CN103910736A - 一类二氢吡喃并嘧啶衍生物及其医药应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有式（I）结构的一类二氢吡喃并嘧啶类衍生物及其（或其）药学上可接受的盐，以及这些化合物作为Hedgehog信号传导抑制剂的医药用途。

Description

一类二氢吡喃并嘧啶衍生物及其医药应用

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类具有式（I）结构的二氢吡喃并嘧啶的衍生物，及这些化合物作为Hedgehog信号通路抑制剂的医药用途。

背景技术

Hedgehog（Hh）信号通路是哺乳动物体内一条非常重要的通路，控制着细胞的生长和存活。在胚胎发育过程中，Hh通路对细胞分化增殖、器官形成等具有重要作用；在成人体内，Hh通路则与组织创伤修复、干细胞的维系等密切相关。

Hh信号转导通路主要由分泌型糖蛋白配体Hh、跨膜蛋白受体Patched-1（Ptch1）、跨膜蛋白Smoothened（Smo）、核转录因子Gli蛋白组成。Hh信号转导是一个非常复杂的过程：在没有Hh信号时，Ptch1与Smo结合，抑制Smo的活性，转录因子Gli被剪切修饰，抑制下游目的基因效应；当Hh配体存在时，Hh能与Ptch1结合，解除Ptch1对受体Smo的抑制作用，释放转录因子Gli，从而激活靶基因的表达。

研究发现，Hh信号转导与多种肿瘤的产生、侵袭、转移相关，Hh信号通路与肿瘤的发生发展存在三种可能的机制：（1）基因突变。当Hh信号通路中的PTCH1、SMO、SuFu等基因发生突变，即会导致肿瘤发生，例如在临床基底细胞癌、髓母细胞瘤中检测到PTCH1、SMO、SuFu等基因突变。（2）配体依赖方式。当Hh信号通路中的相关配体过量时，及使得对SMO的抑制作用减弱，从而刺激靶基因的过量表达，诱导肿瘤发生、促进肿瘤发展。有报道发现Hh信号分子过度表达存在于横纹肌肉瘤、胰腺癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病等肿瘤。（3）肿瘤干细胞学说。近年有大量研究表明Hh信号通路参与到肿瘤细胞的自我更新（self-renewal）过程，与癌症的肿瘤干细胞相关。

这些肿瘤细胞的增殖常常出现Hh的活化，阻断Hh信号通路能抑制肿瘤的增殖。目前Hh信号通路抑制剂用于治疗多种肿瘤的研发处于迅速上升阶段。2012年1月30日，FDA批准了Genentech（Roche）的小分子Hh抑制剂Vismodegib，用于治疗不适于手术性的晚期基底细胞癌。目前在各大公司的研发管线中有多个小分子Hh抑制剂药物处于不同研发阶段，所涉及临床适应症也种类繁多。其中Novartis公司开发的Erismodegib、Lilly公司的LY-2940680、BMS公司开发的BMS-833923在临床II期进展均较为顺利,此外，Pfizer公司的PF-04449913，Novartis公司的LEQ-506和日本武田公司的TAK-441正处于临床I期研究中。虽然已研究出了这些及其他化合物，但是Hh抑制剂的巨大医药价值并未被完全开发，目前仅有适应症较为狭窄，且报道过可能会产生耐药性问题，因此仍然需要Hh信号传导途径的有效抑制剂。

另外，除了与癌症相关，Hh信号通路还在正常组织的平衡和再生中发挥重要作用。例如在小鼠实验中，当视网膜、毛囊、胆管、骨骼、中枢神经系统、肺部、前列腺受损后，常见Hh通路被活化。除此之外，在良性前列腺增生（BPH）和湿性黄斑变形（AMD）中亦有Hh通路活化。因此，Hh信号通路抑制剂不仅用于针对肿瘤，还可用于治疗神经元增殖性疾病、良性前列腺增生、湿性黄斑变性、银屑病、骨髓增生性、白血病、骨硬化症和脱发等。因此Hedgehog通路抑制剂在相关疾病的治疗中有用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式（I）所示的新的Hedgehog抑制剂、或其药学上可接受的盐，这些化合物具有通式(I)：

其中：

X和Y各自独立为N或CH,且X，Y中至少有一个为N;

Z₁和Z₂各自独立为N或CH,且Z₁，Z₂中至少有一个为CH;

R¹为氢、C₁-C₁₀烷基或者卤代C₁-C₁₀烷基；

R⁴为C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被1，2，3个R⁵取代基所取代；

R³为氢、卤素、氨基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基或者C₅-C₁₀杂环烷基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基可被C₁-C₁₀烷基取代；

R²为氢、CONHR⁶、NHCOR⁶或者CONR^8aR^8b；

或者R²、R³与他们相连的芳基一起形成稠环，所述稠环选自苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、喹啉、吲唑、吲哚或者吲哚酮；

当R⁵存在时，各R⁵独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、卤代C₁-C₁₀烷氧基、氨基、C₁-C₁₀烷基氨基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基；

R⁶独立地选自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1，2，3个R⁷取代基所取代；

当R⁷存在时，各R⁷独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀杂环烷基、-(CH₂)_nNR^9aR^9b、-(CH₂)_nOR^9a、-(CH₂)_nCONR^9aR^9b、羰基、C₁-C₁₀烷基羰基、C₃-C₁₀环烷基羰基、氨基、C₁-C₁₀烷氨基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基、C₅-C₁₀杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、环烷基羰基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C₁-C₁₀烷基、卤代C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀烷氨基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷氧基、C₃-C₁₀环烷氨基、C₃-C₁₀环烷基C₃-C₁₀环烷基氨基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₅-C₁₀杂环烷氧基、C₅-C₁₀杂环烷氨基、C₅-C₁₀杂环烷基C₅-C₁₀杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳氨基、C₆-C₁₀芳基C₆-C₁₀芳基氨基、C₅-C₁₀杂芳基、C₅-C₁₀杂芳氧基、C₅-C₁₀杂芳氨基、C₅-C₁₀杂芳基C₅-C₁₀杂芳基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷氧基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷基氨基或者C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₁₀烷基氨基的取代基所取代；

当R^8a为氢时，R^8b为R⁶；

当R^8a不为氢时，R^8a、R^8b与他们相连的N一起形成3至8元单环基，所述3至8元单环基是饱和的或者不饱和的，包括与R^8a、R^8b所连接的氮原子在内，所述的3至8元单环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，或者R^8a、R^8b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环基，所述8至12元双杂或螺杂环基是饱和的或者不饱和的，包括与R^8a、R^8b所连接的氮原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环基中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述的3至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基的取代基所取代；

R^9a和R^9b各自独立的是氢、C₁-C₁₀烷基、卤代C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、卤代C₁-C₁₀烷氧基、氨C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷基氨基C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷基、C₅-C₁₀杂芳基或者C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₁₀烷基，其中所述烷基、烷氧基、氨烷基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C₁-C₁₀烷基、卤代C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀烷氨基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷氧基、C₃-C₁₀环烷氨基、C₃-C₁₀环烷基C₃-C₁₀环烷基氨基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₅-C₁₀杂环烷氧基、C₅-C₁₀杂环烷氨基、C₅-C₁₀杂环烷基C₅-C₁₀杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳氨基、C₆-C₁₀芳基C₆-C₁₀芳基氨基、C₅-C₁₀杂芳基、C₅-C₁₀杂芳氧基、C₅-C₁₀杂芳氨基、C₅-C₁₀杂芳基C₅-C₁₀杂芳基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷氧基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷氨基或者C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₁₀烷基氨基的取代基所取代；

或者R^9a、R^9b与他们相连的N一起形成3至8元单环，所述3至8元单环是饱和的或者不饱和的，包括与R^9a、R^9b所连接的氮原子在内，所述的3至8元单环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，或者R^9a、R^9b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环基，所述8至12元双杂或螺杂环基是饱和的或者不饱和的，包括与R^9a、R^9b所连接的氮原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环基中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述的3至8元单环基或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、羰基、C₃-C₁₀环烷基羰基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基的取代基所取代；

m为0、1或者2；

n为0、1或者2。

进一步，本发明提供的结构如式（II）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

Z₁为N或CH;

R⁴为C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选被1，2，3个R⁵取代基所取代；

R³为氢或者卤素；

当R⁵存在时，各R⁵独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、卤代C₁-C₁₀烷氧基、氨基、C₁-C₁₀烷氨基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基、C₃-C₁₀环烷基或者C₅-C₁₀杂环烷基；

R⁶独立地选自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1，2，3个R⁷取代基所取代；

当R⁷存在时，各R⁷独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀杂环烷基、-(CH₂)_nNR^9aR^9b、-(CH₂)_nOR^9a、-(CH₂)_nCONR^9aR^9b、氨基、C₁-C₁₀烷氨基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基、C₅-C₁₀杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、羰基、C₁-C₁₀烷基、卤代C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀烷氨基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷氧基、C₃-C₁₀环烷氨基、C₃-C₁₀环烷基C₃-C₁₀环烷基氨基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₅-C₁₀杂环烷氧基、C₅-C₁₀杂环烷氨基、C₅-C₁₀杂环烷基C₅-C₁₀杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳氨基、C₆-C₁₀芳基C₆-C₁₀芳基氨基、C₅-C₁₀杂芳基、C₅-C₁₀杂芳氧基、C₅-C₁₀杂芳氨基、C₅-C₁₀杂芳基C₅-C₁₀杂芳基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷氧基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷氨基或者C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₁₀烷基氨基的取代基所取代；

R^9a和R^9b各自独立的是氢、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、氨C₁-C₁₀烷基、羟C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷基氨基C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷基、C₅-C₁₀杂芳基或者C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₁₀烷基，其中所述烷基、烷氧基、氨烷基、羟烷基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可选进一步被一个或多个选自羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀烷氨基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷氧基、C₃-C₁₀环烷氨基、C₃-C₁₀环烷基C₃-C₁₀环烷基氨基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₅-C₁₀杂环烷氧基、C₅-C₁₀杂环烷氨基、C₅-C₁₀杂环烷基C₅-C₁₀杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳氨基、C₆-C₁₀芳基C₆-C₁₀芳基氨基、C₅-C₁₀杂芳基、C₅-C₁₀杂芳氧基、C₅-C₁₀杂芳氨基、C₅-C₁₀杂芳基C₅-C₁₀杂芳基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷氧基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷氨基或者C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₁₀烷基氨基的取代基所取代；

或者R^9a、R^9b与他们相连的N一起形成3至8元单环基，所述3至8元单环基是饱和的或者不饱和的，包括与R^9a、R^9b所连接的氮原子在内，所述的3至8元单环基中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，或者R^9a、R^9b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环基，所述8至12元双杂或螺杂环基是饱和的或者不饱和的，包括与R^9a、R^9b所连接的氮原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环基中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述的3至8元单环基或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、羰基、C₃-C₁₀环烷基羰基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基的取代基所取代；

m为0或者1；

n为0或者1。

更进一步地，本发明提供的结构如式（II）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

Z₁为N或CH;

R⁴为取代苯基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述R⁴任选被1，2，3个R⁵取代基所取代；

R³为氢或者氟；

当R⁵存在时，各R⁵独立地选自氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基；二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、二叔戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、二环己胺基；甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基异丙胺基、甲基异丁氨基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基或者四氢异喹啉基；

R⁶独立地选自甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、取代苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C₁-C₄烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1，2，3个R⁷取代基所取代；

当R⁷存在时，各R⁷独立地选自-CH₂NR^9aR^9b、-OR^9a、-CONR^9aR^9b、氟、氯、溴、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、二叔戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、二环己胺基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基异丙胺基、甲基异丁氨基；吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C₁-C₄烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、羰基、氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、环丙基酰基或者氨基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、环烷基羰基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆烷基C₁-C₆烷基氨基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷氧基、C₃-C₈环烷氨基、C₃-C₈环烷基C₃-C₈环烷基氨基、C₅-C₈杂环烷基、C₅-C₈杂环烷氧基、C₅-C₈杂环烷氨基、C₅-C₈杂环烷基C₅-C₈杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳氨基、C₆-C₁₀芳基C₆-C₁₀芳基氨基、C₅-C₁₀杂芳基、C₅-C₁₀杂芳氧基、C₅-C₁₀杂芳氨基、C₅-C₁₀杂芳基C₅-C₁₀杂芳基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷氧基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷氨基或者C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₆烷基氨基的取代基所取代；

R^9a和R^9b各自独立的是氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨C₂-C₆烷基、甲氨C₂-C₆烷基、乙氨C₂-C₆烷基、丙氨C₂-C₆烷基、异丙氨C₂-C₆烷基、丁氨C₂-C₆烷基、异丁氨C₂-C₆烷基、仲丁氨C₂-C₆烷基、叔丁氨C₂-C₆烷基、戊氨C₂-C₆烷基、异戊氨C₂-C₆烷基、叔戊氨C₂-C₆烷基、新戊氨C₂-C₆烷基、己氨C₂-C₆烷基；二甲氨C₂-C₆烷基、二乙胺C₂-C₆烷基、二丙胺C₂-C₆烷基、二异丙胺C₂-C₆烷基、二丁胺C₂-C₆烷基、二异丁氨C₂-C₆烷基、二仲丁氨C₂-C₆烷基、二叔丁氨C₂-C₆烷基、二戊氨C₂-C₆烷基、二异戊氨C₂-C₆烷基、二叔戊氨C₂-C₆烷基、二新戊氨C₂-C₆烷基、二己氨C₂-C₆烷基、二环己胺C₂-C₆烷基、甲基乙基氨C₂-C₆烷基、甲基丙基氨C₂-C₆烷基、甲基丁基氨C₂-C₆烷基、甲基异丙胺C₂-C₆烷基、甲基异丁氨C₂-C₆烷基；苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、呋喃甲基、噻吩甲基、吡咯甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、吡唑甲基、咪唑甲基、噁唑甲基、异噁唑甲基、噻唑甲基、三唑甲基、哒嗪甲基、吡嗪甲基、吲哚甲基、萘甲基、喹啉甲基、异喹啉甲基、苯并呋喃甲基、苯并咪唑甲基、苯并噁唑甲基、苯基、C₁-C₄烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、羰基、氨基甲酰基、酯基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基或者四氢异喹啉基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、氨烷基、烷氨基烷基、苯基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆烷基C₁-C₆烷基氨基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷氧基、C₃-C₈环烷氨基、C₃-C₈环烷基C₃-C₈环烷基氨基、C₅-C₈杂环烷基、C₅-C₈杂环烷氧基、C₅-C₈杂环烷氨基、C₅-C₈杂环烷基C₅-C₈杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳氨基、C₆-C₁₀芳基C₆-C₁₀芳基氨基、C₅-C₁₀杂芳基、C₅-C₁₀杂芳氧基、C₅-C₁₀杂芳氨基、C₅-C₁₀杂芳基C₅-C₁₀杂芳基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷氧基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷氨基、C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₆烷基氨基的取代基所取代；

或者R^9a、R^9b与他们相连的N一起形成4至8元单杂环基，所述单杂环基包括并不限于吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吡咯烷取代的吡咯烷基、四氢吡咯甲基吡咯烷基、二甲氧基吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二甲基吗啉基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、甲基哌啶基、二甲基哌啶基、四甲基哌啶基、对哌啶基哌啶基、哌啶酮基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌嗪酮基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基或者四氮唑基，或者R^9a、R^9b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环基，所述双杂或螺杂环基包括并不限于苯并四氢吡咯基、噻吩并四氢吡咯基、吡咯并四氢吡咯基、呋喃并四氢吡咯基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、吡咯并哌啶基、呋喃并哌啶基、苯并哌嗪基、噻吩并哌嗪基、吡咯并哌嗪基、呋喃并哌嗪基、八氢环戊烷并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基或者2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷基；

所述的4至8元单环基或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₅-C₈杂环烷基、苯基、苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、环丙基甲酰基或者环丙基C₁-C₆烷基的取代基所取代。

更进一步地，本发明提供的结构如式（II）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

Z₁为N或CH;

R⁴为取代苯基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述R⁴任选被1，2，3个R⁵取代基所取代；

R³为氢或者氟；

当R⁵存在时，各R⁵独立地选自氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基或者环丙基氧基；

R⁶为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或者吡啶基；其中所述烷基、环烷基、苯基和吡啶基任选被1，2，3个R⁷取代基所取代；

当R⁷存在时，各R⁷独立地选自-CH₂NR^9aR^9b、-OR^9a、-CONR^9aR^9b、氟、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、苯基、吡唑基或者甲基吡唑基；

R^9a和R^9b各自独立的是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨C₂-C₆烷基、甲氨C₂-C₆烷基、乙氨C₂-C₆烷基、丙氨C₂-C₆烷基、异丙氨C₂-C₆烷基、丁氨C₂-C₆烷基、异丁氨C₂-C₆烷基、仲丁氨C₂-C₆烷基、叔丁氨C₂-C₆烷基、戊氨C₂-C₆烷基、异戊氨C₂-C₆烷基、叔戊氨C₂-C₆烷基、新戊氨C₂-C₆烷基、己氨C₂-C₆烷基、二甲氨C₂-C₆烷基、二乙胺C₂-C₆烷基、二丙胺C₂-C₆烷基、二异丙胺C₂-C₆烷基、二丁胺C₂-C₆烷基、二异丁氨C₂-C₆烷基、二仲丁氨C₂-C₆烷基、二叔丁氨C₂-C₆烷基、二戊氨C₂-C₆烷基、二异戊氨C₂-C₆烷基、二叔戊氨C₂-C₆烷基、二新戊氨C₂-C₆烷基、二己氨C₂-C₆烷基、二环己胺C₂-C₆烷基、甲基乙基氨C₂-C₆烷基、甲基丙基氨C₂-C₆烷基、甲基丁基氨C₂-C₆烷基、甲基异丙胺C₂-C₆烷基、甲基异丁氨C₂-C₆烷基；苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基或者萘基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、氨烷基、烷氨基烷基、苯基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆烷基C₁-C₆烷基氨基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷氧基、C₃-C₈环烷氨基、C₃-C₈环烷基C₃-C₈环烷基氨基、C₅-C₈杂环烷基、C₅-C₈杂环烷氧基、C₅-C₈杂环烷氨基、C₅-C₈杂环烷基C₅-C₈杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳氨基、C₆-C₁₀芳基C₆-C₁₀芳基氨基、C₅-C₁₀杂芳基、C₅-C₁₀杂芳氧基、C₅-C₁₀杂芳氨基、C₅-C₁₀杂芳基C₅-C₁₀杂芳基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷氧基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷氨基或者C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₆烷基氨基的取代基所取代；

或者R^9a、R^9b与他们相连的N一起形成4至8元单杂环基，所述单杂环基包括并不限于吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吡咯烷取代的吡咯烷基、四氢吡咯甲基吡咯烷基、二甲氧基吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二甲基吗啉基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、甲基哌啶基、二甲基哌啶基、四甲基哌啶基、对哌啶基哌啶基、哌啶酮基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌嗪酮基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基或者四氮唑基；或者R^11a、R^11b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，所述双杂或螺杂环环包括并不限于苯并四氢吡咯基、噻吩并四氢吡咯基、吡咯并四氢吡咯基、呋喃并四氢吡咯基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、吡咯并哌啶基、呋喃并哌啶基、苯并哌嗪基、噻吩并哌嗪基、吡咯并哌嗪基、呋喃并哌嗪基、八氢环戊烷并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基或者2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷基；

所述的4至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₅-C₈杂环烷基、苯基、苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、环丙基甲酰基或者环丙基C₁-C₆烷基的取代基所取代。

优选地，本发明提供的结构如式（II）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

Z₁为N或CH;

R⁴为苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基或者吡啶基；其中所述R⁴任选被1，2，3个R⁵取代基所取代；

R³为氢或者氟；

当R⁵存在时，各R⁵独立地选自氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或者环丙基氧基；

R⁶为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或者吡啶基；其中所述烷基、环烷基、苯基和吡啶基任选被1，2，3个R⁷取代基所取代；

当R⁷存在时，各R⁷独立地选自-CH₂NR^9aR^9b、-OR^9a、-CONR^9aR^9b、氟、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环己基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡唑基或者甲基吡唑基；

R^9a和R^9b各自独立的是氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、甲氨甲基、乙氨乙基、丙氨乙基、异丙氨乙基、二甲氨乙基、二乙胺乙基、二丙胺乙基、二异丙胺乙基、二乙胺丙基、甲基乙基氨基乙基基、甲基丙基氨基乙基、苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或者吡唑基；其中所述甲基、乙基、二乙胺乙基、二乙胺丙基或者苯甲基，可选进一步被一个或多个选自羟基、氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基或者环丙基甲酰基哌嗪基的取代基所取代；

或者R^9a、R^9b与他们相连的N一起形成4至8元单杂环基，所述单杂环基包括并不限于吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吡咯烷取代的吡咯烷基、四氢吡咯甲基吡咯烷基、二甲氧基吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二甲基吗啉基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、甲基哌啶基、二甲基哌啶基、四甲基哌啶基、对哌啶基哌啶基、哌啶酮基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌嗪酮基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基或者四氮唑基；或者R^11a、R^11b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环基，所述双杂或螺杂环环包括并不限于苯并四氢吡咯基、噻吩并四氢吡咯基、吡咯并四氢吡咯基、呋喃并四氢吡咯基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、吡咯并哌啶基、呋喃并哌啶基、苯并哌嗪基、噻吩并哌嗪基、吡咯并哌嗪基、呋喃并哌嗪基、八氢环戊烷并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基或者2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷基；

所述的4至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个选自羟基、C₁-C₆烷基、环丙基甲基或者环丙基甲酰基的取代基所取代。

更为优选地，本发明提供的结构如式（II）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

Z₁为N或CH;

R⁴为苯基、吡唑基或者吡啶基，其中此处所述的苯基、吡唑基或者吡啶基任选被1个R⁵取代基所取代；

R³为氢或者氟；

当R⁵存在时，各R⁵独立地选自氟、氰基、甲基、甲氧基或者三氟甲氧基；

R⁶为异丙基、环己基、苯基或者吡啶基，其中所述苯基任选被1，2，3个R⁷取代基所取代；

当R⁷存在时，各R⁷独立地选自-CH₂NR^9aR^9b、-OR^9a、-CONR^9aR^9b、甲基、羰基、吡唑基、甲基吡唑基或者吗啉基；

R^9a和R^9b各自独立的是氢、甲基、乙基、羟乙基、二乙胺乙基、二乙胺丙基、苯甲基、其中所述甲基、乙基、二乙胺乙基、二乙胺丙基或者苯甲基，可选进一步被一个或多个选自羟基、氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基或者环丙基甲酰基哌嗪基的取代基所取代；

或者R^9a、R^9b与他们相连的N一起形成4至8元单杂环基，所述单杂环基包括并不限于吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、羟基哌啶基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基或者三氮唑基，或者R^11a、R^11b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环基，所述双杂或螺杂环环包括并不限于吡咯并哌啶基、吡咯并哌嗪基、八氢环戊烷并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基或者2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷基；

所述的4至8元单环基或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个选自羟基、C₁-C₆烷基、环丙基甲基或者环丙基甲酰基的取代基所取代。

最优选地，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物包括但不限于：

本发明还涉及一种药物组合物，包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的通式化合物（I）作为活性成分；一种或多种药用载体物质和（或）稀释剂。也可以包括本发明提供的通式化合物（I）和药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂。

本发明涉及的通式（I）所示的二氢吡喃并嘧啶类衍生物、药物组合物可用于抑制Hedgehog信号通路活性，可用于治疗因Hedgehog活性抑制而改善的疾病，这些疾病包括但不限于癌症。

作为优选地，其中所述的癌症选自基底细胞癌、成神经管细胞癌、髓母细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、小细胞肺癌、乳腺癌、横纹肌肉瘤、食道癌、胃癌、胆道癌、多发性骨髓瘤、白血病、脊膜瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤。

中间体和本发明化合物的制备

化学保护形式和前药可通过本领域技术人员所具备的技术方法，通过修饰给定化合物的相应的官能团，这些被修饰的官能团通过常规处理或者在体内重新形成原有官能团。本发明化合物的酰胺和酯可根据常规方法制备。

本发明化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物溶剂合物或其组合物可在其结构中具有不堆成的碳原子或者季胺化氮原子。可通过本文所述的合成方法制备，式（I）的化合物可作为单一异构体、外消旋体存在，也可作为几何异构体存在。

本发明的化合物可采用本领域技术人员已知的制备方法制备。除有非一致的规定，本文描述的反应在大气压下，在约-78°C至约150°C的温度范围内进行。除非如催化氢化等的另外说明，所有的反应均在氮气保护下发生。

为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案（如下方案仅为说明本发明，而不是用来限定本发明）：

合成流程

其中，R^9a，R^9b与权利要求书中定义相同。

制备式(I)中的特定化合物采用此合成流程合成。其中环内酯与硫氰酸甲酯、三氟甲磺酸酐在-78-50°C反应，制得1-a;1-a经氧化剂（氧化剂包括MCPBA，O₂等）氧化得到1-b;1-b在碱性条件下得到1-c;1-c经氧氯化磷氯代，得到1-d;1-d与相应化合物的硼试剂，在Pd催化剂（例如：Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(dppf)Cl₂、PdCl₂等），碱性条件（K₃PO₄、K₂CO₃、KOH、Cs₂CO₃、Na₂CO₃、KF、CsF、Ba(OH)₂、KOBU-t、NaOBu-t、KOMe、NEt₃、DIPEA和t-BuNH₂等），采用溶剂（Dioxane、THF、DMF、Toluene、H2O、EtOH、DMSO、n-BuOH等或其组合溶剂），于温度25-120°C的反应条件下发生suzuki偶联反应，得到1-e，然后1-e与相应的芳胺，在25-150°C温度、通过Buchwald偶联反应（采用Pd(OAc)₂为催化剂，BINAP为配体，K₃PO₄、K₂CO₃、KOH、Cs₂CO₃、Na₂CO₃、KF、CsF、Ba(OH)₂、KOBU-t、NaOBu-t、KOMe、NEt₃、DIPEA和t-BuNH₂为碱，溶剂为Dioxane等），得到1-f；1-f经碱性条件下水解得到1-g；1-g或通过二氯亚砜制备酰氯物，或通过HATU缩合剂缩合，制备1-h；1-h分子中的羟基经氯化试剂（包括SOCl₂，POCl₃）氯代，得到1-i，之后经亲核取代反应得到A。

此合成流程仅仅是对本发明中的合成方法进行的示范性说明，并不能代表全部，也并不对本发明其他化合物的合成进行限制，式(I)中的未详尽描述的化合物，也通过这些方法并在此基础上进行各种修饰，这对设计本公开的本领域技术人员而言是有提示作用的。代表性的本发明化合物的合成在下面的实施例方法中有详细的描述。用于制备这些化合物的起始原料和试剂或者可从试剂公司获得，或者通过本领域技术人员已知的方法进行合成和准备。

Hedgehog抑制活性评价原理

为了检验本发明提供的化合物对于Hedgehog通路抑制水平，通过Hedgehog信号传导通路的Gli-luciferase报道基因试验来评价。

Hedgehog蛋白结合于膜受体蛋白PTCH后激活Hedgehog通路，活化转录因子Gli-1从而诱导一系列Hedgehog通路基因表达。通过构建Gli-1Reporter-NIH3T3稳定转染细胞株，其包含8×Gli-1响应的萤火虫荧光蛋白报告基因。通过荧光蛋白的表达强弱用于检测该类化合物对Hedgehog通路活性的抑制程度。

发明的详细说明

除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。

“烷基”指饱和的脂族烃基团。包括1至12个碳原子的直链或支链基团。优选含有1至10个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。

“烯基”指含CH=C的基团。包括2至10个碳原子的直链或支链基团。优选含有2至6个碳原子的中等大小烯基，例如乙烯基、丙烯基等。

“炔基”指含C≡C的基团。包括2至10个碳原子的直链或支链基团。优选含有2至6个碳原子的中等大小炔基，例如乙炔基、丙炔基等。

“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟。

“卤代烷基”表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被一个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-CH₂Cl、-CF₃、-CCl₃、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃等。

“环烷基”指3至10元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠和环或多环稠和环（“稠和”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子）基团，其中一个或多个环具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例（不局限于）为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。

“芳基”表示6至10个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。“芳基”包括：苯；萘等，芳基可以是取代的或未取代的。

“杂芳基”表示5至10个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。杂芳基包括但不限于，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吲哚、吲唑、氮杂吲哚、苯并咪唑、吲哚啉、吲哚酮、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶等。此类基团的优选实施例为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吲唑、吲哚酮、喹啉。

“杂环烷基”表示单环或稠和环基团，在环中具有5到10个环原子，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)_p（其中p是0至2的整数）的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。杂环烷基包括并不限于吗啉基、吗啉基哌啶基、硫代吗啉基、二甲基吗啉基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、四氢吡咯甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、二甲氧基吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、四甲基哌啶基、对哌啶基哌啶基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、哌嗪酮基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基、叔丁氧羰基哌嗪基等。

“烷氧基”表示-O-（未取代的烷基）和-O（未取代的环烷基）。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。“芳氧基”表示-O-（芳基）。代表性的实例包括但不限于苯氧基、呋喃氧基等。

“烷基羰基”表示（烷基）CO-。代表性的实例包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等。

“环烷基羰基”表示（环烷基）CO-。代表性的实例包括但不限于环丙基羰基、环丁基羰基等。

“烷氨基”表示-NH-（未取代的烷基）和-NH-（未取代的环烷基）。代表性实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、环丙氨基、环丁氨基、环戊氨基、环己氨基等及其衍生物。

“烷基烷基氨基”表示-N-（未取代的烷基1）（未取代的烷基2）和-N（未取代的环烷基1）（未取代的环烷基2）。代表性实例包括但不限于甲基乙基氨基、甲基异丙基氨基、二甲氨基、甲基环丙基氨基、二环丙氨基等及其衍生物。

“C₅-C₁₀杂芳基C₅-C₁₀杂芳基氨基”表示-N-（杂芳基1）（杂芳基2）。代表性实例包括但不限于吡啶基吡啶基氨基、呋喃基吡啶基氨基等及其衍生物。

“羟基”表示-OH基团。

“巯基”表示-SH基团。

“氰基”表示-CN基团。

“氨基”表示-NH₂基团。

“硝基”表示-NO₂基团。

“羰基”表示-CO-基团。

在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在指定的原子或基团中的一个、两个、三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。

“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：

（1）与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。

（2）存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。

“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。

“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖（例如乳糖、甘露醇等）、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。

前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药（剂）学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。

具体实施方式（所述实施例只是用来说明本发明，而不是用来限定本发明）

部分化合物的制备实例如下：

实施例1

化合物1的制备

2,4-双甲硫基-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶（中间体1-a）的制备

称取δ-戊内酯（5.0g，1eq）和硫氰酸甲酯（13.5mL，4eq）置于250mL三口瓶中，加入二氯甲烷（50mL），降温至-70℃，滴加三氟甲磺酸酐（30mL，1.5eq）的二氯甲烷（30mL）溶液，控制内温小于-60℃，加完维持-70℃反应2h，然后升至0℃反应40h，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液PH值至8-9，分液，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，经正己烷重结晶得白色固体（3.4g，23%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=229.0.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ4.32(m,2H,OCH₂),2.57(s,3H,CH₃),2.53(s,3H,CH₃),2.52(m,2H,ArCH₂),2.04(m,2H,CH₂)ppm.

2,4-双甲磺酰基-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶（中间体1-b）的制备

称取1-a（2.66g，1eq）加入二氯甲烷（70mL）溶解，分批加入间氯过氧苯甲酸（14g，6.85eq），加完室温反应5h，加入5%硫代硫酸钠水溶液（150mL）猝灭反应，振摇，分液，有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得粗品，经甲醇重结晶得白色固体（2.54g，98%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=293.1.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ4.59(m,2H,OCH₂),3.45(s,3H,CH₃),3.34(s,3H,CH₃),3.33(m,2H,ArCH₂),2.16(m,2H,CH₂)ppm.

2,4-二羟基-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶（中间体1-c）的制备

称取1-b（3.34g，1eq）加入10%氢氧化钠水溶液（115mL）悬浮，升温至回流反应2h，冷却，倒入冰水中，3N盐酸调节PH至1-2，过滤，水洗，干燥得白色固体（1.5g，91%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=169.0.¹H-NMR(400M,CDCl₃)δ11.19(s,1H,OH),10.69(s,1H,OH),4.24(m,2H,OCH₂),2.17(m,2H,ArCH₂),1.84(m,2H,CH₂)ppm.

2,4-二氯-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶（中间体1-d）的制备

称取1-c（1.0g，1eq）加入三氯氧磷（8mL）悬浮，升温至回流反应18h，冷却，浓缩干，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7-8，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5:1）洗脱得白色固体（636mg，52%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=205.0.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ4.43(m,2H,OCH₂),2.78(m,2H,ArCH₂),2.10(m,2H,CH₂)ppm.

2-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶（中间体1-e）的制备

称取1-d（412mg，1eq），4-三氟甲氧基苯硼酸（416mg，1eq），Pd(PPh₃)₂Cl₂（140mg，0.1eq）加入二氧六环（10mL）悬浮，再加入2M碳酸钠水溶液（2mL），升温至回流反应2h，冷却，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5:1）洗脱得白色固体（210mg，32%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=331.0.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ7.64(d,2H,ArH),7.31(d,2H,ArH),4.48(m,2H,OCH₂),2.82(m,2H,ArCH₂),2.01(m,2H,CH₂)ppm.

4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酸甲酯（中间体1-f）的制备

称取1-e（301mg，1eq）、对氨基苯甲酸甲酯（131mg，0.95eq）、醋酸钯（19mg，0.1eq）、BINAP（108mg，0.2eq）、碳酸铯（850mg，3eq），加入二氧六环（5mL）溶解，升温至回流反应13h，冷却，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩干，经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5:1）洗脱得白色固体（334mg，86%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=446.0.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ7.98(d,2H,ArH),7.70(m,4H,ArH),7.32(d,2H,ArH),7.22(s,1H,NH),4.46(m,2H,OCH₂),3.86(s,3H,CH₃),2.75(m,2H,ArCH₂),1.99(m,2H,CH₂)ppm.

4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酸（中间体1-g）的制备

称取1-f（334mg，1eq），加入四氢呋喃（5mL）和甲醇（5mL）溶解，在加入2N氢氧化钠水溶液（1.5mL），升温至回流反应0.5h，冷却，倒入冰水中，1N盐酸调节PH至6-7，过滤，水洗，干燥得白色固体（337mg，100%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=432.0.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ9.47(s,1H,NH),7.81(d,2H,ArH),7.75(d,2H,ArH),7.64(d,2H,ArH),7.52(d,2H,ArH),4.37(m,2H,OCH₂),2.66(m,2H,ArCH₂),1.88(m,2H,CH₂)ppm.

N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-(4-(4-三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺（中间体1-h）的制备

称取1-g（337mg，1eq）和3-氨基-4-甲基苄醇（107mg，1eq），加入DMF（5mL）溶解，在加入DIPEA（201mg，2eq），HATU（356mg，1.2eq），80℃反应16h，冷却，倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩干，经柱层析（二氯甲烷：甲醇=20:1）洗脱得白色固体（340mg，79%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=551.0.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ9.85(s,1H,CONH),9.63(s,1H,NH),7.88(m,4H,ArH),7.83(d,2H,ArH),7.51(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),5.17(m,1H,OH),4.46(d,2H,CH ₂OH)，4.40(m，2H，OCH₂)，2.68(m，2H，ArCH₂)，2.20(s，3H，CH₃)，1.90(m，2H，CH₂)ppm.

N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-(4-(4-三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺（中间体1-i）的制备

称取1-h（340mg，1eq）加入二氯甲烷（10mL）悬浮，再加入氯化亚砜（730mg，10eq），室温反应17h，倒入分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠水溶液振摇，分液，干燥，过滤，滤液浓缩干，经柱层析（二氯甲烷：甲醇=100:1）洗脱得白色固体（329mg，93%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=569.0.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ9.87(s,1H,CONH),9.69(s,1H,NH),7.91(m,4H,ArH),7.83(d,2H,ArH),7.53(d,2H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.28(d,1H，ArH)，7.23(d，1H，ArH)，4.76(d，2H，CH ₂Cl)，4.40(m，2H，OCH₂)，2.68(m，2H，ArCH₂)，2.23(s,3H,CH₃),1.91(m,2H,CH₂)ppm.

N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺（1）的制备

称取1-i（50mg，1eq）加入DMF（2mL）溶解，随后加入N-甲基哌嗪（44mg，5eq），碳酸钾（24mg，3eq），室温反应6h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩干，经柱层析（二氯甲烷：甲醇=20:1）洗脱得白色固体（40mg，71%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=633.3.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ9.88(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),7.92(m,4H,ArH),7.84(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.34(s,1H,ArH),7.25(d,1H,ArH),7.12(d,1H,ArH),4.41(m,2H,OCH₂),3.55(s,2H,PhCH₂N),2.69(m,2H,ArCH₂),2.68(m,8H,N(CH₂CH₂)₂N),2.23(s,3H,CH₃),1.91(m,2H,CH₂)ppm.

实施例2

化合物2的制备

N-(2-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺（2）的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物2（56mg，100%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=604.3.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ9.86(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),7.91(m,4H,ArH),7.84(d,2H,ArH),7.54(d,2H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),4.41(m,2H,OCH₂),3.58(s,2H,PhCH₂N),2.69(m,2H,ArCH₂),2.47(m,4H,N(CH₂)₂),2.21(s,3H,CH₃),1.90(m,2H,CH₂),1.70(m,4H,CH₂CH₂)ppm.

实施例3

化合物3的制备

N-(5-((二乙基氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺（3）的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物3（50mg，94%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=606.3.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ9.87(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),7.91(m,4H,ArH),7.84(d,2H,ArH),7.54(d,2H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),4.41(m,2H,OCH₂),3.54(s,2H,PhCH₂N),2.69(m,2H,ArCH₂),2.51(m,4H,N(CH₂)₂),2.21(s,3H,PhCH₃),1.91(m,2H,CH₂),1.00(m,6H,2*CH₃)ppm.

实施例4

化合物4的制备

N-(5-((六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺（4）的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物4（46mg，81%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=644.3.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ9.87(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),7.92(m,4H,ArH),7.84(d,2H,ArH),7.54(d,2H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),4.41(m,2H,OCH₂),3.57(s,2H,PhCH₂N),2.69(m,2H,ArCH₂),2.67(m,2H,N(CH₂)₂),2.22(s,3H,CH₃),2.21(m,2H,N(CH₂)₂),1.90(m,2H,CH₂),1.61(m,2H,2*CH),1.26-1.60(m,6H,octahydrocyclopentane-3*CH₂)ppm.

实施例5

化合物5的制备

N-(5-(2-氧代-6-氮杂螺[3,3]庚烷-6-基甲基)-2-甲基苯基)-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺（5）的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物5（30mg，90%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=632.3.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ9.86(s,1H,CONH),9.62(s,1H,NH),7.90(m,4H,ArH),7.83(d,2H,ArH),7.54(d,2H,ArH),7.22(s,1H,ArH),7.19(d,1H,ArH),7.03(d,1H,ArH),4.60(s,4H,N(CH₂)₂),4.40(m,2H,OCH₂),3.49(s,2H,PhCH₂N),3.32(s,4H,(CH₂)₂O),2.68(m,2H,ArCH₂),2.19(s,3H,PhCH₃),1.89(m,2H,CH₂)ppm.

实施例6

化合物6的制备

N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺（6）的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物6（42mg，90%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=620.3.¹H-NMR(400M,CDCl₃)δ7.95(s,1H,CONH),7.86(d,2H,ArH),7.79(d,2H,ArH),7.68(d,2H,ArH),7.62(s,1H,NH),7.44(s,1H,ArH),7.35(d,2H,ArH),7.18(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),4.46(m,2H,OCH₂),3.71(m,4H,(CH₂)₂O),3.51(s,2H,PhCH₂N),2.74(m,2H,ArCH₂),2.47(m,4H,N(CH₂)₂),2.31(s,3H,PhCH₃),2.00(m,2H,CH₂)ppm.

实施例7

化合物7的制备

N-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺（7）的制备

采用制备化合物1-h相类似的方法可制得化合物7（42mg，80%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=535.3.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ9.84(s,1H,CONH),9.55(s,1H,NH),7.93(m,4H,ArH),7.84(d,2H,ArH),7.54(d,2H,ArH),7.12(m,3H,ArH),4.41(m,2H,OCH₂),2.69(m,2H,ArCH₂),2.18(s,6H,2*CH₃),1.91(m,2H,CH₂)ppm.

实施例8

化合物8的制备

N-(5-((4-(环丙基甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（8）的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物8（14mg，82%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=687.3.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ9.87(s,1H,CONH),9.62(s,1H,NH),7.90(m,4H,ArH),7.83(d,2H,ArH),7.54(d,2H,ArH),7.22(s,1H,ArH),7.19(d,1H,ArH),7.03(d,1H,ArH),4.40(m,2H,OCH₂),3.49(s,2H,PhCH₂N),3.47(s,4H,CH₂NCH₂),2.68(m,2H,ArCH₂),2.40(m,4H,CH₂NCH₂),2.19(s,3H,PhCH₃),1.94(m,1H,cyclopropyl-CH),1.89(m,2H,CH₂),0.70(m,4H,cyclopropyl-CH₂CH₂)ppm.

实施例9

化合物9的制备

N-(5-((六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（9）的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物9（2mg，7%）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=658.3.

实施例10

化合物10的制备

N-环己基-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺（10）的制备

采用制备化合物1-h相类似的方法可制得化合物10（32mg，70%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=513.3.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ9.87(s,1H,CONH),8.50(s,1H,NH),7.93(m,4H,ArH),7.84(d,2H,ArH),7.54(d,2H,ArH),4.41(m,2H,OCH₂),3.74(m,1H,NCH),2.69(m,2H,ArCH₂),1.91(m,2H,CH₂),1.80(m,2H,CH₂),1.72(m,2H,CH₂),1.29(m,4H,CH₂CH₂),1.23(m,2H,CH₂)ppm.

实施例11

化合物11的制备

N-异丙基-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺（11）的制备

采用制备化合物1-h相类似的方法可制得化合物11（19mg，64%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=473.2.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ9.87(s,1H,CONH),8.50(s,1H,NH),7.93(m,4H,ArH),7.84(d,2H,ArH),7.54(d,2H,ArH),4.41(m,2H,OCH₂),4.09(m,1H,NCH),2.69(m,2H,ArCH₂),1.91(m,2H,CH₂),0.85(m,6H,(CH₃)₂)ppm.

实施例12

化合物12的制备

N-(5-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（12）的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物12（4mg，13%）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=630.3.

实施例13

化合物13的制备

N-(5-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（13）的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物13（10mg，73%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=602.2.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ9.86(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.66(s,1H,triazol-H),7.97(s,1H,triazol-H),7.91(m,4H,ArH),7.83(d,2H,ArH),7.52(d,2H,ArH),7.22(s,1H,ArH),7.19(d,1H,ArH),7.03(d,1H,ArH),5.39(s,2H,PhCH₂N),4.40(m,2H,OCH₂),2.68(m,2H,ArCH₂),2.19(s,3H,PhCH₃),1.87(m,2H,CH₂)ppm.

实施例14

化合物14的制备

N-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（14）的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物14（9mg，58%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=654.3.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ9.86(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),7.91(m,4H,ArH),7.83(d,2H,ArH),7.52(d,2H,ArH),7.36(m,5H,ArH),7.22(s,1H,ArH),7.19(d,1H,ArH),7.03(d,1H,ArH),4.40(m,2H,OCH₂),3.49(s,2H,PhCH₂N),3.43(s,2H,PhCH₂),2.68(m,2H,ArCH₂),2.19(s,3H,PhCH₃),1.89(m,2H,CH₂)ppm.

实施例15

化合物15的制备

N-(5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（15）的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物15（3mg，23%）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=660.3.

实施例16

化合物16的制备

N-(5-羟基-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（16-a）制备

采用制备化合物1-h相类似的方法可制得化合物16-a（35mg，17%）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=537.2.

N-(5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（16）制备

称取16-a（35mg，1eq）溶于DMF（5mL）中，加入K₂CO₃（13.5mg，1.5eq），加入氯乙基吗啉盐酸盐（19mg，1.2eq），升温至80℃回流2h，将反应液冷却，过滤，柱层析分离得到化合物16（17mg，44%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=636.3.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ9.97(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),7.92(m,4H,ArH),7.82(d,2H,ArH),7.51(d,2H,ArH),7.15(d,1H,ArH),7.00(s,1H,ArH),6.76(d,1H,ArH),4.40(m,2H,OCH₂),4.07(m,2H,OCH₂),2.73(m,6H,N(CH₂)₃),2.65(m,2H,ArCH₂),2.19(s,3H,PhCH₃),1.89(m,2H,CH₂),0.96(m,6H,(CH₃)₂)ppm.

实施例17

化合物17的制备

N-(2-甲基-5-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（17）制备

采用合成16相类似的方法可制得化合物17（7mg，73%）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=650.3.

实施例18

化合物18的制备

4-甲基-3-(4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯（中间体18-a）制备

采用制备化合物1-h相类似缩合的方法可制得化合物18-a（28mg，43%）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=579.2.

4-甲基-3-(4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺基)苯甲酸（中间体18-b）制备

采用制备化合物1-g相类似缩合的方法可制得化合物18-b（26mg，99%）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=565.2.

N-(3-(二乙氨基)丙基)-4-甲基-3-(4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺（18）制备

采用制备化合物1-h相类似缩合的方法可制得化合物18（17mg，56%）。MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=677.3.¹H-NMR(400M,DMSO-d₆)δ9.98(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),7.91(m,4H,ArH),7.83(d,2H,ArH),7.64(d,2H,ArH),7.22(s,1H,ArH),7.19(d,1H,ArH),7.03(d,1H,ArH),4.40(m,2H,OCH₂),3.28(m,2H,NCH₂),2.63(m,2H,ArCH₂),2.45(m,6H,CH₂N(CH₂)₂),2.19(s,3H,PhCH₃),1.89(m,2H,CH₂),1.63(m,2H,CH₂),0.94(m,6H,(CH₃)₂)ppm.

实施例19

化合物19的制备

N-(5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-甲酰基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（19）制备

采用制备化合物18相类似缩合的方法可制得化合物19（7mg，83%）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=687.3.

实施例20

化合物20的制备

N-(5-溴-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（20-a）制备

采用制备化合物1-h相类似的方法可制得化合物20-a（35mg，17%）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=599.1.

N-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（20）制备

称取中间体20-a（1eq）和1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯（1.2eq）置于5ml微波管中，加入催化量Pd(dppf)₂Cl₂.CH₂Cl₂（0.1eq）和Na₂CO₃(2eq)，加入二氧六环（2ml），120℃微波反应1h，停止反应，过滤，滤液浓缩干，经柱层析分离（CH₂Cl₂:MeOH=50:1）得到白色固体20。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=601.2.

实施例21

化合物21的制备

N-(2-甲基-5-吗啉基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（21）的制备

采用制备化合物1-h相类似的方法可制得化合物21(3mg,32%)。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=606.2.

实施例22

化合物22的制备

3-氟-N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（22）的制备

采用制备化合物1相类似的流程合成方法可制得化合物22(15mg)。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=638.3.

实施例23

化合物23的制备

N-(3-(吗啉基甲基)苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（23）的制备

采用制备化合物1-h相类似的方法可制得化合物23(13mg,29%)。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=606.2.

实施例24

化合物24的制备

4-((4-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺（24）的制备

采用制备化合物1相类似的流程合成方法可制得化合物24(22mg,17%)。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=554.3.

实施例25

化合物25的制备

N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-6-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)烟酰胺（25）的制备

采用制备化合物1相类似的流程合成方法可制得化合物25(8mg,53%)。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=621.3.

实施例26

化合物26的制备

4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺（26）的制备

采用制备化合物1相类似的流程合成方法可制得化合物26（23mg，12%）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=540.3.

实施例27

化合物27的制备

N-(5-((双(2-羟乙基)氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（27）的制备

采用制备化合物26相类似的流程合成方法可制得化合物27（13mg，27%）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=558.3.

实施例28

化合物28的制备

N-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（28）的制备

采用制备化合物26相类似的流程合成方法可制得化合物28（4.5mg）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=554.3.

实施例29

化合物29的制备

N-(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡喃[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（29）的制备

采用制备化合物26相类似的流程合成方法可制得化合物29（13mg）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺=514.3.

实施例30

化合物生物活性筛选试验：（Hedgehog信号传导通路Gli-luciferase报道基因试验）

检验本发明提供的化合物对于Hedgehog通路抑制水平，通过Hedgehog信号传导通路的Gli-luciferase报道基因试验来评价。Hedgehog蛋白结合于膜受体蛋白PTCH后激活Hedgehog通路，活化转录因子Gli-1从而诱导一系列Hedgehog通路基因表达。通过构建Gli-1Reporter-NIH3T3稳定转染细胞株，其包含8×Gli-1响应的萤火虫荧光蛋白报告基因。通过荧光蛋白的表达强弱用于检测该类化合物对Hedgehog通路活性的抑制程度。

实验步骤：

收集对数期生长的Gli Reporter-NIH3T3细胞，以2×10⁴/孔接种于96孔板中，37°CO2培养箱孵育培养过夜。第二天，待细胞生长铺满96孔板后轻柔去除细胞培养液。配置含0.5％FBS、0.7μg/mL Sonic Hedgehog激动剂的培养基。阳性化合物以上述培养基配置，以300nM开始，三倍梯度稀释，设8个梯度浓度组，DMSO为0.1％。设一组含SHH，不含药物为阳性对照；设一组不含SHH，不含药物做阴性对照。继续培养于37°CO2培养箱培养48h。使用Reporter Assay检测试剂盒检测Luciferase荧光。

数据处理

相对荧光倍数=SHH刺激组荧光值/非SHH刺激组荧光值

结果及计算：

化合物的浓度和相对荧光倍数通过Prism5.0（GraphPad的软件）统计分析，基于此计算化合物的IC₅₀值（达到抑制率最大值的50%所需的化合物的浓度）。IC₅₀值越低，表示待测化合物活性越高。以GDC-0449为内标化合物，多次测试的化合物IC₅₀取其平均值。

下表1表示根据上述程序采用Gli-luciferase reporter测得的具体化合物抑制Hedgehog通路信号传导的平均IC₅₀值(nM)。

A表示IC₅₀<20nM；B表示IC₅₀范围20-100nM；C表示IC₅₀范围100-500nM；D表示IC₅₀>500nM；-表示未测试

给出以上优选的实施方案以解释说明本发明的范围和实质。本文所提供的描述使得其他实施方案和实施例对于本领域的技术人员来说是显而易见的。这些其他实施方案和实施例也在本发明的考虑范围内。因此，本发明仅受所附权利要求的限制。

Claims (10)

1.式（I）所示的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

X和Y各自独立为N或CH,且X，Y中至少有一个为N;

Z₁和Z₂各自独立为N或CH,且Z₁，Z₂中至少有一个为CH;

R¹为氢、C₁-C₁₀烷基或者卤代C₁-C₁₀烷基；

R⁴为C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被1，2，3个R⁵取代基所取代；

R³为氢、卤素、氨基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基或者C₅-C₁₀杂环烷基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基可被C₁-C₁₀烷基取代；

R²为氢、CONHR⁶、NHCOR⁶或者CONR^8aR^8b；

或者R²、R³与他们相连的芳基一起形成稠环，所述稠环选自苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、喹啉、吲唑、吲哚或者吲哚酮；

当R⁵存在时，各R⁵独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、卤代C₁-C₁₀烷氧基、氨基、C₁-C₁₀烷基氨基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基；

R⁶独立地选自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1，2，3个R⁷取代基所取代；

当R⁷存在时，各R⁷独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀杂环烷基、-(CH₂)_nNR^9aR^9b、-(CH₂)_nOR^9a、-(CH₂)_nCONR^9aR^9b、羰基、C₁-C₁₀烷基羰基、C₃-C₁₀环烷基羰基、氨基、C₁-C₁₀烷氨基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基、C₅-C₁₀杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、环烷基羰基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C₁-C₁₀烷基、卤代C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀烷氨基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷氧基、C₃-C₁₀环烷氨基、C₃-C₁₀环烷基C₃-C₁₀环烷基氨基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₅-C₁₀杂环烷氧基、C₅-C₁₀杂环烷氨基、C₅-C₁₀杂环烷基C₅-C₁₀杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳氨基、C₆-C₁₀芳基C₆-C₁₀芳基氨基、C₅-C₁₀杂芳基、C₅-C₁₀杂芳氧基、C₅-C₁₀杂芳氨基、C₅-C₁₀杂芳基C₅-C₁₀杂芳基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷氧基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷基氨基或者C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₁₀烷基氨基的取代基所取代；

当R^8a为氢时，R^8b为R⁶；

当R^8a不为氢时，R^8a、R^8b与他们相连的N  一起形成3至8元单环基，所述3至8元单环基是饱和的或者不饱和的，包括与R^8a、R^8b所连接的氮原子在内，所述的3至8元单环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，或者R^8a、R^8b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环基，所述8至12元双杂或螺杂环基是饱和的或者不饱和的，包括与R^8a、R^8b所连接的氮原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环基中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述的3至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基的取代基所取代；

R^9a和R^9b各自独立的是氢、C₁-C₁₀烷基、卤代C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、卤代C₁-C₁₀烷氧基、氨C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷基氨基C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷基、C₅-C₁₀杂芳基或者C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₁₀烷基，其中所述烷基、烷氧基、氨烷基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C₁-C₁₀烷基、卤代C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀烷氨基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷氧基、C₃-C₁₀环烷氨基、C₃-C₁₀环烷基C₃-C₁₀环烷基氨基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₅-C₁₀杂环烷氧基、C₅-C₁₀杂环烷氨基、C₅-C₁₀杂环烷基C₅-C₁₀杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳氨基、C₆-C₁₀芳基C₆-C₁₀芳基氨基、C₅-C₁₀杂芳基、C₅-C₁₀杂芳氧基、C₅-C₁₀杂芳氨基、C₅-C₁₀杂芳基C₅-C₁₀杂芳基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷氧基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷氨基或者C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₁₀烷基氨基的取代基所取代；

或者R^9a、R^9b与他们相连的N一起形成3至8元单环，所述3至8元单环是饱和的或者不饱和的，包括与R^9a、R^9b所连接的氮原子在内，所述的3至8元单环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，或者R^9a、R^9b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环基，所述8至12元双杂或螺杂环基是饱和的或者不饱和的，包括与R^9a、R^9b所连接的氮原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环基中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述的3至8元单环基或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、羰基、C₃-C₁₀环烷基羰基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基的取代基所取代；

m为0、1或者2；

n为0、1或者2。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物具有式II：

其中：

Z₁为N或CH;

R⁴为C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选被1，2，3个R⁵取代基所取代；

R³为氢或者卤素；

当R⁵存在时，各R⁵独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、卤代C₁-C₁₀烷氧基、氨基、C₁-C₁₀烷氨基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基、C₃-C₁₀环烷基或者C₅-C₁₀杂环烷基；

R⁶独立地选自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1，2，3个R⁷取代基所取代；

当R⁷存在时，各R⁷独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀杂环烷基、-(CH₂)_nNR^9aR^9b、-(CH₂)_nOR^9a、-(CH₂)_nCONR^9aR^9b、氨基、C₁-C₁₀烷氨基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基、C₅-C₁₀杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、羰基、C₁-C₁₀烷基、卤代C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀烷氨基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷氧基、C₃-C₁₀环烷氨基、C₃-C₁₀环烷基C₃-C₁₀环烷基氨基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₅-C₁₀杂环烷氧基、C₅-C₁₀杂环烷氨基、C₅-C₁₀杂环烷基C₅-C₁₀杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳氨基、C₆-C₁₀芳基C₆-C₁₀芳基氨基、C₅-C₁₀杂芳基、C₅-C₁₀杂芳氧基、C₅-C₁₀杂芳氨基、C₅-C₁₀杂芳基C₅-C₁₀杂芳基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷氧基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷氨基或者C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₁₀烷基氨基的取代基所取代；

R^9a和R^9b各自独立的是氢、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、氨C₁-C₁₀烷基、羟C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷基氨基C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷基、C₅-C₁₀杂芳基或者C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₁₀烷基，其中所述烷基、烷氧基、氨烷基、羟烷基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可选进一步被一个或多个选自羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀烷氨基、C₁-C₁₀烷基C₁-C₁₀烷基氨基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷氧基、C₃-C₁₀环烷氨基、C₃-C₁₀环烷基C₃-C₁₀环烷基氨基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₅-C₁₀杂环烷氧基、C₅-C₁₀杂环烷氨基、C₅-C₁₀杂环烷基C₅-C₁₀杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳氨基、C₆-C₁₀芳基C₆-C₁₀芳基氨基、C₅-C₁₀杂芳基、C₅-C₁₀杂芳氧基、C₅-C₁₀杂芳氨基、C₅-C₁₀杂芳基C₅-C₁₀杂芳基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷氧基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₀烷氨基或者C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₁₀烷基氨基的取代基所取代；

或者R^9a、R^9b与他们相连的N一起形成3至8元单环基，所述3至8元单环基是饱和的或者不饱和的，包括与R^9a、R^9b所连接的氮原子在内，所述的3至8元单环基中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，或者R^9a、R^9b与他们相连的N  一起形成8至12元双杂或螺杂环基，所述8至12元双杂或螺杂环基是饱和的或者不饱和的，包括与R^9a、R^9b所连接的氮原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环基中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述的3至8元单环基或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、羰基、C₃-C₁₀环烷基羰基、C₅-C₁₀杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或者C₅-C₁₀杂芳基的取代基所取代；

m为0或者1；

n为0或者1。

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

Z₁为N或CH;

R⁴为取代苯基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述R⁴任选被1，2，3个R⁵取代基所取代；

R³为氢或者氟；

当R⁵存在时，各R⁵独立地选自氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基；二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、二叔戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、二环己胺基；甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基异丙胺基、甲基异丁氨基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基或者四氢异喹啉基；

R⁶独立地选自甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、取代苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C₁-C₄烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1，2，3个R⁷取代基所取代；

当R⁷存在时，各R⁷独立地选自-CH₂NR^9aR^9b、-OR^9a、-CONR^9aR^9b、氟、氯、溴、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、二叔戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、二环己胺基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基异丙胺基、甲基异丁氨基；吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C₁-C₄烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、羰基、氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、环丙基酰基或者氨基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、环烷基羰基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆烷基C₁-C₆烷基氨基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷氧基、C₃-C₈环烷氨基、C₃-C₈环烷基C₃-C₈环烷基氨基、C₅-C₈杂环烷基、C₅-C₈杂环烷氧基、C₅-C₈杂环烷氨基、C₅-C₈杂环烷基C₅-C₈杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳氨基、C₆-C₁₀芳基C₆-C₁₀芳基氨基、C₅-C₁₀杂芳基、C₅-C₁₀杂芳氧基、C₅-C₁₀杂芳氨基、C₅-C₁₀杂芳基C₅-C₁₀杂芳基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷氧基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷氨基或者C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₆烷基氨基的取代基所取代；

R^9a和R^9b各自独立的是氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨C₂-C₆烷基、甲氨C₂-C₆烷基、乙氨C₂-C₆烷基、丙氨C₂-C₆烷基、异丙氨C₂-C₆烷基、丁氨C₂-C₆烷基、异丁氨C₂-C₆烷基、仲丁氨C₂-C₆烷基、叔丁氨C₂-C₆烷基、戊氨C₂-C₆烷基、异戊氨C₂-C₆烷基、叔戊氨C₂-C₆烷基、新戊氨C₂-C₆烷基、己氨C₂-C₆烷基；二甲氨C₂-C₆烷基、二乙胺C₂-C₆烷基、二丙胺C₂-C₆烷基、二异丙胺C₂-C₆烷基、二丁胺C₂-C₆烷基、二异丁氨C₂-C₆烷基、二仲丁氨C₂-C₆烷基、二叔丁氨C₂-C₆烷基、二戊氨C₂-C₆烷基、二异戊氨C₂-C₆烷基、二叔戊氨C₂-C₆烷基、二新戊氨C₂-C₆烷基、二己氨C₂-C₆烷基、二环己胺C₂-C₆烷基、甲基乙基氨C₂-C₆烷基、甲基丙基氨C₂-C₆烷基、甲基丁基氨C₂-C₆烷基、甲基异丙胺C₂-C₆烷基、甲基异丁氨C₂-C₆烷基；苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、呋喃甲基、噻吩甲基、吡咯甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、吡唑甲基、咪唑甲基、噁唑甲基、异噁唑甲基、噻唑甲基、三唑甲基、哒嗪甲基、吡嗪甲基、吲哚甲基、萘甲基、喹啉甲基、异喹啉甲基、苯并呋喃甲基、苯并咪唑甲基、苯并噁唑甲基、苯基、C₁-C₄烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、羰基、氨基甲酰基、酯基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基或者四氢异喹啉基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、氨烷基、烷氨基烷基、苯基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆烷基C₁-C₆烷基氨基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷氧基、C₃-C₈环烷氨基、C₃-C₈环烷基C₃-C₈环烷基氨基、C₅-C₈杂环烷基、C₅-C₈杂环烷氧基、C₅-C₈杂环烷氨基、C₅-C₈杂环烷基C₅-C₈杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳氨基、C₆-C₁₀芳基C₆-C₁₀芳基氨基、C₅-C₁₀杂芳基、C₅-C₁₀杂芳氧基、C₅-C₁₀杂芳氨基、C₅-C₁₀杂芳基C₅-C₁₀杂芳基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷氧基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷氨基、C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₆烷基氨基的取代基所取代；

或者R^9a、R^9b与他们相连的N一起形成4至8元单杂环基，所述单杂环基包括并不限于吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吡咯烷取代的吡咯烷基、四氢吡咯甲基吡咯烷基、二甲氧基吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二甲基吗啉基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、甲基哌啶基、二甲基哌啶基、四甲基哌啶基、对哌啶基哌啶基、哌啶酮基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌嗪酮基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基或者四氮唑基，或者R^9a、R^9b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环基，所述双杂或螺杂环基包括并不限于苯并四氢吡咯基、噻吩并四氢吡咯基、吡咯并四氢吡咯基、呋喃并四氢吡咯基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、吡咯并哌啶基、呋喃并哌啶基、苯并哌嗪基、噻吩并哌嗪基、吡咯并哌嗪基、呋喃并哌嗪基、八氢环戊烷并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基或者2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷基；

所述的4至8元单环基或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₅-C₈杂环烷基、苯基、苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、环丙基甲酰基或者环丙基C₁-C₆烷基的取代基所取代。

4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

Z₁为N或CH;

R⁴为取代苯基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述R⁴任选被1，2，3个R⁵取代基所取代；

R³为氢或者氟；

当R⁵存在时，各R⁵独立地选自氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基或者环丙基氧基；

R⁶为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或者吡啶基；其中所述烷基、环烷基、苯基和吡啶基任选被1，2，3个R⁷取代基所取代；

当R⁷存在时，各R⁷独立地选自-CH₂NR^9aR^9b、-OR^9a、-CONR^9aR^9b、氟、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、苯基、吡唑基或者甲基吡唑基；

R^9a和R^9b各自独立的是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨C₂-C₆烷基、甲氨C₂-C₆烷基、乙氨C₂-C₆烷基、丙氨C₂-C₆烷基、异丙氨C₂-C₆烷基、丁氨C₂-C₆烷基、异丁氨C₂-C₆烷基、仲丁氨C₂-C₆烷基、叔丁氨C₂-C₆烷基、戊氨C₂-C₆烷基、异戊氨C₂-C₆烷基、叔戊氨C₂-C₆烷基、新戊氨C₂-C₆烷基、己氨C₂-C₆烷基、二甲氨C₂-C₆烷基、二乙胺C₂-C₆烷基、二丙胺C₂-C₆烷基、二异丙胺C₂-C₆烷基、二丁胺C₂-C₆烷基、二异丁氨C₂-C₆烷基、二仲丁氨C₂-C₆烷基、二叔丁氨C₂-C₆烷基、二戊氨C₂-C₆烷基、二异戊氨C₂-C₆烷基、二叔戊氨C₂-C₆烷基、二新戊氨C₂-C₆烷基、二己氨C₂-C₆烷基、二环己胺C₂-C₆烷基、甲基乙基氨C₂-C₆烷基、甲基丙基氨C₂-C₆烷基、甲基丁基氨C₂-C₆烷基、甲基异丙胺C₂-C₆烷基、甲基异丁氨C₂-C₆烷基；苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基或者萘基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、氨烷基、烷氨基烷基、苯基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆烷基C₁-C₆烷基氨基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷氧基、C₃-C₈环烷氨基、C₃-C₈环烷基C₃-C₈环烷基氨基、C₅-C₈杂环烷基、C₅-C₈杂环烷氧基、C₅-C₈杂环烷氨基、C₅-C₈杂环烷基C₅-C₈杂环烷基氨基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳氨基、C₆-C₁₀芳基C₆-C₁₀芳基氨基、C₅-C₁₀杂芳基、C₅-C₁₀杂芳氧基、C₅-C₁₀杂芳氨基、C₅-C₁₀杂芳基C₅-C₁₀杂芳基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷氧基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷氨基或者C₅-C₁₀杂芳基C₁-C₆烷基氨基的取代基所取代；

或者R^9a、R^9b与他们相连的N一起形成4至8元单杂环基，所述单杂环基包括并不限于吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吡咯烷取代的吡咯烷基、四氢吡咯甲基吡咯烷基、二甲氧基吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二甲基吗啉基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、甲基哌啶基、二甲基哌啶基、四甲基哌啶基、对哌啶基哌啶基、哌啶酮基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌嗪酮基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基或者四氮唑基；或者R^11a、R^11b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，所述双杂或螺杂环环包括并不限于苯并四氢吡咯基、噻吩并四氢吡咯基、吡咯并四氢吡咯基、呋喃并四氢吡咯基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、吡咯并哌啶基、呋喃并哌啶基、苯并哌嗪基、噻吩并哌嗪基、吡咯并哌嗪基、呋喃并哌嗪基、八氢环戊烷并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基或者2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷基；

所述的4至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₅-C₈杂环烷基、苯基、苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、环丙基甲酰基或者环丙基C₁-C₆烷基的取代基所取代。

5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

Z₁为N或CH;

R⁴为苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基或者吡啶基；其中所述R⁴任选被1，2，3个R⁵取代基所取代；

R³为氢或者氟；

当R⁵存在时，各R⁵独立地选自氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或者环丙基氧基；

R⁶为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或者吡啶基；其中所述烷基、环烷基、苯基和吡啶基任选被1，2，3个R⁷取代基所取代；

当R⁷存在时，各R⁷独立地选自-CH₂NR^9aR^9b、-OR^9a、-CONR^9aR^9b、氟、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环己基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡唑基或者甲基吡唑基；

R^9a和R^9b各自独立的是氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、甲氨甲基、乙氨乙基、丙氨乙基、异丙氨乙基、二甲氨乙基、二乙胺乙基、二丙胺乙基、二异丙胺乙基、二乙胺丙基、甲基乙基氨基乙基基、甲基丙基氨基乙基、苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或者吡唑基；其中所述甲基、乙基、二乙胺乙基、二乙胺丙基或者苯甲基，可选进一步被一个或多个选自羟基、氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基或者环丙基甲酰基哌嗪基的取代基所取代；

或者R^9a、R^9b与他们相连的N一起形成4至8元单杂环基，所述单杂环基包括并不限于吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吡咯烷取代的吡咯烷基、四氢吡咯甲基吡咯烷基、二甲氧基吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二甲基吗啉基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、甲基哌啶基、二甲基哌啶基、四甲基哌啶基、对哌啶基哌啶基、哌啶酮基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌嗪酮基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基或者四氮唑基；或者R^11a、R^11b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环基，所述双杂或螺杂环环包括并不限于苯并四氢吡咯基、噻吩并四氢吡咯基、吡咯并四氢吡咯基、呋喃并四氢吡咯基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、吡咯并哌啶基、呋喃并哌啶基、苯并哌嗪基、噻吩并哌嗪基、吡咯并哌嗪基、呋喃并哌嗪基、八氢环戊烷并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基或者2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷基；

所述的4至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个选自羟基、C₁-C₆烷基、环丙基甲基或者环丙基甲酰基的取代基所取代。

6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

Z₁为N或CH;

R⁴为苯基、吡唑基或者吡啶基，其中此处所述的苯基、吡唑基或者吡啶基任选被1个R⁵取代基所取代；

R³为氢或者氟；

当R⁵存在时，各R⁵独立地选自氟、氰基、甲基、甲氧基或者三氟甲氧基；

R⁶为异丙基、环己基、苯基或者吡啶基，其中所述苯基任选被1，2，3个R⁷取代基所取代；

当R⁷存在时，各R⁷独立地选自-CH₂NR^9aR^9b、-OR^9a、-CONR^9aR^9b、甲基、羰基、吡唑基、甲基吡唑基或者吗啉基；

R^9a和R^9b各自独立的是氢、甲基、乙基、羟乙基、二乙胺乙基、二乙胺丙基、苯甲基、其中所述甲基、乙基、二乙胺乙基、二乙胺丙基或者苯甲基，可选进一步被一个或多个选自羟基、氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基或者环丙基甲酰基哌嗪基的取代基所取代；

或者R^9a、R^9b与他们相连的N  一起形成4至8元单杂环基，所述单杂环基包括并不限于吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、羟基哌啶基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基或者三氮唑基，或者R^11a、R^11b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环基，所述双杂或螺杂环环包括并不限于吡咯并哌啶基、吡咯并哌嗪基、八氢环戊烷并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基或者2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷基；

所述的4至8元单环基或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个选自羟基、

C₁-C₆烷基、环丙基甲基或者环丙基甲酰基的取代基所取代。

7.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自：

8.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1至7中任意一项所定义的化合物作为活性成分，和/或一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。

9.权利要求1至7中任何一项的化合物、权利要求8中的药物组合物在制备用于抑制Hedgehog信号通路活性的药物中的应用，该药物用于治疗因Hedgehog活性抑制而改善的疾病，这些疾病包括但不限于癌症。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述的癌症选自基底细胞癌、成神经管细胞癌、髓母细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、小细胞肺癌、乳腺癌、横纹肌肉瘤、食道癌、胃癌、胆道癌、多发性骨髓瘤、白血病、脊膜瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤。