CN112047937A - 四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮类化合物，其制法与医药上的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对KRAS基因突变具有选择抑制作用的四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2(1H)‑酮类化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，如式I所示，式中各基团的定义详见说明书。此外，本发明还公开了包含该化合物的药物组合物，及其在制备癌症药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮类化合物，及其作为KRAS基因突变的选择性抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物。
背景技术
肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症，根据2016年美国癌症协会公布的数据，世界上一年中约180万人罹患肺癌，其中接近80％的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
RAS为一组紧密相关的单体球状蛋白质(21kDa分子量)，其具有188-189个氨基酸且与鸟苷二磷酸GDP或鸟苷三磷酸GTP结合。RAS亚家族成员包括HRAS、KRAS和NRAS。RAS起分子开关作用，当RAS含有所结合的GDP时，其处于休眠或关闭位置且“无活性”。当细胞暴露于某些促生长性刺激物时，RAS经诱导而使其所结合的GDP转化为GTP，当与GTP结合时，RAS“接通”且能够与其他下游标靶蛋白质相互作用并活化这些蛋白质。RAS蛋白自身使GTP水解而恢复为GDP(从而使其自身转换为关闭状态)的固有能力极低。需要外源性蛋白GTP酶活化蛋白(GAP)将其恢复为关闭状态，GAP与RAS相互作用极大地加速了GTP转化为GDP。
RAS中的任何突变将影响RAS与GAP的相互作用，以及GTP转化为GDP的能力，这种突变将导致蛋白质活化时间的延长，从而延长细胞信号传导，继而导致细胞继续生长和分裂。由于这种信号传导引起细胞生长和分裂，因此过度活化的RAS信号传导最终可导致癌症。
在肺癌中，约32％的肺癌中确认有RAS基因的突变，RAS(HRAS、NRAS或KRAS)基因的三种主要亚型中的任意一个突变可导致人肿瘤的发生。有报道指出，在RAS基因中突变频率最高的为KRAS基因，在25-30％肿瘤中检测到KRAS突变。与之相比较，NRAS及HRAS家族成员中发生致癌性突变的比率低得多(分别为8％及3％)。最常见的KRAS突变发现于P环中的残基G12及G13上以及残基Q61上。G12C突变为KRAS基因的频繁突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)。在约13％的癌症，约43％的肺癌及几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌症候群)中已发现此突变。
因此开发选择性抑制KRAS突变的抑制剂是一个较好的方向，为了提高对KRAS突变抑制活性的同时降低对野生型KRAS的抑制活性，开发活性更高，选择性更好，毒性更低的新型RAS突变体选择性抑制剂具有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮类化合物，其作为KRAS突变的选择性抑制剂，具有活性高，选择性好且毒副作用低等优点。
在一个方面，本发明提供一种如式(Ⅰ)所示的四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药：
式中，
Z1为N或C；
Z2为N-C(O)-CR3＝CR1R2、
C(R5R6)或NR7；
R1、R2各自独立地为氢、卤素、氰基、NRaRb、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-3烷氧基、-C1-3烷基-NRaRb、-C1-3烷基-C3-6单环杂环基、-C1-3烷基-5或6元单杂芳基；
R3为氢、卤素、C1-3烷氧基；
R4为氢、卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-3烷氧基；
R5、R6、R7各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基、C3-6单环环烷基、C4-6单环杂环基、C6-10芳基、5或6元单杂芳基、8至10元双杂芳基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、C2-8炔基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C1-6烷基-O-C3-6单环环烷基、-C1-6烷基-O-C4-6单环杂环基、-C1-6烷基-OH、-C1-3烷基-C3-6单环环烷基、-C1-3烷基-C4-6单环杂环基、-C1-3烷基-C6-10芳基、-C1-3烷基-5或6元单杂芳基、-C1-3烷基-8至10元双杂芳基；所述C3-6单环环烷基、C4-6单环杂环基、C6-10芳基、5或6元单杂芳基、8至10元双杂芳基任选地被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CONRaRb的取代基取代；
R11、R12相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R21、R22相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
m、n各自独立地为1、2或3；
Z3为CRaRb或C(O)；
Ra、Rb各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基；
或者Ra、Rb与相连的碳原子共同形成3至6元单环环烷基环或3至6元单环杂环基环；所述3至6元单环环烷基环、3至6元单环杂环基环为未取代的或被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CONRaRb的取代基取代；
Rc、Rd各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基；
或者Rc、Rd与相连的碳原子共同形成3至6元单环环烷基环或3至6元单环杂环基环；所述3至6元单环环烷基环、3至6元单环杂环基环为未取代的或被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CONRaRb的取代基取代；
或者Ra、Rc与相连的碳原子共同形成3至6元单环环烷基环或3至6元单环杂环基环；所述3至6元单环环烷基环、3至6元单环杂环基环为未取代的或被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CONRaRb的取代基取代；
Re、Rf各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基；
或者Re、Rf与相连的碳原子共同形成3至6元单环环烷基环或3至6元单环杂环基环；所述3至6元单环环烷基环、3至6元单环杂环基环为未取代的或被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CONRaRb的取代基取代；
Ar为C6-10芳基、5或6元单杂芳基或8至10元双杂芳基；所述C6-10芳基、5或6元单杂芳基、8至10元双杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs1的基团取代；
或者Ar为式(B)所示结构：
其中B1环为苯环或5或6元单杂芳基环；B2环为一个稠合的5或6元单环杂环基环或稠合的5或6元单环环烷基环；其中所述稠合的5或6元单环杂环基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
(Rs1)p表示B1环上的氢被p个Rs1取代，p为0、1、2或3，每个Rs1相同或不同；
(Rs2)q表示B2环上的氢被q个Rs2取代，q为0、1、2或3，每个Rs2相同或不同；
Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、NRcRd、C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-C3-6单环杂环基、-C1-4烷基-NReRf、-C1-4烷基-C(O)NReRf、-C1-4烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；
R0为C1-6烷基、C3-6单环环烷基、C3-6单环杂环基、C6-10芳基、5或6元单杂芳基、8至10元双杂芳基、7至11元螺环烷基、-C1-3烷基-C6-10芳基、-C1-3烷基-5或6元单杂芳基、-NRg-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-3烷基-C3-6单环杂环基、-C1-3烷基-C3-6单环环烷基，其中所述的C1-6烷基、C3-6单环环烷基、C3-6单环杂环基、C6-10芳基、5或6元单杂芳基、8至10元双杂芳基、7至11元螺环烷基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs3的基团取代；所述的-C1-3烷基-为未取代的或被1、2、3或4个独立选自C1-3烷基取代；
或者R0为式(A-1)或式(A-2)所示结构：
其中A1环为苯环或5或6元单杂芳基环；A2环为一个稠合的5或6元单环杂环基环或稠合的5或6元单环环烷基环；其中所述稠合的5或6元单环杂环基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
(Rs3)t表示A1环上的氢被t个Rs3取代，t为0、1、2或3，每个Rs3相同或不同；
(Rs4)s表示A2环上的氢被s个Rs4取代，s为0、1、2或3，每个Rs4相同或不同；
Rs3、Rs4各自独立地为卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、C3-6单环杂环基、NRhRi、C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-C2-4炔基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-3烷基-C3-6单环杂环基、-C1-3烷基-C3-6单环环烷基、-C1-3烷基-NReRf、-C1-3烷基-C(O)NReRf、-C1-3烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-3烷基-、C3-6单环环烷基、C3-6单环杂环基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；
Ra、Rb、Re、Rf、Rg各自独立地为氢或C1-3烷基；
Rc、Rd、Rh、Ri各自独立地为氢、C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-CO2C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6单环环烷基、NRcRd、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-2烷基-羟基、-C1-2烷基-氰基、-C1-2烷基-C1-3烷氧基、-C1-2烷基-卤代C1-3烷基、-C1-2烷基-卤代C1-3烷氧基、-C1-2烷基-C3-6单环杂环基、-C1-2烷基-NReRf、-C1-2烷基-C(O)NReRf、-C1-2烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基。
在本发明的一种实施方案中，Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6单环环烷基、NRcRd、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-C1-3烷氧基、-CH2-卤代C1-3烷基、-CH2-卤代C1-3烷氧基、-CH2-C3-6单环杂环基、-CH2-NReRf、-CH2-C(O)NReRf、-CH2-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中Rc为氢、C1-3烷基、-C(O)CH3或-CO2CH3；Re、Rf、Rd各自独立地为氢或C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6单环环烷基、NRcRd、-C(O)NReRf、-CH2-羟基、-CH2-氰基；其中Rc为氢、-C(O)CH3或-CO2CH3；Re、Rf、Rd各自独立地为氢或C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，Rs1和Rs2中所述的C3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，Rs1和Rs2中所述的C3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。
在本发明的一种实施方案中，Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、NRcRd、-C(O)NReRf、-CH2-羟基、-CH2-氰基；其中Rc为氢、-C(O)CH3或-CO2CH3；Re、Rf、Rd各自独立地为氢、甲基或乙基。
在本发明的一种实施方案中，Rs3、Rs4各自独立地为卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6单环环烷基、C3-6单环杂环基、氨基、NHCH3、N(CH3)2、C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-2烷基-羟基、-C1-2烷基-乙炔基、-C1-2烷基-氰基、-C1-2烷基-C1-3烷氧基、-C1-2烷基-卤代C1-3烷基、-C1-2烷基-卤代C1-3烷氧基、-C1-2烷基-C3-6单环杂环基、-C1-2烷基-C3-6单环环烷基、-C1-2烷基-NReRf、-C1-2烷基-C(O)NReRf、-C1-2烷基-SO2C1-3烷基或乙炔基；其中所述的C1-6烷基、C1-3烷氧基、-C1-2烷基-、C3-6单环环烷基、C3-6单环杂环基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，Rs3、Rs4各自独立地为卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6单环环烷基、C3-6单环杂环基、氨基、NHCH3、N(CH3)2、C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-CH2-羟基、-CH2-乙炔基、-CH2-氰基、-CH2-C1-3烷氧基、-CH2-卤代C1-3烷基、-CH2-卤代C1-3烷氧基、-CH2-C3-6单环杂环基、-CH2-C3-6单环环烷基、-CH2-NReRf、-CH2-C(O)NReRf、-CH2-SO2C1-3烷基或乙炔基；其中所述的C1-4烷基、C1-3烷氧基、-CH2-、C3-6单环环烷基、C3-6单环杂环基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，Rs3、Rs4各自独立地为卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C3-6单环环烷基、C3-6单环杂环基、氨基、NHCH3、N(CH3)2、-CH2-羟基、-CH2-乙炔基；其中所述的C1-4烷基、C1-3烷氧基、-CH2-、C3-6单环环烷基、C3-6单环杂环基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，Rs3和Rs4中所述C3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本发明的一种实施方案中，Rs3和Rs4中所述C3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，Rs3、Rs4各自独立地为卤素、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、氨基、NHCH3、N(CH3)2、-CH2-羟基、-CH2-乙炔基；其中所述的甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-CH2-、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，Ar、R0中所述C6-10芳基各自独立地为苯基或萘基。
在本发明的一种实施方案中，Ar中所述C6-10芳基为苯基时，选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，Ar、R0中所述5或6元单杂芳基具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在本发明的一种实施方案中，Ar、R0中所述8至10元双杂芳基具有1、2、3、4或5个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在本发明的一种实施方案中，Ar、R0中所述5或6元单杂芳基各自独立地选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，Ar、R0中所述8至10元双杂芳基各自独立地为苯环与5或6元单杂芳基环稠合形成的9至10元双杂芳基，或5或6元单杂芳基环与5或6元单杂芳基环稠合形成的8至10元双杂芳基。
在本发明的一种实施方案中，形成双杂芳基的5或6元单杂芳基环选自：噻吩环、呋喃环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环。
在本发明的一种实施方案中，形成双杂芳基的5或6元单杂芳基环选自如下结构：
其中
代表的所连接的两个环原子为与其他环稠合时共享的毗邻原子对。
在本发明的一种实施方案中，B1环、A1环中所述5或6元单杂芳基环各自独立地选自：噻吩环、呋喃环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环。
在本发明的一种实施方案中，B1环、A1环中所述5或6元单杂芳基环各自独立地选自如下结构：
其中
代表的所连接的两个环原子为与其他环稠合时共享的毗邻原子对。
在本发明的一种实施方案中，B2环、A2环中所述稠合的5或6元单环环烷基环各自独立地选自：环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，B2环、A2环中所述稠合的5或6元单环杂环基环各自独立地选自：恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢恶唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、恶唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,3-恶嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶。
在本发明的一种实施方案中，Ar、R0中所述8至10元双杂芳基各自独立地选自：苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并嘧啶、萘啶。
在本发明的一种实施方案中，Ar、R0中所述8至10元双杂芳基各自独立地选自：苯并[d]异恶唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]恶唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶。
在本发明的一种实施方案中，Ar、R0中所述8至10元双杂芳基各自独立地选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，Ar、R0中所述8至10元双杂芳基各自独立地选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，Ar、R0中所述8至10元双杂芳基各自独立地选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，
各自独立地选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，式(B)、式(A-1)各自独立地选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，Ar选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，R0中所述的C3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，R0中所述的C3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。
在本发明的一种实施方案中，R0中所述的7至11元螺环烷基为由选自环丙基环、环丁基环、环戊基环和环己基环中的任意两个单环环烷基环形成的含一个螺原子单螺环烷基。
在本发明的一种实施方案中，R0为C1-6烷基、C3-6单环环烷基、C3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、8至10元双杂芳基、7至11元螺环烷基、-CH2-苯基、-CH(C1-3烷基)-苯基、-CH2-5或6元单杂芳基、-CH(C1-3烷基)-5或6元单杂芳基、-NH-苯基、-N(C1-3烷基)-苯基、-O-苯基、-CH2-C3-6单环杂环基、-CH2-C3-6单环环烷基、-C(C1-3烷基)2-C3-6单环环烷基，其中所述的C1-6烷基、C3-6单环环烷基、C3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、8至10元双杂芳基、7至11元螺环烷基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs3的基团取代。
在本发明的一种实施方案中，R0为苯基、5或6元单杂芳基、-CH2-5或6元单杂芳基、-CH2-苯基、-CH(C1-3烷基)-苯基、-NH-苯基、-N(C1-3烷基)-苯基、-O-苯基；其中所述5或6元单杂芳基选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪；所述苯基、5或6元单杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs3的基团取代。
在本发明的一种实施方案中，R0选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，R11、R12相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-C1-3烷氧基、-CH2-卤代C1-3烷基或-CH2-卤代C1-3烷氧基。
在本发明的一种实施方案中，R21、R22相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-C1-3烷氧基、-CH2-卤代C1-3烷基或-CH2-卤代C1-3烷氧基。
在本发明的一种实施方案中，R11、R12相同或不同，各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基、-CH2-异丙氧基、-CH2-三氟甲基、-CH2-二氟甲基、-CH2-二氟乙基、-CH2-三氟甲氧基、-CH2-二氟甲氧基。
在本发明的一种实施方案中，R21、R22相同或不同，各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基、-CH2-异丙氧基、-CH2-三氟甲基、-CH2-二氟甲基、-CH2-二氟乙基、-CH2-三氟甲氧基、-CH2-二氟甲氧基。
在本发明的一种实施方案中，R11、R12为氢；R21、R22相同或不同，各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基、-CH2-异丙氧基、-CH2-三氟甲基、-CH2-二氟甲基、-CH2-二氟乙基、-CH2-三氟甲氧基、-CH2-二氟甲氧基。
在本发明的一种实施方案中，R11、R12、R21、R22为氢。
在本发明的一种实施方案中，R1、R2各自独立地为氢、卤素、氰基、氨基、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基、-CH2-异丙氧基、-CH2-NH2、-CH2-NHCH3、-CH2-N(CH3)2、-CH2-C3-6单环杂环基、-CH2-5或6元单杂芳基；所述C3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；所述5或6元单杂芳基选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪；所述C3-6单环杂环基、5或6元单杂芳基任选地被1或2个卤素或C1-3烷基取代。
在本发明的一种实施方案中，R3为氢、卤素、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在本发明的一种实施方案中，R4为氢、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基、-CH2-异丙氧基。
在本发明的一种实施方案中，R5、R6、R7各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基、C3-6单环环烷基、C4-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、8至10元双杂芳基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、C2-8炔基、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C4-6单环杂环基、-C1-3烷基-OH、-CH2-C3-6单环环烷基、-CH2-C4-6单环杂环基、-CH2-苯基、-CH2-5或6元单杂芳基、-CH2-8至10元双杂芳基；所述C3-6单环环烷基、C4-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、8至10元双杂芳基任选地被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CONRaRb的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，R5、R6、R7中所述C3-6单环环烷基各自独立地选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本发明的一种实施方案中，R5、R6、R7中所述C4-6单环杂环基各自独立地选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，R5、R6、R7中所述C6-10芳基为苯基。
在本发明的一种实施方案中，R5、R6、R7中所述5或6元单杂芳基各自独立地选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，m、n为2。
在本发明的一种实施方案中，
为
其中R11、R21、R22各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基、-CH2-异丙氧基、-CH2-三氟甲基、-CH2-二氟甲基、-CH2-二氟乙基、-CH2-三氟甲氧基、-CH2-二氟甲氧基。
在本发明的一种实施方案中，R11、R21、R22为氢。
在本发明的一种实施方案中，Z1为N；Z2为N-C(O)-CR3＝CR1R2；其中R1、R2各自独立地为氢、卤素、氰基、氨基、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基、-CH2-异丙氧基、-CH2-NH2、-CH2-NHCH3、-CH2-N(CH3)2、-CH2-C3-6单环杂环基、-CH2-5或6元单杂芳基；所述C3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；所述5或6元单杂芳基选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪；所述C3-6单环杂环基、5或6元单杂芳基任选地被1或2个卤素或C1-3烷基取代；R3为氢、卤素、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在本发明的一种实施方案中，R1、R2、R3为氢。
在本发明的一种实施方案中，Z1为N；Z2为
其中R4为氢、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基、-CH2-异丙氧基。
在本发明的一种实施方案中，Ra、Rb各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-羟基、-CH2-氰基；
或者Ra、Rb与相连的碳原子共同形成3至6元单环环烷基环或3至6元单环杂环基环；所述3至6元单环环烷基环、3至6元单环杂环基环为未取代的或被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基；
或者Ra、Rb与相连的碳原子共同形成3至6元单环环烷基环或3至6元单环杂环基环；所述3至6元单环环烷基环、3至6元单环杂环基环为未取代的或被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CONRaRb的取代基取代；
或者Ra、Rc与相连的碳原子共同形成3至6元单环环烷基环或3至6元单环杂环基环；所述3至6元单环环烷基环、3至6元单环杂环基环为未取代的或被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CONRaRb的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-羟基、-CH2-氰基；
或者Ra、Rb与相连的碳原子共同形成3至6元单环环烷基环或3至6元单环杂环基环；所述3至6元单环环烷基环、3至6元单环杂环基环为未取代的或被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2的取代基取代；
或者Ra、Rc与相连的碳原子共同形成3至6元单环环烷基环或3至6元单环杂环基环；所述3至6元单环环烷基环、3至6元单环杂环基环为未取代的或被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，Ra、Rb与相连的碳原子共同形成的3至6元单环环烷基环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。
在本发明的一种实施方案中，Ra、Rb与相连的碳原子共同形成的3至6元单环杂环基环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，Rc、Rd与相连的碳原子共同形成的3至6元单环环烷基环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。
在本发明的一种实施方案中，Re、Rf与相连的碳原子共同形成的3至6元单环环烷基环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。
在本发明的一种实施方案中，Rc、Rd与相连的碳原子共同形成的3至6元单环杂环基环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，Re、Rf与相连的碳原子共同形成的3至6元单环杂环基环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，Ra、Rc与相连的碳原子共同形成的3至6元单环环烷基环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。
在本发明的一种实施方案中，Ra、Rc与相连的碳原子共同形成的3至6元单环杂环基环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，Rc、Rd为氢。
在本发明的一种实施方案中，Re、Rf为氢。
在本发明的一种实施方案中，Ra、Rb各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-羟基或-CH2-氰基；或者Ra、Rb与相连的碳原子共同形成环丙基环、环丁基环、环戊基环或环己基环；Rc、Rd、Re、Rf为氢。
在本发明的一种实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf为氢。
在本发明的一种实施方案中，所述的Z1、Z2、m、n、R11、R12、R21、R22、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Ar、R0各自独立地为实施例中各具体化合物中相应的基团。
在本发明的一种实施方案中，式(Ⅰ)化合物选自实施例中所备注的各具体化合物，尤其是Z1至Z42中任一化合物或其非对映异构体。
在本发明的一种实施方案中，式(Ⅰ)化合物选自本申请实施例所制备的化合物。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括前述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
如本文中所使用的，术语“药学可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者受试者无毒副作用的任何制剂或载体介质，其为无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料。代表性的载体，包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
在本发明的实施方案中，所述药物组合物可以以下的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。当口服用药时，本发明的化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，当眼部局部施用时，本发明的化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。当皮肤局部施用时，本发明的化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明的化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
在另一个方面，本发明提供了上述四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
在本发明的一种实施方案中，所述癌症为胰腺导管癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌、皮肤黑色素瘤、子宫体内膜样癌、子宫癌肉瘤、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、慢性淋巴细胞白血病、肺鳞状细胞癌、小细胞肺癌、肾乳头状细胞癌、腺样囊性癌、嫌色细胞肾细胞癌、肝癌、乳腺浸润癌、宫颈鳞状细胞癌、卵巢浆液性腺癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、脑低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、骨肉瘤、卵巢小细胞癌、横纹肌样肿瘤、肉瘤、小肠神经内分泌肿瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病。
在本发明的一种实施方案中，所述癌症为肺癌，优选为非小细胞肺癌。
在另一个方面，本发明提供了上述四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药在制备KRAS突变抑制剂中的用途，(优选地，所述KRAS突变为KRAS G12C突变)。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在制药上可接受的并且能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，三氟乙酸，甲酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐，如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
如本文中所使用的，术语“溶剂化合物”和“溶剂化物”是指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括水，乙醇，乙酸等。溶剂化合物包括化学计算量的溶剂化合物和非化学计算量的溶剂化合物，优选为水合物。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
如本文中所使用的，本发明式(I)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。本发明的化合物具有两种源于轴不对称的阻转异构体，其是由限制以当取代基R0或Ar为C6-10芳基、5或6元单杂芳基、8至10元双杂芳基等环状基团(特别是在连接键的两端邻位具有取代基时)时和取代的四氢吡啶并嘧啶-2(1H)-酮的键连接转动，形成空间位阻而产生的。有关本发明的阻转异构体，其中化合物具有式(I)的结构，或式(I)化合物具有由不对称碳和氮等产生的异构体，它表示每种异构化合物中存在的一对阻转异构体中的任一种。且作为药物，具有优异活性的阻转异构体是优选的。式(I)化合物具有源于不对称碳和氮、轴向不对称等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或手性色谱等方法进行拆分获得。本发明化合物的阻转异构体可以以P或M构型表示，也可以以本领域所熟知的常用的其他方式标记表示。
如本文中所使用的，术语“烷基”指直链或支链饱和脂肪族烃基基团，其包含1到20个碳原子。术语“C1-10烷基”指具有1到10个碳原子的直链或支链烷基，更优选是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，即C1-6烷基，更优选是C1-4烷基，最优选是C1-3烷基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。
如本文中所使用的，术语“烷氧基”指具有-O-烷基结构的基团，其中烷基的定义如上所述。术语“C1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的烷氧基，优选是C1-6烷氧基，更优选是C1-4烷氧基，更优选是C1-3烷氧基。具体实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、正戊氧基等。
如本文中所使用的，术语“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳双键的如上定义的烷基，术语“C2-8烯基”指具有2到8个碳原子和至少一个碳-碳双键的烯基，优选为具有2到6个碳原子和1到2个碳-碳双键的烯基，即C2-6烯基。更优选为具有2到4个碳原子和1到2个碳-碳双键的烯基，即C2-4烯基。具体实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基等。
如本文中所使用的，术语“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳三键的如上定义的烷基，术语“C2-8炔基”指具有2到8个碳原子和至少一个碳-碳三键的炔基，优选为具有2到6个碳原子和1到2个碳-碳三键的炔基，即C2-6炔基。更优选为具有2到4个碳原子和1到2个碳-碳三键的炔基，即C2-4炔基。具体实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
如本文中所使用的，术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
如本文中所使用的，术语“卤代烷基”指被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。术语“卤代C1-10烷基”指具有1到10个碳原子的卤代烷基。优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-4烷基，更优选为卤代C1-3烷基。具体实例包括但不限于一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
如本文中所使用的，术语“卤代烷氧基”指被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。术语“卤代C1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的卤代烷氧基。优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-4烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基。具体实例包括但不限于三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
如本文所用，术语“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子(C3-20)，优选包含3至12个碳原子(C3-12)，更优选包含3至10个碳原子(C3-10)，最优选包含3至6个碳原子(C3-6)。所述环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。当为单环环烷基时，所述单环环烷基为饱和或部分不饱和的，优选为包含3至8个环碳原子(即3至8元或C3-8)的单环环烷基，更优选包含3至6个环碳原子，单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指包含5至20个环碳原子(即5至20元或C5-20)的多环基团，其中的3至8元(即包含3至8个环碳原子或C3-8)单环之间共用一个碳原子(称螺原子)，每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元(即包含6至14个环碳原子或C6-14)螺环烷基，更优选为7至11元螺环烷基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基，更优选为7元(4元单环/4元单环)、8元(4元单环/5元单环)、9元(4元单环/6元单环，5元单环/5元单环)、10元(5元单环/6元单环)或11元(6元单环/6元单环)单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基环，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“杂环基”和“杂环基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基，其包含3至20个环原子(即3至20元或C3-20)，其中一个或多个(优选为1至4个)环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。所述杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。优选包含3至12个环原子，更优选包含3至10个环原子，其中1～4个是杂原子。
在本发明的一些实施方案中，“杂环基”是指单环杂环基，所述单环杂环基是饱和或部分不饱和的，优选包含3至8个环原子(即3至8元或C3-8)，其中1～3个是杂原子的单环杂环基。更优选包含3至6个环原子(即3至6元或C3-6)，其中1～2个是杂原子的单环杂环基。最优选包含5或6个环原子(即5或6元或C5-6)，其中1～2个是杂原子的单环杂环基。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。当杂原子为硫原子时，硫原子可以为任选地被氧化(即S(O)m，m是整数0至2)。所述单环杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。单环杂环基的非限制性实例包括：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢恶唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、恶唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,3-恶嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶等。
上述单环杂环基上相连的2个环原子，包括C-C、N-C均可任选地与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环，与其他环形成稠合环的单环杂环基上相连的2个环原子优选地为C-C。
在本发明中，上述各类杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“芳基”指包含6至14个环原子(即6至14元或C6-14)的全碳单环，全碳多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，环体系中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。优选为包含6至10个环原子(即6至10元或C6-10)的芳基。环体系中的每个环包含5或6个环原子。术语“芳基”与“芳基环”可互换使用。
在本发明的一些实施方案中，“芳基”是指单芳基或多芳基环，其非限制性实例包括：苯基，联苯基等。
在本发明的一些实施方案中，“芳基”是指芳香稠合多环，所述芳香稠合多环为单芳基环与一个或多个单芳基环稠合的多环基团，其非限制性实例包括：萘基，蒽基等。
在本发明的一些实施方案中，本文所述芳基环(例如单芳基环，优选为苯基)可以与一个或多个非芳香环稠合形成多环基团，其中与母体结构连接在一起的环为芳香环或非芳香环，所述非芳香环包括但不限于：3至6元单环杂环基环，优选为5或6元单环杂环基环(所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元单环环烷基环，优选为5或6元单环环烷基环(所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。上述单芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接在一起的环为单芳基环或非芳香环。其非限制性实例包括：
在本发明中，上述各类芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子，具有5至14个环原子(即5至14元或C5-14)，优选为5至10个环原子(即5至10元或C5-10)，更优选为5、6、8、9或10个环原子的单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子或杂原子对的环)基团，其中杂原子选自氧、硫和氮，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。所述杂芳基在环体系中具有共享的6，10或14个π电子。所述环体系中至少一个环是芳族的。术语“杂芳基”与“杂芳基环”可互换使用。
在本发明的一些实施方案中，“杂芳基”是指单杂芳基环(优选为5或6元单杂芳基环)，单杂芳基的非限制性实例包括：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
在本发明的一些实施方案中，“杂芳基”是指稠合多杂芳基环(优选为8至10元双杂芳基环)。所述稠合多杂芳基环既包括单芳基环(优选为苯基)与单杂芳基环(优选为5或6元单杂芳基环)稠合的多环基团(优选为9或10元双杂芳基环)，也包括单杂芳基(优选为5或6元单杂芳基)与单杂芳基(优选为5或6元单杂芳基)稠合的多环基团(优选为8至10元双杂芳基环)。
上述单杂芳基环上任意相连的2个环原子，包括C-C、N-C、N-N均可与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单杂芳基环上相连的2个环原子优选地为C-C，非限制性地包括如下形式：
稠合多杂芳基环的非限制性实例包括：苯并[d]异恶唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]恶唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪等。
上述单杂芳基、或单芳基环与单杂芳基环稠合的多环基团、或单杂芳基与单杂芳基稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接。当为多环基团时，与母体结构连接在一起的环为杂芳基环、芳基环、单环环烷基环或单环杂环基环，其非限制性实例包括：
在本发明的一些实施方案中，本发明所述的杂芳基环(例如单杂芳基环，优选为5或6元单杂芳基环)可以与一个或多个非芳香环稠合形成多环基团，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环或非芳香环，所述非芳香环包括但不限于：3至6元(优选为5或6元)单环杂环基环(所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元(优选为5或6元)单环环烷基环(所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。
上述单杂芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接在一起的环为杂芳基环或非芳香环。其非限制性实例包括：
在本发明中，上述各类杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“羟基”指-OH基团。
如本文所用，术语“羟甲基”指-CH2OH，“羟乙基”指-CH2CH2OH或-CHOHCH3。
如本文所用，术语“氰基甲基”指-CH2CN，“氰基乙基”指-CH2CH2CN或-CHCNCH3。
如本文所用，术语“氨基”指-NH2。
如本文所用，术语“氰基”指-CN。
如本文所用，术语“硝基”指-NO2。
如本文所用，术语“苄基”指-CH2-苯。
如本文所用，术语“氧代基”指＝O。
如本文所用，术语“羧基”指-C(O)OH。
如本文所用，术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)。
如本文所用，术语“乙酰基”指-COCH3。
如本文中所使用的，术语“取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧代基取代不会发生在芳香基上。术语“任选取代”或“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
具体实施方式
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
如本文所用，室温是指约为20-25℃。
实施例1：制备(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z1)
步骤1：向100mL圆底烧瓶中加入(S)-7-苄基-4-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-溴化物(1.3g，2.05mmol)和30ml甲醇，在0～5℃条件下，缓慢分次加入硼氢化钠(775mg，20.5mmol)，室温搅拌反应3小时。得到(S)-4-(7-苄基-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的反应液，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝556.7。
步骤2：向上述含有(S)-4-(7-苄基-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(-)3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的反应液中加入5％Pd/C(500mg，0.23mmol)，氢气置换三次，然后在氢气保护下常压搅拌16h，过滤除去Pd/C，滤液浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0～10％)得到(S)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(650mg，Y:67.7％，两步收率)。ES-API:[M+H]+＝468.6。
步骤3：向5mL微波管中加入(S)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.075mmol)，4-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(40mg，0.117mmol)，碳酸铯(49mg，0.15mmol)，Pd2(dba)3(10mg，0.011mmol)，Ruphos(10mg,0.022mg)和二氧六环1mL，氮气置换，用微波反应器115℃，搅拌反应90min，冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和10ml水，分层，有机相干燥后浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0～8％)得到(3S)-4-(7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1-(2-异丙基苯基)叔丁基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg，Y：40％)。ES-API:[M+H]+＝682.3。
步骤4：向50mL圆底烧瓶中加入(3S)-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.029mmol)，3mL二氯甲烷和2.0mL三氟乙酸，室温搅拌反应2小时，浓缩得到(S)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的三氟乙酸盐，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝498.6。
步骤5：向50mL圆底烧瓶中加入上述(S)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的三氟乙酸盐，2mL四氢呋喃，0.3ml水，三乙胺(14.6mg，0.145mmol)，置于冰水浴下冷却，加入丙烯酰氯(3.2mg，0.035mmol，用THF稀释)，搅拌反应10分钟，加入1mL甲醇，室温浓缩，制备HPLC纯化得到(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z1)(0.72mg，Y:3.5％)。ES-API:[M+H]+＝552.6。
实施例2：制备4-(4-丙烯酰基-哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z2)
步骤1：向100mL圆底烧瓶中加入7-苄基-4-(4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-溴化物(500mg，0.807mmol)和30ml甲醇，在0～5℃条件下，缓慢分次加入硼氢化钠(307mg，8.07mmol)，室温搅拌反应5小时。得到4-(7-苄基-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的反应液，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝542.3。
步骤2：向上述含有4-(7-苄基-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的反应液中加入5％Pd/C(250mg)，氢气置换三次，然后在氢气保护下常压搅拌16h，过滤除去Pd/C，滤液浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0～10％)得到4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，两步收率Y:60％)。ES-API:[M+H]+＝454.5。
步骤3：向5mL微波管中加入4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.264mmol)，4-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(140mg，0.476mmol)，碳酸铯(172mg，0.53mmol)，RuphosPdG3(42mg，0.053mmol)，Ruphos(49mg,0.105mmol)和二氧六环1.5mL，氮气置换，用微波反应器130℃，搅拌反应90min，冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和20ml水，分层，有机相干燥后浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0～8％)得到4-(7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1-(2-异丙基苯基)叔丁基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(44mg，Y：25％)。ES-API:[M+H]+＝668.8。
步骤4：向50mL圆底烧瓶中加入4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(44mg，0.066mmol)，3mL二氯甲烷和2.0mL三氟乙酸，室温搅拌反应2小时，浓缩得到1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的三氟乙酸盐，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝484.6。
步骤5：向50mL圆底烧瓶中加入上述1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的三氟乙酸盐，2mL四氢呋喃，0.3ml水，三乙胺(20mg，0.198mmol)，置于冰水浴下冷却，加入丙烯酰氯(7mg，0.079mmol，用THF稀释)，搅拌反应10分钟，加入1mL甲醇，室温浓缩，制备HPLC纯化得到4-(4-丙烯酰基-哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z2)(0.39mg，两步收率Y:1.1％)。ES-API:[M+H]+＝538.6。
实施例3：制备(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z3)
步骤1：向100mL圆底烧瓶中加入(S)-7-苄基-4-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-溴化物(340mg，0.574mmol)和20ml甲醇，0-15℃下缓慢分次加入硼氢化钠(225mg，5.95mmol)，室温搅拌反应1小时。向反应液中加入20mL水，用20mL二氯甲烷萃取2次，有机相干燥后浓缩得到粗品(S)-4-(7-苄基-2-氧代-1-苯基-1,2,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-甲酸-1-叔丁酯，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝514.6。
步骤2：向上述含有粗品(S)-4-(7-苄基-2-氧代-1-苯基-1,2,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-甲酸-1-叔丁酯的反应液中加入20ml异丙醇和5％的Pd/C(170mg，0.16mmol)，氢气置换三次，然后在氢气保护下常压室温搅拌16h，过滤除去Pd/C，滤液浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到(S)-3-甲基-4-(2-氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪叔丁基-1-羧酸-1-叔丁酯(130mg，Y:53％)。ES-API:[M+H]+＝426.5。
步骤3：向10mL微波管中加入(S)-3-甲基-4-(2-氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪叔丁基-1-羧酸-1-叔丁酯(100mg，0.24mmol)，4-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(106mg，0.36mmol)，碳酸铯(156mg，0.489mmol)，Ruphos-Pd-G3(80mg，0.096mmol)，Ruphos(45mg,0.096mg)，二氧六环4mL水，氮气置换，微波加热下于110℃搅拌反应70min，冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20ml水，分层，有机相干燥后浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-8％)得到(S)-3-甲基-4-(7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1-(叔丁基)苯基-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸-1-叔丁酯(36mg，Y:23％)。ES-API:[M+H]+＝640.8。
步骤4：向50mL圆底烧瓶中加入(S)-3-甲基-4-(7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1-(叔丁基)苯基-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸-1-叔丁酯(36mg，0.056mmol)，3mL二氯甲烷和2.0mL三氟乙酸，室温搅拌反应2小时，加入10ml二氯甲烷和10mL水，分层，弃去有机层，水层加入5ml饱和碳酸氢钠溶液，用10ml溶液(二氯甲烷：异丙醇＝3：1)萃取1次，有机层浓缩得到(S)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4d]嘧啶-2(1H)-酮，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝456.5。
步骤5：向50mL圆底烧瓶中加入上述(S)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4d]嘧啶-2(1H)-酮，4mL四氢呋喃，0.1ml水，三乙胺(33mg，0.33mmol)，冰水浴下冷却至0-10℃，加入6.5mg丙烯酰氯(用THF稀释)，搅拌反应10分钟，加入5mL水和5ml饱和碳酸氢钠溶液，用15mL二氯甲烷萃取1次，有机相干燥后浓缩，制备HPLC纯化得到(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z3)(1.6mg，Y:5.6％)。ES-API:[M+H]+＝510.6。
实施例4：制备(R)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z4)
步骤1：向100mL圆底烧瓶中加入(R)-7-苄基-4-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-溴化物(1.4g，2.21mmol)和30ml甲醇，在0～5℃条件下，缓慢分次加入硼氢化钠(840mg，22.1mmol)，室温搅拌反应3小时。得到(R)-4-(7-苄基-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的反应液，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝556.7。
步骤2：向上述含有(R)-4-(7-苄基-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的反应液中加入5％Pd/C(500mg，0.23mmol)，氢气置换三次，然后在氢气保护下常压搅拌20h，过滤除去Pd/C，滤液浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0～10％)得到(R)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，Y:45％，两步收率)。ES-API:[M+H]+＝468.6。
步骤3：向5mL微波管中加入(R)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.56mmol)，4-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(328mg，1.16mmol)，碳酸铯(362mg，1.16mmol)，RuphosPd G3(186mg，0.222mmol)，Ruphos(104mg,0.222mg)和二氧六环1.5mL，氮气置换，用微波反应器115℃，搅拌反应90min，冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯和40ml水，分层，有机相干燥后浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0～8％)得到(3R)-4-(7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1-(2-异丙基苯基)叔丁基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(198mg，Y：52％)。ES-API:[M+H]+＝682.3。
步骤4：向50mL圆底烧瓶中加入(3R)-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(198mg，0.29mmol)，5mL二氯甲烷和2.0mL三氟乙酸，室温搅拌反应3小时，浓缩得到(R)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的三氟乙酸盐，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝498.6。
步骤5：向50mL圆底烧瓶中加入上述(R)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的三氟乙酸盐，2mL四氢呋喃，0.3ml水，三乙胺(56mg，0.432mmol)，置于冰水浴下冷却，加入丙烯酸酐(18mg，0.144mmol，用THF稀释)，搅拌反应10分钟，加入1mL甲醇，室温浓缩，制备HPLC纯化得到(R)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z4)(5.2mg，Y:3％两步收率)。ES-API:[M+H]+＝552.6。
实施例5：制备(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(2-异丙基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z5)
步骤1：向100ml圆底烧瓶中加入4-溴-5-甲基-1H-吲唑(1.0g，4.74mmol)，NCS(730mg，5.45mmol)，乙腈25ml，80-85℃下回流反应3h。浓缩得油状物，加入30ml乙酸乙酯和30ml水，分层，有机相干燥后浓缩得到4-溴-3-氯-5-甲基-1H-吲唑粗品，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝246.5。
步骤2：向上述含有上述4-溴-3-氯-5-甲基-1H-吲唑粗品的100ml圆底烧瓶中加入二氯甲烷25ml，p-TSA(120mg，0.60mmol)，3,4-二氢-2H-吡喃(1.05g，12.48mmol)，室温搅拌反应1h。加入10ml水和10ml饱和碳酸氢钠溶液，分层，有机相干燥后浓缩，柱层析(EA/PE：0-20％)得到4-溴-3-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(950mg，Y：60.9％)。ES-API:[M+H]+＝330.6。
步骤3：向100mL圆底烧瓶中加入(S)-7-苄基-4-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4d]嘧啶-7-溴化物(1.3g，2.05mmol)和30ml甲醇，0-15℃下缓慢分次加入硼氢化钠(775mg，20.5mmol)，室温搅拌反应1小时得到含(S)-4-(7-苄基-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸-1-叔丁酯的反应液，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝556.7。
步骤4：向上述含有(S)-4-(7-苄基-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸-1-叔丁酯的反应液中加入5％Pd/C(500mg，0.23mmol)，氢气置换三次，然后在氢气保护下常压室温搅拌16h，过滤除去Pd/C，滤液浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到(S)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧-叔丁酯(650mg，Y:67.7％，两步收率)。ES-API:[M+H]+＝468.6。
步骤5：向10mL微波管中加入(S)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧-叔丁酯(150mg，0.32mmol)，4-溴-3-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(158mg，0.48mmol)，碳酸铯(208mg，0.64mmol)，Ruphos-Pd-G3(107mg，0.128mmol)，Ruphos(60mg,0.128mg)，二氧六环5mL，氮气置换，微波加热于118℃搅拌反应90min，冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20ml水，分层，有机相干燥后浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到(3S)-4-(7-(3-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1-(2-异丙基苯基)叔丁基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸-1-叔丁酯(66mg，Y：26％)。ES-API:[M+H]+＝717.3。
步骤6：向50mL圆底烧瓶中加入(3S)-4-(7-(3-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1-(2-异丙基苯基)叔丁基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸-1-叔丁酯(30mg，0.042mmol)，4mL二氯甲烷和2.0mL三氟乙酸，室温搅拌反应2小时，浓缩得到油状物，加入15mL乙酸乙酯，10ml水和2ml 2N盐酸水溶液，分层，弃有机层，水层加入10ml饱和碳酸氢钠溶液，用15ml溶液(二氯甲烷:异丙醇＝3:1)萃取1次，有机层浓缩得到(S)-7-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝533.1。
步骤7：向上述含有((S)-7-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮反应液的50mL圆底烧瓶中加入4mL四氢呋喃，0.5ml水，三乙胺(40mg，0.40mmol)，0-10℃下加入丙烯酰氯(5mg，0.055mmol，用THF稀释)，搅拌反应10分钟，加入10mL水和5ml饱和碳酸氢钠溶液，用15mL二氯甲烷萃取1次，有机相干燥后浓缩，制备HPLC纯化得到(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(2-异丙基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z5)(2.0mg，Y:8.1％)。ES-API:[M+H]+＝587.1。
实施例6：制备(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(2-异丙基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z6)
步骤1：向250mL圆底烧瓶中加入4-溴-5-甲基-1H-吲唑(3g，14.2mmol)、NaOH(3.4g，85.2mmol)、30mL水和80mL甲醇。将体系冷至0℃后，向反应液中加入碘(5.4g，21.3mmol)。体系温度升到20℃，在此温度下反应16小时。LC-MS检测反应完成。向反应液中加入100mL饱和NaHSO3水溶液。用50mL乙酸乙酯萃取3次。有机相用50mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩得粗品4-溴-3-碘-5-甲基-1H-吲唑(4.3g)，为黄色固体。收率为90％。ES-API:[M+H]+＝236.9
步骤2：向100mL圆底烧瓶中加入4-溴-3-碘-5-甲基-1H-吲唑(3.7g，10.98mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(2.8g，32.94mmol)、对甲苯磺酸一水合物(0.20g，1.1mmol)和35mL二氯甲烷。反应在20℃搅拌2小时。LC-MS检测反应完成。向反应中加入50mL水。用30mLL二氯甲烷萃取3次，有机相干燥后浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)得目标产物4-溴-3-碘-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4.5g)，为白色固体。收率为97％。ES-API:[M+H]+＝421.0。
步骤3：向20mL微波反应管中加入4-溴-3-碘-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(600mg，1.43mmol)、三甲基环三硼氧烷(0.54mL,1.86mmol,3.5M的四氢呋喃溶液)、Pd(dppf)Cl2-DCM(114mg,0.14mmol)、磷酸钾(909mg,4.29mmol)、DMF(12mL)和水(2.5mL)。将反应置于微波反应器中在115℃下搅拌1小时20分钟。LC-MS检测反应完成。反应液直接用C18反相柱纯化(乙腈/水(0.5％NH4HCO3)：0-60％)得目标产物4-溴-3,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(146mg),收率为33％。ES-API:[M+H]+＝309.1。
步骤4：向20mL微波反应管中加入4-溴-3,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(239mg，0.77mmol)、(S)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-叔丁酯甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.43mmol)、Ruphos(79mg,0.17mmol)、Ruphos-Pd-G3(144mg,0.17mmol)、碳酸铯(282mg,0.86mmol)、和二氧六环(4mL)。将反应置于微波反应器中在120℃下搅拌8小时。LC-MS检测反应完成。向反应中加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥后浓缩。粗品用C18反相柱纯化(乙腈/水(1％三氟乙酸)：0-60％)得目标产物(3S)-4-(7-(3,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg)，为黄色油状物，纯度为62％，收率为16％。ES-API:[M+H]+＝696.6。
步骤5：向25mL圆底烧瓶中加入(3S)-4-(7-(3,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.1mmol)、1mL二氯甲烷和3mL三氟乙酸。室温搅拌5小时，LC-MS检测反应完毕。反应液在40℃下浓缩得到粗产品(S)-7-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(60mg)。ES-API:[M+H]+＝512.5。
步骤6：向25mL圆底烧瓶中加入(S)-7-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(60mg，0.042mmol,36％的纯度)、4mL二氯甲烷和三乙胺(12mg，0.12mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐的二氯甲烷溶液(5mg，0.042mmol,0.5mL)。反应在0℃搅拌10分钟。向反应液中加入10mL饱和NaHCO3水溶液，用10mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得目标产物(Z6)(5mg),为黄色固体。反应的收率为21％。ES-API:[M+H]+＝566.4。HNMR(400MHz,CDCl3):7.34-7.01(m,6H),6.67-6.54(m,1H),6.40-6.35(m,1H),5.78-5.76(m,1H),4.73-2.96(m,12H),2.61-2.26(m,8H),1.43-1.14(m,9H)。
实施例7：制备4-(4-丙烯酰基-2-乙基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z7)
步骤1：向100ml圆底烧瓶中加入1-(2-异丙基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(400mg，1.42mmol)，乙腈10ml，DIPEA(916mg，7.1mmol)和三氯氧化磷(653mg，4.27mmol)，80-85℃回流反应2h，浓缩得到油状物，加入10ml甲苯溶解，浓缩得到4-氯-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮粗品，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝300.7。
步骤2：向100ml含有上述4-氯-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮粗品的圆底烧瓶中加入二氧六环15ml，DIPEA(550mg，4.26mmol)，0-10℃下加入3-乙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(395mg，1.8mmol)，室温搅拌1h。加入20ml乙酸乙酯，20ml水和20ml饱和食盐水，分层，有机层用10ml水洗涤一次，有机相干燥后浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到3-乙基-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸-1-叔丁酯(620mg，Y:91％)。ES-API:[M+H]+＝478.6。
步骤3：向100ml圆底烧瓶中加入3-乙基-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸-1-叔丁酯(620mg，1.29mmol)，乙腈15ml，溴化苄(441mg，2.58mmol)，80-85℃回流反应4h，反应液浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到7-苄基-4-(4-(叔丁氧羰基)-2-乙基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-溴化物(540mg，Y：64.6％)。ES-API:[M+H]+＝569.7。
步骤4：向100mL圆底烧瓶中加入7-苄基-4-(4-(叔丁氧羰基)-2-乙基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-溴化物(540mg，0.83mmol)和20ml甲醇，0-15℃下缓慢分次加入硼氢化钠(313mg，8.3mmol)，室温搅拌反应1小时。得到含4-(7-苄基-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1-羧酸-1-叔丁酯反应液，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝570.7。
步骤5：向上述含有4-(7-苄基-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1-羧酸-1-叔丁酯反应液中加入5％Pd/C(250mg，0.12mmol)，氢气置换三次，然后在氢气保护下常压室温搅拌16h，过滤除去Pd/C，滤液浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到3-乙基-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪叔丁基-1-羧酸-1-叔丁酯(344mg，Y:86％，两步收率)。ES-API:[M+H]+＝482.6。
步骤6：向25mL微波管中加入3-乙基-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪叔丁基-1-羧酸-1-叔丁酯(200mg，0.41mmol)，4-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(183mg，0.62mmol)，碳酸铯(266mg，0.82mmol)，Ruphos-Pd-G3(102mg，0.123mmol)，Ruphos(57mg,0.123mg)，二氧六环8mL，氮气置换，微波加热下于110℃搅拌反应90min，冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯和30ml水，分层，有机相干燥后浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-8％)得到3-乙基-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-叔丁酯氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧-1-叔丁酯(240mg，Y：84％)。ES-API:[M+H]+＝696.93。
步骤7：向50mL圆底烧瓶中加入3-乙基-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-叔丁酯氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧-1-叔丁酯(240mg，0.34mmol)，5mL二氯甲烷和4.0mL三氟乙酸，室温搅拌反应2小时，有机层浓缩得到4-(2-乙基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4d]嘧啶-2(1H)-酮，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝512.6。
步骤8：向上述含有4-(2-乙基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4d]嘧啶-2(1H)-酮反应液的50mL圆底烧瓶中加入10mL二氯甲烷，三乙胺(103mg，1.02mmol)，0-10℃下加入丙烯酸酐(42mg，0.34mmol，用二氯甲烷稀释)，搅拌反应10分钟，加入10mL水和10ml饱和碳酸氢钠溶液，用15mL二氯甲烷萃取1次，有机相干燥后浓缩，制备HPLC纯化得到4-(4-丙烯酰基-2-乙基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z7)(12.6mg，Y:6.7％)。ES-API:[M+H]+＝566.7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),7.98(d,J＝21.4Hz,1H),7.55-6.75(m,6H),6.55(s,1H),6.18(dd,J＝16.8,8.5Hz,1H),5.74(d,J＝10.5Hz,1H),4.42(d,J＝36.8Hz,2H),4.07(dd,J＝34.2,12.5Hz,2H),3.81-3.41(m,2H),3.33-3.04(m,3H),2.90(dd,J＝30.7,17.0Hz,1H),2.81-2.56(m,2H),2.24(d,J＝6.1Hz,2H),1.62(d,J＝16.9Hz,2H),1.48-0.91(m,6H),0.89(dd,J＝16.3,8.0Hz,3H).
实施例8：制备4-((2S,5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6-6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z8)
步骤1：向100mL圆底烧瓶中加入7-苄基-4-((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-溴化物(0.5g，0.77mmol)和20ml甲醇，在0～5℃条件下，缓慢分次加入硼氢化钠(300mg，7.9mmol)，室温搅拌反应6小时。得到(2R,5S)-4-(7-苄基-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的反应液，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝572.2。
步骤2：向上述含有(2R,5S)-4-(7-苄基-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的反应液中加入5％Pd/C(150mg，0.6mmol)，氢气置换三次，然后在氢气保护下常压搅拌48h，过滤除去Pd/C，滤液浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0～10％)得到(2R,5S)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.22mmolY:28.5％，两步收率)。ES-API:[M+H]+＝482.4。
步骤3：向5mL微波管中加入(2R,5S)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.177mmol)，4-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(90mg，0.187mmol)，碳酸铯(123mg，0.0.374mmol)，Pd2(dba)3(62mg，0.075mmol)，Ruphos(35mg,0.075mg)和甲苯2mL，氮气置换，用微波反应器120℃，搅拌反应120min，冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和10ml水，分层，有机相干燥后浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0～10％)得到(2R,5S)-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基))-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.086mmol Y：48.6％)。ES-API:[M+H]+＝696.6。
步骤4：向50mL圆底烧瓶中加入(2R,5S)-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基))-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.086mmol)，5mL二氯甲烷和2.0mL三氟乙酸，室温搅拌反应2小时，浓缩得到4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的三氟乙酸盐，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝512.4。
步骤5：向50mL圆底烧瓶中加入上述4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的三氟乙酸盐，2mL四氢呋喃，三乙胺(26.3mg，0.26mmol)，置于冰水浴下冷却，加入丙烯酰氯(9.3mg，0.103mmol，用THF稀释)，搅拌反应10分钟，加入1mL甲醇，室温浓缩，制备HPLC纯化得到4-((2S,5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z8)(0.44mg，Y:9％)。ES-API:[M+H]+＝566.5。
实施例9：制备4-(2-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z9)
步骤1：向100ml圆底烧瓶中加入1-(2-异丙基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(1.0g，3.55mmol)，乙腈20ml，DIPEA(2.3mg，17.8mmol)和三氯氧化磷(1.63mg，10.6mmol)，80℃回流反应2h，浓缩得到油状物，加入10ml二氯甲烷溶解，浓缩得到4-氯-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮粗品，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝300.7。
步骤2：向100ml含有上述4-氯-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮粗品的圆底烧瓶中加入二氯甲烷15ml，DIPEA(550mg，4.26mmol)，0-10℃下加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(2.4，10mmol)，室温搅拌1h。加入50ml乙酸乙酯，20ml水和20ml饱和食盐水，分层，有机层用30ml水洗涤一次，有机相干燥后浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到7-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1.2g，2.45mmol)。ES-API:[M+H]+＝490.4。
步骤3：向100ml圆底烧瓶中加入7-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1.2g，2.45mmol)，乙腈15ml，溴化苄(441mg，2.58mmol)，80℃回流反应过夜，反应液浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到7-苄基-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-溴化物(1.5g，2.27mmol)。ES-API:[M+H]+＝580.5。
步骤4：向100mL圆底烧瓶中加7-苄基-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-溴化物(1.5g，2.27mmol)和20ml甲醇，0-5℃下缓慢分次加入硼氢化钠(870mg，22.8mmol)，室温搅拌反应16小时。得到含7-(7-苄基-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯反应液，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝584.5。
步骤5：向上述含有7-(7-苄基-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯反应液中加入5％Pd/C(300mg，1.2mmol)，氢气置换三次，然后在氢气保护下常压室温搅拌16h，过滤除去Pd/C，滤液浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到7-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(600mg，1.2mmol)。ES-API:[M+H]+＝494.5。
步骤6：向25mL微波管中加入7-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(260mg，0.41mmol)，4-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(222mg，0.62mmol)，碳酸铯(268mg，0.82mmol)，Ruphos-Pd-G3(170mg，0.2mmol)，Ruphos(93mg,0.2mg)，二氧六环8mL，氮气置换，微波加热下于120℃搅拌反应60min，冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯和30ml水，分层，有机相干燥后浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-8％)得到7-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(60mg，0.085mmol)。ES-API:[M+H]+＝708.6。
步骤7：向50mL圆底烧瓶中加入7-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(60mg，0.085mmol)，5.0mL二氯甲烷和2.0mL三氟乙酸，室温搅拌反应2小时，有机层浓缩得到1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝524.5。
步骤8：向上述含有1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮反应液的50mL圆底烧瓶中加入10mL二氯甲烷，三乙胺(26mg，0.255mmol)，0-10℃下加入丙烯酰氯(9mg，0.102mmol，用二氯甲烷稀释)，搅拌反应10分钟，加入10mL水和10ml饱和碳酸氢钠溶液，用15mL二氯甲烷萃取1次，有机相干燥后浓缩，制备HPLC纯化得到4-(2-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z9)(1.8mg,0.003mmol)。ES-API:[M+H]+＝578.5.
实施例10：制备4-(N-丙烯酰基-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z10)
步骤1：向100mL圆底烧瓶中加入3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，4.6mmol)，1H-咪唑(0.68g，10mmol)和50ml二氯甲烷，在0～5℃条件下，缓慢加入TBSCl(1.5g，10mmol)，室温搅拌反应16小时。得到3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝331.4。
步骤2：向100mL圆底烧瓶中加入1-(2-异丙基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(1.3g，4.6mmol)，DIPEA(3g，23mmol)和30ml乙腈，在0～5℃条件下，缓慢加入POCl3(2.1g，13.8mmol)，80℃搅拌反应2小时。得到4-氯-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮粗品，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝300.7。
步骤3：向100mL圆底烧瓶中加入4-氯-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮粗品，TEA(2.3g，23mmol)和30ml二氯甲烷，在0～5℃条件下，缓慢加入3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应2小时。加入50mL乙酸乙酯和50ml水，分层，有机相干燥后浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0～10％)得到3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(900mg，1.51mmol)。ES-API:[M+H]+＝594.7。
步骤4：向100ml圆底烧瓶中加入3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(900mg，1.51mmol)，乙腈15ml，溴化苄(520mg，3.02mmol)，80℃回流反应2h，反应液浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到7-苄基-4-(4-(叔丁氧基羰基)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-溴化物(1.1g，1.44mmol)。ES-API:[M+H]+＝685.7。
步骤5：向100mL圆底烧瓶中加7-苄基-4-(4-(叔丁氧基羰基)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-溴化物(1.1g，1.44mmol)和20ml甲醇，0-15℃下缓慢分次加入硼氢化钠(620mg，16.3mmol)，室温搅拌反应16小时。在向反应液中加入5％Pd/C(220mg，0.9mmol)，氢气置换三次，然后在氢气保护下常压室温搅拌16h，过滤除去Pd/C，滤液浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到含3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶[3,4-]d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg,0.23mmol)。ES-API:[M+H]+＝598。
步骤6：向25mL微波管中加入3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶[3,4-]d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg,0.23mmol)，4-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(100mg，0.34mmol)，碳酸铯(150mg，0.46mmol)，Pd2(dba)3(76mg，0.09mmol)，Ruphos(43mg,0.09mg)，二氧六环8mL，氮气置换，微波加热下于120℃搅拌反应60min，冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯和30ml水，分层，有机相干燥后浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-8％)得到3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H)-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯110mg粗品。ES-API:[M+H]+＝812.8。
步骤7：向50mL圆底烧瓶中加入3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H)-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯110mg粗品，5mL二氯甲烷和2.0mL三氟乙酸，40℃搅拌反应2小时，有机层浓缩得到3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，旋干向其中加入10mL二氯甲烷，三乙胺(41mg，0.4mmol)，0-10℃下加入丙烯酰氯(12mg，0.13mmol，用二氯甲烷稀释)，搅拌反应10分钟，加入10mL水和10ml饱和碳酸氢钠溶液，用15mL二氯甲烷萃取1次，有机相干燥后浓缩，制备HPLC纯化得到4-(N-丙烯酰基-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z10)(1.8mg,0.003mmol)。ES-API:[M+H]+＝568.3
实施例11：制备(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z11)
步骤1：向25mL微波管中加入(S)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(225mg，0.48mmol)，1-溴-8-甲基萘(100mg，0.45mmol)，碳酸铯(300mg，0.92mmol)，Pd2(dba)3(80mg，0.09mmol)，Ruphos(80mg,0.17mg)，二氧六环8mL，氮气置换，微波加热下于130℃搅拌反应60min，冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯和30ml水，分层，有机相干燥后浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-8％)得到叔丁基(S)-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(98mg，0.16mmol)。ES-API:[M+H]+＝608.2。
步骤2：向50mL圆底烧瓶中加入叔丁基(S)-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(98mg，0.16mmol)，5.0mL二氯甲烷和2.0mL三氟乙酸，室温搅拌反应0.5小时，加入30mL二氯甲烷异丙醇混合液(二氯甲烷：异丙醇＝3:1)和30ml水，分层，有机相干燥后浓缩，有机层浓缩得到(S)-1-(2-异丙基苯基)-7-(8-甲基萘-1-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4d]嘧啶-2(1H)-酮，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝508.2。
步骤3：向上述含有(S)-1-(2-异丙基苯基)-7-(8-甲基萘-1-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4d]嘧啶-2(1H)-酮反应液的50mL圆底烧瓶中加入10mL二氯甲烷，三乙胺(48mg，0.48mmol)，0-10℃下加入丙烯酸酐(20mg，0.16mmol，用二氯甲烷稀释)，搅拌反应60分钟，加入10mL水和10ml饱和碳酸氢钠溶液，用15mL二氯甲烷萃取1次，有机相干燥后浓缩，制备HPLC纯化得到(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z11)(10.7mg,0.02mmol)。ES-API:[M+H]+＝562.2.
实施例12：制备(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-羟基萘-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z12)
步骤1：向25mL微波管中加入(S)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.5mmol)，3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(170mg，0.5mmol)，碳酸铯(330mg，1.0mmol)，Pd2(dba)3(90mg，0.1mmol)，Ruphos(90mg,0.19mg)，二氧六环8mL，氮气置换，微波加热下于130℃搅拌反应60min，冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯和30ml水，分层，有机相干燥后浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-8％)得到(S)-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶基叔丁酯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.38mmol)。ES-API:[M+H]+＝654.3。
步骤2：向50mL圆底烧瓶中加入叔丁基得到(S)-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶基叔丁酯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(115mg，0.17mmol)，5.0mL二氯甲烷和2.0mL三氟乙酸，室温搅拌反应0.5小时，加入30mL二氯甲烷异丙醇混合液(二氯甲烷：异丙醇＝3:1)和30ml水，分层，有机相干燥后浓缩，有机层浓缩得到(S)-7-(3-羟基萘-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4d]嘧啶-2(1H)-酮，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝510.2。
步骤3：向上述含有(S)-7-(3-羟基萘-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4d]嘧啶-2(1H)-酮反应液的50mL圆底烧瓶中加入10mL二氯甲烷，三乙胺(51mg，0.51mmol)，0-10℃下加入丙烯酸酐(21mg，0.17mmol，用二氯甲烷稀释)，搅拌反应60分钟，加入10mL水和10ml饱和碳酸氢钠溶液，用15mL二氯甲烷萃取1次，有机相干燥后浓缩，制备HPLC纯化得到(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-羟基萘-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z12)(1.59mg,0.002mmol)。ES-API:[M+H]+＝564.1
实施例13：制备2-(1-丙烯酰基-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(Z13)
步骤1：在15℃条件下，将溴素(12g,75mmol)的叔丁醇(7.5mL)溶液缓慢滴加到3-丁烯腈的叔丁醇(7.5mL)和石油醚(30mL)的混合溶液中。滴加完后，搅拌30min。然后加入醇钠(5g,73.5mmol)的乙醇(45mL)溶液，继续搅拌2h。将反应液过滤浓缩后用快速硅胶柱纯化得到淡黄的液体(8.5g)，含有(Z)-4-溴-2-丁烯腈，(E)-4-溴-2-丁烯腈和3，4-二溴丁腈。
步骤2：0℃下，将上述得到的混合物(8.5g)缓慢加入到N,N′-二苄基乙二胺(14g,58.2mmol)和三乙胺(11.78g，116.4mmol)的甲苯溶液中，然后室温搅拌12h。反应结束后，将反应液浓缩得到的残留物用快速硅胶柱纯化得到黄色固体2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基)乙腈(8.5g，P:95％，Y:48％)。API:[M+H]+＝306.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.33-7.24(m,10H),3.77(d,J＝13.4Hz,1H),3.56-3.41(m,3H),2.99(s,1H),2.87(dd,J＝16.7,7.9Hz,1H),2.64-2.51(m,4H),2.49-2.33(m,3H).
步骤3：0℃下，1-氯乙基氯甲酸酯(5.62g,39.29mmol)滴加到2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基)乙腈(3g,9.82mmol)的二氯甲烷(30mL)。滴加完后，反应液在85℃下搅拌48h。反应结束后，浓缩除去二氯甲烷，加入甲醇(30mL)，80℃搅拌1h。浓缩得到灰白色固体，用甲基叔丁基醚洗涤三次得到的固体用乙醇/水(v:v＝8:1)重结晶得到白色固体2-(哌嗪-2-基)乙腈二盐酸盐(800mg,Y:41％)。1H NMR(400MHz,D2O)3.97-3.87(m,1H),3.77-3.56(m,3H),3.41-3.18(m,3H),3.02(d,J＝6.1Hz,2H).
步骤4：往1-(2-异丙基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(5g,17.8mmol)的乙腈(100mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(23g,178mmol)和三氯氧磷(16g,106.6mmol)。混合物80℃下搅拌2h。浓缩并用快速硅胶柱纯化得到白色固体4-氯-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(800mg，Y:15％)。API:[M+H]+＝300.0。
步骤5：化合物4-氯-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(800mg，2.67mmol)溶于乙腈(20mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(3.45g,26.7mmol)和2-(哌嗪-2-基)乙腈二盐酸盐(634mg,3.2mmol)。室温反应2h。反应结束后，不处理直接下步反应。
步骤6：上述反应结束后，加入N,N-二异丙基乙胺(1.04g,8.01mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.75g，8.01mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后浓缩并用快速硅胶柱纯化得到淡黄色固体2-(氰基甲基)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.1g,Y:84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)8.43(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(d,J＝3.5Hz,1H),7.64-7.49(m,3H),7.44-7.35(m,1H),7.15(dd,J＝7.6,3.1Hz,1H),4.65(d,J＝6.9Hz,1H),4.39(dd,J＝25.5,13.9Hz,2H),4.12(dd,J＝14.3,7.1Hz,1H),3.89-3.72(m,1H),3.58(s,2H),2.89(d,J＝10.6Hz,1H),2.75(dd,J＝17.2,5.5Hz,1H),2.72-2.53(m,1H),1.53(s,9H),1.23(dd,J＝6.8,3.2Hz,3H),1.07(dd,J＝9.8,6.9Hz,3H).
步骤7：0℃下，将苄溴(350mg,2.05mmol)缓慢滴加到2-(氰基甲基)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.02mmol)的乙腈(10mL)溶液中。反应液在85℃下搅拌4h。反应结束后，浓缩并用快速硅胶柱纯化得到淡黄色固体7-苄基-4-(4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-溴化物(600mg，P:94.49％,Y:89％)。API:[M+H]+＝579.2。
步骤8：将化合物7-苄基-4-(4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-溴化物(600mg,0.91mmol)的甲醇(10mL)溶液冷却至0℃，分批缓慢加入硼氢化钠(345mg，9.1mmol)。混合物在室温下搅拌2h。得到的混合物不处理，直接进行下一步反应。
步骤9：Pd/C(200mg)加入到上述反应液中，用氢气置换体系三次。反应在氢气(15psi)下搅拌12h。反应结束后，反应液用硅藻土，并用水淬灭后二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后快速硅胶柱纯化得到黄色固体2-(氰基甲基)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg,Y:67％)。API:[M+H]+＝493.1。
步骤10：将2-(氰基甲基)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.3mmol),4-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(180mg,0.6mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(56mg,0.06mmol)，RuPhos(28mg，0.06mmol)和碳酸铯(298mg，0.9mmol)的甲苯(4mL)混合物置于微波管中，通入氮气鼓泡1min。混合物密封并在微波照射下120℃反应1h。反应液浓缩并用快速硅胶柱纯化得到黄色固体2-(氰基甲基)-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg，P:90％，Y:42％)。API:[M+H]+＝707.2。
步骤11：冰浴条件下，将三氟乙酸(2mL)加入到2-(氰基甲基)-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.064mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。反应液室温搅拌2h，浓缩得到淡黄色油状粗品，直接用于下一步反应。API:[M+H]+＝523.2。
步骤12：将上述得到的油状化合物溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(0.2mL)，随后在冰浴条件下加入丙烯酸酐(7.2mg，0.057mmol)。反应搅拌5min后浓缩得到残留物。残留物用prep-HPLC(碱性)制备得到白色固体2-(1-丙烯酰基-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(Z13)(5.7mg，P:96.3％，Y:15.4％)。API:[M+H]+＝577.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.91(d,J＝15.2Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.17(s,2H),7.10-7.03(m,1H),6.57(m,1H),6.39(d,J＝15.6Hz,1H),5.81(d,J＝10.8Hz,1H),4.29(dd,J＝23.6,13.2Hz,2H),3.73(m,1H),3.46(m,5H),3.25(d,J＝11.0Hz,1H),2.88(d,J＝7.6Hz,2H),2.74(d,J＝6.8Hz,3H),2.29(d,J＝3.5Hz,3H),1.24(s,2H),1.23-1.16(m,6H).
实施例14至实施例41
化合物14至41可参照上述实施例的类似方法进行制备。
实施例42制备4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(Z42)
步骤1：将2-异丙基苯胺(4.79g，35.5mmoL)溶解在150mL四氢呋喃中，氮气保护，降温至-78℃，缓慢注射NaHMDS(35.5ml，71mmol，THF溶液)，30分钟滴加完毕，-78℃条件下，搅拌2小时。继续依次滴加NaHMDS(16ml，32mmol，THF溶液)和2-溴-5-氟异烟酸(6g，27.27mmol，THF溶液)，升至室温反应1小时，反应完毕，降至室温，滴加5mL饱和氯化铵和1MHCl调至中性，二氯甲烷萃取，浓缩得到固体产物，甲醇打浆纯化得到目标产物2-溴-5-((2-异丙基苯基)氨基)异烟酸(6.3g，Y69％)。ES-API:[M+H]+＝335.4。
步骤2：将2-溴-5-((2-异丙基苯基)氨基)异烟酸(6.3g，17.9mmol)溶解在30ml甲苯中，冰浴条件下缓慢滴加二氯亚砜(10ml)，升温至105℃，反应30分钟，降至室温，浓缩，出去二氯亚砜和甲苯得到油状产物，溶解在二氯甲烷中，滴加20ml甲醇，室温搅拌30分钟，浓缩，柱层析纯化得到2-溴-5-((2-异丙基苯基)氨基)异烟酸甲酯(5.5g，Y90％)。ES-API:[M+H]+＝349.08。
步骤3：将2-溴-5-((2-异丙基苯基)氨基)异烟酸甲酯(5.5g，15.75mmoL)和Pd(P(Ph)3)4(1.82g，1.57mmol)加入到干燥的150mL四氢呋喃，氮气保护，室温搅拌50分钟后，注射加入三甲基铝的四氢呋喃溶液(19ml，1M,18.9mmol)，加热到70℃，反应1小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯150ml和饱和氯化铵(1.5ml)，搅拌30分钟，过滤，母液浓缩，依次用水和饱和食盐水洗涤，减压浓缩，柱层析得到5-((2-异丙基苯基)氨基)-2-甲基异烟酸甲酯(4.0g，Y89％)。ES-API:[M+H]+＝285.2。
步骤4：将5-((2-异丙基苯基)氨基)-2-甲基异烟酸甲酯(2g，7.04mmoL)和尿素(20g，330mmoL)、混合物加热至200℃，反应3小时。冷却至80℃，加入50mL水，搅拌20分钟，二氯甲烷/异丙醇萃取3次,合并有机相，干燥后减压浓缩,柱层析(甲醇/二氯甲烷：0～10％)得到1-(2-异丙基苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(770mg，Y38％)。ES-API:[M+H]+＝296.2。
步骤5：将1-(2-异丙基苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(770mg，2.61mmoL)溶解在30ml乙腈中，冰浴条件下滴加三氯氧磷(0.71ml，7.82mmol)和二异丙基乙胺(2.1ml，13.05mmoL)，加热85℃反应2小时。LCMS检测反应完全，减压浓缩得到4-氯-1-(2-异丙基苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮，油状粗品，直接用于下一步。ES-API:[M+H]+＝314.1。
步骤6：将4-氯-1-(2-异丙基苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮油状粗品加入到20mL无水二氧六环中，依次缓慢滴加二异丙基乙胺(952mg，3eq)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(548mg，2.95mmol)。室温反应1小时后，加入50ml乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经柱层析得到4-(1-(2-异丙基苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(900mg，Y75％)。ES-API:[M+H]+＝464.3。
步骤7：将4-(1-(2-异丙基苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(900mg，1.94mmoL)和溴化苄(664mg，3.88mmoL)加入到30mL乙腈中，加热至85℃搅拌4小时。反应完全后，减压浓缩，经柱层析得到7-苄基-4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-溴化物(930mg,Y76％)。ES-API:[M+H]+＝555.3。
步骤8：将7-苄基-4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-溴化物(930mg，1.47mmoL)溶解在甲醇中，冰浴条件下缓慢加入硼氢化钠(838mg，22.05mmoL)，室温反应3个小时后，原料消失，加入钯碳(500mg)氢气保护，室温反应15小时。反应完全，过滤，加入饱和氯化铵，调至中性，乙酸乙酯萃取，经水和饱和食盐水洗涤，浓缩，经柱层析得到4-(1-(2-异丙基苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(410mg,Y60％)。ES-API:[M+H]+＝468.3。
步骤9：将4-(1-(2-异丙基苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.214mmoL)、4-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(95mg，0.32mmol)、Pd2(dba)3(40mg，0.043mmol)、Ruphos(40mg，0.085mmol)和碳酸铯(139mg，0.428mmol)溶解在2ml干燥的二氧六环中，氮气置换，微波140℃反应1.5小时后，降至室温，加入10ml二氯甲烷，过滤，经水和饱和食盐水洗涤，浓缩，经柱层析得到4-(1-(2-异丙基苯基)-6-甲基-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(29mg,Y20％)。ES-API:[M+H]+＝682.4。
步骤10：将4-(1-(2-异丙基苯基)-6-甲基-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(29mg，0.043mmoL)溶解在5ml二氯甲烷中，室温条件下，缓慢滴加2ml三氟乙酸，反应3小时后，加入10ml二氯甲烷，减压浓缩得到1-(2-异丙基苯基)-6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(52mg,粗品)，直接用于下一步。ES-API:[M+H]+＝498.02。
步骤11：将1-(2-异丙基苯基)-6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(52mg,粗品)溶解在二氯甲烷中，冰浴条件下，滴加三乙胺(42mg，4eq)和丙烯酸酐(11.8mg，0.9eq)，冰浴条件下搅拌10分钟。反应结束后，加入1mL甲醇淬灭，室温减压浓缩，经过制备HPLC纯化得到4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基苯基)-6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮，经HPLC纯化得到非对映异构体P1(0.95mg,保留时间TR为1.479min)和P2(2.2mg,保留时间TR为1.508min)。产率5.6％，ES-API:[M+H]+＝552.3。
实施例43合成(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-氧-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(Z43)
步骤1：向100mL三口圆底烧瓶中加入(S)-2-(氰甲基)-4-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.25g,0.51mmol)，4-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(300mg,1.0mmol)，Pd2(dba)3(92mg,0.1mmol),RuPhos(47mg,0.1mmol)，碳酸铯(490mg，1.5mmol)，20mL二氧六环和4mL水。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。120度微波条件下反应1小时，反应液加入50mL乙酸乙酯，用50mL饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化得到(2S)-2-(氰甲基)-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，Y:70％)。ES-API:[M+H]+＝706.9。
步骤2：(2S)-2-(氰甲基)-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得目标中间体，中间体溶于二氯甲烷(2mL)，加入DIPEA(0.14g，1.11mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰酸酐(14mg，0.11mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入40mL二氯甲烷，用50mL饱和NaHCO3水溶液，40mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品用制备液相纯化得到(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-氧-1,2,5,6,7,8-六氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(34mg,Y:17％)。ES-API:[M+H]+＝577.2。
测试例1细胞增殖抑制实验
NCI-H358为Kras G12C突变的人非小细胞肺癌细胞株，培养于10％FBS RPMI-1640培养基中；A549为Kras G12S突变的人肺腺癌细胞株，培养于10％FBS F-12K培养基中。取对数生长期的细胞，胰酶EDTA消化细胞收集计数并使用2％FBS RPMI-1640培养基将H358调整至1.8E4细胞/ml，用2％FBS F-12K培养基将A549调整至8.9E3细胞/ml；分别接种800个(45μl)H358或400个(45μl)A549细胞于384孔球体板中，培养过夜建立3D细胞模型。使用DMSO配制1000X的化合物3.16倍梯度浓度储液，使用2％FBS培养基稀释100倍至10X化合物储液，于细胞接种后的第二天，每个细胞培养孔加入5μl 10X化合物储液，终浓度为1X，DMSO含量为0.1％。使用DMSO作为实验对照(control)，2％FBS培养基作为空白对照(blank)。加入化合物细胞培养5天后，每孔加入25μl CellTiter-Glo工作液，400rpm混匀孵育30分钟,室温静止30分钟后转移40μl混液到白色底透384孔板中，读取luminescence化学发光值，计算细胞增殖抑制率IR(％)＝(RLU对照–RLU化合物)/(RLU对照–RLU空白)×100％，使用Prism 6四参数法拟合化合物梯度稀释浓度和对应的细胞增殖抑制率，计算出IC50值。从结果可知，本发明的示例化合物对Kras G12C突变的NCI-H358细胞具有较高的抑制活性，IC50小于100nM，其中化合物Z13、Z42的非对映异构体P2对H358的IC50分别为47nM和9nM，而对A549细胞的抑制活性较低，IC50均大于1000nM，其中Z13、Z42的非对映异构体P2对A549的IC50分别为9765nM和14858nM，具有明显的选择抑制活性。化合物Z43对H358的IC50为87nM。
测试例2细胞增殖抑制实验
MIA PaCa-2为Kras G12C突变的人胰腺癌细胞株，培养于10％FBS+2.5％HorseSerum DMEM培养基中；A549为Kras G12S突变的人肺腺癌细胞株，培养于10％FBS F-12K培养基中。取对数生长期的细胞，胰酶EDTA消化细胞收集计数分别接种200个MIA PaCa-2或400个A549细胞于384孔球体板中，培养过夜建立3D细胞模型。使用DMSO配制1000X的化合物3.16倍梯度浓度储液，使用培养基稀释100倍至10X化合物储液，于细胞接种后的第二天，每个细胞培养孔加入10X化合物储液，终浓度为1X，DMSO含量为0.1％。使用DMSO作为实验对照(control)，培养基作为空白对照(blank)。加入化合物细胞培养5天后，每孔加入30μlCellTiter-Glo工作液，混匀孵育30分钟,室温静止30分钟后转移40μl混液到白色底不透384孔板中，读取luminescence化学发光值，计算细胞增殖抑制率IR(％)＝(RLU对照-RLU化合物)/(RLU对照-RLU空白)×100％，使用XLFit四参数法拟合化合物梯度稀释浓度和对应的细胞增殖抑制率，计算出IC50值。从结果可知，本发明的示例化合物对Kras G12C突变的MIA PaCa-2细胞具有较高的抑制活性，其IC50低于100nM，例如化合物Z43对MIA PaCa-2细胞的IC50为71nM。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式(Ⅰ)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，
式中，
Z1为N或C；
Z2为N-C(O)-CR3＝CR1R2、N-C(O)-C≡CR4、C(R5R6)或NR7；
R1、R2各自独立地为氢、卤素、氰基、NRaRb、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-3烷氧基、-C1-3烷基-NRaRb、-C1-3烷基-C3-6单环杂环基、-C1-3烷基-5或6元单杂芳基；
R3为氢、卤素、C1-3烷氧基；
R4为氢、卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-3烷氧基；
R5、R6、R7各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基、C3-6单环环烷基、C4-6单环杂环基、C6-10芳基、5或6元单杂芳基、8至10元双杂芳基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、C2-8炔基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C1-6烷基-O-C3-6单环环烷基、-C1-6烷基-O-C4-6单环杂环基、-C1-6烷基-OH、-C1-3烷基-C3-6单环环烷基、-C1-3烷基-C4-6单环杂环基、-C1-3烷基-C6-10芳基、-C1-3烷基-5或6元单杂芳基、-C1-3烷基-8至10元双杂芳基；所述C3-6单环环烷基、C4-6单环杂环基、C6-10芳基、5或6元单杂芳基、8至10元双杂芳基任选地被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CONRaRb的取代基取代；
R11、R12相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R21、R22相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
m、n各自独立地为1、2或3；
Z3为CRaRb或C(O)；
Ra、Rb各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基；
或者Ra、Rb与相连的碳原子共同形成3至6元单环环烷基环或3至6元单环杂环基环；所述3至6元单环环烷基环、3至6元单环杂环基环为未取代的或被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CONRaRb的取代基取代；
Rc、Rd各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基；
或者Rc、Rd与相连的碳原子共同形成3至6元单环环烷基环或3至6元单环杂环基环；所述3至6元单环环烷基环、3至6元单环杂环基环为未取代的或被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CONRaRb的取代基取代；
或者Ra、Rc与相连的碳原子共同形成3至6元单环环烷基环或3至6元单环杂环基环；所述3至6元单环环烷基环、3至6元单环杂环基环为未取代的或被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CONRaRb的取代基取代；
Re、Rf各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基；
或者Re、Rf与相连的碳原子共同形成3至6元单环环烷基环或3至6元单环杂环基环；所述3至6元单环环烷基环、3至6元单环杂环基环为未取代的或被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CONRaRb的取代基取代；
Ar为C6-10芳基、5或6元单杂芳基或8至10元双杂芳基；所述C6-10芳基、5或6元单杂芳基、8至10元双杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs1的基团取代；
或者Ar为式(B)所示结构：
其中B1环为苯环或5或6元单杂芳基环；B2环为一个稠合的5或6元单环杂环基环或稠合的5或6元单环环烷基环；其中所述稠合的5或6元单环杂环基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
(Rs1)p表示B1环上的氢被p个Rs1取代，p为0、1、2或3，每个Rs1相同或不同；
(Rs2)q表示B2环上的氢被q个Rs2取代，q为0、1、2或3，每个Rs2相同或不同；
Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、NRcRd、C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-C3-6单环杂环基、-C1-4烷基-NReRf、-C1-4烷基-C(O)NReRf、-C1-4烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；
R0为C1-6烷基、C3-6单环环烷基、C3-6单环杂环基、C6-10芳基、5或6元单杂芳基、8至10元双杂芳基、7至11元螺环烷基、-C1-3烷基-C6-10芳基、-C1-3烷基-5或6元单杂芳基、-NRg-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-3烷基-C3-6单环杂环基、-C1-3烷基-C3-6单环环烷基，其中所述的C1-6烷基、C3-6单环环烷基、C3-6单环杂环基、C6-10芳基、5或6元单杂芳基、8至10元双杂芳基、7至11元螺环烷基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs3的基团取代；所述的-C1-3烷基-为未取代的或被1、2、3或4个独立选自C1-3烷基取代；
或者R0为式(A-1)或式(A-2)所示结构：
其中A1环为苯环或5或6元单杂芳基环；A2环为一个稠合的5或6元单环杂环基环或稠合的5或6元单环环烷基环；其中所述稠合的5或6元单环杂环基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
(Rs3)t表示A1环上的氢被t个Rs3取代，t为0、1、2或3，每个Rs3相同或不同；
(Rs4)s表示A2环上的氢被s个Rs4取代，s为0、1、2或3，每个Rs4相同或不同；
Rs3、Rs4各自独立地为卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、C3-6单环杂环基、NRhRi、C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-C2-4炔基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-3烷基-C3-6单环杂环基、-C1-3烷基-C3-6单环环烷基、-C1-3烷基-NReRf、-C1-3烷基-C(O)NReRf、-C1-3烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-3烷基-、C3-6单环环烷基、C3-6单环杂环基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；
Ra、Rb、Re、Rf、Rg各自独立地为氢或C1-3烷基；
Rc、Rd、Rh、Ri各自独立地为氢、C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-CO2C1-3烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，Ar、R0中所述C6-10芳基各自独立地为苯基或萘基。
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，Ar、R0中所述5或6元单杂芳基各自独立地选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，Ar、R0中所述8至10元双杂芳基各自独立地为苯环与5或6元单杂芳基环稠合形成的9至10元双杂芳基，或5或6元单杂芳基环与5或6元单杂芳基环稠合形成的8至10元双杂芳基。
5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，B1环、A1环中所述5或6元单杂芳基环各自独立地选自：噻吩环、呋喃环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环。
6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，B2环、A2环中所述稠合的5或6元单环环烷基环各自独立地选自：环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
7.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，Ar、R0中所述8至10元双杂芳基各自独立地选自：苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并嘧啶、萘啶。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药、或如权利要求8所述药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
10.如权利要求1至7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药、或如权利要求8所述药物组合物在制备KRAS突变抑制剂中的用途。
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