ES2769607T3 - Derivados de prolina sulfonamida como antagonistas del receptor de orexina - Google Patents

Abstract

El compuesto (3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para su uso como un medicamento.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de prolina sulfonamida como antagonistas del receptor de orexina

La presente invención se refiere al uso del compuesto (3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-metoxibencensulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico como medicamento, a composiciones farmacéuticas que contienen dicho compuesto y al uso de dicho compuesto o composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina, en especial, para la prevención o el tratamiento de trastornos del sueño, trastornos de ansiedad, trastornos de adicción, disfunciones cognitivas, trastornos anímicos o trastornos del apetito. La invención además se refiere a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparación de dicho compuesto.

Las orexinas (orexina A u OX-A y orexina B u OX-B) son nuevos neuropéptidos que fueron hallados en 1998 por dos grupos de investigación, la orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28 aminoácidos [Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585]. Las orexinas se producen en neuronas discretas del hipotálamo lateral, y se unen a los receptores acoplados a proteína G (receptores OX1 y OX2). El receptor de orexina-1 (OX1 ) es selectivo para OX-A, y el receptor de orexina-2 (OX2) es capaz de unión a o X-A, al igual que a OX-B. Se ha hallado inicialmente que las orexinas estimulan el consumo de alimentos en ratas, lo que sugiere un papel fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de retroalimentación central que regula el comportamiento de la alimentación [Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585].

Por otra parte, los neuropéptidos de orexina y los receptores de orexina cumplen un papel esencial y central en la regulación de los estados de vigilia circadianos. En el cerebro, las neuronas de orexina recogen entrada sensorial alrededor de los estados internos y externos, y envían proyecciones axonales intrahipotalámicas al igual que proyecciones largas, a muchas otras regiones del cerebro. La distribución particular de las fibras de orexina y los receptores en las regiones de prosencéfalo basal, estructuras límbicas y tronco encefálico - áreas relacionadas con la regulación del despertar, el sueño y la reactividad emocional - sugiere que las orexinas ejercen funciones esenciales como reguladores de la excitación de comportamiento; mediante la activación del disparo celular promotor de la vigilia, las orexinas contribuyen a orquestar todos los sistemas de excitación cerebral que regulan la actividad circadiana, el balance energético y la reactividad emocional. Este papel abre grandes oportunidades terapéuticas para dirigirse médicamente a numerosos trastornos mentales que posiblemente se relacionan con las disfunciones orexinérgicas [véanse, por ejemplo, las referencias de: Tsujino, N. y Sakurai, .T, "Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward systems", Pharmacol. Rev., 2009, 61: 162-176; y Carter, M. E. y col., "The brain hypocretins and their receptors: mediators of allostatic arousal", Curr. Op. Pharmacol., 2009, 9: 39-45] que se describen en las siguientes secciones.

Se observó que las orexinas regulan los estados de la vigilia y el sueño (Chemelli, R. M. y col., Cell, 1999, 98, 437­ 451). La infusión de orexinas de manera intracerebral en ratas condujo a la mejorada actividad de comportamiento, excitación, demora del inicio de REM (sigla en inglés de movimientos oculares rápidos) y el mantenimiento de la activación cortical [Kiwaki, K. y col., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004, 286 (4), E551-559; Piper, D. C., y col., Eur. J. Neurosa., 2000, 12 (2), 726-730; Samson W. K. y col., Acta Physiol (Oxf) 2010, 198 (3), 313-324]. Las neuronas productoras de orexina son activas durante la vigilia, y se apagan durante el sueño [véase, por ejemplo, la referencia de Lee M. G. y col., J. Neurosci, 2005, 25 (28), 6716-6720; Mileykovskiy, B. Y. y col., Neuron 2005, 46 (5), 787-798]. Los niveles de orexina-A en el líquido cefalorraquídeo de varias especies fluctúan de acuerdo con los ritmos circadianos; son más altos durante los períodos de vigilia activos [Desarnaud F. y col., Sleep, 2004, 27 (5), 851-856; Kiyashchenko, L. I. y col., J. Neurosci., 2002, 22 (13), 5282-5286; Salomon, R. M. y col., Biol. Psychiatry 2003, 54 (2), 96-104; Zeitzer, J. M. y col., J. Neurosci., 2003, 23 (8), 3555-3560].

El compuesto (2R)-2-{(1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenilacetamida (WO 2005/118548), un antagonista del receptor de orexina dual, mostró efectividad clínica en humanos cuando se ensayó para la indicación de insomnio primario. En la rata, el compuesto ha demostrado disminuir el estado de alerta, caracterizado por disminuciones tanto en la vigilia activa como en la locomoción; y aumentar de manera dependiente de la dosis el tiempo transcurrido tanto en el sueño REM como en NREM (sigla en inglés de: movimientos oculares no rápidos) [Brisbare y col., Nature Medicine, 2007, 13, 150-155].

Además, tanto la evidencia anatómica como la funcional de los estudios in vitro e in vivo sugiere una interacción positiva importante del sistema de orexina endógeno con vías de recompensa del cerebro [Aston-Jones, G. y col., "Stress, eating and the reward system". Brain Res, 2010, 1314, 74-90; Sharf, R. y col., "Role of orexin/hypocretin in dependence and addiction", Brain Res., 2010, 1314, 130-138]. Las neuronas de orexina se activan con la exposición a señales contextuales relacionadas con la recompensa [Harris, G. C. y col., "A role for lateral hypothalamic orexin neurons in reward seeking", Nature, 2005, 437 (7058), 556-559] y la administración crónica de fármacos de abuso conduce a cambios de largo plazo en la expresión de orexina y/u OXR [Kane, J. K. y col., "Nicotine up-regulates expression of orexin and its receptors in rat brain", Endocrinology 2000, 141 (10), 3623-3629; Zhang, G. C., y col., "Long-lasting up-regulation of orexin receptor type 2 protein levels in the rat nucleus accumbens after chronic cocaine administration". J. Neurochem., 2007, 103 (1), 400-407]. Además, los ratones deficientes en orexina mostraron reducida preferencia de lugar condicionado a la morfina, y mostraron signos de abstinencia de morfina menos graves [Georgescu, D. y col., J. Neurosci., 2003, 23 (8), 3106-3111; Narita, M. y col., J. Neurosci., 2006, 26(2): 398-405]. El bloqueo farmacológico selectivo de OXR-1 redujo el restablecimiento de la búsqueda de cocaína inducida por señales y por estrés [Boutrel, B., y col., "Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior", Proc. Natl. Acad. Sci., 2005, 102 (52), 19168-19173; Smith, R J. y col., "Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking", Eur. J. Neurosa., 2009, 30 (3), 493-503; Smith, R. J. y col., "Orexin/hypocretin is necessary for context-driven cocaine-seeking", Neuropharmacology, 2010, 58 (1), 179-184]; el restablecimiento de la búsqueda de alcohol inducido por señales [Lawrence, A. J. y col., Br. J. Pharmacol., 2006, 148 (6), 752-759] y la autoadministración de nicotina [Hollander, J. A. y col., Proc. Natl. Acad. Sci., 2008, 105 (49), 19480­ 19485; LeSage, M.G. y col., Psychopharmacology, 2010, 209 (2), 203-212]. El antagonismo de OXR-1 además atenuó la expresión de CPP inducido por anfetamina y cocaína [Gozzi, A. y col., PLoS One 2011, 6 (1), e16406; Hutcheson D. M. y col., Behav. Pharmacol., 2011, 22 (2), 173-181], y redujo la expresión o el desarrollo de la sensibilización locomotora a anfetamina y cocaína [Borgland, S. L. y col., "Orexin A in the VTA is critical for the induction of synaptic plasticity and behavioral sensitization to cocaine". Neuron., 2006, 49 (4), 589-601; Quarta D et. al., "The orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamine-evoked dopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization". Neurochem. Int., 2010, 56 (1), 11-15].

El efecto de un fármaco para disminuir las adicciones puede ser modelado en mamíferos normales o particularmente sensibles utilizados como modelos animales [véase, por ejemplo, la referencia de Spealman et al, Pharmacol. Biochem. Behav. 1999, 64, 327-336; o T. S. Shippenberg, G. F. Koob, "Recent advances in animal models of drug addiction" en Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress; K. L. Davis, D. Charney, J. T. Doyle, C. Nemeroff (eds.) 2002; capítulo 97, pp. 1381-1397]. El compuesto (2R)-2-{(1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (WO 2005/118548), un antagonista del receptor de orexina dual, exhibió actividad farmacológica en un modelo de rata de autoadministración de nicotina [LeSage, M. G. y col., "Nicotine self-administration in the rat: effects of hypocretin antagonists and changes in hypocretin mRNA". Psychopharmacology, 2010, 209 (2), 203-212]. Otro antagonista del receptor de orexina dual, N-bifenil-2-il-1-{[(1 -metil-1H-bencimidazol-2-il)sulfanil]acetil}-L-prolinamida, inhibió el restablecimiento de nicotina para un reforzador condicionado, y redujo los cambios de comportamiento (sensibilización locomotora) y moleculares (respuestas de transcripción) inducidos por la administración repetida de anfetaminas en roedores [Winrow y col., Neuropharmacology 2009, 58 (1),185-94].

Varias líneas convergentes de evidencia demuestran un papel directo del sistema de orexina como modulador de la respuesta de estrés agudo. Por ejemplo, el estrés (es decir, el estrés psicológico o el estrés físico) se asocia con la mayor excitación y vigilia, lo que, a su vez, es controlado por las orexinas [Sutcliffe, J. G. y col., " The hypocretins: setting the arousal threshold". Nat. Rev. Neurosci., 2002, 3 (5), 339-349]. Las neuronas de orexina probablemente estén involucradas en la regulación coordinada de las respuestas de comportamiento y fisiológicas en entornos estresantes [Y. Kayaba y col., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2003, 285: R581-593]. La hipocretina/orexina contribuye a la expresión de algunas, si bien no la totalidad, de las formas de estrés y excitación [Furlong, T. M. y col., "Hypocretin/orexin contributes to the expression of some but not all forms of stress and arousal". Eur. J. Neurosci., 2009, 30 (8), 1603-1614]. La respuesta de estrés puede conducir a cambios drásticos, habitualmente, limitados por el tiempo, fisiológicos, psicológicos y comportamentales que pueden afectar el apetito, el metabolismo y el comportamiento de alimentación [Chrousos, G. P. y col., JAMA 1992, 267 (9), 1244-1252]. La respuesta de estrés agudo puede incluir cambios comportamentales, autónomos y endocrinológicos, tales como el favorecimiento de la mayor vigilia, la disminución de la libido, mayores ritmo cardíaco y tensión arterial, o un redireccionamiento del flujo sanguíneo para energizar los músculos, el corazón y el cerebro [Majzoub, J. A. y col., European Journal of Endocrinology, 2006, 155 (supl._1) S71-S76].

El compuesto (2R)-2-{(1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenilacetamida (WO 2005/118548), un antagonista del receptor de orexina dual, atenuó las respuestas cardiovasculares al miedo condicionado y la exposición a la novedad en ratas [Furlong, T. M. y col., Eur. J. Neurosci., 2009, 30 (8), 1603-1614]. Además, es activo en un modelo animal de miedo condicionado: el paradigma de la rata de sobresalto potenciado por el miedo (WO 2009/0047723), que se relaciona con los estados emocionales de enfermedades de miedo y ansiedad tales como ansiedades que incluyen fobias y trastornos de estrés postraumático (PTSD, según su sigla en inglés).

El sistema de orexina también está involucrado en el comportamiento del apetito y búsqueda de recompensa relacionado con el estrés (Berridge, C. W. y col., "Hypocretin/orexin in arousal and stress". Brain Res., 2009, 1314, 91­ 102). En ciertos casos, un efecto modulador sobre el estrés puede ser complementario a un efecto sobre el comportamiento del apetito y la búsqueda de recompensa como tal. Por ejemplo, un antagonista del receptor de orexina selectivo de OX1 fue capaz de evitar el restablecimiento de la búsqueda de cocaína inducida por el estrés de choque eléctrico al pie [Boutrel, B., y col., "Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaineseeking behavior", Proc. Natl. Acad. Sci., 2005, 102 (52), 19168-19173]. Además, se sabe que el estrés cumple una parte integral en la abstinencia, que se produce durante la cesación de la toma de drogas (Koob, G. F. y col., Curr Opin Investig Drugs 2010, 11 (1), 63-71).

La memoria humana está compuesta por múltiples sistemas que tienen diferentes principios de operación y diferentes sustratos neuronales subyacentes. La mayor distinción es entre la capacidad de la memoria consciente, declaratoria, y un grupo de capacidades de la memoria inconscientes, no declaratorias. La memoria declaratoria se divide adicionalmente en la memoria semántica y episódica. La memoria no declaratoria se subdivide adicionalmente en el aprendizaje de sensibilización y perceptivo, la memoria de procedimiento para habilidades y hábitos, el aprendizaje asociativo y no asociativo, y algunos otros. Si bien la memoria semántica se refiere al conocimiento general acerca del mundo, la memoria episódica es la memoria autobiográfica de sucesos. Las memorias de procedimiento se refieren a la capacidad de realizar operaciones sobre la base de habilidades, por ejemplo, habilidades motoras. La memoria de largo plazo se establece durante un procedimiento de múltiples etapas a través de cambios graduales que involucran diversas estructuras cerebrales, que comienzan con el aprendizaje, o la adquisición de memoria, o la formación. Posteriormente, la consolidación de lo que se ha aprendido puede estabilizar las memorias. Cuando las memorias de largo plazo son desenterradas, pueden retornar a un estado lábil en el cual el contenido original puede ser actualizado, modulado o interrumpido. A continuación, la reconsolidación puede nuevamente estabilizar las memorias. En una etapa tardía, la memoria de largo plazo puede ser resistente a la interrupción. La memoria de largo plazo es conceptual y anatómicamente diferente de la memoria de trabajo; esta última es la capacidad de mantener temporariamente una cantidad limitada de información en la mente. La investigación del comportamiento ha sugerido que el cerebro humano consolida la memoria de largo plazo en ciertos intervalos de tiempo claves. La fase inicial de la consolidación de la memoria puede producirse en los primeros minutos después de la exposición a una nueva idea o experiencia de aprendizaje. La siguiente, y posiblemente más importante fase puede producirse durante un período de tiempo más largo, tal como durante el sueño; de hecho, se ha sugerido que ciertos procedimientos de consolidación son dependientes del sueño [R. Stickgold y col., “Sleep-dependent memory consolidation”; Nature, 2005, 437, 1272­ 1278]. Se cree que los procedimientos de aprendizaje y memoria están fundamentalmente afectados en una diversidad de trastornos neurológicos y mentales, como el retardo mental, la enfermedad de Alzheimer o la depresión. De hecho, la pérdida de la memoria o el deterioro de la adquisición de memoria es un rasgo significativo de dichas enfermedades, y aún no ha surgido ninguna terapia eficaz para prevenir este procedimiento nocivo.

Se ha demostrado la memoria y el aprendizaje declarativo y no declarativo intactos en ratas tratadas con el compuesto (2R)-2-{(1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (documentos WO 2005/118548, WO 2007/ 105177), un antagonista del receptor de orexina dual [H. Dietrich, F. Jenck, Psychopharmacology, 2010, 212, 145-154]. Dicho compuesto además disminuyó los niveles cerebrales de beta amiloide (AP) al igual que el depósito de placa Ap luego de la aguda restricción de sueño en ratones transgénicos respecto de la proteína precursora amiloide [J. E. Kang y col., "Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle", Science, 2009, 326 (5955): 1005-1007]. Existe la hipótesis de que la acumulación de Ap en el espacio extracelular del cerebro es un evento crítico en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer. La generalmente conocida así llamada "hipótesis de la cascada amiloide " une Ap con la enfermedad de Alzheimer, y en consecuencia, con la disfunción cognitiva, expresada como el deterioro del aprendizaje y la memoria.

Como se reseña anteriormente, el sistema de orexina regula las funciones homeostáticas tales como el ciclo de sueño y vigilia, el equilibrio energético, las emociones y la recompensa [Tsujino, N., Sakurai, T. "Orexin/Hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward system". Pharmacol. Rev., 2009, 61 (2) 162­ 176]. Las orexinas además participan en la mediación de la respuesta del sistema nervioso autónomo y de comportamiento agudo al estrés [Zhang W. y col., "Multiple components of the defense response depend on orexin: evidence from orexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice". Auton. Neurosa., 2006, 126-127, 139-145]. Los trastornos anímicos, que incluyen todos los tipos de depresión y el trastorno bipolar, se caracterizan por el “ánimo” y sentimientos alterados, al igual que por trastornos del sueño (insomnio al igual que hipersomnio), el cambio en el apetito o el peso, y el menor placer y la pérdida de interés en las actividades diarias o en aquellas que eran disfrutadas anteriormente [Liu X, y col., "Insomnia and hypersomnia associated with depressive phenomenology and comorbidity in childhood depression", Sleep, 2007, 30 (1): 83-90]. En consecuencia, existe una fuerte razón fundamental por la que las alteraciones en el sistema de orexina pueden contribuir a los síntomas de los trastornos anímicos. Existe evidencia en humanos, por ejemplo, de que los pacientes deprimidos muestran variación diurna contundente en los niveles de orexina del LCR [Salomon R. M. y col., Biol. Psychiatry 2003, 54 (2), 96-104]. En modelos roedores de depresión, las orexinas también demostraron participar. La inducción farmacológica de un estado de comportamiento depresivo en ratas, por ejemplo, reveló una asociación con los mayores niveles de orexina hipotalámicos [Feng, P. y col., "Changes in brain orexin levels in a rat model of depression induced by neonatal administration of clomipramine". J. Psychopharmacol., 2008, 22 (7): 784-791]. Un modelo de estrés crónico de depresión en ratones además demostró una asociación de las alteraciones del sistema de orexina molecular con los estados comportamentales deprimidos y una reversión de estos cambios moleculares por el tratamiento antidepresivo [Nollet y col., "Activation of orexin neurons in dorsomedial/perifornical hypothalamus and antidepressant reversal in a rodent model of depression". NeuroPharm., 2011, 61 (1-2): 336-46].

El compuesto (2R)-2-{(1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenilacetamida (documento WO 2005/118548), un antagonista del receptor de orexina dual, ha demostrado inducir la actividad de tipo antidepresiva en un modelo de ratón de depresión, cuando se administró en forma crónica [Nollet y col., NeuroPharm., 2011,61 (1-2): 336-46].

Se ha hallado que las orexinas aumentan la ingesta de alimentos y el apetito [Tsujino, N., Sakurai, T., "Orexin/Hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward system". Pharmacol. Rev., 2009, 61 (2) 162-176]. Como un factor ambiental adicional, el estrés puede contribuir al comportamiento de alimentación de evento social, y conducir a la obesidad [Adam, T. C. y col. "Stress, eating and the reward system", Physiol. Behav., 2007, 91 (4) 449-458]. Los modelos animales clínicamente relevantes de alimentación de evento social en humanos se describen, por ejemplo, en la referencia de W. Foulds Mathes y col., "The biology of binge eating"; Appetite, 2009, 52, 545-553.

El compuesto (2R)-2-{(1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenilacetamida (WO 2005/118548), un antagonista del receptor de orexina dual, ha demostrado atenuar la activación natural inducida por orexina A en ratas hambrientas en ayunas, expuestas a olores de alimentos [M. J. Prud'homme y col., "Nutritional status modulates behavioural and olfactory bulb Fos responses to isoamyl acetate or food odour in rats: roles of orexins and leptin". Neuroscience, 2009, 162 (4), 1287-1298].

Una cantidad de estudios recientes informan que las orexinas pueden cumplir un papel en varias otras funciones importantes que se relacionan con la excitación, en especial, cuando un organismo debe responder a factores de estrés inesperados y desafíos en el entorno [Tsujino, N. y Sakurai, T., Pharmacol Rev., 2009, 61: 162-176; Carter, M. E., Borg, J. S. y deLecea, L., “The brain hypocretins and their receptors: mediators of allostatic arousal”, Curr. Op. Pharmacol., 2009, 9: 39-45; C. Boss, C. Brisbare-Roch, F. Jenck, “Biomedical Applications of Orexin/Hypocretin Receptor Ligands in Neuroscience”, Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52: 891-903]. El sistema de orexina interactúa con las redes neurales que regulan la emoción, la recompensa y la homeostasis de energía, a fin de mantener apropiados estados de vigilia. Las disfunciones en su función, en consecuencia, pueden relacionarse con muchos trastornos mentales en los cuales la vigilia, la excitación, el estado consciente o la atención se ven alterados.

Ciertos antagonistas del receptor de orexina de pirrolidina sulfonamida son conocidos del documento WO 2004/041807; sin embargo, estos compuestos no portan el resto amida de los presentes derivados de prolina sulfonamida. Ciertos derivados de prolina sulfonamida se conocen de las bases de datos de resúmenes químicos, en forma racémica, o en la configuración particular (S). Sin embargo, no se desvela el uso de estos compuestos en el arte previo. Además, el documento WO 2006/022442 desvela compuestos que son inhibidores de dihidoorotato dehidrogenasa (DHODH), que abarcan el compuesto de configuración (R), (4-cloro-fenil)-amida del ácido (R)-1-(4-clorobencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico. Asimismo, los compuestos particulares: (3,4-dicloro-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-metilbenceno sulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico (Registro CAS 77007-21-7); fenil amida del ácido (S)-1-(4-metilbenceno-sulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico (Registro CAS 73096-29-4); y (4-metil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-metilbencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico (Registro CAS 73096-28-3) son conocidos como mejoradores de la calidad para frutos cítricos ["Plant regulating compositions for modifying the acid content of citrus fruits"; Tsuruta, Terayuki et. al., US 4.217.130; "Pyrrolidine derivatives"; JP 55081857 (1980); (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Japón)].

La presente invención proporciona compuestos de prolina sulfonamida que, cuando están en la configuración particular (S), se ha hallado sorprendentemente que actúan como potentes antagonistas no péptidos de los receptores de orexina humana y, en consecuencia, son de uso potencial en el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina, que comprenden especialmente trastornos del sueño, trastornos de ansiedad, trastornos de adicción, disfunciones cognitivas, trastornos anímicos o trastornos del apetito.

Con propósitos de comparación, el compuesto (3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido (R)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico se ha ensayado para establecer su actividad farmacológica, y se halló que inhibía los receptores de orexina humana significativamente menos que los compuestos de configuración (S) de la presente invención.

Breve descripción de las Figuras

La Figura 1 muestra los efectos del compuesto del Ejemplo 26 sobre la sensibilización locomotora inducida por morfina. La Figura 2 muestra los efectos del compuesto del Ejemplo 26 sobre la hipertermia y la taquicardia inducidas por el estrés social. La Figura 3 muestra los efectos del compuesto del Ejemplo 26 sobre el sobresalto y la fuerza de asimiento potenciados por el miedo.

i) una primera divulgación se refiere a compuestos de prolina sulfonamida de fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en la que:

la configuración absoluta en el centro de quiralidad es (S);

Ar1 representa fenilo que está mono-sustituido en la posición 3 o la posición 4 con cloro, bromo, metoxi o trifluorometoxi; o di-sustituido en la posición 3 y 4 en el que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en cloro, metilo, metoxi y trifluorometoxi;

Ar2 representa fenilo que está mono-sustituido en la posición 3 con cloro, bromo, metilo, etilo o metiltio; o di­ sustituido en la posición 3 y 5 en el que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en cloro, metilo y metoxi; o Ar2 representa indan-5-ilo;

para su uso como un medicamento.

A fin de evitar cualquier duda, si los compuestos se describen para la prevención o el tratamiento de ciertas enfermedades o trastornos, dichos compuestos, asimismo, son adecuados para su uso en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de dichas enfermedades o dichos trastornos.

En esta solicitud de patente, un enlace representado como una línea de puntos indica el punto de unión del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación

es el grupo 4-metoxi-fenilo.

Cuando se usa la forma plural para los compuestos, las sales, las composiciones farmacéuticas, enfermedades o similares, esta tiene la intención de significar también un solo compuesto, sal, enfermedad o similares.

Cada vez que se usa el término “entre” para describir un intervalo numérico, debe entenderse que los extremos del intervalo indicado se incluyen explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si se describe que un intervalo de temperatura se encuentra entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los extremos de 40 °C y 80 °C están incluidos en el intervalo; o si se define una variable como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3 o 4.

El término “halógeno” significa flúor, cloro o bromo. Para los sustituyentes del grupo R¹ que representan un grupo arilo o tienilo, el término se refiere notablemente a cloro o bromo.

El término “alquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado, de cadena recta o ramificada, que contiene uno a cuatro átomos de carbono. El término “alquilo (Cx-y)” (siendo x e y un número entero), se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo (C1-4) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y sec-butilo. Se prefieren metilo y etilo. De mayor preferencia es metilo.

El término “alcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se define con anterioridad. El término “alcoxi (Cx-y)” (siendo x e y un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (C1-4) significa un grupo de fórmula alquilo (C1-4)-O- en el cual el término “alquilo (C1-4)” tiene la significación previamente otorgada. Ejemplos de grupos alcoxi (C1-4) son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Se prefieren etoxi y especialmente metoxi.

El término "fluoralquilo” se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente, que contiene uno a tres átomos de carbono, en el que uno o más (y posiblemente, la totalidad) de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por flúor. El término “fluoralquilo (Cx-y)” (siendo x e y un número entero) se refiere a un grupo fluoralquilo como se define con anterioridad, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoralquilo (C1-3) contiene de uno a tres átomos de carbono donde uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados por flúor. Ejemplos representativos de grupos fluoralquilo incluyen trifluormetilo y 2,2,2-trifluoretilo. Se prefieren los grupos fluoralquilo (C1 ) tales como trifluormetilo.

El término "fluoralcoxi” se refiere a un grupo alcoxi, como se define con anterioridad, que contiene uno a tres átomos de carbono, donde uno o más (y, posiblemente, la totalidad) de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por flúor. El término “fluoralcoxi (Cx-y)” (siendo x e y un número entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi como se define con anterioridad, que contiene x a y átomos de carbono. A modo de ejemplo, un grupo fluoralcoxi (C1-3) contiene de uno a tres átomos de carbono, en el que uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados por flúor. Ejemplos representativos de grupos fluoralcoxi incluyen trifluormetoxi, difluormetoxi y 2,2,2-trifluoretoxi. Se prefieren los grupos fluoralcoxi (C1 ) tales como trifluormetoxi y difluormetoxi.

El término “arilo”, solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo. Se prefiere fenilo. El grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido como se define explícitamente.

El término "alquil (Cx-y)-tio” se refiere a un grupo alquilo que contiene x a y átomos de carbono, como se define anteriormente, estando dicho grupo unido al resto de la molécula por medio de un átomo de azufre. Por ejemplo, un grupo alquil (C1-3)-tio contiene de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo representativo de un grupo alquilo (C1-3)-tio es metil-sulfanilo (metiltio, H3C-S-).

Un ejemplo de un grupo indanilo es indan-5-ilo. Un ejemplo de un grupo 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo es 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilo.

Algunos compuestos de fórmula (II) se conocen en las bases de datos de resúmenes químicos [por ejemplo, (3-metilfenil)-amida del ácido (S)-1-(4-clorobencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico (Registro CAS: 1212485-82-9); (3,5-dicloro-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-clorobencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico (Registro CAS: 1212428-50-6); e (indan-5-il)-amida del ácido (S)-1-(4-clorobencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico (Registro CAS: 1004949-76-1)]. Algunos compuestos adicionales tienen registro CAS en forma racémica. Sin embargo, no se conoce uso farmacéutico de tales compuestos de fórmula (II), en especial, no se conoce su uso como antagonistas del receptor de orexina.

ii) Una divulgación adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la divulgación i); en la que

Ar1 representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en 4-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-bromo-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-trifluormetil-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo y 4-cloro-3-trifluormetil-fenilo; y

Ar2 representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en 3-cloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-metil-fenilo, 3-metiltio-fenilo, 3-etil-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, indan-5-ilo y 3,5-dimetoxi-fenilo;

para su uso como un medicamento.

iii) Una divulgación adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la divulgación i); en la que:

Ar1 representa fenilo, que está monosustituido en la posición 3 o 4 con cloro, bromo, o metoxi; o está disustituido en las posiciones 3 y 4, donde los sustituyentes se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en cloro, metilo, metoxi y trifluormetilo; y

Ar2 representa fenilo, que está monosustituido en la posición 3 con cloro, bromo, metilo, etilo, o metiltio-; o está disustituido en las posiciones 3 y 5, en el que los sustituyentes se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en cloro, metilo y metoxi;

para su uso como un medicamento.

iv) Una divulgación adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la divulgación i); en la que:

Ar1 representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en 4-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-bromo-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo y 4-cloro-3-trifluormetil-fenilo; y

Ar2 representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en 3-cloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-metil-fenilo, 3-metiltio-fenilo, 3-etil-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo y 3,5-dimetoxi-fenilo;

para su uso como un medicamento.

v) Una divulgación adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con una cualquiera de las divulgaciones i) a iv); en la que Ar1 representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en 3-clorofenilo, 4-bromo-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo y 4-cloro-3-trifluormetil-fenilo;

para su uso como un medicamento.

vi) Una divulgación adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con una cualquiera de las divulgaciones i) a iv); en la que Ar1 representa 4-metoxi-fenilo;

para su uso como un medicamento.

vii) Una divulgación adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con una cualquiera de las divulgaciones i) a vi); en la que Ar2 representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en 3-clorofenilo, 3-bromo-fenilo, 3-metiltio-fenilo, 3-etil-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo y 3,5-dimetoxi-fenilo;

para su uso como un medicamento.

viii) Una divulgación adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con una cualquiera de las divulgaciones i) a vi); en la que Ar2 representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en 3-clorofenilo, 3-bromo-fenilo, 3-etil-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo y 3,5-dimetoxi-fenilo;

para su uso como un medicamento.

37) Una divulgación adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con una cualquiera de las divulgaciones i) a vi); en la que Ar2 representa 3-metiltio-fenilo;

para su uso como un medicamento.

x) Una divulgación adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con una cualquiera de las divulgaciones i) a vi); en la que Ar2 representa 3,5-dimetil-fenilo;

para su uso como un medicamento.

xi) Otra divulgación se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la divulgación i), en la que dicho compuesto de fórmula (II) se selecciona del grupo que consiste en:

(3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(3-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(3,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(3-bromo-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(3-cloro-4-metil-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-bromo-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3,5-dicloro-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3-cloro-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3-bromo-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

m-tolilamida del ácido (S)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

indan-5-ilamida del ácido (S)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3-etil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-bromo-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(3,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

(3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-cloro-3-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico; y (3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

para su uso como un medicamento.

Descripción detallada de la invención

1) Una primera realización se refiere a la (3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico;

para su uso como un medicamento.

2) Una realización adicional de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la realización 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un material vehículo farmacéuticamente aceptable.

Dichas composiciones farmacéuticas de acuerdo con la realización 2) son especialmente útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina, tales como, en especial, trastornos del sueño, trastornos de ansiedad, trastornos de adicción, disfunciones cognitivas, trastornos anímicos o trastornos del apetito.

3) Una realización adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la realización 2), en la que dicha composición farmacéutica se presenta en forma de un comprimido.

4) Una realización adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la realización 2), en la que dicha composición farmacéutica se presenta en forma de una cápsula.

5) Una realización adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 2) a 4), en la que dicha composición farmacéutica comprende uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en la que dichos vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden diluyentes tales como hidrógeno fosfato de calcio dihidrato, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado, celulosa microcristalina, manitol, lactosa monohidrato o talco; lubricantes tales como estearato de magnesio; disgregantes tales como croscarmelosa sódica; deslizantes tales como dióxido de silicio; aglutinantes tales como povidona o hipromelosa; materiales para cápsulas tales como hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa, HPMC); y tensioactivos tales como lauril sulfato sódico, tensioactivos del tipo Gelucire® como Gelucire® 44/14; tensioactivos del tipo Iabrafil®, o tensioactivos del tipo labrasol®.

6) Una realización adicional de la invención se refiere a un compuesto de la realización 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina.

7) Una realización adicional de la invención se refiere a un compuesto de la realización 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina.

8) Una realización adicional de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 2) a 5), para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina.

9) Una realización adicional de la invención se refiere a una cualquiera de las realizaciones 6) a 8), en la que dichas enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina se seleccionan del grupo que consiste en trastornos del sueño, trastornos de ansiedad, trastornos de adicción, disfunciones cognitivas, trastornos anímicos o trastornos del apetito (en especial, trastornos del sueño, trastornos de ansiedad y trastornos de la adicción).

10) Una realización adicional de la invención se refiere a una cualquiera de las realizaciones 6) a 8), en la que dichas enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina se seleccionan del grupo que consiste en trastornos del sueño seleccionados del grupo que consiste en disomnios, parasomnios, trastornos del sueño asociados a una afección médica general y trastornos del sueño inducidos por sustancias; trastornos de ansiedad; y trastornos de adicción.

11) Una realización adicional de la invención se refiere a productos o kits de partes que comprenden un compuesto de la realización 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro principio farmacéuticamente activo, para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina, tales como, especialmente, trastornos del sueño, trastornos de ansiedad, trastornos de adicción, disfunciones cognitivas, trastornos anímicos, o trastornos del apetito.

12) Una realización adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 2) a 5), que comprende un compuesto de la realización 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro principio farmacéuticamente activo, para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina, tales como, especialmente, trastornos del sueño, trastornos de ansiedad, trastornos de adicción, disfunciones cognitivas, trastornos anímicos, o trastornos del apetito.

Se desvelan además compuestos de fórmula (II) marcados con isótopo, en especial, marcados con 2H (deuterio), como se definen en cualquiera de las divulgaciones i) a xi), cuyos compuestos son idénticos a los compuestos de fórmula (II) excepto que uno o más átomos han sido reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica hallada habitualmente en la naturaleza. Los compuestos de fórmula (II) marcados con isótopos, en especial, marcados con 2H (deuterio) y las sales de los mismos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a mayor estabilidad metabólica, para lograr, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación, o puede conducir a la menor inhibición de enzimas de citocromo P450, para dar como resultado, por ejemplo, un mejor perfil de seguridad. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (II) no están marcados con isótopo, o están marcados solo con uno o más átomos de deuterio. En una sub-realización, los compuestos de fórmula (II) no están marcados con isótopos de ningún modo. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (II) pueden prepararse en analogía a los procedimientos que se describen a continuación, aunque usando la variación de isótopo apropiada de reactivos o materiales de partida adecuados.

Los compuestos de fórmula (II) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos. Los compuestos de fórmula (II) pueden de esta manera presentarse como mezclas de estereoisómeros, o preferentemente, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de manera conocida por el experto en la materia. Es bien entendido que los compuestos de fórmula (II) tienen la configuración absoluta (S) en el átomo de carbono quiral del anillo pirrolidina al cual está unido el grupo -CO-NH-R2.

Cualquier referencia a los compuestos de fórmula (II) debe entenderse que se refiere también a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, según sea apropiado y conveniente.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición de base y ácido no tóxicas, inorgánicas u orgánicas. Puede hacerse referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201­ 217.

Los compuestos de fórmula (II) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral (tales como especialmente oral) o parenteral (que incluye la aplicación tópica o la inhalación).

Un aspecto adicional de la invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un material vehículo/excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones son especialmente útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina.

La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de un modo que será familiar para cualquier persona experta en la materia (véase, por ejemplo, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, Philadelphia College of Pharmacy and Science), mediante la elaboración de los compuestos descritos de fórmula (II) y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias de valor terapéutico, como una forma de administración galénica junto con materiales vehículos sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y si se desea, coadyuvantes farmacéuticos habituales.

La presente invención además se refiere al compuesto de la realización 1) para su uso en un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mencionado en el presente documento, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad farmacéuticamente activa dicho compuesto.

En una realización preferida de la invención, la cantidad administrada está comprendida entre 1 mg y 1000 mg por día, particularmente entre 5 mg y 500 mg por día, más particularmente entre 25 mg y 400 mg por día, especialmente entre 50 mg y 200 mg por día.

Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen siendo útiles para la prevención o el tratamiento de ciertas enfermedades o trastornos, dichos compuestos, asimismo, son adecuados para su uso en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de dichas enfermedades o trastornos.

Los compuestos de acuerdo con la fórmula (II) son útiles como medicamentos, en especial, para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina.

Dichas enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina son enfermedades o trastornos donde se necesita un antagonista de un receptor de orexina humana, en especial, enfermedades o trastornos mentales que se relacionan con disfunciones orexinérgicas. Las enfermedades o trastornos mencionados con anterioridad pueden definirse, en particular, comprendiendo trastornos del sueño, trastornos de ansiedad, trastornos de adicción, disfunciones cognitivas, trastornos anímicos, o trastornos del apetito. Especialmente, las enfermedades o trastornos que se mencionan con anterioridad comprenden trastornos del sueño, trastornos de ansiedad y trastornos de adicción.

Los trastornos del sueño comprenden disomnios, parasomnios, trastornos del sueño asociados con una afección médica general y trastornos del sueño inducidos por sustancias. En particular, los disomnios incluyen trastornos del sueño intrínsecos (en especial, insomnio, trastornos del sueño relacionados con la respiración, trastorno del movimiento periódico de las extremidades, y síndrome de la pierna inquieta), trastornos del sueño extrínsecos y trastornos del ritmo circadiano. Los disominios especialmente incluyen insomnio, insomnio primario, insomnio idiopático, insomnio asociado con depresión, trastornos emocionales o anímicos, envejecimiento, enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo; interrupciones del sueño REM; trastornos del sueño relacionados con la respiración; apnea del sueño; trastorno del movimiento periódico de las extremidades (mioclono nocturno), síndrome de la pierna inquieta, trastorno del sueño del ritmo circadiano; trastorno del sueño por turnos de trabajo rotativos; y síndrome de desfase horario. Los parasomnios incluyen trastornos de la excitación y trastornos de transición del sueño-vigilia; en especial, los parasomnios incluyen trastorno de pesadilla, trastorno de terror nocturno, y trastorno de sonambulismo. Los trastornos del sueño asociados con una afección médica general son, en particular, trastornos del sueño asociados con enfermedades tales como trastornos mentales, trastornos neurológicos, dolor neuropático y enfermedades cardíacas y pulmonares. Los trastornos del sueño inducidos por sustancias incluyen especialmente los subtipos tipo insomnio, tipo parasomnio y tipo mixto, y en especial, incluyen afecciones debidas a fármacos que causan reducciones en el sueño REM como un efecto secundario. Los trastornos del sueño incluyen, en especial, todos los tipos de insomnio, distonías relacionadas con el sueño; síndrome de la pierna inquieta; apneas del sueño; síndrome de desfase horario; trastorno del sueño por turnos de trabajo rotativos; síndrome de fase de sueño demorada o avanzada, o insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos. Además, los trastornos del sueño incluyen también trastornos del sueño asociados con el envejecimiento; el tratamiento intermitente del insomnio crónico; insomnio transitorio situacional (nuevo entorno, ruido) o insomnio de corto plazo debido a estrés, pena, dolor o enfermedad.

Los trastornos de ansiedad pueden distinguirse por el objeto primario o la especificidad de la amenaza, y varían de algo difusos, como en el trastorno de ansiedad generalizada, a circunscritos, como se encuentran en las ansiedades fóbicas (PHOB, según su sigla en inglés) o en trastornos de estrés postraumático (PTSD, según su sigla en inglés). Los trastornos de ansiedad, en consecuencia, pueden definirse de manera de comprender trastornos de ansiedad generalizada (GAD, según su sigla en inglés), trastornos obsesivos compulsivos (TOC), trastornos de estrés agudo, trastornos de estrés postraumático (PTSD, según su sigla en inglés), trastornos de ansiedad por pánico (PAD, según su sigla en inglés), que incluyen ataques de pánico, ansiedades fóbicas (PHOB, según su sigla en inglés), fobia específica, fobia social (trastorno de ansiedad social), aislamiento, trastornos somatoformes que incluyen hipocondriasis, trastorno de ansiedad por separación, trastornos de ansiedad debidos a una afección médica general y trastornos de ansiedad inducidos por sustancias. En una subrealización, ejemplos particulares de trastornos de ansiedad inducidos por amenaza circunscrita son ansiedades fóbicas o trastornos de estrés postraumático. Los trastornos de ansiedad incluyen, especialmente, trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de estrés postraumático, trastornos obsesivos compulsivos, ataques de pánico, ansiedades fóbicas y aislamiento.

Los trastornos de adicción pueden definirse como adicciones a uno o más estímulos de recompensa, en especial, a un estímulo de recompensa. Dichos estímulos de recompensa pueden ser de origen natural o sintético. Ejemplos de estímulos de recompensa son sustancias o fármacos {de origen natural o sintético, tales como cocaína, anfetaminas, opiáceos [de origen natural o (semi)sintético, como morfina o heroína], marihuana, etanol, mescalina, nicotina y similares}, donde dichas sustancias o fármacos pueden ser consumidos solos o en combinación; u otros estímulos de recompensa {de origen natural (como comida, dulces, grasas, sexo, y similares), o de origen sintético [como el juego, Internet/IT (tal como el juego descontrolado, la inapropiada participación en sitios de redes sociales o blogs), y similares]}. En una subrealización, los trastornos de adicción que se relacionan con el uso de sustancias psicoactivas, abuso, búsqueda y restablecimiento se definen como todos los tipos de adicciones psicológicas o físicas y sus componentes relacionados de tolerancia y dependencia. Los trastornos de adicción relacionados con sustancias incluyen, en especial, trastornos de uso de sustancias tales como dependencia de sustancias, ansias de sustancias y abuso de sustancias; trastornos inducidos por sustancias, tales como intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias y delirio inducidos por sustancias. La expresión "prevención o tratamiento de adicciones" (es decir, el tratamiento preventivo o curativo de pacientes que han sido diagnosticados con una adicción, o que se encuentran en riesgo de desarrollar adicciones) se refiere a la disminución de las adicciones, en especial, la disminución del inicio de las adicciones, el debilitamiento de su mantenimiento a fin de facilitar la abstinencia, la facilitación de la abstinencia, o la atenuación, disminución o prevención de la aparición de restablecimiento de la adicción (en especial, la disminución del inicio de las adicciones, la facilitación de la abstinencia, o la atenuación, disminución o prevención de la aparición de restablecimiento de la adicción).

Los trastornos del apetito comprenden trastornos de la alimentación y trastornos de la bebida. Los trastornos de la alimentación pueden definirse de modo de comprender trastornos de la alimentación asociados con la excesiva ingesta de alimentos y las complicaciones asociadas; anorexias; trastornos de la alimentación compulsivos; obesidad (debida a cualquier causa, ya sea genética, ya sea ambiental); trastornos relacionados con la obesidad, que incluyen exceso de comida y obesidad observada en pacientes diabéticos tipo 2 (no insulinodependientes); bulimias, que incluyen bulimia nerviosa; caquexia; y trastorno de alimentación de evento social. Los trastornos de la alimentación particulares comprenden disfunción metabólica; control del apetito desregulado; obesidades compulsivas; bulimia o anorexia nerviosa. En una subrealización, los trastornos de la alimentación pueden definirse de manera de comprender, especialmente, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, trastorno de la alimentación de evento social, u obesidades compulsivas. Los trastornos de la bebida incluyen polidipsias en trastornos psiquiátricos y todos los otros tipos de ingesta excesiva de líquidos. La ingesta de alimentos patológicamente modificada puede ser consecuencia del alterado apetito (atracción o aversión a los alimentos); alterado equilibrio energético (ingesta contra gasto); alterada percepción de la calidad de los alimentos (altas grasas o carbohidratos, alto sabor); alterada disponibilidad de alimentos (dieta irrestricta o privación) o alterado equilibrio hidrolítico.

Las disfunciones cognitivas incluyen déficits en la atención, el aprendizaje y, en especial, en las funciones de la memoria, que se producen de manera transitoria o crónica, en trastornos psiquiátricos, neurológicos, neurodegenerativos, cardiovasculares e inmunitarios, y además, que se producen de manera transitoria o crónica, en la población normal, sana, adulta o joven, o especialmente, en la población en envejecimiento. Las disfunciones cognitivas se relacionan especialmente con la mejoría o el mantenimiento de la memoria en pacientes que han sido diagnosticados con enfermedades o trastornos en los cuales un síntoma es la disminuida memoria (especialmente, la declarativa o de procedimiento), o que se encuentran en riesgo de desarrollar dichas enfermedades o trastornos [en particular, demencias como demencia frontotemporal o demencia con cuerpos de Lewy; o (especialmente), enfermedad de Alzheimer]. En particular, el término "prevención o tratamiento de disfunciones cognitivas" se refiere a la mejoría o el mantenimiento de la memoria en pacientes que tienen una manifestación clínica de una disfunción cognitiva, en especial, expresada como un déficit de la memoria declarativa, ligado a demencias como demencia frontotemporal, o demencia con cuerpos de Lewy, o (especialmente), enfermedad de Alzheimer. Además, el término "prevención o tratamiento de disfunciones cognitivas " también se refiere a la mejoría de la consolidación de la memoria en cualquiera de las poblaciones de pacientes mencionadas con anterioridad.

Los trastornos anímicos incluyen episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto, y episodio hipomaníaco; trastornos depresivos que incluyen trastorno depresivo mayor, trastornos distímicos; trastornos bipolares que incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos mayores recurrentes con episodios hipomaníacos), trastorno ciclotímico; trastornos anímicos que incluyen trastorno anímico debido a una afección médica general (que incluye los subtipos con rasgos depresivos, con episodio de tipo depresivo mayor, con rasgos maníacos y con rasgos mixtos), trastorno anímico inducido por sustancias (que incluye los subtipos con rasgos depresivos, con rasgos maníacos, y con rasgos mixtos). Dichos trastornos anímicos son especialmente episodio depresivo mayor, trastornos depresivo mayor, trastorno anímico debido a una afección médica general; y trastorno anímico inducido por sustancias.

Además, otras enfermedades relacionadas con el sistema de orexina se seleccionan del tratamiento, el control, la mejoría, o la reducción del riesgo de epilepsia, que incluye la ausencia de epilepsia; el tratamiento o el control del dolor, que incluyen dolor neuropático; el tratamiento o el control de la enfermedad de Parkinson; el tratamiento o el control de la psicosis, que incluye manía aguda y trastorno bipolar; el tratamiento o el control del accidente cerebro vascular, en particular, el accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico; el bloqueo de una respuesta emética, es decir, náuseas y vómitos; el tratamiento o el control de la agitación, aislada o en comorbilidad con otra afección médica.

En el contexto de la presente invención, debe entenderse que, en el caso de que ciertas afecciones ambientales, como el estrés o el miedo (donde el estrés puede ser de origen social (por ejemplo, estrés social) o de origen físico (por ejemplo, estrés físico), que incluye estrés causado por el miedo) faciliten o precipiten cualquiera de los trastornos o de las enfermedades que se definen anteriormente, los presentes compuestos pueden ser en particular útiles para el tratamiento de dicha enfermedad o dicho trastorno ambientalmente condicionado.

En una realización adicional, las enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina se seleccionan del grupo que consiste en trastornos del sueño que comprenden todos los tipos de insomnio, distonías relacionadas con el sueño, síndrome de la pierna inquieta, apneas del sueño, síndrome de desfase horario, síndrome de trabajo por turnos rotativos, síndrome de fase de sueño demorada o avanzada o insomnio relacionado con trastornos psiquiátricos (en especial, todos los tipos de insomnio que comprenden trastornos del sueño asociados con el envejecimiento; el tratamiento intermitente del insomnio crónico; insomnio transitorio situacional (nuevo entorno, ruido) o insomnio de corto plazo debido a estrés, pena, dolor o enfermedad; en especial, insomnio primario); síndromes relacionados con el estrés, que incluyen trastornos de estrés postraumático al igual que otros tipos y subtipos de trastornos de ansiedad tales como ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo, ataques de pánico y todos los tipos de ansiedad fóbica y aislamiento; trastornos de la alimentación que comprenden disfunción metabólica; control del apetito desregulado; obesidades compulsivas; bulimia o anorexia nerviosa; todos los tipos de adicciones (en especial, uso de sustancias psicoactivas, abuso, búsqueda y restablecimiento) que comprenden todos los tipos de adicciones psicológicas o físicas y sus componentes relacionados de tolerancia y dependencia; y disfunciones cognitivas que comprenden todos los tipos de funciones de atención, aprendizaje y memoria que se producen de manera transitoria o crónica en la población normal, sana, joven, adulta o en envejecimiento, y además, que se producen en forma transitoria o crónica en trastornos psiquiátricos, neurológicos, cardiovasculares e inmunitarios.

Preparación de compuestos de fórmula (II):

Un objeto adicional de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (II). Los compuestos de acuerdo con la fórmula (II) se preparan de acuerdo con la secuencia general de reacciones representada en los esquemas a continuación en las que R1 y R2 corresponden a Ar1, respectivamente, Ar2 como se definen para la fórmula (II). Los compuestos obtenidos también pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables de manera conocida en sí misma. Los materiales de partida usados para la preparación de derivados de prolina sulfonamida de la fórmula (I) o de la fórmula (II) son cloruros de aril sulfonilo y anilinas, ambos, bien conocidos en la materia habitualmente disponibles en el mercado.

Esquema 1: Preparación de compuestos de fórmula (I I), Procedimiento A.

La síntesis de los derivados de prolina sulfonamida puede lograrse mediante la reacción de clorhidrato de L-prolina metil éster comercial (1) en un disolvente como MeCN o DCM, en presencia de una base tales como DIPEA o N-metilmorfolina, con un cloruro de sulfonilo 2 a ta, seguida del tratamiento ac. y purificación para dar el intermedio L-prolina sulfonamida metil éster 3. La hidrólisis del éster puede lograrse, por ejemplo, mediante la disolución de los derivados 3 en THF/metanol = 1/1, seguida de la adición de 2 equivalentes de solución acuosa, 1 M, de NaOH a ta. El ácido bruto se obtiene después del tratamiento ac. y puede purificarse por cristalización para dar el derivado puro ácido L-prolina sulfonamida carboxílico 4, que se disuelve en un disolvente tal como DCM y se trata con una base tal como NEt3 o N-metil morfolina seguido de la adición de un agente activante tal como etil cloroformiato, y posteriormente, 1,2 equivalentes del derivado de anilina 5. Los compuestos finales 6 pueden obtenerse después del tratamiento ac. convencional y la purificación cromatográfica.

Alternativamente, los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse de acuerdo con el procedimiento que se muestra en el Esquema 2.

Esquema 2: Preparación de compuestos de fórmula (II), Procedimiento B.

La preparación de compuestos de fórmula (II), alternativamente, puede llevarse a cabo como se representa en el Esquema 2, iniciando a partir de Boc-L-prolina (7), que se disuelve en un disolvente tal como DCM o MeCN, y después se añade una base tal como NEt3, DIPEA o N-metil morfolina, el agente activante etil cloroformiato y el derivado de anilina 5. Las L-prolina anilidas puras 8 Boc-protegidas pueden aislarse después del tratamiento ac. y la purificación cromatográfica. Los compuestos 9 se obtienen tratando los compuestos 8 con HCl 4 M, en dioxano a ta. Los compuestos finales 10 pueden prepararse haciendo reaccionar los precursores 9 en un disolvente tales como MeCN o DCM, en presencia de una base, por ejemplo, DIPEA o N-metilmorfolina con un cloruro de sulfonilo 2 a ta, seguida del tratamiento ac. y la purificación.

Sección experimental:

Abreviaturas (como se usan en el presente documento y en la descripción anterior).

ac. acuoso

BSA albúmina de suero bovino

CC cromatografía en columna en gel de sílice

CHO ovario de hámster chino

DCM diclorometano

DIPEA n-etil-di-isopropilamina

DMSO dimetilsulfóxido

éter éter dietílico

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

FCS suero de ternero fetal

FLIPR lector de placa de formación de imagen fluorescente

HBSS solución salina equilibrada de Hank

HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-etanosulfónico

HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento

CL cromatografía líquida

M molaridad [mol l-1]

MeCN acetonitrilo

MeOH metanol

EM espectroscopia de masa

N normalidad

NEt3 trietilamina

ta temperatura ambiente

sat. saturado

TFA ácido trifluoracético

THF tetrahidrofurano

UV ultravioleta

I-Química

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos biológicamente activos de la invención pero no limitan del todo el ámbito de la misma.

Todas las temperaturas se establecen en °C.

Los intermedios se caracterizan por:

CL-EM: serie Agilent 1100 con detección DAD y MS (MS: Finnigan cuadrupolo simple); columnas (4,6 x 50 mm, 5 ^m): Zorbax SB-AQ, Zorbax Extend C18 o Waters XBridge C18; condiciones (si no se establece lo contrario, se usa el gradiente ácido):

ácido: eluyente A: MeCN, eluyente B: TFA en agua (0,4 ml/l), 5 % al 95 % de MeCN, caudal de 4,5 ml/min; tR se a en min.

Los compuestos se purifican por cromatografía en columna en gel de sílice (CC) o por la HPLC preparativa usando columnas a base de RP-C18 con gradientes de MeCN/agua y aditivos de amoníaco.

Los compuestos finales se caracterizan por:

Condiciones e instrumentos:

Condiciones de CL-EM: Analíticas. Bomba: Waters Acquity Binaria; Solvent Manager, EM: Waters SQ Detector, DAD: Acquity UPLC PDA Detector, ELSD: Acquity UPlC ELSD. Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 mm 2,1 x 50 mm de Waters, termoestabilizada en la columna Acquity UPLC Column Manager a 50 °C. Eluyentes: A1: H2O 0,05 % de FA; B1: AcCN 0,05 % de FA; A2: H2O 0,05 % de TFA; B2: AcCN 0,05 % de TFA. Procedimiento: Gradiente: 2 % de B 98 % de B en un lapso de 1,5 min. Caudal: 1,2 ml/min. Detección: UV 214 nm y ELSD, y EM, tR se proporciona en min.

A. Procedimientos generales para la preparación de compuestos de fórmula (II):

A.1. Procedimiento A.

Etapa 1: Se disuelve clorhidrato de L-prolina-metil éster comercial (3,0 g; 18,1 mmol) (1) en DCM (50 ml) a ta y se añade lentamente DIPEA (7,03 g; 54,3 mmol) durante 10 minutos seguido de la adición cuidadosa de cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo comercial (4,7 g; 18,1 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 12 h a ta seguido de la adición de solución de NH4Cl (100 ml) sat. ac. y la extracción del producto con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 6,35 g (98,9 %) de 12, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: tR = 0,97 min; [M H]+ = 354,19.

Etapa 2: Se disuelve el Compuesto 12 (6,35 g; 17,93 mmol) en MeOH (40 ml) y THF (43 ml) seguido de la adición de solución de NaOH ac. 1M (37 ml; 37 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 12 h a ta. Los disolventes orgánicos se retiran a presión reducida. La capa ac. residual se acidifica mediante la adición de HCl ac. 2 M, hasta pH 1 a 2. El producto se extrae con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se retira el disolvente a presión reducida para dar 5,67 g (93 %) de compuesto 13 como un sólido blanco. CL-EM: tR = 0,86 min; [M H]+ = 340,08.

Paso 3: El ácido carboxílico 13 (0,672 g; 1,95 mmol) y 3-metiltioanilina comercial (14, 0,25 g; 1,8 mmol) se disuelven en piridina seca (15 ml) y se enfrían a 0 °C; luego se agrega POCI3 (0,303 g; 1,98 mmol). Se retira el baño de enfriamiento, y se continúa la agitación a ta durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en EtOAc (50 ml) y se lava con salmuera (3 x 50 ml). La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, y se retira el disolvente a presión reducida. El producto bruto se purifica por CC (heptanos/ETOAc = 7/3) de modo de obtener 0,683 g (82,4 %) de (3-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico (Ejemplo 1). CL-EM: tR = 1,06 min; [M H]+ = 462,6.

A.2. Procedimiento B.

Etapa 1: Se disuelve Boc-L-prolina comercial (16, 2,3 g; 10,7 mmol) en DCM (20 ml) y se enfría a 0 °C seguido de la adición de NEt3 (1,12 g; 11,22 mmol) y cloroformiato de etilo (1,22 g; 11,22 mmol) y finalmente, 3,5-dimetilanilina disponible en el mercado (15) (1,36 g; 11,22 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 60 minutos. Se añade salmuera (50 ml) y se separa la capa orgánica. La capa ac. se extrae con DCM (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y el disolvente se retira a presión reducida para dar 4,07 g de producto bruto 2-((3,5-dimetilfenil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (17), que se usa la siguiente etapa sin purificación adicional. c L-EM: tR = 0,81 min; [M H]+ = 319,11.

Etapa 2: 2-((3,5-dimetilfenil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo bruto (17, 4,07 g; 10,7 mmol) se disuelve en dioxano (15 ml) seguido de la adición de HCl 4 M, en dioxano (60 ml). Se continúa la agitación a ta durante 30 minutos. Se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se recoge en éter, lo que causa la formación de un precipitado blanco que se filtró, se lavó con éter y se secó a alto vacío para dar 3,299 g (rendimiento cuantitativo) de clorhidrato de (S)-N-(3,5-dimetilfenil)pirrolidin-2-carboxamida (18) en forma de sólido blanco. CL-EM: tR = 0,51 min;

[M H]+ = 219,07.

Etapa 3: Se disuelve el clorhidrato de (S)-N-(3,5-dimetilfenil)pirrolidin-2-carboxamida (18, 3,299 g; 10,7 mmol) en MeCN (40 ml) a tay se añade lentamente DIPEA (4,4 g; 34 mmol) durante 10 minutos seguido de la adición cuidadosa de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo disponible en el mercado (19, 2,8 g; 13,6 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 12 h a ta seguido de la adición de salmuera (50 ml) y la extracción del producto con DCM (3 x 35 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 3,95 g (95 %) de (S)-N-(3,5-dimetilfenil)-1-((4-metoxifenil)sulfonil)-pirrolidin-2-carboxamida (Ejemplo 26) como un sólido amorfo. CL-EM: tR = 0,83 min; [M H]+ = 389,3.

B. Ejemplos:

Los compuestos de ejemplo y de ejemplo de referencia citados en la Tabla 1 a continuación se han preparado de acuerdo con el procedimiento A o B anterior usando los derivados de cloruro de sulfonilo y amina disponibles en el mercado apropiados como materiales de partida.

Para caracterizar adicionalmente los compuestos, se han medido las actividades antagonistas en ambos receptores de orexina para cada compuesto de ejemplo usando el siguiente procedimiento.

Ensayo in vitro: mediciones de calcio intracelular:

Se cultivan células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor de orexina-1 humano y el receptor de orexina-2 humano, respectivamente, en medio de cultivo (Ham F-12 con L-Glutamina) que contiene 300 ^g/ml de G418, 100 U/ml de penicilina, 100 ^g/ml de estreptomicina y suero de ternero fetal (FCS) inactivado por calor al 10 %.

Las células se siembran a una densidad de 20.000 células por pocilio, en placas estériles de base transparente negra de 384 pocillos (Greiner). Las placas sembradas se incuban durante la noche a 37 °C en 5 % de CO2.

Se prepara orexina-A humana como un agonista, como una solución madre 1 mM en MeOH: agua (1:1), diluido en Hb Ss que contiene albúmina de suero bovino (BSA) al 0,1 %, NaHCO3: 0,375 g/l y HEPES 20 mM para su uso en el ensayo en una concentración final de 3 nM.

Se preparan los antagonistas como una solución madre 10 mM en DMSO, después se diluyen en placas de 384 pocillos usando DMSO seguido de una transferencia de las diluciones a HBSS que contiene albúmina de suero bovino (BSA) al 0,1 %, NaHCOa: 0,375 g/l y HEPES 20 mM. El día del ensayo, se añaden a cada pocillo 50 |il de tampón de tinción (HBSS que contiene 1 % de FCS, HEPES 20 mM, NaHCO3: 0,375 g/l, probenaci, 5 mM (Sigma) y 3 |iM del indicador de calcio fluorescente fluo-4 AM (solución madre 1 mM, en DMSO, que contiene 10 % de pluronic). Las placas de células de 384 pocillos se incuban durante 50 min a 37 °C en 5 % de CO2 seguido del equilibrado a TA durante 30 min antes de la medición.

Dentro del lector de placa de imagen fluorescente (FLIPR Tetra, Molecular Devices), se añaden los antagonistas a la placa en un volumen de 10 |il/pocillo, se incuban durante 10 min o (cuando se indique explícitamente) durante 120 min, y finalmente, se añaden 10 ^l/pocillo de agonista. Se mide la fluorescencia para cada pocillo con intervalos de 1 segundo y la altura de cada pico de fluorescencia se compara con la altura del pico de fluorescencia inducido por orexina-A, 3 nM, con vehículo en lugar de antagonista. Se determina el valor IC50 (la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50 % de la respuesta agonista) y puede normalizarse usando el valor IC50 obtenido de un compuesto de referencia en la placa. Se logran las condiciones optimizadas mediante el ajuste de la velocidad de vertido con la pipeta y el régimen de división celular. Los valores calculados IC50 pueden fluctuar de acuerdo con el rendimiento del ensayo celular diario. Las fluctuaciones de esta clase se conocen por el experto en la materia.

Tabla 1: Compuestos de ejemplo y caracterización

continuación

II. Ensayos biológicos

1) Efectos sedantes: EEG, EMG e índices de comportamiento de alerta registrados por radiotelemetría in vivo en ratas Wistar.

Se midieron las señales de electroencefalografía (EEG) y electromiografía (EMG) por telemetría, usando implantes radiotelemétricos en miniatura TL11M2-F20-EET (Data Science Int.) con dos pares de derivaciones diferenciales.

La implantación quirúrgica se efectuó con anestesia general con ketamina/xilazina, para la colocación craneal de un par diferencial de electrodos EEG y un par de derivaciones EMG insertadas en cualquiera de los laterales musculares del cuello. Después de la cirugía, las ratas se recuperaron en una cámara con regulación térmica y recibieron tratamiento analgésico con buprenorfina subcutánea dos veces por día durante 2 d. Luego se albergaron individualmente y se les permitió la recuperación durante un mínimo de 2 semanas. En lo sucesivo, las ratas - en su jaula - se colocaron en una caja atenuante de sonido con ventilación, con un ciclo de 12 h de luz / 12 h de oscuridad, para la climatización antes de iniciar los registros continuos de EEG / EMG. La tecnología telemétrica utilizada en este estudio permite la adquisición de bioseñales exacta y libre de tensión, en ratas colocadas en su entorno de jaula familiar, sin derivaciones de registro que restringieran su movimiento. Las variables analizadas incluyeron cuatro fases diferentes de vigilia y sueño, actividad espontánea en la jaula y temperatura corporal. Las fases de sueño y vigilia se evaluaron usando un programa informático de puntuación de roedores (Somnologica Science) que procesó directamente las bioseñales eléctricas en períodos contiguos de 10 s. La puntuación se basa en la estimación de frecuencia para EEG y discriminación de amplitud para EMG y actividad locomotora. Usando estas mediciones, el programa determina la probabilidad de que todos los componentes dentro de cada período representen mejor la vigilia activa (AW, según su sigla en inglés), la vigilia silenciosa (QW, según su sigla en inglés), el sueño no REM (NREM) o el sueño REM (REM). El porcentaje de tiempo total transcurrido en AW, QW, sueño NREM y sueño REM se calculó por período de 12 h de luz u oscuridad. Se calcularon también la latencia al inicio de los primeros episodios significativos de sueño NREM y REM y la frecuencia y la duración de dichos episodios. Se midieron AW, QW, sueño NREM y REM, la actividad en la jaula y la temperatura corporal en los niveles iniciales para al menos un ciclo circadiano total (12 h de noche, 12 h de día), antes de administrar un compuesto de ensayo. Si las mediciones iniciales indicaron que los animales eran estables, se suministró compuesto de ensayo o vehículo a la noche, mediante sonda nasogástrica al final del período del día de 12 horas inicial, inmediatamente antes de la elevación nocturna en orexina y actividad en ratas. Todas las variables fueron posteriormente registradas durante 12 h después de la administración del antagonista del receptor de orexina.

El compuesto del Ejemplo 26 se ha evaluado en este ensayo (dosificación oral: 100 mg/kg vía oral; efectos analizados durante 6 horas): Resultados: -26 % en la vigilia activa, -51 % en la actividad en la jaula, 28 % en el sueño NREM, 69 % en el sueño REM; cuando se compara con controles de vehículo.

2) Efectos sobre la sensibilización locomotora inducida por morfina

Principio: La repetida administración de psicoestimulantes u opiáceos a través de diversas especies, que incluyen roedores, provoca el desarrollo de " tolerancia inversa", conocida como sensibilización. El término sensibilización se refiere a un aumento en una respuesta (aquí, locomoción) después de la repetida aparición del estímulo (administración de fármaco) que promovió la respuesta mencionada anteriormente. Se cree que la mayor sensibilidad al efecto estimulante locomotor de dichos fármacos (sensibilización de comportamiento) es relevante para la psicopatología, neurotoxicidad, adicción y el deseo que se desarrollan en humanos que abusan de psicoestimulantes u opiáceos [Vanderschuren L. J. M. J. y col., en: Self D. W., Staley, J. K. (eds.) "Behavioral Neuroscience of Drug Addiction", Current Topics in Behavioral Neurosciences 3 (2009), 179-195].

Se cree que la sensibilización a los efectos locomotores de drogas de abuso refleja la sensibilización a los efectos de recompensa de estos agentes. Por ejemplo, la experiencia de drogas previa ha informado incrementar la probabilidad de que los animales se autoadministraran la droga más adelante. En consecuencia, se tiene la hipótesis de que el alcance al cual se desarrolla la sensibilización a los efectos de recompensa de la morfina en ratas puede reflejar el alcance de ansias droga y restablecimiento del comportamiento de búsqueda compulsiva de droga en humanos. Los compuestos eficaces en dicho modelo pueden tener efectos beneficiosos en el tratamiento de adictos a sustancias (aquí: adictos a opiáceos) mediante la atenuación de sus ansias de droga (es decir, el "deseo" de la droga), y en consecuencia, la reducción de su probabilidad para la posterior recaída del comportamiento de búsqueda de droga.

Procedimiento: Se inyectaron 16 ratas machos Sprague Dawley con morfina (10 mg/kg, i.p.), y se colocaron inmediatamente después en un campo abierto de arena durante 45 min. Se registró la distancia total de movimiento (en cm) mediante el rastreo por video. Este procedimiento se repitió 4 veces hasta el desarrollo de una fuerte sensibilización locomotora. Dos horas antes de la 5a inyección de morfina, el compuesto del Ejemplo 26 se administró por vía oral en una dosis de 100 mg/kg. Finalmente, un día más tarde, las ratas se inyectaron nuevamente con morfina una 6a vez, sin recibir tratamiento previo.

Las ratas inyectadas con morfina desarrollaron pronunciada sensibilización locomotora [es decir, la distancia total de movimiento luego de la tercera y la cuarta inyecciones de morfina (columnas 3 y 4) fue significativamente mayor que luego de la primera inyección (columna 1)]. El tratamiento previo con el compuesto del Ejemplo 26 suprimió por completo la sensibilización locomotora en respuesta a la 5a inyección de morfina (columna 5). Este efecto no se debió a una potencial disminución de la sensibilización dependiente del tiempo natural, ya que la 6a inyección de morfina (columna 6), suministrada un día más tarde, restauró la sensibilización locomotora a los niveles observados en la cuarta inyección (Figura 1: Efectos del compuesto del Ejemplo 26 sobre la sensibilización locomotora inducida por morfina).

3) Efectos sobre la hipertermia y la taquicardia inducidas por el estrés social

Principio: La exposición tanto al estrés fisiológico como psicológico en mamíferos conduce a una elevación de la temperatura corporal central y del ritmo cardíaco, denominadas hipertermia inducida por estrés (SIH, según su sigla en inglés) y taquicardia inducida por estrés (SIT, según su sigla en inglés). Ambas respuestas se deben a una activación del sistema nervioso central por el estrés, y el paradigma de SIH/SIT posee excelentes propiedades de traducción de animal a humano. El modelo SIH en roedores ha sido sometido a extensa evaluación farmacológica, y ha demostrado ser sensible a la acción de una diversidad de fármacos ansiolíticos clínicamente eficaces [Vinkers, C. H. y col., European J Pharmacol., 2008, 585, 407-425].

La respuesta de SIH/SIT puede observarse en humanos de la misma manera que en roedores, lo que proporciona excelentes posibilidades de traducción de animal a humano. Si bien la respuesta de SIH/SIT puede ser evocada por diferentes clases de estrés, el uso de la interacción social como factor de estrés en ratas en el presente estudio puede sugerir un particular potencial del compuesto de ensayo para el tratamiento de trastornos psiquiátricos en humanos, asociados con las mayores respuestas del sistema nervioso autónomo al estrés emocional.

Procedimiento: 12 ratas machos Wistar fueron implantadas de manera intraperitoneal con transmisores que permitían el registro simultáneo de la temperatura corporal (en grados Celsius) [Figura 2 A)] y el ritmo cardíaco (en latidos por minuto) [Figura 2 B)] por medio de receptores externos. Las ratas se trataron por vía oral con 100 mg/kg de compuesto del ejemplo 26 dos horas antes de la exposición a un factor de estrés de interacción social de una hora de duración. Las Columnas 1 y 2 muestran el efecto sobre la temperatura corporal [Figura 2 A)], respectivamente, el ritmo cardíaco [Figura 2 B)], después del tratamiento de vehículo (1) o fármaco (2) sin la exposición al estrés; las columnas 3 y 4 muestran el efecto con la exposición al estrés luego del tratamiento de vehículo (3) o fármaco (4).

El compuesto del Ejemplo 26 atenuó de manera significativa la hipertermia y la taquicardia inducidas por el estrés social, sin afectar la temperatura corporal y el ritmo cardíaco iniciales durante la 2a hora después del tratamiento (Figura 2: Efectos de compuesto del Ejemplo 26 sobre la hipertermia y la taquicardia inducidas por el estrés social).

4) Efectos del compuesto del Ejemplo 26 sobre el sobresalto potenciado por el miedo

Principio: El paradigma de sobresalto potenciado por el miedo (FPS, según su sigla en inglés) es un modelo de miedo condicionado [Fendt, M. y col., Neuroscience Biobehav. Rev., 1999, 23, 743-760]. Las ratas pueden ser entrenadas para asociar un estímulo inicialmente neutro, prontamente condicionado (CS, según su sigla en inglés; por ejemplo, la luz) con un estímulo de aversión, no condicionado (US, según su sigla en inglés; por ejemplo, choque eléctrico al pie). Cuando son evaluadas luego del entrenamiento por su respuesta de reflejo de sobresalto a breves (ms) estallidos de ruido, en ausencia (sin CS) en comparación con la presencia del CS, las ratas generalmente muestran mayores amplitudes de sobresalto durante la presencia del CS, que ahora sirve como un pronosticador de choque. En humanos, puede implementarse un procedimiento de entrenamiento similar, y puede evocarse también una respuesta de FPS en presencia de un CS pronosticador de choque.

Los modelos de miedo condicionado, que incluyen FPS, imitan, en particular, la respuesta a amenazas específicas. Por lo tanto, un potencial efecto ansiolítico de un compuesto, según lo desvelado en el paradigma de FPS, puede demostrar ser particularmente beneficioso para los trastornos de ansiedad o de fobias asociados con un suceso traumático definido, tal como el trastorno de estrés postraumático. La falta de efectos miorrelajantes de un compuesto sugiere que las reducciones de respuestas de sobresalto en condiciones sin CS no se deben al alterado tono muscular. En cambio, el compuesto puede reducir dichas reacciones de sobresalto como consecuencia del reducido miedo del contexto de choque, o el reducido miedo de los pulsos de ruido provocadores de sobresalto de leve aversión en sí mismo.

Procedimiento: Se entrenaron ratas machos F344 durante dos días consecutivos (fase de acondicionamiento) para asociar un estímulo de luz con un choque eléctrico al pie. Al día siguiente, se evaluaron a fin de determinar su respuesta a los estímulos de ruido provocadores de sobresalto que se suministraron al azar en condiciones de luz (CS) o de oscuridad (sin CS). Dos horas antes de la prueba, las ratas se trataron con una dosis de compuesto del Ejemplo 26 (0, 30, 100, 300 mg/kg vía oral). Las respuestas de sobresalto promedio en condiciones de luz (CS) [Figura 3 A)] y de oscuridad (sin CS) [Figura 3 B)] durante el día del ensayo se midieron y se registraron como una señal eléctrica (en mV). Después de la prueba de sobresalto, las ratas se sometieron a una prueba de fuerza de asimiento adicional (en g) [Figura 3 C)] a fin de controlar los potenciales efectos miorrelajantes del compuesto (con dosis de 0, 30, 100, 300 mg/kg, vía oral).

El compuesto del Ejemplo 26 en dosis de 100 y 300 mg/kg redujo de manera significativa la respuesta de sobresalto potenciada por el miedo en condiciones de CS y sin CS, sin afectar la fuerza de asimiento (Figura 3: Efectos del compuesto del Ejemplo 26 sobre el sobresalto potenciado por el miedo y la fuerza de asimiento).

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. El compuesto (3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para su uso como un medicamento.

2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto (3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-metoxibencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto (3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionados de un trastorno del sueño, un trastorno de ansiedad, un trastorno de adicción, una disfunción cognitiva, un trastorno anímico o un trastorno del apetito.

4. Uso del compuesto (3,5-dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionados de un trastorno del sueño, un trastorno de ansiedad, un trastorno de adicción, una disfunción cognitiva, un trastorno anímico o un trastorno del apetito.

5. El compuesto definido en la reivindicación 3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicha enfermedad o trastorno es un trastorno del sueño.

6. El compuesto definido en la reivindicación 3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho trastorno del sueño es un insomnio primario.

7. El compuesto definido en la reivindicación 3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicha enfermedad o trastorno es un trastorno de ansiedad.

8. El compuesto definido en la reivindicación 3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho trastorno de ansiedad se selecciona de una ansiedad fóbica o un trastorno de estrés post-traumático.

9. El compuesto definido en la reivindicación 3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho trastorno de ansiedad es un trastorno de ansiedad inducido por amenaza circunscrita.

10. El compuesto definido en la reivindicación 1 para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1; en el que dicho medicamento es para atenuar una respuesta al estrés en un sujeto.

11. El compuesto definido en la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho sujeto tiene un trastorno de ansiedad.

12. El compuesto definido en la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho sujeto tiene un trastorno de ansiedad inducido por estrés.

13. El compuesto definido en la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el trastorno de ansiedad se selecciona del grupo que consiste en un trastorno de estrés agudo, un trastorno de estrés postraumático (PTSD), una ansiedad fóbica (PHOB), una fobia específica, un trastorno de ansiedad social y un trastorno de ansiedad por separación.