília, as orexinas contribuem para orquestrar todos os sistemas de excitação do cérebro que regulam a atividade circadiana, equilíbrio energético e reatividade emocional. Este papel abre grandes oportunidades terapêuticas para abordagem médica de vários transtornos de saúde mental, possivelmente relacionados com as disfunções orexinérgicas [vide, por exemplo: Tsujino N e Sakurai T, "Orexin/hipocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward systems.", Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; and Carter ME e outros, "The brain hypocretins and receptors: mediators of allostatic arousal", Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45], que são descritos nas seções seguintes. Observou-se também que as orexinas regulam os estados de sono e vigília abrindo potencialmente novas abordagens terapêuticas para a insônia e outros transtornos do sono (Chemelli R. M. e outros, Cell, 1999, 98, 437-451).

[0003] A memória humana é composta de vários sistemas que têm princípios de funcionamento diferentes e diferentes substratos neuronais subjacentes. A principal distinção é entre a capacidade de memória consciente, memória declarativa e um conjunto de habilidades de memória inconsciente e não declarativa. A memória declarativa é adicionalmente subdividida em memória semântica e episódica. A memória não declarativa é subdividida adicionalmente em aprendizado com informações ou perceptual, memória processual para as competências e hábitos, aprendizagem associativa e não associativa e algum outros. Enquanto a memória semântica se refere ao conhecimento geral sobre o mundo, a memória episódica é memória autobiográfica de eventos. Memórias processuais se referem à capacidade de executar operações com base na habilidade, como por exemplo habilidades motoras. A memória de longo prazo é estabelecida durante um processo de múltiplos estágios através de mudanças graduais que envolvem diversas estruturas cerebrais, começando com a aprendizagem, ou a aquisição de memória, ou formação. Posteriormente, a consolidação do que foi aprendido pode estabilizar memórias. Quando memórias de longo prazo são recuperadas, eles podem retornar a um estado lábil em que o conteúdo original pode ser atualizado, modulado ou interrompido. Posteriormente, a reconsolidação pode voltar a estabilizar memórias. Numa fase final, a memória de longo prazo pode ser resistente à ruptura. A memória de longo prazo é conceitual e anatomicamente diferente de memória de trabalho, a última das quais é a capacidade de manter temporariamente uma quantidade limitada de informações em mente. A pesquisa comportamental sugeriu que o cérebro humano consolida a memória em longo prazo em determinados intervalos de tempo importantes. A fase inicial de consolidação da memória pode ocorrer nos primeiros minutos depois estarmos expostos a uma nova ideia ou experiência de aprendizagem. A fase seguinte, e, possivelmente mais importante, pode ocorrer ao longo de um período de tempo mais longo, tal como durante o sono; na verdade, certos processos de consolidação têm sido sugeridos como sendo dependentes do sono [R. Stickgold e outros, Sleep-dependent memory consolidation; Nature 2005.437, 1272-1278]. Acredita-se que os processos de aprendizagem e memorização sejam fundamentalmente afetados em uma variedade de transtornos neurológicos e mentais, tais como, por exemplo retardo mental, a doença de Alzheimer ou depressão. Com efeito, a perda de memória ou insuficiência de aquisição de memória é uma característica importante de tais doenças, não tendo sido revelada ainda nenhuma terapia eficaz para prevenir este processo prejudicial.

[0004] Além disso, tanto a evidência anatômica quanto a funcional de estudos in vitro e in vivo sugerem uma interação positiva importante do sistema de orexina endógeno com vias de recompensa do cérebro [Aston-Jones G e outros, Brain Res 2010, 1314, 74-90; Sharf R e outros, Brain Res 2010, 1314, 130-138]. O bloqueio farmacológico, seletivo de OXR-1 reduziu a reintegração induzida por estresse e sugestão do vício da cocaína. [Boutrel B., e outros, "Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior". Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168-19173; Smith RJ e outros, "Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking." Eur J Neurosci 2009, 30(3), 493-503; Smith RJ e outros, "Orexin/hypocretin is necessary for context-driven cocaine-seeking." Neuropharmacology 2010, 58(1), 179-184], Reintegração induzida por sugestão do vício do álcool [Lawrence AJ e outros, Br J Pharmacol 2006, 148(6), 752-759] e autoadministração da nicotina [Hollander JA e outros, Proc Natl Acad Sci 2008, 105(49), 19480-19485; LeSage MG e outros, Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212]. O antagonismo do receptor de Orexina-1 também atenuou a expressão de CPP induzido por anfetamina e cocaína [Gozzi A e outros, PLoS One 2011, 6(1), e16406; Hutcheson OM e outros, Behav Pharmacol 2011,22(2), 173-181], e reduziu a expressão ou desenvolvimento de sensibilização locomotora para anfetamina e cocaína [Borgland SL e outros, Neuron 2006, 49(4), 589-601; Quarta D e outros, "The orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamine-evoked dopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization." Neurochem Int 2010,56(1), 11-15].

[0005] O efeito de um fármaco para diminuir a dependência pode ser modelado em mamíferos normais ou particularmente sensíveis utilizados como modelos animais [vide, por exemplo, Spealman e outros, Pharmacol. Biochem. Behav. 1999, 64, 327-336; ou T. S. Shippenberg, G. F. Koob, "Recent advances in animal models of drug addiction" in Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress; K.L.Davis, O. Charney, J.T.Doyle, C. Nemeroff (eds.) 2002; capitulo 97, páginas 1381-1397

[0006] Várias linhas de convergência de evidência demonstram, adicionalmente, um papel direto do sistema da orexina como modulador da resposta ao estresse agudo. Por exemplo, o estresse (isto é, estresse psicológico ou estresse físico) está associado com o aumento da vigilância e excitação que por sua vez é controlado por orexinas [Sutcliffe, JG e outros, Nat Rev Neurosci 2002, 3 (5), 339- 349]. Neurônios orexina provavelmente estarão envolvidos na regulação coordenada de respostas comportamentais e fisiológicas em ambientes estressantes [Y. Kayaba e outros, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003, 285: R581-593]. Hipocretina/orexina contribuem para a expressão de algumas, mas nem todas as formas de estresse e excitação [Furlong T M e outros, Eur J Neurosci 2009, 30(8), 16031614]. A resposta ao estresse pode levar a mudanças fisiológicas, psicológicas e comportamentais dramáticas, geralmente limitadas pelo tempo que podem afetar o apetite, o metabolismo e comportamento alimentar [Chrousos, GP e outros, JAMA 1992, 267 (9), 1244-1252]. A resposta ao estresse agudo pode incluir mudanças comportamentais, autonômicas e endócrinas, como a promoção reforço da vigilância, diminuição da libido, aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial, ou um redirecionamento do fluxo de sangue para alimentar os músculos, coração e cérebro [Majzoub, JA e outros., European Journal of Endocrinology 2006, 155 (suppl_1) S71-S76].

[0007] Como descrito acima o sistema orexina regula funções homeostáticas, tais como, ciclo sono- vigília, equilíbrio energético, as emoções e recompensas. As orexinas também estão envolvidas na mediação da resposta comportamental aguda e do sistema nervoso autônomo ao estresse [Zhang Wet e outros, "Multiple components of the defense response depend on orexin: evidence from orexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice". Auton Neurosci 2006, 126-127, 139-145]. Transtornos do humor, incluindo todos os tipos de depressão e transtorno bipolar são caracterizados por "humor" e sentimentos perturbados, bem como por problemas de sono (insônia, bem como hipersonia), alterações no apetite ou peso e redução do prazer e perda de interesse no dia a dia ou das atividades apreciadas [Liu X e outros, Sleep 2007, 30(1):. 83-90]. Assim, existe uma forte razão para que os transtornos no sistema da orexina possam contribuir para os sintomas dos transtornos de humor. Existe evidência em seres humanos, por exemplo, de que os pacientes deprimidos mostram variação diurna embotada nos níveis CSF de orexina [Salomon RM e outros, Biol Psychiatry 2003, 54 (2), 96-104]. Em modelos de roedores de depressão, orexinas também mostraram estar envolvidas. A indução farmacológica de um estado comportamental depressivo em ratos, por exemplo, revelou uma associação com o aumento dos níveis hipotalâmicos de orexina [Feng P e outros, J Psychopharmacol 2008, 22 (7):. 784-791]. Um modelo de estresse crônico de depressão em camundongos também demonstrou uma associação de distúrbios moleculares do sistema da orexina com estados comportamentais deprimidos e uma reversão dessas alterações moleculares por um tratamento antidepressivo [Nollet e outros, Neuropharm 2011, 61 (1-2):336-46].

[0008] O sistema da orexina também está envolvido no comportamento de busca de recompensa/apetite relacionado ao estresse (Berridge CW e outros, Brain Res 2009, 1314, 91-102). Em certos casos, um efeito modulador no estresse pode ser complementar a um efeito sobre o comportamento de busca de recompensa/apetite como tal. Por exemplo, um antagonista do receptor da orexina seletiva OX1 foi capaz de evitar o restabelecimento induzido do estresse de footshock de comportamento de busca de cocaína [Boutrel, B e outros, Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102 (52), 1916819173]. Além disso, o estresse também é conhecido por desempenhar um papel fundamental na abstinência que ocorre durante a cessação do consumo de drogas (Koob, GF e outros, Curr Opin Investig Drugs 2010, 11 (1), 63-71).

[0009] Foi verificado que as orexinas aumentam a ingestão de alimentos e o apetite [Tsujino, N, Sakurai, T, Pharmacol Rev 2009, 61 (2) 162-176]. Como um fator ambiental adicional, o estresse pode contribuir para o comportamento de compulsão alimentar, e levar à obesidade [Adam, TC e outros, Physiol Behav 2007, 91 (4) 449-458]. Os modelos animais que são modelos clinicamente relevantes de compulsão alimentar em humanos encontram-se descrito,s por exemplo em W. Foulds Mathes e outros; Appetite 2009, 52, 545-553.

[0010] Uma série de estudos recentes relata que orexinas podem desempenhar um papel em várias outras funções importantes relacionadas com a excitação, especialmente quando um organismo deve responder aos agentes estressantes e desafios inesperados no ambiente [Tsujino N e Sakurai T. Pharmacol Rev. 2009, 61: 162-176; Carter ME, Borg JS e deLecea L, Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45; C Boss, C Brisbare-Roch, F Jenck, Journal of Medicinal Chemistry 2009, 52: 891-903]. O sistema orexina interage com as redes neurais que regulam a emoção, recompensa e homeostase energética para manter os estados de vigilância adequados. Disfunções na sua função podem ser relativas a muitos distúrbios de saúde mental em que a vigilância, a excitação, a vigília ou a atenção é perturbada.

[0011] O composto (2R)-2-{(1S)-6,7-dimetóxi-1- [2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (WO2005/118548), um antagonista duplo do receptor da orexina, mostrou uma eficácia clínica em seres humanos, quando testado na indicação de insônia primaria. No rato, o composto demonstrou diminuir o estado de alerta, caracterizado por uma diminuição em ambas vigília e na locomoção; e dependentemente da dose aumenta o tempo gasto em ambos sono REM e NREM [Brisbare e outros, Nature Medicine 2007, 13, 150-155]. O composto adicionalmente atenuou as respostas cardiovasculares ao medo condicionado e exposição à novidade em ratos [Furlong T M e outros, Eur J Neurosci 2009, 30 (8), 1603-1614]. Ele também é ativo em um modelo animal do medo condicionado: o paradigma do medo do rato potencialmente assustado (WO2009/047723), que diz respeito aos estados emocionais de medos e doenças de ansiedade, tais como ansiedade incluindo fobias e transtornos de estresse pós-traumático (PTSDs). Além disso, a aprendizagem e memória declarativa e não declarativa intactas foram demonstradas em ratos tratados com este composto [documento WO2007/105177, Dietrich H, F Jenck, Psychopharmacology 2010, 212, 145-154]. O referido composto, adicionalmente, diminuiu os níveis cerebrais de beta-amilóide (Aβ), bem como a deposição de placa Aβ após a restrição de sono aguda em ratinhos transgênicos de proteína precursora de amiloide [JE Kang e outros, "Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the seleep-wake cycle"., Science 2009, 326 (5955):1005-1007]. O acúmulo de Aβ no espaço extracelular cerebral é a hipótese de ser um evento crítico na patogênese da doença de Alzheimer. As denominadas e geralmente conhecidas "hipóteses de cascada amiloide" ligam Aβ à doença de Alzheimer e, assim, à disfunção cognitiva, expressa como diminuição da aprendizagem e da memória. O composto também demonstrou induzir a atividade do tipo antidepressivo num modelo de depressão de ratinho, quando administrado cronicamente [Nollet e outros, Neuropharm 2011, 61 (1-2): 336-46]. Além disso, o composto demonstrou atenuar a ativação natural, induzida por orexina A em ratos famintos em jejum expostos aos odores alimentares [MJ Prud'homme e outros, Neuroscience 2009, 162 (4), 1287-1298]. O composto também exibiu atividade farmacológica num modelo de rato de autoadministração de nicotina [LeSage MG e outros, Psychopharmacology 2010, 209 (2), 203-212]. Outro antagonista de receptor de orexina dupla, N-bifenil-2-il-1 -{[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)sulfanil]acetil}-L- prolinamida inibiu o restabelecimento da nicotina para um reforçador condicionado e reduziu alterações comportamentais (sensibilização locomotora) e moleculares (respostas transcripcionais) induzidas pela administração repetida de anfetamina em roedores [Winrow e outros, Neuropharmacology 2009, 58 (1), 185-94].

[0012] Antagonistas do receptor da orexina que compreendem derivados de amida cíclica saturada 2- substituída (tal como pirrolidino-1-carboxamidas 2- substituídas) são conhecidos por exemplo a partir dos documentos WO2008 / 020405, WO2008 / 038251, WO2008 / 081399, WO2008 / 087611, WO2008 / 117241, WO2008 / 139416, WO2009 / 004584, WO2009 / 016560, W02009 / 016564, WO2009 / 040730, WO2009 / 104155, WO2010 / 004507, WO2010 / 038200, WO2001 / 096302, WO2002 / 044172, WO2002 / 089800, WO2002 / 090355, WO2003 / 002559, documento WO2003 / 032991, WO2003 / 04171 1, WO2003 / 051368, WO2003 / 051873, W02004 / 026866, WO2004 / 041791, WO2004 / 041807, WO2004 / 041816, WO2009 / 003993, WO2009 / 003997, WO2009 / 124956, WO2010 / 060470, WO2010 / 060471, WO2010 / 060472, W02010 / 063662, WO2010 / 063663, WO2010 / 072722, WO2010 / 122151, WO2008 e / 150364. Um composto particular derivado de pirrolidina é revelado em Langmead e outros, Brit. J. Pharmacol. 2004, 141, 340-346 como sendo orexina-1 altamente seletiva. WO2003 / 002561 divulga determinados derivados de amina cíclica N-aroila, englobando os derivados da pirrolidina benzimidazol-2-il-metila substituída, como antagonistas do receptor de orexina. Apesar do grande número de compostos da técnica anterior e a sua elevada variabilidade estrutural, todos os compostos partilham uma característica estrutural comum, isto é, na posição 2 da amida cíclica saturada de um grupo ligante, tal como, pelo menos, um grupo metileno (ou grupos mais longos, tais como -CH2-NH- CO-, -CH2-NH-, -CH2-O-, -CH2-S-, etc.) liga a amida cíclica com o respectivo substituinte do sistema em anel aromático. Apesar das mudanças conformacionais importantes que podem ser esperadas a partir da remoção de um elemento de ligação entre dois elementos estruturais rígidos, o composto das presentes formas cristalinas, que tem um anel de benzimidazol diretamente ligado a uma amida de pirrolidina na posição 2, é um antagonista duplo do receptor de orexina 1 e do receptor da orexina 2 e, assim, é de utilização potencial no tratamento de transtornos relacionadas com a disfunções orexinérgicas, compreendendo especialmente, transtornos do sono, transtornos de ansiedade, transtornos de vício, disfunções cognitivas, transtornos de humor, transtornos do apetite; e especialmente no tratamento de distúrbios do sono, distúrbios de ansiedade e transtornos de vício.

[0013] Foi agora verificado que certas formas cristalinas do composto podem ser obtidas em certas condições. As referidas formas cristalinas do Composto são novas e podem ter propriedades vantajosas, tendo em vista a utilização em potencial de compostos, tal como ingrediente farmacêutico ativo. Essas vantagens podem incluir melhores propriedades de fluxo; menos higroscopicidade; melhor reprodutibilidade de fabricação (por exemplo melhores parâmetros de filtração, melhor reprodutibilidade de formação e/ou melhor sedimentação); e/ou morfologia definida. Tais formas cristalinas do Composto podem ser particularmente apropriadas em um processo de fabricação de certas composições farmacêuticas, especialmente composições farmacêuticas à base de lipídeos.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0014] A Figura 1 mostra o diagrama de difração de pó por raios-X do Composto na forma amorfa tal como obtida a partir do Exemplo de Referência 1. O diagrama de difração de raios-X mostra material amorfo.

[0015] A Figura 2 mostra o diagrama de difração de pó por raios-X do Composto em uma forma cristalina 1, tal como obtida a partir do Exemplo 1. O diagrama de difração de raios X mostra os picos com uma intensidade relativa, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, das seguintes porcentagens (intensidades de picos relativas indicadas entre parênteses) nos ângulos indicados de refração 2-teta (picos selecionados na faixa de 3-40° 2 teta com intensidade relativa maior do que 10% são reportados): 8,6° (84%), 11,5° (45%), 13,4° (44%), 14,6° (43%), 15,2° (100%), 15,5° (72%), 17,1° (36%), 18,4° (22%), 19,3° (42%), 19,8° (27%), 21,3° (62%), 21,9° (14%), 22,4° (36%), 23,1° (13%), 23,5° (25%), 25,7° (27%), 26,4° (36%), 26,8° (22%), 27,9° (22%), e 29,7° (17%)

[0016] A Figura 3 mostra o diagrama de difração de pó por raios-X do Composto em uma forma cristalina 2, como obtida a partir do Exemplo 2. O diagrama de difração de raios X medido com o método 2 mostra picos com uma intensidade relativa, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, uma das seguintes porcentagens (intensidades de pico relativas fornecidas entre parêntesis) nos ângulos indicados de refração 2-teta (picos selecionados da faixa de 3-40° do 2-teta, com intensidade relativa maior do que 10% são reportados): 7,2° (38%), 10,9° (69%), 13,4° (83%), 14,3° (70%), 14,5° (70%), 14,9° (71%), 16,1° (14%), 17,2° (47%), 18,3° (82%), 19,8° (14%), 20,0° (11%), 20,6° (15%), 20,9° (85%), 21,1° (100%), 21,8° (44%), 22,3° (14%), 22,9° (27%), 24,0° (71%), 27,7° (13%), 25,0° (17%), 25,2° (30%), 27,0° (16%), 27,3° (32%), 28,9° (13%), 30,1° (45%), 30,4° (13%), 32,7° (11%), e 36,0° (16%).

[0017] Para evitar qualquer dúvida, os picos acima listados descrevem os resultados experimentais de difração de raios-X do pó apresentados na Figura 2, Figura 3, respectivamente. Entende-se que, em contraste com a lista de picos acima, apenas uma seleção dos picos característicos é necessária para caracterizar completamente e sem ambiguidades o Composto na respectiva forma cristalina da presente invenção.

[0018] Nos diagramas de difração de raios-X da Figura 1 à figura 3, o ângulo de refração 2teta (2θ) é representado no eixo horizontal e as contagens no eixo vertical.

[0019] A Figura 4 mostra o diagrama de absorção de vapor gravimétrico de Composto na forma de base livre amorfa tal como obtido a partir do Exemplo de Referência 1.

[0020] A Figura 5 mostra o diagrama de absorção de vapor gravimétrico do Composto em uma forma cristalina 1 tal como obtida a partir do Exemplo 1.

[0021] A Figura 6 mostra o diagrama de absorção de vapor gravimétrico do Composto em uma forma cristalina 2, como obtido do Exemplo 2.

[0022] Nos diagramas de sorção de vapor gravimétricos das Figuras 4 até 6, a umidade relativa (% RH) é representada no eixo horizontal e a variação da massa (% dm) no eixo vertical.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0023] 1) Uma primeira modalidade da invenção se refere às formas cristalinas do composto (S)-(2-(6-cloro-7- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il) (5- metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; caracterizadas por: a. a presença de picos no diagrama de difração de raios-X do pó, com os seguintes ângulos de refração 2θ: 8,6°, 15,2° e 21,3°; ou b. a presença de picos no diagrama de difração de raios-X do pó nos seguintes ângulos de refração 2θ: 13,4°, 18,3°, e 24,0°.

[0024] Entende-se, que as formas cristalinas de acordo com a modalidade 1) compreendem composto em uma forma cristalina da base livre (isto é, não na forma de um sal). Além disso, as referidas formas cristalinas podem compreender solvente não coordenado e/ou coordenado. O solvente coordenado é empregado no presente documento como termo para um solvato cristalino. Da mesma forma, solvente não coordenado é empregado no presente documento como termo para solvente fisicamente aprisionado ou fisiosorvido (definições de acordo com o polimorfismo na Indústria Farmacêutica (Ed R. Hilfiker, VCH, 2006), Capítulo 8:. U.J. Griesser: The importance of solvates). Forma cristalina 1 em particular, é um hemi-hidrato, isto é, compreende cerca de 0,5 equivalentes de água coordenada, e pode compreender solvente não coordenado adicional tal como isopropanol, etanol e/ou água, especialmente água. A forma cristalina 2 não compreende, em particular, água coordenada, mas pode compreender solvente não coordenado, tal como isopropanol, etanol/ou água. 2) Uma outra modalidade se refere a uma forma cristalina do composto de acordo com a modalidade 1), caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X do pó para os seguintes ângulos de refração 2θ: 8,6°, 15,2° e 21,3°.

[0025] 3) Uma outra modalidade se refere a uma forma cristalina do Composto de acordo com a modalidade 1, caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X do pó, com os seguintes ângulos de refração 2θ: 8,6°, 15,2°, 21,3° e de acordo com a modalidade 1); ou de tal forma cristalina de acordo com a modalidade 2), caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de pó por raios-X, com os seguintes ângulos de 2θ refração: 8,6°, 11,5°, 13,4°, 14,6°, 15,2°, 15,5°, 19,3°, 21,3°, 22,4°, e 26,4°.

[0026] 4) Uma outra modalidade se refere a uma forma cristalina do Composto caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X do pó, com os seguintes ângulos de refração 2θ: 8,6°, 15,2°, 21,3° e de acordo com a modalidade 1); ou de tal forma cristalina de acordo com a modalidade 2) ou 3), que, essencialmente, mostra o padrão de difração de raios-X do pó como ilustrado na Figura 2.

[0027] 5) Uma outra modalidade se refere a uma forma cristalina do Composto caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X do pó, com os seguintes ângulos de refração 2θ: 8,6°, 15,2°, 21,3° e de acordo com a modalidade 1); ou de tal forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades 2) a 4), que tem um amplo evento endotérmico na gama de cerca de 50 a 160°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial usando o método tal como descrito no presente documento.

[0028] 6) Em uma outra modalidade a presente invenção se refere a uma forma cristalina do Composto caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X do pó, com os seguintes ângulos de refração 2θ: 8,6°, 15,2° e 21,3° de acordo com a modalidade 1); ou para tal forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades 2) a 5), em que a referida forma é obtida por: a) mistura de 2 g de composto como um material amorfo com 8 mL de uma mistura de etanol/água com razão de volume/volume de 1/4; b) adição de cerca de 0,05 g de cristais semente do composto na forma cristalina 1 (obtida, por exemplo, utilizando o procedimento do Exemplo 1 a seguir); c) agitar a 300 rpm durante cerca de 16 horas à temperatura ambiente; d) filtração e lavagem do bolo com 2 mL de etanol/água 1/4 (v/v) e secando o produto à temperatura ambiente e à pressão reduzida de cerca de 10 mbar durante 4 horas; e e) equilíbrio aberto em temperatura ambiente e cerca de 60% de umidade relativa durante 2 horas.

[0029] 7) Uma outra modalidade se refere a uma forma cristalina do Composto caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X do pó, com os seguintes ângulos de refração 2θ: 8,6°, 15,2°, 21,3° de acordo com a modalidade 1); ou para tal forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades 2) a 6), em que a referida forma cristalina é de um hemi-hidrato (ou seja, ele contém cerca de 0,5 equivalentes de água coordenada por equivalente de composto, em que é entendido que dito cerca de 0,5 equivalente de água coordenada corresponde a uma forma cristalina possuindo um teor de água de cerca de 1,96%).

[0030] 8) Uma outra modalidade se refere a uma forma cristalina do Composto de acordo com a modalidade 1, caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X do pó nos seguintes ângulos de refração 2θ: 13,4°, 18,3°, e 24,0° .

[0031] 9) Uma outra modalidade se refere a uma forma cristalina do Composto caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X do pó, com os seguintes ângulos de refração 2θ: 13,4°, 18,3°, 24,0° de acordo com a modalidade 1); ou de tal forma cristalina de acordo com a modalidade 8), caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X do pó, com os seguintes ângulos de 2θ refração: 10,9°, 13,4°, 14,3°, 14,9°, 18,3°, 20,9°, 21,1°, 21,8°, 24,0°, e 30,1°.

[0032] 10) Uma outra modalidade se refere a uma forma cristalina do Composto caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X do pó, com os seguintes ângulos de refração 2θ: 13,4°, 18,3°, 24,0° de acordo com a modalidade 1); ou a tal forma cristalina de acordo com a modalidade 8) ou 9), que, essencialmente, mostra o padrão de difração de raios-X do pó como ilustrado na Figura 3.

[0033] 11) Uma outra modalidade se refere a uma forma cristalina do Composto caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X do pó, com os seguintes ângulos de refração 2θ: 13,4°, 18,3°, 24,0° e de acordo com a modalidade 1); ou a tal forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades 8) a 10), que tem um ponto de fusão de cerca de 152°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial usando o método tal como descrito no presente documento. 12) Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma forma cristalina do Composto caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X do pó, com os seguintes ângulos de refração 2θ: 13,4°, 18,3°, e 24,0° de acordo com a modalidade 1); ou a tal forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades 8) a 11), em que a referida forma é obtida por: a) mistura de 10 mg de composto sob a forma cristalina 1 em 0,05 mL de acetonitrila; b) agitação em um frasco vedado de 4 mL por até três dias; c) isolamento; e secagem em pressão reduzida (2 mbar) e a temperatura ambiente durante 2 horas.

[0034] 13) Uma outra modalidade se refere a uma forma cristalina do Composto caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X do pó X, com os seguintes ângulos de refração 2θ: 13,4°, 18,3°, 24,0° de acordo com a modalidade 1); ou a tal forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades 8) a 12), em que a referida forma cristalina é um anidrato (isto é, não contém água coordenada).

[0035] Para evitar qualquer dúvida, sempre que uma das modalidades acima se referir aos "picos no diagrama de difração de raios-X do pó, com os seguintes ângulos de refração 2θ", dito diagrama de difração de raios X do pó é obtido usando a radiação Cu Kα1 e Kα2 combinada, sem descascamento de Kα2; e deve entender-se que a precisão dos valores de 2θ tal como aqui proporcionada está na faixa de +/- 0,1-0,2°. Nomeadamente, ao especificar um ângulo de refração 2Teta (2θ) para um pico nas modalidades da invenção e as reivindicações, o valor 2θ fornecido deve ser entendido como um intervalo do referido valor de menos de 0,2° para o referido valor de mais 0,2° (2θ + / - 0,2°); e de preferência a partir do referido valor de menos de 0,1° para o referido valor de mais 0,1° (2θ +/- 0,1°).

[0036] Onde a forma plural é utilizada para compostos, sólidos, composições farmacêuticas, doenças, e outros semelhantes, isto pretende significar igualmente um composto individual, sólido, ou semelhantes.

[0037] O termo "enriquecido enantiomericamente" é entendido no contexto da presente invenção significa especialmente que, pelo menos 90, preferencialmente pelo menos 95, e mais preferencialmente pelo menos 99 por cento por peso do Composto estão presentes na forma de um enantiômero do Composto. Entende-se que o Composto está presente na configuração (S) absoluta enriquecido enantiomericamente.

[0038] O termo "essencialmente puro" é entendido no contexto da presente invenção significando especialmente que, pelo menos 90, preferencialmente pelo menos 95, e mais preferencialmente pelo menos 99 por cento em peso dos cristais de um Composto estão presentes em uma forma cristalina de acordo com a presente invenção, especialmente em uma forma cristalina única da presente invenção.

[0039] Ao definir a presença de pico, por exemplo, em um diagrama de difração de raios-X do pó, uma abordagem comum é fazer isso em termos da relação S/N (S = sinal, N = ruído). De acordo com esta definição, quando indicando que um pico tem de estar presente em um diagrama de difração de raio-X do pó, entende-se que o pico no diagrama de difração de raios-X do pó seja definido para ter uma relação S/N (S = sinal, N = ruído) ou superior a x (x sendo um valor numérico superior a 1), geralmente maior que 2, especialmente maior que 3.

[0040] No contexto da afirmação de que a forma cristalina apresenta essencialmente um padrão de difração de raios-X do pó como ilustrado na Fig. 2 ou Fig. 3, respectivamente, o termo "essencialmente" significa que pelo menos os picos principais do diagrama ilustrado nas referidas figuras, isto é, aqueles que possuem uma intensidade relativa superior a 10%, especialmente mais de 20%, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, precisam estar presentes. No entanto, o versado na técnica de difração de raios-X do pó reconhecerá que as intensidades relativas em diagramas de difração de raios-X podem estar sujeitas a fortes variações de intensidade, devido aos efeitos de orientação preferencial.

[0041] A não ser que empregado em relação a temperaturas, o termo "cerca de" colocado antes de um valor numérico "X" se refere na presente aplicação a um intervalo que se estende de X menos 10% de X a X mais 10% de X, e de preferência a um intervalo que se estende de X menos 5% de X a X mais 5% de X. No caso particular dessas temperaturas, o termo "cerca de" colocado antes de uma temperatura "Y" se refere na presente aplicação a um intervalo que se estende a partir da temperatura Y de menos 10°C para Y mais 10°C, de preferência a um intervalo que se estende a partir de Y menos 5°C e Y mais de 5°C, nomeadamente para um intervalo que se estende a partir de Y menos 3°C a Y mais 3°C. A temperatura ambiente significa uma temperatura de cerca de 25°C. Quando na aplicação atual, o termo n equivalente (s) é utilizado, em que n é um número, e pretende-se significar dentro do âmbito da presente aplicação que n se refere a cerca do número n, de preferência n se refere ao número n exato.

[0042] Sempre que o termo "entre" ou "a" for usado para descrever uma faixa numérica, deverá ser entendido que os pontos finais da faixa indicada são expressamente incluídos na faixa. Por exemplo: se uma faixa de temperatura for descrita como estando entre 40°C e 80°C (ou 40°C a 80°C), isto significa que os pontos finais de 40°C e 80°C são incluídos na faixa; ou se uma variável for definida como sendo um número inteiro entre 1 e 4 (ou 1 a 4), isto significa que a variável será o número inteiro 1,2, 3, ou 4.

[0043] A expressão % peso/peso se refere a uma percentagem em peso em relação ao peso total da composição considerada. Do mesmo modo, a expressão v/v se refere a uma proporção, em volume, dos dois componentes considerados. A expressão "vol" significa volumes (em L, por exemplo, de solvente), por o peso (em kg, por exemplo de reagente). Por exemplo 7 vol significa 7 litros (de solvente), por kg (de reagente).

[0044] As formas cristalinas, especialmente as formas cristalinas essencialmente puras do composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 13) podem ser utilizadas como medicamentos, por exemplo na forma de composições farmacêuticas para administração entérica ou parentérica.

[0045] 12) Uma outra modalidade se refere assim a uma forma cristalina do composto (S)-(2-(6-cloro-7- metil- 1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il) (5- metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil) metanona de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 13) para uso como um medicamento.

[0046] O sólido cristalino, especialmente o sólido cristalino essencialmente puro do Composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 13) pode ser utilizado como componente único ou como misturas com outras formas cristalinas ou a forma amorfa do Composto.

[0047] A produção das composições farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira familiar a qualquer versado na técnica (vide, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wlkins]), trazendo as formas cristalinas da presente invenção, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica em conjunto com materiais veículos sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis adequados, não-tóxicos, inertes e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos habituais.

[0048] 14) Uma modalidade adicional da invenção se refere às composições farmacêuticas compreendendo como ingrediente ativo uma forma cristalina do Composto (S)-(2- (6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2- metilpirrolidin-1-il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) fenil) metanona de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 13), e pelo menos um material veículo farmaceuticamente aceitável.

[0049] Tais composições farmacêuticas de acordo com a modalidade 14) são especialmente úteis para a prevenção ou tratamento de doenças ou transtornos relacionados com o sistema da orexina, tais como especialmente, transtornos de ansiedade, transtornos de dependência do vício, disfunções cognitivas, transtornos de humor, transtornos do apetite ou do sono.

[0050] 15) Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade 14), em que a referida composição farmacêutica está na forma de um comprimido.

[0051] 16) Uma modalidade adicional da invenção se refere com uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade 14), em que a referida composição farmacêutica está na forma de uma cápsula.

[0052] 17) Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma forma cristalina do Composto (S)-(2-(6- cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1 -il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil) metanona de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 13) [especialmente a forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades 2) a 7)], para utilização na fabricação de uma composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica compreende como ingrediente ativo o composto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)- 2-metil-pirrolidin-1-il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il) fenil) metanona, e material veículo aceitável, pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0053] Para evitar qualquer dúvida, a modalidade 17) se refere à forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 13) [especialmente a forma cristalina de acordo com qualquer uma das 2 modalidades) a 7)], que é apropriada/a qual é utilizada como etapa de isolamento final do Composto (por exemplo, a fim de satisfazer os requisitos de pureza de produção farmacêutica), enquanto que a composição farmacêutica final de acordo com a modalidade 17) pode ou não pode conter a referida forma cristalina (por exemplo, porque a forma originalmente cristalina do Composto é adicionalmente transformada durante o processo de fabricação e/ou é dissolvida no material (s) veículo farmaceuticamente aceitável, sendo assim, na composição farmacêutica final, o Composto pode estar presente em forma não cristalina, em outra forma cristalina, ou na forma dissolvida, ou semelhantes).

[0054] 18) Uma modalidade adicional da invenção se refere assim a uma composição farmacêutica que compreende como ingrediente ativo o composto (S)-(2-(6- cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin- 1-il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) fenil) metanona, em que a referida composição farmacêutica é fabricada utilizando uma forma cristalina do Composto (S)-(2-(6- cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-pirrolidin- 1-il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) fenil) metanona de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 13) [especialmente a forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades 2) a 7)] e material veículo, pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0055] 19) Uma modalidade adicional da invenção se refere com uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade 18), em que a referida composição farmacêutica está na forma de uma cápsula.

[0056] 20) Uma modalidade adicional da invenção se refere com uma composição farmacêutica de acordo com as modalidades 18) ou 19), em que tal composição farmacêutica é uma formulação à base de lipídeos (para referência vide, por exemplo, CW Pouton, CJH Porter, Advanced Drug Delivery Reviews 60 (2008) 625-637, cuja descrição é integralmente incorporada).

[0057] 21) Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade 18), em que tal composição farmacêutica é uma dispersão sólida amorfa.

[0058] 22) Uma modalidade adicional da invenção se refere com uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade 21), em que a referida composição farmacêutica está na forma de um comprimido, ou na forma de uma cápsula.

[0059] Tais composições farmacêuticas de acordo com modalidades 18) a 22) são especialmente úteis para a prevenção ou tratamento de doenças ou transtornos relacionados com o sistema da orexina, tais como transtornos do sono, transtornos de ansiedade, transtornos de abstinência do vício, disfunções cognitivas, transtornos de humor, ou transtornos do apetite; especialmente para a prevenção ou tratamento de doenças ou transtornos acima, onde é necessário um curto início de ação (como especialmente distúrbios do sono ou transtornos de ansiedade).

[0060] 23) Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma forma cristalina do Composto (S)-(2-(6- cloro-7-metil-1H-benzo[d imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1 -il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) fenil) metanona de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 13), para utilização na prevenção ou tratamento de doenças ou transtornos relacionadas com o sistema da orexina, notavelmente doenças ou transtornos de saúde mental nomeadamente relativas às disfunções orexinérgicas.

[0061] 24) Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma forma cristalina do composto (S)-(2-(6- cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin- 1-il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil) metanona de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 13), para utilização na preparação de um medicamento para o prevenção ou tratamento de doenças ou transtornos relacionadas ao sistema da orexina, notavelmente doenças de saúde mental ou doenças relacionadas a disfunções orexinérgicas.

[0062] 25) Uma modalidade adicional da invenção se refere às composições farmacêuticas de acordo com qualquer uma das modalidades 14) a 16), ou 18) a 22), para a prevenção ou tratamento de doenças ou transtornos relacionados ao sistema da orexina, nomeadamente doenças mentais ou transtornos relativos às disfunções orexinérgicas.

[0063] 26) Uma modalidade adicional da invenção se refere a qualquer uma das modalidades 23) a 25), em que as referidas doenças ou transtornos relacionados ao sistema da orexina são doenças ou doenças mentais relacionadas às disfunções orexinérgicas selecionadas a partir do grupo que consiste em transtornos do sono, transtornos de ansiedade distúrbios de abstinência do vício, transtornos cognitivos, transtornos de humor e transtornos do apetite (especialmente distúrbios do sono, distúrbios de ansiedade e transtornos de abstinência).

[0064] 25) Uma modalidade adicional da invenção se refere a qualquer uma das modalidades 22) a 25), em que as referidas doenças ou transtornos relacionados com o sistema da orexina são doenças de saúde mental ou transtornos relacionados às disfunções orexinérgicas selecionadas a partir do grupo que consiste em transtornos do sono selecionados do grupo que consiste em dissomnias, parasomnias, transtornos do sono associados a uma condição médica geral e transtornos do sono induzidos por substâncias; distúrbios da ansiedade; e distúrbios de abstinência.

[0065] Tais transtornos relacionados com disfunções orexinérgicas são doenças ou transtornos onde é necessário um antagonista de um receptor de orexina humano, nomeadamente transtornos de saúde mental relacionados com disfunções orexinérgicas. Os distúrbios acima mencionados podem em particular ser definidos como compreendendo transtornos do sono, transtornos de ansiedade, transtornos de abstinência, disfunções cognitivas, transtornos de humor, ou transtornos do apetite. Em uma submodalidade, os distúrbios acima mencionados compreendem especialmente transtornos de ansiedade, transtornos de abstinência e transtornos de humor, notavelmente transtornos de ansiedade e transtornos de abstinência. Em outra submodalidade, os distúrbios acima mencionados compreendem especialmente distúrbios do sono.

[0066] Além disso, outros distúrbios relacionados com disfunções orexinérgicas são selecionados a partir do tratamento, controle, melhora ou redução do risco de epilepsia, incluindo a epilepsia de ausência; tratamento ou controle da dor, incluindo a dor neuropática; tratamento ou controle da doença de Parkinson; tratamento ou controle da psicose incluindo mania aguda e doença bipolar; tratamento ou controle do acidente vascular cerebral, em particular acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico; bloqueio de uma resposta emética ou seja, náuseas e vômitos; e tratamento ou controle da agitação, isoladamente ou comórbido com outra condição médica.

[0067] Os transtornos de ansiedade podem ser distinguidos pelo objetivo primário ou especificidade de ameaça, variando de difusos como em distúrbios de ansiedade generalizada, a circunscritos como encontrado em ansiedades fóbicas (PHOBs) ou distúrbios de estresse pós-traumático (PTSDs). Os transtornos de ansiedade podem, assim, ser definidos como compreendendo distúrbios de ansiedade generalizada (GAD), transtorno obsessivo-compulsivo (OCDs), transtornos de estresse agudo, distúrbios de estresse pós- traumático (PTSDs), transtornos do pânico (PADs), incluindo ataques de pânico, ansiedade fóbica (PHOBs), fobia específica, fobia social (transtorno de ansiedade social), ato de evitar alguma coisa, transtornos somatoformes incluindo hipocondria, transtorno de ansiedade de separação, transtornos de ansiedade devido a uma condição médica geral e transtornos de ansiedade induzido por substância. Em uma submodalidade, os exemplos particulares de transtornos de ansiedade induzidos por ameaça circunscrita são ansiedade fóbicas ou distúrbios de estresse pós-traumático. Os transtornos de ansiedade incluem especialmente distúrbios pós-traumáticos de estresse, transtorno obsessivo-compulsivo, ataques de pânico, ansiedade fóbica e evasão.

[0068] Transtornos de abstinência podem ser definidos como a dependência de um ou mais estímulos gratificantes, nomeadamente a um estímulo gratificante. Tais estímulos gratificantes podem ser de origem natural ou sintética. Exemplos de tais estímulos gratificantes são substâncias/fármacos {de origem natural ou sintética; tais como cocaína, anfetaminas, opiaceos [de origem natural ou (semi) sintética, tais como a morfina ou heroína], cannabis, etanol, mescalina, nicotina, e similares}, tais substâncias e/ou fármacos podendo ser consumidos propriamente ou em combinação; ou outros estímulos gratificantes {de qualquer origem natural (tais como alimento, doce, gordura, ou sexo, e assim por diante), ou de origem sintética [tais como jogos de azar ou internet/ TI (tais como jogos sem moderação, ou envolvimento impróprio em sites sociais ou blogs). Em uma submodalidade, transtornos de dependência relativos ao uso de substâncias psicoativas, abuso, buscando e reintegração são definidos como todos os tipos de vícios psicológicos ou físicos e seus componentes de tolerância e dependência relacionados. Transtornos de dependência relacionados com substâncias incluem, especialmente, transtornos por uso de substâncias que causam dependência, o desejo pela substância e abuso de substâncias; transtornos induzidos por substâncias tais como intoxicação por substância, abstinência de substâncias e delírio induzido por substância. A expressão "prevenção ou tratamento de dependências" (ou seja, o tratamento preventivo ou curativo de pacientes que foram diagnosticados como possuindo um vício, ou como estando em risco de desenvolver dependência) se refere aos vícios decrescentes, nomeadamente diminuição do aparecimento de vícios, ao enfraquecimento da sua manutenção, para facilitar a retirada, a facilitar a abstinência, ou para atenuar, diminuir ou prevenir a ocorrência de reintegração de dependência (especialmente para diminuir o aparecimento de vícios, para facilitar a retirada, ou para atenuar, diminuir ou prevenir a ocorrência de reintegração de dependência).

[0069] Os transtornos de humor incluem episódio depressivo maior, episódio maníaco, episódio misto e episódio hipomaníaco; transtornos depressivos, incluindo transtorno depressivo maior, transtornos distímicos; transtornos bipolares, incluindo transtorno bipolar I, transtorno bipolar II (episódios depressivos maiores recorrentes com hipomania), transtorno ciclotímico; transtornos do humor, incluindo transtorno de humor devido a uma condição médica geral (incluindo os subtipos com características depressivas, com episódio semelhante a depressivo maior, com características maníacas, e com características mistas), transtorno de humor induzido por substância (incluindo os subtipos com características depressivas, com características maníacas, e com características mistas). Tais transtornos do humor são especialmente episódio depressivo maior, transtorno depressivo maior, transtorno de humor devido a uma condição médica geral; e transtorno de humor induzido por substâncias.

[0070] Distúrbios do apetite compreendem transtornos alimentares e transtornos por bebida. Os distúrbios alimentares podem ser definidos como compreendendo distúrbios alimentares associados com a ingestão excessiva de alimentos e complicações associadas a isso; anorexias; transtornos alimentares compulsivos; obesidade (devido a qualquer causa, seja genética ou ambiental); transtornos relacionados com a obesidade, incluindo excessos de alimentação e obesidade observada em pacientes com diabetes do tipo 2 (não insulino- dependentes); bulimias incluindo a bulimia nervosa; caquexia; e transtorno por excesso alimentar. Os transtornos de alimentação específicos compreendem disfunção metabólica; controle do apetite desregulado; obesidade compulsiva; bulimina ou anorexia nervosa. Em uma submodalidade, os transtornos alimentares podem ser definidos como especialmente compreendendo anorexia nervosa, bulimia, caquexia, transtorno de alimentação em excesso ou obesidades compulsivas. Os transtornos por bebida incluem polidipsias em transtornos psiquiátricos e todos os outros tipos de ingestão excessiva de líquido. A ingestão de alimentos patologicamente modificada pode resultar do apetite perturbado (atração ou aversão por comida); equilíbrio energético alterado (ingestão versus gasto); percepção perturbada da qualidade dos alimentos (elevado teor de gordura ou carboidratos, alta palatabilidade); disponibilidade alimentar perturbada (dieta sem restrição ou privação) ou o equilíbrio de água interrompido.

[0071] Disfunções cognitivas incluem déficits de atenção, aprendizagem e, sobretudo, funções de memória que ocorrem transitoriamente ou cronicamente em transtornos psiquiátricos, neurológicos, neurodegenerativos, doenças cardiovasculares e doenças imunológicas, e também ocorrem transitória ou cronicamente na população normal, saudável, jovens, adultos, ou especialmente na população que envelhece. As disfunções cognitivas, especialmente relacionadas com o aumento ou manutenção da memória em pacientes que tenham sido diagnosticados como tendo, ou estando em risco de desenvolver, doenças ou distúrbios em que a diminuição de memória (nomeadamente declarativa ou processual) é um sintoma [em demências particulares tais como demência frontotemporal, ou demência com corpos de Lewy, ou (especialmente) a doença de Alzheimer]. Especialmente, o termo "prevenção ou tratamento de disfunções cognitivas" se refere à melhora ou manutenção da memória em pacientes que têm uma manifestação clínica de disfunção cognitiva, especialmente expressa como um déficit de memória declarativa, ligado a demências, tais como demência frontotemporal, ou demência com corpos de Lewy, ou (especialmente) a doença de Alzheimer. Além disso, o termo "prevenção ou tratamento de disfunções cognitivas" também se refere a melhora da consolidação da memória em qualquer das populações de pacientes acima mencionadas.

[0072] Os distúrbios do sono compreendem dissomnias, parassomnias, distúrbios do sono associados a uma condição médica geral e distúrbios do sono induzidos por substância. Em particular, as dissomnias incluem distúrbios intrínsecos do sono (especialmente insônias, transtornos do sono relacionados com a respiração, transtorno de movimentos periódicos dos membros e síndrome das pernas inquietas), distúrbios do sono extrínsecos e distúrbios do sono do ritmo circadiano. Dissomnias incluem, nomeadamente, insônia, insônia primária, insônia idiopática, insônias associadas com a depressão, transtornos emocionais/humorais, envelhecimento, doença de Alzheimer ou déficit cognitivo; interrupções do sono REM; transtornos do sono relacionados à respiração; apneia do sono; transtorno de movimentos periódicos dos membros (mioclonia noturna), síndrome das pernas inquietas, distúrbio do ritmo circadiano do sono; transtorno do sono por mudança de turno no trabalho; e síndrome de jet-lag. Parasomnias incluem transtornos da excitação e distúrbios de transição sono-vigília; nomeadamente parasomnias incluem transtorno de pesadelo, distúrbio de terror no sono, e transtorno de sonambulismo. Distúrbios do sono associados com uma condição médica geral são em especial os distúrbios do sono associados com doenças tais como distúrbios neurológicos, distúrbios mentais, dor neuropática, e doenças de coração e pulmão. Transtornos do sono induzidos por substâncias incluem especialmente os subtipos do tipo insônia, tipo parassomnia e tipo misto, e inclui, nomeadamente, condições devido às drogas que causam reduções no sono REM como um efeito colateral. Os distúrbios do sono, especialmente incluem todos os tipos de insônias, distonias relacionadas com o sono; síndrome das pernas inquietas; apneias do sono; síndrome de jet-lag; distúrbio do sono por mudança do turno de trabalho, síndrome do atraso ou avanço da fase do sono, ou insônias relacionadas aos transtornos psiquiátricos. Além disso, os distúrbios do sono ainda incluem distúrbios do sono associados ao envelhecimento; tratamento intermitente de insônia crônica; insônia situacional transitória (novo ambiente, ruído) ou insônia de curto prazo devido ao estresse; tristeza; dor ou doença.

[0073] No contexto da presente invenção deve ser entendido que, em caso certas condições ambientais, tais como estresse ou medo (em que o estresse pode ser de origem social (por exemplo, estresse social) ou de origem física (por exemplo, estresse físico), incluindo o estresse causado pelo medo) facilitam ou precipitam qualquer um dos distúrbios ou doenças, tal como definido antes, os presentes compostos podem ser particularmente úteis para o tratamento de tal distúrbio ou doença ambientalmente condicionado.

[0074] A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou tratamento de uma doença ou transtorno mencionado no presente documento compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente ativa de uma forma cristalina do Composto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2- metilpirrolidin-1-il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) fenil) metanona de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 13), ou de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 14 a 16), ou 18) a 20).

[0075] A presente invenção também se refere a um processo para a preparação do Composto em forma enantiomericamente enriquecida, e aos processos para a preparação e caracterização das formas cristalinas do composto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H benzo[d]imidazol-2-il)- 2-metil-pirrolidin-1-il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il) fenil) metanona de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 13). Os referidos processos estão descritos nas modalidades 6) e 12), bem como nos procedimentos da parte experimental abaixo. PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS: Abreviaturas (como foram empregadas no presente documento anteriormente ou doravante): Ac - acetila (tal como em OAc = acetato, AcOH = ácido acético) AcOH - ácido acético Anh. - anidro aq. - aquoso atm - atmosfera tBME - éter t-butilmetílico Boc - t-butoxicarbonila Boc2O - dicarbonato de di-t-butila BSA - albumina de soro bovino Bu - butila tal como em tBu = t-butila = butila terciária CC - cromatografia em coluna sobre gel de sílica CHO - Ovário de Hamster Chinês conc. - Concentrado DCE - 1,2-dicloroetano DCM - diclorometano DEA - dietilamina DIPEA - diisopropiletilamina DMF - N,N-dimetilformamida DMSO - dimetilsulfóxido EDC ELSD - Detector de espalhamento de luz evaporativo eq - Equivalente (s) ES - pulverização eletrostática Et - etila Et2O - éter dietílico EtOAc - acetato de etila EtOH - etanol Ex. - exemplo FC - cromatografia flash sobre gel de sílica FCS - soro fetal de vitela Fig. - Figura FLIPR - leitor de placa de imagiologia fluorescente h - Hora (s) HATU - 1-[bis (dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3- triazol [4,5-b] piridínio hexafluorofosfato 3-oxid HBSS - solução salina equilibrada de Hank HBTU - hexafluorfosfato de N,N,N',N'-Tetrametil- O-(1H-benzotriazol-1-il)urônio HEPES - ácido 4-(2-Hidroxietil)-piperazina-1- etanossulfônico 1H-NMR = ressonância magnética nuclear do próton HPLC - cromatografia líquida de alto desempenho LC-MS - Cromatografia Líquida - Espectroscopia de Massa Lit. - Literatura M - massa exata (como utilizado para LC-MS) Me - metila MeCN - acetonitrila MeOH - metanol MeI - iodeto de metila MHz - megahertz μL - microlitro min. - minuto (s) MS - espectroscopia de massa N - normalidade Pd(OAc)2 - diacetato de paládio Pd(PPh3)4 - tetracis (trifenilfosfina) paládio (0) PL-HCO3 - polímero suportado de hidrogenocarbonato ph - fenila PPh3 - trifenilfosfina Prep. - preparativo RH - umidade relativa RT - temperatura ambiente Sat. - Saturado TBTU - tetrafluorborato de O-(benzotriazol-l-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio TEA - trietilamina TFA - ácido trifluoracético Tf - trifluormetanossulfonila THF - Tetraidrofurano tR - tempo de retenção UV - ultravioleta I-Química

[0076] Todas as temperaturas são expressas em °C. Os materiais de partida comercialmente disponíveis foram utilizados como recebidos, sem purificação adicional. Os compostos são purificados por cromatografia em coluna flash em sílica gel (FC) ou por HPLC preparativa. Os compostos descritos na presente invenção são caracterizados por LC-MS (tempo de retenção de tR é fornecido em min.; peso molecular obtido a partir do espectro de massa é fornecido em g/mol, utilizando as condições listadas abaixo). Se a massa não for detectável, os compostos também serão caracterizados por 1H-RMN (400 MHz: Bruker; os desvios químicos são fornecidos em ppm em relação ao solvente utilizado; multiplicidades: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto; p = pentupleto, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multipleto, br = largo, as constantes de acoplamento são dadas em Hz). HPLC preparativa para a purificação de compostos (condições C)

[0077] Coluna: Waters XBridge (10 μm, 75 x 30 mm). Condições: MeCN [eluente A]; água + 0,5% de NH4OH (25% aq.) [eluente B]; Gradiente: 90% de B ^ 5% de B durante 6,5 min. (fluxo: 75 mL/min.). Detecção: UV + ELSD. HPLC preparativa para a purificação de compostos (condições D)

[0078] Coluna: Waters Atlantis T3 OBD (10 μm, 75 x 30 mm). Condições: MeCN [eluente A]; água + 0,5% HCOOH [eluente B]; Gradiente: 90% de B ^ 5% de B durante 6,4 min. (fluxo: 75 mL/min.). Detecção: UV + ELSD. LC-MS com condições ácidas

[0079] Aparelho: Agilent Série 1100 com detecção por espectroscopia de massa (MS: Finnigan quadrupolo simples). Coluna: Agilent Zorbax SB-Aq, (3,5 μm, 4,6 x 50 mm). Condições: MeCN [eluente A]; água + 0,04% TFA [eluente B]. Gradiente: 95% de B ^ 5% de B durante 1,5 min. (Fluxo: 4,5 mL/min.). Detecção: UV + MS. Análise por difração de raios-X do pó (XRPD)

[0080] Padrões de difração de raio-X do pó foram coletados em um difratômetro de raios-X Bruker D8 Advance equipado com um detector de Lynxeye operado com radiação de CuKa-em modo de reflexão (acoplado dois teta/teta). Normalmente, o tubo de raios-X foi operado a 40 kV/40 mA. Um tamanho de etapa de 0,02° (2θ) e um período de tempo de etapa de 76,8 segundos ao longo de um intervalo de varredura de 3-50° em 2θ foram aplicados. A fenda de divergência foi ajustada para 0,3 fixo. Os pós foram ligeiramente pressionados para dentro um suporte da amostra de cristal simples de silício com a profundidade de 0,5 mm e as amostras foram giradas no seu próprio plano, durante a medição. Dados de difração são reportados utilizando radiação combinada Cu Kα1 e Kα2, sem decapagem de Kα2. A precisão dos valores 2θ tal como proporcionada no presente documento está na gama de +/- 0,1 -0,2°, como é geralmente o caso para os padrões de difração de raios-X do pó convencionalmente registrados. Análise de sorção gravimétrica de vapor (GVS)

[0081] As medições foram realizadas e a forma cristalina 1 do Composto e a forma cristalina 2 em um instrumento de multi-amostras SPS 100n (Projekt Messtechnik, Ulm, Alemanha) operado no modo de escalonamento a 25°C. A amostra foi deixada equilibrar a 40% de umidade relativa antes de iniciar um programa de umidade pré-definida (40-0-95-0-95-40% de RH, etapas de 5% ΔRH e com um tempo de equilíbrio máximo de 24 horas por etapa foram aplicados. Foram empregados 20 a 30 mg de cada amostra. A classificação higroscópica é realizada de acordo com o European Pharmacopoeia Technical Guide (1999, página 86), por exemplo, aumento ligeiramente higroscópico da massa é inferior a 2% e igual ou superior a 0,2% massa/ massa; aumento higroscópico da massa é inferior a 15% e igual ou superior a 2% massa/massa. A variação da massa entre 40% de umidade relativa e 80% de umidade relativa na primeira varredura de adsorção é considerada. Calorimetria de varredura diferencial (DSC)

[0082] Os dados de DSC foram coletados em um Sistema Mettler Toledo STARe (módulo DSC822e, célula de medição com sensor de cerâmica e software STAR Versão 9.20), equipado com um autoamostrador de 34 posições. O instrumento foi calibrado para a energia e temperatura utilizando índio certificado. Tipicamente 1-5 mg de cada amostra, em um recipiente de alumínio perfurado automaticamente, foram aquecidos a 10°C min-1,a menos que indicado de outra forma, a partir de -20°C a 280°C. Uma purga de nitrogênio a 20 mL min-1 foi mantida sobre a amostra. Temperaturas de pico são relatadas por pontos de fusão. Análise termogravimétrica (TGA)

[0083] Os dados de TGA foram coletados em um Sistema Mettler Toledo STARe (módulo TGA851e e software STAR versão 9.20) equipado com um autoamostrador de 34 posições Tipicamente, cerca de 5 mg de uma amostra, num recipiente de alumínio perfurado automaticamente, foram aquecidos a 10°C min-1,a menos que indicado de outra forma, a partir de 30°C a 250°C. Uma purga de nitrogênio a 10 mL min-1 foi mantida sobre a amostra. Exemplo de Referência 1 1) Síntese de ácido 5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol- 2-il) benzoico

[0084] Ácido 2-Iodo-5-metóxi benzoico (15,0 g; 53,9 mmol) é dissolvido em DMF anidro (45 mL) seguido por adição de 1 H-1,2,3-triazol (7,452 g; 108 mmol) e carbonato de césio (35,155 g; 108 mmol). Por meio da adição de carbonato de césio a temperatura da mistura reacional aumenta para 40°C e gás é liberado a partir da mistura de reação. Iodeto de cobre (I)(514 mg; 2,7 mmol) é adicionado. Isso desencadeia uma reação fortemente exotérmica e a temperatura da mistura reacional atinge 70°C no prazo de poucos segundos. A agitação continua durante 30 minutos. Em seguida, o DMF é evaporado sob pressão reduzida, seguido por adição de água (170 mL) e EtOAc (90 mL). A mistura é agitada vigorosamente e em razão da adição de ácido cítrico monoidratado, o pH é ajustado para 3-4. O precipitado é filtrado e lavado com água e EtOAc e descartado. O filtrado é vertido em um funil de separação e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída novamente com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente é evaporado para fornecer 7,1 g de 5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico na forma de um pó branco com 94% pureza (6% de impureza é o derivado de triazol ligado regioisomericamente a N1); tR [min.] = 0,60; [M + H]+ = 220,21 2) Síntese de ácido (S)-1-(t-butoxicarbonil)-2- metilpirrolidina-2-carboxílico

[0085] Cloridrato de 2-metil-L-prolina (99,7 g; 602 mmol) é dissolvido em mistura de 1/1 de MeCN e água (800 mL) e trietilamina (254 mL; 1.810 mmol) são adicionadas. A temperatura da mistura de reação se eleva ligeiramente. A mistura de reação é resfriada para 10°C a 15°C seguido por adição cuidadosa de uma solução de Boc2O (145 g; 662 mmol) em MeCN (200 mL) por 10 minutos. A agitação a temperatura ambiente continua por 2 horas. MeCN é evaporado em pressão reduzida e solução aquosa de NaOH (2M; 250 mL) é adicionada à parte aquosa residual da mistura de reação. A camada de água é lavada com Et2O (2 x 300 mL) então resfriada a 0°C seguido por adição lenta e cuidadosa de HCl (25%) para ajustar o pH para 2. Durante esse procedimento é formada uma suspensão. O precipitado é filtrado e seco em HV para fornecer 110,9 g do composto título como um pó bege; tR [min] = 0,68; [M+H]+ = 230,14. 3) Síntese de carboxilato de 2-((2-amino-4-cloro- 3-metilfenil)carbamoil)-2-metilpirrolidina-1

[0086] Ácido (S)-1-(t-butoxicarbonil)-2- metilpirrolidina-2-carboxílico (60 g; 262 mmol) e HATU (100 g; 264 mmol) é suspenso em DCM (600 mL) seguido pela adição de DIPEA (84,6 g; 654 mmol) e 6-cloro-2,3-diaminotolueno (41 g; 262 mmol). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 14 horas e depois concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo adiciona-se água seguido por extração do produto com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para fornecer 185 g do composto do título na forma de um óleo acastanhado escuro, que é utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional; tR [min] = 0,89; [M + H]+ = 368,01. 4) Síntese de carboxilato de 2-(5-cloro-4-metil- 1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidina-1 de (S)-tbutila

[0087] 2-((2-amino-4-cloro-3-metilfenil) carbamoil)-2-metilpirrolidina-1- carboxilato de (S)-t- butila (185 g; 427 mmol) são dissolvidos em AcOH (100%; 611 mL ), aquecidos a 100°C e a agitação continuou durante 90 minutos. O AcOH é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em DCM, seguido por adição cuidadosa de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas, a fase aquosa é extraída mais uma vez com DCM, as fases aquosas combinadas são secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para se obter 142,92 g do composto em epígrafe como um óleo castanho escuro, que é utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional; tR [min] = 0,69; [M + H]+ = 350,04. 5) Síntese de cloridrato de (S)-5-cloro-4-metil- 2-(2-metilpirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol

[0088] Carboxilato de 2-(5-cloro-4-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidina-1 (S)-t-butila (355,53 g; 1,02 mol) é dissolvido em dioxano (750 mL) seguido de adição cuidadosa de uma solução de HCl em dioxano (4M; 750 mL; 3,05 mol). A mistura de reação é agitada durante 3 horas, seguido pela adição de ET2O (800 mL) o que provocou a precipitação do produto. O sólido é separado por filtração e seco em alto vácuo para se obter 298,84 g do composto em epígrafe como um pó avermelhado; tR [min] = 0,59; [M + H] + = 250,23. 6) Síntese de [(S)-2-(5-cloro-4-metil-1H- benzoimidazol-2-il)-2-metil-pirrolidin-1-il-(5-metóxi-2- [1,2,3]-triazol-2-il-fenil)-metanona

[0089] Cloridrato de (S)-5-cloro-4-metil-2-(2- metilpirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (62,8 g; 121 mmol) é dissolvido em DCM (750 mL) seguido da adição de ácido 5-metóxi-2-(2H-1 2,3-triazol-2-il) benzoico (62,8 g; 121 mmol) e DIPEA (103 mL; 603 mmol). A agitação continua durante 10 minutos, seguido pela adição de HATU (47 g; 124 mmol). A mistura de reação é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em EtOAc (1.000 mL) e lavados com água (3x 750 mL). A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por CC com EtOAc/hexano = 2/1 para fornecer 36,68 g do composto do título como um pó branco amorfo. tR [min] = 0,73; [M + H] + = 450,96 Tabela 1: Dados de caracterização para o Composto como base livre na forma amorfa II. Preparação das formas cristalinas do Composto Exemplo 1: Preparação e caracterização do composto na forma cristalina 1 a) Preparação do material de sementeira do Composto na forma cristalina 1

[0090] O Composto, 0,2 g, como um material amorfo foi dissolvido em 2 mL de MeOH em um frasco de 7 mL. A amostra foi deixada aberta à temperatura ambiente e evaporou no fim de semana. Uma massa amorfa com alguns poucos cristais foi obtida como observado sob polares cruzados. MeOH, 0,05 mL, foi adicionado, o frasco foi fechado e a amostra foi submetida a ultrassons durante 1 minuto e aquecido a 40°C. A repetição deste procedimento 3 a 4 vezes conduziu a uma cristalização adicional e após cerca de 15 min., a amostra foi ainda agitada a 25°C durante 1 h. Em seguida, o sólido foi isolado, seco a pressão reduzida (2 mbar, temperatura ambiente) durante 4 horas e deixado equilibrar aberto à temperatura ambiente e 58% de umidade relativa durante 2 horas. Um pó esbranquiçado foi obtido que é o Composto na forma cristalina 1. Pode ser necessário repetir este procedimento várias vezes para se obter material suficiente para ser usado para a sementeira. Como alternativa, 0,4 mL de uma mistura de etanol/água com razão em volume/volume de 1/4 pode ser adicionada a 0,1 g de composto como material amorfo. Tal mistura é deixada em repouso fechada por até três dias. Isolamento, secagem e equilíbrio como descrito acima resultam no composto em uma forma cristalina 1. b) Preparação do Composto na forma cristalina 1

[0091] Duas gramas do composto são misturados com 8 mL de uma mistura de etanol/água com razão volume/volume de 1/4 e cerca de 0,05 g de sementes obtidas com um procedimento tal como descrito acima. A amostra é agitada durante a noite à temperatura ambiente e o sólido é isolado, seco a pressão reduzida (2 mbar, temperatura ambiente) durante quatro horas e deixado equilibrar aberto à temperatura ambiente e 58% de umidade relativa durante 2 horas. Um pó branco foi obtido que é o Composto na forma cristalina 1. Tabela 2: Dados de caracterização para o composto na forma cristalina 1 Exemplo 2: Preparação e Caracterização do Composto na Forma Cristalina 2

[0092] Acetonitrila 0,05 mL e 0,01 g de composto sob a forma cristalina 1 são misturados com um agitador magnético, em um balão de vidro de 4 mL a temperatura ambiente durante até 3 dias. O sólido é isolado e seco em pressão reduzida (30 min. a 2mbar) e o sólido é o Composto na forma cristalina 2. Alternativamente 0,1 mL de metil- isobutil-cetona e 0,015 g do Composto sob a forma cristalina 1 são misturados com um agitador magnético, em um balão de vidro de 4 mL a temperatura ambiente durante até 3 dias. O sólido é isolado e seco em pressão reduzida (2 horas a 2 mbar) e o sólido é o Composto na forma cristalina 2. Tabela 3: Dados de caracterização para o Composto na forma cristalina 2 Técnica; Resumo de dados; Observações

III. Ensaios biológicos

[0093] Para caracterizar adicionalmente a atividade biológica do Composto, atividades antagonistas em ambos os receptores da orexina foram medidos utilizando o procedimento a seguir: Ensaio in vitro: Medições de cálcio intracelular:

[0094] Células de ovário de hamster chinês (CHO) que expressam o receptor da orexina-1 humana e o receptor da orexina-2 humana, respectivamente, são cultivadas em meio de cultura (Ham F-12 com L-Glutamina) contendo 300 μg/mL de G418, 100 U/mL de penicilina, 100 μg/mL de estreptomicina e 10% de soro fetal e vitela inativado por aquecimento (FCS). As células são semeadas em 20.000 células/poço em placas estéreis de fundo redondo límpidas de 384 poços escuros (Greiner). As placas semeadas foram incubadas durante a noite a 37°C em 5% de CO2. Orexina-A humana como agonista foi preparada como solução mestra 1 mM em MeOH:água (1:1), diluída em HBSS contendo 0,1% de albumina de soro bovino (BSA), NaHCO3: 0,375 g/L e 20 mM HEPES para uso no ensaio a uma concentração final de 3 nM. Os antagonistas são preparados como uma solução de estoque 10 mM em DMSO, em seguida, diluídos em placas de 384 poços, usando DMSO, seguido de uma transferência das diluições em HBSS contendo 0,1% de albumina de soro bovino (BSA), NaHCO3: 0,375 g/L e 20 mM de HEPES. No dia do ensaio, 50 μL de tampão de coloração (HBSS contendo 1% de FCS, HEPES 20 mM, NaHCO3: 0,375 g/L, 5 mM de probenecida (Sigma) e 3 μM do indicador de cálcio fluorescente Fluo-4 AM (1 mM solução mestra em DMSO, contendo 10% de Pluronic) são adicionados a cada poço. As células-placas de 384 poços são incubadas durante 50 min. a 37°C em 5% de CO2 seguido por equilíbrio à RT durante 30 min. antes da medição. Dentro do leitor de placa de imagiologia fluorescente (FLIPR Tetra, Molecular Devices), antagonistas são adicionados à placa em um volume de 10 μl/poço, incubados durante 120 min. e, finalmente, 10 μL/poço de agonista são adicionados. A fluorescência é medida em cada poço a intervalos de 1 segundo, e a altura de cada pico de fluorescência é comparada com a altura do pico de fluorescência induzida por um EC70 aproximado (por exemplo, 5 nM) de orexina-A com veículo no lugar do antagonista. O valor de IC50 (a concentração do composto necessária para inibir 50% da resposta agonista) é determinado e pode ser normalizado utilizando o valor de IC50 obtido de um composto de referência na placa. Condições otimizadas são alcançadas por ajuste da velocidade de pipetagem e regime de divisão de células. Os valores de IC50 calculados podem variar dependendo do desempenho do ensaio celular diário. Flutuações deste tipo são conhecidas dos versados na técnica. Os valores médios de IC50 a partir de várias medições são fornecidos como valores médios. O composto foi medido no receptor da orexina-1 com um valor de IC50 de 2 nm. O Composto foi medido no receptor da orexina-2 com um valor de IC50 de 3 nm. Medição do cérebro e concentração sistêmica, após administração oral:

[0095] A fim de avaliar a penetração no cérebro, a concentração do composto é medida no plasma ([P]), e cérebro ([B]), amostrados 3 h (ou em diferentes pontos de tempo) após a administração oral (por exemplo, 100 mg/kg) aos ratos Wistar machos. O composto é formulado, por exemplo, em 100% de PEG 400. As amostras são recolhidas no mesmo animal, no mesmo ponto de tempo (+/- 5 min.). O sangue é amostrado a partir da veia cava caudal em recipientes com EDTA como anticoagulante e centrifugado para se obter plasma. O cérebro é amostrado depois de perfusão cardíaca de 10 mL de NaCl a 0,9% e homogeneizado em um volume de tampão de fosfato frio (pH 7,4). Todas as amostras são extraídas com MeOH e analisadas por LC-MS/MS. As concentrações são determinadas com a ajuda de curvas de calibração. Os resultados obtidos para o Composto: 3 h após a administração oral (100 mg/kg), n = 3): [P] = 1.280 ng/mL; [B] = 1.808 ng/g. Efeitos sedativos :EEG,EMG e índices comportamentais de vivacidade registrados por radiotelemetria in vivo em ratos Wistar

[0096] Sinais de eletroencefalografia (EEG) e eletromiografia (EMG) foram medidos por telemetria usando implantes radiotelemétricos em miniatura TL11M2-F20-EET (Data Science Int.) com dois pares de sondas diferenciais.

[0097] Implantação cirúrgica foi realizada com anestesia geral com cetamina/xilazina, para a colocação craniana de um par diferencial de eletrodos EEG e um par de sondas EMG inseridas em cada lado dos músculos do pescoço. Após a cirurgia, os ratos recuperaram-se em uma câmara termorregulada e receberam tratamento com analgésico de buprenorfina por via subcutânea duas vezes por dia durante 2 d. Eles foram então alojados individualmente e deixados em recuperação durante um mínimo de 2 semanas. Depois disso, os ratos em suas gaiolas, foram colocados em uma caixa ventilada e com som atenuado em um ciclo de 12 horas de luz e 12 de escuro, para aclimatação antes dos registros de EEG/EMG contínuos serem iniciados. A tecnologia de telemetria que foi empregada neste estudo permite a aquisição precisa e livre de estresse de biossinais em ratos colocados em suas gaiolas sem sondas de registro restringindo seus movimentos. As variáveis analisadas incluíram quatro estágios diferentes de vigilância e sono, atividade espontânea na gaiola e da temperatura corporal. Os estágios de sono e vigília foram avaliados por meio de um software de pontuação do roedor (Somnologica Science) processando diretamente biossinais elétricos em épocas contínuas de 10 segundos. A pontuação se baseia na estimativa de frequência para EEG e na discriminação de amplitude para a atividade EMG e locomotora. Com essas medições, o software determina a probabilidade de que todos os componentes dentro de cada época melhor representam vigília ativa (AW), vigília silenciosa (QW), sono não REM (NREM) ou sono REM (REM). A porcentagem de tempo total gasto no AW, QW, NREM- e sono REM foi calculada para um período de 12 h de luz ou escuro. A latência para o início dos primeiros episódios de sono NREM- e REM significativos e a frequência e duração dos episódios também foram calculados. AW, QW, sono NREM- e sono REM, a atividade na gaiola e a temperatura corporal foram medidos na linha de base durante pelo menos um ciclo circadiano total (12 h noite, 12 h dia) antes de um composto de teste ser administrado. Se as medições da linha de base indicassem que os animais eram estáveis, composto de teste ou veículo seria administrado no começo da noite por gavagem oral ao final do período de dia de 12 horas de linha e base imediatamente antes do aumento noturno na orexina e atividade em ratos. Todas as variáveis foram subsequentemente registradas durante 12 h a seguir à administração do antagonista do receptor de orexina.

[0098] Composto foi testado neste ensaio (dosagem oral: 30 mg/kg po; efeitos analisados ao longo de 6 horas): Os resultados são: -24% em vigília ativa, -31% na atividade de gaiola, 27% em sono NREM, +53% no sono REM; quando comparados aos controles do veículo.

Claims (7)

1. Forma cristalina de hemi-hidrato do composto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil- pirrolidin-1-il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona; caracterizada por: - presença de picos no diagrama de difração de raios-X do pó com os seguintes ângulos de refração 2θ: 8.6°, 11.5°, 13.4°, 14.6°, 15.2°, 15.5°, 19.3°, 21.3°, 22.4°, e 26.4°; e - um evento endotérmico amplo na faixa de cerca de 50 a 160°C como medido por calorimetria de varredura diferencial; em que dito diagrama de difração de raios-X do pó é obtido pelo uso combinado de radiação Cu Kα1 e Kα2, sem decapagem de Kα2; e a precisão dos valores de 2θ está na faixa de 2θ +/- 0,2°.

2. Forma cristalina de hemi-hidrato do composto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil- pirrolidin-1-il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por dita forma cristalina ser obtida por: a) mistura de 2 g de composto como um material amorfo com 8 mL de uma mistura de etanol/água com razão em volume/volume de 1/4; b) adição de cerca de 0,05 g de cristais de semente do composto na forma cristalina 1; c) agitação a 300 rpm durante cerca de 16 horas à temperatura ambiente; d) filtração e lavagem da torta com 2 mL de etanol/água 1/4 (v/v) e secagem do produto à temperatura ambiente e à pressão reduzida de cerca de 10 mbar durante 4 horas; e e) equilíbrio aberto à temperatura ambiente e cerca de 60% de umidade relativa durante 2 horas.

3. Forma cristalina de hemi-hidrato do composto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil- pirrolidin-1-il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por dita forma cristalina ser para uso como um medicamento.

4. Composição farmacêutica caracterizada por dita composição farmacêutica compreender como ingrediente ativo uma forma cristalina de hemi-hidrato do composto (S)-(2-(6- cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-pirrolidin- 1-il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona, conforme definida na reivindicação 1 ou 2, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

5. Forma cristalina de hemi-hidrato do composto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil- pirrolidin-1-il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por dita forma cristalina de hemi-hidrato ser para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo nos transtornos do sono selecionados do grupo consistindo em dissonias, parassonias, transtornos do sono associados com uma condição médica geral e distúrbios do sono induzidos por substâncias; distúrbios da ansiedade; e distúrbios de dependência.

6. Uso de uma forma cristalina de hemi-hidrato do composto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)- 2-metil-pirrolidin-1-il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona, conforme definida na reivindicação 1 ou 2, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno selecionado a partir do grupo que consiste em transtornos do sono, transtornos de ansiedade, transtornos de dependência, disfunções cognitivas, transtornos de humor e transtornos de apetite.

7. Uso de uma forma cristalina de hemi-hidrato do composto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)- 2-metil-pirrolidin-1-il) (5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por dito medicamento ser para o tratamento de uma insônia.