CN115572278A - 京尼平衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I所示的新型京尼平类衍生物，其结构中存在迈克儿受体，可与G12C残基的半胱氨酸发生共价结合，提高小分子和蛋白结合的稳定性。经Kras突变细胞抑制活性评价发现本发明所制备的新型化合物有良好的抑制该类突变细胞的增殖活性，可以用于制备治疗和预防肺癌、胆管癌或胰腺癌的药物。

Description

京尼平衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及京尼平衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是导致人类死亡的最常见的疾病之一，其中肺癌、胰腺癌及胆管癌等癌症的发病率和死亡率一直占居前列，尤其是肺癌近年来在我国居民癌症死亡率中一直居首。肺癌包括非小细胞肺癌、鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌。非小细胞肺癌（Non-small celllung carcino- ma, NSLCL)是除了小细胞肺癌（SCLC）以外的任何类型的上皮细胞肺癌，约占所有肺癌的80%，与小细胞肺癌相比，其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚，对化疗相对不敏感，临床上主要通过手术切除治愈进行目的治疗，但是75%的患者被发现时已处于中晚期，5年生存率很低。胰腺癌是消化道常见恶性肿瘤之一，在肿瘤领域素有“癌症之王”的称号。据《柳叶刀》杂志记载，胰腺癌确诊后的五年生存率约10%，是预后最差的恶性肿瘤之一。胆管癌是指源于肝外胆管包括肝门区至胆总管下端的胆管的恶性肿瘤，采用手术治疗、放射治疗、化学治疗等方法，但预后较差。
针对这些治疗效果较差的癌症，科学家们一直在努力寻找高效的靶向抗肿瘤的方法，其中最常见的两个靶点为表皮生长因子受体EGFR（epidermal growth factorreceptor）和Kras。近年来，针对EGFR的结构域突变有了较为明确的发现，并在临床被评估为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼和厄洛替尼）治疗敏感性的有效预测指标。但是，针对Kras突变的临床药物却不多。这主要在于Kras的结构特点，Kras一直被认为是“不可成药性”的靶点，然而这也成为许多制药公司研发的热点之一。
尽管Kras在科研中被认为可作为如非小细胞肺癌、胰腺癌、胆管癌等许多癌症的理想药物靶标，但研究直接抑制致癌Kras仍然具有极高的挑战性。虽然经过数十年的研究，但目前尚未上市任何可以直接靶向Kras的治疗药物。造成这种情况的主要原因是因为Kras的直接底物为GTP，而人体中内源性的GTP含量很高（～0.05 mmol/L），Kras与GTP之间有极高的亲和力，如果药物分子要与GTP竞争占据活性口袋非常困难。
近年来，随着人们对KrasG12C这个突变类型结构的解析，更多的靶向KrasG12C的化合物分子被发现，其中利用G12C结构中的半胱氨酸残基设计共价抑制剂是这类药物开发的主流思路，因该半胱氨酸残基（Cys12）位于Kras活性口袋中，GTP与蛋白结合的关节位点，参与Kras蛋白的效应子相互作用，小分子抑制剂与半胱氨酸共价键结合后可降低GTP与Kras的结合，阻碍GEF催化GTP转换为GDP，从而将Kras G12C突变体锁死在失活状态。
因此，开发针对Kras G12C突变的共价抑制剂，用于治疗目前治疗效果差，预后差的肿瘤非常有意义。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供如下式I所示的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐：
Figure 634130DEST_PATH_IMAGE001
I
其中：
R1选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-COOC1-6烷基、甲酰基、-CONHC1-6烷基、磺酰氨基、甲酰氨基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基亚磺酰基，或者无取代或任选被一个、两个或更多个Rs1取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
所述Rs1选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2选自氢、卤素、羟基、氨基，或者无取代或任选被一个、两个或更多个Rs2取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O-C1-6亚烷基-C6-14芳基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2；
所述Rs2选自卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3、R4、R5相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-COOC1-6烷基、甲酰基、-CONHC1-6、磺酰氨基、甲酰氨基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基亚磺酰基，或者无取代或任选被一个、两个或更多个Rs3取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
所述Rs3选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基。
根据本发明的实施方案，所述R1选自无取代或被如下基团取代的C6-14芳基：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
所述R2选自氢、卤素、羟基，或者无取代或任选被一个或两个卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基或-O-C1-6亚烷基-C6-14芳基；和/或
R3、R4、R5相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素或C1-6烷基。
根据本发明优选的实施方案，所述R1选自如下基团：苯基、4-甲基取代苯基、4-叔丁基取代苯基、2-甲氧基取代苯基或4-三氟甲基取代苯基；
所述R2选自如下基团：羟基、哌啶基、4-三氟甲基哌啶基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、4-叔丁基苄氧基、4-氟苄氧基、2-氰基苄氧基或4-氯苄氧基；和/或
R3、R4、R5相同或不同，彼此独立地选自氢、氟或甲基。
根据本发明的化合物的优选示例包括：
Figure 438138DEST_PATH_IMAGE002
Figure 760535DEST_PATH_IMAGE003
Figure 901666DEST_PATH_IMAGE004
本发明还提供式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure 134064DEST_PATH_IMAGE005
使式I-A化合物与式I-B化合物反应得到式I所示化合物；
其中，R1、R2、R3、R4和R5具有本文中定义的含义。
因此，本发明还涉及用于制备式I所示化合物的中间体。所述中间体的优选实例包括：
Figure 436870DEST_PATH_IMAGE006
。
本发明还提供一种药物组合物，其包括式I所示的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由Kras突变造成的疾病。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物用于治疗肺癌或胰腺癌或胆管癌等，优选非小细胞肺癌。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-500 mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“/剂”为一个胶囊或药片。
根据本发明的实施方案，所述“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温®)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a) 填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b) 粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c) 保湿剂，例如，甘油；(d) 崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e) 缓溶剂，例如石蜡；(f) 吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g) 润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h) 吸附剂，例如，高岭土；和(i) 润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，所述药物组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮液、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60 kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000 mg，优选20～500 mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明还提供式I所示的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐中的至少一种在制备用于治疗、预防以及缓解由Kras突变造成的疾病的药物中的用途。
根据本发明的实施方案，所述由Kras突变造成的疾病为肺癌、胆管癌或胰腺癌，优选非小细胞肺癌。
与现有技术相比，本发明的化合物具有如下有益效果：
本发明公开的新型京尼平类衍生物是以Kras G12C为靶点，其共价结合部分是根据半胱氨酸残基设计的，同时依据其口袋1和口袋2的氨基酸残基设计了两侧的基团。其可以抑制具有Kras G12C突变蛋白的细胞活性，确认本发明所制备的新型化合物有良好的抗肿瘤细胞增殖活性，后续可以用于治疗和预防肺癌、胆管癌或胰腺癌。
综上，本发明基于Kras G12C突变结构特点，设计了新型京尼平类衍生物，其结构中存在迈克儿受体，可与G12C残基的半胱氨酸发生共价结合，提高小分子和蛋白结合的稳定性。经Kras突变细胞抑制活性评价发现本发明所制备的新型化合物有良好的抑制该类突变细胞的增殖活性，可以用于制备治疗和预防肺癌、胆管癌或胰腺癌的药物。
“C1-6烷基”应理解为表示具有1-6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基。更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子（“C1-3烷基”），例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
“-C1-6烷氧基”指代基团-O-C1-6，所述C1-6烷基具有如上所述定义。
“卤素”指代氟、氯、溴或碘。
“C6-14芳基” 应理解为表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环（“C6-14芳基”），特别是具有6个碳原子的环（“C6芳基”），例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环（“C9芳基”），例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环（“C10芳基”），例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环（“C13芳基”），例如芴基，或者是具有14个碳原子的环（“C14芳基”），例如蒽基。
“5-14元杂芳基” 应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
“C3-12环烷基” 应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。所述C3-12环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
“C3-12环烷氧基”应理解为-O-C3-12环烷基。
“3-12元杂环基” 意指饱和的含3至12个原子的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子（如果存在的话）与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。
“C2-10烯基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子（“C2-3烯基”），应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
“C2-10炔基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1 化合物1的合成
Figure 246563DEST_PATH_IMAGE007
将4-叔丁基苯甲醇（0.87 g, 5.30 mmol）溶于THF中，冰水浴下缓慢加入三氟化硼乙醚溶液（0.94 g, 6.63 mmol），搅拌1 h后，加入京尼平（1 g, 4.42 mmol），加热至40 ℃反应过夜。反应结束后，向反应液中加入2N的氢氧化钠水溶液至溶液pH值为7~8，用乙酸乙酯（90 mL）萃取三次，合并有机相，依次用饱和食盐水（30 mL）洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶色谱柱分离纯化，得到淡黄色油状液体，收率为65 %。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.54 (s, 1H), 7.36 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.30 – 7.22 (m, 2H), 5.79(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H),4.58 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.71 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.24 –3.15 (m, 1H), 2.86 (q, J = 16.6, 8.5, 3.1, 1.5 Hz, 1H), 2.67 – 2.61 (m, 1H),2.34 – 2.25 (m, 1H), 2.11 – 2.01 (m, 1H), 1.29 (s, 10H). HRMS (ESI): C22H28O5[M+ H]+ 计算值：373.2015；实测值：373.2019.
实施例2 化合物2的合成
Figure 597909DEST_PATH_IMAGE008
将实施例1制备的化合物1（2.5 g, 9.83 mmol）和三乙胺（19.66 mmol）溶于二氯甲烷（15 mL）中，冰水浴缓慢滴加对甲苯磺酰氯（2.06 g, 10.81 mmol），滴加完毕后加入DMAP（50 mg），滴加完毕之后常温反应24 h。反应结束后，加入1N氢氧化钠溶液（10 mL），用二氯甲烷（30 mL）萃取三次，合并有机相。有机相用1N盐酸溶液调节pH至中性，萃取的有机相用饱和食盐水（20 mL）洗涤三次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，硅胶色谱柱分离纯化，得无色油状液体，收率为60 %。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.48 – 7.42 (m, 2H),7.33 – 7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.78 (q, J = 8.6, 6.1, 2.4,1.1 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.58 (m, J = 12.6, 2.4, 1.1 Hz, 1H),4.54 – 4.47 (m, 1H), 4.44 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.25 (td, J = 12.2, 2.3, 1.1Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (td, J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 6.9, 0.9Hz, 1H), 2.51 (q, J = 17.7, 7.2, 6.2, 1.3 Hz, 1H), 1.91 (q, J = 17.5, 7.1,6.1, 1.2 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H). HRMS (ESI): C22H27ClO4 [M + H]+ 计算值：391.1671；实测值：391.1664.
实施例3化合物3的合成
Figure 543869DEST_PATH_IMAGE009
将化合物2（1 g，2.56 mmol）溶于DCM中，加入三乙胺（0.77 g，7.67 mmol）和哌嗪（0.43 g，5.12 mmol），室温反应过夜。反应结束后，将反应液依次用1N盐酸溶液（30 mL），饱和食盐水（60 mL）洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶色谱柱分离纯化，得淡黄色油状物，收率70%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.41 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H),7.32 – 7.27 (m, 2H), 7.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.65 – 5.60 (m, 2H), 4.65 –4.58 (m, 1H), 4.51 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 12.5, 2.3, 1.2 Hz, 1H),3.55 (s, 3H), 2.91 (td, J = 12.3, 2.9 Hz, 3H), 2.80 – 2.67 (m, 2H), 2.40 –2.29 (m, 1H), 2.27 – 2.16 (m, 1H), 1.74 – 1.66 (m, 2H), 1.60 – 1.40 (m, 4H),1.31 (q, J = 7.0, 4.1, 3.1 Hz, 1H), 1.28 (s, 10H). HRMS (ESI): C27H37NO4 [M +H]+ 计算值：440.2795；实测值：440.2791.
实施例4 化合物4的合成
Figure 955258DEST_PATH_IMAGE010
将化合物3（1 g, 2.27 mmol）溶于甲醇中，加入2N的氢氧化钠溶液（11.37 mmol）回流过夜。反应结束后用2N的盐酸溶液稀释，旋干甲醇后用乙酸乙酯（30 mL）萃取水相三次。合并有机相，用饱和食盐水（30 mL）洗涤三次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，硅胶色谱柱分离纯化得产物，收率60%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.66 (d, J = 1.1 Hz, 1H),7.41 (d, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.68 – 5.60 (m, 2H),4.66 – 4.59 (m, 1H), 4.52 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.75 – 3.68 (m, 1H), 2.96 –2.86 (m, 3H), 2.81 – 2.73 (m, 2H), 2.72 – 2.62 (m, 1H), 2.09 – 1.98 (m, 1H),1.75 – 1.67 (m, 2H), 1.59 – 1.40 (m, 3H), 1.45 (s, 1H), 1.31 (td, J = 7.8,6.8, 4.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 10H). HRMS (ESI): C26H35NO4 [M + H]+ 计算值：426.2639；实测值：426.2628.
实施例5 化合物33的合成
Figure 986668DEST_PATH_IMAGE011
取1-BOC哌嗪(1 g, 5.37 mmol)溶于DCM中，加入三乙胺(1.63 g, 16.11 mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(0.583 g, 6.44 mmol)，过夜反应。反应结束后，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶色谱柱分离纯化，得透明油状物，产率80%。 1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 6.51 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H),6.25 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 3.64 – 3.37(m, 8H), 1.42 (s, 9H). HRMS (ESI): C12H20N2O3 [M + H]+ 计算值：241.1547；实测值：241.1551.
实施例6 化合物9的合成
Figure 876127DEST_PATH_IMAGE012
先将化合物33溶于二氯甲烷的三氟乙酸溶液（VDCM:TFA=1:1）中，过夜反应后，减压浓缩三次除去TFA，得哌嗪衍生物脱BOC后的粗产物（三氟乙酸盐）待用。取化合物4(1 g,2.35 mmol)溶于DMF中，加入三乙胺（0.71 g, 7.05 mmol） 和HATU（1.79 g, 4.70 mmol），搅拌5分钟后，加入哌嗪衍生物脱BOC后的产物(0.72 mg, 2.82 mmol)，室温下反应1小时。反应结束后，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯（30 mL）萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水（30 mL）洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶色谱柱分离纯化，得淡黄色油状物，收率20%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.44 – 7.38 (m, 2H), 7.33 – 7.27 (m,2H), 6.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.18 (dd, J= 13.9, 10.1 Hz, 1H), 5.69 – 5.59 (m, 3H), 4.64 – 4.46 (m, 3H), 4.33 (td, J =12.3, 3.2 Hz, 1H), 3.63 – 3.51 (m, 2H), 3.46 – 3.31 (m, 2H), 3.23 (td, J =33.6, 12.2, 3.2, 1.2 Hz, 2H), 3.09 – 3.00 (m, 2H), 2.88 – 2.70 (m, 4H), 2.55– 2.44 (m, 1H), 1.94 – 1.83 (m, 1H), 1.74 (td, J = 12.3, 3.1 Hz, 1H), 1.66 –1.48 (m, 3H), 1.51 – 1.31 (m, 3H), 1.28 (s, 9H). HRMS (ESI): C33H45N3O4[M + H]+计算值：548.3483；实测值：548.3489.
实施例7 化合物5的合成
Figure 893237DEST_PATH_IMAGE013
参考实施例1~6的方法合成得到化合物5，为淡黄色油状物，产率18%。1H NMR (400MHz, 氘代氯仿) δ 7.38 – 7.25 (m, 5H), 6.57 – 6.44 (m, 2H), 6.30 (dd, J =16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.09 (d, J = 4.8Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.71 – 3.44(m, 8H), 3.22 (td, J = 7.3, 5.2 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.96 –2.88 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 14.8, 7.7 Hz, 1H), 2.37 – 2.13 (m, 5H), 1.36 (d,J = 15.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 12.4 Hz, 3H). HRMS (ESI): C29H37N3O4 [M + H]+计算值： 492.2857；实测值：492.2850.
实施例8 化合物6的合成
Figure 209949DEST_PATH_IMAGE014
参考实施例1~6的方法制备得到化合物6，为淡黄色油状物，收率15%。1H NMR (400MHz, 氘代氯仿) δ 7.16 (td, J = 15.9, 14.4, 8.0 Hz, 4H), 6.58 (s, 1H), 6.50(d, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.29 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.68 –3.39 (m, 8H), 3.27 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J= 17.2, 8.4 Hz, 1H), 2.56 – 2.14 (m, 7H), 2.03 – 1.58 (m, 4H), 1.43 – 1.05(m, 4H). HRMS (ESI): C30H39N3O4[M + H]+ 计算值：506.3013；实测值：506.3020.
实施例9 合成化合物7
Figure 790972DEST_PATH_IMAGE015
参考实施例1~6的方法制备得到化合物7，为黄色油状物， 产率20%。 1H NMR (400MHz, 氘代氯仿) δ 7.33 (s, 5H), 6.54 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.35 (d, J = 3.5Hz, 1H), 5.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 16.9, 3.6 Hz, 1H), 5.05 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.71 –3.45 (m, 8H), 3.27 – 3.16 (m, 2H), 2.93 – 2.88 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 18.1,7.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.29 – 2.23 (m, 1H), 2.22 – 2.17 (m, 1H), 2.12 (d,J = 18.4 Hz, 2H), 2.03 – 1.93 (m, 1H), 1.46 – 1.31 (m, 5H). HRMS (ESI):C30H38FN3O4 [M + H]+计算值：524.2919；实测值：524.2923.
实施例10 合成化合物8
Figure 484121DEST_PATH_IMAGE016
参考实施例1~6的方法制备得到化合物8，为黄色油状物，产率20%。1H NMR (400MHz, 氘代氯仿) δ 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.14 – 7.09 (m, 2H), 6.53 (s, 1H),5.24 (d, J = 24.9 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 11.7 Hz,1H), 4.56 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.66 – 3.37 (m, 8H), 3.26 – 3.15 (m, 2H),2.91 – 2.84 (m, 1H), 2.54 – 2.21 (m, 7H), 1.93 (s, 3H), 1.70 – 1.50 (m, 4H),1.39 (dd, J = 20.0, 7.3 Hz, 2H). HRMS (ESI): C31H41N3O4 [M + H]+计算值：520.3170；实测值：520.3165.
实施例11合成化合物10
Figure 404673DEST_PATH_IMAGE017
参考实施例1~6的方法制备得到化合物10，为淡黄色油状物，收率15%。1H NMR(400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.39 – 7.32 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.72(s, 1H), 5.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.15 (dd, J =16.9, 3.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.58(d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.75 – 3.44 (m, 8H), 3.27 – 3.19 (m, 1H), 2.93 – 2.86(m, 1H), 2.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.23 – 2.17 (m,1H), 2.15 – 1.87 (m, 5H), 1.44 – 1.39 (m, 2H), 1.35 (s, 4H), 1.30 (s, 9H).HRMS (ESI): C33H44FN3O4 [M + H]+计算值：566.3389；实测值：566.3381.
实施例12 合成化合物11
Figure 157865DEST_PATH_IMAGE018
参考实施例1~6的方法制备得到化合物11, 为淡黄色油状物，收率13%。1H NMR(400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.41 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 7.4, 1.3Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 13.8,10.0 Hz, 1H), 5.70 – 5.57 (m, 3H), 4.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.39 – 4.30 (m,2H), 4.21 (m, J = 12.5, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 3.67 – 3.60 (m, 1H), 3.45 (td, J =12.3, 8.7, 3.0 Hz, 2H), 3.31 (td, J = 12.5, 3.0, 1.6 Hz, 1H), 3.18 (td, J =12.4, 3.0 Hz, 1H), 3.12 – 2.98 (m, 2H), 2.92 (dt, J = 12.4, 7.0 Hz, 1H), 2.86– 2.72 (m, 4H), 2.52 – 2.42 (m, 1H), 2.21 (s, 4H), 2.10 (q, J = 12.3, 7.2 Hz,2H), 1.92 – 1.80 (m, 2H), 1.74 (q, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 1.58 (q, J = 14.0,7.1 Hz, 1H), 1.46 (q, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H). HRMS (ESI): C31H38F3N3O4 [M + H]+计算值：574.2887；实测值：574.2870.
实施例13 合成化合物12
Figure 367130DEST_PATH_IMAGE019
参考实施例1~6的方法制备得到化合物12，为淡黄色油状物，收率20%。1H NMR(400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H),6.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.21 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 5.06 – 5.00(m, 2H), 4.78 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.67 – 3.38(m, 9H), 3.20 (qt, J = 4.6, 2.3 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.96 –2.80 (m, 4H), 2.63 – 2.53 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.15 – 2.07 (m, 1H), 1.94(d, J = 1.4 Hz, 6H), 1.75 (d, J = 13.9 Hz, 3H). HRMS (ESI): C32H40F3N3O4 [M +H]+计算值：588.3044；实测值：588.3038.
实施例 14 合成化合物13
Figure 988604DEST_PATH_IMAGE020
参考实施例1~6的方法制备得到化合物13，为淡黄色油状物，收率20%。 1H NMR(400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.41 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.24 – 7.19 (m, 2H),7.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.16 (dd, J = 20.0, 3.2Hz, 1H), 4.71 – 4.65 (m, 1H), 4.53 (td, J = 12.2, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 4.40 –4.33 (m, 2H), 3.79 (td, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 3.67 (td, J = 12.5, 3.1, 1.3Hz, 2H), 3.39 – 3.19 (m, 3H), 3.14 – 3.00 (m, 2H), 2.97 – 2.77 (m, 4H), 2.57– 2.46 (m, 1H), 2.27 – 2.17 (m, 4H), 2.11 (dd, J = 12.4, 7.1 Hz, 2H), 1.95 –1.83 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 1.59 (dt, J = 13.2, 7.0 Hz,1H), 1.47 (m, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H). HRMS (ESI): C31H37F4N3O4 [M + H]+计算值：592.2793；实测值：592.2785.
实施例 15 合成化合物14
Figure 639028DEST_PATH_IMAGE021
参考实施例1~6的方法制备得到化合物14，为透明油状物，收率15%。
1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J =7.5 Hz, 2H), 6.56 – 6.47 (m, 2H), 6.30 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J =12.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.7 Hz,1H), 4.57 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.76 – 3.43 (m, 8H), 3.25 – 3.18 (m, 1H),3.09 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.96 – 2.79 (m, 4H), 2.58 (dd, J = 15.9, 8.5 Hz,1H), 2.10 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.04 – 1.83 (m, 4H), 1.76 (d, J = 7.5 Hz,3H), 1.29 (s, 9H).HRMS (ESI): C34H44F3N3O4 [M + H]+计算值：616.3357；实测值：616.3348.
实施例 16 合成化合物15
Figure 687755DEST_PATH_IMAGE022
参考实施例1~6的方法制备得到化合物15，为透明油状物，收率18%。
1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.38 – 7.34 (m, 2H), 7.27 – 7.23 (m,2H), 6.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.21 (dt, J = 2.6, 1.3 Hz, 1H),5.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.04 – 5.01 (m, 1H), 4.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H),4.56 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.67 – 3.47 (m, 8H), 3.25 – 3.19 (m, 1H), 3.09 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 2.91 – 2.79 (m, 4H), 2.58 (dd, J = 16.4, 7.8 Hz, 1H), 2.10(d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.97 – 1.86 (m, 5H), 1.74 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 3H),1.56 – 1.46 (m, 2H), 1.29 (s, 9H).HRMS (ESI): C35H46F3N3O4 [M + H]+计算值：630.3513；实测值：630.3529.
实施例 17 合成化合物16
Figure 56420DEST_PATH_IMAGE023
参考实施例1~6的方法制备得到化合物16，为透明油状物，收率20%。
1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J =9.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 – 6.48(m, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.28 (s, 0H), 5.74 (s, 1H), 5.71 (s, 0H), 5.66 (s,1H), 5.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 – 3.46 (m, 8H), 3.28 – 3.20 (m, 1H), 3.14 – 3.08(m, 1H), 3.00 – 2.94 (m, 1H), 2.92 – 2.87 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 16.8, 9.7Hz, 1H), 2.38 – 2.21 (m, 5H), 2.14 – 2.06 (m, 2H), 1.57 – 1.48 (m, 4H). HRMS(ESI): C30H39N3O5 [M + H]+计算值：522.2962；实测值：522.2949.
实施例 18 合成化合物17
Figure 216006DEST_PATH_IMAGE024
参考实施例1~6的方法制备得到化合物17，为透明油状物，收率15%。
1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.71 – 7.64 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 5.70 – 5.58 (m, 3H), 4.71 (d, J = 12.3 Hz, 1H),4.66 – 4.51 (m, 2H), 4.35 (td, J = 12.1, 3.2, 1.2 Hz, 1H), 3.75 – 3.66 (m,1H), 3.58 (td, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.48 – 3.26 (m, 3H), 3.26 – 3.12 (m,3H), 3.12 – 3.07 (m, 1H), 2.99 – 2.76 (m, 4H), 2.59 – 2.45 (m, 1H), 2.12 –1.54 (m, 8H).HRMS (ESI): C31H35F6N3O4 [M + H]+计算值：628.2605；实测值：628.2612.
实施例 19 合成化合物18
Figure 720936DEST_PATH_IMAGE025
参考实施例1~6的方法制备得到化合物18，为淡黄色油状物，收率18%。
1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.71 – 7.64 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.4,1.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.24(dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 5.72 – 5.56 (m, 3H), 4.72 (d, J = 12.3 Hz, 1H),4.52 (dt, J = 12.5, 1.2 Hz, 1H), 4.32 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.78 – 3.62 (m,3H), 3.42 (td, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 3.34 – 3.21 (m, 2H), 3.17 – 3.02 (m,2H), 3.00 – 2.88 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 12.2, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 2.66 (dd, J =7.0, 1.0 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 17.5, 7.1, 6.1, 1.1 Hz, 1H), 2.26 – 1.97 (m,3H), 1.97 – 1.55 (m, 5H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS (ESI): C32H37F6N3O4 [M+ H]+计算值：642.2761；实测值：642.2758.
实施例20 合成化合物19
Figure 674986DEST_PATH_IMAGE026
将化合物1(1 g, 2.68 mmol) 溶于甲醇中，加入2N的氢氧化钠溶液(13.42mmol)，加热回流过夜至反应结束。用2N的盐酸溶液调整反应液体系PH为6~7。乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相。用饱和食盐水（30 mL）洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶色谱柱分离纯化， 制备得淡黄色油状物，收率60%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿氘代氯仿) 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.42 – 7.36 (m, 2H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 5.80(t, J = 6.2, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.62 (dt, J = 12.3,1.0 Hz, 1H), 4.46 – 4.38 (m, 1H), 4.31 (m, J = 12.4, 7.9, 2.4, 1.2 Hz, 1H),4.25 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 2.92 – 2.84 (m,1H), 2.73 (q, J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 2.65 (td, J = 17.2, 7.1, 6.0, 1.1 Hz,1H), 2.08 – 1.98 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). HRMS (ESI): C21H26O5 [M + H]+计算值：359.1853；实测值：359.1849.
实施例21 合成化合物20
Figure 530947DEST_PATH_IMAGE027
参考实施例6的方法利用实施例20合成的化合物19制备得到化合物20，收率50%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.39 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.32 – 7.27 (m,2H), 6.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J= 13.7, 10.1 Hz, 1H), 5.76 (m, J = 6.3, 5.0, 3.5, 1.7 Hz, 1H), 5.64 (dd, J =16.8, 13.7 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 12.5, 1.2 Hz,1H), 4.40 (t, J = 12.3, 5.9, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.3 Hz, 1H),3.97 – 3.80 (m, 4H), 3.68 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 3.32 – 3.16 (m, 4H),2.91 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 6.9, 1.0 Hz, 1H), 2.38 (m, J =17.5, 7.4, 6.2, 1.4 Hz, 1H), 2.23 – 2.12 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). HRMS (ESI):C28H36N2O5 [M + H]+计算值：481.2697；实测值：481.2690.
实施例22 化合物21的合成
Figure 228644DEST_PATH_IMAGE028
参考实施例20~21的方法制备得到化合物21，收率25%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.38 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.32 – 7.26 (m, 2H), 6.94 (d, J = 1.1Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.7, 10.1 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 13.8, 10.1 Hz, 1H),5.80 – 5.63 (m, 2H), 5.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.5 Hz, 1H),4.45 – 4.17 (m, 4H), 3.81 – 3.64 (m, 2H), 3.29 – 3.16 (m, 2H), 3.12 – 2.85(m, 4H), 2.61 (m, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 2.42 (m, J = 17.4, 7.0, 6.0, 1.1 Hz,1H), 2.18 (m, J = 17.2, 7.0, 6.0, 1.0 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.8Hz, 3H). HRMS (ESI): C29H38N2O5 [M + H]+计算值：495.2853；实测值：495.2840.
实施例23 化合物22的合成
Figure 853661DEST_PATH_IMAGE029
参考实施例20~21的方法制备得到化合物22，收率25%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.39 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.62(dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 5.83 – 5.73(m, 1H), 5.65 (dd, J = 16.7, 13.8 Hz, 1H), 5.57 – 5.48 (m, 1H), 4.56 (d, J =12.5 Hz, 1H), 4.44 – 4.26 (m, 4H), 3.76 – 3.62 (m, 3H), 3.39 (m, J = 12.2,3.4, 1.0 Hz, 1H), 3.34 – 3.20 (m, 3H), 2.81 (td, J = 4.8, 2.0 Hz, 2H), 1.98 –1.85 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS (ESI): C29H38N2O5 [M+ H]+计算值：495.2853；实测值：495.2840.
实施例24 化合物23的合成
Figure 916294DEST_PATH_IMAGE030
将化合物2（1 g，2.56 mmol）溶于甲醇中，加入2N的氢氧化钠溶液（12.79 mmol），回流反应4 h。反应结束后用2N的盐酸溶液中和，并用乙酸乙酯（30 mL）萃取三次，合并有机相，饱和食盐水（30 mL）洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶色谱柱分离纯化，得淡黄色油状液体，收率70 %。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.66 (d, J = 0.9 Hz, 1H),7.44 – 7.38 (m, 2H), 7.33 – 7.27 (m, 2H), 5.83 – 5.75 (m, 1H), 5.54 (d, J =7.0 Hz, 1H), 4.68 (dt, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 4.42 – 4.31 (m, 2H), 4.14 (t, J= 12.6, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.89 – 2.82 (m, 1H), 2.76 (q, J =6.9, 0.9 Hz, 1H), 2.71 – 2.60 (m, 1H), 2.08 – 1.97 (m, 1H), 1.28 (s, 9H).HRMS (ESI): C22H28O5 [M + H]+计算值：373.2015；实测值：373.2019.
实施例25 化合物24的合成
Figure 118606DEST_PATH_IMAGE031
参考实施例6的方法利用化合物23制备合成了化合物24，为淡黄油状物，收率30%。1HNMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.42 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.34 – 7.27 (m,2H), 6.96 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.18 (dd, J= 13.8, 10.0 Hz, 1H), 5.75 (m, J = 7.2, 3.5, 1.7 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 16.8,13.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 4.44– 4.29 (m, 2H), 4.18 – 3.98 (m, 3H), 3.85 – 3.73 (m, 2H), 3.37 – 3.16 (m,7H), 2.90 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 2.47 –2.33 (m, 1H), 2.25 – 2.12 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). HRMS (ESI): C29H38N2O5 [M + H]+计算值：495.2853；实测值：495.2865.
实施例26 化合物25的合成
Figure 88836DEST_PATH_IMAGE032
参考实施例24~25的方法制备合成了化合物25，为淡黄油状物，收率30%。
1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.41 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.33 –7.26 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H),6.22 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 16.8, 13.8 Hz, 1H), 5.51 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 4.44 – 4.25 (m, 3H), 4.13(m, J = 12.5, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 3.73 – 3.55 (m, 3H), 3.43 – 3.25 (m, 2H),3.24 (s, 3H), 2.96 – 2.86 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 6.9, 0.9 Hz, 1H), 2.34 (m, J= 17.4, 7.0, 6.0, 1.1 Hz, 1H), 2.12 – 1.98 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.11 (d, J= 6.9 Hz, 3H). HRMS (ESI): C30H40N2O5 [M + H]+计算值：509.3010；实测值：509.3025.
实施例27 化合物26的合成
Figure 568359DEST_PATH_IMAGE033
将化合物22（1g, 2.08 mmol）溶于DMF中，在冰浴下，加入60 %的氢化钠（60 mg,2.5 mmol），反应1 h后，缓慢加入溴化苄（427 mg, 2.50 mmol），于室温过夜。反应结束后，将反应液加入到冰水（30 mL）中，并用乙酸乙酯（30 mL）萃取三次，合并有机相，有机相依次用1N的盐酸溶液（30 mL）和饱和食盐水（30 mL）洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶色谱柱分离纯化，得淡黄色油状液体，收率20%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.37 –7.27 (m, 9H), 7.00 – 6.96 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 5.84 – 5.77 (m, 1H), 5.69 – 5.55 (m, 2H), 4.58 –4.50 (m, 2H), 4.40 – 4.27 (m, 3H), 4.21 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.14 (t, J =12.2, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 3.58 (td, J = 12.4, 3.4 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 12.5,3.5, 1.3 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 12.3, 5.5, 3.5 Hz, 2H), 3.25 – 3.08 (m, 2H),2.89 – 2.81 (m, 2H), 2.53 (m, J = 17.6, 6.3, 1.5 Hz, 1H), 1.90 (m, J = 17.5,6.5, 1.4 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H). HRMS (ESI): C36H44N2O5 [M + H]+计算值：585.3323；实测值：585.3318.
实施例28 化合物27的合成
Figure 395369DEST_PATH_IMAGE034
参考实施例27中合成化合物26的方法制备了化合物27，为透明油状物，收率15%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.36 – 7.25 (m, 8H), 6.96 – 6.91 (m, 1H), 6.62(dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 5.81 (m, J =8.0, 5.8, 3.3, 1.6 Hz, 1H), 5.72 – 5.54 (m, 2H), 4.57 – 4.48 (m, 1H), 4.43(d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.39 – 4.22 (m, 3H), 4.20 – 4.09 (m, 2H), 3.76 – 3.62(m, 2H), 3.40 (td, J = 12.7, 2.9 Hz, 1H), 3.29 (dt, J = 12.6, 4.9, 2.4 Hz,3H), 2.90 – 2.81 (m, 2H), 2.57 – 2.44 (m, 1H), 2.00 – 1.86 (m, 1H), 1.28 (s,18H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).HRMS (ESI): C40H52N2O5 [M + H]+计算值：641.3949；实测值：641.3958.
实施例29
Figure 960343DEST_PATH_IMAGE035
参考实施例27中合成化合物26的方法制备了化合物28，为透明油状物，收率20%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.41 – 7.30 (m, 4H), 7.19 (td, J = 6.9, 5.8, 1.1Hz, 2H), 7.14 – 7.05 (m, 2H), 6.96 – 6.91 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.0Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 6.0, 1.8 Hz, 1H),5.65 (dd, J = 16.7, 13.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 12.2, 1.1 Hz, 1H), 4.46 –4.23 (m, 4H), 4.22 – 4.08 (m, 2H), 3.75 – 3.62 (m, 2H), 3.46 – 3.28 (m, 3H),3.28 – 3.22 (m, 1H), 2.85 (td, J = 5.1, 2.4 Hz, 2H), 2.58 – 2.45 (m, 1H),2.00 – 1.87 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).HRMS (ESI):C36H43FN2O5 [M + H]+计算值：603.3299；实测值：603.3210.
实施例30 化合物29的合成
Figure 999843DEST_PATH_IMAGE036
参考实施例27中合成化合物26的方法制备了化合物29，为淡黄色油状物，收率20%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.71 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.61 – 7.45(m, 5H), 7.35 – 7.29 (m, 2H), 6.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8,10.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 5.83 – 5.59 (m, 3H), 4.85(dt, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 4.67 – 4.54 (m, 2H), 4.38 – 4.27 (m, 2H), 4.18(dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 3.99 (m, J = 12.5, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 3.75 – 3.62(m, 2H), 3.41 (td, J = 12.7, 2.9 Hz, 1H), 3.35 – 3.22 (m, 3H), 2.89 – 2.80(m, 2H), 2.54 – 2.41 (m, 1H), 1.98 – 1.85 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.11 (d, J =6.9 Hz, 3H). HRMS (ESI): C37H43N3O5 [M + H]+计算值：610.3275；实测值：610.3261.
实施例31 化合物30的合成
Figure 599451DEST_PATH_IMAGE037
参考实施例27中合成化合物26的方法制备了化合物30，为透明油状物，收率15%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.40 – 7.30 (m, 6H), 7.13 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz,2H), 6.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J= 13.8, 10.0 Hz, 1H), 5.87 – 5.77 (m, 1H), 5.65 (dd, J = 16.8, 13.8 Hz, 1H),5.60 – 5.51 (m, 1H), 4.58 – 4.50 (m, 1H), 4.48 – 4.24 (m, 4H), 4.14 (td, J =20.2, 12.5, 1.1 Hz, 2H), 3.77 – 3.62 (m, 2H), 3.45 – 3.34 (m, 1H), 3.34 –3.22 (m, 3H), 2.89 – 2.81 (m, 2H), 2.58 – 2.44 (m, 1H), 2.00 – 1.87 (m, 1H),1.28 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS (ESI): C36H43ClN2O5 [M + H]+计算值：619.2933；实测值：619.2908.
实施例32 化合物31的合成
Figure 343503DEST_PATH_IMAGE038
参考实施例24中化合物23的制备方法，将甲醇换为乙醇，制备得化合物31，得淡黄色油状物，收率60%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.66 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.44– 7.37 (m, 2H), 7.33 – 7.27 (m, 2H), 5.83 – 5.75 (m, 1H), 5.56 (d, J = 7.0Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.19 (t,J = 12.6, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 3.95 (m, J = 12.4, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 3.28 – 3.11(m, 2H), 2.86 (m, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 6.9, 1.0 Hz, 1H), 2.71 –2.61 (m, 1H), 2.08 – 1.97 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.11 (t, J = 8.0 Hz, 3H).HRMS (ESI): C23H30O5 [M + H]+计算值：387.2166；实测值：387.2162.
实施例33 化合物32的合成
Figure 395773DEST_PATH_IMAGE039
参考实施例6中的合成方法，利用化合物31和哌嗪衍生物合成制备化合物32，得淡黄色油状物，收率60%。1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ 7.41 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz,2H), 7.33 – 7.27 (m, 2H), 6.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.0Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 5.80 – 5.72 (m, 1H), 5.66 (dd, J =16.8, 13.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 12.5, 1.0 Hz,1H), 4.38 – 4.28 (m, 2H), 4.24 – 4.17 (m, 1H), 3.95 (td, J = 12.4, 2.2, 1.0Hz, 1H), 3.76 – 3.63 (m, 2H), 3.40 (m, J = 12.7, 3.3, 1.3 Hz, 1H), 3.33 –3.06 (m, 5H), 2.91 (m, J = 6.8, 1.3 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H),2.43 – 2.32 (m, 1H), 2.24 – 2.13 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.14 – 1.07 (m, 6H).HRMS (ESI): C31H42N2O5 [M + H]+计算值：523.3166；实测值：523.3172.
实施例34 CCK-8法检测目标化合物的细胞增殖抑制活性
原理：WST-8(2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐)在电子载体的存在下，被活细胞内的脱氢酶还原生成水溶性的橙黄色结晶，通过比色法检测结晶生成量可以反映实验中活细胞的数量。具体操作如下：
将对数期的细胞接种至96孔板，接种数量1000~5000个/孔，每孔100微升，每组设置3~5个复孔，置于37 ℃，含5 %CO2的培养箱中培养。待细胞贴壁后，加入不同浓度的目标化合物与细胞共孵育 48 h。每孔加入10微升的CCK-8试剂，轻轻混匀，并将培养板置于37℃，含5 % CO2的培养箱中孵育2小时。将细胞培养板置于酶标仪上，在450 nm处检测其吸光值，按如下公式计算其抑制率。
抑制率= （OD空白组-OD给药组）/OD空白组*100%
为了考察本发明示例性的化合物对KrasG12C的活性，本实施例选取KrasG12C突变高表达的肺癌细胞H358，KrasG12S突变高表达的肺癌细胞A549，肺部正常上皮细胞Beas-2B来进行测试。按照上述方法给药后检测目标化合物对上述细胞的增殖能力的影响来检测化合物的活性、选择性和毒性。以AMG510为阳性对照，结果如下表1所示：
表1 实施例化合物的抗细胞增殖活性
Figure 707805DEST_PATH_IMAGE040
Figure 286554DEST_PATH_IMAGE041
1. 每次试验至少重复两次。
2. 阳性药选用AMG510，1μM的阳性药对H358细胞的抑制率应当大于50 %，阴性为正常生长的细胞，且实验中所有阳性、阴性和药物测定实验条件均一致。
3. “—”表示，由于化合物没有H358抑制活性，故没有进行其他细胞的抑制率检测。
结果表明，本发明代表性化合物具有一定的Kras G12C突变细胞抑制活性，且针对非Kras G12C突变细胞具有一定的选择性，化合物安全毒性小。综上，本发明化合物具有良好的抗肿瘤细胞增殖活性，后续可以用于制备治疗和预防Kras G12C突变细胞，例如非小细胞肺癌的药物。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.式I所示的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐：
Figure 840771DEST_PATH_IMAGE001
I
其中：
R1选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-COOC1-6烷基、甲酰基、-CONHC1-6烷基、磺酰氨基、甲酰氨基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基亚磺酰基，或者无取代或任选被一个、两个或更多个Rs1取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
所述Rs1选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2选自氢、卤素、羟基、氨基，或者无取代或任选被一个、两个或更多个Rs2取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O-C1-6亚烷基-C6-14芳基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2；
所述Rs2选自卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3、R4、R5相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-COOC1-6烷基、甲酰基、-CONHC1-6、磺酰氨基、甲酰氨基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基亚磺酰基，或者无取代或任选被一个、两个或更多个Rs3取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
所述Rs3选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1选自无取代或被如下基团取代的C6-14芳基：C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
所述R2选自氢、卤素、羟基，或者无取代或任选被一个或两个卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基或-O-C1-63亚烷基-C6-14芳基；和/或
R3、R4、R5相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素或C1-6烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述R1选自如下基团：苯基、4-甲基取代苯基、4-叔丁基取代苯基、2-甲氧基取代苯基或4-三氟甲基取代苯基；
所述R2选自如下基团：羟基、哌啶基、4-三氟甲基哌啶基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、4-叔丁基苄氧基、4-氟苄氧基、2-氰基苄氧基或4-氯苄氧基；和/或
R3、R4、R5相同或不同，彼此独立地选自氢、氟或甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下：
Figure 126259DEST_PATH_IMAGE002
Figure 394429DEST_PATH_IMAGE003
Figure 448973DEST_PATH_IMAGE004
Figure 737872DEST_PATH_IMAGE005
。
5.权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure 245076DEST_PATH_IMAGE006
使式I-A化合物与式I-B化合物反应得到式I所示化合物；
其中，R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求1-4任一项所述的含义。
6.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-4任一项所述式I所示的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐中的至少一种；
所述药物组合物用于治疗、预防以及缓解由Kras突变造成的疾病。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于治疗肺癌或胰腺癌或胆管癌。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含药理上可以接受的赋形剂或载体。
9.权利要求1-4任一项所述式I所示的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐中的至少一种在制备用于治疗、预防以及缓解由Kras突变造成的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述由Kras突变造成的疾病为肺癌、胆管癌或胰腺癌。
11.化合物，其选自：
Figure 520200DEST_PATH_IMAGE007
。
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