TW202100524A

TW202100524A - 用於治療hbv感染或hbv誘發疾病之稠合環嘧啶酮衍生物

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Publication number: TW202100524A
Application number: TW109108504A
Authority: TW
Inventors: 珊德琳古羅斯; 詹柏克; 蕭孟洋; 麗麗胡; 艾德嘉杰寇比; 堤姆喬柯斯; 巴特凱斯迪黎恩; 史蒂芬萊斯特; 卡蘿莉娜馬汀奈茲萊曼卡; 馬修沛瑞爾; 賽吉皮特斯; 皮耶羅賓森; 阿布迪拉泰里; 科恩范迪科; 溫姆維舒爾廉
Original assignee: 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司
Priority date: 2019-03-14
Filing date: 2020-03-13
Publication date: 2021-01-01
Also published as: CA3132531A1; MX2021011107A; AU2020235270A1; EA202192512A1; EP3938362A1; BR112021017415A2; ECSP21067189A; US20230091047A1; CR20210482A; JOP20210249A1; PE20212325A1; CL2021002390A1; DOP2021000185A; SG11202109575UA; KR20210139319A; AR118358A1; JP2022524456A; CO2021011295A2; MA55286A; WO2020182990A1

Abstract

本申請關於根據式(I)之化合物、包含至少一種所述化合物的藥物組成物、它們作為藥物之用途、以及它們在治療慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染中之用途。本揭露進一步關於用於製備根據式(I)之化合物之方法。

Description

用於治療HBV感染或HBV誘發疾病之稠合環嘧啶酮衍生物

本發明關於稠合的環嘧啶酮衍生物、用於其製備之方法、藥物組成物、及其在治療慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染中之用途。

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染係重大的全球健康問題，影響超過5%的世界人口(全球超過3.5億人，美國有125萬人)。

儘管有預防性HBV疫苗可供使用，但慢性HBV感染的負擔仍然是重大的未得到滿足的全球醫學問題，原因係發展中國家大多數地區的治療選擇並不理想，而且新感染率持續不變。

目前的治療不能治癒，並僅限於兩類藥劑(干擾素α和核苷類似物/病毒聚合酶抑制劑)；抗藥性、療效低和耐受性問題限制了其影響。HBV的治癒率低至少部分歸因於用單一抗病毒劑難以完全抑制病毒產生之事實。然而，持續抑制HBV DNA減緩了肝臟疾病的進展並有助於預防肝細胞癌。目前 HBV感染患者的治療目標係將血清HBV DNA降至低水平或不可檢測水平，並最終減少或預防肝硬化和肝細胞癌的發展。

HBV衣殼蛋白在病毒的生命週期中起著重要的作用。HBV衣殼/核心蛋白形成亞穩病毒顆粒或蛋白質殼，其在細胞間傳代期間保護病毒基因組，並還在病毒複製過程中發揮核心作用，包括基因組衣殼化、基因組複製和病毒體形態發生和外出。

衣殼結構還對環境提示作出反應，以便在病毒進入後允許不包被。

一致地，已經發現衣殼組裝和拆卸的適當時機、適當的衣殼穩定性和核心蛋白的功能對於病毒感染性係至關重要的。

一些稠合的嘧啶酮衍生物係可商購的(CAS號：2320260-88-4、2109559-03-5、2108279-21-4、1793859-09-2、1793086-51-7、1792958-09-8、1381725-74-1、1381725-57-0、1381687-98-4、1381629-21-5、1381629-07-7、1381545-19-2、1381545-12-5、1381545-03-4、1381541-85-0、1381499-39-3、1381495-33-5、1381461-41-1、1381461-33-1、1381461-19-3、1381435-78-4、1381435-63-7、1381435-59-1、1381399-57-0、1381336-67-9、1381303-45-2、1381303-34-9、1381269-62-0、1381269-55-1、1381269-47-1、1381269-40-4、1381265-30-0、1381265-10-6、1381263-64-4、1381263-57-5、1381263-41-7、1381263-34-8、1380757-03-8、1360422-55-4、1360417-08-8、1360409-93-3、1360401-93-9、1360388-01-7、1360374-83-9、1360367-17-4、1360361-31-4、1360359-43-8、1360357-02-3、1360354-25-1、1360353-60-1、1360318-16-6、1360314-35-7、1360308-53-7、1360308-10-6、1360302-54-0、 1360298-85-6、1360298-49-2、1360296-18-9、1360292-31-4、1360287-16-6、1360265-66-2、1360262-15-2、1360247-61-5、1360224-96-9、1360221-74-4、1360217-36-2、1360074-93-6、1351251-16-5、1351125-54-6、1351116-83-0、1351084-08-6、1351083-58-3、1351068-72-8、1351051-15-4、1351050-03-7、1351029-40-7、1351022-92-8、1351010-57-5、1351010-32-6、1351008-30-4、1350996-64-3、1350995-80-0、1334244-38-0、1214501-68-4、1214426-23-9、1177959-41-9、1177951-84-6、1177876-75-3、1177873-76-5、1177735-52-2、1177669-85-0、1177628-48-6、1177612-26-8、1177607-23-6、1177589-03-5、1177524-50-3、1177468-49-3、1177460-83-1、1177431-65-0、1177363-71-1、1177152-98-5、1029643-54-6、958608-09-8。

WO 2008/130581揭露了具有GPR119調節活性之稠合的嘧啶酮衍生物；ACS Med Chem Lett[ACS藥物化學快報]2017,8,1258-1263揭露了具有ULK1抑制活性之稠合的嘧啶酮衍生物；WO 2010/111880揭露了稠合的嘧啶酮衍生物作為GSK3之核輸出抑制劑；EP2078719揭露了具有MGAT抑制活性之雙環嘧啶衍生物；並且Mini-Reviews Med Chem[藥物化學短評]，2013,13,749-776提供了HBV的小分子抑制劑之綜述。

本領域需要可增加對病毒產生的抑制並可治療、改善或預防HBV感染之治療劑。將此類治療劑作為單一療法或與其他HBV治療或輔助治療組合施用HBV感染患者將導致顯著降低的病毒載量、改善的預後、減少的疾病進展和增強的血清轉化率。

具體地，希望發現能夠調節衣殼組裝之化合物。

本發明關於能夠調節衣殼組裝的化合物。本發明的化合物可以提供相對於先前技術的化合物的特性的有利平衡。特別地，它們可以顯示有利的代謝特性、組織分佈、安全性和藥物特性。因此，本文提供了具有式(I)之化合物

包括任何其立體異構物或其互變異構形式，其中：

A係鍵或NH；

R¹係5至10員單環或雙環系統、更特別是5至9員單環或雙環，其中所述5至10員單環或雙環系統、更特別地所述5至9員單環或雙環系統視需要含有1至3個雜原子，所述雜原子各自獨立地選自N、O和S；

其中所述5至10員單環或雙環、更特別地所述5至9員單環或雙環視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵代、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、和C_3-4環烷基；

或者R¹選自由以下組成之群組：1-甲基-2-側氧基-1,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基、1-側氧基-異吲哚啉-5-基、和1,1-二側氧基-苯并[b]噻吩-5-基；

R²選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基、CF₃、CHF₂、CH₂F、苯基和氟苯基；

R³係氫；

R⁴係X-R’；

其中X係NR”、S或O；

其中當X係NR”時，R’係氫、C_1-4烷基、被OH取代的C_1-6烷基、或C_2-3烯基；

其中當X係S時，R’係C_1-6烷基；

其中當X係O時，R’係C_1-6烷基；

其中R”選自由以下組成之群組：氫、環1、芳基1、C_2-4炔基、C_1-6烷基和被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：

氟、

OH、

CO₂R¹⁶、

OCONHR¹⁷、

C_3-6環烷基、

被來自C_1-6烷基當中的一個或多個取代的C_3-6環烷基、

N-乙醯基哌啶、

立方烷基、

苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯、和

芳基2；

其中R¹⁶係氫或C_1-6烷基；

其中R¹⁷係C_1-6烷基；

其中環1選自由以下組成之群組：

C_3-8環烷基，

含有雜原子的C_3-8環烷基，所述雜原子為氧原子，

被一個或多個各自獨立地選自CH₃和芳基2的取代基取代的C_3-8環烷基，

含有雜原子並且被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-8環烷基：CH₃、環丙基、和芳基2，所述雜原子為氧原子，

5至9員稠合的雙環不飽和或飽和環系統、特別是與芳族環稠合的飽和雜環，所述芳族環可以視需要被OCH₃取代，

視需要被1、2或3個CH₃取代基取代的5至9員橋接的雙環不飽和或飽和環系統，

C_5-12螺環烷基，和

立方烷基；

其中芳基1選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述雙環雜芳基特別是與飽和環稠合的芳族環或與另一個芳族環稠合的芳族環，所述芳基1視需要被CH₃取代；

其中芳基2選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述芳基2視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、CN、CONR¹⁸R¹⁹、OH、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_1-4烷基、OC_3-6環烷基、SO₂CH₃、視需要被CH₃取代的咪唑基、視需要被氟取代的苯基、和三唑基；

其中R¹⁸和R¹⁹獨立地選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基和C_3-6環烷基；

或者其中N、R’和R”一起形成選自由以下組成之群組之環或環系統：

C_3-8環烷基環，

含有雜原子並且視需要被CH₃取代的C_3-8環烷基環，所述雜原子為氧原子，

被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-8環烷基環：C_1-6烷基、苯基、C_2-6炔基和C_3-6環烷基，

含有雜原子並且被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-8環烷基環：C_1-6烷基、CN、苯基、C_2-6炔基和C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子，

視需要被CH₃取代的C_5-12-螺環烷基，和

C_5-6橋接的雙環飽和環系統；

R⁵選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基、C_2-3烯基、環2和芳基3；

其中C_1-6烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：苯基、甲氧基苯基、OC_1-6烷基、NHSO₂CH₃、C_3-6環烷基、和含有雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中環2選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

含有SO₂或雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子選自由氧和氮組成的組，

被CO₂R^20a、CONHR^20b或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，

含有SO₂或雜原子並且被CO₂R^20a、CONHR^20b或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，所述雜原子選自由氧和氮組成的組，

被CO₂C_1-6烷基或CONHR^20b取代的5員橋接的雙環飽和環，

視需要被CO₂C_1-6烷基或CONHR^20b取代的立方烷基，

異吲哚啉-1-酮，和

吲哚啉-2-酮；

其中R^20a係氫或C_1-6烷基；

其中R^20b係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中芳基3選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述芳基3視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、C_1-6烷基、CF₃、CF₂H、CH₂F、CN、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_3-6環烷基、SO₂R²¹、SO₂NHR²²、CO₂R²³、COR²⁴、CONR²⁵R²⁶、NHR²⁷、NHCOR²⁸、環3和芳基4；

其中R²¹係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²²係C_1-6烷基或吡啶；

其中R²³係氫或C_1-6烷基；

其中R²⁴選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_5-6雜環和被CH₃取代的C_5-6雜環；

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：OH、OCH₃、NH₂、CO₂H、C_3-6雜環烷基和被CH₃取代的C_3-6雜環烷基，

C_3-6環烷基；

含有雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子；

被CO₂H取代的C_3-6環烷基；以及

含有雜原子並且被CO₂H取代的C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中R²⁷選自由以下組成之群組：

C_1-6烷基，

被C_3-6雜環烷基取代的C_1-6烷基，和

C_3-6雜環烷基；

其中R²⁸係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中環3選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

C_3-6雜環烷基，

被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-6雜環烷基：OH、CH₂OH、CO₂R²⁹、NHCH₃或NHCO₂ t-Bu；以及

被CH₃取代的咪唑啶-4-酮；

其中R²⁹係氫或C_1-6烷基；

其中芳基4選自由以下組成之群組：單環雜芳基和雙環雜芳基，所述單環或雙環雜芳基視需要被一個或兩個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、CF₃、CH₂F、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、OCF₃、OCH₂F、OC_1-6烷基、OC_3-6環烷基、CO₂R³⁰、SO₂CH₃、和

啉；

其中R³⁰係氫或C_1-6烷基；

其中R’、R”和R⁵不全係氫；並且

其中R⁶係氫、CH₃、CF₃或CF₂H；

或其藥學上可接受的鹽，

用於在HBV感染或HBV誘發的疾病的預防或治療中使用。

在另一方面，本文提供了在有需要的受試者中治療或預防HBV感染或HBV誘發的疾病方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的具有式(I)之化合物

包括任何其立體異構物或其互變異構形式，其中：

A係鍵或NH；

R¹係5至10員單環或雙環系統、更特別是5-至9員單環或雙環系統，其中所述5至10員單環或雙環系統、更特別地所述5至9員單環或雙環系統視需要含有1至3個雜原子，所述雜原子各自獨立地選自N、O和S；

其中所述5至10員單環或雙環系統、更特別地所述5至9員單環或雙環系統視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、CN、 CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、和C_3-4環烷基；

R³係氫；

R⁴係X-R’；

其中X係NR”、S或O；

其中當X係S時，R’係C_1-6烷基；

其中當X係O時，R’係C_1-6烷基；

氟、

OH、

CO₂R¹⁶、

OCONHR¹⁷、

C_3-6環烷基、

被來自C_1-6烷基當中的一個或多個取代的C_3-6環烷基、

N-乙醯基哌啶、

立方烷基、

苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯、和

芳基2；

其中R¹⁶係氫或C_1-6烷基；

其中R¹⁷係C_1-6烷基；

其中環1選自由以下組成之群組：

C_3-8環烷基，

含有雜原子的C_3-8環烷基，所述雜原子為氧原子，

C_5-12螺環烷基，和

立方烷基；

C_3-8環烷基環，

視需要被CH₃取代的C_5-12-螺環烷基，和

C_5-6橋接的雙環飽和環系統；

其中環2選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

被CO₂R^20a、CONHR^20b或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，

被CO₂C_1-6烷基或CONHR^20b取代的5員橋接的雙環飽和環，

視需要被CO₂C_1-6烷基或CONHR^20b取代的立方烷基，

異吲哚啉-1-酮，和

吲哚啉-2-酮；

其中R^20a係氫或C_1-6烷基；

其中R^20b係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²¹係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²²係C_1-6烷基或吡啶；

其中R²³係氫或C_1-6烷基；

其中R²⁴選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_5-6雜環，特別是C_5-6雜環烷基和C_5-6雜環，特別是被CH₃取代的C_5-6雜環烷基；

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

C_3-6環烷基；

含有雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子；

被CO₂H取代的C_3-6環烷基；以及

其中R²⁷選自由以下組成之群組：

C_1-6烷基，

被C_3-6雜環烷基取代的C_1-6烷基，和

C_3-6雜環烷基；

其中R²⁸係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中環3選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

C_3-6雜環烷基，

被CH₃取代的咪唑啶-4-酮；

其中R²⁹係氫或C_1-6烷基；

啉；

其中R³⁰係氫或C_1-6烷基；

其中R’、R”和R⁵不全係氫；以及

其中R⁶係氫、CH₃、CF₃或CF₂H；

或其藥學上可接受的鹽。

本文還提供了具有式(I)之化合物

包括任何其立體異構物或其互變異構形式，其中：

A係鍵或NH；

其中所述5至10員單環或雙環、更特別地所述5至9員單環或雙環視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、和C_3-4環烷基；

R³係氫；

R⁴係X-R’；

其中X係NR”、S或O；

其中當X係S時，R’係C_1-6烷基；

其中當X係O時，R’係C_1-6烷基；

氟、

OH、

CO₂R¹⁶、

OCONHR¹⁷、

C_3-6環烷基、

被來自C_1-6烷基當中的一個或多個取代的C_3-6環烷基、

N-乙醯基哌啶、

立方烷基、

苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯、和

芳基2；

其中R¹⁶係氫或C_1-6烷基；

其中R¹⁷係C_1-6烷基；

其中環1選自由以下組成之群組：

C_3-8環烷基，

含有雜原子的C_3-8環烷基，所述雜原子為氧原子，

5至9員稠合的雙環不飽和或飽和環、特別是與芳族環稠合的飽和雜環，所述芳族環可以視需要被OCH₃取代，

視需要被1、2或3個CH₃取代基取代的5至9員橋接的雙環不飽和或飽和環，

C_5-12螺環烷基，和

立方烷基；

其中芳基2選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述芳基2視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、CN、CONR¹⁸R¹⁹、OH、 OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_1-4烷基、OC_3-6環烷基、SO₂CH₃、視需要被CH₃取代的咪唑基、視需要被氟取代的苯基、和三唑基；

或者其中R’和R”一起形成選自由以下組成之群組之環或環系統：

C_3-8環烷基環，

視需要被CH₃取代的C_5-12-螺環烷基，和

C_5-6橋接的雙環飽和環系統；

其中環2選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

被CO₂R^20a、CONHR^20b或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，

被CO₂C_1-6烷基或CONHR^20b取代的5員橋接的雙環飽和環，

視需要被CO₂C_1-6烷基或CONHR^20b取代的立方烷基，

異吲哚啉-1-酮，和

吲哚啉-2-酮；

其中R^20a係氫或C_1-6烷基；

其中R^20b係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²¹係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²²係C_1-6烷基或吡啶；

其中R²³係氫或C_1-6烷基；

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

C_3-6環烷基；

含有雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子；

被CO₂H取代的C_3-6環烷基；以及

其中R²⁷選自由以下組成之群組：

C_1-6烷基，

被C_3-6雜環烷基取代的C_1-6烷基，和

C_3-6雜環烷基；

其中R²⁸係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中環3選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

C_3-6雜環烷基，

被CH₃取代的咪唑啶-4-酮；

其中R²⁹係氫或C_1-6烷基；

啉；

其中R³⁰係氫或C_1-6烷基；

其中R’、R”和R⁵不全係氫；並且當R⁴係NH₂時，R⁵不是CH(Ph)₂；並且

其中R⁶係氫、CH₃、CF₃或CF₂H；

或其藥學上可接受的鹽，

其條件係所述化合物不是

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(2,3-二氫-1,4-苯并二

-6-基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-7-(4-噻唑基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(2-氟苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-7-(4-噻唑基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-[(5-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-2-(4-

啉基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(2-呋喃基羰基)-5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-[(5-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-2-(1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-(2-吡啶基羰基)-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(2,6-二甲基-4-

啉基)-5,6,7,8-四氫-7-(2-噻吩基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(環己基羰基)-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-7-[(5-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(2-呋喃基羰基)-5,6,7,8-四氫-2-(2-甲基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-7-(2-吡

基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(2-甲基-1-哌啶基)-7-(2-噻吩基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(2,6-二甲基-4-

啉基)-7-(2-氟苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-7-(5-喹

啉基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(4-

啉基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(4-

啉基)-7-[(4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-7-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(2H-1-苯并哌喃-3-基羰基)-5,6,7,8-四氫-2-(4-

啉基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-7-[(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(2,6-二甲基-4-

啉基)-5,6,7,8-四氫-7-(1H-吡唑-3-基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-(1H-吡唑-3-基羰基)-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(2-呋喃基羰基)-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-7-[(4-甲基-5-噻唑基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-[[5-(2-甲基丙基)-3-異

唑基]羰基]-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-(3-吡啶基羰基)-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(2-氟苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(環己基羰基)-2-(2,6-二甲基-4-

啉基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-(5-喹

啉基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(2-丙基-4-噻唑基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(3-氯-2-噻吩基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-7-[(1-乙基-3-甲基-3-哌啶基)羰基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(四氫-2-呋喃基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-(4H噻吩并[3,2-b]吡咯-5-基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(2,6-二甲氧基-3-吡啶基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(4-氯-1H-吡唑-3-基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-7-[(1-乙基-5-甲基-1H吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-(2-羥基苯甲醯基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(3-環己基-1H-吡唑-4-基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(6,7-二氫-2-甲氧基-5H-環戊[b]吡啶-3-基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-7-[(2-乙基-4-甲基-5-

唑基)羰基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(2-氯-3-甲基苯甲醯基)-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[2-(三氟甲基)苯甲醯基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1,2-二氫-1,4,6-三甲基-2-側氧基-3-吡啶基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(1,4,5,6-四氫-3-環戊吡唑基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(2,3-二氫噻吩并[3,4-b]-1,4-二

-5-基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[[3-(2-甲基丙基)-5-異

唑基]羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-(4-丙基苯甲醯基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-7-[[1-乙基-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(2R)-2-吡咯啶基羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-7-[(5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(7-甲基-2-苯并呋喃基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[[5-(1-甲基乙基)-3-異

唑基]羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-7-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[[4-甲基-2-(1-甲基乙基)-5-嘧啶基]羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(4,5,6,7-四氫-5-甲基-2H-吲唑-3-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(4,5,6,7-四氫-5-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(1,2,3,4-四氫-8-喹啉基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-7-[[2-(乙基胺基)-4-甲基-5-噻唑基]羰基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-7-[(2,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-7-(1H吡唑-3-基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[[3-(1,1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(4-

啉基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(2-氟苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫-2-(4-

啉基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(環己基羰基)-5,6,7,8-四氫-2-(4-

啉基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-7-(2-吡

基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-7-[(1,4,5,6-四氫-3-環戊吡唑基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-7-[(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(2,3-二氫-1,4-苯并二

-6-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(3,5-二氟苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-7-(2-噻吩基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-(1-異喹啉基羰基)-2-(4-

啉基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-(1-異喹啉基羰基)-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-7-(2-噻吩基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-7-(1H-吡唑-3-基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、或

7-[(2-環丙基-4-喹啉基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(4-

啉基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮。

還提供了具有式(I)之化合物

包括任何其立體異構物或其互變異構形式、或其藥學上可接受的鹽，其中：

A係鍵或NH；

R¹係5至10員單環或雙環、更特別是5至9員單環或雙環，其中所述5至10員單環或雙環、更特別地所述5至9員單環或雙環視需要含有1至3個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O和S；

其中所述5至10員單環或雙環、更特別地所述5至9員單環或雙環視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：氫、鹵素、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H和C_3-4環烷基；

R³係氫；

R⁴係X-R’；

其中X係NR”、S或O；

其中當X係S時，R’係C_1-6烷基；

其中當X係O時，R’係C_1-6烷基；

其中R”選自由以下組成之群組：氫、環1、芳基1、C_2-4炔基、C_1-6烷基和被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：

氟、

OH、

CO₂R¹⁶、

OCONHR¹⁷、

C_3-6環烷基、和被來自C_1-6烷基當中的一個或多個取代的C_3-6環烷基，

N-乙醯基哌啶、

苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯和

芳基2；

其中R¹⁶係氫或C_1-6烷基；

其中R¹⁷係C_1-6烷基；

其中環1選自由以下組成之群組：

C_3-8環烷基

含有雜原子的C_3-8環烷基，所述雜原子為氧原子，

被一個或多個選自CH₃和芳基2的取代基取代的C_3-8環烷基

含有雜原子並且被一個或多個選自CH₃和芳基2的取代基取代的C_3-8環烷基，所述雜原子為氧原子，

5-9員稠合的雙環不飽和或飽和環，

5-9員橋接的雙環不飽和或飽和環，和

C_5-12螺環烷基；

其中芳基1選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述芳基1視需要被CH₃取代；

其中芳基2選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述芳基2視需要被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、CN、CONR¹⁸R¹⁹、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_1-4烷基、OC_3-6環烷基、和SO₂CH₃；

或者其中R’和R”一起形成選自由以下組成之群組之環：

C_3-8環烷基環，

含有雜原子的C_3-8環烷基環，所述雜原子為氧原子，

被一個或多個選自以下的取代基取代的C_3-8環烷基環：C_1-6烷基、苯基、C_2-6炔基和C_3-6環烷基，

含有雜原子並且被一個或多個選自以下的取代基取代的C_3-8環烷基環：C_1-6烷基、苯基、C_2-6炔基和C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子，以及

C_5-12-螺環烷基；

其中C_1-6烷基視需要被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代：苯基、甲氧基苯基、OC_1-6烷基、NHSO₂CH₃、C_3-6環烷基、和含有雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中環2選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

被CO₂R^20a、CONHC_1-6烷基或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，

含有SO₂或雜原子並且被CO₂R^20a、CONHC_1-6烷基或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，所述雜原子選自由氧和氮組成的組，

被CO₂C_1-6烷基或CONHC_1-6烷基取代的5員橋接的雙環飽和環，

異吲哚啉-1-酮，和

吲哚啉-2-酮；

其中R^20a係氫或C_1-6烷基；

其中芳基3選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述芳基3視需要被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、C_1-6烷基、CF₃、CF₂H、CH₂F、CN、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_3-6環烷基、SO₂R²¹、SO₂NHR²²、CO₂R²³、COR²⁴、CONR²⁵R²⁶、NHR²⁷、NHCOR²⁸、環3和芳基4；

其中R²¹係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²²係C_1-6烷基或吡啶；

其中R²³係氫或C_1-6烷基；

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

視需要被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：OH、OCH₃、NH₂、CO₂H、C_3-6雜環烷基和被CH₃取代的C_3-6雜環烷基，

C_3-4環烷基；

含有雜原子的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子；

被CO₂H取代的C_3-4環烷基；以及

含有雜原子並且被CO₂H取代的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中R²⁷選自由以下組成之群組：

C_1-6烷基，

被C_3-6雜環烷基取代的C_1-6烷基，和

C_3-6雜環烷基；

其中R²⁸係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中環3選自由以下組成之群組：

C_3-6雜環烷基，

被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-6雜環烷基：OH、CH₂OH、CO₂R²⁹、NHCH₃或NHCO₂ t-Bu；以及

被CH₃取代的咪唑啶-4-酮；

其中R²⁹係氫或C_1-6烷基；

其中芳基4選自由以下組成之群組：單環雜芳基和雙環雜芳基，所述單環或雙環雜芳基視需要被一個或兩個選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、CF₃、CH₂F、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、OCF₃、OCH₂F、OC_1-6烷基、OC_3-6環烷基、CO₂R³⁰、SO₂CH₃、和

啉；

其中R³⁰係氫或C_1-6烷基；

其中R’、R”和R⁵不全係氫；並且當R⁴係NH₂時，R⁵不是CH(Ph)₂；以及

其中R⁶係氫、CH₃、CF₃或CF₂H。

本申請關於藥物組成物，所述藥物組成物包含如本文所定義的至少一種化合物或其藥學上可接受的鹽，並且所述藥物組成物進一步包含至少一種藥學上可接受的載體。

在又另一個方面，本申請關於如本文所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽或者如本文所定義的藥物組成物，用作藥物。

在又另一個方面，本申請關於如本文所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者如本文所定義的藥物組成物，用於在有需要的哺乳動物的HBV感染或HBV誘發的疾病的預防或治療中使用。

在又另一個方面，本申請關於如本文所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者如本文所定義的藥物組成物，用於在慢性乙型肝炎的預防或治療中使用。

HBV誘發的疾病或病症包括進行性肝纖維化、導致肝硬化的炎症和壞死、末期肝病、和肝細胞癌。此外，HBV係丁型肝炎病毒(HDV)的輔助病毒，並且據估計，全世界超過1500萬人可能是HBV/HDV共同感染的，與僅患有HBV的患者相比，具有增加的快速發展為肝硬化的風險和增加的肝代償失調(Hughes,S.A.等人Lancet[柳葉刀]2011,378,73-85)。因此，HDV感染患有HBV感染的受試者。在特定的實施方式中，本發明的化合物可以用於治療和/或預防 HBV/HDV共感染、或與HBV/HDV共感染相關的疾病。因此，在特定的實施方式中，HBV感染特別是HBV/HDV共感染，並且哺乳動物(特別是人)可以是HBV/HDV共感染的、或處於HBV/HDV共感染的風險中。

在又另一個方面，本申請關於如本文所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者如本文所定義的藥物組成物，用於在肝纖維化、肝炎症、肝壞死、肝硬化、末期肝病或肝細胞癌的預防或治療中使用。

在又另一個方面，本申請關於包含第一化合物和第二化合物的產品，該第一化合物和第二化合物作為組合製劑用於在有需要的哺乳動物的HBV感染或HBV誘發疾病的預防或治療中同時、分開或順序使用，其中所述第一化合物不同於所述第二化合物，其中所述第一化合物係如本文所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽或者如本文所定義的藥物組成物，並且其中所述第二化合物係選自由以下組成之群組之另外的HBV抑制劑：選自HBV複方藥物的治療劑、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、toll樣受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配位基、透明質酸酶抑制劑、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、反義寡核苷酸靶向病毒mRNA、短干擾RNA(siRNA)和ddRNAi內切核酸酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA(cccDNA)抑制劑、類菌綠烯醇X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化因子拮抗劑、胸腺肽促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、維甲酸誘導基因1刺激因子、NOD2刺激因子、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)途徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺肽α-1、布魯頓酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑以及其他HBV藥物。

在又另一個方面，本申請關於用於製備如本文所定義的化合物之方法，所述方法包括提供根據式(XI)之化合物之步驟：

式(XI)或其互變異構物；其中

M⁵選自由以下組成之群組：三級丁基氧基羰基、氫、和R¹-A-C(O)；

M⁶係H；並且

M⁷選自由以下組成之群組：巰基、-SCH₃、-Cl、-S(O)CH₃、和R⁴；

其中當M⁵係R¹-A-C(O)-並且M⁶係H時，則M⁷不是R⁴；

其中當M⁵和M⁶係氫時，則M⁷不是-NH₂；

其中所述方法進一步包括步驟a)至h)中至少一個：

a)使根據式(XI)之化合物與強酸、更特別地鹽酸或三氟乙酸接觸；

b)使根據式(XI)之化合物與R¹-A-C(O)-G接觸，更特別地在非親核鹼的存在下；

c)使根據式(XI)之化合物與M¹⁰-H^A接觸，更特別地在Cs₂CO₃的存在下，其中M¹⁰選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_2-3烯基、和環2；其中C_1-6烷基視需要被以下取代：苯基、甲氧基苯基、OC_1-6烷基、NHSO₂CH₃、和視需要含有氧原子的C_3-6環烷基；

並且其中H^A係鹵素、更特別是Br；

d)使根據式(XI)之化合物與芳基3-B(OH)₂接觸，更特別地在乙酸銅(II)的存在下；

e)使根據式(XI)之化合物與甲基化劑、更特別地碘甲烷接觸；

f)使根據式(XI)之化合物與氧化劑、更特別地間氯過氧苯甲酸接觸；

g)使根據式(XI)之化合物與氯化劑、更特別地硫光氣接觸；

h)使根據式(XI)之化合物與由R’-S-H、R’-O-H和R’R”N-H組成的試劑之一接觸，更特別地在不存在或存在非親核鹼的情況下；

其中當M⁵係三級丁基氧基羰基時，所述方法包括步驟a)和b)；

其中當M⁵係氫時，所述方法包括步驟b)；

其中當M⁷係巰基時，所述方法包括步驟e)、f)和h)；或者步驟g)和h)；

其中當M⁷係-SCH₃時，所述方法包括步驟f)和h)；

其中當M⁷係-Cl或-S(O)CH₃時，所述方法包括步驟h)；

其中當所述方法包括步驟e)和/或f)時，所述方法不包括步驟g)；

其中當所述方法包括步驟c)時，所述方法不包括步驟d)；

並且其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A、X、R’、R”、環2、和芳基3係如本文所定義的；

G選自由OH和Cl組成之群組；

當G係OH時，步驟b)包括在偶合劑的存在下，使根據式(XI)之化合物與R¹-A-C(O)-G接觸；並且

其中所述偶合劑更特別是2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HBTU)。

在又另一個方面，本申請關於用於製備如本文所定義的化合物之方法，其中R⁵不是氫，所述方法包括提供根據式(XI)之化合物之步驟：

式(XI)或其互變異構物；其中

M⁵係R¹-A-C(O)-；

M⁶係氫；並且

M⁷係R⁴；

其中所述方法進一步包括步驟a)和b)中至多一個：

a)使根據式(XI)之化合物與M¹⁰-H^A接觸，更特別地在Cs₂CO₃的存在下，其中M¹⁰選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_2-3烯基、和環2；其中C_1-6烷基視需要被以下取代：苯基、甲氧基苯基、OC_1-6烷基、NHSO₂CH₃、和視需要含有氧原子的C_3-6環烷基；

並且其中H^A係鹵素、更特別是Br；

b)使根據式(XII)之化合物與芳基3-B(OH)₂接觸，更特別地在乙酸銅(II)的存在下；

並且其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A、環2、和芳基3係如本文所定義的，其條件係R⁵不是氫。

在又另外的方面，本申請關於用於製備如本文所定義的化合物之方法，其中R⁵不是氫，所述方法包括提供根據式(XI)之化合物之步驟：

式(XI)或其互變異構物；其中

M⁶係R⁵，並且不是氫；並且

其中當M⁵係R¹-A-C(O)-時，則M⁷不是R⁴；

其中所述方法進一步包括步驟a)至f)中至少一個：

a)使根據式(XIII)之化合物與強酸、更特別地鹽酸或三氟乙酸接觸；

b)使根據式(XIII)之化合物與R¹-A-C(O)-G接觸，更特別地在非親核鹼的存在下；

c)使根據式(XIII)之化合物與甲基化劑、更特別地碘甲烷接觸；

d)使根據式(XIII)之化合物與氧化劑、更特別地間氯過氧苯甲酸接觸；

e)使根據式(XIII)之化合物與氯化劑、更特別地硫光氣接觸；

f)使根據式(XIII)之化合物與由R’-S-H、R’-O-H和R’R”N-H組成的試劑之一接觸，更特別地在不存在或存在非親核鹼的情況下；

其中當M⁵係氫時，所述方法包括步驟b)；

其中當M⁷係巰基時，所述方法包括步驟c)、d)和f)；或者步驟e)和f)；

其中當M⁷係-SCH₃時，所述方法包括步驟d)和f)；

其中當M⁷係-Cl或-S(O)CH₃時，所述方法包括步驟f)；

其中當所述方法包括步驟c)和/或d)時，所述方法不包括步驟e)；並且其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A、X、R’、R”、環2、和芳基3係如本文所定義的，其條件係R⁵不是氫；

G選自由OH和Cl組成之群組；

當G係OH時，步驟b)包括在偶合劑的存在下，使根據式(XIII)之化合物與R¹-A-C(O)-G接觸；以及

在又另一個方面，本申請關於用於製備如本文所定義的化合物之方法，所述方法包含以下步驟：

a)使具有式(XII)之化合物與R⁵-NH₂接觸，其中式(XII)係

式(XII)，以提供具有式(XIII)之化合物：

式(XIII)；

b)使具有式(XIII)之化合物與甲基化劑、更特別地碘甲烷接觸以形成根據式(XIV)之化合物：

式(XIV)；

c)使具有式(XIV)之化合物與氧化劑、更特別地間氯過氧苯甲酸接觸以形成具有式(XV)之化合物：

式(XV)；

d)使具有式(XV)之化合物與R’R”N-H接觸，更特別地在非親核鹼的存在下，以形成具有式(XVI)之化合物：

式(XVI)；

e)使具有式(XVI)之化合物與強酸、更特別地鹽酸或三氟乙酸接觸以形成具有式(XVII)之化合物：

式(XVII)；

f)使具有式(XVII)之化合物與R¹-A-C(O)-G接觸；

其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A、X、R’和R”係如本文所定義的；

R⁷⁰係三級丁基氧基羰基；

R⁸⁰係C_1-4烷基，並且

G選自由OH和Cl組成之群組；

當G係OH時，步驟f)包括使根據式(XVII)之化合物與R¹-A-C(O)-G接觸，在偶合劑的存在下、更特別地在非親核鹼的存在下；並且

本文提供了在有需要的受試者中治療或預防HBV感染或HBV相關的(或HBV誘導的)病症或疾病非常有用的化合物，例如具有式(I)之化合物或藥學上可接受的鹽。

本文提供的化合物具有有效的抗病毒活性，並且據信表現出有利的代謝特性、組織分佈、安全性和藥物譜，並據信適用於人類。揭露的化合物可以調節(例如，加速、延遲、抑制、破壞或減少)正常病毒衣殼組裝或拆卸，結合衣殼或改變細胞多蛋白和先質的代謝。當衣殼蛋白成熟時或在病毒感染期間可以進行調節。揭露的化合物可以用於調節HBV cccDNA的活性或特性、或HBV RNA顆粒從感染細胞內產生或釋放之方法中。

本申請的化合物可以加速HBV衣殼裝配的動力學，從而防止或競爭Pol-pgRNA複合物的衣殼化，從而阻止pgRNA的逆轉錄。

在一個實施方式中，本文所述之化合物可以適用於單一療法，並針對自然或天然HBV株和對當前已知藥物具有抗性的HBV株係有效的。在另一個實施方式中，本文所述之化合物適用於組合療法。

定義

下文列出了用於描述本發明的各個術語的定義。該等定義適用於如它們在整個說明書和申請專利範圍中使用的術語，除非在特定情況下另行限制，單獨地或作為更大基團的一部分。

除非另外定義，本文使用的所有技術和科學術語通常具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義相同的含義。一般而言，本文使用的命名法和細胞培養、分子遺傳學、有機化學和肽化學中的實驗室程序係本領域眾所周知且常用的那些。相似地，化學結構或化學式旨在根據化學領域的常識來確定；它們涵蓋的基團或取代基的組合符合化學領域的常識。

如本文所用，冠詞「一個/種(a和an)」係指一個/種或多於一個/種(即，至少一個/種)該冠詞的語法賓語。舉例來說，「一個元素」意指一個元素或多於一個元素。此外，術語「包括(including)」以及其他形式如「包括(include)」、「包括(includes)」和「包括(included)」的使用不是限制性的。

如本文所用的，術語「包含(comprising)」同義於「包括(including)」或「含有(containing)」，它係開放性的且不排除額外的、未引用的一個或多個元素、成分或方法步驟，而術語「由......組成(consisting of)」係一個封閉性術語，它排除任何額外的元素、步驟或未明確引用的成分。

如本文所用的，術語「基本上由......組成」係一個部分開放性術語，它不排除額外的、未引用的一個或多個元素、步驟或成分，只要該等額外的元素、步驟或成分不對本發明的基本特性和新穎特性產生實質性影響。

如本文所用的，術語「包含(comprising)」(或「包含(comprise(s))」)因此包括術語「由......組成(consisting of)」(「由......組成(consist(s)of)」)、以及術語「基本上由......組成(essentially consisting of)」(「基本上由......組成(essentially consist(s)of)」)。因此，本申請中的術語「包含(comprising)」(或「包含(comprise(s))」)意指更特別地涵蓋術語「由......組成(consisting of)」(「由......組成(consist(s)of)」)和術語「基本上由......組成(essentially consisting of)」(「基本上由......組成(essentially consist(s)of)」)。

如本文所用，術語「約」將是熟悉該項技術者所理解的，並且將在一定程度上根據其使用的上下文而變化。如本文所用，當涉及如量、持續時間等的可測量值時，術語「約」意在包括相對於指定值的±20%或±10%(包括±5%、±1%和±0.1%)的變化，因為此類變化適於執行揭露之方法。

如本文所用，術語「衣殼組裝調節劑」係指破壞或加速或抑制或阻礙或延遲或減少或修飾正常衣殼組裝(例如，在成熟期間)或正常衣殼拆卸(例如，在感染期間)或擾動衣殼穩定性從而誘導異常的衣殼形態和功能的化合物。在一個實施方式中，衣殼組裝調節劑加速衣殼組裝或拆卸，從而誘導異常的衣殼形態。在另一個實施方式中，衣殼組裝調節劑與主要的衣殼組裝蛋白(CA)相互作用(例如在活性位點與其結合，在變構位點與其結合，修改或阻礙折疊等)，從而破壞衣殼組裝或拆卸。在又另一個實施方式中，衣殼組裝調節劑引起CA的結構或功能(例如，CA組裝、拆卸、與底物結合、折疊成合適構象等的能力)的擾動，這減弱了病毒感染性或對病毒係致命的。

如本文所用，術語「治療(treatment或treating)」被定義為向患者施用或施用治療劑，即揭露的化合物(單獨地或與另一種藥劑組合)，或向來自患者的分離的組織或細胞系應用或施用治療劑(例如，用於診斷或離體應用)，該患者患有HBV感染、HBV感染的症狀或患上HBV感染的可能性，目的是治癒、痊癒、減輕、緩解、改變、補救、改善、改進或影響HBV感染、HBV感染的症狀或患上HBV感染的可能性。基於從藥物基因組學領域獲得的知識，此類治療可以具體定制或修改。

如本文所用，術語「預防(prevent或prevention)」意指沒有障礙或疾病發展(如果沒有發生障礙或疾病)、或沒有進一步的障礙或疾病發展(如果已經患上了該障礙或疾病)。還考慮到了預防與障礙或疾病相關的一些或全部症狀的能力。

如本文所用，術語「患者」、「個體」或「受試者」係指人或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括例如家畜以及寵物，如綿羊、牛、豬、犬科動物、貓科動物和鼠科哺乳動物。較佳的是，患者、受試者或個體係人。

如本文所用，術語「有效量」、「藥學有效量」和「治療有效量」係指無毒但足夠提供期望的生物學結果的藥劑量。該結果可以是疾病徵象、症狀或原因的減少和/或減輕，或任何其他期望的生物系統變化。熟悉該項技術者使用常規實驗可以確定任何個體情況下的適當治療量。

如本文所用，術語「藥學上可接受的」係指不消除化合物的生物學活性或特性且相對無毒的材料(如載體或稀釋劑)，即該材料可以向個體施用而不會引起不希望的生物學效應或以有害的方式與包含所述材料的組成物的任何組分相互作用。

如本文所用，術語「藥學上可接受的鹽」係指揭露的化合物的衍生物，其中藉由將現存的酸或鹼部分轉化為其鹽形式而對母體化合物進行修飾。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於鹼性殘基如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的鹼金屬鹽或有機鹽；等。本發明的藥學上可接受的鹽包括例如從無毒的無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規無毒鹽。本發明的藥學上可接受的鹽可以藉由常規化學方法從含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成。一般而言，此類鹽可以藉由使該等化合物的游離酸或鹼形式與化學計算量的適當的鹼或酸在水中或在有機溶劑中或者在兩者的混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質像醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈係較佳的。合適的鹽的清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學]，第17版，Mack Publishing Company[馬克出版公司]，伊斯頓，賓夕法尼亞州，1985，第1418頁和Journal of Pharmaceutical Science[藥物科學雜誌]，66,2(1977)中，將其各自藉由引用以其全文併入本文。

如本文所用，術語「組成物」或「藥物組成物」係指可用於本發明的至少一種化合物與藥學上可接受的載體的混合物。藥物組成物有助於將化合物向患者或受試者施用。本領域存在多種施用化合物的技術，包括但不限於靜脈內、口服、氣霧劑、腸胃外、眼部、肺部和局部施用。

如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」意指藥學上可接受的材料、組成物或載體，如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或囊封材料，該等材料涉及將可用於本發明的化合物在患者體內載運或輸送或載運或輸送到患者體內，使得它可以發揮預期功能。典型地，此類構建體從身體的一個器官或部分載運或輸送到身體的另一個器官或部分。每種載體在與配製物的其他成分(包括可用於本發明的化合物)相容且對患者無害的意義上必須是「可接受的」。可充當藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；表面活性劑；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；以及藥物配製物中使用的其他無毒相容物質。

如本文所用，「藥學上可接受的載體」還包括與可用於本發明的化合物的活性相容並對於患者來說在生理上係可接受的任何和所有的塗層劑、抗細菌劑和抗真菌劑以及吸收延遲劑等。補充活性化合物也可以摻入組成物中。可以包括在用於實踐本發明的藥物組成物中的其他另外成分在本領域係已知的，並例如描述於Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學](Genaro編輯，Mack Publishing Co.[馬克出版公司]，1985，伊斯頓，賓夕法尼亞州)，將其藉由引用併入本文。

如本文所用的，除非另有說明，術語「烷基」本身或作為另一個取代基的一部分意指具有指定碳原子數的直鏈或支鏈烴(即，C₁-C₃烷基或C_1-3烷基意指具有一至三個碳原子的烷基，C₁-C₄烷基或C_1-4烷基意指具有一至四個碳的烷基)，並且包括直鏈和支鏈。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基。烷基的實施方式通常包括但不限於C₁-C₁₀烷基，如C₁-C₆烷基，如C₁-C₄烷基。

如本文所用的，除非另有說明，術語「烯基」本身或作為另一個取代基的一部分意指具有指定碳原子數的、包含至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴(即C₂-C₄烯基或C_2-4烯基意指具有二至四個碳原子的烯基，C₄-C₈烯基或C_4-8 烯基意指具有四至八個碳原子的烯基，C₁烯基或C₁烯基意指包含一個碳的直鏈或支鏈烴)，其中所述一個碳與C₁烯基或C₁烯基所附接的主鏈的碳形成雙鍵。特別地，與申請有關的烯基基團係C₁-C₄烯基或C₁-C₃烯基，更特別是C₂-C₄烯基，更特別是C₂-C₃烯基，更特別是C₂烯基、C₃烯基、或C₄烯基。

如本文所用的，除非另有說明，術語「炔基」本身或作為另一個取代基的一部分意指具有指定碳原子數的、包含至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴(即C₂-C₄炔基或C_2-4炔基意指具有二至四個碳原子的炔基，C₄-C₈炔基或C_4-8炔基意指具有四至八個碳原子的炔基)。特別地，相對於本申請，炔基基團係C₂-C₆炔基，更特別是C₂-C₄炔基，更特別是C₂炔基、C₃炔基、或C₄炔基。

如本文所用的，除非另有說明，術語「鹵代」或「鹵素」單獨或作為另一個取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子，較佳的是氟、氯或溴，更較佳的是氟或氯。

如本文所用的，「側氧基」代表=O。

如本文所用的，術語「環烷基」係指單環非芳族飽和基團，其中形成環的每個原子(即，骨架原子)係碳原子，除非此環含有一個或多個雜原子，如果這樣進一步定義的話。C_3-8環烷基包括具有3至8個環原子的基團。此類3-8員飽和環包括但不限於、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。由碳原子和氫原子組成的環烷基基團也可以稱為碳環烷基。

如本文所用的，C_3-8環烷基視需要係雜環基團(其也可以表示為雜環烷基基團)包含一個或多個雜原子，更特別地一個、二個或三個，甚至更特別地一個或兩個，並且最特別地一個。所述環雜原子各自選自O、S、和N。在一個實施方式中，每個雜環基團在其環系統中具有從3至8個原子，其條件係所述基團的環不含兩個相鄰的O或S原子。除非另有說明，雜環基團可以在提供穩定結構的任何雜原子或碳原子處附接至分子的其餘部分。如果指示，雜環可以是部分飽和的。雜環基團的具體實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、二氧戊環基、哌啶基、哌

基、

啉基、氮雜環庚烷基、和氧氮雜環庚烷基。

3員雜環基團的實例包括但不限於氮雜環丙烷。4員雜環基團的實例包括但不限於氮雜環丁烷和β內醯胺。5員雜環基團的實例包括但不限於吡咯啶、

唑烷和四氫噻唑二酮。6員雜環烷基基團的實例包括但不限於哌啶、

啉和哌

。7員雜環烷基基團的實例包括但不限於氮雜環庚烷基、和氧氮雜環庚烷基，例如1,4-氧氮雜環庚烷基。

雜環基基團的其他非限制性實例包括單環基團，如氮雜環丙烷、環氧乙烷、環硫乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、吡咯啶、吡咯啉、吡唑啶、咪唑啉、二氧戊環、環丁碸、四氫呋喃、噻吩、哌啶、哌

、

啉、硫代

啉。

如本文所用的，術語「單環或雙環」係指單環或雙環基團，其中形成環的原子(即骨架原子)係一個或多個碳原子以及視需要係零個、一個或多個雜原子(例如S、O、N、B、P，更特別是S、O、N)。形成環的原子和雜原子的組合旨在根據化學領域中的常識。

除非(化學)上下文另外說明，否則單環可以是飽和的、不飽和的、芳族的、或非芳族的。

相似地，除非(化學)上下文另外說明，否則雙環可以是飽和的、不飽和的、芳族的、非芳族的或其組合，例如芳族或非芳族並且飽和、或非芳族和不飽和。

術語「不飽和」或「不飽和」[環]係指在形成環的原子之間存在雙鍵或三鍵。不飽和環可以是芳族或非芳族。術語「飽和」係指形成環的原子之間存在單鍵(而不是多個鍵)。

術語「芳族」[環]係指包含一個或多個環的環或環系統，其中一個或多個環中的每個係多不飽和的並且具有芳族特性，即具有(4n+2)個非定域π(pi)電子，其中n係整數。所述環可以例如是碳環或雜環(其中該一個或多個雜原子例如選自S、O、N、B和P，更特別地選自S、O和N)。

術語「非芳族」[環]係指一種環，所述環不包含任何將是多不飽和的並且具有芳族特性的環。

本揭露，尤其是關於R¹的揭露，更特別地涵蓋：

-單環，其係5或6員(單環)芳族環，或

-多環，更特別地雙環，更特別地9員雙環，其中每個環獨立地是芳族或非芳族、以及飽和或不飽和，例如芳族並且不飽和的、或非芳族並且飽和的、或非芳族並且不飽和的。

例如，多環係9員雙環，其中所述第一個環係芳族(並且不飽和的)，並且第二個環係非芳族並且不飽和的。

如本文所用的，除非另有說明，單獨使用或與其他術語組合使用的術語「芳基」意指含有一個或多個環(通常為一個、兩個或三個環)的碳環芳族系統，其中此類環可以按懸垂方式附接在一起(如聯苯基)，或者可以稠合(如萘)。芳基基團的實例包括苯基、蒽基和萘基。較佳的實例係苯基(例如，C₆-芳基)和聯苯基(例如，C₁₂-芳基)。在一些實施方式中，芳基基團具有六至十六個碳原子。在一些實施方式中，芳基基團具有六至十二個碳原子(例如，C₆--C₁₂-芳基)。在一些實施方式中，芳基基團具有六個碳原子(例如，C₆-芳基)。

如本文所用，術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有芳族特徵的雜環。藉由提及芳族特徵，技術人員知道環原子數的常規限制。一般而言，雜芳基取代基可以由碳原子數定義，例如C₁-₁₂雜芳基(例如C_3-9)指示雜芳基基團中所含的碳原子數而不包括雜原子數。例如，C₁-C₉-雜芳基將包括另外的一至四個雜原子。多環雜芳基可以包括一個或多個部分飽和的環。雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡

基、嘧啶基(包括例如，2-和4-嘧啶基)、嗒

基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(包括例如，2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、

唑基、吡唑基(包括例如，3-和5-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-

二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-

二唑基。

多環(例如雙環)、雜環和雜芳基的非限制性實例包括吲哚基(包括例如，3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基(包括例如，1-和5-異喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基、

啉基、喹

啉基(包括例如，2-和5-喹

啉基)、喹唑啉基、酞

基、1,8-

啶基、1,4-苯并二

基、香豆素、二氫香豆素、1,5-

啶基、苯并呋喃基(包括例如，3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2,3-二氫苯并呋喃基、1,2-苯并異

唑基、苯并噻吩基(包括例如，3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基)、苯并

唑基、苯并噻唑基(包括例如，2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括例如，2-苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯雙烷基和喹

基。

可替代地，芳基、雜環、雜芳基和雜芳族基團可以藉由環或環系統中的原子總數指環尺寸，例如如果係單環，則為5-員、6員，如果係雙環，則為9員、10員等等。

在本發明的上下文中，雙環飽和碳環或雜環基團包括稠合的、螺或橋接的飽和雜環。如本文所用的，「螺環烷基」係指包含兩個或三個環(特別是至多兩個環)的扭曲結構的基團，所述結構藉由一個公共原子(特別是碳原子)連接在一起。因此，如本文所用的，‘螺雙環’系統係其中兩個環在單個原子處連接的環系統

特別地，相對於本申請，螺環烷基係C_5-12螺環烷基、更特別是C_6-10螺環烷基、更特別是C_7-9螺環烷基、更特別是C₇螺環烷基、更特別是螺[3.3]庚基。如本文所用的，螺環烷基也可以含有至少一個、特別是至多一個雜原子(特別是N)，更特別是2-氮雜螺[3.3]庚基。因此，螺環烷基基團可以特別是螺碳雙環或螺雜雙環。

如本文所用的，「橋接的雙環飽和環」係指具有兩個飽和環並且含有橋(即連接兩個「橋頭」原子的單個原子或原子的不分支的鏈或價鍵)的基團，即共用兩個以上原子的兩個環。橋頭原子定義為不是氫、並且它係分子骨架的一部分的任何原子。特別地，相對於本申請，橋接的雙環飽和環係5-員橋接的雙環飽和環、特別是雙環[1.1.1]戊基或雙環[2.1.0]戊基、更特別是雙環[1.1.1]戊基。另外的橋接的雙環飽和環包括雙環[2.2.1]庚基(冰片基)，並且橋接的雙環飽和雜環基基團包括2-氮雜雙環[2.1.1]己基。橋接的多環飽和環的特別的實例係十五烷環[4.2.0.0.0.0]辛烷基(立方烷基)。

稠合的雙環基團係共用兩個原子和在該等原子之間的鍵的兩個環。特定的稠合的雙環系統包括但不限於例如，稠合的飽和碳環或雜環，例如與6員飽和雜環稠合的5員飽和雜環、或與6員飽和雜環稠合的6員飽和雜環、或稠合的飽和芳族或部分飽和環，例如，與6-員飽和碳環或雜環稠合的5員雜芳基等。

每當取代基由化學結構代表時，‘---’代表附接到分子的剩餘部分的鍵。

繪製在環系統的特別的環中的線(例如「---」)指示該鍵可以附接到任何適合的環原子上。

如本文所用的，半最大有效濃度(EC₅₀)係根據其在本領域中的一般含義而設計的。它可以更特別地指通常在指定的暴露時間之後引起基線和最大值之間的一半響應的化合物的濃度。EC₅₀值通常用作化合物效力的量度，其中較低值通常指示較高效力。

揭露的化合物可以具有一個或多個立構中心，並且每個立構中心可以獨立地以R或S且態存在。儘管所述化合物本身已被分離為單一立體異構物且為鏡像異構物/非鏡像異構物純的，但是當絕對立體化學尚未確定時，可以將在指定中心的立體化學組態指定為(*R)、(*S)、(R*)或(S*)。本文所述之化合物以光學活性或外消旋形式存在。應當理解，本文所述之化合物包括具有本文所述之治療上有用的特性的外消旋、光學活性、區域異構和立體異構形式或其組合。當不能確定化合物的絕對R或S立體化學時，可以藉由如由層析柱、洗脫液等確定的具體層析條件下的層析法之後的保留時間來確定。另外，在一種或多種限制構形異構物已經分離但尚未確定取向的情況下，*S和*R在本文中已用於表示不同的限制構形異構物。此類限制構形異構物的實例係C36Bb。

化合物的立體異構形式係指由相同鍵序列鍵合的相同原子組成但具有不可互換的不同三維結構的所有可能的化合物。

光學活性形式的製備以任何合適的方式實現，包括作為非限制性實例，藉由用重結晶技術拆分外消旋形式、由光學活性起始材料合成、手性合成或使用手性固定相的層析分離。一種或多種異構物的混合物可以被用作本文所述之揭露的化合物。本文所述之化合物可含有一個或多個手性中心。該等化合物可以藉由任何方式製備，包括立體選擇性合成、鏡像物選擇性合成或鏡像異構物或非鏡像異構物混合物的分離。化合物及其異構物的拆分可以藉由任何方式實現，包括作為非限制性實例，化學方法、酶促方法、分步結晶、蒸餾以及層析法。揭露的化合物可以作為互變異構物存在。「互變異構物」係指質子從分子的一個原子到相同分子的另一個原子的遷移。所有互變異構物均包括在本文提出的化合物的範圍內，儘管在上式(I)中未明確指出。例如，當R⁵係氫、式(I)也涵蓋其他互變異構形式

本文所述之化合物還包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數，但原子質量或質量數不同於自然界中常見的原子質量或質量數的原子替換。適合包含在本文所述化合物中的同位素的實例包括但不限於²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、³⁶Cl、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³²P和³⁵S。同位素標記的化合物可用於藥物或底物組織分佈研究。用較重的同位素(如氘)取代提供了較高的代謝穩定性(例如，其可以導致增加的體內半衰期或降低的劑量需求)。

用正電子發射同位素如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N取代可用於檢查底物受體佔據的正電子發射斷層成像(PET)研究。同位素標記的化合物可以藉由任何合適之方法或藉由使用適當的同位素標記的試劑代替另外使用的未標記的試劑之方法來製備。

本文所述之化合物可以藉由其他手段標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。

使用本文所述之技術和材料以及熟悉該項技術者已知的技術可以合成本文所述之化合物和具有不同取代基的其他相關化合物。用於製備本文所述之化合物的通用方法可以藉由使用適當的試劑和條件來修改，以便引入如本文提供的式中所示的各個部分。

由可從商業來源獲得或者使用本文所述之程序製備的化合物開始，可以使用任何合適的程序合成本文所述之化合物。

本申請關於以上發明內容中描述的主題，更特別地關於以下實施方式。

化合物

如上所述，本發明提供了具有式(I)之化合物。在特定的實施方式中，本發明關於如本文所定義的具有式(I)之化合物，其中

R¹選自由以下組成之群組：

苯基，該苯基視需要被各自獨立地選自由以下組成之群組之一個或多個取代基，特別地1、2或3個取代基取代：鹵代、CN、CF₃、CF₂H、CH₂F、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、和C_3-4環烷基；

5至6員雜芳基基團，該5至6員雜芳基基團含有各自獨立地選自由N和O組成的組的1至3個雜原子，並且視需要被各自獨立地選自由以下組成之群組之一個或多個取代基，特別地1至2個取代基取代：鹵代、CN、CF₃、CF₂H、CH₂F、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、和C_3-4環烷基；

8至10雙環雜芳族環系統，該8至10雙環雜芳族環系統含有各自獨立地選自由N、S和O組成的組的1至3個雜原子，並且視需要被各自獨立地選自由以下組成之群組之一個或多個取代基，特別地1、2或3個取代基取代：鹵代、CN、CF₃、CF₂H、CH₂F、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、和C_3-4環烷基；

9至10環系統，該9至10環系統中芳族環與飽和環稠合，該9至10環系統含有各自獨立地選自由N和O組成的組的1至3個雜原子，並且視需要被各自獨立地選自由以下組成之群組之一個或多個取代基，特別地1、2或3個取代基取代：鹵代、C_1-6烷基、和OC_1-6烷基；

立方烷基，該立方烷基視需要被選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代和C_1-6烷基，

並且所有其他變數係如本文所定義的。

在又另一個實施方式中，本發明關於如本文所定義的具有式(I)之化合物，其中

R¹選自由以下組成之群組：

5至6員雜芳基基團，該5至6員雜芳基基團選自吡啶基、噻吩基、吡咯基和吡唑基，該等基團的每個視需要被各自獨立地選自由以下組成之群組之一個或多個取代基，特別地1至2個取代基取代：鹵代、CN、CF₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、和C_3-4環烷基，更特別地被選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、CN、CF₃、和C_1-6烷基；

8至10雙環雜芳族環系統，該8至10雙環雜芳族環系統選自由以下組成之群組：

1H-吲哚基、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[b]苯硫基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吲唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、1,1-二側氧基-苯并[b]苯硫基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并呋喃基、苯并[d]

唑基、苯并[d]噻唑基、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯基、異喹啉基，

其每個視需要被各自獨立地選自由以下組成之群組之一個或多個取代基，特別地1、2或3個取代基取代：鹵代、CN、CF₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、和OCF₃；

9至10環系統，該9至10環系統選自由以下組成之群組：色滿基、二氫吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃基，該等基團每個視需要被各自獨立地選自由以下組成之群組之一個或多個，特別地1或2個取代基取代：鹵代、C_1-6烷基、和OC_1-6烷基；

立方烷基，該立方烷基視需要被鹵代取代基取代；

並且其餘的變數係如在此定義的。

在另一個實施方式中，本發明關於如本文所定義的具有式(I)之化合物，其中R²係C_1-6烷基、特別是甲基；並且所有其他變數係如本文所定義的。

在另外的實施方式中，本發明關於如本文所定義的具有式(I)之化合物，其中R²係C_1-6烷基、特別是具有R立體組態的甲基；並且所有其他變數係如本文所定義的。

在另一個實施方式中，本發明關於如本文所定義的具有式(I)之化合物，其中R⁴選自由以下組成之群組：-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基和NR’R”，其中

R’係氫、C_1-4烷基、被OH取代的C_1-6烷基、或C_2-3烯基；並且

R”選自由以下組成之群組：氫、環1、芳基1、C_2-4炔基、C_1-6烷基和被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：

氟、

OH、

CO₂R¹⁶、

OCONHR¹⁷、

C_3-6環烷基、

被來自C_1-6烷基當中的一個或多個取代的C_3-6環烷基、

N-乙醯基哌啶、

立方烷基、

苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯、和

芳基2；

其中R¹⁶係氫或C_1-6烷基；

其中R¹⁷係C_1-6烷基；

其中環1選自由以下組成之群組：

C_3-8環烷基

含有雜原子的C_3-8環烷基，所述雜原子為氧原子，

含有雜原子並且被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-8環烷基：CH₃、環丙基、和苯基，所述雜原子為氧原子，

C_7-9螺環烷基，和

立方烷基；

其中芳基2選自由以下組成之群組：

苯基，該苯基視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、CN、CONR¹⁸R¹⁹、OH、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_1-4烷基、OC_3-6環烷基、SO₂CH₃、視需要被CH₃取代的咪唑基、和三唑基；

單環5至6員雜芳基，該單環5至6員雜芳基含有各自獨立地選自N、O和S的1、2或3個雜原子，並且視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、OH、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_1-4烷基、OC_3-6環烷基、和視需要被氟取代的苯基；

9至10員雙環雜芳基，該9至10員雙環雜芳基特別是與飽和環稠合的芳族環或與另一個芳族環稠合的芳族環，該9至10員雙環雜芳基含有各自獨立地選自N、S和O的1、2或3個雜原子，並且視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、和C_3-6環烷基；

或者其中NR’和R”一起形成選自由以下組成之群組之飽和環或環系統：

4至7員雜環烷基，該4至7員雜環烷基視需要含有另外的雜原子的，所述雜原子係氧，並且所述環視需要被CH₃取代，

4至7員雜環烷基，該4至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：C_1-6烷基、苯基、C_2-6炔基和C_3-6環烷基，

C_5-12-螺環烷基，特別是C_6-8螺環烷基，視需要被CH₃取代，以及

C_5-6橋接的雙環飽和環系統，特別是2-氮雜雙環[2.1.1]己基；並且所有其他變數係如本文所定義的。

在另一個實施方式中，本發明關於如本文所定義的具有式(I)之化合物，其中R⁴選自由以下組成之群組：-OC_1-6烷基，

-SC_1-6烷基和NR’R”，其中

R’係氫、C_1-4烷基、被OH取代的C_1-6烷基、或C_2-3烯基；並且

氟、

OH、

CO₂R¹⁶、

OCONHR¹⁷、

C_3-6環烷基、

被來自C_1-6烷基當中的一個或多個取代的C_3-6環烷基、

N-乙醯基哌啶、

立方烷基、

苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯、和

芳基2；

其中R¹⁶係氫或C_1-6烷基；

其中R¹⁷係C_1-6烷基；

其中環1選自由以下組成之群組：

環丙基、環丁基和環戊基，其每個可以視需要被各自獨立地選自CH₃和芳基2的1或2個取代基取代，

氧雜環丁烷基和四氫呋喃基，其每個可以視需要被各自獨立地選自CH₃、環丙基、和苯基的一個或兩個取代基取代，

5至9員稠合的雙環系統，其中飽和雜環與芳族環稠合，所述芳族環可以視需要被OCH₃取代，所述芳族環選自

和

，

5至9員橋接的雙環不飽和或飽和環，該5至9員橋接的雙環不飽和或飽和環選自由以下組成之群組：雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[2.1.1]庚烷，其每個可以視需要被1、2或3個CH₃取代基取代；

C_7-9螺環烷基，該C_7-9螺環烷基選自螺[3.3]庚烷基，以及

立方烷基；

其中芳基1選自由以下組成之群組：

苯基，以及

5至6員單環雜芳基，特別地選自由以下組成之群組：吡唑基、

唑基、異

唑基和三唑基，其每個視需要被CH₃取代，

其中芳基2選自由以下組成之群組：

其中R¹⁸和R¹⁹獨立地選自由氫、和C_1-6烷基組成之群組；

單環5至6員雜芳基，該單環5至6員雜芳基選自由以下組成之群組：苯硫基、吡唑基、

唑基、異

唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡

基、和嗒

基，其每個可以視需要被各自獨立地選自由以下組成之群組之1、2或3個取代基取代：鹵代、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、OH、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_1-4烷基、OC_3-6環烷基、和視需要被氟取代的苯基；

9至10員雙環雜芳基，該9至10員雙環雜芳基特別是與飽和環稠合的芳族環或與另一個芳族環稠合的芳族環，該9至10員雙環雜芳基選自由以下組成之群組：異喹啉基、吲哚基、1H-吲唑基、1H-苯并[d]咪唑基、和咪唑并[1,2-a]吡啶基，其每個視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、和C_3-6環烷基；

C_5-12-螺環烷基，特別地2-氮雜螺[3.3]庚烷基，視需要被CH₃取代，以及

-SC_1-6烷基和NR’R”，其中

R’係氫、C_1-4烷基、或被OH取代的C_1-6烷基；並且

R”選自由以下組成之群組：環1、C_1-6烷基和被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：

氟、

OH、

C_3-6環烷基、

被來自C_1-6烷基當中的一個或多個取代的C_3-6環烷基、

N-乙醯基哌啶、

立方烷基、

苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯、和

芳基2；

其中環1選自由以下組成之群組：

和

，

C_7-9螺環烷基，該C_7-9螺環烷基選自螺[3.3]庚烷基，以及

立方烷基；

其中芳基2選自由以下組成之群組：

其中R¹⁸和R¹⁹獨立地選自由氫、和C_1-6烷基組成之群組；

唑基、異

唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡

基、和嗒

在另一個實施方式中，本發明關於如本文所定義的具有式(I)之化合物，其中R⁴係NR’R”，其中

R’係氫、C_1-4烷基、或被OH取代的C_1-6烷基；並且

氟、

OH、

C_3-6環烷基、

被來自C_1-6烷基當中的一個或多個取代的C_3-6環烷基、

立方烷基、

苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯、和

芳基2；

其中環1選自由以下組成之群組：

環丙基、環丁基和環戊基，其每個可以視需要被各自獨立地選自CH₃和芳基2的1或2個取代基取代，以及

以及

立方烷基；

其中芳基2選自由以下組成之群組：

其中R¹⁸和R¹⁹獨立地選自由氫、和C_1-6烷基組成之群組；

唑基、異

唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡

基、和嗒

R’係氫；並且

氟、

C_3-6環烷基、

被來自C_1-6烷基當中的一個或多個取代的C_3-6環烷基、

立方烷基、

以及

芳基2；

其中環1選自由以下組成之群組：

其中芳基2選自由以下組成之群組：

其中R¹⁸和R¹⁹獨立地選自由氫、和C_1-6烷基組成之群組；

唑基、異

唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡

基、和嗒

C_5-6橋接的雙環飽和環系統，特別是2-氮雜雙環[2.1.1]己基；

並且所有其他變數係如本文所定義的。

R’係氫；並且

氟、

C_3-6環烷基、

被來自C_1-6烷基當中的一個或多個取代的C_3-6環烷基、

立方烷基、

以及

芳基2；

其中環1選自由以下組成之群組：

其中芳基2係苯基，該苯基視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、CN、CONR¹⁸R¹⁹、OH、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_1-4烷基、OC_3-6環烷基、和SO₂CH₃；

其中R¹⁸和R¹⁹獨立地選自由氫、和C_1-6烷基組成之群組；

4至7員雜環烷基，該4至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：C_1-6烷基、苯基、C_2-6炔基和C_3-6環烷基，

C_5-6橋接的雙環飽和環系統，特別是2-氮雜雙環[2.1.1]己基；

並且所有其他變數係如本文所定義的。

R’係氫；並且

氟、

C_3-6環烷基、

被來自C_1-6烷基當中的一個或多個取代的C_3-6環烷基、

立方烷基、

以及

芳基2；

其中環1選自由以下組成之群組：

其中芳基2係選自由以下組成之群組之單環5至6員雜芳基：苯硫基、吡唑基、

唑基、異

唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡

基、和嗒

C_5-6橋接的雙環飽和環系統，特別是2-氮雜雙環[2.1.1]己基；

並且所有其他變數係如本文所定義的。

在另一個實施方式中，本發明關於如本文所定義的具有式(I)之化合物，其中

其中C_1-6烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：苯基、甲氧基苯基、OC_1-6烷基、NHSO₂CH₃、和C_3-6環烷基；

其中環2選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

被CO₂R^20a、CONHR^20b或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，

被CO₂C_1-6烷基或CONHR^20b取代的5員橋接的雙環飽和環，

視需要被CO₂C_1-6烷基或CONHR^20b取代的立方烷基，

異吲哚啉-1-酮，和

吲哚啉-2-酮；

其中R^20a係氫或C_1-6烷基；

其中R^20b係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中芳基3選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述芳基3視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、C_1-6烷基、CF₃、CF₂H、CH₂F、CN、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_3-6環烷基、SO₂R²¹、SO₂NHR²²、CO₂R²³、COR²⁴、CONR²⁵R²⁶、NHR²⁷、NHCOR²⁸、環3和芳基4；

其中R²¹係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²²係C_1-6烷基或吡啶；

其中R²³係氫或C_1-6烷基；

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：OH、OCH₃、NH₂、CO₂H、C_3-6雜環烷基和被CH₃取代的C_3-6雜環烷基，

C_3-4環烷基；

含有雜原子的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子；

被CO₂H取代的C_3-4環烷基；以及

其中R²⁷係C_1-6烷基；

其中R²⁸係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中環3選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

C_3-6雜環烷基，

被CH₃取代的咪唑啶-4-酮；

其中R²⁹係氫或C_1-6烷基；並且

啉；

其中R³⁰係氫或C_1-6烷基；

並且所有其他變數係如本文所定義的。

R⁵選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基、環2和芳基3；

其中環2選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

被CONHR^20b或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，

含有SO₂或雜原子並且被CONHR^20b或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，所述雜原子選自由氧和氮組成的組，

被CONHR^20b取代的5員橋接的雙環飽和環，特別是雙環[1.1.1]戊基或雙環[2.1.0]戊基，以及

視需要被CONHR^20b取代的立方烷基；

其中R^20b係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中芳基3選自由以下組成之群組：

苯基，該苯基視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、C_1-6烷基、CF₃、CF₂H、CH₂F、CN、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_3-6環烷基、SO₂R²¹、SO₂NHR²²、COR²⁴、CONR²⁵R²⁶、NHR²⁷、NHCOR²⁸、環3和芳基4；

5至6員單環雜芳基，該5至6員單環雜芳基選自由以下組成之群組：

吡唑基、咪唑基、

唑基、異

唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、和吡

基，其每個可以視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、SO₂R²¹、CONR²⁵R²⁶、和NHR²⁷；以及

雙環雜芳基，該雙環雜芳基選自由以下組成之群組：1H-吲哚基、1H-吲唑基、苯并[d]

唑基、和苯并[d]異

唑基，其每個可以視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：C_1-6烷基、CONR²⁵R²⁶、和NHR²⁷；

其中R²¹係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²²係C_1-6烷基或吡啶；

其中R²⁴選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、和

啉基或哌

基，其每個可以視需要被CH₃取代；

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：OH、OCH₃、NH₂、CO₂H、和

啉基或哌

基，其每個可以視需要被CH₃取代，

C_3-4環烷基；以及

含有雜原子的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中R²⁷係C_1-6烷基；

其中R²⁸係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中環3選自由以下組成之群組：

環丙基，

被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-6雜環烷基，特別是吡咯啶基或

啉基：OH、CH₂OH、CO₂R²⁹、NHCH₃或NHCO₂ t-Bu；以及

被CH₃取代的咪唑啶-4-酮；

其中R²⁹係氫或C_1-6烷基；並且

其中芳基4係選自由以下組成之群組之單環雜芳基：呋喃基、吡唑基、咪唑基、

唑基、異

唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、

二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、和吡

基，其每個可以視需要被各自獨立地選自由以下組成之群組之一個或兩個取代基取代：鹵素、CF₃、CH₂F、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、CO₂R³⁰、SO₂CH₃、和

啉；

其中R³⁰係氫或C_1-6烷基；

並且所有其他變數係如本文所定義的。

R⁵選自由以下組成之群組：環2和芳基3；

其中環2選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

被CONHR^20b或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，

視需要被CONHR^20b取代的立方烷基；

其中R^20b係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中芳基3選自由以下組成之群組：

吡唑基、咪唑基、

唑基、異

唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、和吡

唑基、和苯并[d]異

其中R²¹係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²²係C_1-6烷基或吡啶；

其中R²⁴選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、和

啉基或哌

基，其每個可以視需要被CH₃取代；

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

啉基或哌

基，其每個可以視需要被CH₃取代，

C_3-4環烷基；以及

含有雜原子的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中R²⁷係C_1-6烷基；

其中R²⁸係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中環3選自由以下組成之群組：

環丙基，

啉基：OH、CH₂OH、CO₂R²⁹、NHCH₃或NHCO₂ t-Bu；以及

被CH₃取代的咪唑啶-4-酮；

其中R²⁹係氫或C_1-6烷基；並且

唑基、異

唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、

二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、和吡

啉；

其中R³⁰係氫或C_1-6烷基；

並且所有其他變數係如本文所定義的。

R⁵係芳基3；

其中芳基3選自由以下組成之群組：

吡唑基、咪唑基、

唑基、異

唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、和吡

唑基、和苯并[d]異

其中R²¹係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²²係C_1-6烷基或吡啶；

其中R²⁴選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、和

啉基或哌

基，其每個可以視需要被CH₃取代；

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

啉基或哌

基，其每個可以視需要被CH₃取代，

C_3-4環烷基；以及

含有雜原子的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中R²⁷係C_1-6烷基；

其中R²⁸係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中環3選自由以下組成之群組：

環丙基，

啉基：OH、CH₂OH、CO₂R²⁹、NHCH₃或NHCO₂ t-Bu；以及

被CH₃取代的咪唑啶-4-酮；

其中R²⁹係氫或C_1-6烷基；並且

唑基、異

唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、

二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、和吡

啉；

其中R³⁰係氫或C_1-6烷基；

並且所有其他變數係如本文所定義的。

R⁵係芳基3；

其中芳基3選自由以下組成之群組：

苯基和5至6員單環雜芳基，該5至6員單環雜芳基選自由以下組成之群組：吡唑基、咪唑基、

唑基、異

唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、和吡

基，其每個可以視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、SO₂R²¹、CONR²⁵R²⁶、和NHR²⁷；

其中R²¹係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

啉基或哌

基，其每個可以視需要被CH₃取代，

C_3-4環烷基；以及

含有雜原子的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中R²⁷係C_1-6烷基；

並且所有其他變數係如本文所定義的。

R⁵係芳基3；

其中芳基3選自由以下組成之群組：

苯基，該苯基視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、C_1-6烷基、CF₃、CF₂H、CH₂F、CN、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、 OCH₂F、OC_3-6環烷基、SO₂R²¹、SO₂NHR²²、COR²⁴、CONR²⁵R²⁶、NHR²⁷、NHCOR²⁸、環3和芳基4；

其中R²¹係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²²係C_1-6烷基或吡啶；

其中R²⁴選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、和

啉基或哌

基，其每個可以視需要被CH₃取代；

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

啉基或哌

基，其每個可以視需要被CH₃取代，

C_3-4環烷基；以及

含有雜原子的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中R²⁷係C_1-6烷基；

其中R²⁸係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中環3選自由以下組成之群組：

環丙基，

啉基：OH、CH₂OH、CO₂R²⁹、NHCH₃或NHCO₂ t-Bu；以及

被CH₃取代的咪唑啶-4-酮；

其中R²⁹係氫或C_1-6烷基；並且

唑基、異

唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、

二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、和吡

啉；

其中R³⁰係氫或C_1-6烷基；

並且所有其他變數係如本文所定義的。

R⁵係芳基3；

其中芳基3選自由以下組成之群組：

被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的苯基：環3和芳基4；

其中環3選自由以下組成之群組：

環丙基，

啉基：OH、CH₂OH、CO₂R²⁹、NHCH₃或NHCO₂ t-Bu；以及

被CH₃取代的咪唑啶-4-酮；

其中R²⁹係氫或C_1-6烷基；並且

唑基、異

唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、

二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、和吡

啉；

其中R³⁰係氫或C_1-6烷基；

並且所有其他變數係如本文所定義的。

R⁵選自由以下組成之群組：環2和芳基3；

其中環2選自由以下組成之群組：

被CONHR^20b取代的C_3-6環烷基，

含有SO₂或雜原子並且被CONHR^20b取代的C_3-6環烷基，所述雜原子選自由氧和氮組成的組，

視需要被CONHR^20b取代的立方烷基；

其中R^20b係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中芳基3選自由以下組成之群組：

被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的苯基：C_1-6烷基、CONR²⁵R²⁶、和NHR²⁷；

吡唑基、咪唑基、

唑基、異

唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、和吡

基，其每個被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：C_1-6烷基、CONR²⁵R²⁶、和NHR²⁷；以及

唑基、和苯并[d]異

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

啉基或哌

基，其每個可以視需要被CH₃取代，

C_3-4環烷基；以及

含有雜原子的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中R²⁷係C_1-6烷基；

並且所有其他變數係如本文所定義的。

R⁵選自由以下組成之群組：環2和芳基3；

其中環2選自由以下組成之群組：

被CONHR^20b取代的C_3-6環烷基，

視需要被CONHR^20b取代的立方烷基；

其中R^20b係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中芳基3選自由以下組成之群組：

苯基或5至6員單環雜芳基，該5至6員單環雜芳基選自由以下組成之群組：吡唑基、咪唑基、

唑基、異

唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、和吡

基，其每個被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：C_1-6烷基、CONR²⁵R²⁶、和NHR²⁷；並且

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

啉基或哌

基，其每個可以視需要被CH₃取代，

C_3-4環烷基；以及

含有雜原子的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子；並且

其中R²⁷係C_1-6烷基；

並且所有其他變數係如本文所定義的。

R⁵選自由以下組成之群組：環2和芳基3；

其中環2選自由以下組成之群組：

含有SO₂或選自由氧和氮組成的組的雜原子的C_3-6環烷基和C_3-6環烷基，其每個被CONHR^20b取代，其中R^20b係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中芳基3選自由以下組成之群組：

唑基、異

唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、和吡

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

C_1-6烷基，

啉基或哌

基，其每個可以視需要被CH₃取代，

C_3-4環烷基；以及

含有雜原子的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子；並且其中R²⁷係C_1-6烷基；

並且所有其他變數係如本文所定義的。

R⁵選自由以下組成之群組：環2和芳基3；

其中環2選自由以下組成之群組：

其中芳基3選自由以下組成之群組：

唑基、異

唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、和吡

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

C_1-6烷基，

C_3-4環烷基，以及

並且所有其他變數係如本文所定義的。

R⁵選自由以下組成之群組：環2和芳基3；

其中環2選自由以下組成之群組：

其中芳基3選自由以下組成之群組：

唑基、異

唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、和吡

基，其每個被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：C_1-6烷基和CONR²⁵R²⁶；並且

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

C_1-6烷基，

C_3-4環烷基，以及

含有雜原子的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子

並且所有其他變數係如本文所定義的。

在另一個實施方式中，本發明關於如本文所定義的具有式(I)之化合物，其條件係當R⁴選自由以下組成之群組時：N(CH₃)₂、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、

啉-1-基、或2,6-二甲基-哌啶-4-基，則R⁵不是氫。

化合物(其中R⁴係OH和A，R¹-R³和R⁵-R⁶係如本文所定義的)可用作合成中間體和/或在具有式(I)之化合物的合成中分離。因此，在另外的方面，本發明關於具有式(I-t)之化合物

，其中

A、R¹-R³和R⁵-R⁶係如本文對於具有式(I)之化合物所定義的。

在另一個實施方式中，本發明關於如本文所定義的具有式(I)之化合物，其中R⁵選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基、C_2-3烯基、環2和芳基3；其中環2和芳基3係如本文所定義的。

在另一個實施方式中，本發明關於如本文所定義的具有式(I)之化合物，其中R⁶係氫或CH₃；並且所有其他變數係如本文所定義的。

本發明特別地關於具有式(I)之化合物

A係鍵或NH；

R¹係5至10員單環或雙環，視需要含有1至3個雜原子，該雜原子獨立地選自N、O和S；

其中該5至10員單環或雙環視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：氫、鹵素、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H和C_3-4環烷基；

R³係氫；

R⁴係X-R’；

其中X係NR”、S或O；

其中當X係S時，R’係C_1-6烷基；

其中當X係O時，R’係C_1-6烷基；

氟、

OH、

CO₂R¹⁶、

OCONHR¹⁷、

N-乙醯基哌啶、

苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯和

芳基2；

其中R¹⁶係氫或C_1-6烷基；

其中R¹⁷係C_1-6烷基；

其中環1選自由以下組成之群組：

C_3-8環烷基

含有雜原子的C_3-8環烷基，所述雜原子為氧原子，

被一個或多個選自CH₃和芳基2的取代基取代的C_3-8環烷基

5-9員稠合的雙環不飽和或飽和環，

5-9員橋接的雙環不飽和或飽和環，和

C_5-12螺環烷基；

或者其中R’和R”一起形成選自由以下組成之群組之環：

C_3-8環烷基環，

含有雜原子的C_3-8環烷基環，所述雜原子為氧原子，

C_5-12-螺環烷基；

其中環2選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

被CO₂R^20a、CONHC_1-6烷基或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，

被CO₂C_1-6烷基或CONHC_1-6烷基取代的5員橋接的雙環飽和環，

異吲哚啉-1-酮，和

吲哚啉-2-酮；

其中R^20a係氫或C_1-6烷基；

其中R²¹係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²²係C_1-6烷基或吡啶；

其中R²³係氫或C_1-6烷基；

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

C_3-4環烷基；

含有雜原子的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子；

被CO₂H取代的C_3-4環烷基；以及

其中R²⁷選自由以下組成之群組：

C_1-6烷基，

被C_3-6雜環烷基取代的C_1-6烷基，和

C_3-6雜環烷基；

其中R²⁸係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中環3選自由以下組成之群組：

C_3-6雜環烷基，

被CH₃取代的咪唑啶-4-酮；

其中R²⁹係氫或C_1-6烷基；

其中芳基4選自由以下組成之群組：單環雜芳基和雙環雜芳基，所述單環或雙環雜芳基視需要被一個或兩個選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、 CF₃、CH₂F、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、OCF₃、OCH₂F、OC_1-6烷基、OC_3-6環烷基、CO₂R³⁰、SO₂CH₃、和

啉；

其中R³⁰係氫或C_1-6烷基；

其中R⁶係氫、CH₃、CF₃或CF₂H。

在一個實施方式中，R¹係5或6員(芳族)單環或9員雙環，視需要含有1至3個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O和S；

其中該5、6或9員環視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：氫、鹵素、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H和C_3-4環烷基。

在一個實施方式中，R¹係5至10員單環或雙環(更特別是5至9員單環或雙環)視需要含有1至3個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O和S；

其中該5至10員單環或雙環(更特別是5至9員單環或雙環)視需要被選自以下的至少兩個、至少三個、或至少四個取代基取代：氫、鹵素、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H和C_3-4環烷基。

其中該5至10員單環或雙環(更特別是5至9員單環或雙環)視需要被選自以下的至多兩個、至多三個、或至多四個取代基取代：氫、鹵素、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H和C_3-4環烷基。

在一個實施方式中，R¹係5至10員單環或雙環，更特別是5至9員單環或雙環，視需要含有1至3個雜原子，所述雜原子選自N、O和S；

其中該5至10員單環或雙環(更特別是5至9員單環或雙環)視需要被選自以下的一個、兩個、三個、或四個取代基取代：氫、鹵素、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H和C_3-4環烷基。

在一個實施方式中，R¹係被一個或多個選自以下的取代基取代的苯基：氫、鹵素、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H和C_3-4環烷基。

在一個實施方式中，R¹係含有氮原子的並且被一個或多個選自以下的取代基取代的6員雜芳基：氫、鹵素、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H和C_3-4環烷基。

在一個實施方式中，R¹係具有式(II)之環或具有(III)之環：

其中：

n係整數0或1；

當n係0時，T係S；

當n係1時T係CR¹⁴或氮；

R⁷係氫、鹵素、CN、CF₃、CHF₂、C_1-6烷基或OC_1-6烷基；

R⁸係氫、鹵素、CF₃、CHF₂、CN、環丙基、C_1-6烷基或OC_1-6烷基；

R⁹係C_1-4烷基或基團的附接點；

R¹⁰係氫或基團的附接點；

R¹⁴係氫或氟，條件係R⁷、R⁸和R¹⁴不全係鹵素；

W係CH或N；

Q係C或N；

Y係CH、N、NH、O或S；

Z係N、O、CH₂或CR¹⁵；

指示飽和或不飽和鍵，其中選擇Q、Y、和Z使得至少一個鍵

係不飽和的；

R¹¹係氫、氟或氯；

R¹²係氫、氟或基團的附接；

R¹³係氫或基團的附接點；並且

R¹⁵係氫、氯或甲基。

在一個實施方式中，R¹係具有式(II)之環，並且R⁹係基團的附接點，並且R¹⁰係氫。

在一個實施方式中，R¹係具有式(IV)之環：

其中：

n係整數0或1；

當n係0時，T係S；

當n係1時T係CR¹⁴或氮；

R⁷係鹵素、CN、CF₃、CHF₂、C_1-6烷基或OC_1-6烷基；

R⁹係基團的附接點；並且

R¹⁴係氫或氟，條件係R⁷、R⁸和R¹⁴不全係鹵素。

在一個實施方式中，n係1，並且T係CR¹⁴或氮。

在一個實施方式中，R¹係具有式(V)之環：

其中：

T係CR¹⁴或氮；

R⁷係鹵素、CN、CF₃、CHF₂、C_1-6烷基或OC_1-6烷基；

R⁹係基團的附接點；並且

R¹⁴係氫或氟，條件係R⁷、R⁸和R¹⁴不全係鹵素；

在一個實施方式中，T係CR¹⁴。

在一個實施方式中，R¹係具有式(VI)之環：

其中：

R⁷係鹵素、CN、CF₃、CHF₂、C_1-6烷基或OC_1-6烷基；

R⁹係基團的附接點；並且

R¹⁴係氫或氟，條件係R⁷、R⁸和R¹⁴不全係鹵素。

在又另一個實施方式中，本發明關於如本文所定義的具有式(I)之化合物，其中R¹係

其中：

R⁷係鹵素，特別是氯；以及

R⁸選自由以下組成之群組：鹵素、CF₃、CHF₂、和C_1-6烷基；並且所有其他變數係如本文所定義的。

本申請更特別地關於如本文所定義的那些化合物，該等化合物顯示的小於0.50μM的EC₅₀抑制HBV DNA(例如在HepG2.117細胞系中)，更特別地小於0.50μM的EC₅₀抑制HBV DNA(當將化合物放入HepG2.117細胞培養基3天後測量)。典型地，為了測量如本文所定義的化合物的EC₅₀值，可以在存在DMSO或測試化合物的情況下或在不存在多西環素的情況下培養HepG2.117細胞(從ATCC®在編號HB-8065下可獲得HepG2細胞系；如在Sun和Nassal,Journal of Hepatology[肝臟病學雜誌]45(2006)636-645「Stable HepG2-and Huh7-based human hepatoma cell lines for efficient regulated expression of infectious hepatitis B virus[穩定的基於HepG2和基於Huh7的人肝癌細胞系可有效調節感染性乙型肝炎病毒的表現]」中描述轉染HepG2細胞系)。

在一個實施方式中，R¹係具有式(III)之環，W係CH，並且Q係C。

在一個實施方式中，R¹係具有式(VII)之環：

其中：

Y係CH、N、NH、O或S；

Z係N、O、CH₂或CR¹⁵；

指示飽和或不飽和鍵，其中選擇Y和Z使得至少一個鍵

係不飽和的或兩個鍵係飽和的；

R¹¹係氫、氟或氯；

R¹²係氫、氟或基團的附接；

R¹³係氫或基團的附接點；以及

R¹⁵係氫、氯或甲基。

在一個實施方式中，Y係NH，O或S，並且Z係N、CH₂或CR¹⁵。在一個實施方式中，R¹係具有式(VIII)之環：

其中：

Y係NH、O或S；

Z係N、CH₂或CR¹⁵；

指示飽和或不飽和鍵；

R¹¹係氫、氟或氯；

R¹²係氫、氟或基團的附接；

R¹³係氫或基團的附接點；並且

R¹⁵係氫、氯或甲基；

在一個實施方式中，Z係N或CR¹⁵。

在一個實施方式中，R¹係具有式(IX)之環：

其中：

Y係NH、O或S；

Z係N、或CR¹⁵；

R¹¹係氫、氟或氯；

R¹²係氫、氟或基團的附接；

R¹³係氫或基團的附接點；並且

R¹⁵係氫、氯或甲基。

在一個實施方式中，Z係CR¹⁵，R¹²係氫或氟，並且R¹³係基團的附接點。

在一個實施方式中，R¹係具有式(X)之環：

其中：

R¹¹係氫、氟或氯；

R¹²係氫、或氟；

R¹³係基團的附接點；並且

R¹⁵係氫、氯或甲基。

在一個實施方式中，R’係氫。

在一個實施方式中，R⁴係NR’R”；

其中R’係氫；

其中R”選自由以下組成之群組：環1、C_1-6烷基和被芳基2取代的C_1-6烷基；

其中環1係被一個或多個取代基各自獨立地選自CH₃和芳基2取代的C_3-8環烷基；含有雜原子並且被一個或多個各自獨立地選自CH₃和芳基2的取代基取代的C_3-8環烷基，所述雜原子為氧原子；並且

其中芳基2係視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的苯基：鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、CN、CONR¹⁸R¹⁹、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_1-4烷基、OC_3-6環烷基、和SO₂CH₃；

或者其中R’和R”一起形成選自由以下組成之群組之環：

C_3-8環烷基環，

含有雜原子的C_3-8環烷基環，所述雜原子為氧原子，以及

被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-8環烷基環：C_1-6烷基、苯基、C_2-6炔基和C_3-6環烷基。

在一個實施方式中，R⁷和R⁸各自獨立地是鹵素，特別是氯。

在一個實施方式中，X係NR”和R’係H。

在一個實施方式中，R”係被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：氟、OH、CO₂R¹⁶、OCONHR¹⁷、C_3-6環烷基、和被來自C_1-6烷基、N-乙醯基、哌啶、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯和芳基2當中的一個或多個取代C_3-6環烷基。

在一個實施方式中，芳基2係苯基或被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代的苯基：鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、CN、CONR¹⁸R¹⁹、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_1-4烷基、OC_3-6環烷基和SO₂CH₃。

在一個實施方式中，R”係C_1-6烷基。

在一個實施方式中，R⁵係環2或芳基3；

其中環2選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基或含有SO₂或雜原子並且被CONHC_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，所述雜原子選自由氧和氮組成之群組；

其中芳基3選自由苯基和單環雜芳基組成的組，所述芳基3被CONR²⁵R²⁶取代

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

C_1-6烷基，

C_3-4環烷基；以及

含有雜原子的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子。

在一個實施方式中，R⁵係芳基3。

在一個實施方式中，芳基3係苯基或被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代的苯基：鹵素、C_1-6烷基、CF₃、CF₂H、CH₂F、CN、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_3-6環烷基、SO₂R²¹、SO₂NHR²²、CO₂R²³、COR²⁴、CONR²⁵R²⁶、NHR²⁷、NHCOR²⁸、環3和芳基4。

在一個實施方式中，A係鍵。

在一個實施方式中，R³和R⁶皆為氫。

如本文所定義的化合物的實例列於以下部分3中。

醫療應用

本申請的化合物可用於同時、分開或順序用於治療慢性乙型肝炎或HBV-誘發的疾病。

HBV-誘發的疾病可以選自由以下組成之群組：肝纖維化、肝炎症、肝壞死、肝硬化、末期肝病、和肝細胞癌。

在一方面，本申請關於治療或預防有需要的受試者之方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的如本文所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者如本文所定義的藥物組成物。

在又另一個方面，本申請關於治療或預防哺乳動物HBV感染HBV誘發的疾病之方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的如本文所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者如本文所定義的藥物組成物。

在又另一個方面，本申請關於治療或預防有需要的受試者中慢性乙型肝炎之方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的如本文所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者如本文所定義的藥物組成物。

在又另一個方面，本申請關於治療或預防受試者中HBV誘發的疾病乙型肝炎之方法，所述方法包括向所述受試者施用如本文所定義的化合物或藥學上可接受的鹽、或者如本文所定義的藥物組成物，其中所述HBV誘發的疾病選自由以下組成之群組：肝纖維化、肝炎症、肝壞死、肝硬化、末期肝病、和肝細胞癌。

本申請關於這樣一種化合物或其藥學上可接受的鹽或關於這樣一種藥物組成物，用於HBV誘發的疾病或病症的預防、預防惡化、改善或治療。

本申請關於這樣一種化合物或藥學上可接受的鹽或關於這樣一種藥物組成物，用於上述用途的任一者，更具體地用於以下項的一種或多種的預防、預防惡化、改善或治療：

- 預防慢性肝炎感染，更具體地慢性乙型肝炎感染(即，預防(乙型)肝炎感染變為慢性)；

- 改善或治療肝炎相關的或肝炎誘發的(慢性)疾病或病症，更具體地乙型肝炎相關的或乙型肝炎誘發的(慢性)疾病或病症；

- 預防肝炎相關的或肝炎誘發的(慢性)疾病或病症的惡化，更具體地乙型肝炎相關的或乙型肝炎誘發的(慢性)疾病或病症的惡化；

- 由(慢性)肝炎感染，更具體地由(慢性)乙型肝炎感染誘發的肝纖維化階段或肝損害程度的改善(消退或無進展)；

- 改善(減少)(慢性)肝炎感染的纖維化進展率，更具體地在患有(慢性)肝炎感染(更具體地(慢性)乙型肝炎感染)的受試者中預防肝硬化(例如，預防受試者達到纖維化的肝硬化階段)。

本發明的化合物還可以按非溶劑化的形式和溶劑化的形式存在。術語「溶劑化物」在此用以描述包含本發明的化合物以及一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的分子複合物。

術語「多晶型物」係指本發明的化合物能夠以多於一種的形式或晶體結構存在。

在又另一個方面，本申請關於治療或預防哺乳動物中HBV感染或HBV誘發的疾病之方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用作為組合製劑用於同時、分開或順序使用的包含第一化合物和第二化合物的產物，其中所述第一化合物與所述第二化合物不同，其中所述第一化合物係如本文所定義的化合物或藥學上可接受的鹽、或者如本文所定義的藥物組成物，並且其中所述第二化合物係選自由以下組成之群組之另一種HBV抑制劑：選自HBV複方藥物的治療劑、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、toll樣受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配位基、透明質酸酶抑制劑、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、反義寡核苷酸靶向病毒mRNA、短干擾RNA(siRNA)和ddRNAi內切核酸酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA(cccDNA)抑制劑、類菌綠烯醇X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化因子拮抗劑、胸腺肽促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、維甲酸誘導基因1刺激因子、NOD2刺激因子、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)途徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺肽α-1、布魯頓酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑以及其他抗HBV藥物。

施用/劑量/配製物

在另一個方面，本文提供了藥物組成物，該藥物組成物包含至少一種揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。

可以將本發明的化合物以晶態的或非晶態的產品施用。它們可以藉由如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法以例如固體填料、粉末或膜形式獲得。它們可以單獨施用或與一種或多種本發明的其他化合物組合施用或與一種或多種其他藥物組合施用。一般而言，它們將作為與一種或多種藥學上可接受的賦形劑相結合的配製物施用。術語「賦形劑」在此用以描述除本發明的一種或多種化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇主要取決於諸如以下等要素：具體施用模式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響以及劑型的性質。

出於施用目的，本發明化合物或其任一亞組可配製成多種藥物形式。可引用通常用於全身性施用藥物的所有組成物作為適當的組成物。為製備本發明的藥物組成物，將有效量的視需要呈加成鹽形式的具體化合物作為活性成分與藥學上可接受的載體組合於緊密混合物中，該載體可採用眾多種形式，這取決於施用所希望的製劑形式。令人希望地，該等藥物組成物處於適合於例如口服、經直腸或經皮給予的單位劑型。例如，在製備處於口服劑型的組成物中，可使用任何常見藥物介質，在口服液體製劑(例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況下，例如像水、二醇類、油類、醇類等；或者在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，固體載體例如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。片劑和膠囊由於其容易施用而代表了最有利的口服單位劑型，在該情況下顯然採用了固體藥物載體。還包括在使用之前不久可以被轉變為液體形式的固體形式製劑。在適於經皮施用的組成物中，載體視需要包含滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，視需要與小比例的具有任何性質的合適的添加劑組合，該等添加劑不會在皮膚上引入顯著的有害作用。所述添加劑可以促進向皮膚施用並且/或者可以有助於製備所希望的組成物。可以按各種方式施用該等組成物，例如作為透皮貼劑、作為點塗劑(spot-on)、作為軟膏劑。還可以經由吸入或吹入法借助於在本域中採用的用於經由此方式給予之方法和配製物來給予本發明的化合物。因此，大體上，本發明的化合物能以溶液、懸浮液或乾燥粉劑的形式而被給予至肺部。

本發明的藥物組成物中的活性成分的實際劑量水平可以改變，以便獲得對於具體患者、組成物和施用方式有效實現所希望的治療應答而對該患者無毒的活性成分的量。

特別地，選擇的劑量水平將取決於多種因素，包括所利用的具體組成物的活性、施用時間，該化合物的排泄速率，治療持續時間，與該化合物組合使用的其他藥物、化合物或材料，所治療的患者的年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況和以前病史以及醫學領域熟知的類似因素。

具有本領域普通技能的醫生(例如，醫師或獸醫)可以容易地確定並且開出所需藥物組成物的有效量。例如，醫師或獸醫能以低於實現期望的治療效果所需的水平開始施用藥物組成物以施用揭露的化合物，並且逐漸增加劑量直到實現期望的效果。

此外，顯而易見的是可根據所治療受試者的反應和/或根據用本發明的化合物開處方的醫師的評估來降低或增加有效量。因此，本文所述之有效量範圍僅為指導且並不打算在任何程度上限制本發明的範圍或使用。

在感染性疾病治療領域中的普通技術人員將能夠從下文所呈現的測試結果來確定有效量。通常，預期每日有效量將為從0.01mg/kg至50mg/kg體重，更較佳的是從0.1mg/kg至10mg/kg體重。可以適當地將所需劑量在全天中以適當的時間間隔作為兩個、三個、四個或更多個分劑量施用。

在具體實施方式中，以便於施用和劑量均一性的劑量單位形式來配製化合物係特別有利的。如本文所用劑量單位形式係指作為針對待治療的患者的單一劑量適合的物理上離散的單位；每一單位含有經計算以產生期望的治療效果的預定量的揭露的化合物與所需藥物載體的結合。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包(powder packet)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮液以及類似劑型，及其分離多倍劑(segregated multiple)。

本發明的劑量單位形式由以下因素決定並直接取決於以下因素：(a)揭露的化合物的獨特特徵和待實現的特定治療效果、和(b)混配/配製用於治療患者的HBV感染的這種揭露的化合物的領域中固有的限制。

在一個實施方式中，使用一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體來配製本發明的組成物。在一個實施方式中，本發明的藥物組成物包含治療有效量的揭露的化合物以及藥學上可接受的載體。

在一些實施方式中，揭露的化合物的劑量係從約1mg至約2,500mg。在一些實施方式中，用於本文所述之組成物中的揭露的化合物的劑量小於約10,000mg、或小於約8,000mg、或小於約6,000mg、或小於約5,000mg、或小於約3,000mg、或小於約2,000mg、或小於約1,000mg、或小於約500mg、或小於約200mg、或小於約50mg。類似地，在一些實施方式中，如本文所述之第二化合物(即，用於HBV治療的另一種藥物)的劑量小於約1,000mg、或小於約800mg、或小於約600mg、或小於約500mg、或小於約400mg、或小於約300mg、或小於約200mg、或小於約100mg、或小於約50mg、或小於約40mg、或小於約30mg、或小於約25mg、或小於約20mg、或小於約15mg、或小於約10mg、或小於約5mg、或小於約2mg、或小於約1mg、或小於約0.5mg及其任何和所有全部或部分增量。

在一個實施方式中，本發明關於包裝的藥物組成物，該藥物組成物包含容納治療有效量的揭露的化合物的容器，該化合物係單獨的或與第二藥劑組合；以及使用該化合物治療、預防或減少患者的HBV感染的一種或多種症狀的說明書。

本發明任何組成物的施用途徑包括口服、鼻腔、直腸、陰道內、腸胃外、口腔、舌下或局部。用於本發明的化合物可以配製用於藉由任何合適的途徑施用，如用於口服或腸胃外，例如經皮、經黏膜(例如，舌下、舌、(經)口腔、(經)尿道、陰道(例如，經陰道和陰道周圍)、鼻(內)和(經)直腸)、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、皮下、肌肉內、皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入和局部施用。

合適的組成物和劑型包括例如片劑、膠囊、囊片、丸劑、膠丸、錠劑、分散劑、懸浮劑、溶液劑、糖漿劑、顆粒劑、珠劑、經皮貼劑、凝膠劑、散劑、丸粒、乳漿劑、糖錠、乳膏、糊劑、膏藥、洗劑、圓片、栓劑、用於鼻或口服施用的液體噴霧劑、用於吸入的乾粉或霧化配製物、用於膀胱內施用的組成物和配製物等。應該理解，可用於本發明的配製物和組成物不限於本文所述之具體配製物和組成物。

對於口服施用，特別合適的是片劑、糖衣丸、液體、滴劑、栓劑或膠囊、囊片和膠丸。旨在用於口服的組成物可以根據本領域已知的任何方法製備，並此類組成物可以含有一種或多種選自下組的藥劑，該組由以下組成：適合於製造片劑的惰性、無毒的藥學賦形劑。此類賦形劑包括例如惰性稀釋劑，如乳糖；造粒劑和崩解劑，如玉米澱粉；黏合劑，如澱粉；以及潤滑劑，如硬脂酸鎂。片劑可以是未包衣的或者它們可以藉由已知的技術包衣以精緻或延遲活性成分的釋放。用於口服的配製物也可以呈現為硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性稀釋劑混合。

對於腸胃外施用，可以將揭露的化合物配製成用於注射或輸注，例如靜脈內、肌肉內或皮下注射或輸注，或用於以推注劑量或連續輸注施用。可以使用視需要含有其他配製劑(如懸浮劑、穩定劑或分散劑)的油性或水性媒介物中的懸浮液、溶液或乳液。

如本文所用的，在向受試者施用兩種或更多種治療或組分的上下文中，術語和短語「同時使用」、「分開使用」或「順序使用」係指施用兩種或更多種治療或組分，例如根據式(I)之化合物和至少一種其他化合物。

如本文所用的，「同時使用」可以是在基本上相同的時間施用兩種或更多種組分。特別地，在同時使用期間，可以以一種組成物或以多種(特別是分開的)組成物形式施用兩種或更多種組分。更特別地，在模擬使用期間，當兩種或多種組分以多種組成物施用時，所述組成物可以經由相同或不同的途徑施用。

如本文所用的，「分開使用」可以指示兩種或更多種組分係分開提供的，特別是以兩種或更多種組成物。

如本文所用的，當兩種或更多種組分用於「順序使用」時，它們可以在短時間內(例如在24、20、16、12、8或4小時內，在1小時內，在45、30、20、15、10、5、4、3、或2分鐘內，或在1分鐘內)以多種(特別是分開)組成物形式順序施用。

術語「與......組合」使用並不限制其中給予受試者療法的順序。例如，可以在施用第二療法或組分(例如根據式(I)之第二化合物)之前(例如5分鐘至一小時之前)、伴隨或同時、或之後(例如5分鐘至一小時之後)施用第一療法或組分(例如根據式(I)之第一化合物)。在一些實施方式中，第一療法或組分(例如根據式(I)之第一化合物)與第二療法或組分(例如根據式(I)之第二化合物)以相同的組成物施用。在其他實施方式中，第一療法或組分(例如根據式(I)之第一化合物)與第二療法或組分(例如根據式(I)之第二化合物)以單獨的組成物施用。

方法

本申請關於用於製備如本文所描述的化合物之方法。所述方法包括提供根據式(XI)之化合物之步驟：

式(XI)或其互變異構物；

其中

M⁶係H；並且

其中當M⁵係R¹-A-C(O)-並且M⁶係H時，則M⁷不是R⁴；

其中當M⁵和M⁶係氫時，則M⁷不是-NH₂；

其中所述方法進一步包括步驟a)至h)中至少一個：

c)使根據式(XI)之化合物與M¹⁰-H^A接觸，更特別地在Cs₂CO₃的存在下，其中M¹⁰選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-3烯基、和環2；其中C_1-6烷基視需要被以下取代：苯基、甲氧基苯基、OC_1-6烷基、NHSO₂CH₃、和視需要含有氧原子的C_3-6環烷基；

並且其中H^A係鹵素、更特別是Br；

e)使根據式(XI)之化合物與甲基化劑、更特別地碘甲烷接觸；

g)使根據式(XI)之化合物與氯化劑、更特別地硫光氣接觸；

其中當M⁵係三級丁基氧基羰基時，所述方法包括至少步驟a)和b)；

其中當M⁵係氫時，所述方法包括至少步驟b)；

其中當M⁷係巰基時，所述方法包括至少步驟e)、f)和h)；或至少步驟g)和h)；

其中當M⁷係-SCH₃時，所述方法包括至少步驟f)和h)；

其中當M⁷係-Cl或-S(O)CH₃時，所述方法包括至少步驟h)；

其中當所述方法包括步驟c)時，所述方法不包括步驟d)；

並且其中：

G選自由OH和Cl組成之群組；

在一個實施方式中，本申請關於用於製備如本文所描述的化合物之方法，並且其中R⁵不是氫。所述方法包括提供根據式(XI)之化合物之步驟：

式(XI)或其互變異構物；

其中

M⁵係R¹-A-C(O)-；

M⁶係氫；並且

M⁷係R⁴；

其中所述方法進一步包括步驟a)和b)中至多一個：

a)使根據式(XI)之化合物與M¹⁰-H^A接觸，更特別地在Cs₂CO₃的存在下，其中M¹⁰選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-3烯基、和環2；其中C_1-6烷基視需要被以下取代：苯基、甲氧基苯基、OC_1-6烷基、NHSO₂CH₃、和視需要含有氧原子的C_3-6環烷基；

並且其中H^A係鹵素、更特別是Br；

b)使根據式(XI)之化合物與芳基3-B(OH)₂接觸，更特別地在乙酸銅(II)的存在下；

並且其中：

在另一個實施方式中，本申請關於用於製備如本文所描述的化合物之方法，其中R⁵不是氫。所述方法包括提供根據式(XI)之化合物之步驟：

式(XI)或其互變異構物；其中

M⁶係R⁵，不是氫；以及

其中當M⁵係R¹-A-C(O)-時，則M⁷不是R⁴；

其中所述方法進一步包括步驟a)至f)中至少一個：

c)使根據式(XI)之化合物與甲基化劑、更特別地碘甲烷接觸；

d)使根據式(XI)之化合物與氧化劑、更特別地間氯過氧苯甲酸接觸；

e)使根據式(XI)之化合物與氯化劑、更特別地硫光氣接觸；

f)使根據式(XI)之化合物與由R’-S-H、R’-O-H和R’R”N-H組成的試劑之一接觸，更特別地在不存在或存在非親核鹼的情況下；

其中當M⁵係氫時，所述方法包括至少步驟b)；

其中當M⁷係巰基時，所述方法包括至少步驟c)、d)和f)；或至少步驟e)和f)；

其中當M⁷係-SCH₃時，所述方法包括至少步驟d)和f)；

其中當M⁷係-Cl或-S(O)CH₃時，所述方法包括至少步驟f)；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A、X、R’、R”、環2、和芳基3係如本文所定義的，並且其條件係R⁵不是氫；

G選自由OH和Cl組成之群組；

當G係OH時，步驟b)包括在偶合劑的存在下，使根據式(XI)之化合物與R¹-A-C(O)-G接觸；以及

在又另一個實施方式中，本申請關於用於製備如本文所描述的化合物之方法。所述方法包括以下步驟：

a)使具有式(XII)之化合物與R⁵-NH₂接觸，其中式(XII)係

式(XII)，以提供具有式(XIII)之化合物：

式(XIII)；

式(XIV)；

式(XV)；

式(XVI)；

式(XVII)；

f)使具有式(XVII)之化合物與R¹-A-C(O)-G接觸；

其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A、X、和R’係如本文所定義的；

R⁷⁰係三級丁基氧基羰基；

R⁸⁰係C_1-4烷基；以及

G選自由OH和Cl組成的組，

當G係OH時，步驟f)包括使根據式(XVII)之化合物與R¹-A-C(O)-G接觸，在偶合劑的存在下、更特別地在非親核鹼的存在下；以及

在一個實施方式中，本申請關於用於製備如本文所描述的化合物之方法。所述方法包括提供根據式(XI)之化合物之步驟：

式(XI)或其互變異構物；其中

M⁶選自由以下組成之群組：三級丁基氧基羰基、和H；並且

其中當M⁵係R¹-A-C(O)-並且M⁶係H時，則M⁷不是R⁴；

其中當M⁵和M⁶係氫時，則M⁷不是-NH₂；

其中所述方法進一步包括步驟a)至h)中至少一個：

並且其中H^A係鹵素、更特別是Br；

e)使根據式(XI)之化合物與甲基化劑、更特別地碘甲烷接觸；

g)使根據式(XI)之化合物與氯化劑、更特別地硫光氣接觸；

h)使根據式(XI)之化合物與H-X-R’接觸，更特別地不存在或存在非親核鹼的情況下；

其中當M⁵係氫時，所述方法包括至少步驟b)；

其中當M⁶係氫時，所述方法視需要包括至少步驟c)或至少步驟d)；

其中當M⁶係三級丁基氧基羰基時，所述方法包括至少步驟a)和c)或至少步驟a)和d)；

其中當M⁷係-SCH₃時，所述方法包括至少步驟f)和h)；

其中當M⁷係-Cl或-S(O)CH₃時，所述方法包括至少步驟h)；

其中當所述方法包括步驟c)時，所述方法不包括步驟d)；

並且其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A、X、R’、環2、和芳基3係如本文所定義的；

G選自由OH和Cl組成之群組；

式(XI)或其互變異構物；

其中

M⁶係H；並且

其中當M⁵係R¹-A-C(O)-並且M⁶係H時，則M⁷不是R⁴；

其中當M⁵和M⁶係氫時，則M⁷不是-NH₂；

其中所述方法進一步包括步驟a)至h)中至少一個：

c)使接觸根據式(XI)之化合物與M¹⁰-H^A、更特別地在Cs₂CO₃的存在下，其中M¹⁰選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-3烯基、和環2；其中C_1-6烷基視需要被以下取代：苯基、甲氧基苯基、OC_1-6烷基、NHSO₂CH₃、和視需要含有氧原子的C_3-6環烷基；

並且其中H^A係鹵素、更特別是Br；

e)使根據式(XI)之化合物與甲基化劑、更特別地碘甲烷接觸；

g)使根據式(XI)之化合物與氯化劑、更特別地硫光氣接觸；

h)使根據式(XI)之化合物與由R’-S-H、R’-O-H和R”NH₂組成的試劑之一接觸，更特別地在不存在或存在非親核鹼的情況下；

其中當M⁵係氫時，所述方法包括至少步驟b)；

其中當M⁷係-SCH₃時，所述方法包括至少步驟f)和h)；

其中當M⁷係-Cl或-S(O)CH₃時，所述方法包括至少步驟h)；

其中當所述方法包括步驟c)時，所述方法不包括步驟d)；

並且其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A、R’、R”、環2、和芳基3係如本文所定義的；

G選自由OH和Cl組成之群組；

式(XI)或其互變異構物；其中

M⁶係R⁵，不是氫；並且

其中當M⁵係R¹-A-C(O)-時，則M⁷不是R⁴；

其中所述方法進一步包括步驟a)至f)中至少一個：

c)使根據式(XI)之化合物與甲基化劑、更特別地碘甲烷接觸；

e)使根據式(XI)之化合物與氯化劑、更特別地硫光氣接觸；

f)使根據式(XI)之化合物與由R’-S-H、R’-O-H和R”NH₂組成的試劑之一接觸，更特別地在不存在或存在非親核鹼的情況下；

其中當M⁵係氫時，所述方法包括至少步驟b)；

其中當M⁷係-SCH₃時，所述方法包括至少步驟d)和f)；

其中當M⁷係-Cl或-S(O)CH₃時，所述方法包括至少步驟f)；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A、R’、R”、環2、和芳基3係如本文所定義的，並且其條件係R⁵不是氫；

G選自由OH和Cl組成之群組；

a)使具有式(XII)之化合物與R⁵-NH₂接觸，其中式(XII)係

式(XII)，以提供具有式(XIII)之化合物：

式(XIII)；

式(XIV)；

式(XV)；

d)使具有式(XV)之化合物與R”NH₂接觸，更特別地在非親核鹼的存在下，以形成具有式(XVI)之化合物：

式(XVI)；

式(XVII)；

f)使具有式(XVII)之化合物與R¹-A-C(O)-G接觸；

其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A，和R”係如本文所定義的；

R⁷⁰係三級丁基氧基羰基；

R⁸⁰係C_1-4烷基；以及

G選自由OH和Cl組成的組，

式(XI)或其互變異構物；其中

M⁶選自由以下組成之群組：三級丁基氧基羰基、和H；並且

其中當M⁵係R¹-A-C(O)-並且M⁶係H時，則M⁷不是R⁴；

其中當M⁵和M⁶係氫時，則M⁷不是-NH₂；

其中所述方法進一步包括步驟a)至h)中至少一個：

並且其中H^A係鹵素、更特別是Br；

e)使根據式(XI)之化合物與甲基化劑、更特別地碘甲烷接觸；

g)使根據式(XI)之化合物與氯化劑、更特別地硫光氣接觸；

h)使根據式(XI)之化合物與由R’S-H、R’O-H和R”NH₂組成的試劑之一接觸，更特別地不存在或存在非親核鹼的情況下；

其中當M⁵係氫時，所述方法包括至少步驟b)；

其中當M⁶係氫時，所述視需要包括至少步驟c)或步驟d)；

其中當M⁷係-SCH₃時，所述方法包括至少步驟f)和h)；

其中當M⁷係-Cl或-S(O)CH₃時，所述方法包括至少步驟h)；

其中當所述方法包括步驟c)時，所述方法不包括步驟d)；

並且其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A、R”、環2、和芳基3係如本文所定義的；

G選自由OH和Cl組成之群組；

式(XI)或其互變異構物；

其中

M⁶係H；並且

其中當M⁵係R¹-A-C(O)-並且M⁶係H時，則M⁷不是R⁴；

其中當M⁵和M⁶係氫時，則M⁷不是-NH₂；

其中所述方法進一步包括至少以下步驟c)：

並且其中H^A係鹵素、更特別是Br；

其中所述方法視需要進一步包括來自步驟a)、b)、d)、e)、f)、g)和h)中的至少一個步驟：

e)使根據式(XI)之化合物與甲基化劑、更特別地碘甲烷接觸；

g)使根據式(XI)之化合物與氯化劑、更特別地硫光氣接觸；

其中當M⁵係三級丁基氧基羰基時，所述方法進一步包括步驟a)和b)；

其中當M⁵係氫時，所述方法進一步包括步驟b)；

其中當M⁷係巰基時，所述方法進一步包括步驟e)、f)和h)；或者步驟g)和h)；

其中當M⁷係-SCH₃時，所述方法進一步包括步驟f)和h)；

其中當M⁷係-Cl或-S(O)CH₃時，所述方法進一步包括步驟h)；

其中當所述方法進一步包括步驟e)和/或f)時，所述方法不包括步驟g)；

並且其中：

G選自由OH和Cl組成之群組；

在另一個實施方式中，本申請關於用於製備如本文所描述的化合物之方法。所述方法包括提供根據式(XI)之化合物之步驟：

式(XI)或其互變異構物；其中

M⁶選自由以下組成之群組：三級丁基氧基羰基、和H；以及

其中當M⁵係R¹-A-C(O)-並且M⁶係H時，則M⁷不是R⁴；

其中當M⁵和M⁶係氫時，則M⁷不是-NH₂；

其中所述方法進一步包括至少步驟c)：

並且其中H^A係鹵素、更特別是Br；

並且其中所述方法視需要進一步包括來自步驟a)、b)、e)、f)、g)和h)中的至少一個步驟：

e)使根據式(XI)之化合物與甲基化劑、更特別地碘甲烷接觸；

g)使根據式(XI)之化合物與氯化劑、更特別地硫光氣接觸；

其中當M⁵係氫時，所述方法進一步包括步驟b)；

其中當M⁶係三級丁基氧基羰基時，所述方法進一步包括步驟a)和c)；

其中當M⁷係-SCH₃時，所述方法進一步包括步驟f)和h)；

其中當M⁷係-Cl或-S(O)CH₃時，所述方法進一步包括步驟h)；

並且其中：

G選自由OH和Cl組成之群組；

式(XI)或其互變異構物；

其中

M⁶係H；以及

其中當M⁵係R¹-A-C(O)-並且M⁶係H時，則M⁷不是R⁴；

其中當M⁵和M⁶係氫時，則M⁷不是-NH₂；

其中所述方法進一步包括步驟d)：

其中所述方法進一步視需要包括來自步驟a)、b)、c)、e)、f)、g)和h)中的至少一個步驟，

並且其中H^A係鹵素、更特別是Br；

e)使根據式(XI)之化合物與甲基化劑、更特別地碘甲烷接觸；

g)使根據式(XI)之化合物與氯化劑、更特別地硫光氣接觸；

其中當M⁵係氫時，所述方法進一步包括步驟b)；

其中當M⁷係-SCH₃時，所述方法進一步包括步驟f)和h)；

其中當M⁷係-Cl或-S(O)CH₃時，所述方法進一步包括步驟h)；

並且其中：

G選自由OH和Cl組成之群組；

式(XI)或其互變異構物；其中

M⁶選自由以下組成之群組：三級丁基氧基羰基、和H；並且

其中當M⁵係R¹-A-C(O)-並且M⁶係H時，則M⁷不是R⁴；

其中當M⁵和M⁶係氫時，則M⁷不是-NH₂；

其中所述方法進一步包括步驟d)：

其中所述方法視需要進一步包括來自步驟a)、b)、c)、e)、f)、g)和h)中的至少一個步驟，

c)使接觸根據式(XI)之化合物與M¹⁰-HA、更特別地在Cs₂CO₃的存在下，其中M¹⁰選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_1-3烯基、和環2；其中C_1-6烷基視需要被以下取代：苯基、甲氧基苯基、OC_1-6烷基、NHSO₂CH₃、和視需要含有氧原子的C_3-6環烷基；

並且其中H^A係鹵素、更特別是Br；

e)使根據式(XI)之化合物與甲基化劑、更特別地碘甲烷接觸；

g)使根據式(XI)之化合物與氯化劑、更特別地硫光氣接觸；

其中當M⁵係氫時，所述方法進一步包括步驟b)；

其中當M⁶係氫時，所述方法進一步視需要進一步包括步驟c)；

其中當M⁶係三級丁基氧基羰基時，所述方法進一步包括步驟a)和c)或步驟a)；

其中當M⁷係-SCH₃時，所述方法進一步包括步驟f)和h)；

其中當M⁷係-Cl或-S(O)CH₃時，所述方法進一步包括步驟h)；

並且其中：

G選自由OH和Cl組成之群組；

熟悉該項技術者將認識到，或僅僅使用例行實驗就能夠確定本文所述之具體程序、實施方式、申請專利範圍和實例的許多等效物。此類等效物被認為在本發明的範圍內，並且由所附的申請專利範圍涵蓋。例如，應當理解，僅僅使用例行實驗，使用本領域認可的替代物對於反應條件(包括但不限於反應時間、反應大小/體積)和實驗試劑如溶劑、催化劑、壓力、氣氛條件例如氮氣氣氛和還原劑/氧化劑)進行修改，在本申請的範圍內。

應當理解，無論在本文何處提供數值和範圍，該等值和範圍所涵蓋的所有值和範圍都意圖被包括在本發明的範圍內。此外，落入該等範圍內的所有值以及值範圍的上限或下限也是本申請所預期的。

術語「包含(comprising)」同義於「包括(including)」或「含有(containing)」，它係開放性的且不排除額外的、未引用的一個或多個元素、成分或方法步驟，而術語「由......組成(consisting of)」係一個封閉性術語，它排除任何額外的元素、步驟或未明確引用的成分。

術語「基本上由......組成」係一個部分開放性術語，它不排除額外的、未引用的一個或多個要素、步驟或成分，只要該等額外的要素、步驟或成分不對本申請的主題的基本特性和新穎特性產生實質性影響。

術語「包含(comprising)」(或「包含(comprise(s))」)因此包括術語「由......組成(consisting of)」(「由......組成(consist(s)of)」)、以及術語「基本上由......組成(essentially consisting of)」(「基本上由......組成(essentially consist(s)of)」)。因此，本申請中的術語「包含(comprising)」(或「包含(comprise(s))」)意指更特別地涵蓋術語「由......組成(consisting of)」(「由......組成(consist(s)of)」)和術語「基本上由......組成(essentially consisting of)」(「基本上由......組成(essentially consist(s)of)」)。

為了幫助本申請書的讀者，將說明書分隔為不同的段落或部分。該等分隔不應被視為一段或一部分的實質內容與另一段或另一部分的實質內容脫節。相反，本說明書涵蓋了可以考慮的各個部分、段落和句子的所有組合。

本文引用的所有參考文獻的每一相關揭露內容均藉由引用具體併入。以下實例係藉由說明的方式而不是藉由限制的方式提供的。

實例

1.一般資訊

1.1.LCMS方法的一般程序

使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應之方法中所指定的柱進行高效液相層析法(HPLC)測量。如果必要的話，包括其他檢測器(參見下文之方法表格)。

將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。利用適當的軟體進行數據獲取。

藉由實驗保留時間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應於[M+H]⁺(質子化的分子)和/或[M-H]^-(去質子的分子)。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定加合物類型(即[M+NH₄]⁺、[M+HCOO]^-等)。獲得的所有結果具有通常與所使用之方法相關的實驗不確定性。

下文中，「SQD」意指單四極檢測器，「MSD」質量選擇檢測器，「RT」室溫，「BEH」橋接的乙基矽氧烷/二氧化矽雜合物，「DAD」二極體陣列檢測器，「HSS」高強度二氧化矽，「Q-Tof」四極飛行時間質譜儀，「CLND」化學發光氮檢測器，「ELSD」蒸發光掃描檢測器。

LCMS方法

(流速以mL/min表示；柱溫(T)以℃表示；執行時間以分鐘表示)。

1.2.用於SFC方法的通用程序

SFC方法

1.3.NMR分析

將¹H NMR譜記錄在1)Bruker DPX 400MHz光譜儀上、或2)Bruker Avance 400MHz光譜儀上、或3)Bruker Avance III 400MHz光譜儀上、或4)Bruker Avance 600MHz光譜儀上。

除非另有說明，否則在環境溫度下記錄NMR譜。數據包告如下：在規模、積分、多重性(s=單峰、d=雙重峰、t=三重峰、q=四重峰、quin=五重峰、sext=六重峰、sept=七重峰、m=多重峰、b=寬峰或它們的組合)方面，化學位移相對於TMS(δ=0ppm)以百萬分率(ppm)為單位，偶合常數J以赫茲(Hz)為單位。

1.3.旋轉異構物、非鏡像異構物和鏡像異構物的分離

已經藉由製備型SFC和/或藉由製備型HPLC純化了旋轉異構物、非鏡像異構物和鏡像異構物。下面列出了條件和已純化的化合物。

方法的描述

化合物的分離

2.縮寫

3.實驗程序

3.1.中間體的合成

3.1.1.中間體I7a、I7b和I7c的合成

在N₂氣氛下，將1-三級丁基4-乙基-3-側氧基哌啶-1,4-二甲酸酯[71233-25-5](中間體I1)(25.0g，92.0mmol)溶解於EtOH(300mL)中。添加NH₄OAc(35.5g，461mmol)並將反應混合物在室溫攪拌1h。然後將反應混合物在50℃下攪拌1h，冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物在2-MeTHF與K₂CO₃的飽和水溶液之間分配。分離各層並將水相用2-MeTHF萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在庚烷中研磨，過濾並在真空下乾燥以得到呈白色固體的1-(三級丁基)4-乙基5-胺基-3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二甲酸酯(中間體I2)(23g，92%)。

在0℃下在N₂氣氛下，向中間體I2(5.79g，21.4mmol)在THF(50mL)中的溶液中分批添加NaH(在礦物油中60%分散體，1.91g，43.8mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15min，並向其中添加2-甲氧基苯基異硫氰酸酯(試劑a)(4.60g，27.8mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌16h。將反應用1M HCl水溶液淬滅並將混合物用2-MeTHF萃取。將有機層用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至50% EtOAc)進行純化。將殘餘物在中DIPE研磨並過濾出以得到呈白色固體的三級丁基3-(2-甲氧基苯基)-4-側氧基-2-硫代-2,3,4,5,6,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(1H)-甲酸酯(中間體I3a)(2.4g，29%)。

在0℃下，向中間體I3a(2.4g，6.16mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加DBU(1.11mL，7.40mmol)和MeI(0.42mL，6.8mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30min並將反應用NaHCO₃的飽和水溶液淬滅。將混合物用2-MeTHF萃取。將有機相乾燥(MgSO₄)，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至50% EtOAc)進行純化以得到呈淡黃色泡沫的三級丁基3-(2-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-4-側氧基-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(3H)-甲酸酯(中間體I4a)(2.2g，88%)。

將中間體I4a(500mg，1.24mmol)溶解於DCM(20mL)中。添加MgSO₄(2.00g，16.6mmol)和NaOAc(231mg，2.82mmol)並將反應混合物冷卻並在-70℃下攪拌。滴加m-CPBA(990mg，5.7mmol)在DCM(20mL)中的溶液。將反應混合物在-70℃下攪拌3.5h，然後傾倒入Na₂S₂O₃的10%水溶液(75mL)中。分離各層並將有機相用NaHCO₃的飽和水溶液(50mL)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在減壓下濃縮以獲得呈白色粉末的三級丁基3-(2-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(3H)-甲酸酯(中間體I5a)(0.49g，93%)。

將中間體I5a(0.49g，1.16mmol)、4-甲氧基苄胺(試劑b)(290mg，2.12mmol)、DIPEA(150mg，1.16mmol)和DMAP(12.6mg，0.10mmol) 在1,4-二

(50mL)中的混合物在50℃下攪拌過夜並在85℃下攪拌1h。添加另外的量的4-甲氧基苄胺(試劑b)(290mg，2.12mmol)並將反應混合物在85℃下攪拌另外的4h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中30%至100% EtOAc)進行純化。將產物在50℃下在真空下乾燥過夜以得到呈透明樹脂的三級丁基2-((4-甲氧基苄基)胺基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-側氧基-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(3H)-甲酸酯(中間體I6a)(460mg，81%)。

將中間體I6a(435mg，0.88mmol)溶解於1,4-二

(5mL)並將該溶液在冰浴中冷卻。添加HCl(4M，在1,4-二

中，5mL，20mmol)並將反應混合物在冰浴中攪拌90min。將反應混合物在減壓下濃縮以得到呈白色粉末的2-((4-甲氧基苄基)胺基)-3-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽(中間體I7a)(410mg，定量)。

按照對於中間體I7a所描述的程序合成中間體I7b和I7c。試劑a係3-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯和3-甲氧基苯基異硫氰酸酯，分別用於合成中間體I3b和I3c。

3.1.2.中間體I11a、I11b和I11c的合成

在0℃下在N₂氣氛下，向中間體I2(5.79g，21.4mmol)在THF(50mL)中的溶液中分批添加NaH(在礦物油中60%分散體，1.91g，43.8mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15min，並向其中添加2-甲氧基苯基異硫氰酸酯(試劑a)(4.60g，27.8mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌16h。將反應用1M HCl水溶液淬滅並將混合物用2-MeTHF萃取。將有機層用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至50% EtOAc)進行純化。將殘餘物在DIPE中研磨並過濾出以得到呈白色固體的三級丁基3-(2-甲氧基苯基)-4-側氧基-2-硫代-2,3,4,5,6,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(1H)-甲酸酯(中間體I8a)(2.4g，29%)。

將中間體I8a(2.6g，6.676mmol)溶解於1,4-二

(100mL)中並添加HCl(4M，在1,4-二

中，40mL，160mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。添加HCl(4M，在1,4-二

中，40mL，160mmol)並將反應混合物攪拌另外的4h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物在DIPE中研磨，過濾並乾燥以得到呈黃色固體的3-(2-甲氧基苯基)-2-硫代-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮二鹽酸鹽(中間體I9a)(2.3g，95%)。

將中間體I9a二鹽酸鹽(2.3g，6.35mmol)懸浮於乾DCM(400mL)中。將反應混合物在冰浴中冷卻，並添加Et₃N(3.53mL，25.4mmol)，隨後添加3,4-二氯苯甲醯氯(1.44g，6.67mmol)。將反應混合物在0℃-5℃下攪拌30min並允許加溫至室溫。將反應混合物用NaHCO₃的飽和水溶液(50mL)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中10%至100% EtOAc)進行純化。將產物在真空下乾燥以得到7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-硫代-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(中間體I10a)(2.9g，99%)。

在0℃下，向中間體I10a(2.9g，6.27mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加DBU(1.12mL，7.53mmol)和MeI(430μL，6.9mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30min並將反應用NaHCO₃的飽和水溶液淬滅。分離各層並將水相用2-MeTHF萃取。將有機層乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至50% EtOAc)進行純化以給出呈淺黃色泡沫的化合物C4(2.4g，80%)。

將化合物C4(0.5g，1.05mmol)溶解於DCM(10mL)中。添加MgSO₄(1.7g，14mmol)和NaOAc(196mg，2.39mmol)，並將反應混合物冷卻並在-70℃下攪拌。滴加m-CPBA(838mg，4.85mmol)在DCM(15mL)在中的溶液。將反應混合物在-70℃下攪拌3.5h，然後傾倒入Na₂S₂O₃的10%水溶液(75mL)中。分離各層並將有機相用NaHCO₃的飽和水溶液(50mL)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在減壓下濃縮以得到呈白色粉末的7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I11a)(465mg，90%)。

按照對於中間體I11a所描述的程序合成中間體I11b和I11c。試劑a係2-氟苯基異硫氰酸酯和2-氯苯基異硫氰酸酯，分別用於合成中間體I8b和I8c。

3.1.3.中間體I12的合成

將中間體I10(3.00g，6.49mmol)懸浮於1,4-二

(45mL)中並添加硫光氣(0.51mL，6.49mmol)。將反應混合物在室溫攪拌30min，並在100℃下攪拌另外的30min。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈白色泡沫的2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I12)(2.6g，86%)。

3.1.4.中間體I13、I14和I15的合成

將HCl(6M，在i-PrOH中，31mL，186mmol)添加至中間體I1(25.0g，92.1mmol)在i-PrOH(250mL)中的溶液中，並將反應混合物在回流下攪拌30min。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物在DIPE中研磨，過濾出並乾燥。將其溶解於DCM(250mL)和水(250mL)的混合物中。添加3,4-二氯苯甲醯氯(20.9g，96.8mmol)，隨後經10min分批添加Na₂CO₃(19.5g，184mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。分離各層並將有機相乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化。將殘餘物在DIPE中研磨，過濾並在真空下乾燥以得到呈白色固體的乙基1-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-羥基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I13)(19.3g，61%)。

向中間體I13(5g，14.5mmol)在i-PrOH(100mL)中的懸浮液中添加硫脲(2.21g，29.1mmol)和t-BuOK(2.02g，18.0mmol)。將反應混合物在回流下攪拌30min。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於水(100mL)中，並將混合物用HCl(1M，在H₂O中，19mL，19mmol)逐滴酸化。將沈澱物過濾出並在50℃-55℃乾燥以得到7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-硫代-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(中間體I14)(4.48g，87%)。

將硫光氣(555μL，7.02mmol)添加至中間體I14(2.00g，5.61mmol)在1,4-二

(50mL)中的懸浮液中。將反應混合物在室溫攪拌1h，然後在100℃下攪拌3h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾燥。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化呈淺棕色粉末的以得到2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I15)(1.37g，67%)。

3.1.5.中間體I20和I23的合成

向乙基乙醯丙酸酯[539-88-8](中間體I16)(10mL，70.3mmol)和DL-α-甲基苄胺(9.07mL，70.3mmol)在DCE(300mL)中的混合物中分批添加5g的NaHB(OAc)₃(29.8g，141mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。添加乙基乙醛酸酯(27.8mL，141mmol，50%純度)，隨後添加NaHB(OAc)₃(14.9g，70.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3天。將反應用NaHCO₃的飽和水溶液(200mL)淬滅，並添加固體NaHCO₃直至pH為7。分離各層，並將水層用DCM(2 x 200mL)萃取。將合併的有機萃取物在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至50% EtOAc)進行純化以得到呈無色油狀物的乙基4-((2-乙氧基-2-側氧基乙基)(1-苯基乙基)胺基)戊酸酯(中間體I17)(18.1g，77%)。

將t-BuOK(11.1g，99.3mmol)添加至中間體I17(19.6g，58.4mmol)在乾甲苯(350mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應用NH₄Cl的飽和水溶液(150mL)淬滅。分離各層，並將水層用DCM(3 x 150mL)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化。藉由快速柱層析法進行第二次純化(二氧化矽，流動相：1% MeOH在DCM)以得到呈橙色油狀物的乙基5-羥基-2-甲基-1-(1-苯基乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I18)(12.2g，71%)。

向中間體I18(4.63g，16mmol)在EtOH(120mL)中的溶液中添加Pd(OH)₂(20wt.%，0.23g，0.33mmol)。將反應混合物在室溫在H₂氣氛下攪拌3h。將反應混合物經矽藻土(decalite)過濾並在減壓下濃縮以得到呈棕色油狀物的乙基5-羥基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I19)(2.9g，91%，93%純度)。

將中間體I19(2.9g，14.6mmol，93%純度)溶解於乾DCM(75mL)中。將混合物在冰浴中冷卻，並添加Et₃N(2.13mL，15.3mmol)隨後添加3,4-二氯苯甲醯氯(3.3g，15.3mmol)。將反應混合物在0℃-5℃攪拌30min，然後允許加溫至室溫。將反應混合物用NaHCO₃的飽和水溶液(50mL)洗滌並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：DCM中5% EtOAc)進行純化以得到呈亮黃色油狀物的乙基1-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-羥基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I20)(4.45g，63%，74%純度)。

在N₂氣氛下，將中間體I20(4.45g，9.19mmol，74%純度)溶解於EtOH(35mL)中。添加NH₄OAc(4.8g，62.1mmol)並將反應混合物在室溫攪拌1h並在50℃下攪拌另一小時。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物在2-MeTHF(50mL)與Na₂CO₃的飽和水溶液(50mL)之間分配。分離各層並將水層用2-MeTHF(25mL)萃取。將合併的有機層減壓濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至50% EtOAc)進行純化以得到呈黃色粉末的乙基5-胺基-1-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I21)(3.91g，75%，經3個步驟)。

在0℃下在N₂氣氛下，向中間體I21(3.91g，10.9mmol)在2-MeTHF(30mL)中的懸浮液中添加NaH(在礦物油中60%分散體，0.90g，22.4mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2h，並向其中添加2-甲氧基苯基異硫氰酸酯(2.35g，14.2mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌16h。將反應冷卻至室溫並用HOAc(10V%，在H₂O中，20mL)中和。將混合物用2-MeTHF萃取。將有機層用NaHCO₃的飽和水溶液洗滌並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈橙色泡沫的7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(中間體I22)(3.44g，66%)。

將中間體I22(1.00g，2.10mmol)溶解於1,4-二

(15mL)中，並添加硫光氣(0.17mL，2.10mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2h，然後在100℃下攪拌30min。將混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈黃色-橙色泡沫的2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I23)(977mg，96%)。

3.1.6.中間體I26和I27的合成

將N-[(4-甲氧基苯基)甲基]胍．2TFA鹽(10.6g，26.0mmol)、中間體I1(7.04g，26.0mmol)和DBU(15.5mL，104mmol)在CH₃CN(100mL)中的混合物在室溫攪拌過週末。將反應混合物在減壓下濃縮，並將粗製混合物經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，50x150mm，流動相：水中0.25% NH₄HCO₃溶液，MeOH)進行純化以得到三級丁基2-((4-甲氧基苄基)胺基)-4-側氧基-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(3H)-甲酸酯(中間體I24)(2.18g，22%)和三級丁基2-胺基-3-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(3H)-甲酸酯(中間體I25)(1.93g，19%)。

在中間體I24(2.14g，5.54mmol)和TFA(8.5mL，111mmol)在DCM(300mL)中的溶液在室溫攪拌過夜並在減壓下濃縮以得到呈油狀物的2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮．2TFA(中間體I26，呈2TFA鹽)(4.7g)。

將TFA(3.76mL，49.2mmol)添加至中間體I25(1.9g，4.92mmol)在DCM(150mL)中的溶液中，並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮以得到呈油性樹脂的2-胺基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮．3TFA(中間體I27，呈3TFA鹽)(3.75g)。

3.1.7.中間體I28的合成

將中間體I2(1.00g，3.7mmol)和NMM(1.02mL，9.25mmol)溶解於DCM(10mL)中。將反應混合物在冰浴中冷卻，並在0℃下滴加硫光氣(0.37mL，4.6mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1h。將混合物載入在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至50% EtOAc)進行純化以得到呈黃色油狀物的1-(三級丁基)4-乙基5-異硫氰醯-3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二甲酸酯(中間體I28)(1.1g，95%)。

3.1.8.中間體I30的合成

在N₂氣氛下，將中間體I13(5g，14.5mmol)溶解於EtOH(50mL)中。添加NH₄OAc(5.60g，72.6mmol)，並將反應混合物在室溫攪拌1h，然後在50℃下攪拌1h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物在2-MeTHF與K₂CO₃的飽和水溶液之間分配。分離各層並將水層用2-MeTHF萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮以得到呈白色固體的乙基5-胺基-1-(3,4-二氯苯甲醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I29)(4.8g，96%)。

將中間體I29(2g，5.83mmol)和NMM(1.61mL，14.6mmol)溶解於DCM(15mL)中。將反應混合物在冰浴中冷卻，並在0℃下滴加硫光氣(0.58mL，7.3mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1h。將混合物載入在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至50% EtOAc)進行純化。將殘餘物在庚烷中研磨並過濾出以得到呈黃色固體的乙基1-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-異硫氰醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I30)(1.9g，85%)。

3.1.9.中間體I36和I37的合成

在乙基酯和甲基酯中間體的存在下進行反應順序。

將甲基4-(4-氟苯基)-4-側氧基丁酸酯[39560-31-1](中間體I31)(1.00g，4.76mmol)和DL-α-甲基苄胺(0.8mL，6.18mmol)溶解於乾THF(20mL)中，並添加乙醇鈦(IV)(2mL，9.56mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過週末。添加MeOH(9mL)，隨後小心地添加硼氫化鈉(360mg，9.52mmol)。將反應混合物在室溫攪拌15min並將反應用NaHCO₃的飽和水溶液(3mL)淬滅。將混合物攪拌5min，將沈澱物過濾出並將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下蒸發至乾燥。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度： DCM中0%至50% EtOAc)進行純化以得到呈微黃色油狀物的甲基-和乙基-4-(4-氟苯基)-4-((1-苯基乙基)胺基)丁酸酯(中間體I32)的混合物(1.16g)。

在室溫，向中間體I32(1.16g)和乙基乙醛酸酯(1.39mL，7.02mmol，50%純度)在DCE(8.34mL)中的混合物中分批添加NaBH(OAc)₃(3.72g，17.5mmol)。將懸浮液在室溫攪拌1h。將反應混合物用DCM(10mL)稀釋，並添加NaHCO₃的飽和水溶液(20mL)。分離各層，並將水層用DCM(3 x 20mL)萃取。將合併的有機萃取物在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至80% EtOAc)進行純化以得到呈微黃色油狀物的甲基-和乙基-4-((2-乙氧基-2-側氧基乙基)(1-苯基乙基)胺基)-4-(4-氟苯基)丁酸酯(中間體I33)的混合物(867mg)。

將t-BuOK(0.37g，3.30mmol)添加至間體I33(867mg)在乾甲苯(10mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌30min並將反應用NH₄Cl的飽和水溶液(30mL)淬滅。分離各層，並將水層用DCM(2 x 20mL)萃取。將合併的有機萃取物在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至5% MeOH)進行純化以得到呈微黃色油狀物的甲基-和乙基-2-(4-氟苯基)-5-羥基-1-(1-苯基乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I34)的混合物(526mg)。

向中間體I34(100mg)在EtOH(10mL)中的溶液中添加Pd(OH)₂(20wt.%，16.2mg，0.023mmol)。將反應混合物在室溫在H₂氣氛下攪拌6h。將反應混合物經矽藻土過濾並在減壓下濃縮以得到呈棕色油狀物的甲基-和乙基-2-(4-氟苯基)-5-羥基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I35)的混合物。

在0℃-5℃下，向中間體I35在乾DCM(10mL)中的溶液中添加Et₃N(0.034mL，0.24mmol)隨後添加3,4-二氯苯甲醯氯(37mg，0.17mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30min，允許加溫至室溫並攪拌16h。將反應用 NaHCO₃的飽和水溶液(3mL)淬滅。分離各層並將有機相在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至30% EtOAc)進行純化以得到呈亮黃色油狀物的甲基1-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-氟苯基)-5-羥基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I36)和乙基1-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-氟苯基)-5-羥基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I37)的混合物(44mg)。

3.1.10.中間體I42的合成

將中間體I2(513mg，1.64mmol)、4-(甲基磺醯基)苯胺(366mg，2.14mmol)和DBU(0.53mL，3.55mmol)在乾CH₃CN(4mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。將混合物載入在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈黃色油狀物的三級丁基3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-側氧基-2-硫代-2,3,4,5,6,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(1H)-甲酸酯(中間體I38)(431mg)。

在0℃下，向中間體I38(1.84g，1.98mmol，47%純度)在乾DMF(22mL)中的溶液中添加DBU(0.9mL，6.02mmol)和MeI(0.35mL，5.62 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2h並將反應用NaHCO₃的飽和水溶液淬滅。將混合物用2-MeTHF(2 x 20mL)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至50% EtOAc)進行純化以得到呈淡黃色固體的三級丁基3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-(甲硫基)-4-側氧基-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(3H)-甲酸酯(中間體I39)(1.5g，60%純度)。

將中間體I39(2.17g，3.51mmol，73%純度)溶解於乾DCM(40mL)中。添加MgSO₄(6.68g，55.5mmol)和NaOAc(800mg，9.75mmol)並將混合物冷卻至-70℃。滴加m-CPBA(3.50g，20.3mmol)在乾DCM(50mL)中的溶液。將反應混合物在-70℃下攪拌4h並傾倒入Na₂S₂O₃的10%水溶液(約100mL)中。分離各層並將水相用DCM(2 x 100mL)萃取。將合併的有機萃取物用NaHCO₃的飽和水溶液(50mL)洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮以得到三級丁基2-(甲基亞磺醯基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-側氧基-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(3H)-甲酸酯(中間體I40)(2.45g，87%，58%純度)。

將中間體I40(2.46g，3.57mmol，68%純度)、異丙胺(0.7mL，8.17mmol)、DIPEA(1mL，5.84mmol)和DMAP(90mg，737μmol)在乾1,4-二

(70mL)中的混合物在80℃下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中30%至100% EtOAc)進行純化以得到三級丁基2-(異丙基胺基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-側氧基-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(3H)-甲酸酯(中間體I41)(0.9g，55%)。

將中間體I41(0.90g，1.95mmol)溶解於1,4-二

(11mL)中。將溶液在冰浴中冷卻，並添加HCl(4M，在1,4-二

，11mL，44.0mmol)。將反應混合物在冰浴中攪拌4.5h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到3-[4-(甲烷磺醯基)苯基]-2-[(丙-2-基)胺基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮鹽酸鹽(中間體I42，呈HCl鹽)(816mg)。

3.1.11.中間體I43-(R)、I43-(S)和I45-(R)的合成

向乙基乙醯丙酸酯[539-88-8](中間體I16)(20mL，141mmol)和(S)-(-)-1-苯基乙胺(18.1mL，141mmol)在DCE(341mL)中的混合物中添加NaHB(OAc)₃(44.7g，211mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。添加乙基乙醛酸酯(55.7mL，281mmol)隨後添加NaHB(OAc)₃(44.7g，211mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4天。將反應用NaHCO₃的飽和水溶液(350mL)淬滅，並添加NaHCO₃直至pH為7。分離各層並將水相用DCM(2 x 300mL)萃取。將合併的有機萃取物在減壓下濃縮以得到乙基4-((2-乙氧基-2-側氧基乙基)((S)-1-苯基乙基)胺基)戊酸酯(中間體I17-(S) )。將粗產物用於下個步驟。

將t-BuOK(39.4g，351mmol)添加至中間體I17-(S) 在乾甲苯(529mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30min。將反應用NH₄Cl的飽和水溶液(500mL)淬滅並將混合物攪拌15min。分離各層並將水相用DCM(400mL)萃取。將合併的有機萃取物在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：2.5% EtOAc在庚烷中)進行純化以得到乙基(*S)-5-羥基-2-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I18-(S) )(10.9g，27%，經2步驟)和乙基(R)-5-羥基-2-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I18-(R))(5.13g，12%，經2步驟)。

向中間體I18-(R) (5.13g，17.7mmol)在EtOH(133mL)中的溶液中添加Pd(OH)₂(20wt.%，1.25g，1.77mmol)。將混合物脫氣並用H₂填充。將反應混合物在室溫下攪拌30min。將混合物經矽藻土過濾並將濾液在減壓下濃縮以得到(R)-5-羥基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I19-(R))。將粗產物用於下個步驟。

將中間體I19-(R)溶解於DCM(65mL)和水(65mL)中。添加3,4-二氯苯甲醯氯(試劑a)(4.02g，18.6mmol)隨後添加Na₂CO₃(9.39g，88.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。分離各層並將有機相在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：EtOAc中0%至50% DCM)進行純化以得到呈亮黃色油狀物的乙基(R)-1-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-羥基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I20-(R))(5.68g，78%，經2步驟)。

將中間體I20-(R)(5.68g，15.9mmol)溶解於EtOH(43mL)中。添加NH₄OAc(6.11g，79.3mmol)並將反應混合物在室溫攪拌1h並在50℃下攪拌另一小時。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物在2-MeTHF(50mL)與Na₂CO₃的飽和水溶液(50mL)之間分配。分離各層並將水相用2-MeTHF(50mL)萃取。將合併的有機萃取物在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至30% EtOAc)進行純化以得到呈白色泡沫的乙基(R)-5-胺基-1-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I21-(R))(5.42g，96%)。

將中間體I21-(R)(5.42g，15.2mmol)和NMM(4.2mL，37.9mmol)在乾DCM(41mL)中的混合物在冰浴中冷卻。滴加硫光氣(1.50mL，19.0mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1h。將反應混合物載入在二氧化矽筒上並將混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至50% EtOAc)進行純化以得到呈黏的黃色油狀物/泡沫的乙基(R)-1-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-異硫氰醯-2-甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-甲酸酯(中間體I43-(R))(5.86g，95%)。

將中間體I43-(R)(3.00g，7.51mmol)、4-(甲基磺醯基)苯胺(1.72g，9.77mmol)和Et₃N(1.57mL，11.3mmol)在乾CH₃CN(40mL)中的混合物在80℃下攪拌2天。將揮發物在減壓下蒸發。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化。將殘餘物在MeOH中研磨，過濾並用DIPE洗滌以得到(R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-硫代-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(中間體I44-(R))(1.47g，37%)。

將微波管用在1,4-二

(15.6mL)中的中間體I44-(R)(1.47g，2.81mmol)填充並在N₂氣氛下密封。添加硫光氣(222μL，2.81mmol)並將反應混合物在室溫攪拌30min並在110℃下攪拌1h。將混合物載入在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈黃色泡沫的(R)-2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I45-(R))(1.2g，72%，89%純度)。

按照此程序從中間體I18-(S)開始合成中間體I45-(S) 。

3.1.12.中間體I56的合成

乙基4-溴-3-甲基丁-2-烯酸酯[26918-14-9](中間體I46)(5mL，31.4mmol)、N-苄基甘胺酸乙基酯[6436-90-4](中間體I47)(7.10mL，37.7mmol)、胡寧氏鹼(10.8mL，62.8mmol)和NaI(7.06g，47.1mmol)在乾DMF(243mL)中的混合物在室溫下攪拌16h。將反應用NaHCO₃的飽和水溶液(100mL)淬滅。分離各層並將水相用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈黃色油狀物的乙基4-(苄基(2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)-3-甲基丁-2-烯酸酯(中間體I48)(8.84g，88%)。

向中間體I48(3.06g，9.58mmol)、Et₃N(1.34mL，9.58mmol)和boc酸酐(2.09g，9.58mmol)在EtOH(42mL)中的混合物中添加Pd/C(10wt.%，1.34g，1.26mmol)。在H₂氣氛下將反應混合物在室溫攪拌2天。將反應混合物經矽藻土過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物在2-MeTHF和水之間分配。分離各層並將有機相乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至60% EtOAc)進行純化以得到呈黃色油狀物的乙基4-((三級丁氧基羰基)(2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)-3-甲基丁酸酯(中間體I49)(2.17g，61%，89%純度)。

將t-BuOK(1.79g，16.0mmol)添加至間體I49(2.12g，6.40mmol)在乾甲苯(24mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30min。將反應用NH₄Cl的飽和水溶液(50mL)淬滅並將混合物攪拌15min。分離各層並將水相用EtOAc(40mL)萃取。將合併的有機萃取物在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈黃色油狀物的1-(三級丁基)4-乙基5-羥基-3-甲基-3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二甲酸酯(中間體I50)(263mg，14%)。

將中間體I50(260mg，0.91mmol)溶解於HCl(6M，在i-PrOH中，0.74mL，4.45mmol)中並將溶液在80℃下攪拌1h。將溶劑在減壓下蒸發，並將殘餘物與CH₃CN共蒸發以得到乙基5-羥基-3-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I51)。將粗產物不經進一步純化而用於下個步驟。

將中間體I51溶解於DCM(2mL)中。添加水(2mL)、3,4-二氯苯甲醯氯(200mg，0.96mmol)和Na₂CO₃(483mg，4.56mmol)。將反應混合物在室溫攪拌15min並用DCM(2mL)和水(2mL)稀釋。分離各層並將有機相在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至50% EtOAc)進行純化以得到呈透明黃色油狀物的乙基1-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-羥基-3-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I52)(300mg，92%，經2步驟)。

將中間體I52(300mg，837μmol)溶解於EtOH(14.2mL)中並添加NH₄OAc(323mg，4.19mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1h並在50℃下攪拌2h。將溶劑在減壓下蒸發，並將殘餘物在2-MeTHF與Na₂CO₃的飽和水溶液之間分配。將各層分離並且將有機層在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至50% EtOAc)進行純化以得到呈白色泡沫的乙基5-胺基-1-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I53)(263mg，85%)。

將中間體I53(263mg，714μmol)和NMM(197μL，1.79mmol)在乾DCM(1.93mL)中的混合物在冰浴中冷卻。滴加硫光氣(70.5μL，0.89mmol)並將反應混合物在0℃下攪拌1h。將反應混合物載入在二氧化矽筒上並將混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至50% EtOAc)進行純化以得到呈黃色油狀物的乙基1-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-異硫氰醯-3-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I54)(237mg，81%)。

在密封管中，將中間體I54(236mg，579μmol)、4-(甲基磺醯基)苯胺(204mg，1.16mmol)和Et₃N(0.24mL，1.74mmol)在乾CH₃CN(3.1mL)中的混合物在80℃下攪拌2天。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈黃色固體的7-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-甲基-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-硫代-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(中間體I55)(122mg，38%)。

在密封管中，向中間體I55(120mg，229μmol)在乾1,4-二

(1.9mL)中的溶液中添加硫光氣(19.9μL，252μmol)。將反應混合物在室溫攪拌30min並在110℃下攪拌1h。將反應混合物冷卻至室溫並載入在二氧化矽筒上。將混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈黃色泡沫的2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-甲基-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I56)(108mg，73%，82%純度)。

3.1.13.中間體I64的合成

將5-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-氯異菸酸[171178-46-4](中間體I57)(9.59g，35.2mmol)懸浮於CH₃CN(150mL)中。添加Et₃N(9.77mL，70.3mmol)並將反應混合物在室溫攪拌5min。添加2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(10.8g，42.1mmol)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將該反應混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中30%至100% EtOAc)進行純化以得到呈黃色泡沫的6-氯-2H-吡啶并[3,4-d][1,3]

-2,4(1H)-二酮(中間體I58)(5.3g，76%)。

將中間體I58(4.57g，26.7mmol)在乙酸(150mL)中的混合物在回流下攪拌30min。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF(300 mL)中並用NaHCO₃的水溶液洗滌。將水相用THF(100mL)萃取並將合併的有機萃取物在減壓下濃縮。將殘餘物在真空下在50℃下乾燥以得到呈黃色泡沫的5-胺基-2-氯-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)異菸醯胺(中間體I59)(定量)。

將中間體I59(1.04g，3.18mmol)和1,1'-硫代羰基二咪唑(0.88g，4.92mmol)在DMF(10mL)中的混合物在Biotage微波中在100℃下加熱30min。將混合物載入在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中30%至100% EtOAc)進行純化以得到呈黃色泡沫的6-氯-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-硫代-2,3-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(中間體I60)(630mg，54%)。

將中間體I60(1.00g，2.72mmol)和硫光氣(0.81g，6.80mmol)在1,4-二

(10mL)中的混合物在100℃下加熱30min在微波中。添加另外的量的硫光氣(400mg，3.37mmol)並將反應混合物在微波中在100℃下加熱另外的30min。將反應混合物過濾。將濾液載入在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中15%至100% EtOAc)進行純化以得到呈淺黃色粉末的2,6-二氯-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I61)(500mg，50%)。

將中間體I61(500mg，1.35mmol)溶解於CH₃CN(150mL)中。添加K₂CO₃(0.37g，2.70mmol)隨後添加異丙胺(798mg，13.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物過濾。將濾液緩慢地用水(350mL)稀釋，並發生結晶。將淺黃色結晶過濾出並在真空下在50℃下乾燥以得到6-氯-2-(異丙基胺基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I62)(261mg，49%)。

將N₂鼓泡通過中間體I62(241mg，0.65mmol)和三丁基(乙烯基)錫(426mg，1.30mmol)在1,4-二

(10mL)和CH₃CN(3mL)中的混合物中持續10min。添加Pd(PPh₃)₄(188mg，163μmol)並將反應混合物在Biotage微波中在160℃下加熱2h。將混合物載入在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中30%至100% EtOAc)進行純化以得到呈白色粉末的2-(異丙基胺基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-乙烯基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I63)(161mg，68%)。

將中間體I63(160mg，416μmol)溶解於乙酸(238μL，4.16mmol)、EtOH(25mL)和THF(25mL)的溫熱的混合物中。將反應混合物冷卻至室溫並在N₂氣氛下添加Pt/C(30mg)。將反應混合物在室溫在H₂氣氛下攪拌過夜。添加另外的量的Pt/C並將反應混合物在H₂氣氛下攪拌2天。過濾反應混合物並將濾液在減壓下濃縮以得到呈粗製油狀物的6-乙基-2-(異丙基胺基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(159mg，98%)(中間體I64)。

3.1.14.中間體I67的合成

在密封管中，將中間體I30(1.00g，2.60mmol)、4-溴苯胺(605mg，3.37mmol)、Et₃N(0.54mL，3.89mmol)和乾CH₃CN(15mL)的混合物在80℃下攪拌16h。將該反應混合物冷卻至室溫。將沈澱物過濾出，用DIPE 洗滌並在真空下乾燥以得到呈白色固體的3-(4-溴苯基)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-硫代-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(中間體I65)(1.2g，90%)。

向在密封管中的中間體I65(805mg，1.575mmol)在乾1,4-二

(15mL)中的溶液中添加硫光氣(137μL，1.73mmol)。將反應混合物在室溫攪拌30min並在100℃下攪拌10min。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至50% EtOAc)進行純化以得到呈白色粉末的3-(4-溴苯基)-2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I66)(765mg，95%)。

在密封管中，將中間體I66(765mg，1.49mmol)、4-甲氧基苄胺(試劑a)(234μL，1.79mmol)和Et₃N(0.41mL，2.98mmol)在乾CH₃CN(15mL)中的混合物在80℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化。將殘餘物在DIPE中研磨，過濾並在真空下乾燥以得到呈白色粉末的3-(4-溴苯基)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I67)(719mg，79%)。

3.1.15.中間體I69的合成

將中間體I66(9.71g，18.9mmol)、異丙胺(1.97mL，22.7mmol)、Et₃N(5.24mL，37.8mmol)和CH₃CN(100mL)的混合物在74℃下攪拌6h。將反應混合物冷卻至15℃並將沈澱物過濾出並在50℃-55℃乾燥過夜。將殘餘物溶解於DCM(25mL)中並將有機相用NaHCO₃的飽和水溶液(15mL)洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮至乾燥以得到呈白色粉末的第一批3-(4-溴苯基)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(異丙基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I68)(4.72g，47%)。將濾液在減壓下濃縮至乾燥並將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到第二批中間體I68(4.4g，43%)。

在密封管中，將中間體I68(300mg，55.9μmol)、雙(頻哪醇(pinacolato))二硼(284mg，1.12mmol)、KOAc(115mg，1.18mmol)和Pd(dppf)Cl₂.DCM(46.2mg，55.9μmol)在1,4-二

(3mL)中的混合物在85℃下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫並將揮發物在減壓下除去。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷至EtOAc)進行純化以得到呈白色泡沫的7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-[(丙-2-基)胺基]-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I69)(325mg，定量)。

3.1.16.中間體I70的合成

將化合物C153(430mg，791μmol)溶解於THF(10mL)最終，並添加LiOH(38.0mg，1.58mmol)在水(5mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌5h。添加HCl(1M，在H₂O中，1.58mL，1.58mmol)並將混合物攪拌10min。將白色固體過濾出並用水和DIPE洗滌以得到(R)-4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(異丙基胺基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯甲酸(中間體I70)(400mg，98%)。

3.1.17.中間體I74的合成

將反應器用在乾CH₃CN(100mL)中的中間體I43-(R)(5.00g，12.4mmol)、4-溴苯胺(2.89g，16.2mmol)和Et₃N(2.60mL，18.6mmol)填充。將反應混合物在80℃下攪拌6h。將反應混合物在減壓下蒸發，並將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM/EtOAc，100：0至50：50)進行純化。將殘餘物在EtOH中研磨並將固體過濾出，用DIPE洗滌並在真空下乾燥以得到(6R)-3-(4-溴苯基)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-2-氫硫基亞基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(中間體I71)(5.9g，87%)。

在壓力管中，將中間體I71(2.00g，3.66mmol)溶解於乾1,4-二

(20.3mL)中並添加硫光氣(0.39mL，5.12mmol)。將反應容器在N₂氣氛下密封。將反應混合物在室溫攪拌30min並在110℃下攪拌1h。將混合物冷卻至室溫並載入在二氧化矽筒上。將混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到(6R)-3-(4-溴苯基)-2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I72)(1.86g，96%)。

在壓力管中，在N₂氣氛下向中間體I72(2.53g，4.80mmol)在乾CH₃CN(57mL)中的溶液中添加異丙胺(4.34mL，50.5mmol)並將管密封。將反應混合物在90℃下攪拌2h，然後在室溫攪拌16h。將反應混合物在減壓下部分濃縮。將白色固體過濾出，用水和DIPE洗滌並乾燥以得到(6R)-3-(4-溴苯基)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-2-[(丙-2-基)胺基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I73)(2.09g，79%)。

將微波小瓶用中間體I73(500mg，0.91mmol)、雙(頻哪醇)二硼(462mg，1.82mmol)、KOAc(187mg，1.91mmol)、Pd(dppf)Cl₂ DCM(75.0mg，9.09μmol)和乾1,4-二

(3mL)填充。將小瓶密封並將反應混合物在85℃下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈白色固體的(6R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-2-[(丙-2-基)胺基]-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I74)(518mg，95%)。

3.1.18.中間體I126的合成

將DAST(1.9mL，15.51mmol)添加至甲基4-氯-3-甲醯基苯甲酸酯(1.02g，5.16mmol)在乾DCM(25mL)中的溶液中。將該反應混合物在RT下攪拌16h。將rm用NaHCO₃水性飽和水溶液淬滅，攪拌30min，然後分離各層。用DCM(2 x 25mL)萃取水層。將合併的有機層經MgSO₄乾燥，在真空下在40℃下過濾並蒸發。將粗品藉由柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)進行純化以得到標題化合物呈無色油狀物的甲基4-氯-3-(二氟甲基)苯甲酸酯I125(1.05g，產率92%)。

氫氧化鋰一水合物(412mg，9.82mmol)添加至甲基4-氯-3-(二氟甲基)苯甲酸酯(1.05g，4.77mmol)在THF(20mL)和水(10mL)中的混合物中。將混合物在RT下攪拌16h。將THF蒸發。將EtOAc(10mL)添加至混合物中。將有機層萃取，並將水層用HCl(1M，在水中)酸化至pH=1。將產物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將有機層合併，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發以得到呈白色粉末的標題化合物I126(808mg，產率82%)。

3.1.19.中間體I127的合成

按照與I43相似的程序從4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯起始合成中間體I127
。

3.1.20.中間體I130的合成

將I19R(472mg，2.13mmol)添加至I126(400mg，1.94mmol)、乾三乙胺(1.3mL，9.62mmol)和HBTU(1.1g，2.91mmol)在乾DCM(20mL)中的溶液中。將該混合物在RT下攪拌過夜。將溶劑除去並將混合物在上二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc從100/0至0/100)進行純化以得到呈白色粉末的I128(553mg，產率70%)。

將I128(511mg，1.258mmol)溶於EtOH(15mL)中。添加乙酸銨(503mg，6.53mmol)並將混合物在RT下攪拌過夜。將揮發物在減壓下除去，並將產物用Na₂CO₃水性飽和(約20mL)洗滌並Me-THF(3 x 10mL)在中萃取。將合併的有機層經MgSO₄乾燥，過濾在真空中濃縮以得到呈黃色油狀物的I129(504mg，產率定量)並照原樣用於下個步驟。

將I129(500mg，1.247mmol)和4-甲基

啉(0.45mL，4.08mmol)溶解於乾DCM(4mL)中。將混合物在-5℃下冷卻並在-5℃下滴加硫光氣(0.15mL)。將混合物在浴中攪拌3h。將產物在二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/50)上純化。將產物級分在45℃下在真空中濃縮以得到呈橙色油狀物的I130(498mg，產率96%)。

3.1.21.中間體I132的合成

將VLT管用在乾DMF(5mL)中的乙基(2R)-1-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-異硫氰醯-2-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-甲酸酯I43(5.0g，12.53mmol)、4-胺基-3-氯-N-甲基苯甲醯胺(2.97g，16.09mmol)、乾Et₃N(6mL，43.17mmol)填充。將混合物在95℃下攪拌過夜。將混合物冷卻並將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)進行純化以得到呈黃色油狀物的(R)-3-氯-4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-甲基苯甲醯胺I131(6.22g，產率60%)。

將硫光氣(1.4mL，17.716mmol)添加至(R)-3-氯-4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-甲基苯甲醯胺I131(6.22g，7.52mmol)在乾1,4-二

(60mL)中的溶液中。將混合物在100℃下攪拌3h。減壓去除溶劑。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)進行純化以得到呈黃色泡沫的I132(1.21g，產率25%)。

3.1.22.中間體I133的合成

將大壓力管用在乾CH₃CN(250mL)中的I28(23.44g，69.65mmol)、4-胺基-N-甲基苯甲醯胺(12.6g，83.90mmol)和乾Et₃N(25mL，179.86mmol)填充。將反應混合物在95℃下攪拌16小時。將溶劑除去在減壓下並將粗品用溫熱的EtOAc(300mL)洗滌。將懸浮液過濾以得到呈白色粉末的標題化合物三級丁基(R)-6-甲基-3-(4-(甲基胺基甲醯基)苯基)-4-側氧基-2-硫代-2,3,4,5,6,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(1H)-甲酸酯中間體I133(19.78g，產率65%)。

3.1.23.中間體I134的合成

將三級丁基(R)-6-甲基-3-(4-(甲基胺基甲醯基)苯基)-4-側氧基-2-硫代-2,3,4,5,6,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(1H)-甲酸酯I133(306mg，0.66mmol)懸浮於乾1,4-二

(5mL)中。添加HCl(1.8mL，4M，在二

中，7.2mmol)並將混合物在室溫攪拌16h。將rm在真空中濃縮以得到呈白色粉末的標題化合物(R)-N-甲基-4-(6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)苯甲醯胺.2鹽酸鹽I134(315mg，產率定量)。

3.1.24.中間體I138的合成

向在0℃下冷卻的三級丁基(R)-6-甲基-3-(4-(甲基胺基甲醯基)苯基)-4-側氧基-2-硫代-2,3,4,5,6,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(1H)-甲酸酯I133(17.6g，40.9mmol)在DMF(400mL)中的溶液中添加DBU(9.16mL，61.3mmol)和MeI(4.58mL，73.6mmol)，並將反應混合物在0℃下攪拌1h 30。添加NaHCO₃(200mL)和水(500mL)的水性飽和溶液。將水層用MeTHF(3 x 500mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗品藉由快速層析法經矽膠(DCM/MeOH，從100/0至94/6)進行純化以得到三級丁基(R)-6-甲基-3-(4-(甲基胺基甲醯基)苯基)-2-(甲硫基)-4-側氧基-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(3H)-甲酸酯I135(18.8g，產率98%)。

向在0℃下冷卻的三級丁基(R)-6-甲基-3-(4-(甲基胺基甲醯基)苯基)-2-(甲硫基)-4-側氧基-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(3H)-甲酸酯I135(18.1g，40.7mmol)在DCM(330mL)中的溶液中添加mCPBA(10.0g，44.8mmol)，並將反應混合物在0℃下攪拌1.5h。添加碳酸鉀(25.3g，183mmol)並將反應混合物在RT下攪拌15min。將反應混合物過濾並將濾液蒸發以得到呈白色固體的三級丁基(6R)-6-甲基-3-(4-(甲基胺基甲醯基)苯基)-2-(甲基亞磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(3H)-甲酸酯I136(23g，產率定量)，將其照原樣用於下個步驟。

將三級丁基(6R)-6-甲基-3-(4-(甲基胺基甲醯基)苯基)-2-(甲基亞磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(3H)-甲酸酯I136(23.0g，40.5mmol)溶解於二

(800mL)和無水異丙胺(8.66mL，101mmol)中，添加二異丙基乙胺(10.4mL，60.7mmol)和DMAP(0.494g，4.05mmol)，並將反應混合物在80℃下攪拌18h。將反應混合物濃縮並將固體藉由快速層析法(甲苯/丙酮，從100/0至50/50)進行純化獲得第一純級分和第二非純級分。將第二級分藉由快速層析法經矽膠(EtOAc/MeOH，從100/0至98/2)再純化。將兩個級分合併並與EtOAc(50mL)共蒸發並在真空下在50℃下乾燥2天以得到呈黃色固體的三級丁基(R)-2-(異丙基胺基)-6-甲基-3-(4-(甲基胺基甲醯基)苯基)-4-側氧基-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(3H)-甲酸酯I137(9.8g，52%)。

將(R)-2-(異丙基胺基)-6-甲基-3-(4-(甲基胺基甲醯基)苯基)-4-側氧基-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(3H)-甲酸酯I137(4.55g，9.98mmol)懸浮於乾1,4-二

(100mL)中。添加HCl(4M在二

)(35mL，4M在二

，140mmol)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮。將產物用二乙醚(100mL x 3)洗滌以得到呈白色粉末的(R)-4-(2-(異丙基胺基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽I138(1.01g，產率定量)並照原樣使用。

3.1.25.中間體I140的合成

在管中，將甲胺(10mL，2M，20mmol)添加至甲基6-硝基-1,2-苯異

唑-3-甲酸酯(1g，4.50mmol)中。將管密封，並將反應混合物在60℃ 下加熱16h。將混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘餘物在CH₃CN中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到I139(865mg，產率87%)。

將管用在HOAc(15.9mL)中的I139(865mg，3.91mmol)、鐵(1,1gmg，19.55mmol)填充。將該混合物在60℃下加熱30min。形成非常黏的混合物。將混合物傾倒入水中並用飽和水性Na₂CO₃中和。將混合物用Me-THF萃取(3x)。將該有機層分離，經MgSO₄乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物在二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc-EtOH(3-1)，從100/0至0/100)上純化。將所得產物在DIPE中研磨，過濾出並乾燥以得到呈黃色固體的I140(293mg，產率24%)，將其照原樣用於下個步驟。

3.1.26.中間體I144的合成

乙醯氧肟酸(2.63g，35.04mmol)溶解於DMF(40mL)中，並添加tBuOK(3.93g，35.04mmol)。將混合物在RT下攪拌30min。將4-溴-2-氟-5-甲基苯甲腈(5g，23.36mmol)添加一次性並將混合物在RT下攪拌16h。將混合物傾倒入100ml飽和NH₄Cl溶液中。將混合物用Me-THF萃取並將有機層分離，經MgSO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/60)進行純化。將獲得的產物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的I141(2.9g，產率55%)。

將I141(2.9g，12.77mmol)溶解於DCM(30mL)中。添加二碳酸二三級丁酯(14mL，2M，28.098mmol)。一次性添加DMAP(156mg，1.27mmol)。將混合物在RT下攪拌1h。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(49mL)中並添加K₂CO₃(3.5g，25.54mmol)。在將混合物冷卻並在真空中濃縮之前將反應混合物回流。將殘餘物水與DCM之間分配。將混合物用1N HCl溶液中和。將該有機層分離，經MgSO₄乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物在二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)上純化以得到呈白色固體的I142(3.4g，產率81%)。

在惰性氣氛下，將I142(3.4g，10.39mmol)溶解於DMF(30mL)。添加NaH(在礦物油中60%分散體)(498mg，12.47mmol)，並將混合物在RT下攪拌10min。滴加MeI(0.71mL，11.43mmol)並將混合物在RT下攪拌1h。將混合物傾倒入冰水中並用Me-THF萃取。將該有機層分離，經MgSO₄乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物在二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)上純化，將所得產物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈黃色固體的I143(2.9g，產率82%)。

將20mL微波小瓶用在乾1,4-二

(15mL)中的I143(1g，2.93mmol)、三級丁基胺基甲酸酯(412mg，3.52mmol)、Cs₂CO₃(1.91g，5.86mmol)填充。將混合物用N₂吹掃5min。添加Xantphos(153mg，0.264mmol)和Pd₂(dba)₃(91mg，0.10mmol)並將小瓶密封。將混合物在120℃下加熱16h。將該混合物冷卻並且經矽藻土過濾。將濾液在真空中濃縮並溶解於i-PrOH(19mL)，並添加HCl(4.9mL，6M，在i-PrOH中，29.3mmol)。將混合物在回流下加熱30min。將混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於水中並用飽和水性Na₂CO₃中和。將混合物用Me-THF萃取並將有機層分離，經MgSO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物純化(二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100))以得到呈固體的I144(342mg，產率66%)。

3.1.27.中間體I147的合成

在0℃下在惰性氣氛下，向甲基3-甲醯基-4-硝基苯甲酸酯(2g，9.28mmol)的溶液中經5min逐滴添加DAST(1.47mL，11.13mmol)。允許反應混合物在0℃下攪拌2h，隨後在RT下攪拌15min。添加20mL飽和水性NaHCO₃溶液以終止反應並添加DCM。將有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)進行純化以得呈微黃色油狀物的I145(5.1g，產率95%)。

將燒瓶用I145(4g，17.3mmol)填充，並添加甲胺(40mL)。將混合物在60℃下加熱16h。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物在二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)上純化。將所得產物在DIPE中研磨，過濾出並乾燥以得到呈白色固體的I146(3.5g，產率88%)。

向I146(500mg，2.17mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加水合肼(1：1)(800μL，8.22mmol)、活性炭(100mg)和氯化鐵(III)六水合物(45mg，0.16mmol)。將該混合物回流4h。將反應混合物過濾。將濾液用EtOAc(80mL)稀釋並用水(2 x 25mL)和飽和水性NaCl溶液(25mL)洗滌，經無水MgSO₄乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAc-EtOH(3-1)，從100/0至0/100)進行純化以得到I147(314mg，產率72%)。

3.1.28.中間體I148的合成

將管用在乾DCM(31mL)中的4-胺基-3-乙基苯甲酸(1g，6.05mmol)、HBTU(2.76g，7.26mmol)和三乙胺(4.2mL)填充。將溶液在RT下攪拌15min，然後添加甲胺鹽酸鹽(0.6g，9.08mmol)並將攪拌繼續16h。將反應混合物直接在二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)上純化以得到呈透明橙色油狀物的粗製I148(1.6g，產率定量)。

3.1.29.中間體I152的合成

將異戊二烯硼酸頻哪醇酯(5mL，26.6mmol)添加至甲基4-胺基-3-溴苯甲酸酯(5.03g，21.88mmol)、Pd(PPh₃)₄(2.6g，2.25mmol)和碳酸鉀(6.2g，44.7mmol)在乾DME(90mL)和水(10mL)中的溶液中。將混合物在120℃下攪拌過夜並將溶劑在減壓下除去。將殘餘物用水(約200mL)洗滌並用DCM(3 x 50mL)萃取。將不同的有機相合併，經MgSO₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物在二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)上純化以得到呈橙色油狀物的I149(2.73g，產率57%)。

將含有在MeOH(152mL)中的I149(2.73g，12.56mmol)、Pd/C(10%)(1.34g，1.26mmol)的混合物的燒瓶用氫填充並在RT下攪拌氫化48h。將反應混合物在矽藻土上過濾並將濾液蒸發以得到呈暗橙色油狀物的I150，將其照原樣用於下個步驟。

將KOH(1.58g，28.13mmol)添加至I150(2.64g，13.50mmol)在THF(40mL)和水(25mL)中的混合物中。將反應混合物在RT下攪拌過夜(沒有反應)。添加KOH(約2g)並將混合物在75℃下加熱2天。(完成轉換)。蒸發THF。用HCl(1M，在水中)將pH酸化至Ph=1，並將懸浮液攪拌1h。過濾固體，用水洗滌，並溶於EtOH/DCM(1/4)的混合物中。將濾液經MgSO₄乾燥，過濾，在減壓下濃縮以得到呈淺紅色粉末的I151，將其照原樣用於下個步驟。

將甲胺鹽酸鹽(1.45g，21.48mmol)添加至I151(3.06g，14.19mmol)、乾TEA(15mL，107mmol)和HBTU(6.53g，17.23mmol)在乾DCM(90mL)中的溶液中。將混合物在RT下攪拌16h。將溶劑在減壓下除去，並將產物在二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)上純化以得到呈橙色油狀物的I152(1.08g(100%純)，產率39%)和(1.92g(88%純)，產率62%))。

3.1.30.中間體I154的合成

將100mL燒瓶用在乾THF(50mL)中的6-硝基-1H-吲唑-3-胺(1.5g，8.42mmol)和N,N-二環己基甲胺(2.2mL，10.10mmol)填充。滴加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯化物(1.9mL，10.10mmol)並將反應混合物在RT下攪拌16h。將混合物用Me-THF稀釋並用100mL 0.5N NaOH淬滅。將該有機層分離，經MgSO₄乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0 至0/100)進行純化以得到呈紅色半固體的標題化合物6-硝基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-3-胺(1.52g，產率59%)。

以下步驟獲得I154
類似於合成三級丁基(6-胺基苯并[d]異

唑-3-基)(甲基)胺基甲酸酯I144。

3.1.31.中間體I159的合成

將乙醯氧肟酸(678mg，9.03mmol)溶解於DMF(13.7mL)中。添加KOtBu(675.5mg，6.02mmol)並將混合物在RT下攪拌30min。添加2-氟-4-硝基苯甲腈(1g，6.02mmol)並將混合物在RT下進一步攪拌16h。將混合物在真空中濃縮並添加水。將沈澱的產物過濾出並用CH₃CN洗滌兩次。將產物在真空下乾燥以得到呈淡黃色固體的標題化合物6-硝基苯并[d]異

唑-3-胺I155(481mg，產率45%)。

將6-硝基苯并[d]異

唑-3-胺I155(481mg，2.69mmol)和DMAP(65.6mg，0.54mmol)溶解於THF(10mL)中。添加二碳酸二三級丁酯(2.7mL，2M，5.37mmol)並將混合物在RT下攪拌16h。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)進行純化。在RT下，將所得化合物(801mg)溶解於DCM(5mL)中，並添加TFA(323μL，1.49g/mL，4.22mmol)。將混合物在RT下攪拌30min。將混合物用飽和NaHCO₃溶液洗滌並將有機層分離，經MgSO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。將產物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的標題化合物三級丁基(6-硝基苯并[d]異

唑-3-基)胺基甲酸酯I157(501mg，產率67%)。

在N₂氣氛下，將三級丁基(6-硝基苯并[d]異

唑-3-基)胺基甲酸酯I157(2g，7.162mmol)溶解於DMF(21mL)中。添加NaH(在礦物油中60%分散體)(344mg，8.59mmol)並將混合物在RT下攪拌10min。滴加MeI(0.49 mL，7.88mmol)並將混合物在RT下攪拌1h。將混合物傾倒入冰水並攪拌15min。將產物過濾出並用水洗滌並在真空下乾燥。將產物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈黃色固體的標題化合物三級丁基甲基(6-硝基苯并[d]異

唑-3-基)胺基甲酸酯I158(2.1g，產率定量)。

將反應管用在HOAc(29mL)中的三級丁基甲基(6-硝基苯并[d]異

唑-3-基)胺基甲酸酯(2.1g，7.16mmol)、鐵(2.0g，35.80mmol)填充。將該混合物在60℃下加熱30min。將混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘餘物用DCM稀釋並經矽藻土過濾。將濾液用飽和Na₂CO₃溶液洗滌。將該有機層分離，經MgSO₄乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAc-EtOH(3：1)，從100/0至0/100)進行純化。收集產物級分並在真空中濃縮以得到呈固體的標題化合物三級丁基(6-胺基苯并[d]異

唑-3-基)(甲基)胺基甲酸酯I159(1.3g，產率69%)。

3.1.32.中間體I160的合成

在惰性氣氛下，將2-溴-4-甲基-1H-咪唑(500mg，3.11mmol)溶解於DCM(20mL)中。滴加Et₃N(0.52mL，3.73mmol)和BOC-酸酐(0.73mL，3.42mmol)。將該混合物攪拌過夜。添加DCM/MeOH(30mL)並將有機層用10% K₂CO₃的水溶液(15mL)洗滌兩次。收集有機相並用鹽水洗滌，經 MgSO₄乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物在二氧化矽柱層析法(使用DCM/MeOH)上純化以得到I160(760mg，90%產率)。

3.2.最終產物合成

程序A

條件A

將中間體I7a(106mg，0.23mmol)、3,4-二氯苯甲醯氯(試劑a)(51.5mg，0.24mmol)和Et₃N(0.16mL，1.14mmol)在DCM(30mL)中的混合物在室溫下攪拌1h。將混合物用NaHCO₃的飽和水溶液(50mL)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中10%至100% EtOAc)進行純化。將產物在50℃下在真空下乾燥過夜以給出呈透明樹脂的化合物C1(96mg，75%)。

條件B

將中間體I7a(65.0mg，0.14mmol)、3-氯-4-氟苯甲酸(試劑a)(25.6mg，147μmol)、DIPEA(96.3μL，0.56mmol)和HBTU(53.3mg，0.14mmol)在DCM(0.83mL)中的混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中40%至100% EtOAc)進行純化。將殘餘物溶解於溫熱的i-PrOH(1mL)中並將溶液用HCl(6M，在i-PrOH中)酸化。觀察到沈澱物。將混合物用DIPE(25mL)緩慢地稀釋。將白色粉末過濾出並在真空下乾燥過夜以得到呈HCl鹽的化合物C3(65mg，79%)。

程序B

條件A

將中間體I11a(125mg，254μmol)、4-甲基吡啶胺(試劑a)(47μL，0.46mmol)、DIPEA(44μL，0.25mmol)和DMAP(2.8mg，0.023mmol)在1,4-二

(5mL)中的混合物在50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型 C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將殘餘物溶解於MeOH中並在減壓下濃縮。將殘餘物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的化合物C5(66mg，48%)。

條件B

向中間體I11a(125mg，254μmol)、噻唑-5-基甲烷胺(試劑a)(68.8mg，457μmol)和NaHCO₃(53.3mg，0.64mmol)在乾CH₃CN(4mL)中的混合物中添加分子篩4A(1g)。將反應混合物在80℃下攪拌過夜，冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將殘餘物溶解於MeOH中並在減壓下濃縮。將殘餘物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的化合物C19(41mg，30%)。

在化合物C20和C22的合成中使用DMAP代替NaHCO₃。

在化合物C25的合成中不使用分子篩。

條件C

將微波管用中間體I11a(125mg，254μmol)、異丙胺(試劑a)(39.3μL，457μmol)和CH₃CN(3mL)填充，並密封。將反應混合物在100℃下攪拌3h，冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將殘餘物溶解於MeOH中並在減壓下濃縮。將殘餘物在庚烷中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的化合物C24(14mg，11%)。

程序C

條件A

將微波管用中間體I12(125mg，0.27mmol)、2,4-二氟苄胺(試劑a)(59mg，0.40mmol)、NaHCO₃(45mg，0.54mmol)、DMAP(2.9mg，0.024mmol)和乾CH₃CN(2mL)填充，並密封。將反應混合物在100℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫並經矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，並將粗製混合物經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，MeOH)進行純化。將殘餘物溶解於MeOH中並在減壓下濃縮。將殘餘物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的化合物C29(34mg，22%)。

條件B

在N₂氣氛下，向中間體I12(100mg，215μmol)在乾CH₃CN(2.56mL)中的溶液中添加乙醇胺(試劑a)(0.13mL，2.15mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌5h，然後在室溫攪拌16h。將揮發物在減壓下除去。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至100% EtOAc，然後DCM中0%至10% MeOH)進行純化以得到呈白色固體的化合物C37(84mg，80%)。

在化合物C46、C47、C48和C62的合成中，將反應混合物在80℃下攪拌16小時。

在化合物C101的合成中，將反應混合物在110℃下攪拌16小時。

在用於合成化合物C38、C46、C57、C86和C101的純淨條件下，進行反應。

條件C

在N₂氣氛下向中間體I12(100mg，215μmol)在乾CH₃CN(2.56mL)中的溶液中添加二級丁胺(試劑a)(87μL，0.86mmol)和DIPEA(74.2μL，0.43mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16h。將揮發物在減壓下除去。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至10% MeOH)進行純化。經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：水中0.25% NH₄HCO₃溶液，CH₃CN)進行第二次純化以給出呈白色固體的化合物C49(65mg，60%)。

在化合物C32的合成中，使用Et₃N代替DIPEA。

條件D

在N₂氣氛下，向中間體I12(100mg，215μmol)在乾CH₃CN(2.56mL，49.1mmol)中的溶液中添加NaOMe(試劑a)(0.5M，在MeOH中，2mL， 1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h。用3M HCl的水溶液中和pH。將混合物在減壓下濃縮。將粗製混合物經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：水中0.25% NH₄HCO₃溶液，CH₃CN)進行純化以得到呈白色固體的化合物C54(42mg，42%)。

程序D

將MeI(1.75g，12.4mmol)添加至中間體I14(2.2g，6.18mmol)和K₂CO₃(854mg，6.18mmol)在DMF(200mL)中的混合物中，將反應混合物在室溫攪拌過週末並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM(250mL)中。將溶液用NaHCO₃的飽和水溶液(200mL)洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於沸騰的MeOH(300mL)中並在仍熱的時候過濾。將水(200mL)緩慢地添加至濾液中，並允許產物結晶。將沈澱物過濾並在真空下在50℃下乾燥過夜產生化合物C6(1.51g)。

程序E

中間體I13(1.34g，3.91mmol)、N-苄基胍(試劑a)(612mg，4.1mmol)和t-BuOK(試劑b)(974mg，8.59mmol)在EtOH(50mL)中的混合物回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於水(50mL)中，添加HOAc(0.19mL，3.36mmol)並將混合物攪拌15min。將白色沈澱物過濾出，用水漂洗並在真空下在60℃下乾燥2h。將粉末溶解於溫熱的EtOH/DMF(90：10，100mL)中，過濾並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：EtOAc/EtOH(3：1)中0%至100%庚烷，然後i-PrOH中0%至100% EtOAc/EtOH(3：1))進行純化。藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中10%至100% EtOAc，然後EtOAc/EtOH(3：1)中0%至25% EtOH)進行第二次純化。將產物在真空下在60℃下乾燥以得到呈白色粉末的化合物C21(476mg，28%)。

在化合物C42、C63和C89的合成中，將反應混合物在室溫攪拌過夜。

條件A

將化合物C21(123mg，287μmol)、2-溴乙基甲基醚(試劑c)(47.8mg，0.34mmol)和Cs₂CO₃(467mg，1.43mmol)在THF(10mL)中的混合物在微波中在100℃下加熱4h。添加另外的量的2-溴乙基甲基醚(試劑c)(48mg，0.34mmol)和Cs₂CO₃(467mg，1.43mmol)，並將反應混合物在100℃下加熱1h兩次。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中10%至100% EtOAc，然後EtOAc中0%至100% EtOAc/EtOH(3：1))進行純化。將殘餘物溶解於i-PrOH(1mL)中，並將溶液用HCl(6M，在i-PrOH中)酸化。在添加DIPE時，發生沈澱。將沈澱物過濾出並在真空下在45℃下乾燥過夜以給出呈HCl鹽並且呈白色粉末的化合物C28(20.3mg，14%)。

條件B

將化合物C21(49.0mg，114μmol)、TMEDA(13.4mg，114μmol)、Cu(OAc)₂(20.9mg，114μmol)和苯基硼酸(試劑c)(13.9mg，114μmol)在DMSO(0.5mL，6.99mmol)中的混合物在60℃下攪拌。1h後，添加另外的量的苯基硼酸(試劑c)(13.9mg，114μmol)並將反應混合物在60℃下攪拌過夜。將混合物載入在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中50%至100% EtOAc，然後EtOAc中0%至25% EtOH)進行純化。將產物在真空下乾燥過夜以得到呈無色油狀物的化合物C33(20mg)。

程序F

將微波管用中間體I15(1.37g，3.83mmol)、4-甲氧基苄胺(試劑a)(1.0mL，7.7mmol)、Et₃N(1.06mL，7.7mmol)和n-BuOH(15mL)填充。將管密封並將反應混合物在100℃下攪拌過夜。將揮發物在減壓下除去。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化產生化合物C34(1.57g，89%)。

將微波管用化合物C34(100mg，0.22mmol)、苄基溴(試劑b)(76mg，0.44mmol)、Cs₂CO₃(142mg，0.44mmol)和DMF(1mL)填充。將管密封並將反應混合物在80℃下攪拌1h。將揮發物在減壓下除去。將殘餘物經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：水中0.25% NH₄HCO₃溶液，CH₃CN)進行純化以給出化合物C41(15mg，13%)。

在化合物C51的合成中，將反應混合物在室溫攪拌過夜。

在化合物C58和C65的合成中，將反應混合物在110℃下攪拌16小時，並且反應的溶劑係DMF。

程序G

在中間體I13(250mg，0.73mmol)、N-環丙基硫脲(試劑a)(75.9mg，0.65mmol)和Et₃N(0.15mL，1.09mmol)在CH₃CN(5mL)中的溶液在110℃下攪拌5h。將揮發物在減壓下除去，並將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷至EtOAc：EtOH：NH₃(3：1：0.02))進行純化以得到3-環丙基-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-氫硫基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I75)(178mg，62%)。

對於化合物C64的合成，使用DBU代替Et₃N並將反應混合物在80℃下攪拌5天。

在化合物C71的合成中，將反應混合物在室溫攪拌過夜。

在化合物C72的合成中，將反應混合物在110℃下攪拌過夜。

將硫光氣(44.4μL，0.56mmol)添加至中間體I75(178mg，0.45mmol)在1,4-二

(3mL)中的懸浮液中。將反應混合物在室溫攪拌15min，並在110℃下攪拌3h。將揮發物在減壓下除去，並將殘餘物不經進一步純化而用於下個步驟。

將粗製中間體I76、4-甲氧基苄胺(試劑b)(235μL，1.80mmol)和Et₃N(250μL，1.80mmol)溶解於n-BuOH(3mL)中，並將反應混合物在110℃下攪拌1h。將揮發物在減壓下除去，並將殘餘物藉由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：水中0.25% NH₄HCO₃溶液，MeOH)進行第二次純化以得到化合物C70(58.5mg，26%)。

程序H

將微波管用中間體I23(250mg，0.52mmol)在乾CH₃CN(5mL)和4-甲氧基苄胺(試劑a)(0.68mL，5.17mmol)中的溶液填充。將管密封並將反應混合物在90℃下攪拌5h。將溶劑在減壓下蒸發，並將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至100% EtOAc)進行純化以給出呈米黃色粉末的化合物C36(254mg，84%)。

將4種異構物(兩種鏡像異構物及其對應的旋轉異構物)經由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO₂，EtOH+0.4% i-PrNH₂)分離產生化合物C36a(58mg，19%)、化合物C36b(33mg，11%)、化合物C36c(30mg，9%)和化合物C36d(54mg，18%)。

對於化合物C95的合成，在純淨條件下用20當量的NH₃進行反應。將反應混合物在110℃下攪拌30天。

程序I

條件A

將中間體I26(255mg，496μmol)、6-氯吲哚-2-甲酸(試劑a)(100mg，0.51mmol)、Et₃N(0.3mL，2.16mmol)和HBTU(185mg，0.49mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。將混合物載入在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中60%至100% EtOAc，然後至EtOAc中25% EtOH)進行純化。將殘餘物在CH₃CN(約5mL)中研磨，過濾出並在50℃下在真空下乾燥過夜以得到呈白色粉末的化合物C79(26mg，11%)。

在化合物C60的合成中，Et₃N被DIPEA替換。

條件B

將中間體I26(247mg，0.48mmol)、4-溴-3-氟苯甲醯氯(試劑a)(148mg，0.62mmol)和Et₃N(0.33mL，2.40mmol)在DCM(2mL)和DMF(2mL)中的混合物在室溫下攪拌2h。將混合物載入在二氧化矽筒上並藉由進行純化快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中從75%至100% EtOAc，然後EtOAc中從0%至25% EtOH)。將殘餘物在CH₃CN(5mL)中研磨並將白色粉末過濾出並在真空下乾燥過夜以給出化合物C69(28mg，12%)。

在化合物C106、C115、C116、C117和C118的合成中，DCM不用做助溶劑。

程序J

將中間體I27(3.75g，5.97mmol)、3,4-二氯苯甲醯氯(試劑a)(1.31g，6.27mmol)和Et₃N(4.15mL，29.8mmol)在DCM(75mL)中的混合物在室溫攪拌30min。將混合物載入在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中50%至100% EtOAc，然後EtOAc中0%至100% EtOAc/EtOH(3：1))進行純化以給出呈白色粉末的化合物C76(2.06g，75%)。

程序K

將中間體I28(500mg，1.60mmol)、4-胺基-1-甲烷磺醯基哌啶(試劑a)(371mg，2.08mmol)、Et₃N(0.25mL，1.76mmol)和乾CH₃CN(10mL)的混合物在密封管中在80℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫並將沈澱物過濾出以得到呈白色粉末的三級丁基3-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基-2-硫代-2,3,4,5,6,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(1H)-甲酸酯(中間體I77)(617mg，87%)。

在密封管中，將HCl(6M，在i-PrOH中，2.83mL，17mmol)添加至中間體I77(617mg，1.39mmol)在i-PrOH(15mL)中的溶液中。將反應混合物在80℃下攪拌30min，然後允許冷卻至室溫。將沈澱物過濾出並用DIPE洗滌以給出呈白色粉末的3-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-2-硫代-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮鹽酸鹽(中間體I78)(370mg，70%)。

將中間體I78(370mg，0.97mmol)溶解於DCM(5mL)和水(5mL)的混合物中。添加3,4-二氯苯甲醯氯(試劑b)(220mg，1.02mmol)，隨後經10min的時間分批添加Na₂CO₃(206mg，1.94mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。將沈澱物過濾出，用DIPE洗滌並在真空下乾燥以得到呈白色固體的7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-2-硫代-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(中間體I79)(180mg)。

在C68的合成中化合物，使用2-MeTHF代替DCM作為有機溶劑。

將微波小瓶用在乾1,4-二

(3mL)中的中間體I79(180mg，0.35mmol)填充。添加硫光氣(34μL，0.44mmol)並將反應混合物在室溫攪拌30min，然後在100℃下攪拌30min。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮以得到2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-[1-(甲烷磺醯基)哌啶-4-基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I80)。

在密封管中，將中間體I80溶解於n-BuOH(3mL)和4-甲氧基苄胺(試劑c)(0.14mL，1.05mmol)中並添加Et₃N(0.097mL，0.70mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌30min並將反應混合物冷卻至室溫。將沈澱物過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並將沈澱物過濾。將濾液載入在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：0%至100% EtOAc/EtOH 3：1+0.2% MeOH/NH₃(7N)庚烷中)進行純化。經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將殘餘物溶解於MeOH中並在減壓下濃縮，在DIPE中研磨，過濾並在真空下乾燥以得到呈白色粉末的化合物C66(68mg，31%)。

程序L

在壓力管中，將中間體I30(500mg，1.30mmol)、4-(甲基磺醯基)苯胺(試劑a)(295mg，1.69mmol)、Et₃N(0.2mL，1.43mmol)和乾CH₃CN(7.3mL)的混合物在80℃下攪拌16h。將混合物冷卻至室溫並將沈澱物過濾出並在真空下乾燥以得到7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-[4-(甲烷磺醯基)苯基]-2-氫硫基亞基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(中間體I81)(287mg，43%)。

在化合物C87和C88的合成中，將反應混合物在60℃下攪拌16小時。

在化合物C111和C112的合成中，將反應混合物在室溫攪拌1小時。

當沒有觀察到沈澱物時，將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。然後，將粗製混合物藉由快速柱層析法進行純化。

將微波小瓶用在乾1,4-二

(4.35mL)中的中間體I81(275mg，0.54mmol)填充。添加硫光氣(47μL，0.59mmol)並將反應混合物在室溫攪拌30min並在100℃下攪拌30min。將反應混合物冷卻至室溫，載入在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc) 進行純化以得到呈白色固體的2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-[4-(甲烷磺醯基)苯基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I82)(200mg，72%)。

將微波小瓶用中間體I82(100mg，0.20mmol)、4-甲氧基苄胺(試劑b)(28μL，0.22mmol)、Et₃N(41μL，0.29mmol)和乾CH₃CN(3mL)填充，在100℃下攪拌1h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物在水和DCM之間分配。分離各層並將有機相乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將產物從CH₃CN結晶，過濾出並在真空下乾燥以給出呈白色固體的化合物C84(54mg，45%)。

在化合物C77、C78、C83、C85、C87、C88、C93和C120的合成中，反應混合物的溶劑係n-BuOH。

在化合物C93的合成中，將反應混合物在110℃下攪拌過夜。

在化合物C96、C99、C102、C108、C111、C125、C127、C131、C143、C144、C148、C156、C160、C162、C210、C219和C220的合成中，將反應混合物在80℃下攪拌16小時。

對於化合物C77和C78，一旦反應完成，將反應混合物冷卻至室溫並將殘餘物溶解於DCM中。將混合物過濾並將濾液載入在二氧化矽筒上。將混合物藉由快速柱層析法和/或藉由製備型HPLC純化。將殘餘物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥。

反應完成後，將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物在DCM與水之間分配。將有機層分離，乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法和/或藉由製備型HPLC純化。將殘餘物最終在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到所希望的產物。對於化合物C74、C85、C87、C88、C96、C156、C160和C162，按照此程序。

反應完成後，將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法和/或藉由製備型HPLC純化。將殘餘物最終在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到所希望的產物。對於化合物C83、C93、C99、C102、C108、C111、C112、C119、C120、C121、C126、C131、C143、C144、C210、C219和C220的合成，按照此程序。

反應完成後，將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物在MeOH中研磨在室溫並攪拌10min。將沈澱物過濾出，用DIPE洗滌並在真空下乾燥。對於化合物C125和C127的合成，按照此程序。

程序M

向化合物C74(158mg，0.26mmol)在THF(3.3mL)和H₂O(1.6mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(21.8mg，0.52mmol)。將反應混合物在室溫攪拌16h並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水中。添加HCl(1M，在H₂O中，0.52mL，0.52mmol)並將混合物在室溫攪拌1h。將產物過濾出並用CH₃CN和DIPE洗滌。將產物在真空下乾燥以給出呈白色固體的化合物C75(75mg，50%)。

在化合物C254和C280的合成中，將混合物用2-MeTHF萃取，並將有機層在減壓下濃縮。將殘餘物在CH₃CN中研磨，過濾出並在真空下乾燥。

程序N

將7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-3-(哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I83)(58mg，0.11mmol)、甲烷磺醯氯(9.93μL，0.13mmol)和Et₃N(59.3μL，0.43mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室溫下攪拌1h。將揮發物在減壓下除去，並將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷至EtOAc)進行純化以得到化合物C83(22.8mg，34%)。

程序O

在乙基酯和甲基酯中間體的存在下進行反應順序，但是將化合物C94分離為純產物。

向中間體I36和I37(44mg)在EtOH(0.60mL)中的溶液中添加N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-胍2TFA(20.1mg，49.4μmol)，隨後添加DBU(24.6μL，0.17mmol)，並將反應混合物在室溫攪拌3天。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM/MeOH，100：0至95：5)進行第二次純化以給出呈白色固體的化合物C94(17mg)。

程序P

在甲基和酯中間體的存在下進行反應順序。

將中間體I36和I37(1.01g)以及NH₄OAc(0.92g，11.9mmol)的混合物溶解於EtOH(6.95mL)中。將反應混合物在室溫攪拌1h並在50℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM/EtOAc，0：1至1：0)進行純化以得到呈黃色固體的甲基-和乙基-5-胺基-1-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I84)的混合物(836mg)。

將中間體I84(836mg)和NMM(0.53mL，4.78mmol)的混合物溶解於乾DCM(5.0mL)中。將混合物在冰浴中冷卻，並在0℃下滴加硫光氣 (0.19mL 2.39mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2h。將混合物載入在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(流動相梯度：庚烷/EtOAc，100：0至1：1)進行純化以得到呈黃色泡沫的甲基-和乙基-1-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(4-氟苯基)-5-異硫氰醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I85)的混合物(834mg)。

在密封管中，將中間體I85(500mg)、4-(甲基磺醯基)苯胺(試劑a)(237mg，1.36mmol)、Et₃N(0.16mL1.15mmol)和乾CH₃CN(6.0mL)在80℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷/EtOAc，100：0至0：100)進行純化。將殘餘物在MeOH中研磨，過濾並在真空下乾燥以得到呈白色固體的(3,4-二氯苯基)[6-(4-氟苯基)-3-[4-(甲烷磺醯基)苯基]-2-氫硫基亞基-2,3,4,5,6,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(1H)-基]甲酮(中間體I86)(366mg)。

將微波管用中間體I86(366mg，605μmol)和1,4-二

(4.2mL)填充。將管在N₂氣氛下密封並添加硫光氣(47.8μL，605μmol)。將反應混合物在室溫攪拌30min，然後在110℃下攪拌另外的30min。將混合物冷卻至室溫並載入在二氧化矽筒上。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷/EtOAc，100：0至0：100)進行純化以得到呈黃色泡沫的[2-氯-6-(4-氟苯基)-3-[4-(甲烷磺醯基)苯基]-4,5,6,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(3H)-基](3,4-二氯苯基)甲酮(中間體I87)(367mg，定量)。

在N₂氣氛下將微波管用在中間體I87(194mg，0.32mmol)在乾CH₃CN(6mL)、4-甲氧基苄胺(試劑b)(62.6μL，479μmol)和Et₃N(66.7μL，479μmol)中的溶液填充。將微波管密封並將反應混合物在110℃下攪拌16h。將反應混合物傾倒入水(10mL)中並將懸浮液在室溫攪拌5h。將白色固體過濾出，用DIPE洗滌並在真空下乾燥16h以給出化合物C109(181mg，80%)。

將鏡像異構物藉由Prep SFC(固定相：Chiralpak Diacel AS 20 x 250mm，流動相：CO₂，EtOH+0.4% i-PrNH₂)分離以得到呈灰白色固體的化合物C109a(64mg，29%)和化合物C109b(69mg，31%)。

對於化合物C110的合成，在不存在Et₃N的情況下，進行反應。

程序Q

在密封管中，中間體I30(500mg，1.27mmol)、3-胺基-4-甲基吡啶(試劑a)(182mg，1.65mmol)、Et₃N(0.19mL，1.40mmol)和乾CH₃CN(7.2mL)的混合物在80℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOH/EtOAc(1：3))進行純化。將殘餘物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈黃色固體的7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氫硫基亞基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(中間體I88)(527mg，93%)。

對於化合物C128和C130的合成，將反應混合物冷卻至室溫並將沈澱物過濾出，用DIPE洗滌並在真空下乾燥。

在0℃下，向中間體I88(527mg，1.19mmol)在乾DMF(4.7mL)中的溶液中添加DBU(211μL，1.41mmol)和MeI(80.7μL，1.30mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30min並將反應用NaHCO₃的飽和水溶液淬滅。分離各層並將水相用2-MeTHF萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈淡黃色泡沫的7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)-2-(甲基氫硫基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I89)(431mg，79%)。

將粗製混合物藉由在CH₃CN中研磨純化。將固體過濾出並在真空下乾燥以得到所希望的產物。在化合物C128和C130的合成中，應用此純化步驟。

將中間體I89(100mg，217μmol)在乾DCM(3mL)中的溶液冷卻至0℃，並添加m-CPBA(58.3mg，0.26mmol，77%純度)。將反應混合物在此溫度攪拌1h。添加K₂CO₃(136mg，0.98mmol)並將混合物在室溫攪拌30min。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以得到呈白色泡沫的7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(甲烷亞磺醯基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I90)(103mg，定量)。

將微波小瓶用在乾1,4-二

(2.1mL)中的中間體I90(103mg，217μmol)、4-甲氧基苄胺(試劑b)(42.5μL，0.33mmol)、DIPEA(48.6μL，0.28mmol)和DMAP(2.37mg，19.4μmol)填充。將反應混合物在50℃下攪拌16h，冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將殘餘物溶解於MeOH中並在減壓下濃縮以得到呈白色固體的化合物C113(43mg，36%)。

對於化合物C114的合成，將反應混合物在110℃下攪拌1小時。

對於化合物C134的合成，在不存在DIPEA的情況下，進行該反應。

對於化合物C130的合成，將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化。

程序R

在壓力管中，將中間體I30(1.00g，2.60mmol)、乙基4-胺基苯甲酸酯(試劑a)(569mg，3.37mmol)和Et₃N(397μL，2.86mmol)在乾CH₃CN(14.7mL)的混合物在80℃下攪拌16h。將該反應混合物冷卻至室溫。將沈澱物過濾出並在真空下乾燥以得到呈黃色固體的乙基4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)苯甲酸酯(中間體I91)(984mg，75%)。

在密封管中，向中間體I91(667mg，1.32mmol)在乾1,4-二

(15.4mL，180mmol)中的溶液中添加硫光氣(115μL，1.46mmol)。將反應混合物在室溫攪拌30min並在100℃下攪拌10min。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由進行純化柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)快速以得到呈白色泡沫的乙基4-(2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯甲酸酯(中間體I92)(670mg，定量)。

在密封管中，中間體I92(670mg，1.32mmol)、4-甲氧基苄胺(試劑b)(207μL，1.59mmol)、Et₃N(0.37mL，2.64mmol)和乾CH₃CN(15mL)的混合物在80℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈白色泡沫的乙基4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯甲酸酯(中間體I93)(691mg，86%)。

將中間體I93(691mg，1.14mmol)溶解於THF(14.3mL)和水(7.1mL)中。添加LiOH.H₂O(95.5mg，2.28mmol)並將反應混合物在室溫攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水中。添加HCl(1M，在H₂O中，2.3mL，2.3mmol)並將混合物在室溫攪拌10min。將固體過濾出並在真空下乾燥。將殘餘物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥。藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc/EtOH(3：1，具有2% AcOH))進行純化。將殘餘物在CH₃CN中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯甲酸(中間體I94)(466mg，71%)。

在密封管中，中間體I94(100mg，173μmol)在CH₃CN(3mL)和CDI(42.0mg，0.26mmol)的混合物在50℃下攪拌1h。將反應混合物冷卻至室溫並添加甲胺(試劑c)(6.43mg，207μmol)和DBU(50μL，0.34mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc/EtOH(3：1))進行純化以給出呈白色粉末的化合物C129(78mg，76%)。經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行另一純化。將殘餘物溶解於MeOH中並在減壓下濃縮。將產物在DIPE中研磨，過濾並在真空下乾燥以給出呈白色固體的化合物C129(17mg，17%)。

程序S

將中間體I42鹽酸鹽(300mg，752μmol)在乾DCM(3mL)和乾DMF(1.5mL)在中的溶液添加至1-苯并呋喃-5-甲酸(試劑a)(142mg，876μmol)、乾Et₃N(0.9mL，6.48mmol)和HBTU(340mg，897μmol)在乾DCM(3mL)中的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物載入在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中60%至100% EtOAc，然後EtOAc中0%至25% EtOH)純化。將殘餘物在MeOH中研磨(約25mL)並過濾以給出化合物C132(210mg，55%)。

對於化合物C152和C221的合成，在不存在HBTU和DMF的情況下，進行該反應。

對於化合物C151、C155、C164、C165、C181、C182、C184、C191、C193、C194、C222、C223、C224、C225的合成，在不存在DMF的情況下，進行該反應。

將粗製混合物藉由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。對於化合物C133、C147、C163、C164、和C165，將產物在水相中沈澱並過濾出。

將化合物C137從CH₃CN結晶並過濾出。

程序T

在微波管中，在N₂氣氛下，向中間體I45-(R)(100mg，0.17mmol，89%純度)在乾CH₃CN(2.0mL)中的溶液中添加異丙胺(試劑a)(0.15mL，1.78mmol)。將管密封並將反應混合物在110℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫，並將白色結晶過濾出並用水和DIPE洗滌以給出化合物C142(65mg)。

對於化合物C146、C150和C198，在DIPEA(10當量)的存在下進行該反應。

對於化合物C207，反應在Et₃N(2當量)的存在下，在80℃下進行4天。

以下後處理用於化合物C145。將反應混合物冷卻至室溫並將混合物用MeOH稀釋。將結晶過濾出並用水和DIPE洗滌以得到所希望的產物。

對於化合物C146、C198和C207，將粗製混合物經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將殘餘物在DIPE中研磨並過濾。

對於化合物C199，將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至10% MeOH)進行純化。將殘餘物從MeOH結晶，過濾出，用DIPE洗滌並在真空下乾燥。

程序U

將壓力管用在乾CH₃CN(7mL)中的中間體I43-(R)(500mg，1.24mmol)、4-(1H-吡唑-1-基)苯胺(257mg，1.61mmol)和Et₃N(0.26mL，1.86mmol)填充。將反應混合物在80℃下攪拌16h。將混合物冷卻至室溫並將混合物在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化。將殘餘物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的(6R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氫硫基亞基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(中間體I95)(490mg，77%)。

在化合物C292的合成中，使用DBU代替Et₃N。

對於化合物C340a和C340b的合成，將反應混合物在90℃下攪拌17天。

對於化合物C153，將反應混合物冷卻至室溫，並將固體過濾出並用水和DIPE洗滌。

將壓力管用在乾1,4-二

(11mL)中的中間體I95(490mg，0.96mmol)填充。添加硫光氣(83.1μL，1.05mmol)並將反應混合物在室溫攪拌30min，然後在100℃下攪拌10min。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到(6R)-2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I96)(200mg，41%)。

對於化合物C153、C183、C226、C227、C228、C233、C234、C236、C279、C281、C293、C300a、C300b、C308、C308a、C308b、C314a、C314b、C340a和C340b的合成，將反應混合物在室溫攪拌30min然後在110℃下攪拌1小時。

將微波小瓶用中間體I96(200mg，0.39mmol)、異丙胺(67μL，0.78mmol)、Et₃N(108μL，0.78mmol)和乾CH₃CN(3.9mL)填充。將反應混合物在80℃下攪拌16h。將混合物冷卻至室溫並將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化。將殘餘物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以給出呈白色固體的化合物C166(115mg，55%)。

在化合物C230的合成中，使用DIPEA代替Et₃N。

在化合物C153和C183的合成中，將反應混合物在110℃下攪拌2h。

在化合物C228、C233、C234、C236、C279、C281、C287、C292、C293、C300a、C300b、C308、C308a、C308b、C314a、C314b、C331、C335、C340a、和C340b的合成中，在不存在Et₃N的情況下，進行該反應。

對於化合物C183和C323，將混合物在減壓下部分蒸發，並將白色固體過濾出並用水和DIPE洗滌。

對於以下化合物，將後處理進行修飾：化合物C206、C229、C230、C254、C273、C274、C318和C322。將該反應混合物冷卻至室溫。將混合物在減壓下濃縮並按照以下描述的程序純化，或在純化之前進行後處理。後處理：將混合物冷卻至室溫並將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物在水與2-MeTHF之間分配。分離各層並將有機相乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。純化：藉由快速柱層析法(二氧化矽)和/或藉由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將殘餘物最後在DIPE中研磨，過濾並在真空下乾燥。同樣，如果可能，將殘餘物從CH₃CN結晶，過濾出並在真空下乾燥。

對於化合物C267，將反應混合物冷卻至室溫並將沈澱物過濾出，用DIPE洗滌並在真空下乾燥。

在經由製備型SFC的第二次純化後，獲得化合物C287。

程序V

將壓力管用在乾CH₃CN(71mL)中的中間體I43-(R)(5.00g，12.5mmol)、4-胺基-N-甲基苯甲醯胺(2.44g，16.3mmol)和Et₃N(4.3mL，31.3mmol)填充。將反應混合物在95℃下攪拌16h。將溶劑在減壓下除去，並將粗製混合物溶解於DCM(50mL)中。靜置，將產物結晶並過濾出並用DCM洗滌以得到4-[(6R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-氫硫基亞基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基]-N-甲基苯甲醯胺(中間體I97)(5.02g，79%)。

在壓力管中，將中間體I97(5.83g，11.58mmol)懸浮於乾1,4-二

(64mL)中並添加硫光氣(1.24mL，16.2mmol)。將反應容器在N₂氣氛下密封，並將反應混合物在室溫攪拌30min，然後在110℃下攪拌1h。將混合物冷卻至室溫並將固體過濾出，用1,4-二

和DIPE洗滌。將產物在真空下在40℃下乾燥16h以得到呈黃色泡沫的4-[(6R)-2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基]-N-甲基苯甲醯胺(中間體I98)(4.3g，67%)。將濾液裝在二氧化矽筒上並將混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈白色固體的第二批中間體I98(1.45g，24%)。

在壓力管中，向中間體I98(150mg，0.27mmol)在乾CH₃CN(1.5mL)中的懸浮液中添加(R)-2-甲基吡咯啶(試劑a)(0.27mL，2.67mmol)。將管在N₂氣氛下密封並將反應混合物在90℃下攪拌16h。在減壓下蒸發溶劑。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM/MeOH,100：0至90：10)進行純化。將殘餘物在中CH₃CN和DIPE結晶並過濾出以給出呈白色固體的化合物C252(85mg，56%)。

對於化合物C251、C277、C278、C282、C283、C284、C302、C303、C306、C311、C312、C316、C320、C321、C333、C334、C336、C337、 C342、C343、C347、C348、C349、C350、C351、C352和C353的合成，將DIPEA(2至5當量)添加至反應混合物中。

16小時後當反應未完成時，將反應混合物攪拌更長的時間(有時數天)。

對於化合物C258、C276、C282、C283、C303、C330、C332、C334和C337，將反應混合物冷卻至室溫並發生結晶。將固體過濾出，用水洗滌並在真空下乾燥。

程序W

在密封管中，向中間體I56(108mg，168μmol，82%純度)在乾CH₃CN(1mL)中的溶液中添加異丙胺(76.0μL，885μmol)。將反應混合物在110℃下攪拌2h並冷卻至室溫。將白色固體過濾出並用水和DIPE洗滌以給出化合物C154(39mg，42%)。

將鏡像異構物經由Prep SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20 x 250mm，流動相：CO₂,EtOH+0.4% i-PrNH₂)分離以給出(*R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(異丙基胺基)-5-甲基-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物C154a)(30mg，33%)和(*S)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(異丙基胺基)-5-甲基-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物C154b)(25mg，27%)(兩者均為白色固體)。

程序X

將微波管用在CH₃CN(10mL)中的中間體I70(300mg，582μmol)填充。添加CDI(142mg,.873μmol)，並將反應混合物在50℃下攪拌1h。將反應混合物冷卻至室溫，並且添加甲胺(試劑a)(21.7mg，698μmol)和DBU(174μL，1.16mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1h，冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至10% MeOH)進行純化以給出呈白色固體的化合物C157(196mg，64%)。

將產物最終在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥。

將化合物C178、C214和C266藉由Prep SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO₂，i-PrOH+0.4% i-PrNH₂)進行純化。

程序Y

將3,4-二氯苯甲醯氯(試劑a)(124mg，0.59mmol)添加至中間體I64和DIPEA(464μL 2.69mmol)在DCM(50mL)中的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物在減壓下濃縮，並將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中30%至100% EtOAc，然後EtOAc中0%至25% EtOH)進行純化。將產物在真空下在50℃下乾燥過夜以給出呈白色粉末的化合物C158(176mg，76%，經2步驟)。

將鏡像異構物經由Prep SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20 x 250mm，流動相：CO₂,EtOH+0.4% i-PrNH₂)進行純化以得到化合物C158a(65mg)和化合物C158b(56mg)。

程序Z

將微波小瓶用中間體I67(200mg，326μmol)、3-(三級丁氧基羰基胺基)吡咯啶(試劑a)(72.8mg，0.39mmol)、Cs₂CO₃(212mg，0.65mmol)和1,4-二

(6mL)填充。將混合物用N₂吹掃5min。添加XantPhos Pd G3(30.9mg，32.6μmol)並將小瓶密封。將反應混合物在95℃下攪拌16h，冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc/EtOH(2：1))進行純化。將產物從CH₃CN結晶，過濾並在真空下乾燥以給出呈白色固體的化合物C161(90mg，38%)。

程序AA

條件A

在微波小瓶中，將中間體I68(25.0mg，47.0μmol)、4-(三丁基甲錫烷基)噻唑(試劑a)(36.3mg，93.0μmol)和Pd(PPh₃)₄(5.50mg，4.7μmol)溶解於1,4-二

(3mL)中。將該反應混合物在微波中在160℃下加熱15min。將反應混合物用MeOH(30mL)稀釋並過濾。將粗製混合物經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：水中0.25% NH₄HCO₃溶液，CH₃CN)進行純化以得到化合物C170(97.6mg，65%)。

對於化合物C171的合成，將反應混合物在160℃下微波1h。

條件B

將微波小瓶用中間體I68(250mg，466μmol)、甲基-3-

啉甲酸酯(試劑a)(81.2mg，559μmol)、Cs₂CO₃(304mg，0.93mmol)和1,4-二

(5mL)填充。將混合物用N₂吹掃5min。添加N-XantPhos Pd G3(44.2mg，46.6μmol)並將小瓶密封。將反應混合物在130℃下攪拌30min。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化。經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將殘餘物溶解於MeOH中並將混合物在減壓下蒸發。將產物在DIPE中研磨，過濾並在真空下乾燥以得到呈淡黃色固體的化合物C179(73mg，26%)。

將合成化合物C185的後處理進行修飾：將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物在水和DCM之間分配。分離各層並將有機相乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將粗製混合物經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將殘餘物溶解於MeOH中並在減壓下濃縮。將產物在CH₃CN中研磨，過濾出並在真空下乾燥。

條件C

將中間體I68(200mg，0.37mmol)、1-boc-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(試劑a)(132mg，0.45mmol)、Cs₂CO₃(365mg，1.12mmol)和Pd(PPh₃)₄(44.0mg，37.0μmol)溶解於1,4-二

(3mL)和水(0.2mL)中。將該反應混合物在微波中在160℃下加熱20min。將反應混合物過濾並經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：水中0.25% NH₄HCO₃溶液，CH₃CN)進行純化以得到化合物C186(57.1mg，29%)。

程序AB

將中間體I69(150mg，0.26mmol)、2-溴噻唑(試劑a)(63.3mg，0.39mmol)、Cs₂CO₃(251mg，0.77mmol)和Pd(PPh₃)₄(30.3mg，25.7μmol)在1,4-二

(3mL)和水(0.2mL)中的混合物在120℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋並過濾。將濾液經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：水中0.25% NH₄HCO₃溶液，CH₃CN)進行純化以得到化合物C238(71.8mg，52%)。

程序AC

條件A

將中間體I73(250mg，0.45mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(試劑a)(222mg，0.91mmol)、Cs₂CO₃(444mg，1.36mmol)和Pd(PPh₃)₄(53.6mg，45μmol)溶解於1,4-二

(3mL)和水(0.2mL)中。將該反應混合物在微波中在160℃下加熱15min。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：水中0.25% NH₄HCO₃溶液，CH₃CN)進行純化以得到化合物C189(45.9mg，17%)。

條件B

將微波小瓶用中間體I73(200mg，0.36mmol)、3-氧雜環丁胺(試劑a)(31.9mg，436μmol)、Cs₂CO₃(237mg，0.73mmol)和1,4-二

(3mL)填充。將混合物用N₂吹掃5min。添加XantPhos Pd G3(34.5mg，36.3μmol)並將小瓶密封。將反應混合物在130℃下攪拌20min。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物在水和DCM之間分配。分離各層並將有機層乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將粗製混合物經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將殘餘物溶解於MeOH中並在減壓下濃縮。將產物在CH₃CN中研磨，過濾並在真空下乾燥以給出呈白色固體的化合物C190(28mg，14%，96%純度)。

條件C

在微波小瓶中，將中間體I73(119mg，208μmol)溶解於脫氣的1,4-二

(3mL)中。添加Pd(PPh₃)₄(24.5mg，20.8μmol)和1-甲基-2-(三丁基甲錫烷基)-1H-咪唑(試劑a)(154μL，415μmol)並將管在N₂氣氛下密封。將反應混合物在160℃下加熱15min。將反應用MeCN稀釋並過濾。經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：水中0.25% NH₄HCO₃溶液，CH₃CN)進行純化以給出呈白色固體的化合物C192(33mg，29%)。

條件D

將微波小瓶用中間體I73(200mg，363μmol)、(S)-3-羥基吡咯啶(試劑a)(34.8mg，0.40mmol)、Cs₂CO₃(237mg，727μmol)和1,4-二

(3mL)填充。將混合物用N₂吹掃5min。添加Xantphos Pd G3(34.5mg，36.3μmol)並將小瓶密封。將反應混合物在80℃下攪拌2h。將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物在水與DCM之間分配。分離各層並將有機相乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化。將殘餘物在CH₃CN中研磨，過濾出並在真空下乾燥以給出呈黃色固體的化合物C200(130mg，64%)。經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將殘餘物溶解於MeOH中並在真空中濃縮。將產物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的化合物C200(35mg，17%)。

對於化合物C202的後處理係不同的：將殘餘物在水與2-MeTHF之間分配。分離各層並將有機相乾燥(MgSO₄)，過濾並濃縮條件E

將微波小瓶用在EtOH(2mL)中的中間體I73(100mg，182μmol)、吡咯啶-2-基甲醇(試劑a)(27.6mg，273μmol)、K₃PO₄(78.7mg，0.36mmol)、CuI(3.46mg，18.2μmol)、4,7-二甲氧基-1,10-啡啉(配位基)(4.50mg，18.2μmol)填充。將反應混合物在80℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物用DCM稀釋並經CeliteR過濾並用DCM洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將粗製混合物經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將殘餘物溶解於MeOH中並在減壓下濃縮。將產物在DIPE中研磨，過濾並在真空下乾燥以給出呈白色固體的化合物C215(16mg，15%)。

程序AD

將微波管用中間體I70(100mg，194μmol)和CDI(47.2mg，0.29mmol)在乾CH₃CN(3.3mL)中的混合物填充。將管密封並將反應混合物在50℃下攪拌1h。添加胺基乙醛二甲基縮醛(25.4μL 233μmol)和DBU(58.0μL，0.39mmol)並將反應混合物在50℃下攪拌1h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至10% MeOH)進行純化以得到呈白色固體的(R)-4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(異丙基胺基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)苯甲醯胺(中間體I99)(108mg，92%)。

將中間體I99(54.0mg，89.6μmol)、NH₄OAc(41.5mg，538μmol)和乙酸(1.5mL，26.2mmol)的混合物在回流下攪拌6h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：水中0.25% NH₄HCO₃溶液，CH₃CN)進行純化以給出呈輕微棕色固體的化合物C195(7mg，15%)和化合物C196(7mg，14%)。

程序AE

向中間體I70(131mg，254μmol)在乾DCM(1.63mL)中的溶液中添加草醯氯(44.3μmol，051mmol)隨後添加2滴DMF。將反應混合物在室溫攪拌30min並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH₃CN(6mL)中並過濾。將濾液照原樣用於下個步驟。

向(*R)-4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(異丙基胺基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯甲醯氯(中間體I100)在CH₃CN中的粗製溶液中添加乙二胺(17.0μL，254μmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中1%至15%(MeOH中NH₃))進行純化。將殘餘物在DIPE中研磨並將懸浮液超音波處理15min。將粉末過濾並在真空下乾燥過夜以給出化合物C197(42mg，28%)。

程序AF

在微波管中，將7-(3-溴-4-氯苯甲醯基)-3-[4-(甲烷磺醯基)苯基]-2-[(丙-2-基)胺基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I101)(201mg，347μmol)、環丙基三氟硼酸鉀(86mg，0.58mmol)、Pd(dppf)Cl₂(34mg，46.5μmol)和Cs₂CO₃(352mg，1.08mmol)在水(0.8mL)和1,4-二

(10mL)中的混合物在100℃下加熱45min。將該反應用水(20mL)進行淬滅。分離各層並將水相用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化。將殘餘物(60mg)經由Prep SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20 x 250mm，流動相：CO₂，EtOH+0.4% i-PrNH₂)進行純化。將產物在EtOH中重結晶以得到呈白色粉末的化合物C225(36mg，20%)。

程序AG

條件A

將微波小瓶用中間體I74(218mg，365μmol)、3,5-二甲基異

唑-4-硼酸(試劑a)(56.6mg，0.40mmol)、K₃PO₄(158mg，0.73mmol)、甲苯(820μL)、EtOH(208mL)、和水(365μL)填充。將混合物用N₂吹掃5min並添加Pd(PPh₃)₄(21.5mg，18.2μmol)。將小瓶密封並將反應混合物在110℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將殘餘物溶解於MeOH中並在減壓下濃縮。將產物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈淡黃色固體的化合物C239(48mg，23%)。

條件B

將中間體I74(200mg，0.33mmol)、2-溴-5-甲基-1,3,4-

二唑(試劑a)(81.8mg，0.50mmol)、Cs₂CO₃(327mg，1.00mmol)和Pd(PPh₃)₄(39.5mg，33.0μmol)溶解於1,4-二

(3mL)和水(0.5mL)中。將反應混合物在120℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋並過濾。將濾液經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：水中0.25% NH₄HCO3溶液，CH₃CN)進行純化以得到化合物C242(68.3mg，37%)。

對於化合物C247的合成，將後處理進行修飾：將反應混合物冷卻至室溫並用水和2-MeTHF稀釋。分離各層並將有機相經Isolute HM-N筒乾燥。將濾液在減壓下蒸發至乾燥，並經由製備型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20 x 250mm，流動相：CO₂，EtOH+0.4% i-PrNH₂)進行純化。

程序AH

將密封管用化合物C254(200mg，384μmol)在CH₃CN(6.70mL)中的溶液、胡寧氏鹼(90.2μL，0.52mmol)和HATU(93.3mg，0.58mmol)填充。將反應混合物在50℃下攪拌1h。將反應混合物冷卻至室溫並添加甲胺(14.3mg，0.46mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌另一小時，冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc/EtOH(3：1))進行純化。經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將殘餘物溶解於MeOH中並在減壓下濃縮。將產物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的化合物C255(66mg，31%)。

程序AI

在密封的管中，向化合物C226(189mg，0.34mmol)在乾CH₃CN(3mL)中的溶液中添加甲胺(105mg，3.39mmol)。將管密封並將反應混合物在80℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫並且觀察到白色沈澱物。將固體過濾出，用水和DIPE洗滌以得到呈白色粉末的化合物C265(176mg，97%)。

程序AJ

向4-甲烷磺醯基環己烷-1-胺(試劑a)(458mg，2.14mmol)在乾CH₃CN(10.1mL)中的混合物中添加Et₃N(0.6mL，4.46mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5min。添加中間體I43-(R)(0.72g，1.79mmol)並將反應混合物攪拌10min並在80℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物在水與2-MeTHF之間分配。分離各層並將有機相乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc/EtOH(2：1))進行純化以得到乙基(2R)-1-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-({[4-(甲烷磺醯基)環己基]胺基甲硫雜醯基}胺基)-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(中間體I102)(679mg，66%)。

在密封管中，將中間體I102(679mg，1.18mmol)和NaOMe(63.6mg，1.18mmol)在乾MeOH(5mL)中的混合物在回流下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc/EtOH(2：1))進行純化以得到(6R)-7-(3,4- 二氯苯甲醯基)-3-[4-(甲烷磺醯基)環己基]-6-甲基-2-氫硫基亞基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(中間體I103)(230mg，37%)。

將密封管用在乾1,4-二

(10.1mL)中的中間體I103(460mg，0.87mmol)填充。添加硫光氣(75.4μL，0.95mmol)並將反應混合物在室溫攪拌30min並在100℃下攪拌10min。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到(6R)-2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-[4-(甲烷磺醯基)環己基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I104)(355mg，77%)。

將微波小瓶用中間體I104(150mg，0.28mmol)、異丙胺(試劑b)(29.1μL，0.34mmol)、Et₃N(78.3μL，0.56mmol)和乾CH₃CN(1.59mL)填充。將反應混合物在80℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，MeOH)進行純化。將殘餘物溶解於MeOH中並在減壓下濃縮。將產物從CH₃CN結晶，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的化合物C262(60mg，38%)。

程序AK

將壓力管用中間體I43-(R)(5.00g，12.5mmol)、4-胺基-N-甲基苯甲醯胺(試劑a)(2.44g，16.3mmol)、Et₃N(4.35mL，31.3mmol)和乾CH₃CN(71mL)填充。將反應混合物在95℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫並將溶劑在減壓下除去。將殘餘物溶解於DCM(50mL)中並放置結晶。將白色結晶過濾出並用少許DCM洗滌以得到4-[(6R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-氫硫基亞基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基]-N-甲基苯甲醯胺(中間體I97)(5.02g，79%)。將濾液在減壓下蒸發，與矽藻土混合並將混合物裝在柱層析上。將混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：DCM中2.5% MeOH)進行純化以得到呈黃色固體的第二批中間體I97(0.81g，12%)。

在壓力管中，將中間體I97(5.83g，11.6mmol)懸浮於乾1,4-二

(64mL)中並添加硫光氣(1.24mL，16.2mmol)。將管在N₂氣氛下密封並將反應混合物在室溫攪拌30min，然後在110℃下攪拌1h。將該反應混合物冷卻至室溫。將沈澱物過濾出並用少許二

和DIPE洗滌。將殘餘物在40℃下在真空下乾燥16h以得到呈黃色粉末的第一批的4-[(6R)-2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基]-N-甲基苯甲醯胺(4.35g，67%，90%純度)。將濾液裝在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈白色固體的第二級分的4-[(6R)-2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基]-N-甲基苯甲醯胺(中間體I98)(1.45g，24%)。

在微波小瓶中，向中間體I98(150mg，267μmol，90%純度)在乾CH₃CN(1.40mL)中的溶液中添加i-PrOH(試劑b)(1.5mL，19.6mmol)，隨後添加NaH(在礦物油中60%分散體，16.0mg，0.40mmol)。將小瓶在N₂氣氛下密封並將反應混合物在90℃下攪拌5天。揮發物在減壓下蒸發，並將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化。將殘餘物從DIPE和CH₃CN結晶。將產物過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色蓬鬆的固體的化合物C289(45mg，32%)。

程序AL

將大的微波(μ-wave)管用在乾CH₃CN(14.2mL)中的中間體I43-(R)(1.00g，2.50mmol)、甲基6-胺基菸酸酯(試劑a)(495mg，3.26mmol)和Et₃N(0.87mL，6.26mmol)填充。將反應混合物在95℃下攪拌5天。將反應混合物載入在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：0%至10% MeOH在DCM)進行純化以得到呈棕色固體的甲基6-[(6R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-氫硫基亞基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基]吡啶-3-甲酸酯(中間體I105)(463mg，34%，92%純度)。

在微波管中在N₂氣氛下，向中間體I105(440mg，0.871mmol)在乾CH₃CN(10mL)中的溶液中添加甲胺(270mg，8.71mmol)。將管密封並將反應混合物在80℃下攪拌2天，將混合物冷卻至室溫並將混合物裝在二氧化矽筒上。將混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至10% MeOH)進行純化。藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：EtOAc/DCM，80：20，然後DCM/MeOH，93：7)進行第二次純化給出呈白色固體的6-[(6R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-2-(甲基胺基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基]-N-甲基吡啶-3-甲醯胺(中間體I106)(0.27g，61%)。

將中間體I106(0.27g，0.53mmol)懸浮於乾1,4-二

(2.94mL)中。添加硫光氣(56.9μL，0.74mmol)和分子篩。將反應容器在N₂氣氛下密封。將反應混合物在室溫攪拌1h，並在110℃下攪拌1h。將混合物冷卻至室溫並載入在二氧化矽筒上。將混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷/EtOAc，100：0至0：100)進行純化以得到呈黃色泡沫的6-[(6R)-2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基]-N-甲基吡啶-3-甲醯胺(中間體I107)(214mg，64%，80%純度)。

在微波管中，向中間體I107(214mg，0.338mmol，80%純度)在乾CH₃CN(1.90mL)中的溶液中添加異丙胺(試劑b)(0.29mL，3.38mmol)。將管在N₂氣氛下密封並將反應混合物在90℃下攪拌16h。將混合物裝在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：從DCM中0%至10% MeOH)進行純化。將殘餘物在CH₃CN和DIPE中研磨，並將固體過濾出以得到呈黃色固體的化合物C304(137mg，77%)。

程序AM

將微波管用在乾CH₃CN(10mL)中的中間體I43-(R)(3.00g，7.513mmol)、4-溴-2-氯苯胺(試劑a)(1.78g，8.27mmol)和Et₃N(1.57mL，11.3mmol)填充。將反應混合物在80℃下攪拌16h。將混合物冷卻至室溫並將溶劑在減壓下除去。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：庚烷/EtOAc)進行純化以得到呈白色粉末的(6R)-3-(4-溴-2-氯苯基)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-2-氫硫基亞基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(中間體I108)(3.8g，90%)。

在壓力管中，將中間體I108(3.8g，6.79mmol)溶解於乾1,4-二

(20mL)中並添加硫光氣(0.73mL，9.51mmol)。將管在N₂氣氛下密封並將混合物在室溫攪拌30min，然後在110℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫並載入在二氧化矽筒上。將混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到(6R)-3-(4-溴-2-氯苯基)-2-氯 -7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I109)(3.1g，81%)。

在微波管中，在N₂氣氛中向中間體I109(3.10g，5.52mmol)在乾CH₃CN(30mL)中的溶液中添加異丙胺(試劑b)(14mL，164mmol)。將管密封並將反應混合物在80℃下攪拌過夜。減壓去除溶劑。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷/EtOAc)進行純化以得到呈白色泡沫的(6R)-3-(4-溴-2-氯苯基)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-2-[(丙-2-基)胺基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I110)(2.75g，85%)。

將中間體I110(1.50g，2.57mmol)、雙(頻哪醇)二硼(1.30g，5.13mmol)、KOAc(529mg，5.39mmol)和Pd(dppf)Cl₂.DCM(212mg，0.26mmol)在1,4-二

(10mL)中的混合物在85℃下攪拌4天。將反應冷卻至室溫並將揮發物在減壓下除去。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷/EtOAc)進行純化以得到{3-氯-4-[(6R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-[(丙-2-基)胺基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基]苯基}硼酸(中間體I111)(633mg，45%)。

將中間體I111(150mg，0.273mmol)、2-溴-1-甲基-1H-咪唑(試劑c)(87.9mg，0.55mmol)和Pd(PPh₃)₄(32.2mg，27.3μmol)溶解於1,4-二

(3mL)和水(0.5mL)中。將反應混合物在120℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並用水(2mL)和2-MeTHF(3mL)稀釋。分離各層並將有機相乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相：庚烷/EtOAc)進行純化以得到化合物C313(100mg，63%)。

程序AN

將中間體I43-(R)(2.20g，5.51mmol)、甲基5-胺基吡啶-2-甲酸酯(試劑a)(1.00g，6.53mmol)和Et₃N(2mL，14.4mmol)在乾CH₃CN(25mL)中的混合物在85℃下攪拌48h。將溶劑在減壓下除去，並將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：從庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈黃色泡沫的甲基5-[(6R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-氫硫基亞基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基]嘧啶-2-甲酸酯(中間體I112)(1.87g，67%)。

在壓力管中，將中間體I112(933mg，1.84mmol)溶解於乾1,4-二

(12mL)中並在N₂氣氛下添加硫光氣(0.24mL，3.13mmol)。將反應容器密封並將反應混合物在室溫攪拌30min，然後在110℃下攪拌1h。將混合物載入在二氧化矽筒上並藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈淺黃色粉末的甲基5-[(6R)-2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基]嘧啶-2-甲酸酯(中間體I113)(502mg，54%)。

在微波管中，在N₂氣氛下向中間體I113(502mg，0.99mmol)在乾CH₃CN(11.5mL)中的溶液中添加異丙胺(試劑b)(0.17mL，1.98mmol)。將管密封並將反應混合物在80℃下攪拌過夜。將溶劑在減壓下蒸發。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc，然後EtOAc中0%至25% EtOH)進行純化以得到呈黃色粉末的甲基5-[(6R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-[(丙-2-基)胺基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基]嘧啶-2-甲酸酯(中間體I114)(400mg，51%，66%純度)。

在微波管中，將中間體I114(150mg，186μmol，66%純度)溶解於乾CH₃CN(1mL)中並添加甲胺(57.9mg，1.86mmol)。將管密封並將反應混合物在80℃下攪拌16h。將混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至10% MeOH)進行純化以得到呈灰白色固體的化合物C328(88mg，86%)和化合物C327的非純級分。將後者經由SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20 x 250mm，流動相：CO₂，EtOH+0.4% i-PrNH₂)進行純化以得到呈輕微黃色固體的純化合物C327(19mg，20%)。

程序AO

將中間體I43-(R)(0.82g，2.07mmol)溶解於CH₃CN(8.4mL)和4-胺基-N-甲基苯磺醯胺(試劑a)(500mg，2.69mmol)中並添加DBU(472mg，3.10mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌5h。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至10% MeOH)進行純化。經由反相HPLC進行第二次純化給出呈淺黃色固體的4-[(6R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-氫硫基亞基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基]-N-甲基苯-1-磺醯胺(中間體I115)(281mg，25%)。

向中間體I115(277mg，0.51mmol)、異丙胺(試劑b)(265μL，3.08mmol)在CH₃CN(1mL)中的溶液中添加TBHP(0.28mL，1.54mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，並在60℃下攪拌24h。將溶劑在減壓下蒸發，並將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(CH₃CN/(NH₄)₂CO₃)進行純化以得到呈白色固體的化合物C339(89mg，31%)。

對於化合物C344和C355的合成，將反應混合物在室溫攪拌過夜。

對於化合物C344，後處理係不同的：將反應用Zn塵淬滅，並將混合物攪拌30分鐘。將混合物經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型 C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。

對於化合物C355，後處理係不同的：將反應用Zn塵淬滅，並將混合物攪拌30min。將揮發物在減壓下除去。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至10% MeOH(具有NH₃))進行純化。將殘餘物在DIPE中研磨，過濾並在真空下乾燥。

程序AP

將壓力管用中間體I43-(R)(1.00g，2.50mmol)、乙基4-胺基苯甲酸酯(試劑a)(548.795mg，3.256mmol)、Et₃N(0.38mL，2.76mmol)和在乾CH₃CN(7.6mL)填充。將反應混合物在80℃下攪拌16h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化。將該殘餘物在DIPE中研磨。將固體過濾出並在真空下乾燥以得到呈淡黃色固體的乙基4-[(6R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-氫硫基亞基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基]苯甲酸酯(中間體I116)(1.1g，85%)。

將壓力管用在乾1,4-二

(4.9mL)中的中間體I116(500mg，0.96mmol)填充。添加硫光氣(83.8μL，1.06mmol)並將反應混合物在室溫攪拌30min，然後在100℃下攪拌10min。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc)進行純化以得到呈黃色泡沫的乙基4-[(6R)-2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基]苯甲酸酯(中間體I117)(460mg，92%)。

將壓力管用在乾CH₃CN(6.40mL)中的雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(試劑b)(171mg，1.36mmol)和Et₃N(0.47mL，3.40mmol)填充。將反應混合物在室溫攪拌5min並添加中間體I117(590mg，1.13mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌48h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至50% EtOAc)進行純化以得到呈白色固體的乙基4-[(6R)-2-[(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基]-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基]苯甲酸酯(中間體I118)(322mg，51%)。

在N₂氣氛下，將中間體I118(322mg，567μmol)懸浮於DMF(4mL)中。添加NaH(在礦物油中60%分散體，27.2mg，0.68mmol)並將反應混合物攪拌10min。滴加MeI(38.9μL，0.62mmol)並將反應混合物在室溫攪拌1 h。將混合物傾倒入冷水中。分離各層並將水相用2-MeTHF萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將殘餘物溶解於MeOH中並在減壓下濃縮以得到乙基4-[(6R)-2-[(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)胺基]-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基]苯甲酸酯(中間體I119)(150mg，45%)。

將中間體I119(150mg，258μmol)溶解於水(0.5mL)和1,4-二

(1.5mL)中。添加氫氧化鋰一水合物(21.6mg，0.52mmol)並將反應混合物在室溫攪拌1h。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物溶解於水中。添加HCl(1M，在H₂O中，0.52mL，0.52mmol)並將混合物用2-MeTHF萃取。將合併的有機萃取物在減壓下濃縮以得到4-[(6R)-2-[(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)胺基]-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基]苯甲酸(中間體I120)(130mg，91%)。

將壓力管用在CH₃CN(4.1mL)中的中間體I120(130mg，235μmol)填充。添加CDI(57.1mg，0.35mmol)並將反應混合物在50℃下攪拌1h。將混合物冷卻至室溫並添加甲胺(8.75mg，0.28mmol)和DBU(70.2μL，0.47mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100% EtOAc/EtOH(2：1))進行純化。將殘餘物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的化合物C345(88mg，66%)。

程序AQ

將中間體I43-(R)(990mg，2.48mmol)溶解於CH₃CN(9mL)和甲基5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(試劑a)(500mg，3.22mmol)中並添加DBU(566mg，3.72mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌5h。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由化快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至5% MeOH)進行純以得到甲基5-[(6R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-氫硫基亞基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(中間體I121)(470mg，37%)。

向中間體I121(450mg，0.88mmol)、異丙胺(試劑b)(456μL，5.31mmol)在CH₃CN(8mL)中的混合物中添加TBHP(368μL，2.66mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌48h。將反應用Na₂S₂O₃的飽和水溶液淬滅。將溶劑在減壓下除去並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至3% MeOH(具有NH₃))進行純化以得到呈淺褐色膠狀物的甲基5-[(6R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-[(丙-2-基)胺基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(中間體I122)(164mg，35%)。

向中間體I122(160mg，0.30mmol)在CH₃CN(5mL)中的溶液中添加甲胺(試劑c)(93.2mg，3.00mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌5h。將溶劑在減壓下除去，並將粗製混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：DCM中0%至10% MeOH(具有NH₃))進行純化以得到呈淺橙色固體的化合物C354(105mg，66%)。

程序AR

將7-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-{1-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I123)(131mg，0.19mmol)和HCl(4M，在1,4-二

，2.5mL，10mmol)在乾1,4-二

(1.5mL)中的混合物在室溫下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製混合物經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將殘餘物溶解於MeOH中並在減壓下濃縮。將產物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以給出呈黃色固體的化合物C107(27mg，27%)。

對於化合物C180，將殘餘物在2-MeTHF與Na₂CO₃的飽和水溶液之間分配。分離各層並將有機相乾燥(MgSO₄)，過濾並在減壓下濃縮。最後將殘餘物經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。

化合物C184經由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AS 20 x 250mm，流動相：CO₂，MeOH+0.4% i-PrNH₂)進行純化。

程序AS

將HCl(6M，在i-PrOH中，5mL，30mmol)添加至(6R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-3-{4-[1-(氧雜環己-2-基)-1H-咪唑-5-基]苯基}-2-[(丙-2-基)胺基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中間體I124)(152mg，0.24mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌過週末。將揮發物在減壓下除去，並將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，流動相梯度：庚烷中0%至100%(EtOAc/EtOH/NH₃，3：1：0.02))進行純化以給出化合物C213(125mg，96%)。

在化合物C263和C315的合成中，反應的溶劑係i-PrOH並且將反應在100℃下進行20min。

4.合成化合物的編號

以下列出的化合物已經藉由製備型SFC和/或藉由製備型HPLC，按照在一般資訊「旋轉異構物、非鏡像異構物和鏡像異構物的分離」中描述之方法之一進行純化：化合物C26a、C26b、C36Aa、C26Ba、C36Aa、C36Bb、C62A、C62Ba、C62Bb、C63A、C63B、C100A、C100B、C101a、C101b、C109A、C109B、C110A、C110B、C154A、C154B、C158A、C158B、C256、C257、 C282、C283、C285、C286、C294、C295、C300a、C300b、C308a、C308b、C311、C312、C314a、C314b、C318、C319、C320、C321、C340a、C340b、C342、C343、C348、C349、C350、C351、C352、C353。

在化合物C287的合成中(程序U)，在與試劑a和b的反應之間未進行與硫光氣的反應。

程序AT

將管用在乾CH₃CN(14mL，269mmol)中的甲基反式-4-胺基環己烷甲酸酯鹽酸鹽(576mg，2.97mmol)填充。添加Et₃N(0.86mL，6.2mmol)並將混合物在RT下攪拌5min。添加I43(1g，2.50mmol)並將混合物在RT下攪拌10min，然後在80℃下攪拌16h。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物在水與Me-THF之間分配。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAc 100/0至0/100)進行純化。將獲得的產物在DIPE中研磨，過濾出並乾燥以得到呈白色固體的甲基(1R,4r)-4-((R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)環己烷-1-甲酸酯(1g，產率78%)。

將小瓶用在乾1,4-二

(23mL)中的甲基(1R,4r)-4-((R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)環己烷-1-甲酸酯(1g，1.95mmol)填充。添加硫光氣並將混合物在RT下攪拌30min隨後在100℃下攪拌10min。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)進行純化以得到呈白色泡沫的甲基(1R,4r)-4-((R)-2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)環己烷-1-甲酸酯(834mg，產率83%)。

將小瓶用在乾CH₃CN(9mL)中的甲基(1R,4r)-4-((R)-2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)環己烷-1-甲酸酯(834mg，1.62mmol)、異丙胺(0.17mL，1.95mmol)、Et₃N(0.45mL，3.25mmol)填充。將反應混合物在60℃下攪拌16h。將混合物冷卻至RT並在真空中濃縮。將殘餘物在水和DCM之間分配。將有機層分離，經MgSO₄乾燥過濾並在真空中濃縮。將殘餘物在二氧化矽柱層析法上(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)進行純化。將所得產物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的C370(702mg，產率81%)。

下表列出的化合物以類似方式獲得：

^¥僅檢測到1種旋轉異構物。

^￡將幾滴甲胺添加至將反應混合物中。攪拌rm並在100℃下加熱1週。每24小時添加新鮮的甲胺。

^≠化合物C384
作為副產物獲得。

合物C694
作為反應的副產物(主要)(72/28)獲得。

^α化合物C625
作為反應的副產物(由於二乙胺污染951247-75-9)。

SFC分離

以下化合物已經藉由製備型SFC，按照在一般資訊「旋轉異構物、非鏡像異構物和鏡像異構物的分離」中描述之方法進行純化

程序AU

步驟1：將I43(1g，2.5mmol)溶解於ACN(9mL)和5-胺基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(456mg，3,26mmol)中，並添加DBU(0,56mL，3,76mmol)。將RM在80℃下加熱5h。LCMS指示完全轉換。將溶劑在減壓下除去，將殘餘物在柱層析法上(DCM/MeOH，從100/0至90/10)進行純化以得到(R)-5-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(812mg，63%產率，將其照原樣用於下個步驟)。

步驟2：向(R)-5-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(500 mg，0.973mmol)在乾ACN(7.6mL，145.9mmol)中的溶液中添加(s)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙烷胺(0.4mL，1.95mmol)、乾DIPEA(1mL，5.8mmol)和在癸烷中的三級丁基過氧化氫(0.53mL，5.5M，2.9mmol)。將反應在RT下在惰性氣氛下攪拌16h。冷卻後，在ACN中稀釋並過濾，將濾液經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將所得產物在ACN中結晶以在過濾後得到呈白色固體的C607(130mg，產率20%)。

下表列出的化合物以類似方式獲得。

^±化合物C653
作為副產物獲得。

合物C703
作為副產物獲得。

間體I185
作為副產物獲得。

程序AV

向I179(258mg，0.38mmol)在ACN(2mL)中的溶液中添加甲胺(118mg，3.80mmol)，並將反應混合物在80℃下攪拌16h。減壓去除溶劑。然後將粗品藉由柱層析法(DCM/MeOH 100/0至95/5)進行純化以得到C619(132mg，產率52%)。

表中列出的化合物以類似的方式從相應的甲基酯或乙基酯獲得。

^Ψ化合物C646
作為副產物獲得

^△化合物C702
作為副產物獲得。

程序AW

將I166(575mg，0.85mmol)溶解於水(1.6mL)和1,4-二

(4.8mL)中。添加氫氧化鋰一水合物(70.8mg，1.69mmol)並將混合物在RT下攪拌1h。將混合物濃縮並將殘餘物溶解於水中。添加HCl(1.69mL，1M，在H₂O中，1.69mmol)並將混合物用Me-THF萃取。將有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾在真空中濃縮以得到(1S,4r)-4-((R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-(((S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4d]嘧啶-3(4H)-基)環己烷-1-甲酸(517mg，產率92%)。

將管用在DMF(5mL)中的(1S,4r)-4-((R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-(((S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)環己烷-1-甲酸(517mg，0.78mmol)填充。添加DIPEA(0.17mL，1.01mmol)和HATU(353mg，0.93mmol)並將混合物在RT下攪拌1h。添加甲胺鹽酸鹽(28.87mg，0.93mmol)並將混合物在RT下攪拌1h。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物在二氧化矽柱層析法上(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)進行純化。將獲得的產物從水-MeOH結晶，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的C632(378mg，產率72%)。

程序AX

將(R)-4-(2-(異丙基胺基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基苯甲醯胺2HCl I138(201mg，0.47mmol)添加至2-喹

啉甲酸(243mg，1.40mmol)、乾TEA(0.6mL，4.32mmol)和HBTU(288mg，0.76mmol)在乾DCM(5mL)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌16h。將溶劑除去並將粗品經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將獲得的產物在丙酮和水中重結晶。藉由過濾收集結晶以得到呈白色粉末的C675(155mg，產率65%)。

以類似的方式，以下化合物係從中間體I42或I138和適當的相應羧酸開始合成的。

程序AY

將小瓶用(R)-4-(2-(異丙基胺基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基苯甲醯胺I138(36mg，0.10mmol)、4-溴-3,5-二氟苯甲酸(26mg，0.11mmol)和DIPEA(0.0431mL，0.25mmol，0.75g/mL)填充。然後一次性添加HATU(39.92mg，0.11mmol)。將反應混合物在環境溫度靜置16h。將溶劑蒸發，將殘餘物溶解於DMSO中，並經受HPLC純化^◆◆

以獲得標題化合物C519(17mg，產率30%)。

^◆◆使用裝備有DAD和質譜檢測器的Agilent 1260 Infinity系統進行純化。使用具有SunFire C18 Prep Guard盒(100A，10μm，19mm x 10mm)的沃特斯Sunfire C18 OBD Prep柱(100A，5μm，19mm x 100mm)。將去離子水(相A)和HPLC-級甲醇(相B)用作洗脫液。在一些情況下，將氨或TFA被用作添加劑以改善產物的分離。在該等情況下，分別形成產物的游離鹼和TFA鹽。

下表列出的化合物以類似方式合成。

程序AZ

在室溫，將CDI(154mg，0.95mmol)添加至5-胺基-2-氟苯甲腈(96mg，0.71mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中，並將溶液攪拌3h。然後，將溶液添加至(R)-4-(2-(異丙基胺基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基苯甲醯胺I138(202mg，0.472mmol)在DMSO(2mL)中的混合物中，1將反應混合物攪拌16h。去除溶劑並且經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。將產物用EtOH(4mL)和水(5mL)的混合物重結晶以得到呈白色粉末的標題化合物C680(64mg，產率26%)。

程序BA

向(R)-4-(2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基苯甲醯胺I98(150mg，0.29mmol)在ACN(1.5mL)中的溶液中添加DIPEA(153μL，0.89mmol)和1-(3-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷胺(89mg，0.60mmol)，並將微波管在N₂氣氛中密封。將反應混合物在80℃下加熱16h。將反應混合物濃縮並將粗製藉由柱層析法(DCM/MeOH 100/0至95/5)進行純化。收集產物級分，濃縮並懸浮於DIPE/ACN中以得到呈白色固體的標題化合物C457(90mg，產率49%)。

以類似的方式，以下化合物係從中間體I98和適當的胺開始合成的。

^x Et₃N用作鹼

由於用二乙胺污染1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺，^Ω C657

作為副產物獲得。

SFC分離

^△鏡像異構物純(S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺進行合成證明C413a具有絕對S組態。

程序BB

將反應管用在DMF(5mL)中的R-4-(2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基苯甲醯胺I98(469mg，0.93mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-胺(108mg，1.11mmol)填充。在室溫，將LiHMDS(2.187mL，1.06M，在THF中，2.32mmol)滴加混合物中。將該混合物攪拌16h。將混合物傾倒入冰水並用1N HCl溶液中和。將混合物用Me-THF(2x)萃取，並將有機層合併，經MgSO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法使用(DCM/(DCM：MeOH/NH₃(9：1)，從100/0至0/100，在DCM中)進行純化。收集產物級分並在真空中濃縮。將產物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到標題化合物C389(325mg，產率62%)。

以類似的方式，從中間體I98和適當的胺開始合成以下列出的化合物。

程序BC

將(2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲烷胺(261mg，1.5mmol)和R-4-(2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基苯甲醯胺I98(505mg，1mmol)放置在小瓶中，並將混合物溶解於乾NMP(1mL)中。然後添加DIPEA^◆(0.862mL，0.75g/mL，5mmol)。在140℃下伴隨攪拌將反應混合物加熱16h。冷卻至環境溫度後，將混合物在高真空下蒸發。將殘餘物溶解於DMSO中，並使溶液經受HPLC純化^◆◆以獲得標題化合物C464(399mg，產率62%)。

^◆如果使用試劑的鹽，則將另外的量的DIPEA添加至反應混合物中以將胺轉移為鹼形式。

^◆◆使用裝備有DAD和質譜檢測器的Agilent 1260 Infinity系統進行純化。使用具有SunFire C18 Prep Guard盒(100Å,10μm，19mm X 10mm)的沃特斯Sunfire C18 OBD Prep柱(100Å，5μm，19mm X 100mm)。將去離子水(相A)和HPLC-級甲醇(相B)用作洗脫液。在一些情況下，將氨或TFA被用作添加劑以改善產物的分離。在該等情況下，分別形成產物的游離鹼和TFA鹽。

程序BD

將燒瓶用在乾CH₃CN(10mL)中的乙基R-1-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-異硫氰醯-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸酯(2g，5.01mmol)I43、三級丁基4-胺基苯甲酸酯(1.26g，6.51mmol)、Et₃N(1.04mL，7.51mmol)填充。將混合物在回流下加熱16h。將混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘餘物在DIPE中研磨/CH₃CN，過濾出並在真空下乾燥以獲得呈淡黃色固體的標題化合物三級丁基R-4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)苯甲酸酯I188(2.5g，產率91%)。

將反應小瓶用在乾1,4-二

(4.7mL)中的三級丁基R-4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)苯甲酸酯I188(500mg，0.912mmol)填充。添加硫光氣(79μL，1.01mmol)並將混合物在RT下攪拌30min。然後將混合物在100℃下加熱10min。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(在25g SNAP盒上，在Biotage系統中，使用經12cv庚烷中從0%直至100% EtOAc的梯度)進行純化。收集產物級分，在真空中濃縮以得到呈黃色泡沫的三級丁基R-4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)苯甲酸酯I189(475mg，產率95%)。

將反應管用在乾DMF(5.8mL)中的三級丁基R-4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)苯甲酸酯I189(475mg，0.87mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-胺(100.8mg，1.04mmol)填充。在RT下將LiHMDS(2.04mL，1.06M，在THF中，2.16mmol)滴加至混合物中。將混合物在RT下攪拌16h。將混合物傾倒入飽和NH₄Cl溶液中。將混合物用Me-THF(2x)萃取，並將有機層合併，經MgSO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAC，從100/0至0/100)進行純化以得到標題化合物三級丁基R-4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯甲酸酯I190(337mg，產率64%)。

在N₂下，將反應管用在乾DMF(3mL)中的三級丁基R-4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯甲酸酯I190(337mg，0.553mmol)填充。添加NaH(在礦物油中60%分散體)(28.74mg，0.72mmol)並將混合物在RT下攪拌5min。添加MeI(38μL，0.61mmol)並將混合物在RT下攪拌1h。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(DCM/[DCM-MeOH/NH₃(9-1)]，從100/0至0/100)進行純化以得到標題化合物三級丁基R-4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-2-(甲基 (1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯甲酸酯I191(147mg，產率43%)。

將反應管用在乾DCM(1mL)中的三級丁基R-4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-2-(甲基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯甲酸酯I191(147mg，0.24mmol)填充。添加TFA(0.5mL，6.53mmol)並將混合物在RT下攪拌2h。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物在水與Me-THF之間分配並用NaHCO₃中和。將有機層分離，乾燥(Na₂SO₄)，過濾在真空中濃縮以得到標題化合物R-4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-2-(甲基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯甲酸I192(124mg，產率93%)。

將反應管用在乾MeCN(3.8mL)中的R-4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-2-(甲基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯甲酸I192(124mg，0.22mrnol)填充。添加CDI(53mg，0.33mmol)並將混合物在50℃下攪拌1h。將混合物冷卻至RT，並添加甲胺(8.1mg，0.26mmol)和DBU(0.0653mL，0.44mmol)。將混合物在50℃下加熱1h。將混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法 (DCM/DCM-MeOH/NH₃(9-1)，從100/0至0/100)進行純化。收集產物級分並在真空中濃縮。將產物在CH₃CN中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的標題化合物C405(40mg，產率32%)。

程序BE

將R-4-(2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基苯甲醯胺I98(300mg，0.59mmol)溶解於ACN(3mL)和R-丁烷-2-醇(3mL，32.38mmol)中。添加氫化鈉(在礦物油中60%)(0.036mg，0.89mmol)並將反應容器密封。將反應混合物在90℃下加熱45min。將溶劑除去以得到黑色油狀物。將粗品藉由快速層析法(DCM/MeOH，從98/2至95/5)進行純化以得到呈黃色油狀物的粗產物。將油狀物藉由快速層析法(經C18矽膠)(水/ACN，從80/20至40/60，25min)進行純化以得到呈白色固體的標題化合物4-(R-2-(R-二級丁氧基)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基苯甲醯胺C397(100mg，產率31%)。

以類似的方式，從中間體I98或I132和適當的醇開始合成以下列出的化合物。

SFC分離

以下化合物已經藉由製備型SFC，按照在一般資訊「旋轉異構物、非鏡像異構物和鏡像異構物的分離」中描述之方法進行純化

程序BF

向乙基R-5-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-羥基-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸酯I185(17mg，0.034mmol)在ACN(0.2mL)中的溶液中添加甲胺(10mg，0.37mmol)，並在80℃下攪拌16h。減壓去除溶劑。經由製備型HPLC(固定相：RP Xbridge Prep C18 OBD-5μm,30 x 250mm，流動相：水中0.25% NH₄HCO₃溶液，CH₃CN)進行純化產生標題化合物R-5-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-羥基-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N,1-二甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺C626(4.3mg，產率26%)。

程序BG

將I98(300mg，0.498mmol)和2,2,2-三氟-1-苯基乙胺(1g，5.71mmol)在100℃下攪拌2天。LCMS顯示無I98殘留，以及C454/C535和C536的混合物。添加水和EtOAc並將有機層分離。將水層用EtOAc萃取並將合併的有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物此粗製然後藉由柱層析法(DCM/MeOH 100/0至95/5)進行純化以得到C535(62mg，產率19%)、C536 (39mg，產率12%)和C454(132mg，產率54%)。將C535藉由經由Prep SFC(固定相：Chiralpak Daicel ID 20 x 250mm，流動相：CO₂，i-PrOH+0.4 i-PrNH₂)進行純化以得到C535a(22mg，產率7%)和C535b(26mg，產率8%)。

程序BH

在乾CH₃CN(25.5mL)中的乙基(2R)-1-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-異硫氰醯-2-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-甲酸酯I43(1.792g，4.489mmol)、三級丁基(6-胺基苯并[d]異

唑-3-基)(甲基)胺基甲酸酯I159(1.3g，4.94mmol)、Et₃N(0.94mL)。將混合物在80℃下攪拌16h。將混合物冷卻並將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)進行純化。收集產物級分並在真空中濃縮以得到呈黃色固體的標題化合物三級丁基(R)-(6-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)苯并[d]異

唑-3-基)(甲基)胺基甲酸酯I193(1.8g，產率65%)。

在0℃下，向三級丁基(R)-(6-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)苯并[d]異

唑-3-基)(甲基)胺基甲酸酯I193(1.8g，2.92mmol)在DMF(12mL)中的溶液中添加DBU(0.52mL，3.504mmol)和MeI(0.2mL，3.21mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，並將反應用飽和水性碳酸氫鈉溶液淬滅。將混合物用Me-THF萃取，並將有機層經MgSO₄乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)進行純化以得到呈淡黃色泡沫的標題化合物三級丁基(R)-(6-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-2-(甲硫基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯并[d]異

唑-3-基)(甲基)胺基甲酸酯I194(1.6g，產率87%)。

將三級丁基(R)-(6-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-2-(甲硫基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯并[d]異

唑-3-基)(甲基)胺基甲酸酯I194(500mg，0.79mmol)在乾DCM(11mL)在中的溶液冷卻至0℃並添加mCPBA(213mg，0.95mmol)。允許所得反應在0℃下攪拌1h。添加K₂CO₃(497.5mg，3.6mmol)並將混合物在RT下攪拌30min。將混合物過濾在真空中濃縮以得到呈黃色泡沫的標題化合物三級丁基(6-((6R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-2-(甲基亞磺醯基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯并[d]異

唑-3-基)(甲基)胺基甲酸酯I195(502mg，產率98%)。產物以原樣用於下一步驟中。

將反應小瓶用在乾1,4-二

(7.3mL)中的三級丁基(6-((6R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-2-(甲基亞磺醯基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯并[d]異

唑-3-基)(甲基)胺基甲酸酯I195(502mg，0.78mmol)、(S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺(147μL，0.932mmol)、DIPEA(0.17mL，1.01mmol)和DMAP(9.5mg，0.078mmol)填充。將混合物在80℃下攪拌16h。將混合物冷卻至RT並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)進行純化以得到標題化合物三級丁基(6-((R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-(((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯并[d]異

唑-3-基)(甲基)胺基甲酸酯I196(63mg，產率11%)，將其照原樣用於下個步驟。

將反應管用在i-PrOH(0.52mL)中的三級丁基(6-((R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-(((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯并[d]異

唑-3-基)(甲基)胺基甲酸酯(63mg，0.082mmol)填充。添加HCl(0.14mL，6M in i-PrOH，0.82mmol)並將混合物在100℃下加熱30min。將混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘餘物飽和NaHCO₃溶液與Me-THF之間分配。將該有機層分離，經MgSO₄乾燥，過濾並真空濃縮。經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN)進行純化。收集產物級分並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中並在真空中濃縮。將產物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的標題化合物(R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-3-(3-(甲基胺基)苯并[d]異

唑-6-基)-2-(((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮C612(14mg，產率26%)。

以下列出的化合物以類似方式合成。

C616
，使用1196和

(S)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙胺。

C627
，從乙基(2R)-1-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-異硫氰醯-2-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-甲酸酯I43和I154開始。矽基去保護(HCl，1M，在i-PrOH中10當量1h，在90℃下)後獲得C627。

程序BI

將(R)-N-甲基-4-(6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)苯甲醯胺.2鹽酸鹽I133(315mg，0.71mmol)添加至4-氯-3-(二氟甲基)苯甲酸I126(135mg，0.65mmol)、乾三乙胺(0.5mL，3.70mmol)和HBTU(397mg，1.05mmol)在乾DCM(8mL)中的溶液中。將混合物在RT下攪拌16h。將溶劑除去並將粗製藉由柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100) 進行純化以得到呈白色粉末的標題化合物(R)-4-(7-(4-氯-3-(二氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-甲基苯甲醯胺I197(311mg，產率74%)。

將(R)-4-(7-(4-氯-3-(二氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-甲基苯甲醯胺I197(311mg，0.49mmol)懸浮於乾1,4-二

(5mL)中，然後添加硫光氣(0.15mL，1.96mmol)。將反應容器在N₂-氣氛中密封。將亮橙色混合物在110℃下攪拌3h。將溶劑在減壓下在40℃下除去，並將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)進行純化得到標題化合物(R)-4-(2-氯-7-(4-氯-3-(二氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基苯甲醯胺I198(169mg，產率41%)。

向(R)-4-(2-氯-7-(4-氯-3-(二氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基苯甲醯胺I198(169mg，0.20mmol)和乾Et₃N(0.2mL，1.44mmol)在乾ACN(3mL)中的溶液中添加(S)-1-環丙基乙胺(64mg，0.75mmol)，並將微波管在N₂-氣氛下密封。將反應混合物在110℃下加熱16h。將溶劑除去並將粗品經由Prep HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：0.25% NH₄HCO₃水溶液，CH₃CN) 進行純化。將產物用EtOH(約2mL)和水(約4mL)的混合物重結晶。藉由過濾收集固體並將產物經由Prep SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20x 250mm，流動相：CO₂，EtOH+0.4 i-PrNH₂)進一步純化以得到呈白色粉末的標題化合物4-((R)-7-(4-氯-3-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基苯甲醯胺C699(45mg，產率39%)。

程序BJ

將反應管用在乾CH₃CN(14.2mL)中的順式-乙基4-胺基環己烷甲酸酯鹽酸鹽(624mg，3.01mmol)填充。添加Et₃N(0.87mL，6.26mmol)並將混合物在RT下攪拌5min。添加乙基-(2R)-1-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-異硫氰醯-2-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-甲酸酯I43(1g，2.50mmol)並將混合物在RT下攪拌10min。將反應混合物在80℃下進一步加熱16h。將混合物冷卻並在真空中濃縮。將NaOH(1g，25.00mmol)溶解於EtOH(10mL)中，並在N₂氣氛下將此溶液添加至殘餘物中。將混合物在70℃下加熱1h。將混合物冷卻並且用1N HCl溶液酸化。將混合物用Me-THF萃取並將有機層經MgSO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。將產物在CH₃CN中研磨，過濾出並用DIPE洗滌以得到呈白色固體的標題化合物(1S,4s)-4-((R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)環己烷-1-甲酸I200(785mg，產率63%)。

將反應管用在DMF(10.2mL)中的(1S,4s)-4-((R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)環己烷-1-甲酸I200(785mg，1.58mmol)填充。添加胡寧氏鹼(0.354mL，2.06mmol)和HATU(721.534mg，1.898mmol)並將混合物在r.t攪拌1h。添加甲胺(58.935mg，1.898mmol)並將混合物在RT下攪拌1h。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAC，從100/0至0/100)進行純化。將獲得的產物在DIPE中研磨，過濾並在真空下乾燥以得到呈淡黃色固體的標題化合物(1S,4s)-4-((R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺I201(700mg，產率87%)。

將反應小瓶用在乾1,4-二

(3mL)中的(1S,4s)-4-((R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺I201(300mg，0.59mmol)填充。添加硫光氣(51μL，0.65mmol)並將混合物在RT下攪拌30min。然後將混合物在100℃下加熱10min。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/EtOAc-EtOH(3：1)，從100/0至0/100)進行純化以得到呈黃色固體的標題化合物(1S,4s)-4-((R)-2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺I202(175mg，產率58%)。

將反應管用在乾CH₃CN(1.9)中的化合物(1S,4s)-4-((R)-2-氯-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺I202(175mg，0.342mmol)、(S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙烷胺(175mg，0.86mmol)填充。將混合物在85℃下加熱16h。將混合物冷卻並在真空中濃縮。將產物藉由柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)進行純化。將獲得的油狀物從水-MeOH結晶，過濾出並在真空下乾燥以得到呈白色固體的標題化合物(1R,4s)-4-((R)-7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-(((S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺C636(122mg，產率52%)。

以類似的方式，從I202和(S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺開始合成 C644
。

程序BK

將微波管用在乾CH₃CN(7mL)中的I43(500mg，1.252mmol)、乙基5-胺基吡

-2-甲酸酯(272mg，1.63mmol)和Et₃N(435μL，3.13mmol)填充，然後在N₂-氣氛中密封。將混合物在90℃下加熱9天。將溶劑在減壓下除去，並將粗品藉由二氧化矽洗脫(DCM/MeOH，從100/0至90/10)進行純化以得到呈棕色泡沫的I203(265mg，70%純，產率28%)，將其照原樣用於下個步驟。

將乙基(R)-5-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡

-2-甲酸酯I203(2.18g，3.26mmol)溶解於乾ACN(29mL)中並添加幾滴純甲胺並將容器密封。將反應混合物在80℃下加熱5h。將混合物冷卻至RT並將溶劑蒸發。將粗品經由二氧化矽柱層析法(DCM/MeOH，從100/0至90/10)進行純化。將獲得的泡沫在DIPE中研磨，並將形成的固體過濾以產生呈米黃色粉末的標題化合物(R)-5-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫代-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-甲基吡

-2-甲醯胺I204(0.52g，產率32%)。

藉由類似於C636的合成的以下步驟獲得以下列出的化合物。

C614
，使用(S)-1-(4-氟苯基)乙胺。

C615
，從

(S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺開始

C617
，從

(S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙烷胺開始

程序BM

將I161(1.5g，2.57mmol)、雙(頻哪醇)二硼(1.3mg，5.13mmol)、乙酸鉀(528mg，5.39mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(212mg，0.26mmol)溶解於1,4-二

(10mL)中。將反應混合物在加熱塊中在85℃下加熱48小時。將反應混合物冷卻至室溫並將揮發物在減壓下除去。將殘餘物在二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc，從100/0至0/100)上純化以得到I205(633mg，產率45%)。

化合物C371、C392、C455的合成。

按照程序AH(條件B)，從I74和5-溴-3-甲基-1,2,4-

二唑開始獲得C371

。

按照程序AH(條件B)，從I205和2-溴-1-甲基-1H-咪唑開始獲得 C392
。

按照程序AH(條件B)，從I205和I160開始，隨後以下描述的胺基-Boc去保護獲得C455。

將三級丁基(R)-2-(3-氯-4-(7-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-(異丙基胺基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯基)-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酸酯(57mg，0.083mmol)溶解於DCM(5mL)中並添加TFA(94mg，0.83mmol)。將所得混合物在RT下攪拌16h。將溶劑除去並將殘餘物在二氧化矽柱層析法(DCM/MeOH 100/0至90/10)上進行純化以得到呈白色固體的C455(40mg，82%產率)。

程序BN

將微波小瓶用I163(500mg，1.01mmol)、碘化銅(9.61mg，0.05mmol)、DMF(1.8mL)和MeOH(0.2mL)填充。添加疊氮基三甲基矽烷(211μL，1.51mmol)並將混合物在100℃下加熱16h。將揮發物在減壓下除去，並將殘餘物在二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc 100/0至0/100)上進行純化。將所得產物在CH₃CN中研磨，過濾出並在真空下乾燥以得到呈固體的C425(150mg，產率28%)。

以類似的方式，從I164開始獲得化合物C448

程序BO

向I87(199mg，0.38mmol)在乾DMF(3mL)中的溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(85μL，0.57mmol)和2-碘丙烷(80μL，0.80mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌4h隨後在RT下攪拌30min。將混合物在減壓下在40℃下濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(庚烷/乙酸乙酯，從100/0至0/100) 進行純化。將獲得的產物用ACN(約6mL)重結晶以得到呈白色粉末的C637(90mg，產率44%)。

程序BP

將KOH添加至C656(80mg，0.158mmol)在t-BuOH(6mL)中的溶液中。將反應混合物在回流下攪拌6h。LCMS顯示無轉換。添加KOH(180mg，3.208mmol)並將混合物在回流下攪拌過夜。LCMS顯示無轉換。

將反應轉移進微波管中並將反應在微波中在150℃下攪拌30min。[無意間，在微波管中的轉移過程中使用了EtOH]。LCMS顯示C666和C667中的轉換。將反應冷卻並藉由prep HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：水中的0.25% NH₄HCO₃溶液，CH₃CN)進行純化以得到呈淺黃色泡沫的C666(6mg，產率7%)和呈白色粉末的C667(18mg，產率22%)。

還根據本文描述的程序製備以下化合物：

化合物I89、I118-I120、I166、I190和I191係合成的有用的中間體，並且也可以視為最終化合物。

X射線晶體學

藉由使用X射線晶體學已經證實C157的絕對組態為R。相應地分配了所有中間體。

藉由在DMF中冷卻，然後在5℃下長時間孵育來獲得單晶。

晶胞尺寸

Rfac=6.58%

API的甲基苯甲醯胺和丙烯胺側基周圍存在大量無序現象，但是立體中心周圍的區域係有序的，並且可以確認絕對立體化學。

對於所呈現的結構，在C14處具有 R 組態的立體中心。弗拉克參數(Flack parameter)=-0.006(7),Acta Cryst.[結晶學報]B69,2013,249-259。

使用關於Bijvoet偏差的貝葉斯統計量確定絕對結構的結果表明，所提出的絕對結構正確的概率為1.000，而絕對結構為外消旋孿晶或假的概率均為0.000。藉由此程式計算出的弗拉克當量及其不確定性為=-0.010(6)。該計算基於2467對Bijvoet對，其中覆蓋率為96%。

Hooft等人，J.Appl.Cryst.[應用晶體學雜誌]，2008,41,96-103。

5.化合物的表徵

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 2.39(t,J=5.8Hz,2H),3.55-3.67(m,2H),3.71(s,3H),3.73(s,3H),4.20-4.32(m,3H),4.39(dd,J=14.7,6.1Hz,1H),6.14(br t,J=4.7Hz,1H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),7.05-7.18(m,4H),7.21(dd,J=8.4Hz,1H),7.43(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.47(ddd,J=8.3,7.4,1.9Hz,1H),7.67-7.70(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 2.08min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,125℃)δ ppm 2.49-2.52(m,2H),3.70(s,3H),3.72(s,3H),3.89-3.95(m,2H),4.27-4.34(m,1H),4.38-4.47(m,1H),4.51(s,2H),5.81(br s,1H),6.77-6.84(m,3H),7.01-7.22(m,7H),7.42-7.48(m,2H),7.61(d,J=7.9Hz,1H),11.12(br s,1H)；LCMS(方法A)：Rt 1.99min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,125℃)δ ppm 2.41(t,J=5.8Hz,2H),3.62(t,J=5.8Hz,2H),3.71(s,3H),3.72(s,3H),4.24-4.33(m,3H),4.40(dd,J=14.7,5.6Hz,1H),5.83(br s,1H),6.78-6.83(m,2H),7.05-7.16(m,4H),7.20(dd,J=8.4,0.9Hz,1H),7.38-7.48(m,3H),7.62(dd,J=7.2,1.9Hz,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.98min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 2.19-2.46(m,4H),3.48-3.56(m,1H),3.75(s,3H),3.79-3.90(m,1H),4.24-4.46(m,1H),4.49-4.61(m,2H),7.09(t,J=6.9Hz,1H),7.21-7.29(m,2H),7.47-7.55(m,2H),7.73-7.82(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.13min

¹ H NMR(600MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.39(t,J=5.8Hz,2H),3.60(br s,2H),3.77(s,3H),4.21(br s,2H),4.34(dd,J=16.1,5.7Hz,1H),4.49(dd,J=16.1,6.2Hz,1H),6.38(br t,J=5.9Hz,1H),7.10(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.18(br d,J=5.3Hz,2H),7.21(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.51(ddd,J=8.3,7.5,1.7Hz,1H),7.66-7.70(m,2H),8.45(d,J=5.8Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt 0.93min

化合物C6

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,60℃)δ ppm 2.41-2.48(m,5H),3.47-3.74(m,2H),4.37(br s,2H),7.44(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.69-7.73(m,2H),12.52(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.63min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.8Hz,2H),3.59-3.67(m,2H),3.72(s,3H),4.29(s,2H),4.35(s,2H),6.32(br s,1H),6.78-6.83(m,2H),7.15(m,J=8.6Hz,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.74-7.80(m,1H),7.80-7.86(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.23min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.8Hz,2H),3.58-3.67(m,2H),3.71(s,3H),3.78(s,3H),4.27(s,2H),4.35(br d,J=5.3Hz,2H),5.98(br s,1H),6.78-6.84(m,4H),7.05(ddd,J=8.5,2.5,0.9Hz,1H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),7.39-7.46(m,2H),7.67(d,J=11.5Hz,1H),7.67(s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.16min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.39(br s,2H),3.61(br s,2H),3.72(s,3H),4.26(br s,2H),4.29-4.39(m,1H),4.43-4.57(m,1H),6.24-6.40(m,1H),7.06-7.14(m,1H),7.14-7.28(m,3H),7.37-7.53(m,2H),7.57-7.70(m,3H),8.41(br d,J=22.3Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt 0.94min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.40(t,J=5.8Hz,2H),3.55-3.65(m,2H),3.74(s,3H),4.25(br s,2H),4.35(d,J=15.3,5.4Hz,1H),4.48(d,J=15.2,5.9Hz,1H),6.13(br s,1H),7.05-7.12(m,1H),7.14-7.28(m,7H),7.41(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.45-7.51(m,1H),7.65-7.68(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.15min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.40(t,J=5.9Hz,2H),2.71(s,3H),3.56-3.69(m,2H),3.74(s,3H),4.24-4.40(m,2H),5.67(br s,1H),7.03-7.10(m, 1H),7.13(dd,J=7.7,2.0Hz,1H),7.21(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),7.42-7.49(m,2H),7.68(d,J=1.1Hz,1H),7.69(d,J=5.1Hz.1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.95min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.8Hz,2H),3.56-3.67(m,2H),3.76(s,3H),4.24(br s,2H),4.42-4.59(m,2H),6.22(br s,1H),7.08-7.14(m,1H),7.18(dd,J=7.3,5.1Hz,1H),7.21-7.27(m,3H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.47-7.53(m,1H),7.63-7.73(m,3H),8.37(d,J=4.9Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.98min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(br t,J=5.6Hz,2H),3.50-3.67(m,2H),3.74(s,3H),4.28(br s,2H),4.60-4.76(m,2H),6.52(br s,1H),7.05-7.25(m,3H),7.40-7.51(m,3H),7.62-7.69(m,3H)；LCMS(方法C)：Rt 0.99min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.5Hz,2H),3.53-3.67(m,2H),3.72(s,3H),4.29(br s,2H),4.35(s,2H),6.46(br s,1H),6.81(d,J=8.6Hz,2H),7.15(br d,J=8.6Hz,2H),7.33-7.44(m,4H),7.51-7.60(m,1H),7.67(d,J=5.6Hz,1H),7.67(s,1H)；LCMS(方法A)：Rt 2.17min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.42(br t,J=5.7Hz,2H),3.53-3.70(m,2H),3.71(s,3H),4.23-4.42(m,4H),6.32(br s,1H),6.78-6.83(m,2H),7.15(m,J=8.6Hz,2H),7.36-7.45(m,2H),7.47-7.56(m,2H),7.62-7.71(m,3H)；LCMS(方法A)：Rt 2.19min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.8Hz,2H),3.57-3.66(m,2H),3.74(s,3H),4.27(s,2H),4.49-4.62(m,2H),6.01-6.08(m,1H),7.07-7.12(m,1H),7.18-7.27(m,3H),7.42(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.45-7.51(m,1H),7.65-7.69(m,2H),8.91(s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.96min

化合物C17

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.40(t,J=5.8Hz,2H),3.58-3.64(m,2H),3.68(s,3H),3.73(s,3H),4.26(br s,2H),4.28-4.37(m,1H),4.42-4.49(m,1H),5.64-5.71(m,1H),6.85(t,J=7.3Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),7.08-7.24(m,5H),7.41(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.46-7.51(m,1H),7.65-7.68(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.18min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.40(t,J=5.8Hz,2H),3.56-3.67(br s,2H),3.71(s,3H),3.73(s,3H),4.26(br s,2H),4.31(dd,J=15.2,5.7Hz,1H),4.45(dd,J=15.4,6.2Hz,1H),6.07-6.14(m,1H),6.71-6.81(m,3H),7.05-7.12(m,1H),7.12-7.19(m,2H),7.21(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.47(ddd,J=8.6,7.5,2.0Hz,1H),7.65-7.69(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 2.14min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.9Hz,2H),3.58-3.66(m,2H),3.67(s,3H),4.29-4.41(m,2H),4.49-4.58(m,1H),4.59-4.68(m,1H),6.34(br s,1H),7.04-7.14(m,2H),7.20(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),7.42-7.49(m,2H),7.65-7.71(m,3H),8.82(s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.95min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.40(t,J=5.8Hz,2H),2.73(t,J=7.2Hz,2H),3.44(q,J=6.7Hz,2H),3.57-3.67(m,2H),3.70(s,3H),4.25-4.37(m,2H),5.34(br s,1H),7.03-7.23(m,8H),7.41-7.48(m,2H),7.67-7.70(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.20min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,27℃)δ ppm 2.35(br s,2H),3.44(br s,1H),3.77(br s,1H),4.01-4.16(m,1H),4.26-4.51(m,3H),6.66-6.88(m,1H),7.21-7.38(m,5H),7.43(br d,J=8.1Hz,1H),7.69-7.75(m,2H),10.81(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.87min

化合物Ｃ22

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 0.76(d,J=6.7Hz,6H),1.79(dt,J=13.5,6.7Hz,1H),2.40(br t,J=5.9Hz,2H),2.95-3.02(m,1H),3.11(dt,J=13.0,6.6Hz,1H),3.62(br t,J=5.5Hz,2H),3.74(s,3H),4.22-4.36(m,2H),5.22-5.33(m,1H),7.06-7.12(m,1H),7.15(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.22(dd,J=8.3,0.7Hz,1H),7.43(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.45-7.51(m,1H),7.66-7.70(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.18min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.39(t,J=5.9Hz,2H),3.60(br t,J=5.0Hz,2H),3.75(s,3H),4.23(s,2H),4.41(br d,J=15.5Hz,1H),4.56(br d,J=14.8Hz,1H),6.35(br s,1H),7.10(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.19(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.22(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),7.39-7.50(m,4H),7.59(d,J=7.9Hz,2H),7.63-7.68(m,2H)；LCMS(方法I)：Rt 2.24min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.01-1.06(m,6H),2.40(t,J=5.8Hz,2H),3.57-3.69(m,2H),3.75(s,3H),4.04-4.17(m,1H),4.25-4.36(m,2H),4.69-4.75(m,1H),7.07-7.19(m,2H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),7.40-7.52(m,2H),7.65-7.71(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.13min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 0.90-1.05(m,2H),1.54(br d,J=12.7Hz,2H),1.69-1.81(m,1H),1.93(s,3H),2.40(t,J=5.8Hz,2H),2.54-2.87(m,2H),3.01-3.10(m,1H),3.19-3.29(m,1H),3.62(br t,J=5.0Hz,2H),3.74(s,3H),3.78-4.20(m,2H),4.21-4.36(m,2H),5.47(br s,1H),7.09(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.14(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.21(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.43(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.48(ddd,J=8.4,7.3,2.0Hz,1H),7.67-7.70(m,2H)；LCMS(方法A)：Rt 1.76min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.39(t,J=5.8Hz,2H),3.54-3.68(m,2H),3.73(s,3H),4.19-4.30(m,3H),4.39(dd,J=15.0,6.2Hz,1H),5.91(s,2H),6.01-6.10(m,1H),6.67-6.78(m,3H),7.09(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.15(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.21(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),7.42(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.47(ddd,J=9.0, 7.3,1.8Hz,1H),7.66(d,J=0.4Hz,1H),7.68(d,J=5.5Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.12min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 2.39(t,J=5.8Hz,2H),3.61(br s,2H),3.73(s,3H),4.18-4.31(m,3H),4.38(dd,J=15.0,5.9Hz,1H),5.92(s,2H),6.146.25(m,1H),6.65-6.72(m,1H),6.73-6.79(m,2H),7.05-7.12(m,1H),7.16(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.43(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.45-7.52(m,1H),7.65-7.72(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 2.02min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 2.39(t,J=5.7Hz,2H),3.61(br s,2H),3.73(s,3H),4.17-4.32(m,3H),4.39(dd,J=15.1,6.1Hz,1H),5.92(s,2H),6.15-6.26(m,1H),6.64-6.80(m,3H),7.09(td,J=7.7,1.1Hz,1H),7.16(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.22(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),7.43(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.48(ddd,J=8.3,7.4,1.8Hz,1H),7.66-7.71(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 2.01min

化合物C27

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.39(t,J=5.8Hz,2H),3.11(s,3H),3.56-3.64(m,2H),3.76(s,3H),4.24(s,2H),4.43(dd,J=15.8,5.7Hz,1H),4.59(dd,J=15.8,6.3Hz,1H),6.37(br t,J=5.7Hz,1H),7.10(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.23(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.26(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),7.40(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.43-7.51(m,3H),7.64-7.68(m,2H),7.79-7.84(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 0.99min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 2.39(t,J=5.8Hz,2H),3.23(s,3H),3.55(t,J=5.6Hz,2H),4.16(t,J=5.5Hz,2H),4.15-4.25(m,2H),4.30-4.43(m,2H),4.50(br d,J=5.3Hz,2H),7.19-7.35(m,6H),7.39(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法B)：Rt 2.16min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.39(t,J=5.9Hz,2H),3.56-3.64(m,2H),3.75(s,3H),4.24(br s,2H),4.33(dd,J=15.3,5.4Hz,1H),4.48(dd,J=15.4,5.9 Hz,1H),6.15-6.22(m,1H),6.93-7.03(m,2H),7.09(td,J=7.7,1.1Hz,1H),7.18(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.22(dd,J=8.4,0.9Hz,1H),7.25-7.34(m,1H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.48(ddd,J=9.1,7.5,1.8Hz,1H),7.67-7.70(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 2.16min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.37-2.45(m,2H),3.55-3.67(m,2H),3.76-3.81(m,3H),4.22(br s,2H),4.33-4.41(m,1H),4.49-4.58(m,1H),6.18-6.27(m,1H),7.08-7.14(m,1H),7.20-7.35(m,4H),7.37-7.51(m,3H),7.64-7.69(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.29min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,125℃)δ ppm 2.41(t,J=5.9Hz,2H),2.95(s,3H),3.61(t,J=5.8Hz,2H),3.74(s,3H),4.26(s,2H),4.64(s,2H),6.83-6.89(m,2H),7.13-7.20(m,2H),7.39(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),10.55(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.96min

化合物C32

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.52-1.63(m,2H),1.75-1.91(m,2H),2.09-2.21(m,2H),2.39(t,J=5.8Hz,2H),3.57-3.68(m,2H),3.76(s,3H),4.22-4.40(m,3H),5.30(br d,J=6.4Hz,1H),7.06-7.11(m,1H),7.12-7.16(m,1H),7.22(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),7.43(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.48(ddd,J=8.4,7.3,1.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.69(d,J=6.6Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.16min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.9Hz,2H),3.62(br t,J=5.3Hz,2H),4.26(s,2H),4.42(d,J=5.9Hz,2H),5.96-6.05(m,1H),7.14-7.28(m,7H),7.40(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.46-7.58(m,3H),7.64-7.69(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 2.16min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,27℃)δ ppm 2.34(br s,2H),3.44(br s,1H),3.65-3.83(m,1H),3.73(s,3H),4.09(br s,1H),4.24-4.44(m,3H),6.55-6.79(m,1H), 6.89(br s,2H),7.13-7.32(m,2H),7.44(br d,J=7.9Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),10.74(br s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.97min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.31-1.37(m,3H),2.35-2.44(m,2H),3.54-3.67(m,2H),3.68-3.82(m,3H),4.15-4.37(m,2H),5.13-5.24(m,1H),5.31(br d,J=6.8Hz,1H),7.06-7.30(m,8H),7.38-7.43(m,1H),7.46-7.53(m,1H),7.63-7.71(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.21min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.13-1.20(m,3H),2.31(br d,J=16.0Hz,1H),2.53(br dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.71(s,3H),3.73(m,3H),3.91-4.03(m,1H),4.20-4.66(m,4H),5.96(br s,1H),6.78-6.84(m,2H),7.05-7.23(m,5H),7.36-7.42(m,1H),7.46(ddd,J=9.0,7.5,1.8Hz,1H),7.61-7.72(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.17min

化合物Ｃ36Aa

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.16(d,J=6.8Hz,3H),2.30(br d,J=16.3Hz,1H),2.50-2.59(m,1H),3.71(s,3H),3.72(s,3H),3.96(br d,J=18.7Hz,1H),4.30-4.62(m,3H),4.24(dd,J=15.0,5.5Hz,1H),6.12(br t,J=4.7Hz,1H),6.79-6.85(m,2H),7.08(td,J=7.7,1.3Hz,1H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),7.17-7.24(m,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.47(ddd,J=8.4,7.5,1.8Hz,1H),7.65-7.72(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 2.10min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.17(d,J=6.8Hz,3H),2.31(d,J=16.5Hz,1H),2.50-2.58(m,1H),3.71(s,3H),3.74(s,3H),3.98(br d,J=18.1Hz,1H),4.27-4.58(m,4H),6.12(br t,J=5.5Hz,1H),6.79-6.83(m,2H),7.08(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.11-7.18(m,3H),7.21(dd,J=8.4,0.9Hz,1H),7.40(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.47(ddd,J=9.2,7.4,1.9Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.11min

化合物C36Ab

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.17(d,J=6.8Hz,3H),2.31(br d,J=16.3Hz,1H),2.49-2.58(m,1H),3.71(s,3H),3.74(s,3H),3.98(br d,J=18.5Hz,1H),4.17-4.69(m,4H),6.06-6.15(m,1H),6.78-6.85(m,2H),7.08(td,J=7.7,1.1Hz,1H),7.11-7.17(m,3H),7.21(dd,J=8.4,0.9Hz,1H),7.40(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.47(ddd,J=9.0,7.3,1.8Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.10min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.16(d,J=6.8Hz,3H),2.30(br d,J=16.3Hz,1H),2.49-2.58(m,1H),3.71(s,3H),3.72(s,3H),3.96(br d,J=19.6Hz,1H),4.24(dd,J=15.0,5.5Hz,1H),4.31-4.60(m,3H),6.12(br t,J=5.6Hz,1H),6.79-6.84(m,2H),7.08(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),7.17-7.23(m,2H),7.41(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.47(ddd,J=8.4,7.5,1.8Hz,1H),7.65-7.72(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 2.10min

化合物C37

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,125℃)δ ppm 2.41(br t,J=5.8Hz,2H),3.26-3.33(m,2H),3.37-3.49(m,2H),3.63(br t,J=5.9Hz,2H),3.75(s,3H),4.11(br s,1H),4.24-4.38(m,2H),5.17-5.28(m,1H),7.09(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.15(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.21(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),7.42(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.47(ddd,J=8.3,7.4,1.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.67(d,J=6.6Hz,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.65min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 0.99(t,J=7.0Hz,3H),2.39(t,J=5.9Hz,2H),3.13-3.31(m,2H),3.49-3.72(m,2H),3.74(s,3H),4.15-4.52(m,2H),5.59(br t,J=4.5Hz,1H),7.04-7.15(m,2H),7.21(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),7.42-7.51(m,2H),7.68-7.72(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 1.95min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,125℃)δ ppm 1.58-1.67(m,4H),2.41(br t,J=5.9Hz,2H),2.93-3.00(m,4H),3.63(t,J=5.9Hz,2H),3.76(s,3H),4.22-4.37(m,2H), 7.01(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.13(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),7.17(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.37-7.44(m,2H),7.64-7.69(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.16min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,125℃)δ ppm 2.41-2.47(m,2H),2.89-3.06(m,4H),3.22-3.34(m,4H),3.59-3.69(m,2H),3.77(s,3H),4.30-4.42(m,2H),7.04(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.17(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),7.24(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.38-7.45(m,2H),7.66(s,1H),7.67(d,J=5.5Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.02min

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃,57℃)δ ppm 2.66(br t,J=5.4Hz,2H),3.51-3.79(m,2H),3.77(s,3H),4.35(br d,J=4.6Hz,2H),4.21-4.55(m,2H),4.65(br t,J=4.3Hz,1H),5.20(s,2H),6.73-6.78(m,2H),6.90(br d,J=8.6Hz,2H),7.15-7.19(m,2H),7.26-7.34(m,4H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.56(d,J=2.0Hz,1H)；LCMS(方法C)：1.21min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,125℃)δ ppm 1.13(d,J=6.6Hz,6H),2.37(t,J=5.8Hz,2H),3.58(t,J=5.8Hz,2H),3.89-4.03(m,1H),4.21(s,2H),5.89(br s,1H),7.38(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),10.11(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.71min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.34(s,3H),2.45(br t,J=5.9Hz,2H),3.65(br t,J=4.7Hz,2H),3.71(s,3H),3.74(s,3H),4.19(q,J=14.7Hz,2H),4.29-4.43(m,2H),6.75-6.82(m,2H),6.92-6.98(m,2H),7.01(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.13(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),7.20(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.37(ddd,J=8.3,7.4,1.7Hz,1H),7.44(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.65-7.72(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.23min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.32-1.37(m,3H),2.36-2.42(m,2H),3.54-3.67(m,2H),3.68-3.83(m,3H),4.15-4.37(m,2H),5.13-5.24(m,1H),5.27-5.36(m,1H),7.06-7.29(m,8H),7.39-7.43(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.64-7.70(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.22min

化合物C45

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.25-1.36(m,2H),1.40-1.55(m,4H),1.74-1.89(m,2H),2.40(br t,J=5.8Hz,2H),3.63(br s,2H),3.75(s,3H),4.15-4.24(m,1H),4.31(br s,2H),4.82(br d,J=7.5Hz,1H),7.06-7.13(m,1H),7.13-7.18(m,1H),7.20-7.26(m,1H),7.41-7.52(m,2H),7.66-7.73(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.21min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,150℃)δ ppm 2.43(tt,J=5.9,1.4Hz,2H),2.57(s,6H),3.64(td,J=5.9,1.5Hz,2H),3.76(s,3H),4.27-4.38(m,2H),7.02(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.14(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),7.17(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.35-7.44(m,2H),7.60-7.71(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 2.04min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 0.07-0.42(m,4H),0.79-0.93(m,1H),1.09(dd,J=6.5,2.5Hz,3H),2.39(br t,J=5.8Hz,2H),3.42-3.54(m,1H),3.54-3.70(m,2H),3.77(d,J=3.5Hz,3H),4.17-4.41(m,2H),4.89(dd,J=20.9,7.9Hz,1H), 7.11(td,J=7.5,1.5Hz,1H),7.17(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.24(dd,J=8.4,0.9Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.50(ddd,J=8.6,7.1,1.9Hz,1H),7.66-7.73(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 2.19min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 2.39(br t,J=5.8Hz,2H),3.48-3.71(m,2H),3.76(s,3H),4.28(br s,2H),4.38(dt,J=15.6,6.5Hz,2H),4.60(td,J=6.7,2.8Hz,2H),4.75-4.89(m,1H),6.25(br s,1H),7.06-7.12(m,1H),7.17(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.23(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),7.43(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.49(ddd,J=9.0,7.5,1.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.70(d,J=6.4Hz,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.77min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 0.74(td,J=7.5,2.6Hz,3H),1.01(dd,J=6.5,1.7Hz,3H),1.31-1.44(m,2H),2.40(t,J=5.9Hz,2H),3.63(br t,J=4.6Hz,2H),3.75(d,J=4.4Hz,3H),3.87-3.99(m,1H),4.21-4.38(m,2H),4.63(br d,J=7.5Hz,1H),7.07-7.12(m,1H),7.13-7.18(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.67(s,1H),7.69(d,J=5.9Hz,1H)；LCMS(方法A)：Rt 2.17min

化合物C50

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,150℃)δ ppm 0.05-0.17(m,2H),0.28-0.38(m,2H),0.90-1.03(m,1H),2.42(t,J=5.8Hz,2H),3.02-3.12(m,1H),3.13-3.23(m,1H),3.64(t,J=5.9Hz,2H),3.76(s,3H),4.23-4.35(m,2H),5.10(br s,1H),7.09(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.14(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.21(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.47(ddd,J=8.6,7.0,1.9Hz,1H),7.61-7.68(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 2.09min

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃,57℃)δ ppm 2.58(br t,J=5.4Hz,2H),3.23(s,3H),3.58-3.85(m,2H),3.65(br t,J=4.4Hz,2H),3.79(s,3H),4.15(br t,J=4.4Hz,2H),4.28-4.59(m,2H),4.43(br d,J=4.6Hz,2H),6.43(br t,J=4.5Hz,1H),6.82-6.92(m,2H),7.19-7.29(m,3H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.14min

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃,57℃)δ ppm 2.59(br t,J=5.5Hz,2H),3.36(s,3H),3.60-3.71(m,2H),3.80(s,3H),4.40(br s,2H),4.52(br d,J=4.8Hz,2H),4.67-4.76(m, 1H),6.85-6.91(m,2H),7.22-7.30(m,3H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.05min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.26(s,9H),2.41(br t,J=5.9Hz,2H),3.62(br s,2H),3.78(s,3H),4.13(s,1H),4.22-4.52(m,2H),7.12(td,J=7.7,1.1Hz,1H),7.20(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.26(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),7.45(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.51(ddd,J=8.4,7.5,1.8Hz,1H),7.67-7.74(m,2H)；LCMS(方法A)：Rt 2.23min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 2.41-2.48(m,2H),3.56-3.72(m,2H),3.73(s,3H),3.79(s,3H),4.30-4.52(m,2H),7.03(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.14-7.21(m,2H),7.41(ddd,J=8.4,7.5,1.8Hz,1H),7.46(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.66-7.76(m,2H)；LCMS(方法A)：Rt 1.98min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.73-1.89(m,1H),2.29-2.40(m,1H),2.43(br t,J=5.7Hz,2H),2.69-2.90(m,2H),3.65(br s,2H),3.75(d,J=1.5Hz,3H),4.15-4.54(m,2H),5.47-5.69(m,2H),7.00-7.25(m,7H),7.38-7.49(m,2H),7.65-7.73(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 2.31min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.29-1.42(m,3H),2.32-2.43(m,2H),3.50-3.73(m,2H),3.78(d,J=7.7Hz,3H),4.08-4.36(m,2H),5.12-5.27(m,1H),5.83(br d,J=7.5Hz,1H),7.07-7.15(m,1H),7.18-7.29(m,4H),7.41(ddd,J=8.2,1.9,0.9Hz,1H),7.47-7.55(m,1H),7.63-7.72(m,2H),8.41-8.49(m,2H)；LCMS(方法A)：Rt 1.84min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 2.39(t,J=5.8Hz,2H),3.51-3.71(m,2H),3.75(s,3H),4.11-4.41(m,2H),6.01(br s,2H),7.07(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.14(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.20(dd,J=8.4,0.9Hz,1H),7.40-7.49(m,2H),7.66-7.72(m,2H)；LCMS(方法A)：Rt 1.61min

化合物C58

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃,57℃)δ ppm 2.58(br t,J=5.3Hz,2H),3.56-3.65(m,1H),3.68(br s,2H),3.74-3.78(m,1H),3.79(s,3H),3.86(ddt,J=10.2,6.8,3.4,3.4Hz,1H),3.94-4.03(m,1H),4.03-4.15(m,1H),4.27-4.56(m,3H),4.73(br d,J=15.2Hz,1H),6.84-6.89(m,2H),7.22(br d,J=8.4Hz,2H),7.27(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.95min.

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃,57℃)δ ppm 0.36-0.45(m,2H),0.49-0.59(m,2H),0.93-1.04(m,1H),2.58(br t,J=5.5Hz,2H),3.50-3.78(m,2H),3.80(s,3H),3.87(d,J=6.4Hz,2H),4.40(br s,2H),4.53(br d,J=4.6Hz,2H),4.92(br t,J=4.7Hz,1H),6.85-6.91(m,2H),7.22-7.25(m,1H),7.27(dd,J=8.1,2.0Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=1.8Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.17min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 2.33-2.33(m,2H),2.37(s,3H),3.58(br s,2H),3.73(s,3H),4.22(br s,2H),4.35(br d,J=5.3Hz,2H),6.51(br t,J=5.2Hz, 1H),6.84-6.91(m,2H),7.20-7.27(m,3H),7.38(d,J=1.8Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),10.47(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.81min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 2.36(t,J=5.8Hz,2H),3.58(br s,2H),3.73(s,3H),4.22(br s,2H),4.36(br d,J=5.3Hz,2H),6.51(br t,J=5.1Hz,1H),6.85-6.90(m,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.31(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),10.48(br s,1H)；LCMS(方法A)：Rt 1.83min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 0.94-1.09(m,3H),2.40(t,J=5.8Hz,2H),3.22-3.37(m,2H),3.54-3.73(m,2H),3.75(d,J=2.2Hz,3H),3.91-4.06(m,1H),4.17-4.47(m,3H),4.90(dd,J=14.2,7.8Hz,1H),7.07-7.14(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.23(dt,J=8.4,1.3Hz,1H),7.45(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.46-7.53(m,1H),7.67-7.74(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 1.72min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.00(d,J=6.6Hz,3H),2.40(t,J=5.8Hz,2H),3.24-3.36(m,2H),3.49-3.74(m,2H),3.76(s,3H),3.94-4.08(m,1H),4.19-4.39(m,2H),4.42(br t,J=4.4Hz,1H),4.87(br d,J=7.9Hz,1H),7.07-7.13(m,1H),7.18(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.24(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),7.45(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.47-7.52(m,1H),7.66-7.76(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 1.72min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.03(d,J=6.6Hz,3H),2.40(t,J=5.8Hz,2H),3.16-3.37(m,2H),3.52-3.74(m,2H),3.76(s,3H),3.91-4.04(m,1H),4.21-4.37(m,2H),4.41(br t,J=4.4Hz,1H),4.90(br d,J=7.9Hz,1H),7.06-7.12(m,1H),7.16(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.45(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.46-7.52(m,1H),7.67-7.73(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 1.74min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.12(d,J=6.8Hz,3H),2.31(br d,J=16.3Hz,1H),2.40-2.47(m,1H),3.73(s,3H),3.82-4.02(m,1H),4.11-4.73(m,4H),6.63(br s,1H),6.84-6.90(m,2H),7.20-7.28(m,2H),7.38(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),9.60-11.70(m,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.91min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.12(d,J=6.8Hz,3H),2.31(br d,J=16.3Hz,1H),2.42-2.51(m,1H),3.74(s,3H),3.85-4.03(m,1H),4.29-4.58(m,4H),6.52(br t,J=5.4Hz,1H),6.84-6.91(m,2H),7.20-7.28(m,2H),7.39(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),10.50(br s,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.85min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.12(d,J=6.8Hz,3H),2.31(br d,J=16.3Hz,1H),2.41-2.52(m,1H),3.74(s,3H),3.82-4.03(m,1H),4.17-4.87(m,4H),6.55(br t,J=4.5Hz,1H),6.85-6.91(m,2H),7.20-7.28(m,2H),7.39(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),10.50(br s,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.85min

¹ H NMR(600MHz,DMSO-d ₆,118℃)δ ppm 7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.37(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.21-7.25(m,2H),7.00(br t,J=5.2Hz,1H),6.82-6.86(m,2H),4.46(d,J=5.6Hz,2H),4.33-4.40(m,1H),4.17(s,2H),3.73(s,3H),3.56(br t,J=5.5Hz,2H),2.45-2.54(m,2H),2.36(t,J=5.9Hz,2H),1.78(br d,J=13.4Hz,2H),1.58-1.65(m,3H),1.35-1.44(m,2H),1.18-1.28(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.27min

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃,57℃)δ ppm 1.34-1.47(m,2H),1.47-1.52(m,2H),1.92-2.04(m,1H),2.58(br t,J=5.5Hz,2H),3.29(td,J=11.7,2.2Hz,2H),3.49-3.74(m,2H),3.75-3.85(m,1H),3.76-3.83(m,2H),3.80(s,2H),3.88-3.96(m,2H),4.40(br s,2H),4.52(br d,J=4.8Hz,2H),4.69(br t,J=4.4Hz,1H),6.88(m,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.27(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.09min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.62-1.69(m,2H),2.35(t,J=5.8Hz,2H),2.76-2.91(m,7H),3.51-3.60(m,2H),3.69-3.76(m,5H),4.17(s,2H),4.33-4.42(m,1H),4.45(d,J=4.8Hz,2H),6.82-6.87(m,2H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.29 (br s,1H),7.38(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.98min

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃,57℃)δ ppm 0.93(d,J=6.6Hz,6H),2.07(spt,J=6.8Hz,1H),2.57(br t,J=5.4Hz,2H),3.55-3.72(m,2H),3.74(d,J=7.7Hz,2H),3.79(s,3H),4.19-4.47(m,2H),4.51(br d,J=4.6Hz,2H),4.80(br t,J=4.3Hz,1H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),7.22(br d,J=8.4Hz,2H),7.26(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.18min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.8Hz,2H),3.58-3.67(m,2H),3.72(s,3H),4.29(s,2H),4.32-4.36(m,2H),6.42(br s,1H),6.78-6.83(m,2H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.56(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),7.65-7.69(m,2H),7.71(ddd,J=8.0,2.4,1.6Hz,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.66(dd,J=4.8,1.5Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.04min

化合物C69

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,125℃)δ ppm 2.37(t,J=5.8Hz,2H),3.59(t,J=6.0Hz,2H),3.74(s,3H),4.22(s,2H),4.36(br d,J=4.6Hz,2H),6.39(br s,1H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),7.16-7.25(m,3H),7.36(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),7.73(dd,J=7.9,7.2Hz,1H),10.27(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.77min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 0.69-0.76(m,2H),1.14-1.22(m,2H),2.36(t,J=5.8Hz,2H),2.55-2.65(m,1H),3.56(br t,J=5.3Hz,2H),3.73(s,3H),4.18(s,2H),4.47(d,J=5.7Hz,2H),6.82-6.89(m,2H),7.01(br t,J=5.3Hz,1H),7.23-7.29(m,2H),7.38(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.10min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 0.88(t,J=7.4Hz,3H),1.53-1.64(m,2H),2.39(t,J=5.8Hz,2H),3.50-3.68(m,2H),3.73(s,3H),3.89(t,J=3.9Hz,2H),4.20(s,2H),4.40-4.50(m,2H),6.81-6.87(m,2H),7.17-7.28(m,3H),7.38(dd, J=8.3,1.9Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.16min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.46(d,J=6.8Hz,6H),2.35(t,J=5.8Hz,2H),3.50-3.62(m,2H),3.73(s,3H),4.17(s,2H),4.39-4.49(m,2H),4.84(spt,J=6.8Hz,1H),6.81-6.86(m,2H),6.99(br s,1H),7.23(br d,J=8.6Hz,2H),7.38(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.17min

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃,56℃)δ ppm 1.60-1.84(m,4H),1.91-2.05(m,4H),2.57(br t,J=5.3Hz,2H),3.52-3.77(m,2H),3.80(s,3H),4.21-4.46(m,2H),4.46-4.54(m,2H),4.54-4.66(m,1H),5.39(quin,J=9.1Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.20-7.25(m,2H),7.27(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=1.8Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.25min

化合物C74

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.33(t,J=7.2Hz,3H),2.41(br t,J=5.7Hz,2H),3.57-3.68(m,2H),3.71(br s,3H),4.24-4.41(m,6H),6.25(br t,J=5.1Hz,1H),6.80(br d,J=8.6Hz,2H),7.14(br d,J=8.6Hz,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.47-7.55(m,1H),7.64-7.73(m,3H),7.77(t,J=1.5Hz,1H),8.06(d,J=7.9Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.22min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(br t,J=5.7Hz,2H),3.05-3.19(m,1H),3.59-3.69(m,2H),3.71(s,3H),4.26-4.43(m,4H),5.91-6.00(m,1H),6.80(br d,J=8.6Hz,2H),7.13(br d,J=8.6Hz,2H),7.22(br d,J=7.9Hz,1H),7.42(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.50(t,J=7.7Hz,1H),7.66-7.80(m,3H),8.00(d,J=7.7Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.85min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,125℃)δ ppm 2.43(t,J=5.8Hz,2H),3.60(t,J=5.8Hz,2H),3.73(s,3H),4.21(s,2H),5.08(s,2H),6.40(br s,2H),6.83-6.88(m,2H), 7.18-7.23(m,2H),7.38(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.79min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.8Hz,2H),3.62(br t,J=5.0Hz,2H),3.72(s,3H),4.28(s,2H),4.35(br s,2H),6.48(br s,1H),6.81(d,J=8.6Hz,2H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),7.40(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.61-7.73(m,4H),7.92(dd,J=5.8,2.5Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.15min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.9Hz,2H),3.62(br t,J=4.7Hz,2H),3.71(s,3H),4.28(s,2H),4.35(d,J=5.3Hz,2H),6.26-6.35(m,1H),6.77-6.84(m,2H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),7.39-7.44(m,2H),7.51(ddd,J=7.5,4.8,1.1Hz,1H),7.65-7.69(m,2H),8.00(td,J=7.7,1.9Hz,1H),8.63(ddd,J=4.8,1.9,0.8Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.06min

¹ H MMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 2.43-2.47(m,2H),3.73(s,3H),3.88(t,J=5.8Hz,2H),4.37(d,J=5.3Hz,2H),4.47(s,2H),6.52(br t,J=4.9Hz,1H),6.85-6.94(m,3H),7.05(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.24(d,J=8.6Hz,2H),7.43-7.47(m,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),10.50(br s,1H),11.50(br s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.99min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 2.36(t,J=5.8Hz,2H),3.49-3.67(m,2H),3.73(s,3H),4.22(br s,2H),4.36(d,J=5.0Hz,2H),6.51(br t,J=4.7Hz,1H),6.84-6.91(m,2H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.35(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.77(d,J=1.8Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),10.48(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.88min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 2.37(t,J=5.7Hz,2H),3.62(br t,J=5.0Hz,2H),3.73(s,3H),4.27(s,2H),4.34(d,J=5.5Hz,2H),6.50(br t,J=5.2Hz,1H),6.85-6.91(m,2H),6.99(dd,J=2.2,0.9Hz,1H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),7.36(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.73(d,J=1.3Hz,1H),8.00(d,J=2.2Hz,1H),10.46(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.62min

化合物C82

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,101℃)δ ppm 2.37(t,J=5.8Hz,2H),3.49-3.63(m,2H),3.74(s,3H),4.22(br s,2H),4.36(br d,J=4.8Hz,2H),6.47(br s,1H),6.85-6.89(m,2H),7.22(d,J=8.6Hz,2H),7.55(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.74(d,J=1.3Hz,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),10.39(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.66min

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃,56℃)δ ppm 1.64-1.94(m,4H),2.50(br t,J=5.1Hz,2H),2.72-2.81(m,1H),2.80(s,3H),2.82-2.94(m,1H),3.52-3.75(m,3H),3.75-3.81(m,4H),3.90(t,J=11.3Hz,1H),4.25-4.45(m,2H),4.49(br d,J=4.8Hz,2H),5.47-5.59(m,1H),6.82-6.89(m,2H),7.21-7.30(m,3H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.14min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.7Hz,2H),3.24(s,3H),3.62(br t,J=4.4Hz,2H),3.72(s,3H),4.28(br s,2H),4.35(d,J=5.9Hz,2H),6.36(t,J=5.7Hz,1H),6.79-6.84(m,2H),7.15(br d,J=8.6Hz,2H),7.41(dd,J=8.4,2.0Hz, 1H),7.52-7.57(m,2H),7.63-7.71(m,2H),8.05-8.10(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.09min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.07(d,J=6.6Hz,6H),2.41(t,J=5.7Hz,2H),3.25(s,3H),3.64(br t,J=4.7Hz,2H),4.15(dq,J=14.0,6.8Hz,1H),4.31(s,2H),5.24(br d,J=7.0Hz,1H),7.43(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.66-7.70(m,2H),8.05-8.10(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.05min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.22(d,J=7.0Hz,3H),2.41(t,J=5.8Hz,2H),3.53-3.70(m,2H),3.74(d,J=15.6Hz,3H),4.24-4.40(m,2H),4.91-5.10(m,1H),5.58-5.78(m,1H),7.06-7.27(m,3H),7.45(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.47-7.55(m,1H),7.67-7.75(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 2.05min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.53(dd,J=2.4,1.5Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.36(t,J=1.5Hz,1H),7.23(dd,J=2.4,1.8Hz,1H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),6.78-6.84(m,2H),6.42(br t,J=5.3Hz,1H),4.36(d,J=5.7Hz,2H),4.28(s,2H),3.89(s,3H),3.72(s,3H),3.58-3.66(m,2H),3.19(s,3H),2.41(t,J=6.8Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.10min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.07(d,J=6.6Hz,6H),2.41(t,J=5.7Hz,2H),3.20(s,3H),3.53-3.73(m,2H),3.90(s,3H),4.11-4.22(m,1H),4.31(br s,2H),5.36(br d,J=6.6Hz,1H),7.17-7.24(s,1H),7.32-7.38(m,1H),7.42(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.49-7.56(m,1H),7.63-7.75(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.07min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,125℃)δ ppm 2.41(t,J=5.9Hz,2H),3.60(t,J=5.9Hz,2H),3.93(tt,J=5.5,1.6Hz,2H),4.23(s,2H),4.60(dt,J=5.2,1.7Hz,2H),5.02-5.18(m,3H),5.05(dq,J=10.3,1.5Hz,1H),5.77-5.93(m,2H),6.50-6.62(m,1H),7.39(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.87min

化合物C90

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.66(quin,J=6.6Hz,2H),2.40(t,J=5.8Hz,2H),3.41(t,J=6.1Hz,2H),3.46(t,J=7.0Hz,2H),3.54-3.65(m,2H),3.73(s,3H),4.25(s,2H),4.65(s,2H),6.84-6.88(m,2H),7.17(br d,J=8.6Hz,2H),7.40(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.00min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.40(t,J=5.8Hz,2H),3.45-3.51(m,2H),3.51-3.57(m,2H),3.57-3.64(m,2H),3.73(s,3H),4.25(s,2H),4.70(s,2H),6.83-6.88(m,2H),7.18(br d,J=8.6Hz,2H),7.40(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.98min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.83-1.96(m,2H),2.33(t,J=5.7Hz,2H),3.36-3.45(m,2H),3.48-3.60(m,2H),3.73(s,3H),4.09-4.25(m,2H),4.99(q,J=6.6Hz,1H),6.59(br d,J=7.5Hz,1H),6.83-6.88(m,2H),7.20-7.26(m,2H),7.37 (dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.88min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.45-1.55(m,2H),2.35(t,J=5.9Hz,2H),2.80(qd,J=12.2,4.7Hz,2H),3.42(td,J=11.9,2.0Hz,2H),3.49-3.65(m,2H),3.73(s,3H),3.93(dd,J=11.2,4.6Hz,2H),4.17(s,2H),4.45(s,2H),4.47-4.55(m,1H),6.80-6.88(m,2H),7.20-7.26(m,2H),7.29(s,1H),7.38(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.12min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 2.76(br dd,J=16.6,5.8Hz,1H),3.01-3.14(m,1H),3.69(br d,J=18.5Hz,1H),3.72(s,3H),4.20-4.65(m,3H),5.21-5.85(m,1H),6.51(br t,J=5.5Hz,1H),6.81-6.90(m,2H),7.06-7.28(m,6H),7.44(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=2.0Hz,1H),10.49(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 2.10min

化合物C95

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.09-1.23(m,3H),2.30(br d,J=16.3Hz,1H),2.49-2.60(m,1H),3.75(d,J=1.3Hz,3H),3.88-4.05(m,1H),4.13-5.00(m,2H),6.01(s,2H),7.04-7.10(m,1H),7.12-7.23(m,2H),7.37-7.50(m,2H),7.65-7.72(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 0.89min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.18(s,3H),2.37-2.45(m,2H),3.62(t,J=5.9Hz,2H),3.72(s,3H),4.26-4.41(m,4H),6.44(s,1H),6.79-6.83(m,2H),7.15(d,J=8.3Hz,2H),7.37(ddd,J=7.9,4.8,0.4Hz,1H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.58(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.68(d,J=6.6Hz,1H),8.55(dd,J=4.7,1.7Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.07min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.11(d,J=6.6Hz,6H),2.38(t,J=5.9Hz,2H),3.36(t,J=5.4Hz,2H),3.54-3.65(m,6H),4.23(s,2H),4.64(quin,J=6.7Hz,1H),7.40(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.93min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.36(t,J=5.8Hz,2H),2.85-2.93(m,2H),3.45-3.63(m,7H),3.77-3.87(m,1H),4.20(s,2H),6.06-6.15(m,1H),7.40(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.69min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.02-1.09(m,6H),2.20(s,3H),2.36-2.45(m,2H),3.56-3.71(m,2H),4.17(dq,J=13.9,6.8Hz,1H),4.24-4.38(m,2H),5.36(br d,J=6.6Hz,1H),7.37(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),7.44(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.55(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.69(d,J=6.6Hz,1H),8.56(dd,J=4.8,1.5Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.03min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 1.04-1.11(m,6H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.34(br d,J=16.5,5.9Hz,1H),2.55(br dd,J=16.5,5.9Hz,1H),3.23(s,3H),4.01(br d,J=18.3,1H),4.14(dq,J=13.5,6.8Hz,1H),4.38-4.65(m,2H),4.99-5.11 (m,1H),7.39(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.49-7.57(m,2H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),8.03-8.10(m,2H)；LCMS(方法E)：Rt 1.67min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 1.05-1.14(m,6H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),2.34(br d,J=16.3Hz,1H),2.55(br dd,J=16.6,6.1Hz,1H),3.23(s,3H),4.01(br d,J=18.7Hz,1H),4.16(dq,J=13.6,6.7Hz,1H),4.41-4.64(m,2H),5.09(br d,J=7.5Hz,1H),7.39(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.51-7.58(m,2H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),8.05-8.11(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 1.95min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 1.05-1.12(m,6H),1.20(d,J=6.6Hz,3H),2.34(br d,J=16.5Hz,1H),2.55(br dd,J=16.7,6.2Hz,1H),3.24(s,3H),4.01(br d,J=18.7Hz,1H),4.15(dq,J=13.6,6.8Hz,1H),4.40-4.64(m,2H),5.08(br d,J=7.5Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.50-7.58(m,2H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),8.04-8.12(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 1.93min

化合物C101a

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.22(d,J=7.1Hz,3H),2.41(t,J=5.8Hz,2H),3.47-3.74(m,2H),3.76(s,3H),4.33(br s,2H),4.88-5.12(m,1H),5.71(br d,J=8.8Hz,1H),7.07-7.14(m,2H),7.24(br d,J=8.1Hz,1H),7.45(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.51(ddd,J=8.3,6.2,3.1Hz,1H),7.67-7.73(m,2H)；LCMS(方法A)：Rt 2.01min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.22(d,J=7.1Hz,3H),2.41(t,J=5.5Hz,2H),3.72(s,3H),3.54-3.70(m,2H),4.13-4.47(m,2H),4.88-5.09(m,1H),5.68(br d,J=9.0Hz,1H),7.07-7.13(m,1H),7.20(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.22(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),7.45(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.50(ddd,J=8.4,7.5,1.8Hz,1H),7.67-7.73(m,2H)；LCMS(方法A)：Rt 2.00min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.42(t,J=5.9Hz,2H),3.30(s,3H),3.59-3.68(m,2H),3.72(s,3H),4.30(s,2H),4.36(d,J=5.9Hz,2H),6.75(br t,J=5.7Hz,1H),6.80-6.84(m,2H),7.17(br d,J=8.6Hz,2H),7.41(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.65-7.72(m,2H),8.10(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.19(dd,J=8.1,0.7Hz,1H),8.68(dd,J=2.4,0.7Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.09min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 2.38(t,J=5.8Hz,2H),3.58(br t,J=5.8Hz,2H),3.74(s,3H),4.23(s,2H),4.36(br d,J=3.5Hz,2H),6.42(br s,1H),6.84-6.89(m,2H),7.20-7.25(m,2H),7.71-7.78(m,2H),7.95(d,J=1.8Hz,1H),10.35(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.63min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 2.36(t,J=5.8Hz,2H),2.39(s,3H),3.58(t,J=5.8Hz,2H),3.74(s,3H),4.22(s,2H),4.36(br s,2H),6.40(br s,1H),6.84-6.89(m,2H),7.14(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.20-7.24(m,2H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),10.30(br s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.01min

化合物C105

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 2.38(t,J=5.8Hz,2H),3.58(br t,J=5.6Hz,2H),3.74(s,3H),4.22(s,2H),4.36(d,J=4.8Hz,2H),6.35-6.46(m,1H),6.84-6.89(m,2H),7.20-7.24(m,2H),7.64(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.88-7.92(m,1H),10.32(s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.90min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 2.37(br t,J=5.7Hz,2H),3.59(br t,J=5.8Hz,2H),3.74(s,3H),4.22(s,2H),4.36(br d,J=4.0Hz,2H),6.41(br s,1H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),7.22(d,J=8.6Hz,2H),7.26(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.40(dd,J=9.7,1.8Hz,1H),7.60(t,J=7.8Hz,1H),10.28(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.78min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.40(t,J=5.8Hz,2H),3.59-3.68(m,2H),3.72(s,3H),4.27(s,2H),4.36(d,J=5.9Hz,2H),6.23-6.33(m,2H),6.79-6.84 (m,2H),7.16(br d,J=8.3Hz,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.64-7.69(m,2H),7.82(s,1H),12.92(s,1H)；LCMS(方法F)：Rt 1.83min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.37-2.45(m,2H),3.53(s,3H),3.57-3.66(m,2H),3.72(s,3H),4.23-4.42(m,4H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),6.61(br t,J=5.6Hz,1H),6.79-6.87(m,2H),7.17(br d,J=8.6Hz,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.64-7.71(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.21min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,101℃)δ ppm 2.79-2.89(m,1H),3.07(br d,J=16.7Hz,1H),3.25(s,3H),3.71(s,3H),3.75(d,J=18.3Hz,1H),4.24(dd,J=14.6,5.5Hz,1H),4.34(dd,J=14.4,5.6Hz,1H),4.39-4.67(m,1H),5.43-5.75(m,1H),6.31-6.43(m,1H),6.78(d,J=8.6Hz,2H),7.06-7.18(m,4H),7.22-7.32(m,2H),7.45(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),8.08(d,J=8.5Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.33min

化合物C109A

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 2.84(br dd,J=16.7,5.9Hz,1H),2.98-3.14(m,1H),3.25(s,3H),3.70(s,3H),3.74(d,J=18.7Hz,1H),4.05-4.67(m,1H),4.23(dd,J=15.0,5.7Hz,1H),4.34(dd,J=14.7,5.9Hz,1H),5.20-6.07(m,1H),6.46(t,J=5.9Hz,1H),6.78(d,J=8.6Hz,2H),7.05-7.19(m,4H),7.22-7.32(m,2H),7.46(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=1.8Hz,1H),8.08(d,J=8.6Hz,2H)；LCMS(方法D)：Rt 2.13min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 2.84(br dd,J=16.8,6.1Hz,1H),2.94-3.13(m,1H),3.26(s,3H),3.70(s,3H),3.70-3.80(m,1H),4.08-4.82(m,1H),4.22(dd,J=15.0,5.7Hz,1H),4.34(dd,J=14.8,5.9Hz,1H),5.24-5.97(m,1H),6.48(t,J=5.9Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),7.05-7.19(m,4H),7.21-7.34(m,2H),7.46(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.73(d,J=2.0Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,2H)；LCMS(方法D)：Rt 2.13min

化合物C110

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 1.01(d,J=6.6Hz,3H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),2.79-2.89(m,1H),3.07(d,J=16.7,1H),3.22(s,3H),3.79(d,J=18.5Hz,1H),4.06(dq,J=14.3,6.5Hz,1H),4.48(br d,J=18.1Hz,1H),5.12(br d,J=7.5Hz,1H),5.51-5.73(m,1H),7.06-7.16(m,2H),7.21-7.31(m,2H),7.43(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.47-7.54(m,2H),7.61-7.73(m,2H),8.02-8.09(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.32min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 1.01(d,J=6.4Hz,3H),1.04(d,J=6.4Hz,3H),2.84-2.93(m,1H),3.07(br d,J=16.7Hz),3.23(s,3H),3.80(d,J=18.5Hz,1H),4.08(dq,J=13.6,6.8Hz,1H),4.48(br d,J=18.3Hz,1H),5.13(br d,J=7.3Hz,1H),5.57-5.69(m,1H),7.09-7.18(m,2H),7.24-7.33(m,2H),7.45(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.49-7.54(m,2H),7.66-7.73(m,2H),8.04-8.09(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 2.11min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,101℃)δ ppm 1.01(d,J=6.5Hz,3H),1.03(d,J=6.5Hz,3H),3.08(d,J=17.0Hz,1H),3.25(s,3H),3.77(d,J=18.1Hz,1H),4.07(sext,J=6.6Hz,1H),4.39-4.67(m,1H),5.28(d,J=7.9Hz,1H),5.43-5.75(m,1H),7.06-7.18(m,2H),7.22-7.32(m,2H),7.45(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.50-7.54(m,2H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),8.08-8.10(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 2.11min

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃,56℃)δ ppm 2.52(br t,J=5.3Hz,2H),2.89(s,3H),3.32(t,J=6.8Hz,2H),3.47-3.75(m,2H),3.77(s,3H),4.08(t,J=6.8Hz,2H),4.38(br s,2H),4.51(br s,2H),6.03(br s,1H),6.83(d,J=8.6Hz,2H),7.19-7.32(m,3H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.12min

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃,56℃)δ ppm 1.24(d,J=6.6Hz,6H),2.55(br t,J=5.8Hz,2H),3.00(s,3H),3.39(t,J=6.7Hz,2H),3.51-3.83(m,2H),4.08(t,J=6.7Hz,2H),4.14-4.25(m,1H),4.26-4.53(m,2H),4.69(br s,1H),5.48(br d,J=6.8Hz,1H),7.27(dd,J=8.1Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.10min

化合物C113

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.01(s,3H),2.42(t,J=5.8Hz,2H),3.62(br t,J=4.6Hz,2H),3.72(s,3H),4.26-4.39(m,4H),6.46(br s,1H),6.79-6.84(m,2H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),7.40-7.44(m,2H),7.67(s,1H),7.68(d,J=5.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.52(d,J=5.0Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.19min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),2.04(s,3H),2.42(br t,J=5.9Hz,2H),3.64(t,J=4.7Hz,2H),4.16(dq,J=13.6,6.6Hz,1H),4.33(br s,2H),5.37(br d,J=7.5Hz,1H),7.41-7.45(m,2H),7.68(s,1H),7.69(d,J=6.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.52(d,J=5.1Hz,1H)；LCMS(方法B14001B7014)：Rt 1.89min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 2.37(t,J=5.9Hz,2H),3.59(t,J=5.8Hz,2H),3.74(s,3H),4.22(s,2H),4.36(br s,2H),6.40(br s,1H),6.84-6.89(m,2H),7.20-7.24(m,2H),7.40-7.49(m,4H),10.29(br s,1H)；LCMS(方法A)：Rt 1.58min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 2.37(t,J=5.9Hz,2H),3.58(t,J=5.8Hz,2H),3.74(s,3H),4.22(s,2H),4.36(s,2H),6.40(br s,1H),6.84-6.89(m,2H),7.20-7.24(m,2H),7.33-7.38(m,2H),7.59-7.63(m,2H),10.30(br s,1H)；LCMS(方法A)：Rt 1.61min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 2.36(t,J=5.8Hz,2H),3.58(t,J=5.8Hz,2H),3.74(s,3H),4.22(s,2H),4.36(s,2H),6.40(br s,1H),6.84-6.89(m,2H),7.17-7.25(m,4H),7.78-7.83(m,2H),10.30(br s,1H)；LCMS(方法A)：Rt 1.65min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,150℃)δ ppm 2.39(tt,J=5.8,1.3Hz,2H),3.59(t,J=5.8Hz,2H),3.74(s,3H),4.23(s,2H),4.36(s,2H),6.36(br s,1H),6.84-6.88(m, 2H),7.19-7.24(m,2H),7.61(d,J=7.9Hz,2H),7.75(d,J=7.9Hz,2H),10.24(s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.80min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.88-1.98(m,2H),2.36(t,J=5.9Hz,2H),3.03-3.15(m,2H),3.20-3.32(m,4H),3.50-3.62(m,2H),3.73(s,3H),4.18(s,2H),4.39-4.51(m,3H),6.83-6.88(m,2H),7.21-7.31(m,3H),7.38(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.20min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.20(d,J=6.6Hz,6H),1.86-1.94(m,2H),2.36(t,J=5.9Hz,2H),3.04-3.12(m,2H),3.18-3.36(m,4H),3.57(br t,J=4.6Hz,2H),4.11-4.23(m,3H),4.38-4.46(m,1H),6.22(br d,J=6.6Hz,1H),7.39(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.11min

化合物C121

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.34(t,J=7.1Hz,3H),2.41(t,J=5.8Hz,2H),3.62(br t,J=5.5Hz,2H),3.71(s,3H),4.28(br s,2H),4.33(d,J=5.7Hz,2H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),6.21(br t,J=5.7Hz,1H),6.78-6.83(m,2H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),7.38-7.43(m,3H),7.64-7.70(m,2H),8.07-8.11(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.28min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.06(d,J=6.6Hz,6H),2.41(t,J=5.8Hz,2H),3.63(t,J=4.5Hz,2H),4.14(dq,J=13.8,6.7Hz,1H),4.30(s,2H),5.29(br d,J=7.7Hz,1H),7.28-7.32(m,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),8.73-8.77(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 0.98min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.9Hz,2H),3.62(br t,J=5.7Hz,2H),3.72(s,3H),4.28(s,2H),4.33(d,J=5.7Hz,2H),6.33(t,J=5.7Hz,1H),6.79-6.83(m,2H),7.13-7.18(m,2H),7.30-7.33(m,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H), 7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),8.74-8.77(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.04min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.8Hz,2H),3.62(br t,J=5.0Hz,2H),3.71(s,3H),4.28(s,2H),4.33(d,J=5.7Hz,2H),6.19(br t,J=5.8Hz,1H),6.78-6.83(m,2H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),7.34-7.39(m,2H),7.41(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.65-7.69(m,2H),8.05-8.10(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 0.85min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.40(t,J=5.8Hz,2H),3.61(br t,J=4.8Hz,2H),3.72(s,3H),4.27(s,2H),4.33(d,J=5.9Hz,2H),6.26(br t,J=5.6Hz,1H),6.78-6.83(m,2H),7.15(br d,J=8.6Hz,2H),7.18-7.23(m,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.69-7.73(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.23min

化合物C126

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.8Hz,2H),2.61(s,3H),3.62(br t,J=5.1Hz,2H),3.71(s,3H),4.29(s,2H),4.33(d,J=5.7Hz,2H),6.17(br t,J=5.4Hz,1H),6.78-6.83(m,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),7.36-7.45(m,3H),7.65-7.70(m,2H),8.06-8.11(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.13min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 8.06-8.11(m,2H),7.66-7.71(m,2H),7.43(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),5.01(br d,J=7.3Hz,1H),4.31(s,2H),4.13(dq,J=13.9,6.7Hz,1H),3.64(br t,J=5.5Hz,2H),2.62(s,3H),2.41(t,J=5.8Hz,2H),1.05(d,J=6.6Hz,6H)；LCMS(方法C)：Rt 1.11min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.40(t,J=5.8Hz,H),3.18-3.23(m,4H),3.56-3.67(m,2H),3.71(s,3H),3.73-3.77(m,4H),4.26(s,2H),4.34(br d,J=4.6Hz,2H),5.87-5.93(m,1H),6.78-6.83(m,2H),7.01-7.07(m,4H),7.14(d, J=8.6Hz,2H),7.41(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.14min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.9Hz,2H),2.82(d,J=4.6Hz,3H),3.58-3.66(m,2H),3.71(s,3H),4.28(s,2H),4.33(d,J=5.9Hz,2H),6.11(t,J=5.7Hz,1H),6.77-6.83(m,2H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),7.28-7.34(m,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.64-7.70(m,2H),7.94-8.00(m,2H),8.16-8.24(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.01min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.04(d,J=6.5Hz,6H),2.40(t,J=5.9Hz,2H),3.17-3.26(m,4H),3.58-3.67(m,2H),3.72-3.79(m,4H),4.08(dq,J=13.6,6.8Hz,1H),4.29(br s,2H),4.71(br d,J=7.7Hz,1H),7.04(s,4H),7.42(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.65-7.71(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 2.14min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.39-2.44(m,2H),3.58-3.67(m,2H),3.71(s,3H),4.23-4.38(m,4H),6.24-6.30(m,1H),6.77-6.85(m,2H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),7.24(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.66-7.71(m,2H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),8.73(s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.08min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.05(d,J=6.4Hz,6H),2.42(t,J=5.8Hz,2H),3.25(s,3H),3.68(t,J=5.8Hz,2H),4.13(dq,J=13.8,6.7Hz,1H),4.36(s,2H),5.21(br d,J=7.7Hz,1H),6.99(dd,J=2.2,0.9Hz,1H),7.39(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.76(d,J=1.3Hz,1H),7.99(d,J=2.2Hz,1H),8.04-8.10(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 1.77min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,150℃)δ ppm 1.07(d,J=6.6Hz,6H),2.47-2.52(m,2H),3.22(s,3H),3.79(t,J=5.9Hz,2H),4.12(dq,J=13.8,6.8Hz,1H),4.40(s,2H),4.91-4.96(m,1H),7.13-7.18(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.52-7.61(m,3H),8.04-8.09(m,2H),11.39(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.96min

化合物C134

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.07(d,J=6.6Hz,6H),2.41(t,J=5.9Hz,2H),3.64(br t,J=5.5Hz,2H),4.16(dq,J=13.5,6.8Hz,1H),4.31(s,2H),5.86(br d,J=8.1Hz,1H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.66-7.72(m,3H),9.14(dd,J=2.4,1.1Hz,1H),9.40(dd,J=5.5,1.1Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.94min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.8Hz,2H),3.62(br t,J=5.1Hz,2H),3.70(s,3H),4.30(s,2H),4.34(s,2H),6.76(br s,1H),6.79-6.85(m,2H),7.17(d,J=8.6Hz,2H),7.41(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.74(dd,J=5.5,2.6Hz,1H),9.19(dd,J=2.4,1.1Hz,1H),9.41(dd,J=5.5,1.1Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.91min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,150℃)δ ppm 1.09(d,J=6.4Hz,6H),2.51(t,J=5.8Hz,2H),3.22(s,3H),3.92(t,J=5.9Hz,2H),4.15(dq,J=13.9,6.6Hz,1H),4.57(t,J=1.3Hz,2H),4.95(br d,J=7.3Hz,1H),6.83(s,1H),6.99(td,J=9.2,2.4Hz,1H), 7.32(dd,J=9.7,2.4Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,4.6Hz,1H),7.49-7.55(m,2H),8.03-8.10(m,2H),11.18(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.86min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,150℃)δ ppm 1.09(d,J=6.6Hz,6H),2.52(t,J=5.9Hz,2H),3.21(s,3 H),3.93(t,J=5.8Hz,2H),4.14(dq,J=14.1,6.8Hz,1H),4.54(m,2H),4.93(br d,J=6.6Hz,1H),6.85-6.95(m,2H),7.16(dd,J=10.0,2.3Hz,1H),7.50-7.56(m,2H),7.61(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),8.04-8.10(m,2H),11.14(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.92min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,101℃)δ ppm 1.06(d,J=6.6Hz,6H),2.45(t,J=5.9Hz,2H),3.25(s,3H),3.71(t,J=5.8Hz,2H),4.14(dq,J=14.0,6.8Hz,1H),4.37(s,2H),5.23(br d,J=7.7Hz,1H),6.71(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),6.89(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.79(dd,J=1.8,1.1Hz,1H),8.02(d,J=2.2Hz,1H),8.05-8.10(m,2H),8.67(dt,J=7.0,0.9Hz,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.58min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,101℃)δ ppm 1.05(d,J=6.6Hz,6H),2.42(t,J=5.8Hz,2H),3.25(s,3H),3.68(t,J=5.5Hz,2H),4.15(dq,J=13.6,6.6Hz,1H),4.36(s,2H),5.22(br d,J=7.7Hz,1H),6.99(dd,J=2.2,0.9Hz,1H),7.33(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.50-7.56(m,2H),7.66(s,1H),7.73(d,J=7.9Hz,1H),8.01(d,J=2.2Hz,1H),8.05-8.09(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 1.78min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 8.08(d,J=8.6Hz,2H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.57(br d,J=7.9Hz,2H),7.35-7.42(m,3H),6.92-6.98(m,2H),6.44(t,J=5.7Hz,1H),4.65-4.20(m,4H),3.99(br d,J=18.3Hz,1H),3.72(s,3H),3.25(s,3H),2.53(dd,J=16.5,5.9Hz,1H),2.32(d,J=16.3Hz,1H),1.17(d,J=6.6Hz,3H)；LCMS(方法C)：Rt 1.11min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 8.07(d,J=8.8Hz,2H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.41(dd,J=1.9,8.2Hz,1H),5.37(br d,J=7.9Hz,1H),4.23-4.76(m,2H),4.16(dq,J=13.8,6.7Hz,1H),4.02(br d,J=19.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.53(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),2.32(br d,J=16.3Hz, 1H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H)；LCMS(方法C)：Rt 1.08min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 8.07(d,J=8.8Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.54(br d,J=8.6Hz,2H),7.42(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),5.37(br d,J=7.7Hz,1H),4.83-4.26(m,2H),4.16(qd,J=6.6,13.8Hz,1H),4.02(br d,J=19.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.60-2.50(m,1H),2.32(d,J=16.3Hz,1H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.07(d,J=6.4Hz,3H),1.06(d,J=6.4Hz,3H)；LCMS(方法C)：Rt 1.07min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.42(t,J=5.8Hz,2H),3.59-3.67(m,2H),3.71(s,3H),4.29(s,2H),4.35(d,J=5.9Hz,2H),6.23(br t,J=5.7Hz,1H),6.54(dd,J=2.5,1.9Hz,1H),6.78-6.84(m,2H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),7.33-7.38(m,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.65-7.69(m,3H),7.92-8.03(m,2H),8.45(d,J=2.4Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.15min

化合物C144

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.06(br d,J=6.4Hz,6H),2.30-2.46(m,2H),3.48-3.77(m,2H),4.05-4.20(m,1H),4.32(s,2H),5.07(br d,J=6.8Hz,1H),6.55(s,1H),7.34(br d,J=8.1Hz,2H),7.44(br d,J=8.4Hz,1H),7.61-7.73(m,2H),7.76(s,1H),7.98(br d,J=7.9Hz,2H),8.47(br s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.14min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ,80℃)δ ppm 8.06-8.09(m,2H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.57(br d,J=7.9Hz,2H),7.40(dd,J=1.9,8.3Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.82(br d,J=8.6Hz,2H),6.49-6.40(m,1H),4.70-4.23(m,4H),4.10-3.90(m,1H),3.72(s,3H),3.25(s,3H),2.60-2.50(m,1H),2.32(br d,J=16.1Hz,1H),1.17(d,J=6.8Hz,3H)；LCMS(方法C)：Rt 1.10min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 8.94(d,J=1.8Hz,1H),8.09(d,J=8.8Hz,2H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.62(br d,J=8.4Hz,2H),7.40(dd,J=1.9,8.3Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),6.49(br s,1H),4.70-4.19(m,4H),3.98(br d,J=18.7Hz,1H),3.26(s,3H),2.54(br dd,J=16.8,5.6Hz,1H),2.33(d,J=15.9Hz,1H),1.17(d,J=6.8Hz,3H)；LCMS(方法C)：Rt 0.97min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,101℃)δ ppm 1.05(d,J=6.6Hz,6H),2.30(s,3H),2.44-2.46(m,2H),3.25(s,3H),3.75(t,J=5.9Hz,2H),4.13(dq,J=13.7,6.7Hz,1H),4.38(s,2H),5.23(br d,J=7.3Hz,1H),7.01-7.08(m,1H),7.16(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.50-7.58(m,3H),8.04-8.10(m,2H),10.91(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.89min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.42(t,J=5.8Hz,2H),3.59-3.68(m,2H),3.71(s,3H),4.24-4.37(m,4H),6.29(br t,J=5.7Hz,1H),6.75-6.81(m,2H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),7.32(dd,J=7.8,0.8Hz,1H),7.43(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.58(t,J=8.0Hz,1H),7.65-7.70(m,2H),7.87(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),8.66(s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.09min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.8Hz,2H),3.62(br t,J=5.1Hz,2H),3.71(s,3H),4.28(s,2H),4.33(s,2H),6.14(br s,1H),6.77-6.85(m,2H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),7.29-7.34(m,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,3H),7.65-7.69(m,2H),7.99-8.05(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.00min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.17(d,J=6.8Hz,3H),2.33(d,J=16.1Hz,1H),2.52-2.62(m,1H),3.27(s,3H),3.90(br d,J=18.7Hz,1H),4.14-4.80(m,4H),6.59(br t,J=5.2Hz,1H),7.36-7.44(m,2H),7.62-7.77(m,4H),8.10-8.14(m,2H),8.66(d,J=5.3Hz,1H),9.03(d,J=1.1Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.89min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,150℃)δ ppm 1.07(d,J=6.4Hz,6 H),2.41-2.47(m,2 H),3.22(s,3 H),3.68(t,J=5.8Hz,2 H),4.05-4.17(m,1 H),4.35(t,J=1.2Hz,2 H),4.91(br d,J=6.4Hz,1 H),7.46(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H),7.49-7.54(m,2 H),7.79(d, J=0.9Hz,1 H),7.82(d,J=8.4Hz,1 H),8.02-8.09(m,2 H),8.62(s,1 H)；LCMS(方法D)：Rt 1.59min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,150℃)δ ppm 1.09(d,J=6.6Hz,6H),2.52(t,J=5.9Hz,2H),3.22(s,3H),3.91(t,J=5.8Hz,2H),4.16(dq,J=14.0,6.6Hz,1H),4.51(t,J=1.3Hz,2H),4.98(br d,J=5.3Hz,1H),7.28-7.34(m,1H),7.37(d,J=0.9Hz,1H),7.42(ddd,J=8.4,7.2,1.3Hz,1H),7.50-7.56(m,2H),7.61(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),7.71-7.75(m,1H),8.04-8.09(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 1.87min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.04(d,J=6.6Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),2.32(br d,J=16.3Hz,1H),2.50-2.58(m,1H),4.02(br d,J=18.9Hz,1H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),4.27-4.83(m,2H),5.17(br d,J=7.9Hz,1H),7.34-7.47(m,3H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),8.09(d,J=8.6Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.24min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.00-1.10(m,9H),2.71-2.86(m,1H),3.26(s,3H),3.28-5.08(m,5H),5.39(br d,J=7.8Hz,1H),7.43(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),8.04-7.09(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.09min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.90-1.12(m,9H),2.71-2.86(m,1H),3.26(s,3H),3.29-3.41(m,1H),3.77-4.91(m,4H),5.39(br d,J=7.9Hz,1H),7.43(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.50-7.54(m,2H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),8.03-8.10(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 2.00min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.91-1.12(m,9H),2.70-2.86(m,1H),3.26(s,3H),3.28-3.44(m,1H),3.66-5.12(m,4H),5.39(d,J=7.9Hz,1H),7.43(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),8.04-8.10(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 2.00min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,150℃)δ ppm 1.07(d,J=6.4Hz,6H),2.42(t,J=5.9Hz,2H),3.18-3.25(m,5H),3.67(t,J=5.9Hz,2H),4.12(dq,J=13.5,6.6Hz,1H),4.32(t,J=1.3Hz,2H),4.56(t,J=8.7Hz,2H),4.91(br d,J=7.3Hz,1H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),7.14-7.22(m,1H),7.31(d,J=1.3Hz,1H),7.48-7.55(m,2H),8.03-8.10(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 1.71min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.40(t,J=5.8Hz,2H),3.34-3.43(m,1H),3.45-3.53(m,1H),3.55-3.64(m,3H),3.63(s,3H),3.71(s,3H),3.78(dd,J=11.7,3.7Hz,1H),3.95(dd,J=11.2,3.5Hz,1H),4.23-4.28(m,3H),4.34(d,J=5.7Hz,2H),4.59(d,J=2.9Hz,1H),5.79(br t,J=5.6Hz,1H),6.77-6.83(m,2H),6.94-7.00(m,2H),7.00-7.08(m,2H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.64-7.69(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.15min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.04(d,J=6.6Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.32(d,J=16.5Hz,1H),2.53(br dd,J=16.6,6.1Hz,1H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),4.02(br d,J=18.5Hz,1H),4.13(dq,J=13.5,6.7Hz,1H),4.24-4.82(m,2H),5.03(br d,J=7.7Hz,1H),7.33(br d,J=8.1Hz,2H),7.41(dd, J=8.3,1.9Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),8.25-8.36(m,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.92min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 0.84(t,J=7.34Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.42-1.54(m,1H),1.58-1.71(m,1H),2.43(br d,J=16.5Hz,1H),2.54(ddt,J=16.6,5.9,1.8Hz,1H),2.82(s,3H),3.94(br d,J=18.9Hz,1H),4.14(dq,J=13.5,6.5Hz,1H),4.24(br s,1H),4.40-4.62(m,1H),5.07(br d,J=7.5Hz,1H),7.39(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),8.04-8.09(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 2.23min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 0.84(t,J=7.4Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.41-1.54(m,1H),1.59-1.71(m,1H),2.43(br d,J=16.5Hz,1H),2.54(ddt,J=16.5,6.2,1.8Hz,1H),2.82(s,3H),3.94(br d,J=18.7Hz,1H),4.13(dq,J=13.8,6.6Hz,1H),4.25(br s,1H),4.40-4.62(m,1H),5.06(br d,J=7.3Hz,1H),7.39(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),8.04-8.09(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 2.12min

化合物C158B

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 0.84(t,J=7.4Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.42-1.55(m,1H),1.59-1.70(m,1H),2.43(br d,J=16.5Hz,1H),2.54(ddt,J=16.5,5.9,1.8Hz,1H),2.83(s,3H),3.95(br d,J=18.7Hz,1H),4.14(dq,J=13.8,6.6Hz,1H),4.24(br s,1H),4.43-4.64(m,1H),5.08(br d,J=7.5Hz,1H),7.39(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),8.05-8.09(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 2.12min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.39(br t,J=5.7Hz,2H),3.39-3.50(m,2H),3.54-3.64(m,3H),3.71(s,3H),3.76(dd,J=11.4,3.7Hz,1H),3.95(br d,J=11.2Hz,1H),4.23-4.31(m,3H),4.34(d,J=5.9Hz,2H),4.43(d,J=2.9Hz,1H),5.83(br t,J=5.7Hz,1H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),6.93-6.99(m,2H),7.00-7.05(m,2H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),7.41(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.65-7.69(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 0.86min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.42(br t,J=5.7Hz,2H),3.59-3.66(m,2H),3.71(s,3H),4.29(s,2H),4.34(d,J=5.9Hz,2H),6.24(t,J=5.5Hz,1H),6.77-6.84(m,2H),7.15(br d,J=8.6Hz,2H),7.37(d,J=0.4Hz,1H),7.38-7.45(m,3H),7.65-7.70(m,2H),8.10-8.15(m,2H),8.16(s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.13min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.40(s,9H),1.88-1.99(m,1H),2.13-2.23(m,1H),2.39(br t,J=5.6Hz,2H),3.12(dd,J=9.8,5.2Hz,1H),3.24-3.33(m,1H),3.37-3.45(m,1H),3.51(dd,J=9.7,6.6Hz,1H),3.57-3.65(m,2H),3.71(s,3H),4.09-4.20(m,1H),4.26(br s,2H),4.33(d,J=5.9Hz,2H),5.80(br t,J=5.5Hz,1H),6.59-6.65(m,2H),6.72(br d,J=6.6Hz,1H),6.78-6.83(m,2H),6.94-7.00(m,2H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),7.41(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.65-7.70(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.28min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.05(d,J=6.6Hz,6H),2.42(br t,J=5.7Hz,2H),3.59-3.70(m,2H),4.14(dq,J=13.6,6.9Hz,1H),4.32(br s,2H),5.08(br d,J=7.7Hz,1H),7.35-7.41(m,3H),7.43(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.65-7.73(m,2H),8.09-8.19(m,3H)；LCMS(方法C)：Rt 1.13min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,150℃)δ ppm 1.10(d,J=6.6Hz,6H),2.53(t,J=5.8Hz,2H),3.22(s,3H),4.10-4.31(m,3H),4.72-4.90(m,2H),4.91-4.97(m,1H),7.23-7.32(m,1H),7.50-7.55(m,2H),7.59-7.80(m,2H),8.0.4-8.10(m,2H),12.64-12.97(m,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.87min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,101℃)δ ppm 1.05(d,J=6.4Hz,6H),2.43(t,J=5.9Hz,2H),3.25(s,3H),3.69(br t,J=5.7Hz,2H),4.13(dq,J=13.8,6.7Hz,1H),4.37(s,2H),5.22(br d,J=7.5Hz,1H),7.42(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.51-7.58(m,3H),7.80(d,J=5.5Hz,1H),7.97(d,J=1.1Hz,1H),8.05-8.13(m,3H)；LCMS(方法B)：Rt 1.86min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,150℃)δ ppm 1.09(d,J=6.6Hz,6H),2.51(t,J=5.8Hz,2H),3.22(s,3H),3.91(t,J=5.9Hz,2H),4.15(dq,J=14.1,6.6Hz,1H),4.53(t, J=1.2Hz,2H),4.94(br d,J=6.6Hz,1H),6.86(s,1H),7.34(dd,J=11.1,7.2Hz,1H),7.48-7.56(m,3H),8.04-8.09(m,2H),11.25(s,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.02min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.35(d,J=16.3Hz,1H),2.55(br dd,J=16.5,5.9Hz,1H),4.02(br d,J=18.7Hz,1H),4.15(dq,J=13.6,6.8Hz,1H),4.39-4.64(m,2H),5.05(br d,J=7.7Hz,1H),6.55(dd,J=2.6,1.8Hz,1H),7.33-7.38(m,2H),7.41(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.75(d,J=1.5Hz,1H),7.98(d,J=9.0Hz,2H),8.47(d,J=2.4Hz,1H)；LCMS(方法B)：Rt 2.19min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.57-0.64(m,2H),0.69-0.76(m,2H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.32(d,J=16.5Hz,1H),2.53(br dd,J=16.4,6.1Hz,1H),2.90(tq,J=7.4,3.9Hz,1H),4.02(br d,J=19.2Hz,1H),4.15(dq,J=13.9,6.7Hz,1H),4.25-4.84(m,2H),5.02(br d,J=7.7Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.41(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,2H),8.33(br d,J=4.0Hz,1H)；LCMS(方法B)：Rt 2.00min

化合物C168

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.32(d,J=16.3Hz,1H),2.50-2.58(m,1H),3.47(m,8H),4.01(br d,J=18.5Hz,1H),4.13(dq,J=13.8,6.8Hz,1H),4.23-4.81(m,2H),5.09(d,J=7.9Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.52-7.60(m,2H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.07min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.06(d,J=6.4Hz,3H),1.07(d,J=6.4Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.22(s,3H),2.27-2.41(m,5H),2.58(br dd,J=16.4,5.8Hz,1H),3.45-3.59(m,4H),4.02(br d,J=17.5Hz,1H),4.13(dq,J=13.8,6.8Hz,1H),4.24-4.85(m,2H),5.10(d,J=7.7Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,2H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.95min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.03-1.08(m,6H),2.39-2.46(m,2H),3.63-3.68(m,2H),4.07-4.18(m,1H),4.31(s,2H),4.90(br d,J=7.7Hz,1H),7.28-7.33(m,2H),7.43(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.66-7.70(m,2H),8.12-8.17(m,3H),9.16(d,J=1.6Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.20min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.07(d,J=6.5Hz,6H),2.43(t,J=5.9Hz,2H),3.65(br t,J=5.7Hz,2H),4.13(dq,J=13.0,6.5Hz,1H),4.32(s,2H),4.96(br d,J=4.9Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),7.43(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.64-7.72(m,2H),7.92(ddd,J=11.3,8.6,2.4Hz,1H),8.03-8.09(m,2H),8.61(d,J=2.0Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.28min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.03-1.09(m,6H),2.39-2.46(m,2H),3.60-3.72(m,2H),3.90(s,3H),4.06-4.17(m,1H),4.28-4.36(m,2H),4.86(br s,1H),7.27-7.31(m,2H),7.31-7.39(m,1H),7.42-7.45(m,1H),7.56-7.59(m,1H),7.67-7.70(m,2H),8.10-8.14(m,2H),8.28(dd,J=4.7,1.4Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.22min

化合物C173

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.06(br d,J=6.1Hz,6H),2.40-2.46(m,2H),3.55-3.61(m,4H),3.65(br s,2H),3.70-3.79(m,4H),4.07-4.19(m,1H),4.32(br s,2H),4.93(br d,J=6.1Hz,1H),6.79(br d,J=8.5Hz,1H),7.30(br d,J=8.1Hz,3H),7.43(br d,J=8.1Hz,1H),7.62-7.72(m,3H),8.18(br d,J=8.1Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.30min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.07(d,J=6.5Hz,6H),2.43(t,J=5.9Hz,2H),3.65(br t,J=5.5Hz,2H),3.74(s,3H),4.12(dt,J=12.9,6.4Hz,1H),4.32(s,2H),4.89(br s,1H),7.14(d,J=0.8Hz,1H),7.29-7.33(m,2H),7.43(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.63-7.71(m,5H)；LCMS(方法C)：Rt 1.08min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.05(d,J=6.5Hz,6H),2.42(t,J=5.9Hz,2H),3.64(br t,J=5.5Hz,2H),4.12(dq,J=13.4,6.5Hz,1H),4.31(s,2H),4.91(br d,J=7.7Hz,1H),6.57-6.62(m,1H),6.97(dd,J=3.3,0.8Hz,1H),7.25-7.29(m,2H), 7.43(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.65-7.74(m,3H),7.81-7.86(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.29min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.06(d,J=6.6Hz,6H),2.40-2.46(m,2H),3.65(br s,2H),4.14(dq,J=13.6,6.8Hz,1H),4.32(s,2H),5.04(br d,J=7.5Hz,1H),7.38-7.42(m,2H),7.44(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),8.28(d,J=7.8Hz,2H),8.62(d,J=2.4Hz,1H),8.73(dd,J=2.4,1.8Hz,1H),9.27(d,J=1.5Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.16min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.07(d,J=6.6Hz,6H),2.43(t,J=5.7Hz,2H),3.65(br s,2H),4.15(dq,J=13.5,6.7Hz,1H),4.32(s,2H),5.08(br d,J=7.3Hz,1H),7.41-7.47(m,3H),7.66-7.72(m,2H),8.01(dd,J=5.5,2.6Hz,1H),8.05-8.09(m,2H),9.28(dd,J=5.4,1.2Hz,1H),9.65(dd,J=2.4,1.1Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.07min

化合物C178

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.04(d,J=6.6Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.13-1.23(m,9H),2.33(d,J=16.3Hz,1H),2.54(br dd,J=16.5,5.9Hz,1H),4.02(br d,J=18.5Hz,1H),4.07-4.21(m,2H),4.24-4.86(m,2H),5.04(d,J=7.7Hz,1H),7.32(br d,J=8.1Hz,2H),7.42(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),8.00(d,J=8.6Hz,2H),8.10(br d,J=7.9Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.07min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.00-1.08(m,6H),2.40(br t,J=5.9Hz,2H),2.61-2.68(m,1H),3.33-3.42(m,1H),3.43-3.54(m,2H),3.64(s,3H),3.80(dd,J=11.6,3.6Hz,1H),3.96(dd,J=11.3,3.9Hz,1H),4.01-4.06(m,1H),4.22-4.32(m,3H),4.58(br d,J=7.7Hz,1H),4.62(d,J=3.5Hz,1H),6.96-7.12(m,5H),7.43(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.66-7.71(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.22min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.04(d,J=6.6Hz,6H),1.78-1.87(m,1H),2.07-2.18(m,1H),2.35(s,3H),2.40(br t,J=5.8Hz,2H),3.06(dd,J=9.6,4.7 Hz,1H),3.25-3.43(m,3H),3.46(dd,J=9.6,6.3Hz,1H),3.57-3.67(m,2H),4.07(dq,J=13.7,6.7Hz,1H),4.28(s,2H),4.65(br d,J=7.7Hz,1H),6.60-6.66(m,2H),6.92-6.99(m,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.66-7.72(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 1.84min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,150℃)δ ppm 1.09(d,J=6.4Hz,6H),2.48-2.51(m,2H),3.22(s,3H),3.83(t,J=5.9Hz,2H),4.16(dq,J=13.7,6.7Hz,1H),4.44(t,J=1.2Hz,2H),4.98(br d,J=7.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.49-7.52(m,2H),8.04-8.10(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 2.07min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,150℃)δ ppm 1.08(d,J=6.6Hz,6H),2.51(t,J=5.9Hz,2H),3.22(s,3H),3.87(t,J=5.9Hz,2H),4.14(dq,J=13.5,6.5Hz,1H),4.49(t,J=1.2Hz,2H),4.95(br d,J=6.4Hz,1H),7.38-7.46(m,2H),7.50-7.55(m,2H),7.7(d,J=0.8Hz,1H),7.90-7.97(m,2H),8.04-8.10(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 1.94min

化合物C183

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),2.31(br d,J=16.3Hz,1H),2.50-2.57(m,1H),4.00(br d,J=18.9Hz,1H),4.15(dq,J=13.7,6.8Hz,1H),4.23-4.87(m,2H),5.25(br d,J=7.7Hz,1H),7.21(br d,J=8.6Hz,2H),7.41(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.68-7.76(m,3H)；LCMS(方法C)：1.24min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,101℃)δ ppm 1.08(d,J=6.6Hz,6H),2.43(br s,2H),3.15(dd,J=15.9,6.3Hz,1H),3.25(s,3H),3.35(dd,J=15.9,10.7Hz,1H),3.72(t,J=5.8Hz,2H),4.18(dq,J=13.2,6.5Hz,1H),4.33(br s,2H),4.72(dd,J=10.6,6.2Hz,1H),5.22(br d,J=7.7Hz,1H),5.41(br s,1H),6.53-6.61(m,2H),6.92(t,J=7.3Hz,1H),6.99(d,J=7.3Hz,1H),7.50-7.56(m,2H),8.05-8.10(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 1.66min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.04(d,J=6.6Hz,6H),1.20-1.33(m,2H),1.65-1.74(m,2H),1.77-1.88(m,1H),2.40(t,J=5.8Hz,2H),2.98(t,J=6.2Hz, 2H),3.31(td,J=11.5,2.3Hz,2H),3.53-3.72(m,2H),3.83-3.89(m,2H),4.06(dq,J=13.7,6.7Hz,1H),4.28(br s,2H),4.65(br d,J=7.7Hz,1H),5.72(t,J=5.6Hz,1H),6.68-6.73(m,2H),6.84-6.89(m,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.66-7.70(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 2.20min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.05(d,J=6.5Hz,6H),2.42(t,J=5.9Hz,2H),3.60-3.68(m,2H),4.06-4.17(m,1H),4.31(s,2H),4.76-4.88(m,1H),7.16-7.22(m,2H),7.43(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.66-7.71(m,2H),7.71-7.75(m,2H),8.02(s,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.05min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.06(d,J=6.6Hz,6H),2.43(t,J=5.8Hz,2H),3.59-3.71(m,2H),4.14(dq,J=13.6,6.7Hz,1H),4.32(br s,2H),5.02(br d,J=7.7Hz,1H),7.36-7.40(m,2H),7.42-7.47(m,2H),7.66-7.72(m,2H),8.50-8.57(m,2H),8.92(d,J=4.8Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.17min

化合物C188

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.06(d,J=6.6Hz,6H),2.42(t,J=5.8Hz,2H),3.64(br t,J=4.1Hz,2H),4.14(br dd,J=13.6,6.8Hz,1H),4.31(s,2H),5.07(br d,J=7.0Hz,1H),7.28-7.34(m,2H),7.43(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.65-7.71(m,2H),7.80-7.85(m,2H),8.33(s,1H),9.07(s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.14min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.07(d,J=6.6,2.9Hz,3H),1.08(d,J=6.6Hz,3H),1.20(d,J=6.8Hz,3H),2.35(d,J=16.3Hz,1H),2.56(br dd,J=16.4,5.8Hz,1H),4.03(br d,J=18.7Hz,1H),4.15(dq,J=13.5,6.8Hz,1H),4.41-4.67(m,2H),5.02(br d,J=7.7Hz,1H),7.29(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),7.36(d,J=8.6Hz,2H),7.42(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.60(d,J=0.9Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.89-7.94(m,2H),7.96(d,J=8.6Hz,2H),8.59(dd,J=7.2,0.8Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.12min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.04(d,J=6.4Hz,3H),1.05(d,J=6.4Hz,3H),1.17(d,J=6.6Hz,3H),2.31(d,J=16.5Hz,1H),2.50-2.56(m,1H),3.98(br d,J=18.9Hz,1H),4.06(dq,J=13.7,6.6Hz,1H),4.46(t,J=6.1Hz,1H),4.40-4.62(m,3H),4.58(dq,J=12.8,6.4Hz,1H),4.66(br d,J=7.7Hz,1H),4.86(t,J=6.5Hz,2H),6.42(d,J=6.4Hz,1H),6.61(d,J=8.8Hz,2H),6.92(br d,J=8.6Hz,2H),7.40(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.16min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 1.07(d,J=6.6Hz,6H),2.43(t,J=5.8Hz,2H),3.23(s,3H),3.65(t,J=5.8Hz,2H),4.14(dq,J=13.6,6.6Hz,1H),4.33(s,2H),5.08(br d,J=7.7Hz,1H),7.49-7.54(m,2H),7.72-7.79(m,2H),7.84(d,J=1.8Hz,1H),8.05-8.10(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 2.02min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.07(d,J=6.5Hz,3H),1.08(d,J=6.5Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.33(d,J=16.3Hz,1H),2.55(br dd,J=16.3,6.2Hz,1H),3.75(s,3H),4.02(br d,J=18.7Hz,1H),4.14(dq,J=13.9,6.7Hz,1H),4.23-4.79(m,2H),5.04(d,J=7.7Hz,1H),7.15(d,J=1.1Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.62-7.74(m,5H)；LCMS(方法C)：Rt 1.11min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,150℃)δ ppm 1.07(d,J=6.4Hz,6H),1.22(t,J=7.5Hz,3H),2.42(t,J=5.8Hz,2H),2.78(q,J=7.5Hz,2H),3.22(s,3H),3.64(t,J=5.9Hz,2H),4.12(dq,J=13.6,6.6Hz,1H),4.31(t,J=1.3Hz,2H),4.92(br d,J=7.3Hz,1H),7.26(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.49-7.54(m,2H),8.04-8.09(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 2.06min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 1.07(d,J=6.6Hz,6H),2.43(br t,J=5.8Hz,2H),3.23(s,3H),3.65(br t,J=5.3Hz,2H),4.14(dq,J=13.8,6.8Hz,1H),4.32(s,2H),5.10(br d,J=7.3Hz,1H),7.49-7.54(m,2H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),8.04-8.10(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 2.03min

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃,56℃)δ ppm 1.09(d,J=6.4Hz,6H),1.25(d,J=7.0Hz,3H),2.51(d,J=16.7Hz,1H),2.67(br dd,J=16.7,5.9Hz,1H),3.74(br d,J=7.5Hz,1H),4.03(br d,J=19.2Hz,1H),4.16(dq,J=13.4,6.6Hz,1H),4.25-5.18(m,2H), 5.55-6.32(m,2H),7.22-7.28(m,1H),7.28-7.41(m,2H),7.48-7.55(m,2H),7.93-8.05(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.02min

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃,56℃)δ ppm 1.06(br d,J=6.2Hz,6H),1.21-1.38(m,3H),2.56(br d,J=16.5Hz,1H),2.68-2.81(m,1H),3.86-3.97(m,1H),4.01-4.22(m,2H),4.33-5.20(m,2H),6.90-7.91(m,9H),10.99(s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.06min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.01-1.07(m,6H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.33(d,J=16.1Hz,1H),2.50-2.59(m,1H),2.75(t,J=6.4Hz,2H),3.32(br t,J=5.2Hz,2H),3.51-3.64(m,1H),3.94-4.08(m,1H),4.14(dq,J=13.8,6.8Hz,1H),4.24-4.86(br s,2H),5.04(br d,J=7.9Hz,1H),7.33(br d,J=8.1Hz,2H),7.42(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.97-8.03(m,2H),8.26-8.33(br s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.94min

化合物C198

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃,56℃)δ ppm 1.09-1.43(m,7H),2.42-2.55(m,1H),2.59-2.73(m,1H),3.11(s,3H),3.92(br d,J=19.4Hz,1H),4.20-5.12(m,3H),6.68-7.23(m,3H),7.40-7.61(m,4H),8.18(d,J=8.3Hz,2H),8.27-8.88(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 0.97min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.11-0.19(m,1H),0.20-0.44(m,3H),0.85-0.98(m,1H),1.10-1.15(m,3H),1.18(dd,J=6.8,1.3Hz,3H),2.32(br d,J=16.1Hz,1H),2.50-2.58(m,1H),3.27(s,3H),3.37-3.63(m,1H),3.99(br d,J=18.1Hz,1H),4.21-4.78(m,2H),5.44(br dd,J=7.7,2.4Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.56(br d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),8.09(d,J=8.8Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.15min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.04(d,J=6.4Hz,3H),1.05(d,J=6.4Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.89-1.98(m,1H),2.04-2.13.(m,1H),2.33(d,J=16.3Hz,1H),2.52(br dd,J=16.5,6.2Hz,1H),3.14(dd,J=10.1,2.2Hz,1H),3.32(td,J=8.8,4.2Hz,1H),3.36-3.43(m,1H),3.47(dd,J=10.1,5.1Hz,1H),3.99(br d,J=18.5Hz,1H),4.07(dq,J=13.5,6.7Hz,1H),4.36-4.60(m,3H),4.62-4.69(m,2H),6.63(d,J=9.0Hz,2H),6.97(br d,J=8.6Hz,2H),7.40(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.08min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.04(d,J=6.4Hz,3H),1.05(d,J=6.4Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.89-1.98(m,1H),2.02-2.14(m,1H),2.33(d,J=16.5Hz,1H),2.49-2.58(m,1H),3.14(dd,J=10.1,2.4Hz,1H),3.32(td,J=8.8,4.1Hz,1H),3.37-3.43(m,1H),3.47(dd,J=10.1,5.1Hz,1H),3.99(br d,J=19.2Hz,1H),4.07(dq,J=13.7,6.6Hz,1H),4.37-4.62(m,3H),4.61-4.67(m,2H),6.63(d,J=9.0Hz,2H),6.97(br d,J=8.8Hz,2H),7.40(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.03min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ ppm 1.04(d,J=6.5Hz,3H),1.05(d,J=6.5Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.33(d,J=16.3Hz,1H),2.50-2.57(m,1H),2.90(s,3H),3.88(s,2H),4.00(br d,J=18.9Hz,1H),4.08(dq,J=13.4,6.6Hz,1H),4.35-4.61(m,2H),4.68(br d,J=7.7Hz,1H),4.78(s,2H),6.71(d,J=9.0Hz,2H),7.09(br d,J=8.6Hz,2H),7.40(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.95min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.04(d,J=6.6Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.32(br d,J=16.3Hz,1H),2.40-2.47(m,4H),2.49-2.57(m,1H),2.52(t,J=6.8Hz,2H),3.43(q,J=6.6Hz,2H),3.54-3.61(m,4H),4.02(br d,J=17.8Hz,1H),4.14(dq,J=13.9,6.7Hz,1H),4.26-4.80(m,2H),5.08(br d,J=7.9Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.98(d,J=8.6Hz,2H),8.27(br t,J=5.3Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.06min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.99-1.07(m,6H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.33(d,J=16.1Hz,1H),2.50-2.59(m,1H),3.39(q,J=6.0Hz,2H),3.51-3.58(m,3H),4.02(br d,J=17.8Hz,1H),4.14(dq,J=13.6,6.7Hz,1H),4.28-4.71(m,1H), 5.03(d,J=7.9Hz,1H),7.33(br d,J=8.1Hz,2H),7.42(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),8.00(d,J=8.6Hz,2H),8.27(br t,J=5.7Hz,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.81min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.98-1.09(m,6H),1.18(br d,J=6.5Hz,3H),2.33(br d,J=16.2Hz,1H),2.50-2.60(m,1H),3.29(s,3H),3.40-3.57(m,4H),4.02(br d,J=18.7Hz,1H),4.07-4.21(m,1H),4.26-4.80(m,2H),5.00-5.08(m,1H),7.33(br d,J=7.7Hz,2H),7.41(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.65-7.72(m,2H),8.00(br d,J=8.5Hz,2H),8.35(br s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.08min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.05(d,J=6.5Hz,3H),1.06(d,J=6.5Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.32(d,J=16.3Hz,1H),2.53(br dd,J=16.4,5.8Hz,1H),3.50(br s,2H),4.00(br d,J=18.7Hz,1H),4.11(dq,J=13.5,6.7Hz,1H),4.30-4.68(m,2H),4.86(br d,J=7.7Hz,1H),6.92-6.96(m,1H),6.97-7.08(m,2H),7.40(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),10.26(br s,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.85min

化合物C207

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.16(d,J=6.8Hz,3H),1.60(s,3H),1.64(s,3H),2.31(d,J=16.4Hz,1H),2.50-2.59(m,1H),3.26(s,3H),3.71(s,3H),3.95(br d,J=19.4Hz,1H),4.22-4.74(m,2H),4.63(s,1H),7.23(s,1H),7.40(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),8.10(d,J=8.8Hz,2H)；LCMS(方法D)：Rt 1.85min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.04(d,J=6.4Hz,3H),1.05(d,J=6.4Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.15(s,3H),2.29-2.36(m,5H),2.43-2.58(m,7H),3.41(q,J=6.6Hz,2H),4.02(br d,J=17.4Hz,1H),4.14(dq,J=13.8,6.7Hz,1H),4.25-4.75(m,2H),5.09(d,J=7.7Hz,1H),7.33(br d,J=8.4Hz,2H),7.42(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,2H),8.25(br t,J=5.5Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.01min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.04(d,J=6.4Hz,3H),1.05(d,J=6.4Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.33(br d,J=16.3Hz,1H),2.50-2.60(m,1H),4.02(br d,J=18.9Hz,1H),4.14(dq,J=13.6,7.0Hz,1H),4.35-4.65(m,2H),4.62(t,J=6.5Hz,2H),4.79(t,J=6.8Hz,2H),4.98-5.04(m,1H),5.04-5.09(m,1H),7.36(br d,J=8.4Hz,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,2H),9.00(br d,J=6.2Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.07min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.07(d,J=6.6Hz,6H),2.40(t,J=5.9Hz,2H),2.80(d,J=4.4Hz,3H),3.57-3.70(m,2H),4.08-4.20(m,1H),4.30(s,2H),5.26(br s,1H),7.25(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.39(d,J=1.8Hz,1H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),8.07(br s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.01min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.08(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3 H),2.28(s,3 H),2.35(d,J=16.1Hz,1 H),2.45(s,3 H),2.55(br dd,J=16.4,5.8Hz,1 H),4.02(br d,J=18.9Hz,1 H),4.12(sext,J=13.2,6.6Hz,1 H),4.31-4.71(m,2 H),4.82(br d,J=7.5Hz,1H),7.33-7.38(m,2 H),7.41(dd, J=8.1,2.0Hz,1 H),7.54(d,J=8.6Hz,2 H),7.66(d,J=2.0Hz,1 H),7.69(d,J=8.1Hz,1 H)；LCMS(方法C)：Rt 1.26min

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃,47℃)δ ppm 1.12(d,J=6.4Hz,6H),1.26(d,J=6.8Hz,3H),2.52(d,J=16.7Hz,1H),2.69(br dd,J=16.4,5.4Hz,1H),3.85(br d,J=7.5Hz,1H),4.03(br d,J=19.1Hz,1H),4.18(dq,J=13.1,6.6Hz,1H),4.46(br s,2H),7.25-7.29(m,1H),7.29-7.38(m,2H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.80(d,J=7.7Hz,2H),8.51(d,J=1.8Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.19min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.34(br d,J=16.3Hz,1H),2.55(br dd,J=16.4,5.8Hz,1H),4.02(br d,J=18.3Hz,1H),4.12(dq,J=13.8,6.7Hz,1H),4.40-4.62(m,2H),4.90(br d,J=7.5Hz,1H),7.26(d,J=8.6Hz,2H),7.41(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.96(d,J=8.6Hz,2H),8.11(s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.01min

化合物C214

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.04(d,J=6.4Hz,3H),1.05(d,J=6.4Hz,3H),1.15(s,6H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.32(br d,J=16.5Hz,1H),2.50-2.58(m,1H),3.45(br d,J=2.2Hz,2H),4.02(br d,J=19.2Hz,1H),4.14(dq,J=13.8,6.9Hz,1H),4.25-4.73(m,2H),5.11(d,J=7.7Hz,1H),7.33(br d,J=8.1Hz,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.97(d,J=8.6Hz,2H),8.28(br s,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.62min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.05(d,J=6.5Hz,3H),1.06(d,J=6.5Hz,3H),1.18(d,J=6.6Hz,3H),1.89-2.09(m,4H),2.32(d,J=16.5Hz,1H),2.49-2.56(m,1H),3.10-3.19(m,1H),3.31(ddd,J=10.8,7.5,6.3Hz,1H),3.37-3.44(m,1H),3.51-3.60(m,1H),3.74-3.82(m,1H),3.99(br d,J=18.5Hz,1H),4.08(dq,J=13.5,6.8Hz,1H),4.37-4.60(m,2H),4.41(t,J=5.5Hz,1H),4.67(br d,J=7.9Hz,1H),6.73(d,J=9.0Hz,2H),6.97(br d,J=8.4Hz,2H),7.40(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.10min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.08(d,J=6.6Hz,3H),1.20(d,J=6.8Hz,3H),2.35(d,J=16.5Hz,1H),2.51-2.60(m,1H),4.02(br d,J=18.9Hz,1H),4.15(dq,J=13.5,6.8Hz,1H),4.37-4.67(m,2H),5.02(br d,J=7.3Hz,1H),7.39-7.44(m,3H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.87(br s,1H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),8.29(br s,1H),8.71(br s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.68min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.32(br d,J=16.3Hz,1H),2.53(br dd,J=16.5,5.9Hz,1H),2.99(s,6H),4.02(br d,J=17.8Hz,1H),4.12(dq,J=13.5,6.7Hz,1H),4.22-4.89(m,2H),5.05(d,J=7.7Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.55(d,J=8.6Hz,2H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.97min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.05(d,J=6.6Hz,6H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.32(d,J=16.5Hz,1H),2.53(br dd,J=16.5,5.9Hz,1H),3.18-3.25(m,4H),3.71-3.80(m,4H),4.00(br d,J=18.7Hz,1H),4.09(dq,J=13.5,6.7Hz,1H),4.35- 4.65(m,2H),4.70(br d,J=7.7Hz,1H),7.01-7.09(m,4H),7.40(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法B)：Rt 2.18min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.06(d,J=6.6Hz,6H),2.41(t,J=5.8Hz,2H),2.83(s,3H),3.63(br s,2H),4.14(dt,J=13.0,6.6Hz,1H),4.30(s,2H),5.24(br s,1H),7.14(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.23(dd,J=10.9,1.9Hz,1H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.78(t,J=7.9Hz,1H),7.98(br s,1H)；LCMS(方法G)：Rt 2.00min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 2.41(t,J=5.7Hz,2H),2.82(d,J=4.6Hz,3H),3.62(br s,2H),3.72(s,3H),4.28(s,2H),4.34(s,2H),6.38(br s,1H),6.79-6.84(m,2H),7.13-7.19(m,3H),7.26(dd,J=10.8,1.8Hz,1H),7.41(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.78(t,J=8.0Hz,1H),7.98(br s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.02min

化合物C221

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 1.10(d,J=6.4Hz,6H),2.39(s,3H),2.41(t,J=5.9Hz,2H),3.23(s,3H),3.64(t,J=5.8Hz,2H),4.13(dq,J=13.6,6.6Hz,1H),4.31(s,2H),5.06(br d,J=7.3Hz,1H),7.26(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.39(d,J=1.8Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.49-7.55(m,2H),8.04-8.09(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 1.96min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 1.07(d,J=6.5Hz,6H),1.25(d,J=7.0Hz,6H),2.42(t,J=5.8Hz,2H),3.23(s,3H),3.38(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),3.63(t,J=5.8Hz,2H),4.13(dq,J=13.7,6.7Hz,1H),4.32(s,2H),5.08(br d,J=7.5Hz,1H),7.26(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.40(d,J=2.2Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.49-7.54(m,2H),8.03-8.09(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 2.07min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d6,150℃)δ ppm 1.09(d,J=6.6Hz,6H),2.45-2.54(m,2H),3.21(s,3H),3.72(t,J=5.8Hz,2H),4.13(dq,J=13.2,6.4Hz,1H),4.40(s,2H), 4.88(br d,J=6.4Hz,1H),7.49-7.54(m,2H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),8.03-8.09(m,2H),8.14(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.87min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,101℃)δ ppm 1.08(d,J=6.6Hz,6H),2.26(d,J=1.3Hz,3H),2.42(br t,J=5.8Hz,2H),3.25(s,3H),3.69(t,J=5.8Hz,2H),4.13(dq,J=14.0,6.8Hz,1H),4.36(s,2H),5.21(br d,J=7.7Hz,1H),7.38(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.57(dd,J=8.4,0.4Hz,1H),7.68(d,J=1.3Hz,1H),7.76(d,J=1.3Hz,1H),8.05-8.09(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 1.86min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,126℃)δ ppm 0.69-0.75(m,2H),1.00-1.06(m,2H),1.07(d,J=6.6Hz,6H),2.14-2.27(m,1H),2.40(br t,J=6.1Hz,2H),3.19(s,3H),3.64(br t,J=5.8Hz,2H),4.07-4.19(m,1H),4.29(s,2H),5.12(br d,J=1.5Hz,1H),7.06(d,J=1.5Hz,1H),7.23(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.52(d,J=8.6Hz,2H),8.07(d,J=8.4Hz,2H)；LCMS(方法D)：Rt 2.04min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.06(d,J=6.5Hz,3H),1.06(d,J=6.5Hz,3H),1.19(d,J=6.6Hz,3H),2.32(br d,J=16.3Hz,1H),2.54(br dd,J=16.4,6.1Hz,1H),3.93(s,3H),4.03(br d,J=18.3Hz,1H),4.17(dq,J=13.8,6.7Hz,1H),4.28-4.91(m,2H),5.73(br d,J=7.7Hz,1H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.18(dd,J=8.4,0.7Hz,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.01min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),1.23(d,J=6.6Hz,6H),2.33(br d,J=16.3Hz,1H),2.54(br dd,J=16.5,6.2Hz,1H),4.03(br d,J=18.9Hz,1H),4.08-4.25(m,2H),4.28-4.83(m,2H),5.72(br d,J=7.9Hz,1H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.89(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),8.33(br d,J=8.1Hz,1H),8.48(d,J=2.0Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.18min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.06(br d,J=6.6Hz,1H),1.07(br d,J=6.6Hz,3H),1.15-1.21(m,5H),2.32(d,J=16.3Hz,1H),2.53(br dd,J=16.5,6.2Hz,1H),4.02(br d,J=18.9Hz,1H),4.17(dq,J=13.4,6.6Hz,1H),4.30-4.76(m,2H),5.82(d,J=7.9Hz,1H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.65(dd,J=8.4,0.4Hz,1H),7.67 (d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.79(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),8.30(d,J=2.6Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.13min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.33(d,J=16.5Hz,1H),2.55(br dd,J=16.3,5.9Hz,1H),4.02(br d,J=18.7Hz,1H),4.14(dq,J=13.7,6.7Hz,1H),4.44(s,2H),4.45-4.58(m,2H),5.06(br d,J=7.7Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,1.9Hz,2H),7.49(s,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.67-7.73(m,2H),8.32(br s,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.89min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.11-0.19(m,1H),0.26-0.42(m,3H),0.81-0.97(m,1H),1.13-1.22(m,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.58-1.74(m,2H),2.32(br d,J=16.7Hz,1H),2.50-2.59(m,1H),3.53-3.64(m,1H),3.37-3.51(m,2H),3.86-4.06(m,1H),4.06-4.22(m,1H),4.27-4.67(m,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),5.46-5.63(m,1H),7.36-7.45(m,3H),7.66-7.68(m,1H),7.70(dd,J=8.3,0.6Hz,1H),8.10(d,J=8.6Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.11min

化合物C231

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.05(d,J=6.4Hz,3H),1.05(d,J=6.4Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.34(d,J=16.4Hz,1H),2.54(br dd,J=16.3,5.9Hz,1H),4.02(br d,J=18.5Hz,1H),4.15(dq,J=13.6,6.8Hz,1H),4.41(s,2H),4.43-4.60(m,2H),5.06(br d,J=7.9Hz,1H),7.31(br d,J=7.9Hz,1H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.45(br s,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),8.31(s,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.85min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.04-1.08(m,6H),1.19(d,J=6.6Hz,3H),2.34(d,J=16.5Hz,1H),2.55(br dd,J=16.5,5.9Hz,1H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),4.02(br d,J=18.7Hz,1H),4.12(dq,J=13.7,6.4Hz,1H),4.38-4.64(s,2H),4.95(br d,J=7.7Hz,1H),7.38(br d,J=8.4Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.62(t,J=7.9Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.71(br s,1H),7.97(dt,J=8.0,1.3Hz,1H),8.18-8.24(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.82min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.04-1.09(m,6H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),2.27-2.37(m,1H),2.50-2.58(m,1H),3.95-4.10(m,1H),4.20(dq,J=13.2,6.6Hz,1H),4.28-4.72(m,2H),5.68(d,J=7.9Hz,1H),7.31-7.45(m,2H),7.66-7.72(m,3H),7.89-7.92(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.28min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.0-1.10(m,6H),1.14-1.19(m,3H),1.22-1.31(m,1H),2.28-2.40(m,1H),2.51-2.61(m,1H),3.89-3.94(m,3H),3.95-4.11(m,1H),4.15-4.27(m,1H),5.56-5.63(m,1H),7.39-7.46(m,1H),7.53-7.61(m,1H),7.66-7.73(m,2H),8.01-8.06(m,1H),8.11-8.14(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.23min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.02-1.10(m,6H),1.18(br d,J=6.6Hz,3H),2.33(br d,J=16.5Hz,1H),2.54(br dd,J=16.2,6.7Hz,1H),3.96-4.11(m,1H),4.21(dq,J=13.4,6.6Hz,1H),4.31-4.69(m,2H),5.59(br d,J=7.9Hz,1H),7.39-7.46(m,1H),7.49-7.58(m,1H),7.65-7.74(m,2H),8.02(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),8.10(s,1 H)；LCMS(方法C)：Rt 0.84min

化合物C236

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.11(d,J=6.8Hz,3H),1.15-1.23(m,6H),2.23-2.31(m,1H),2.41-2.50(m,1H),2.74(s,6H),3.65(s,3H),3.90(br d,J=18.7Hz,1H),4.09(dq,J=13.3,6.7Hz,1H),4.18-4.80(m,2H),5.44(br d,J=7.4Hz,1H),7.38(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.19min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.06(d,J=6.5Hz,3H),1.06(d,J=6.5Hz,3H),1.20(d,J=6.9Hz,3H),2.32-2.38(m,1H),2.54-2.60(m,1H),4.03(br d,J=18.8Hz,1H),4.11-4.18(m,1H),4.40-4.60(m,2H),5.02(br d,J=8.6Hz,1H),7.37-7.46(m,4H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),8.51-8.56(m,2H),8.92(d,J=4.9Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.16min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.06(d,J=6.6Hz,6H),2.42(t,J=5.7Hz,2H),3.58-3.68(m,2H),4.10-4.19(m,1H),4.31(s,2H),5.11(br d,J=7.5Hz,1H),7.34-7.38(m,2H),7.43(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.67-7.71(m,2H),7.77(d, J=3.3Hz,1H),7.95(d,J=3.3Hz,1H),8.08-8.11(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.16min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.34(d,J=16.3Hz,1H),2.52(d,J=1.1Hz,3H),2.53-2.59(m,1H),4.02(br d,J=18.7Hz,1H),4.14(dq,J=13.7,6.6Hz,1H),4.39-4.67(m,2H),5.09(br d,J=7.9Hz,1H),7.31-7.37(m,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.62(d,J=1.1Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),8.01(d,J=8.6Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.25min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.34(d,J=16.5Hz,1H),2.55(br dd,J=16.4,6.1Hz,1H),4.02(br d,J=18.3Hz,1H),4.15(dq,J=13.6,6.8Hz,1H),4.39-4.66(m,2H),5.10(br d,J=7.9Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.77(d,J=3.1Hz,1H),7.95(d,J=3.3Hz,1H),8.10(d,J=8.8Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.19min

化合物C241

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃,47℃)δ ppm 1.09(d,J=6.4Hz,6H),1.26(d,J=6.6Hz,3H),2.55(d,J=16.5Hz,1H),2.70(br dd,J=16.3,5.5Hz,1H),3.93(br d,J=7.7Hz,1H),4.04(br d,J=19.2Hz,1H),4.16(dq,J=13.1,6.5Hz,1H),4.30-5.17(m,2H),6.64(d,J=2.2Hz,1H),7.22-7.30(m,3H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.92-7.97(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.08min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,120℃)δ ppm 1.06(d,J=6.5Hz,3H),1.07(d,J=6.9Hz,3H),1.19(d,J=6.9Hz,3H),2.35(d,J=16.3Hz,1H),2.51-2.55(m,1H),2.59(s,3H),4.02(br d,J=18.8Hz,1H),4.14(dt,J=13.1,6.5Hz,1H),4.46-4.59(m,2H),4.99(br s,1H),7.40(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.44-7.49(m,2H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),8.09-8.12(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.08min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.28(s,3H),2.34(d,J=16.3Hz,1H),2.50-2.58(m,1H),4.01(br d,J=18.3Hz,1H),4.12(dt,J=12.9,6.3Hz,1H),4.36-4.65(m,2H),4.89(br s,1H),6.45(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.41(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.66(d, J=1.8Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.12min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,120℃)δ ppm 1.03-1.07(m,6H),1.19(d,J=6.5Hz,3H),2.31-2.37(m,4H),2.54-2.59(m,1H),3.97-4.10(m,2H),4.47-4.57(m,2H),4.62-4.74(m,1H),7.14-7.17(m,2H),7.38-7.43(m,2H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.85-7.89(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.02min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,120℃)δ ppm 1.07(d,J=6.5Hz,3H),1.08(d,J=6.6Hz,3H),1.20(d,J=6.9Hz,3H),2.35(d,J=16.7Hz,1H),2.51-2.59(m,1H),2.79(s,3H),4.02(br d,J=19.2Hz,1H),4.09-4.21(m,1H),4.45-4.58(m,2H),5.04(br d,J=8.6Hz,1H),7.38-7.43(m,3H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),8.04-8.08(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.12min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.06(d,J=6.5Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.31(s,3H),2.34(br d,J=16.3Hz,1H),2.54(br dd,J=16.5,6.2Hz,1H),4.02(br d,J=18.9Hz,1H),4.09-4.23(m,1H),4.40-4.63(m,2H),5.08(br s,1H),6.86(s,1H),7.37-7.43(m,3H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.95(d,J=8.6Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.19min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.06(d,J=6.5Hz,3H),1.07(d,J=6.5Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.34(br d,J=16.3Hz,1H),2.45(d,J=0.9Hz,3H),2.51-2.59(m,1H),4.02(br d,J=18.5Hz,1H),4.14(dq,J=13.2,6.2Hz,1H),4.38-4.69(m,2H),5.06(br d,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=0.9Hz,1H),7.33-7.37(m,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),8.05(br d,J=8.8Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.25min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.01-1.11(m,6H),1.19(br d,J=6.6Hz,3H),2.35(br d,J=16.5Hz,1H),2.39-2.47(m,3H),2.56(br dd,J=16.5,5.5Hz,1H),4.02(br d,J=18.5Hz,1H),4.12(dq,J=13.3,6.6Hz,1H),4.42-4.62(m,2H),4.83(br s,1H),7.23(br s,2H),7.41(br d,J=8.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.63-7.76(m,2H),7.83(br s,2H),11.77(br s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.04min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.34(br d,J=16.5Hz,1H),2.55(br dd,J=16.5,6.2Hz,1H),4.02(br d,J=18.7Hz,1H),4.14(ddd,J=14.1,7.5,6.6Hz,1H),4.37-4.65(m,2H),5.06(br d,J=7.7Hz,1H),7.37-7.44(m,3H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),8.10(d,J=8.8Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.04min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.22(s,3H),2.34(d,J=16.3Hz,1H),2.55(br dd,J=16.4,6.1Hz,1H),4.02(br d,J=18.7Hz,1H),4.12(dq,J=13.7,6.6Hz,1H),4.39-4.65(m,2H),4.88(br d,J=7.7Hz,1H),6.82(br s,1H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.41(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,2H),12.05(br s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.04min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.17(d,J=6.8Hz,3H),2.02(s,6H),2.31(d,J=16.5Hz,1H),2.37(s,1H),2.53(br dd,J=16.5,5.9Hz,1H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),3.99(br d,J=18.5Hz,1H),4.20-4.90(m,2H),6.26(s,1H),7.31(br d,J=8.1Hz,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.95(d,J=8.8Hz,2H),8.26-8.36(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.09min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.15(d,J=6.3Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),1.21-1.33(m,1H),1.45-1.67(m,2H),1.88-1.98(m,1H),2.24(td,J=9.9,6.7Hz,1H),2.34(br d,J=16.5Hz,1H),2.49-2.60(m,1H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),2,92-3.12(m,1H),3.91-4.13(m,2H),4.19-4.87(m,2H),7.20-7.58(m,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),8.25-8.33(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.06min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.18(d,J=6.6Hz,3H),1.36(d,J=7.0Hz,3H),2.30(d,J=16.5Hz,1H),2.52(br d,J=5.9Hz,1H),2.83(d,J=4.4Hz,3H),3.98(br d,J=19.4Hz,1H),4.13-4.81(m,2H),5.21(quin,J=7.2Hz,1H),5.70(d,J=7.7Hz,1H),7.14-7.21(m,1H),7.22-7.27(m,4H),7.31-7.45(m,2H),7.38(dd, J=8.4,2.0Hz,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,2H),8.28-8.39(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.11min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.11(d,J=6.8Hz,3H),1.19(d,J=6.6Hz,3H),1.20(d,J=6.6Hz,3H),1.48-1.62(m,4H),1.94(br d,J=12.1Hz,2H),2.01-2.12(m,1H),2.29(br d,J=16.3Hz,1H),2.44-2.58(m,2H),2.88-3.70(m,2H),3.88(br d,J=18.7Hz,1H),4.18(dq,J=13.3,6.7Hz,1H),4.23-4.35(m,1H),4.35-4.55(m,2H),6.18(br d,J=7.0Hz,1H),7.37(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.62min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.11(d,J=6.8Hz,3H),1.18(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.6,3H),1.55-1.68(m,4H),1.74-1.82(m,2H),2.09-2.18(m,1H),2.28(br d,J=16.3Hz,1H),2.43(br d,J=6.2Hz,1H),2.50-2.57(m,2H),2.58(d,J=4.6Hz,3H),3.88(br d,J=18.7Hz,1H),4.13-4.23(m,2H),4.30-4.54(m,2H),6.23(br d,J=7.0Hz,1H),7.26-7.35(m,1H),7.37(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.94min

化合物C256

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.13-0.21(m,1H),0.22-0.34(m,2H),0.35-0.49(m,1H),0.86-0.99(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.82(q,J=6.8Hz,2H),2.32(br d,J=16.3Hz,1H),2.44-2.59(m,4H),2.83(d,J=4.5Hz,3H),3.47-3.59(m,1H),3.81-4.05(m,3H),4.19-4.83(m,2H),5.28(br d,J=8.4Hz,1H),6.45(br s,1H),7.35(br d,J=8.1Hz,2H),7.41(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),8.28-8.38(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.88min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.14-0.34(m,3H),0.36-0.47(m,1H),0.77-0.99(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.76-1.89(m,2H),2.31(br d,J=16.5Hz,1H),2.50-2.59(m,4H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),3.50-3.60(m,1H),3.83-4.05(m,3H),4.11-4.81(m,2H),5.30(br d,J=8.4Hz,1H),6.48(br s,1H),7.35(br d,J=7.7Hz,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,2H),8.27-8.39(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.86min

化合物C258

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.76(t,J=7.4Hz,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.31-1.47(m,2H),2.32(d,J=16.5Hz,1H),2.53(br dd,J=16.5,6.2Hz,1H),2.83(d,J=4.4Hz,3H),3.86-4.10(m,2H),4.24-4.78(m,2H),4.94(d,J=7.9Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),8.26-8.38(m,1H)；LCMS(方法B)：Rt 2.01min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.11(d,J=6.8Hz,3H),1.19(d,J=6.6Hz,3H),1.20(d,J=6.6Hz,3H),2.28(d,J=16.5Hz,1H),2.40-2.49(m,1H),2.59(d,J=4.6Hz,2H),2.64(s,6H),3.90(br d,J=18.3Hz,1H),4.09(dq,J=13.4,6.6Hz,1H),4.16-4.90(m,2H),5.39(br d,J=7.3Hz,1H),7.38(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.51-7.60(m,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.99min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.18(d,J=6.2Hz,3H),1.19(d,J=6.2Hz,3H),1.49-1.59(m,2H),1.86-1.99(m,2H),2.31(d, J=16.3Hz,1H),2.40-2.47(m,2H),2.50-2.63(m,3H),2.95(s,3H),3.33(dt,J=5.1,2.6Hz,1H),3.90(br d,J=18.5Hz,1H),4.22(dq,J=13.3,6.7Hz,1H),4.30-4.60(m,2H),5.19(tt,J=12.7,5.3Hz,1H),5.67(br d,J=7.0Hz,1H),7.37(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.08min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.04(d,J=6.6Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.33(d,J=16.3Hz,1H),2.55(br dd,J=16.4,6.1Hz,1H),2.91(d,J=5.1Hz,3H),4.02(br d,J=18.7Hz,1H),4.15(dq,J=13.6,6.8Hz,1H),4.38-4.63(m,2H),5.21(br d,J=7.9Hz,1H),6.62(br s,1H),7.32(br s,1H),7.41(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.61-7.73(m,3H)；LCMS(方法D)：Rt 2.05min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.33(br d,J=16.4Hz,1H),2.45(s,3H),2.51-2.59(m,1H),2.64(s,3H),4.03(br d,J=17.8Hz,1H),4.18(dq,J=13.7,6.7Hz,1H),4.25-4.80(m,2H),5.64(br d,J=7.7Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.69-7.75(m,2H),7.79(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),8.31(d,J=2.6Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.15min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.33(br d,J=16.3Hz,1H),2.54(br dd,J=16.6,6.1Hz,1H),2.88(d,J=5.1Hz,3H),4.03(br d,J=18.7Hz,1H),4.18(dq,J=13.6,6.8Hz,1H),4.24-4.94(m,2H),5.70(d,J=7.9Hz,1H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.89(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.17(dd,J=8.3,0.6Hz,1H),8.48(d,J=2.2Hz,1H),8.56-8.66(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.02min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.11-1.16(m,2H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.37-1.43(m,2H),2.33(br d,J=16.1Hz,1H),2.53(br dd,J=16.5,5.9Hz,1H),4,02(br d,J=18.5Hz,1H),4.14(dq,J=13.9,6.7Hz,1H),4.30-4.70(m,2H),5.09(br d,J=7.7Hz,1H),7.32(br d,J=8.1Hz,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,2H),8.85(br s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.81min

化合物C267

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.06(d,J=6.5Hz,3H),1.07(d,J=6.5,3H),1.20(d,J=6.8Hz,3H),2.35(d,J=16.5Hz,1H),2.55(br dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.87(s,3H),4.02(br d,J=18.7Hz,1H),4.15(dq,J=13.4,6.8Hz,1H),4.38-4.67(m,2H),5.10(br d,J=7.7Hz,1H),7.00(d,J=2.4Hz,1H),7.36-7.48(m,3H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),8.04(d,J=9.0Hz,2H),8.60(d,J=2.4Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.00min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.34(d,J=16.5Hz,1H),2.51-2.60(m,1H),4.03(br d,J=19.8Hz,1H),4.15(dq,J=13.4,6.6Hz,1H),4.51(br s,2H),5.15(br d,J=7.3Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.49(t,J=51.5Hz,1H),7.51-7.56(m,2H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),8.18-8.23(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.19min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.29(s,9H),2.33(br d,J=16.3Hz,1H),2.51-2.61(m,1H),2.82(d,J=4.6Hz,3H),4.02(br d,J=19.2Hz,1H),4.17(s,1H),4.29-4.93(m,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,2H),8.31-8.40(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.10min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.84(d,J=6.8Hz,3H),0.86(d,J=6.8Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.31(s,3H),2.35(br d,J=16.7Hz,1H),2.55(br dd,J=16.6,5.8Hz,1H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),3.90-4.01(m,1H),4.06(br d,J=18.5Hz,1H),4.27-4.84(m,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.90(d,J=8.8Hz,2H),8.24-8.33(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.05min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.13(d,J=5.9Hz,3H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.21-1.35(m,1H),1.42-1.68(m,2H),1.84-1.96(m,1H),2.24-2.39(m,2H),2.57(br dd,J=16.4,6.1Hz,1H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),2.95(ddd,J=10.2,7.8,3.0Hz,1H),3.94(dq,J=13.5,6.5Hz,1H),4.05(br d,J=18.5Hz,1H),4.22-4.89(m,2H),7.24-7.46(m,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.71(d, J=8.4Hz,1H),7.86-7.94(m,2H),8.25-8.37(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.07min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ,81℃)δ ppm 1.03(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.6Hz,3H),2.33(br d,J=16.3Hz,1H),2.54(br dd,J=16.2,5.8Hz,1H),2.82(d,J=4,6Hz,3H),3.30(br d,J=4.8Hz,2H),3.95-4.11(m,2H),4.31-4.67(m,2H),4.96(d,J=7.7Hz,1H),7.36(br d,J=8.4Hz,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),8.29-8.39(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.85min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.08-1.15(m,3H),1.15-1.27(m,9H),1.48(br d,J=11.5Hz,2H),1.61-1.72(m,2H),2.10(br d,J=13.6Hz,2H),2.29(br d,J=16.3Hz,1H),2.44(br d,J=6.1Hz,1H),2.50-2.62(m,2H),2.63-2.69(m,1H),3.89(br d,J=18.3Hz,1H),4.10-4.23(m,3H),4.32-4.50(m,2H),4.52-4.64(m,1H),5.92(br d,J=6.6Hz,1H),7.37(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.39min

化合物C274

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ ppm 1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.08(d,J=6.6Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.32(br d,J=16.5Hz,1H),2.53(br dd,J=16.7,5.9Hz,1H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),4.01(br d,J=18.9Hz,1H),4.15(dq,J=13.7,6.7Hz,1H),4.28-4.78(m,2H),5.23(d,J=7.7H,1H),7.15(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.25(br dd,J=10.9,1.4Hz,1H),7.40(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.78(br t,J=8.0Hz,1 H),7.99(s,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.92min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.19(d,J=6.6Hz,3H),2.33(d,J=16.5Hz,1H),2.54(dd,J=16.5,5.9Hz,1H),2.80(d,J=4.6Hz,3H),3.71(s,3H),4.06(br d,J=18.1Hz,1H),4.23-4.95(m,4H),5.82(br t,J=5.7Hz,1H),6.69(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.05(d,J=2.2Hz,1H),7.11(br s,1H),7.19(d,J=8.8Hz,1H),7.30(br d,J=7.3Hz,2H),7.42(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7,70(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,2H),8.20-8.35(m,1H),10.48(br s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.00min

化合物C276

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.08(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.6Hz,3H),1.44-1.61(m,2H),2.33(d,J=16.5Hz,1H),2.53(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),2.82(d,J=4.6Hz,3H),3.31-3.46(m,2H),4.02(br d,J=18.5Hz,1H),4.07-4.21(m,2H),4.21-4.92(m,2H),5.47(d,J=7.7Hz,1H),7.32(br d,J=8.1Hz,2H),7.42(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,2H),8.25-8.35(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.88min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.33(d,J=16.5Hz,1H),2.54(dd,J=16.5,6.1Hz,1H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),4.08(br d,J=19.4Hz,1H),4.19-5.28(m,4H),5.89(br t,J=5.5Hz,1H),6.89(br t,J=7.4Hz,1H),6.99-7.07(m,1H),7.15(d,J=1.8Hz,1H),7.24-7.36(m,3H),7.42(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.94(d,J=8.8Hz,2H),8.23-8.37(m,1H),10.65(br s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.02min

化合物C278

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.37(br d,J=16.5Hz,1H),2.55-2.64(m,1H),2.83(d,J=4.5Hz,3H),4.08(br d,J=18.7Hz,1H),4.24-4.80(m,2H),6.71-7.05(m,1H),7.34-7.49(m,3H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=8.6Hz,2H),8.26-8.36(m,1H),8.63(s,1H),8.44-9.03(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.90min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,101℃)δ ppm 1.05-1.13(m,6H),1.17(br d,J=7.0Hz,3H),1.21(br d,J=6.4Hz,6H),2.32(br d,J=16.4Hz,1H),2.51-2.58(m,1H),4.00(br d,J=18.9Hz,1H),4.05-4.19(m,2H),4.36-4.70(m,2H),5.83(br d,J=6.6Hz,1H),6.90(br d,J=5.7Hz,1H),7.39(br d,J=8.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.68(br d,J=8.1Hz,1H),8.05(s,2H)；LCMS(方法D)：Rt 2.14min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.13(d,J=6.8Hz,3H),1.26(d,J=6.6Hz,3H),1.27(d,J=6.6Hz,3H),1.39-1.49(m,2H),1.55-1.65(m,2H),1.86-1.96 (m,2H),2.32(br d,J=16.3Hz,1H),2.50-2.62(m,3H),2.64(d,J=4.6Hz,3H),3.90(br d,J=18.7Hz,1H),4.29(dq,J=13.4,6.7Hz,1H),4.44(br s,2H),5.25-5.35(m,1H),6.66(br d,J=7.5Hz,1H),7.38(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.71(br s,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.16min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,150℃)δ ppm 1.08(d,J=6.6Hz,3H),1.09(d,J=6.6Hz,3H),1.20(d,J=6.6Hz,3H),2.35(d,J=16.3Hz,1H),2.57(br dd,J=16.4,6.1Hz,1H),2.94(d,J=4.9Hz,3H),4.03(d,J=18.9Hz,1H),4.17-4.28(m,1H),4.48-4.66(m,2H),5.64(br d,J=7.3Hz,1H),7.39(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.91(d,J=8.8Hz,1H),8.33(d,J=8.6Hz,1H),8.74(s,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.94min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm -0.05-0.05(m,1H),0.10-0.27(m,3H),0.63-0.82(m,1H),1.02(br d,J=6.4Hz,3H),1.41-1.60(m,2H),2.16(br d,J=16.7Hz,1H),2.35-2.44(m,1H),2.68(br d,J=3.1Hz,3H),3.17-3.54(m,2H),3.81(br d,J=19.2Hz,1H),3.98(br s,1H),4.09-4.66(m,2H),5.31(br d,J=7.5Hz,1H),7.18(br d,J=7.3Hz,2H),7.26(br d,J=8.1Hz,1H),7.49-7.60(m,2H),7.83(br d,J=8.0Hz,2H),8.12-8.22(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.79min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.09-0.21(m,1H),0.25-0.44(m,3H),0.83-0.96(m,1H),1.16-1.21(m,3H),1.56-1.78(m,2H),2.32(br d,J=16.5Hz,1H),2.50-2.58(m,1H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),3.35-3.52(m,2H),3.52-3.65(m,1H),3.97(br d,J=19.1Hz,1H),4.11(br t,J=4.8Hz,1H),4.16-4.86(m,2H),5.42(d,J=8.1Hz,1H),7.33(br d,J=7.9Hz,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.98(d,J=8.6Hz,2H),8.25-8.40(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.81min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.32(d,J=16.3Hz,1H),2.50-2.60(m,1H),2.81(d,J=4.4Hz,3H),4.02(br d,J=18.9Hz,1H),4.19-4.76(m,4H),6.12(br t,J=5.6Hz,1H),6.32(d,J=2.9Hz,1H),6.98(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),7.23-7.25(m,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.31-7.39(m,3H),7.40(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,2H),8.22-8.40(m,1H),10.76(s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.00min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.14(d,J=6.9Hz,3H),1.29(d,J=6.9Hz,3H),2.32(d,J=16.3Hz,1H),2.55(br dd,J=16.7,6.1Hz,1H),2.84(d,J=4.5Hz,3H),3.66(s,3H),3.95(br d,J=18.7Hz,1H),4.50(br s,2H),5.25(m,1H),5.65(d,J=8.5Hz,1H),6.89(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),7.35-7.48(m,3H),7.55(dd,J=7.3,1.6Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.97-8.07(m,3H),8.28-8.38(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.04min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.29(d,J=6.9Hz,3H),2.32(d,J=16.3Hz,1H),2.48-2.56(m,1H),2.84(d,J=4.5Hz,3H),3.68(s,3H),4.01(br d,J=18.7Hz,1H),4.44(br s,2H),5.24(m,1H),5.63(d,J=8.5Hz,1H),6.88(dd,J=7.1,5.1Hz,1H),7.16-7.51(m,3H),7.53(dd,J=7.3,1.6Hz,1H),7.65(d,J=1.6Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),8.00(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.03(br d,J=8.5Hz,2H),8.28-8.38(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.99min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.19(d,J=6.5Hz,3H),2.34(br d,J=16.3Hz,1H),2.52-2.61(m,1H),2.71(br s,3H),2.89(d,J=4.9Hz,3H),4.06(br d,J=19.1Hz,1H),4.31-4.78(m,2H),6.30(br s,1H),7.42(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),8.68-8.75(m,1H),8.78(d,J=1.2Hz,1H),9.19(d,J=1.2Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.69min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.06(d,J=6.2Hz,3H),1.07(d,J=6.2Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.31(br d,J=16.3Hz,1H),2.39-2.63(m,1H),2.89(d,J=4.6Hz,3H),4.03(br d,J=18.9Hz,1H),4.19(dq,J=13.7,6.9Hz,1H),4.27-4.88(m,2H),6.01(br d,J=7.7Hz,1H),7.35-7.47(m,1H),7.61-7.85(m,2H),8.68-8.94(m,2H),9.14-9.29(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.04min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.14(d,J=6.2Hz,3H),1.15(d,J=6.2Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.39(br d,J=16.3Hz,1H),2.55-2.65(m,1H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),4.10(br d,J=19.3Hz,1H),4.30-4.87(m,2H),5.21(dt,J=12.4,6.3Hz,1H),7.30-7.35(m,2H),7.43(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.89(d,J=8.6Hz,2H),8.24-8.33(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.04min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.24(d,J=6.8Hz,3H),2.40(br d,J=17.0Hz,1H),2.57-2.67(m,1H),2.76(d,J=4.6Hz,3H),3.15(s,3H),4.19(br d,J=19.3Hz,1H),4.34-5.18(m,2H),6.62-6.68(m,2H),6.88-6.98(m,3H),6.99-7.10(m,2H),7.45(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.55(d,J=8.2Hz,2H),7.69-7.75(m,2H),8.04-8.15(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.00min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.37(br d,J=16.7Hz,1H),2.55-2.63(m,1H),2.83(d,J=4.4Hz,3H),4.00(br d,J=18.9Hz,1H),4.23-4.86(m,2H),6.99-7.08(m,1H),7.19-7.29(m,2H),7.31-7.52(m,6H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.99(d,J=8.3Hz,2H),8.26-8.38(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.93min

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.11-1.19(m,6H),1.21-1.28(m,3H),2.49(br d,J=16.5Hz,1H),2.62-2.73(m,1H),2.90(d,J=4.8Hz,3H),3.93-4.35(m,6H),4.89-5.43(m,2H),6.60(s,1H),6.63-6.76(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.49-7.55(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 1.03min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.02-1.08(m,6H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),2.29-2.39(m,1H),2.51-2.61(m,1H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),3.92-4.12(m,1H),4.14-4.25(m,1H),4.31-4.84(m,2H),5.52(d,J=8.1Hz,1H),7.40-7.55(m,2H),7.66-7.72(m,2H),7.92(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1H),8.40-8.50(m,1H)；LCMS(方法B)：Rt 2.01min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.05(br d,J=6.6Hz,3H),1.06(br d,J=6.8Hz,3H),1.17(d,J=6.6Hz,3H),2.32(br d,J=16.5Hz,1H),2.51-2.59(m,1H),2.83(d,J=4.4Hz,3H),4.01(br d,J=18.1Hz,1H),4.20(dq,J=13.9,6.9Hz,1H),4.31-4.80(m,2H),5.53(d,J=8.1Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.72(m,2H),7.92(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1 H),8.42-8.516(m,1 H)；LCMS(方法C)：Rt 1.08min

化合物C293b

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.05(br d,J=6.6Hz,3H),1.06(br d,J=6.6Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.33(d,J=16.5Hz,1H),2.50-2.57(m,1H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),4.04(br d,J=18.5Hz,1H),4.20(dq,J=13.4,6.6Hz,1H),4.28-4.82(m,2H),5.53(d,J=7.9Hz,1H),7.42(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.93(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1H),8.43-8.50(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.04min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.10-0.41(m,4H),0.82-0.93(m,1H),1.11(d,J=6.6Hz,3H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),2.32(br d,J=16.3Hz,1H),2.50-2.57(m,1H),2.83(d,J=4.4Hz,3H),3.44-3.57(m,1H),3.98(br d,J=17.8Hz,1H),4.18-4.81(m,2H),5.12(br d,J=7.5Hz,1H),7.35(br d,J=8.4Hz,2H),7.41(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,2H),8.29-8.41(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.04min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm -0.11-0.04(m,2H),0.04-0.20(m,2H),0.63-0.73(m,1H),0.89(d,J=6.6Hz,3H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),2.11(br d,J=16.1Hz,1H),2.29-2.37(m,1H),2.62(d,J=4.4Hz,3H),3.16-3.35(m,1H),3.78(br d,J=18.5Hz,1H),4.00-4.57(m,2H),4.89(d,J=7.7Hz,1H),7.14(br d,J=8.1Hz,2H),7.20(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,2H),8.09-8.06(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.05min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.49-0.55(m,2H),0.61-0.66(m,2H),1.19(d,J=6.9Hz,3H),1.32(s,3H),2.33(d,J=16.7Hz,1H),2.51-2.59(m,1H),2.82(d,J=4.5Hz,3H),4,03(br d,J=17.9Hz,1H),4.23-4.89(m,2H),5.78(br s,1H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),7.42(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),8.21-8.30(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.99min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.96-1.09(m,6H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.04(s,3H),2.34(d,J=16.3Hz,1H),2.53(br dd,J=16.3,6.2Hz,1H),2.82(d,J=4.6Hz,3H),4.04(br d,J=18.1Hz,1H),4.16(dq,J=13.6,6.8Hz,1H),4.25-4.90(m,2H),5.08(d,J=7.9Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.42(dd,J=8.3,1.9Hz,1H), 7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.78(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.87(d,J=1.8Hz,1H),8.22-8.33(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.94min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.98-1.10(m,6H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.04(s,3H),2.33(d,J=16.5Hz,1H),2.55(br dd,J=16.5,5.9Hz,1H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),4.02(br d,J=17.8Hz,1H),4.10-4.25(m,1H),4.27-4.94(m,2H),5.08(d,J=7.9Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),7.43(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.67-7.73(m,2H),7.78(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.87(d,J=1.8Hz,1H),8.24-8.33(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.92min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.30(d,J=6.8Hz,3H),2.33(d,J=16.5Hz,1H),2.54(br dd,J=16.5,5.7Hz,1H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),2.94(d,J=2.2Hz,1H),4.02(br d,J=18.9Hz,1H),4.23-4.78(m,2H),4.85-4.95(m,1H),5.91(d,J=7.9Hz,1H),7.32(br d,J=8.4Hz,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),8.27-8.37(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.98min

化合物C303

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.17(d,J=6.6Hz,3H),1.50(s,3H),1.52(s,3H),1.76(t,J=7.7Hz,2H),2.30(d,J=16.3Hz,1H),2.49-2.59(m,1H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),2.86-3.02(m,2H),3.96(br d,J=19.3Hz,1H),4.17-4.78(m,2H),7.31-7.46(m,3H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,2H),8.25-8.34(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.07min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.01-1.11(m,6H),1.18(d,J=6.9Hz,3H),2.32(d,J=16.3Hz,1H),2.54(dd,J=16.3,6.1Hz,1H),2.85(d,J=4.5Hz,3H),4.02(br d,J=18.7Hz,1H),4.17(dq,J=13.7,6.7Hz,1H),4.25-4.87(m,2H),5.53(d,J=7.7Hz,1H),7.42(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.51(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),7.67(d,J=1.6Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),8.35(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),8.45-8.55(m,1H),9.01(dd,J=2.4,0.8Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.98min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.00-1.07(m,6H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.33(br d,J=16.3Hz,1H),2.54(br dd,J=16.5,5.9Hz,1H),2.93(d,J=4.8Hz,3H),4.02(br d,J=18.9Hz,1H),4.15(dq,J=13.6,6.8Hz,1H),4.35-4.68(m,2H),5.15(d,J=7.9Hz,1H),6.74(q,J=4.9Hz,1H),7.05(br d,J=7.9Hz,1H),7.36-7.44(m,2H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.99min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.35(d,J=7.0Hz,3H),2.30(d,J=16.3Hz,1H),2.50-2.56(m,1H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),3.98(br d,J=18.8Hz,1H),4.12-4.78(m,2H),5.22(quin,J=7.3Hz,1H),5.84(d,J=7.7Hz,1H),6.90-7.47(m,7H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.96-8.03(m,2H),8.29-8.39(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.10min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.51(s,3H),1.53(s,3H),1.54-1.63(m,4H),2.32(d,J=16.7Hz,1H),2.36-2.45(m,1H),2.49-2.66(m,2H),2.81(d,J=4.9Hz,3H),4.02(br d,J=18.3Hz,1H),4.24-4.99(m,2H),7.32 (d,J=8.5Hz,2H),7.41(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.88(d,J=9.0Hz,2H),8.19-8.30(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.13min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.02-1.11(m,6H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.07(s,3H),2.30-2.40(m,1H),2.51-2.62(m,1H),3.97-4.11(m,1H),4.19(dq,J=13.8,6.7Hz,1H),4.29-4.82(m,2H),5.24(br d,J=7.9Hz,1H),6.55(t,J=2.1Hz,1H),7.22-7.29(m,1H),7.41-7.46(m,1H),7.67-7.73(m,2H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.81(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),8.49(d,J=2.4Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.21min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.06(br d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.07(s,3H),2.36(d,J=16.3Hz,1H),2.55(br dd,J=16.3,5.7Hz,1H),4.05(br d,J=18.7Hz,1H),4.19(dq,J=13.2,6.6Hz,1H),4.26-4.90(m,2H),5.24(d,J=8.1Hz,1H),6.55(dd,J=2.4,1.8Hz,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),7.43(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.67-7.73(m,2H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.81(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),8.49(d,J=2.4Hz,1H)；LCMS(方法H)：Rt 2.20min

化合物C308b

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.06(br d,J=6.8Hz,3H),1.06(br d,J=6.4Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.06(s,3H),2.34(br d,J=16.3Hz,1H),2.57(br dd,J=16.5,5.9Hz,1H),4.03(br d,J=18.5Hz,1H),4.19(dq,J=13.9,6.8Hz,1H),4.29-4.91(m,2H),5.23(d,J=8.1Hz,1H),6.55(dd,J=2.4,1.8Hz,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),7.44(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68-7.72(m,2H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.80(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),8.49(d,J=2.6Hz,1H)；LCMS(方法H)：Rt 2.19min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.19(d,J=6.5Hz,3H),1.27(d,J=6.5Hz,3H),1.58(ddt,J=10.9,9.1,6.9Hz,1H),2.11(dtd,J=10.8,8.8,5.0Hz,1H),2.34(d,J=16.3Hz,1H),2.53(br dd,J=16.7,6.1Hz,1H),2.69(td,J=8.7,5.1Hz,1H),2.82(d,J=4.8Hz,3H),3.33-3.46(m,1H),3.94-4.10(m,1H),4.31(dq,J=13.5,6.6Hz,1H),4.36-4.77(m,2H),7.31-7.49(m,3H),7.67(d,J=1.6Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.91(d,J=9.0Hz,2H),8.19-8.35(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.93min

化合物C312

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.17(d,J=6.5Hz,3H),1.27(d,J=6.1Hz,3H),1.57(ddt,J=10.7,9.1,7.0Hz,1H),2.09(dtd,J=10.8,8.8,5.1Hz,1H),2.34(d,J=16.7Hz,1H),2.56(br dd,J=16.5,5.9Hz,1H),2.72(td,J=8.7,5.1Hz,1H),2.82(d,J=4.5Hz,3H),3.32-3.45(m,1H),4.00(br d,J=19.1Hz,1H),4.23-4.33(m,1H),4.36-4.70(m,2H),7.30-7.49(m,3H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.91(d,J=8.5Hz,2H),8.20-8.32(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.94min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.05-1.11(m,6H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.28-2.38(m,1H),2.51-2.59(m,1H),3.85(s,3H),3.98-4.11(m,1H),4.15-4.26(m,1H),4.30-4.78(m,2H),5.53(d,J=7.9Hz,1H),7.04(d,J=1.1Hz,1H),7.28(d,J=1.1Hz,1H),7.40-7.52(m,2H),7.67-7.72(m,2H),7.80-7.84(m,1H),7.96(d,J=1.8Hz,1H)；LCMS(方法B)：Rt 2.10min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.97-1.08(m,6H),1.17(d,J=6.5Hz,3H),2.30(br d,J=16.7Hz,1H),2.50-2.59(m,1H),2.83(br d,J=4.5Hz,3H),3.80(s,3H),3.99(br d,J=17.9Hz,1H),4.14(dq,J=13.5,6.8Hz,1H),4.24-4.81(m,2H),5.01-5.17(m,1H),7.21-7.29(m,1H),7.38-7.46(m,1H),7.50-7.58(m,1H),7.63(s,1H),7.66-7.73(m,2H),8.30(br s,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.00min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.03(d,J=6.5Hz,6H),1.18(d,J=6.9Hz,3H),2.31(br d,J=16.3Hz,1H),2.50-2.57(m,1H),2.84(d,J=4.5Hz,3H),3.81(s,3H),4.02(br d,J=18.7Hz,1H),4.14(dq,J=13.5,6.7Hz,1H),4.28-4.72(m,2H),5.10(br s,1H),7.19-7.27(m,1H),7.38-7.46(m,1H),7.52-7.59(m,1H),7.61-7.75(m,3H),8.31(br s,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.95min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.17(d,J=6.5Hz,3H),1.34(d,J=6.9Hz,3H),2.30(d,J=16.7Hz,1H),2.46-2.54(m,1H),2.84(d,J=4.5Hz,3H),3.97(br d,J=18.7Hz,1H),4.17-4.65(m,2H),5.38(quin,J=7.2Hz,1H),5.63(d,J=7.7Hz,1H),6.99-7.12(m,2H),7.14-7.30(m,2H),7.31-7.43(m,3H),7.62(d,J=2.0Hz, 1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.99-8.04(m,2H),8.27-8.36(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.10min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)d ppm 1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.19(d,J=6.6Hz,3H),2.34(br d,J=16.5Hz,1H),2.54(dd,J=16.5,5.9Hz,1H),2.84(d,J=4.8Hz,3H),3.88(s,3H),4.01(br d,J=18.7Hz,1H),4.05-4.18(m,1H),4.38-4.63(m,2H),5.01(br d,J=7.7Hz,1H),6.90(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.05(d,J=1.5Hz,1H),7.40(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.89(d,J=7.9Hz,1H),7.92-7.99(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.05min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.58(s,3H),0.95(s,3H),1.18(d,J=6.5Hz,3H),1.28-1.54(m,5H),1.99(dq,J=13.4,6.8Hz,1H),2.34(d,J=16.7Hz,1H),2.55(br dd,J=16.3,6.1Hz,1H),2.83(d,J=4.9Hz,3H),3.90-4.10(m,2H),4.28(d,J=8.5Hz,1H),4.35-4.80(m,2H),7.37-7.45(m,3H),7.67(d,J=1.6Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),8.26-8.38(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.16min

化合物C319

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.58(s,3H),0.95(s,3H),1.18(d,J=6.Hz,3H),1.28-1.54(m,5H),1.88-2.04(m,1H),2.33(d,J=16.3Hz,1H),2.55(br dd,J=16.5,5.9Hz,1H),2.83(d,J=4.5Hz,3H),3.88-4.13(m,2H),4.17-4.86(m,3H),7.35-7.46(m,3H),7.67(d,J=1.6Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),8.27-8.38(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.14min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.20(d,J=6.9Hz,3H),1.37(d,J=6.9Hz,3H),2.35(br d,J=16.3Hz,1H),2.50-2.60(m,1H),2.84(d,J=4.5Hz,3H),4.03(br d,J=18.7Hz,1H),4.18-4.81(m,2H),5.09-5.24(m,1H),6.03(br d,J=6.9Hz,1H),7.18(dd,J=6.9,5.3Hz,1H),7.25-7.52(m,4H),7.63-7.73(m,3H),8.02(br d,J=8.6Hz,2H),8.25-8.38(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 1.91min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.16(br d,J=6.5Hz,3H),1.37(br d,J=6.9Hz,3H),2.34(br d,J=16.7Hz,1H),2.51-2.62(m,1H),2.78-2.89(m,3H),3.99(br d,J=18.7Hz,1H),4.18-4.87(m,2H),5.10-5.25(m,1H),6.05(br d,J=7.3Hz,1H),7.11-7.24(m,1H),7.30-7.48(m,4H),7.61-7.76(m,3H),8.02(br d,J=8.1Hz,2H),8.20-8.39(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt 1.91min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,125℃)d ppm 1.01-1.13(m,6H),1.13-1.22(m,3H),2.30-2.43(m,1H),2.49-2.61(m,1H),2.84(br s,3H),3.85-3.92(m,3H),3.94-4.08(m,1H),4.12-4.23(m,1H),4.41-4.61(m,2H),5.23(br s,1H),7.18-7.24(m,1H),7.35-7.43(m,1H),7.60-7.70(m,2H),7.89(br s,1H),7.93(br s,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.01min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,125℃)d ppm 1.05(dt,J=6.5,2.1Hz,6H),1.19(dd,J=6.8,2.4Hz,3H),2.31-2.38(m,1H),2.50-2.63(m,1H),3.17-4.20(m,4H),4.40-4.63(m,2H),5.26(br d,J=7.4Hz,1H),7.38-7.42(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.61-7.66(m,2H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.79(d,J=7.3Hz,1H),8.14(s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.99min

化合物C324

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.04-1.10(m,6H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),2.27-2.37(m,1H),2.50-2.58(m,1H),3.94-4.10(m,1H),4.15-4.26(m,1H),4.29-4.82(m,2H),5.66-5.71(m,1H),7.31-7.45(m,2H),7.66-7.72(m,3H),7.89-7.92(m,1H)；LCMS(方法C)：1.27min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.17(d,J=6.8Hz,3H),2.32(d,J=16.5Hz,1H),2.54(br dd,J=16.5,5.9Hz,1H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),4.00(br d,J=18.7Hz,1H),4.26-4.74(m,4H),6.22(br t,J=5.6Hz,1H),6.34(ddd,J=2.9,1.9,0.9Hz,1H),6.89(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.21-7.24(m,1H),7.26(s,1H),7.33-7.43(m,4H),7.65-7.70(m,2H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),8.24-8.39(m,1H),10.76(br s,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.03min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.07(br d,J=6.4Hz,3H),1.18(br d,J=6.6Hz,3H),1.44-1.62(m,2H),2.32(br d,J=16.1Hz,1H),2.51-2.59(m,1H), 2.82(d,J=4.6Hz,3H),3.32-3.48(m,2H),3.94-4.05(m,1H),4.07-4.20(m,2H),4.27-4.76(m,2H),5.51(br d,J=7.3Hz,1H),7.32(br d,J=7.9Hz,2H),7.42(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.65-7.74(m,2H),7.97(br d,J=8.6Hz,2H),8.27-8.34(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.77min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.34(d,J=16.3Hz,1H),2.55(br dd,J=16.7,6.2Hz,1H),2.71(d,J=4.2Hz,3H),2.88(d,J=4.8Hz,3H),4.06(br d,J=18.7Hz,1H),4.26-4.97(m,2H),6.33-6.47(m,1H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),8.65-8.79(m,1H),8.91(s,2H)；LCMS(方法D)：Rt 1.64min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.07(d,J=6.5Hz,3H),1.08(d,J=6.5Hz,3H),1.19(d,J=6.5Hz,3H),2.33(d,J=16.7Hz,1H),2.55(br dd,J=16.3,6.1Hz,1H),2.88(d,J=4.9Hz,3H),4.03(br d,J=18.3Hz,1H),4.18(dq,J=13.9,6.8Hz,1H),4.32-4.77(m,2H),6.09(br d,J=7.7Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.67(d,J=1.6Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),8.64-8.74(m,1H),8.87(s,2H)；LCMS(方法C)：Rt 0.96min

化合物C329

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 0.39-0.44(m,2H),0.55-0.61(m,2H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.34(d,J=16.5Hz,1H),2.51-2.59(m,1H),2.71(tq,J=7.1,3.8Hz,1H),2.82(d,J=4.6Hz,3H),4.05(br d,J=18.7Hz,1H),4.37-4.69(m,2H),5.56(br d,J=2.6Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.94(d,J=8.6Hz,2H),8.15-8.25(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.91min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.03(d,J=6.6Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.33(d,J=16.5Hz,1H),2.54(br dd,J=16.5,5.9Hz,1H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),3.22-3.41(m,2H),3.90-4.09(m,2H),4.42(t,J=5.4Hz,1H),4.31-4.68(m,2H),4.95(d,J=7.7Hz,1H),7.36(br d,J=8.1Hz,2H),7.42(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,2H),8.28-8.38(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.84min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.33(d,J=16.3Hz,1H),2.54(dd,J=16.3,5.7Hz,1H),2.70(d,J=4.5Hz,3H),2.85(d,J=4.9Hz,3H),4.04(br d,J=18.3Hz,1H),4.26-4.87(m,2H),5.91-6.07(m,1H),7.42(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.51(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),8.35(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),8.44-8.54(m,1H),9.01(dd,J=2.4,0.8Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.83min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.62(quin,J=7.6Hz,2H),1.89-1.99(m,4H),2.32(d,J=16.5Hz,1H),2.50-2.58(m,1H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),3.41-3.51(m,4H),4.02(br d,J=18.3Hz,1H),4.22-4.78(m,2H),7.34-7.44(m,3H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,2H),8.29-8.37(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.06min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.34(t,J=4.8Hz,1H),0.55(dd,J=7.7,5.5Hz,1H),0.88(s,3H),1.03(s,3H),1.18(d,J=6.6Hz,3H),2.32(br d,J=16.3Hz,1H),2.35-2.41(m,1H),2.56(br dd,J=16.4,5.8Hz,1H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),4.02(br d,J=18.3Hz,1H),4.21-4.81(m,2H),5.48-5.66(m,1H),7.23-7.38(m,2H), 7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.91-8.00(m,2H),8,27-8.34(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.05min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.34(t,J=4.7Hz,1H),0.55(dd,J=7.7,5.5Hz,1H),0.88(s,3H),1.03(s,3H),1.18(d,J=6.6Hz,3H),2.32(br d,J=16.5Hz,1H),2.35-2.40(m,1H),2.56(br dd,J=16.5,6.2Hz,1H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),4.02(br d,J=18.9Hz,1H),4.22-4.94(m,2H),5.53-5.61(m,1H),7.21-7.39(m,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,2H),8.25-8.37(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.05min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.09(d,J=6.6Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.33(br d,J=16.1Hz,1H),2.39(t,J=5.7Hz,2H),2.51-2.58(m,2H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),3.97-4.08(m,1H),4.24-4.75(m,3H),5.55(br d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),8.30-8.37(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.40min

化合物C337

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.17(d,J=6.9Hz,3H),1.67-1.92(m,6H),1.98(t,J=7.1Hz,2H),2.18-2.28(m,2H),2.31(br d,J=16.3Hz,1H),2.50-2.58(m,1H),2.83(d,J=4.5Hz,3H),4.00(br d,J=18.7Hz,1H),4.19(sxt,J=7.7Hz,1H),4.28-4.74(m,2H),5.47(br d,J=6.9Hz,1H),7.31(br d,J=8.1Hz,2H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.66(d,J=1.6Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.97(d,J=9.0Hz,2H),8.23-8.32(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.17min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.08(d,J=6.5Hz,3H),1.07(d,J=6.5Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.32(d,J=16.0Hz,1H),2.50-2.57(m,1H),2.75-2.84(m,3H),4.01(br d,J=18.9Hz,1H),4.15(dq,J=13.8,6.7Hz,1H),4.37-4.63(m,2H),5.26(br d,J=7.7Hz,1H),7.26(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.36-7.45(m,2H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7,65(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),8.04-8.13(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.95min

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 8.04-8.11(m,2H),7.51-7.58(m,2H),7.44-748(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.27-7.30(m,1H),4.85-5.44(m,1H),4.58(q,J=5.3Hz,1H),3.91-4.41(m,3H),3.66-3.76(m,1H),2.75(d,J=5.3Hz,3H),2.62-2.73(m,1H),2.51(br d,J=16.3Hz,1H),1.26(br d,J=4.1Hz,3H),1.11(br d,J=6.1Hz,6H)；LCMS(方法C)：Rt 1.07min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.99-1.06(m,6H),1.15(d,J=6.8Hz,3H),2.30(d,J=16.3Hz,1H),2.50-2.56(m,1H),2.86(d,J=4.6Hz,3H),4.03(br d,J=19.4Hz,1H),4.21(dq,J=13.7,6.9Hz,1H),4.30-4.76(m,2H),5.54(d,J=7.9Hz,1H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),8.25(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),8.31(d,J=1.8Hz,1H),8.58-8.65(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.10min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.01(d,J=6.4Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),2.31(br d,J=16.5Hz,1H),2.50-2.57(m,1H),2.86(d,J=4.6Hz,3H),4.00(br d,J=18.5Hz,1H),4.15-4.25(m,1H),4.32-4.73(m,2H),5.52(d,J=7.9Hz,1H),7.44(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.71 (m,2H),8.24(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),8.31(d,J=1.8Hz,1H),8.58-8.64(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.07min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.28-0.38(m,2H),0.39-0.53(m,2H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.17-1.24(m,1H),2.30(br d,J=16.1Hz,1H),2.51-2.57(m,1H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),3.88(br d,J=18.3Hz,1H),4.23-4.65(m,2H),4.45(t,J=8.5Hz,1H),5.80(d,J=7.9Hz,1H),7.16-7.22(m,1H),7.24-7.36(m,4H),7.37-7.42(m,3H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),8.01(d,J=8.6Hz,2H),8.31-8.38(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.20min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.24-0.38(m,2H),0.40-0.52(m,2H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.10-1.29(m,1H),2.30(br d,J=16.3Hz,1H),2.50-2.56(m,1H),2.83(d,J=4.4Hz,3H),3.93(br d,J=19.4Hz,1H),4.19-4.66(m,2H),4.39(br t,J=8.4Hz,1H),5.79(br d,J=7.7Hz,1H),7.14-7.47(m,8H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,2H),8.29-8.40(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.16min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,100℃)δ ppm 1.04-1.08(m,6H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.32(d,J=16.5Hz,1H),2.53-2.58(m,1H),2.88(d,J=5.1Hz,3H),4,01(br d,J=18.5Hz,1H),4.16(dq,J=13.7,6.7Hz,1H),4.39-4.62(m,2H),5.52(br d,J=7.5Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.50(dd,J=5.2,2.1Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.86(d,J=1.5Hz,1H),8.50-8.57(m,1H),8.77(dd,J=5.1,0.7Hz,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.01min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ ppm 1.17(d,J=6.6Hz,3H),1.22-1.32(m,4H),1.90-1.97(m,6H),2.36(d,J=16.9Hz,1H),2.58(br dd,J=16.9,5.9Hz,1H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),4.07(b d,J=17.6Hz,1H),4,27-4.80(m,2H),7.35-7.40(m,2H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.90(d,J=8.6Hz,2H),8.24-8.33(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.10min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.16(dd,J=15.0,6.8Hz,3H),1.34(d,J=7.0Hz,3H),2.31(br d,J=16.3Hz,1H),2.51-2.57(m,1H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),3.71(s,3H),3.90-4.07(m,1H),4.23-4.74(m,2H),5.11-5.23(m,1H),5.57(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),6.78-6.85(m,2H),7.13-7.20(m,2H),7.31-7.43(m,3H),7.64-7.72(m,2H),7.99(d,J=8.6Hz,2H),8.29-8.36(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.08min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.52-1.97(m,8H),2.12-2.24(m,1H),2.29-2.38(m,1H),2.52-2.61(m,1H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),3.94-4.07(m,1H),4.16-4.28(m,1H),4.314.81(m,2H),5.21(dd,J=16.0,7.2Hz,1H),7.37-7.44(m,3H),7.67-7.72(m,2H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),8.30-8.37(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 1.15min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.80-1.93(m,1H),2.32(d,J=16.7Hz,1H),2.40-2.46(m,1H),2.50-2.56(m,1H),2.72(td,J=8.8Hz,1H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),3.64(q,J=7.9Hz,1H),3.96(br d,J=18.5Hz,1H), 4.10-4.65(m,2H),5.34(br t,J=7.9Hz,1H),7.20-7.38(m,6H),7.39-7.45(m,2H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.86-8.00(m,2H),8.27-8.35(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.08min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.10(d,J=6.8Hz,3H),1.78-1.89(m,1H),2.32(d,J=16.7Hz,1H),2.42-2.47(m,1H),2.56(br dd,J=16.7,6.2Hz,1H),2.77(td,J=8.7,5.1Hz,1H),2.82(d,J=4.6Hz,3H),3.61(q,J=8.1Hz,1H),3.85(br d,J=18.9Hz,1H),4.25-4.72(m,2H),5.31(dd,J=8.8,7.3Hz,1H),7.21-7.36(m,5H),7.36-7.45(m,3H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.83-8.02(m,2H),8.24-8.35(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.09min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.53-1.79(m,3H),1.97-2.07(m,1H),2.36(d,J=16.7Hz,1H),2.59(br dd,J=16.6,6.1Hz,1H),2.59-2.72(m,1H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),2.95-3.03(m,2H),4.06(br d,J=19.2Hz,1H),4.30(ddd,J=7.2,5.6,2.0Hz,1H),4.37-4.78(m,2H),7.30-7.48(m,3H),7.67-7.73(m,2H),7.89-7.94(m,2H),8.24-8.36(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.97min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 1.19(d,J=6.8Hz,3H),1.55-1.78(m,3H),2.02-2.11(m,1H),2.35(d,J=16.5Hz,1H),2.51-2.60(m,2H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),3.00-3.04(m,2H),4.06(br d,J=19.4Hz,1H),4.28-4.81(m,2H),4.39(br t,J=5.8Hz,1H),7.24-7.51(m,3H),7.67-7.72(m,2H),7.89-7.95(m,2H),8.26-8.35(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 1.97min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.09-0.17(m,1H),0.31-0.47(m,3H),0.91-1.01(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.27-1.38(m,1H),1.46-1.66(m,2H),1.75-1.85(m,1H),2.20(td,J=9.5,6.9Hz,1H),2.36(d,J=16.5Hz,1H),2.58(br dd,J=16.5,5.9Hz,1H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),2.91-2.98(m,1H),3.95-4.09(m,2H),4.35-4.70(m,2H),7.31-7.45(m,2H),7.42(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.89-7.94(m,2H),8.25-8.33(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.12min

化合物C353

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,81℃)δ ppm 0.08-0.17(m,1H),0.30-0.49(m,3H),0.92-1.02(m,1H),1.18(d,J=6.6Hz,3H),1.28-1.38(m,1H),1.47-1.66(m,2H),1.78-1.88(m,1H),2.15(td,J=9.7,6.8Hz,1H),2.34(d,J=16.7Hz,1H),2.55(br dd,J=16.6,6.0Hz,1H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),2.95-3.02(m,1H),3.97-4.08(m,2H),4.24-4.77(m,2H),7.25-7.49(m,3H),7.67-7.72(m,2H),7.88-7.94(m,2H),8.26-8.33(m,1H)；LCMS(方法D)：Rt 2.12min

¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.07-1.20(m,6H),1.25(d,J=5.7Hz,3H),2.45-2.55(m,1H),2.67(br d,J=13.4Hz,1H),3.00(d,J=4.9Hz,3H),3.69(d,J=6.1Hz,3H),3.93-3.46(m,4H),4.76-5.43(m,1H),6.81-6.89(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.50-7.55(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt 0.98min

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 0.95-1.22(m,10H),2.18-2.41(m,1H),2.44-2.56(m,1H),2.80(d,J=4.4Hz,3H),3.76-4.31(m,3H),4.74-5.19(m,1H),5.88-5.99(m,1H),6.71-6.78(m,1H),7.39-7.54(m,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),8.41-8.53(m,1H)；LCMS(方法C)：Rt 0.95min

SFC數據

化合物的LCMS數據

¹ H NMR數據

6.具有式(I)之化合物的抗HBV活性

程序

使用HepG2.117細胞系來測定抗HBV活性，該細胞系係一種穩定的、誘導HBV產生的細胞系，其在強力黴素缺乏(四環素關閉(Tet-off)系統)下複製HBV。HepG2細胞系可從ATCCR獲得，編號HB-8065。HepG2細胞系的轉染可以是如Sun和Nassal在2006,Journal of Hepatology[肝臟病學雜誌]45(2006)636-645「Stable HepG2- and Huh7-based human hepatoma cell lines for efficient regulated expression of infectious hepatitis B virus[穩定的基於HepG2-和Huh7的人肝癌細胞系用於有效調節傳染性乙型肝炎病毒的表現]」中所描述的。

對於抗病毒測定，HBV複製被誘導，隨後用一系列稀釋的化合物在96孔板中進行處理。處理3天之後，藉由使用即時PCR和HBV特異引物集和探針進行胞內HBV DNA的定量來確定抗病毒活性。

所述化合物的細胞毒性係使用HepG2或HepG2.117細胞進行測試的，將該等細胞在化合物存在下孵育3或4天。使用珀金埃爾默公司(PERKIN ELMER)的ATPlite發光測定系統(Luminescence Assay System)」評估細胞的活力。

結果

N.D=未確定

CC₅₀值：孵育3天，除非標有*(*=孵育4天)

誘導或不誘導HBc斑點

將HepG2.117細胞在DMSO或測試化合物的存在下、在強力黴素缺乏下培養。

在甲醛固定和Triton-X-100透化後，用抗HBc一抗免疫標記乙型肝炎病毒核心蛋白(HBc)。將ALEXA 488軛合的二抗用於螢光檢測原發性HBV核心信號。將CELLMASK Deep Red和HOECHST 33258分別用於細胞質和細胞核的檢測，這允許細胞區室的分割。

將允許檢測不同形態表型的圖像分析軟體用於確定細胞質或細胞核中HBV核心的水平(高含量成像測定)。

Claims

一種具有式(I)之化合物

包括任何其立體異構物或其互變異構形式，其中：

A係鍵或NH；

R¹係5至10員單環或雙環系統、更特別是5至9員單環或雙環，其中所述5至10員單環或雙環系統、更特別地所述5至9員單環或雙環系統視需要含有1至3個雜原子，所述雜原子各自獨立地選自N、O和S；

其中所述5至10員單環或雙環、更特別地所述5至9員單環或雙環視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、和C_3-4環烷基；

或者R¹選自由以下組成之群組：1-甲基-2-側氧基-1,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基、1-側氧基-異吲哚啉-5-基、和1,1-二側氧基-苯并[b]噻吩-5-基；

R²選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基、CF₃、CHF₂、CH₂F、苯基和氟苯基；

R³係氫；

R⁴係X-R’；

其中X係NR”、S或O；

其中當X係NR”時，R’係氫、C_1-4烷基、被OH取代的C_1-6烷基、或C_2-3烯基；

其中當X係S時，R’係C_1-6烷基；

其中當X係O時，R’係C_1-6烷基；

其中R”選自由以下組成之群組：氫、環1、芳基1、C_2-4炔基、C_1-6烷基和被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：

氟、

OH、

CO₂R¹⁶、

OCONHR¹⁷、

C_3-6環烷基、

被來自C_1-6烷基當中的一個或多個取代的C_3-6環烷基、

N-乙醯基哌啶、

立方烷基、

苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯、和

芳基2；

其中R¹⁶係氫或C_1-6烷基；

其中R¹⁷係C_1-6烷基；

其中環1選自由以下組成之群組：

C_3-8環烷基，

含有雜原子的C_3-8環烷基，所述雜原子為氧原子，

被一個或多個各自獨立地選自CH₃和芳基2的取代基取代的C_3-8環烷基，

含有雜原子並且被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-8環烷基：CH₃、環丙基、和芳基2，所述雜原子為氧原子，

5至9員稠合的雙環不飽和或飽和環系統、特別是與芳族環稠合的飽和雜環，所述芳族環可以視需要被OCH₃取代，

視需要被1、2或3個CH₃取代基取代的5至9員橋接的雙環不飽和或飽和環系統，

C_5-12螺環烷基，和

立方烷基；

其中芳基1選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述雙環雜芳基特別是與飽和環稠合的芳族環或與另一個芳族環稠合的芳族環，所述芳基1視需要被CH₃取代；

其中芳基2選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述芳基2視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、CN、CONR¹⁸R¹⁹、OH、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_1-4烷基、OC_3-6環烷基、SO₂CH₃、視需要被CH₃取代的咪唑基、視需要被氟取代的苯基、和三唑基；

其中R¹⁸和R¹⁹獨立地選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基和C_3-6環烷基；

或者其中N、R’和R”一起形成選自由以下組成之群組之環：

C_3-8環烷基環，

含有雜原子並且視需要被CH₃取代的C_3-8環烷基環，所述雜原子為氧原子，

被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-8環烷基環：C_1-6烷基、苯基、C_2-6炔基和C_3-6環烷基，

含有雜原子並且被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代的C_3-8環烷基環：C_1-6烷基、CN、苯基、C_2-6炔基和C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子，

視需要被CH₃取代的C_5-12-螺環烷基，和

C_5-6橋接的雙環飽和環系統；

R⁵選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基、C_2-3烯基、環2和芳基3；

其中C_1-6烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：苯基、甲氧基苯基、OC_1-6烷基、NHSO₂CH₃、C_3-6環烷基、和含有雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中環2選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

含有SO₂或雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子選自由氧和氮組成的組，

被CO₂R^20a、CONHR^20b或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，

含有SO₂或雜原子並且被CO₂R^20a、CONHR^20b或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，所述雜原子選自由氧和氮組成的組，

被CO₂C_1-6烷基或CONHR^20b取代的5員橋接的雙環飽和環，

視需要被CO₂C_1-6烷基或CONHR^20b取代的立方烷基，

異吲哚啉-1-酮，和

吲哚啉-2-酮；

其中R^20a係氫或C_1-6烷基；

其中R^20b係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中芳基3選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述芳基3視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、C_1-6烷基、CF₃、CF₂H、CH₂F、CN、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_3-6環烷基、SO₂R²¹、SO₂NHR²²、CO₂R²³、COR²⁴、CONR²⁵R²⁶、NHR²⁷、NHCOR²⁸、環3和芳基4；

其中R²¹係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²²係C_1-6烷基或吡啶；

其中R²³係氫或C_1-6烷基；

其中R²⁴選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_5-6雜環和被CH₃取代的C_5-6雜環；

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：OH、OCH₃、NH₂、CO₂H、C_3-6雜環烷基和被CH₃取代的C_3-6雜環烷基，

C_3-6環烷基；

含有雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子；

被CO₂H取代的C_3-6環烷基；以及

含有雜原子並且被CO₂H取代的C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中R²⁷選自由以下組成之群組：

C_1-6烷基，

被C_3-6雜環烷基取代的C_1-6烷基，和

C_3-6雜環烷基；

其中R²⁸係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中環3選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

C_3-6雜環烷基，

被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-6雜環烷基：OH、CH₂OH、CO₂R²⁹、NHCH₃或NHCO₂ t-Bu；以及

被CH₃取代的咪唑啶-4-酮；

其中R²⁹係氫或C_1-6烷基；

其中芳基4選自由以下組成之群組：單環雜芳基和雙環雜芳基，所述單環或雙環雜芳基視需要被一個或兩個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、CF₃、CH₂F、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、OCF₃、OCH₂F、OC_1-6烷基、OC_3-6環烷基、CO₂R³⁰、SO₂CH₃、和
啉；

其中R³⁰係氫或C_1-6烷基；

其中R’、R”和R⁵不全係氫；並且

其中R⁶係氫、CH₃、CF₃或CF₂H；

或其藥學上可接受的鹽，

用於在HBV感染或HBV誘發的疾病的預防或治療中使用。
一種具有式(I)之化合物

包括任何其立體異構物或其互變異構形式，其中：

A係鍵或NH；

R¹係5至10員單環或雙環系統、更特別是5至9員單環或雙環系統，其中所述5至10員單環或雙環系統、更特別地所述5至9員單環或雙環系統視需要含有1至3個雜原子，所述雜原子各自獨立地選自N、O和S；

其中所述5至10員單環或雙環、更特別地所述5至9員單環或雙環視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、和C_3-4環烷基；

或者R¹選自由以下組成之群組：1-甲基-2-側氧基-1,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基、1-側氧基-異吲哚啉-5-基、和1,1-二側氧基-苯并[b]噻吩-5-基；

R²選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基、CF₃、CHF₂、CH₂F、苯基和氟苯基；

R³係氫；

R⁴係X-R’；

其中X係NR”、S或O；

其中當X係NR”時，R’係氫、C_1-4烷基、被OH取代的C_1-6烷基、或C_2-3烯基；

其中當X係S時，R’係C_1-6烷基；

其中當X係O時，R’係C_1-6烷基；

其中R”選自由以下組成之群組：氫、環1、芳基1、C_2-4炔基、C_1-6烷基和被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：

氟、

OH、

CO₂R¹⁶、

OCONHR¹⁷、

C_3-6環烷基，

被來自C_1-6烷基當中的一個或多個取代的C_3-6環烷基、

N-乙醯基哌啶、

立方烷基、

苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯、和

芳基2；

其中R¹⁶係氫或C_1-6烷基；

其中R¹⁷係C_1-6烷基；

其中環1選自由以下組成之群組：

C_3-8環烷基，

含有雜原子的C_3-8環烷基，所述雜原子為氧原子，

被一個或多個各自獨立地選自CH₃和芳基2的取代基取代的C_3-8環烷基，

含有雜原子並且被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-8環烷基：CH₃、環丙基、和芳基2，所述雜原子為氧原子，

5至9員稠合的雙環不飽和或飽和環、特別是與芳族環稠合的飽和雜環，所述芳族環可以視需要被OCH₃取代，

視需要被1、2或3個CH₃取代基取代的5至9員橋接的雙環不飽和或飽和環，

C_5-12螺環烷基，和

立方烷基；

其中芳基1選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述雙環雜芳基特別是與飽和環稠合的芳族環或與另一個芳族環稠合的芳族環，所述芳基1視需要被CH₃取代；

其中芳基2選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述芳基2視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、CN、CONR¹⁸R¹⁹、OH、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_1-4烷基、OC_3-6環烷基、SO₂CH₃、視需要被CH₃取代的咪唑基、視需要被氟取代的苯基、和三唑基；

其中R¹⁸和R¹⁹獨立地選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基和C_3-6環烷基；

或者其中R’和R”一起形成選自由以下組成之群組之環或環系統：

C_3-8環烷基環，

含有雜原子並且視需要被CH₃取代的C_3-8環烷基環，所述雜原子為氧原子，

被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-8環烷基環：C_1-6烷基、苯基、C_2-6炔基和C_3-6環烷基，

含有雜原子並且被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-8環烷基環：C_1-6烷基、CN、苯基、C_2-6炔基和C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子，

視需要被CH₃取代的C_5-12-螺環烷基，和

C_5-6橋接的雙環飽和環系統；

R⁵選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基、C_2-3烯基、環2和芳基3；

其中C_1-6烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：苯基、甲氧基苯基、OC_1-6烷基、NHSO₂CH₃、C_3-6環烷基、和含有雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中環2選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

含有SO₂或雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子選自由氧和氮組成的組，

被CO₂R^20a、CONHR^20b或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，

含有SO₂或雜原子並且被CO₂R^20a、CONHR^20b或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，所述雜原子選自由氧和氮組成的組，

被CO₂C_1-6烷基或CONHR^20b取代的5員橋接的雙環飽和環，

視需要被CO₂C_1-6烷基或CONHR^20b取代的立方烷基，

異吲哚啉-1-酮，和

吲哚啉-2-酮；

其中R^20a係氫或C_1-6烷基；

其中R^20b係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中芳基3選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述芳基3視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、C_1-6烷基、CF₃、CF₂H、CH₂F、CN、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_3-6環烷基、SO₂R²¹、SO₂NHR²²、CO₂R²³、COR²⁴、CONR²⁵R²⁶、NHR²⁷、NHCOR²⁸、環3和芳基4；

其中R²¹係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²²係C_1-6烷基或吡啶；

其中R²³係氫或C_1-6烷基；

其中R²⁴選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_5-6雜環，特別是C_5-6雜環烷基和C_5-6雜環，特別是被CH₃取代的C_5-6雜環烷基；

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：OH、OCH₃、NH₂、CO₂H、C_3-6雜環烷基和被CH₃取代的C_3-6雜環烷基，

C_3-6環烷基；

含有雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子；

被CO₂H取代的C_3-6環烷基；以及

含有雜原子並且被CO₂H取代的C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中R²⁷選自由以下組成之群組：

C_1-6烷基，

被C_3-6雜環烷基取代的C_1-6烷基，和

C_3-6雜環烷基；

其中R²⁸係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中環3選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

C_3-6雜環烷基，

被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-6雜環烷基：OH、CH₂OH、CO₂R²⁹、NHCH₃或NHCO₂ t-Bu；以及

被CH₃取代的咪唑啶-4-酮；

其中R²⁹係氫或C_1-6烷基；

其中芳基4選自由以下組成之群組：單環雜芳基和雙環雜芳基，所述單環或雙環雜芳基視需要被一個或兩個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、CF₃、CH₂F、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、OCF₃、OCH₂F、OC_1-6烷基、OC_3-6環烷基、CO₂R³⁰、SO₂CH₃、和
啉；

其中R³⁰係氫或C_1-6烷基；

其中R’、R”和R⁵不全係氫；並且當R⁴係NH₂時，R⁵不是CH(Ph)₂；並且

其中R⁶係氫、CH₃、CF₃或CF₂H；

或其藥學上可接受的鹽，

其條件係所述化合物不是

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(2,3-二氫-1,4-苯并二
-6-基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-7-(4-噻唑基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(2-氟苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-7-(4-噻唑基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶 -4(3H)-酮、

7-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-[(5-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-2-(4-
啉基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(2-呋喃基羰基)-5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-[(5-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-2-(1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-(2-吡啶基羰基)-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(2,6-二甲基-4-
啉基)-5,6,7,8-四氫-7-(2-噻吩基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(環己基羰基)-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-7-[(5-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(2-呋喃基羰基)-5,6,7,8-四氫-2-(2-甲基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶 -4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-7-(2-吡
基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(2-甲基-1-哌啶基)-7-(2-噻吩基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(2,6-二甲基-4-
啉基)-7-(2-氟苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-7-(5-喹
啉基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(4-
啉基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(4-
啉基)-7-[(4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-7-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(2H-1-苯并哌喃-3-基羰基)-5,6,7,8-四氫-2-(4-
啉基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-7-[(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(2,6-二甲基-4-
啉基)-5,6,7,8-四氫-7-(1H-吡唑-3-基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-(1H-吡唑-3-基羰基)-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(2-呋喃基羰基)-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-7-[(4-甲基-5-噻唑基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-[[5-(2-甲基丙基)-3-異
唑基]羰基]-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-(3-吡啶基羰基)-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(2-氟苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(環己基羰基)-2-(2,6-二甲基-4-
啉基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-(5-喹
啉基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(2-丙基-4-噻唑基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(3-氯-2-噻吩基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-7-[(1-乙基-3-甲基-3-哌啶基)羰基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(四氫-2-呋喃基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-(4H噻吩并[3,2-b]吡咯-5-基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(2,6-二甲氧基-3-吡啶基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d] 嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(4-氯-1H-吡唑-3-基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-7-[(1-乙基-5-甲基-1H吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-(2-羥基苯甲醯基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(3-環己基-1H-吡唑-4-基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(6,7-二氫-2-甲氧基-5H-環戊[b]吡啶-3-基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-7-[(2-乙基-4-甲基-5-
唑基)羰基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(2-氯-3-甲基苯甲醯基)-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[2-(三氟甲基)苯甲醯基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1,2-二氫-1,4,6-三甲基-2-側氧基-3-吡啶基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(1,4,5,6-四氫-3-環戊吡唑基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(2,3-二氫噻吩并[3,4-b]-1,4-二
-5-基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[[3-(2-甲基丙基)-5-異
唑基]羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-(4-丙基苯甲醯基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)羰基]-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-7-[[1-乙基-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(2R)-2-吡咯啶基羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-7-[(5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(7-甲基-2-苯并呋喃基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[[5-(1-甲基乙基)-3-異
唑基]羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-7-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)羰基]-5,6,7,8- 四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[[4-甲基-2-(1-甲基乙基)-5-嘧啶基]羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(4,5,6,7-四氫-5-甲基-2H-吲唑-3-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)-2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(4,5,6,7-四氫-5-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-5,6,7,8-四氫-7-[(1,2,3,4-四氫-8-喹啉基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-7-[[2-(乙基胺基)-4-甲基-5-噻唑基]羰基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

2-(二甲基胺基)-7-[(2,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-7-(1H吡唑-3-基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[[3-(1,1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(4-
啉基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(2-氟苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫-2-(4-
啉基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(環己基羰基)-5,6,7,8-四氫-2-(4-
啉基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并 [3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-7-(2-吡
基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-7-[(1,4,5,6-四氫-3-環戊吡唑基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-7-[(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)羰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(2,3-二氫-1,4-苯并二
-6-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-(3,5-二氟苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(1-吡咯啶基)-7-(2-噻吩基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-(1-異喹啉基羰基)-2-(4-
啉基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-7-(1-異喹啉基羰基)-2-(1-吡咯啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-7-(2-噻吩基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

7-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(4-甲基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、

5,6,7,8-四氫-2-(1-哌啶基)-7-(1H-吡唑-3-基羰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、或

7-[(2-環丙基-4-喹啉基)羰基]-5,6,7,8-四氫-2-(4-
啉基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
如請求項2所述之化合物，其中

R¹選自由以下組成之群組：

苯基，該苯基視需要被各自獨立地選自由以下組成之群組之一個或多個取代基，特別地1、2或3個取代基取代：鹵代、CN、CF₃、CF₂H、CH₂F、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、和C_3-4環烷基；

5至6員雜芳基基團，該5至6員雜芳基基團選自吡啶基、噻吩基、吡咯基和吡唑基，該等基團的每個視需要被各自獨立地選自由以下組成之群組之一個或多個取代基，特別地1至2個取代基取代：鹵代、CN、CF₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、和C_3-4環烷基，更特別地被選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、CN、CF₃、和C_1-6烷基；

8至10員雙環雜芳族環系統，該8至10員雙環雜芳族環系統選自由以下組成之群組：

1H-吲哚基、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[b]苯硫基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吲唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、1,1-二側氧基-苯并[b]苯硫基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并呋喃基、苯并[d]
唑基、苯并[d]噻唑基、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯基、異喹啉基，

其每個視需要被各自獨立地選自由以下組成之群組之一個或多個取代基，特別地1、2或3個取代基取代：鹵代、CN、CF₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、和OCF₃；

9至10環系統，該9至10環系統選自由以下組成之群組：色滿基、二氫吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃基，該等基團每個視需要被各自獨立地選自由以下組成之群組之一個或多個取代基、特別地1或2個取代基取代：鹵代、C_1-6烷基、和OC_1-6烷基；

立方烷基，該立方烷基視需要被鹵代取代基取代；

或者R¹選自由以下組成之群組：1-甲基-2-側氧基-1,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基、1-側氧基-異吲哚啉-5-基、和1,1-二側氧基-苯并[b]噻吩-5-基。
如請求項2或3所述之化合物，其中

R⁴選自由以下組成之群組：-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基和NR’R”，其中

R’係氫、C_1-4烷基、被OH取代的C_1-6烷基、或C_2-3烯基；並且

R”選自由以下組成之群組：氫、環1、芳基1、C_2-4炔基、C_1-6烷基和被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：

氟、

OH、

CO₂R¹⁶、

OCONHR¹⁷、

C_3-6環烷基、

被來自C_1-6烷基當中的一個或多個取代的C_3-6環烷基、

N-乙醯基哌啶、

立方烷基、

苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯、和

芳基2；

其中R¹⁶係氫或C_1-6烷基；

其中R¹⁷係C_1-6烷基；

其中環1選自由以下組成之群組：

C_3-8環烷基

含有雜原子的C_3-8環烷基，所述雜原子為氧原子，

被一個或多個各自獨立地選自CH₃和芳基2的取代基取代的C_3-8環烷基，

含有雜原子並且被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-8環烷基：CH₃、環丙基、和苯基，所述雜原子為氧原子，

5至9員稠合的雙環不飽和或飽和環、特別是與芳族環稠合的飽和雜環，所述芳族環可以視需要被OCH₃取代，

視需要被1、2或3個CH₃取代基取代的5至9員橋接的雙環不飽和或飽和環，

C_7-9螺環烷基，和

立方烷基；

其中芳基1選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述雙環雜芳基特別是與飽和環稠合的芳族環或與另一個芳族環稠合的芳族環，所述芳基1視需要被CH₃取代；

其中芳基2選自由以下組成之群組：

苯基，該苯基視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、CN、CONR¹⁸R¹⁹、 OH、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_1-4烷基、OC_3-6環烷基、SO₂CH₃、視需要被CH₃取代的咪唑基、和三唑基；

其中R¹⁸和R¹⁹獨立地選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基和C_3-6環烷基；

單環5至6員雜芳基，該單環5至6員雜芳基含有各自獨立地選自N、O和S的1、2或3個雜原子，並且視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、OH、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_1-4烷基、OC_3-6環烷基、和視需要被氟取代的苯基；

9至10員雙環雜芳基，該9至10員雙環雜芳基特別是與飽和環稠合的芳族環或與另一個芳族環稠合的芳族環，該9至10員雙環雜芳基含有各自獨立地選自N、S和O的1、2或3個雜原子，並且視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、和C_3-6環烷基；

或者其中NR’和R”一起形成選自由以下組成之群組之飽和環或環系統：

4至7員雜環烷基環，該4至7員雜環烷基環視需要含有另外的雜原子，所述雜原子係氧，並且所述環視需要被CH₃取代，

4至7員雜環烷基環，該4至7員雜環烷基環視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：C_1-6烷基、苯基、C_2-6炔基和C_3-6環烷基，

C_5-12-螺環烷基，特別是C_6-8螺環烷基，視需要被CH₃取代，以及

C_5-6橋接的雙環飽和環系統，特別是2-氮雜雙環[2.1.1]己基。
如請求項2至4中任一項所述之化合物，其中

R⁵選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基、環2和芳基3；

其中C_1-6烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：苯基、甲氧基苯基、OC_1-6烷基、NHSO₂CH₃、和C_3-6環烷基；

其中環2選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

含有SO₂或雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子選自由氧和氮組成的組，

被CONHR^20b或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，

含有SO₂或雜原子並且被CONHR^20b或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，所述雜原子選自由氧和氮組成的組，

被CONHR^20b取代的5員橋接的雙環飽和環，特別是雙環[1.1.1]戊基或雙環[2.1.0]戊基，以及

視需要被CONHR^20b取代的立方烷基；

其中R^20b係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中芳基3選自由以下組成之群組：

苯基，該苯基視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、C_1-6烷基、CF₃、CF₂H、CH₂F、CN、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_3-6環烷基、SO₂R²¹、SO₂NHR²²、COR²⁴、CONR²⁵R²⁶、NHR²⁷、NHCOR²⁸、環3和芳基4；

5至6員單環雜芳基，該5至6員單環雜芳基選自由以下組成之群組：

吡唑基、咪唑基、唑基、異
唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嗒
基、嘧啶基、和吡
基，其每個可以視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、SO₂R²¹、CONR²⁵R²⁶、和NHR²⁷；以及

雙環雜芳基，該雙環雜芳基選自由以下組成之群組：1H-吲哚基、1H-吲唑基、苯并[d]
唑基、和苯并[d]異
唑基，其每個可以視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：C_1-6烷基、CONR²⁵R²⁶、和NHR²⁷；

其中R²¹係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²²係C_1-6烷基或吡啶；

其中R²⁴選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、和
啉基或哌
基，其每個可以視需要被CH₃取代；

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：OH、OCH₃、NH₂、CO₂H、和
啉基或哌
基，其每個可以視需要被CH₃取代，

C_3-4環烷基；以及

含有雜原子的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中R²⁷係C_1-6烷基；並且

其中R²⁸係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中環3選自由以下組成之群組：

環丙基，

被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-6雜環烷基，特別是吡咯啶基或
啉基：OH、CH₂OH、CO₂R²⁹、NHCH₃或NHCO₂ t-Bu；以及

被CH₃取代的咪唑啶-4-酮；

其中R²⁹係氫或C_1-6烷基；並且

其中芳基4係選自由以下組成之群組之單環雜芳基：呋喃基、吡唑基、咪唑基、
唑基、異
唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、
二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒
基、嘧啶基、和吡
基，其每個可以視需要被一個或兩個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、CF₃、CH₂F、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、CO₂R³⁰、SO₂CH₃、和
啉；

其中R³⁰係氫或C_1-6烷基。
如請求項2所述之化合物，其中

A係鍵或NH；

R¹係5至10員單環或雙環、更特別是5至9員單環或雙環，其中所述5至10員單環或雙環、更特別地所述5至9員單環或雙環視需要含有1至3個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O和S；

其中所述5至10員單環或雙環、更特別地所述5至9員單環或雙環視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H和C_3-4環烷基；

R²選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基、CF₃、CHF₂、CH₂F、苯基和氟苯基；

R³係氫；

R⁴係X-R’；

其中X係NR”、S或O；

其中當X係NR”時，R’係氫、C_1-4烷基、被OH取代的C_1-6烷基、或C_2-3烯基；

其中當X係S時，R’係C_1-6烷基；

其中當X係O時，R’係C_1-6烷基；

其中R”選自由以下組成之群組：氫、環1、芳基1、C_2-4炔基、C_1-6烷基和被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：

氟、

OH、

CO₂R¹⁶、

OCONHR¹⁷、

C_3-6環烷基、和被來自C_1-6烷基當中的一個或多個取代的C_3-6環烷基，

N-乙醯基哌啶、

苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯和

芳基2；

其中R¹⁶係氫或C_1-6烷基；

其中R¹⁷係C_1-6烷基；

其中環1選自由以下組成之群組：

C_3-8環烷基

含有雜原子的C_3-8環烷基，所述雜原子為氧原子，

被一個或多個選自CH₃和芳基2的取代基取代的C_3-8環烷基

含有雜原子並且被一個或多個選自CH₃和芳基2的取代基取代的C_3-8環烷基，所述雜原子為氧原子，

5-9員稠合的雙環不飽和或飽和環，

5-9員橋接的雙環不飽和或飽和環，和

C_5-12螺環烷基；

其中芳基1選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述芳基1視需要被CH₃取代；

其中芳基2選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述芳基2視需要被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、CN、CONR¹⁸R¹⁹、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_1-4烷基、OC_3-6環烷基、和SO₂CH₃；

其中R¹⁸和R¹⁹獨立地選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基和C_3-6環烷基；

或者其中R’和R”一起形成選自由以下組成之群組之環：

C_3-8環烷基環，

含有雜原子的C_3-8環烷基環，所述雜原子為氧原子，

被一個或多個選自以下的取代基取代的C_3-8環烷基環：C_1-6烷基、苯基、C_2-6炔基和C_3-6環烷基，

含有雜原子並且被一個或多個選自以下的取代基取代的C_3-8環烷基環：C_1-6烷基、苯基、C_2-6炔基和C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子，以及

C_5-12-螺環烷基；

R⁵選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基、C_2-3烯基、環2和芳基3；

其中C_1-6烷基視需要被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代：苯基、甲氧基苯基、OC_1-6烷基、NHSO₂CH₃、C_3-6環烷基、和含有雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中環2選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

含有SO₂或雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子選自由氧和氮組成的組，

被CO₂R^20a、CONHC_1-6烷基或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，

含有SO₂或雜原子並且被CO₂R^20a、CONHC_1-6烷基或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，所述雜原子選自由氧和氮組成的組，

被CO₂C_1-6烷基或CONHC_1-6烷基取代的5員橋接的雙環飽和環，

異吲哚啉-1-酮，和

吲哚啉-2-酮；

其中R^20a係氫或C_1-6烷基；

其中芳基3選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述芳基3視需要被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、C_1-6烷基、CF₃、CF₂H、CH₂F、CN、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_3-6環烷基、SO₂R²¹、SO₂NHR²²、CO₂R²³、COR²⁴、CONR²⁵R²⁶、NHR²⁷、NHCOR²⁸、環3和芳基4；

其中R²¹係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²²係C_1-6烷基或吡啶；

其中R²³係氫或C_1-6烷基；

其中R²⁴選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_5-6雜環和被CH₃取代的C_5-6雜環；

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

視需要被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：OH、OCH₃、NH₂、CO₂H、C_3-6雜環烷基和被CH₃取代的C_3-6雜環烷基，

C_3-4環烷基；

含有雜原子的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子；

被CO₂H取代的C_3-4環烷基；以及

含有雜原子並且被CO₂H取代的C_3-4環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中R²⁷選自由以下組成之群組：

C_1-6烷基，

被C_3-6雜環烷基取代的C_1-6烷基，和

C_3-6雜環烷基；

其中R²⁸係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中環3選自由以下組成之群組：

C_3-6雜環烷基，

被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-6雜環烷基：OH、CH₂OH、CO₂R²⁹、NHCH₃或NHCO₂ t-Bu；以及

被CH₃取代的咪唑啶-4-酮；

其中R²⁹係氫或C_1-6烷基；

其中芳基4選自由以下組成之群組：單環雜芳基和雙環雜芳基，所述單環或雙環雜芳基視需要被一個或兩個選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、CF₃、CH₂F、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、OCF₃、OCH₂F、OC_1-6烷基、OC_3-6環烷基、CO₂R³⁰、SO₂CH₃、和
啉；

其中R³⁰係氫或C_1-6烷基；

其中R⁶係氫、CH₃、CF₃或CF₂H。
如請求項2至6中任一項所述之化合物，其中R⁵係苯基或被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代的苯基：鹵素、C_1-6烷基、CF₃、CF₂H、CH₂F、CN、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_3-6環烷基、SO₂R²¹、SO₂NHR²²、CO₂R²³、COR²⁴、CONR²⁵R²⁶、NHR²⁷、NHCOR²⁸、環3和芳基4。
如請求項2至7中任一項所述之化合物，其中A係鍵。
如請求項2至8中任一項所述之化合物，其中R³和R⁶皆為氫。
一種藥物組成物，所述藥物組成物包含如請求項2至9中任一項所述之化合物或藥學上可接受的鹽，並且所述藥物組成物進一步包含至少一種藥學上可接受的載體。
如請求項2至9中任一項所定義的化合物或如請求項10所定義的藥物組成物，用作藥物。
一種用於製備如請求項10所述之藥物組成物之方法，所述方法特徵在於：將至少一種藥學上可接受的載體與治療有效量的如請求項2至9中任一項所定義的具有式(I)之化合物充分混合。
一種包含第一化合物和第二化合物的產品，所述第一化合物和第二化合物作為組合製劑用於在有需要的哺乳動物的HBV感染或HBV誘發的疾病的預防或治療中同時、分開或順序使用，其中所述第一化合物不同於所述第二化合物，其中所述第一化合物係如請求項2至9中任一項所述之化合物或藥學上可接受的鹽或如請求項10所述之藥物組成物，並且其中所述第二化合物係選自由以下組成之群組之另一種HBV抑制劑：選自HBV複方藥物的治療劑、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、toll樣受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配位基、透明質酸酶抑制劑、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、反義寡核苷酸靶向病毒mRNA、短干擾RNA(siRNA)和ddRNAi內切核酸酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA(cccDNA)抑制劑、類菌綠烯醇X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化因子拮抗劑、胸腺肽促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、維甲酸誘導基因1刺激因子、NOD2刺激因子、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)途徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺肽α-1、布魯頓酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑以及其他HBV藥物。
如請求項13所述之產品，所述產品用於在慢性乙型肝炎的預防或治療中同時、分開或順序使用。
一種在有需要的受試者中治療或預防HBV感染或HBV誘發的疾病之方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的具有式(I)之化合物

包括任何其立體異構物或其互變異構形式，其中：

A係鍵或NH；

R¹係5至10員單環或雙環系統、更特別是5至9員單環或雙環系統，其中所述5至10員單環或雙環系統、更特別地所述5至9員單環或雙環系統視需要含有1至3個雜原子，所述雜原子各自獨立地選自N、O和S；

其中所述5至10員單環或雙環系統、更特別地所述5至9員單環或雙環系統視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵代、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂CH₃、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、和C_3-4環烷基；

或者R¹選自由以下組成之群組：1-甲基-2-側氧基-1,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基、1-側氧基-異吲哚啉-5-基、和1,1-二側氧基-苯并[b]噻吩-5-基；

R²選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基、CF₃、CHF₂、CH₂F、苯基和氟苯基；

R³係氫；

R⁴係X-R’；

其中X係NR”、S或O；

其中當X係NR”時，R’係氫、C_1-4烷基、被OH取代的C_1-6烷基、或C_2-3烯基；

其中當X係S時，R’係C_1-6烷基；

其中當X係O時，R’係C_1-6烷基；

其中R”選自由以下組成之群組：氫、環1、芳基1、C_2-4炔基、C_1-6烷基和被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：

氟、

OH、

CO₂R¹⁶、

OCONHR¹⁷、

C_3-6環烷基、

被來自C_1-6烷基當中的一個或多個取代的C_3-6環烷基、

N-乙醯基哌啶、

立方烷基、

苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯、和

芳基2；

其中R¹⁶係氫或C_1-6烷基；

其中R¹⁷係C_1-6烷基；

其中環1選自由以下組成之群組：

C_3-8環烷基，

含有雜原子的C_3-8環烷基，所述雜原子為氧原子，

被一個或多個各自獨立地選自CH₃和芳基2的取代基取代的C_3-8環烷基，

含有雜原子並且被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-8環烷基：CH₃、環丙基、和芳基2，所述雜原子為氧原子，

5至9員稠合的雙環不飽和或飽和環系統、特別是與芳族環稠合的飽和雜環，所述芳族環可以視需要被OCH₃取代，

視需要被1、2或3個CH₃取代基取代的5至9員橋接的雙環不飽和或飽和環系統，

C_5-12螺環烷基，和

立方烷基；

其中芳基1選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述雙環雜芳基特別是與飽和環稠合的芳族環或與另一個芳族環稠合的芳族環，所述芳基1視需要被CH₃取代；

其中芳基2選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述芳基2視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、CN、CONR¹⁸R¹⁹、OH、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_1-4烷基、OC_3-6環烷基、SO₂CH₃、視需要被CH₃取代的咪唑基、視需要被氟取代的苯基、和三唑基；

其中R¹⁸和R¹⁹獨立地選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基和C_3-6環烷基；

或者其中N、R’和R”一起形成選自由以下組成之群組之環：

C_3-8環烷基環，

含有雜原子並且視需要被CH₃取代的C_3-8環烷基環，所述雜原子為氧原子，

被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-8環烷基環：C_1-6烷基、苯基、C_2-6炔基和C_3-6環烷基，

含有雜原子並且被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-8環烷基環：C_1-6烷基、CN、苯基、C_2-6炔基和C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子，

視需要被CH₃取代的C_5-12-螺環烷基，和

C_5-6橋接的雙環飽和環系統；

R⁵選自由以下組成之群組：氫、C_1-6烷基、C_2-3烯基、環2和芳基3；

其中C_1-6烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：苯基、甲氧基苯基、OC_1-6烷基、NHSO₂CH₃、C_3-6環烷基、和含有雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中環2選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

含有SO₂或雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子選自由氧和氮組成的組，

被CO₂R^20a、CONHR^20b或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，

含有SO₂或雜原子並且被CO₂R^20a、CONHR^20b或SO₂C_1-6烷基取代的C_3-6環烷基，所述雜原子選自由氧和氮組成的組，

被CO₂C_1-6烷基或CONHR^20b取代的5員橋接的雙環飽和環，

視需要被CO₂C_1-6烷基或CONHR^20b取代的立方烷基，

異吲哚啉-1-酮，和

吲哚啉-2-酮；

其中R^20a係氫或C_1-6烷基；

其中R^20b係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中芳基3選自由以下組成之群組：苯基、單環雜芳基、和雙環雜芳基，所述芳基3視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、C_1-6烷基、CF₃、CF₂H、CH₂F、CN、OC_1-6烷基、OCF₃、OCF₂H、OCH₂F、OC_3-6環烷基、SO₂R²¹、SO₂NHR²²、CO₂R²³、COR²⁴、CONR²⁵R²⁶、NHR²⁷、NHCOR²⁸、環3和芳基4；

其中R²¹係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中R²²係C_1-6烷基或吡啶；

其中R²³係氫或C_1-6烷基；

其中R²⁴選自由以下組成之群組：C_1-6烷基、C_5-6雜環，特別是C_5-6雜環烷基和C_5-6雜環，特別是被CH₃取代的C_5-6雜環烷基；

其中R²⁵係氫或CH₃；

其中R²⁶選自由以下組成之群組：

氫，

C_1-6烷基，

視需要被一個或多個各自獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代的C_1-6烷基：OH、OCH₃、NH₂、CO₂H、C_3-6雜環烷基和被CH₃取代的C_3-6雜環烷基，

C_3-6環烷基；

含有雜原子的C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子；

被CO₂H取代的C_3-6環烷基；以及

含有雜原子並且被CO₂H取代的C_3-6環烷基，所述雜原子為氧原子；

其中R²⁷選自由以下組成之群組：

C_1-6烷基，

被C_3-6雜環烷基取代的C_1-6烷基，和

C_3-6雜環烷基；

其中R²⁸係C_1-6烷基或C_3-6環烷基；

其中環3選自由以下組成之群組：

C_3-6環烷基，

C_3-6雜環烷基，

被一個或多個選自由以下組成之群組之取代基取代的C_3-6雜環烷基：OH、CH₂OH、CO₂R²⁹、NHCH₃或NHCO₂ t-Bu；以及

被CH₃取代的咪唑啶-4-酮；

其中R²⁹係氫或C_1-6烷基；

其中芳基4選自由以下組成之群組：單環雜芳基和雙環雜芳基，所述單環或雙環雜芳基視需要被一個或兩個選自由以下組成之群組之取代基取代：鹵素、CF₃、CH₂F、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、OCF₃、OCH₂F、OC_1-6烷基、OC_3-6環烷基、CO₂R³⁰、SO₂CH₃、和
啉；

其中R³⁰係氫或C_1-6烷基；

其中R’、R”和R⁵不全係氫；並且

其中R⁶係氫、CH₃、CF₃或CF₂H；

或其藥學上可接受的鹽。