CN103030634A - 含有并环的噁唑烷酮类抗菌素 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的含有并环的噁唑烷酮类化合物、其药学上可接受的盐以及它们的立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B和C的定义同说明书中所述定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物和药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物和治疗和/或预防感染性疾病方面的应用。

Description

含有并环的噁唑烷酮类抗菌素
1、技术领域 
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有并环的噁唑烷酮类抗菌素、其药学上可接受的盐、其异构体或前药，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物和药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物和治疗和/或预防感染性疾病方面的应用。 
2、背景技术 噁唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和氟喹诺酮类后开发的一类新型化学全合成抗菌药，具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌的作用。 
利奈唑胺是第一个上市的噁唑烷酮类抗菌素， 
Figure BSA00000791564400015
它对革兰氏阳性菌具有较强的抑制作用，与其他抗菌药无交叉耐药性。其作用机制独特，能抑制细菌蛋白质合成的早期阶段。利奈唑胺主要用于治疗由耐药革兰氏阳性菌引起的感染性疾病，也可用于外科感染性疾病的治疗。 
US2011098471中公开了如下化合物38，用于由革兰氏阳性菌引起的感染性疾病， 
Figure BSA00000791564400016
然而，临床上革兰氏阳性菌的耐药情况越来越严重，而噁唑烷酮类抗菌素的临床用药品种单一，目前仅利奈唑胺一个药物上市，远远不能满足临床需求，且利奈唑胺的耐药情况越来越严重，因此，急需扩大噁唑烷酮类抗生素的临床应用品种，开发出对耐药性革兰氏阳性菌高度有效的抗菌药物。 
3、发明内容 
为满足临床需求，本发明提供了一类具有较好抗菌活性的抗感染化合物，具体技术方案如下： 
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前药： 
Figure BSA00000791564400021
其中， 
R1选自(1)-OR7，(2)-NR7R7’，(3)-COR7，(4)-COOR7，(5)-OCOR7，(6)-CONR7R7’，(7)-NR7COR7’，(8)-OCONR7R7’，(9)-NR7COOR7’，(10)-NR7CONR7’R7，(11)-CSR7，(12)-CSOR7，(13)-OCSR7，(14)-CSNR7R7’，(15)-NR7CSR7’，(16)-OCSNR7R7’，(17)-NR7CSOR7’，(18)-NR7CSNR7’R7，(19)-N R7C(NR7)NR7’R7，(20)-S(O)pR7，(21)-SO2NR7R7’，或(22)R7， 
p为0，1或2， 
R7、R7’选自：(1)H，(2)C1-6烷基，(3)C2-6烯基，(4)C2-6炔基，(5)3-14元的环烷基或6-14元的芳基，(6)包含一个或更多选自N、S、O和/或SO2杂原子的3-14元的杂环基，(7)-COC1-6烷基，(8)-COC2-6烯基，或(9)-COC2-6炔基； 
R2、R3独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基； 
Figure BSA00000791564400022
为A环与B环共同组成的并联稠合双环体系， 
其中A环选自未被取代的或被1-3个R5取代的3-8元环状基团，其中所述R5独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基氨基甲酰基； 
B环选自未被取代的或被1-3个R4取代的苯环或5元杂芳基，其中所述R4独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基氨基甲酰基； 
C环选自
Figure BSA00000791564400023
或
Figure BSA00000791564400024
R6选自未被取代的或被1-3个R8取代的以下基团： 
(1)3-14元环烷基或6-14元的芳基， 
(2)3-14元杂环基，或 
(3)5-14元杂芳基， 
R8选自卤素，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-6烷基，羧基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基， C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，C1-6烷基氨基甲酰基，二(C1-6烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6烷基)氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基羰基氨基或胍基。 
优选为： 
其中， 
R1选自乙酰氨基，羟基，1，2，3-三氮唑基或异
Figure BSA00000791564400031
唑氧基； 
R2、R3独立地选自氢或卤素； 
A环选自未被取代的或被1-2个R5取代的5-6元环烷基或5-6元杂环基，其中所述R5独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基，羟基C1-4烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基氨基甲酰基； 
B环选自未被取代的或被1-2个R4取代的苯环或5元杂芳基，其中所述R4独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基，羟基C1-4烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基氨基甲酰基； 
R6选自未被取代的或被1-2个R8取代的包含1、2、3或4个N原子的5-6元杂芳基，其中所述R8选自未被取代的或被卤素取代的C1-4烷基。 
优选为： 
其中， 
R1为乙酰氨基或羟基； 
R2、R3独立地选自氢或氟； 
A环选自未被取代的或被1-2个R5所取代的下列基团：环戊烷，环己烷，四氢吡咯，2，3-二氢吡咯，2，5-二氢吡咯，吡咯，咪唑，4，5-二氢咪唑，吡唑，4，5-二氢吡唑，1，2，3-三氮唑，四氢噻吩，噻吩，2，3-二氢噻吩，噻唑，4，5-二氢噻唑，异噻唑，四氢呋喃，2，3-二氢呋喃，呋喃，4，5-二氢噁唑，噁唑，4，5-二氢异噁唑，异噁唑，苯环，1，4，5，6-四氢嘧啶，1，6-二氢嘧啶，4，5-二氢嘧啶，嘧啶，3，6-二氢-2H-吡喃，2H-吡喃，哌啶，1，2，3，4-四氢吡啶，1，2，3，6-四氢吡啶、2，3-二氢吡啶、吡啶、哌嗪、1，2，3，4-四氢吡嗪、2，3-二氢吡嗪或吡嗪基团，其中所述R5独立地选自氢，氟，甲基，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基； 
B环选自未被取代的或被1-2个R4所取代的苯环或5元杂芳基，其中所述R4独立地选自氢，氟，甲基，氟甲基，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基； 
R6选自未被取代的或被1-2个R8所取代的下列基团：吡咯基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-三氮唑基，1，2，4-三氮唑基，1，2，3，4-四唑基，吡啶基或吡嗪基，其中所述R8选自甲基，乙基，丙基或三氟甲基。 
进一步优选为： 
其中， 
R1为乙酰氨基或羟基； 
R2、R3独立地选自氢或氟； 
A环选自未被取代的或被1-2个R5所取代的下列基团：环戊烷，环己烷，四氢吡咯，2，3-二氢吡咯，2，5-二氢吡咯，吡咯，咪唑，4，5-二氢咪唑，吡唑，4，5-二氢吡唑，1，2，3-三氮唑，四氢噻吩，噻吩，2，3-二氢噻吩，噻唑，4，5-二氢噻唑，异噻唑，四氢呋喃，2，3-二氢呋喃，呋喃，4，5-二氢噁唑，噁唑，4，5-二氢异噁唑，异噁唑，苯环，1，4，5，6-四氢嘧啶，1，6-二氢嘧啶，4，5-二氢嘧啶，嘧啶，3，6-二氢-2H-吡喃，2H-吡喃，哌啶，1，2，3，4-四氢吡啶，1，2，3，6-四氢吡啶，2，3-二氢吡啶，吡啶，哌嗪，1，2，3，4-四氢吡嗪，2，3-二氢吡嗪或吡嗪基团，其中所述R5独立地选自氢，氟，甲基，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基； 
B环选自未被取代的或被1-2个R4所取代的苯环，噻唑，咪唑，噻吩，呋喃，吡唑，吡咯，1，2，3-三氮唑，1，2，4-三氮唑，1，2，3，4-四唑，噁唑其中所述R4独立地选自氢，氟，甲基，氟甲基，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基； 
R6选自未被取代的或被1-2个R8所取代的下列基团：吡咯基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-三氮唑基，1，2，4-三氮唑基，1，2，3，4-四唑基，吡啶基或吡嗪基，其中所述R8选自甲基，乙基，丙基或三氟甲基。 
进一步优选为： 
其中， 
R1为乙酰氨基或羟基； 
R2、R3独立地选自氢或氟； 
A环选自未被取代的或被1-2个R5所取代的下列基团：环戊烷，环己烷，四氢吡咯，2，3-二氢吡咯，2，5-二氢吡咯，吡咯，咪唑，4，5-二氢咪唑，吡唑，4，5-二氢吡唑，1，2，3-三氮唑，四氢噻吩，噻吩，2，3-二氢噻吩，噻唑，4，5-二氢噻唑，四氢呋喃，2，3-二氢呋喃，呋喃，噁唑，苯环，1，4，5，6-四氢嘧啶，1，6-二氢嘧啶，4，5-二氢嘧啶，嘧啶，3，6-二氢-2H-吡喃，2H-吡喃，哌啶，1，2，3，4-四氢吡啶，1，2，3，6-四氢吡啶，2，3-二氢吡啶，吡啶，哌嗪，1，2，3，4-四氢吡嗪， 2，3-二氢吡嗪或吡嗪基团，其中所述R5选自氢，氟，甲基或甲氨基甲酰基； 
B环选自未被取代的或被1-2个R4所取代的苯环，噻唑，咪唑，噻吩，呋喃，吡唑，吡咯，1，2，3-三氮唑，1，2，4-三氮唑，噁唑，其中所述R4选自氢，氟，甲基或氟甲基； 
R6选自未被取代的或被1-2个R8取代的1，2，3-三氮唑基，1，2，4-三氮唑基或1，2，3，4-四唑基，其中所述R8选自甲基或乙基。 
本发明的另一技术方案如下： 
Figure BSA00000791564400052
其中， 
R1选自(1)-OR7，(2)-NR7R7’，(3)-COR7，(4)-COOR7，(5)-OCOR7，(6)-CONR7R7’，(7)-NR7COR7’，(8)-OCONR7R7’，(9)-NR7COOR7’，(10)-NR7CONR7’R7，(11)-CSR7，(12)-CSOR7，(13)-OCSR7，(14)-CSNR7R7’，(15)-NR7CSR7’，(16)-OCSNR7R7’，(17)-NR7CSOR7’，(18)-NR7CSNR7’R7，(19)-NR7C(NR7)NR7’R7，(20)-S(O)pR7，(21)-SO2NR7R7’，或(22)R7， 
p为0，1或2， 
R7、R7选自：(1)H，(2)C1-6烷基，(3)C2-6烯基，(4)C2-6炔基，(5)3-14元的环烷基或6-14元的芳基，(6)包含一个或更多选自N、S、O和/或SO2杂原子的3-14元的杂环基，(7)-COC1-6烷基，(8)-COC2-6烯基，或(9)-COC2-6炔基； 
R2、R3独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基； 
为A环与B环共同组成的并联稠合双环体系， 
其中A环选自未被取代的或被1-3个R5取代的3-8元环状基团，其中所述R5独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基氨基甲酰基； 
B环选自未被取代的或被1-3个R4取代的苯环或5元杂芳基，其中所述R4独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基氨基甲酰基； 
R6选自未被取代的或被1-3个R8取代的以下基团： 
(1)3-14元环烷基或6-14元的芳基， 
(2)3-14元杂环基，或 
(3)5-14元杂芳基， 
R8选自卤素，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-6烷基，羧基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6 烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，C1-6烷基氨基甲酰基，二(C1-6烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6烷基)氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基羰基氨基或胍基。 
优选为： 
其中， 
R1选自乙酰氨基，羟基，1，2，3-三氮唑基或异噁唑氧基； 
R2、R3独立地选自氢或卤素； 
A环选自未被取代的或被1-2个R5取代的5-6元环烷基或5-6元杂环基，其中所述R5独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基，羟基C1-4烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基氨基甲酰基； 
B环选自未被取代的或被1-2个R4取代的苯环或5元杂芳基，其中所述R4独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基，羟基C1-4烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基氨基甲酰基； 
R6选自未被取代的或被1-2个R8取代的包含1、2、3或4个N原子的5-6元杂芳基，其中所述R8选自未被取代的或被卤素取代的C1-4烷基。 
优选为： 
其中， 
R1为乙酰氨基或羟基； 
R2、R3独立地选自氢或氟； 
A环选自未被取代的或被1-2个R5所取代的下列基团：环戊烷，环己烷，四氢吡咯，2，3-二氢吡咯，2，5-二氢吡咯，吡咯，咪唑，4，5-二氢咪唑，吡唑，4，5-二氢吡唑，1，2，3-三氮唑，四氢噻吩，噻吩，2，3-二氢噻吩，噻唑，4，5-二氢噻唑，异噻唑，四氢呋喃，2，3-二氢呋喃，呋喃，4，5-二氢噁唑，噁唑，4，5-二氢异噁唑，异噁唑，苯环，1，4，5，6-四氢嘧啶，1，6-二氢嘧啶，4，5-二氢嘧啶，嘧啶，3，6-二氢-2H-吡喃，2H-吡喃，哌啶，1，2，3，4-四氢吡啶，1，2，3，6-四氢吡啶、2，3-二氢吡啶、吡啶、哌嗪、1，2，3，4-四氢吡嗪、2，3-二氢吡嗪或吡嗪基团，其中所述R5独立地选自氢，氟，甲基，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基； 
B环选自未被取代的或被1-2个R4所取代的苯环或5元杂芳基，其中所述R4独立地选自氢，氟，甲基，氟甲基，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基； 
R6选自未被取代的或被1-2个R8所取代的下列基团：吡咯基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-三氮唑基，1，2，4-三氮唑基，1，2，3，4-四唑基，吡啶基或吡嗪基，其中所述R8选自甲基，乙基，丙基或三氟甲基。 
进一步优选为： 
其中， 
R1为乙酰氨基或羟基； 
R2、R3独立地选自氢或氟； 
A环选自未被取代的或被1-2个R5所取代的下列基团：环戊烷，环己烷，四氢吡咯，2，3-二氢吡咯，2，5-二氢吡咯，吡咯，咪唑，4，5-二氢咪唑，吡唑，4，5-二氢吡唑，1，2，3-三氮唑，四氢噻吩，噻吩，2，3-二氢噻吩，噻唑，4，5-二氢噻唑，异噻唑，四氢呋喃，2，3-二氢呋喃，呋喃，4，5-二氢噁唑，噁唑，4，5-二氢异噁唑，异噁唑，苯环，1，4，5，6-四氢嘧啶，1，6-二氢嘧啶，4，5-二氢嘧啶，嘧啶，3，6-二氢-2H-吡喃，2H-吡喃，哌啶，1，2，3，4-四氢吡啶，1，2，3，6-四氢吡啶，2，3-二氢吡啶，吡啶，哌嗪，1，2，3，4-四氢吡嗪，2，3-二氢吡嗪或吡嗪基团，其中所述R5独立地选自氢，氟，甲基，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基； 
B环选自未被取代的或被1-2个R4所取代的苯环，噻唑，咪唑，噻吩，呋喃，吡唑，吡咯，1，2，3-三氮唑，1，2，4-三氮唑，1，2，3，4-四唑，噁唑，其中所述R4独立地选自氢，氟，甲基，氟甲基，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基； 
R6选自未被取代的或被1-2个R8所取代的下列基团：吡咯基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-三氮唑基，1，2，4-三氮唑基，1，2，3，4-四唑基，吡啶基或吡嗪基，其中所述R8选自甲基，乙基，丙基或三氟甲基。 
进一步优选为： 
其中， 
R1为乙酰氨基或羟基； 
R2、R3独立地选自氢或氟； 
A环选自未被取代的或被1-2个R5所取代的下列基团：环戊烷，环己烷，四氢吡咯，2，3-二氢吡咯，2，5-二氢吡咯，吡咯，咪唑，4，5-二氢咪唑，吡唑，4，5-二氢吡唑，1，2，3-三氮唑， 四氢噻吩，噻吩，2，3-二氢噻吩，噻唑，4，5-二氢噻唑，四氢呋喃，2，3-二氢呋喃，呋喃，噁唑，苯环，1，4，5，6-四氢嘧啶，1，6-二氢嘧啶，4，5-二氢嘧啶，嘧啶，3，6-二氢-2H-吡喃，2H-吡喃，哌啶，1，2，3，4-四氢吡啶，1，2，3，6-四氢吡啶，2，3-二氢吡啶，吡啶，哌嗪，1，2，3，4-四氢吡嗪，2，3-二氢吡嗪或吡嗪基团，其中所述R5选自氢，氟，甲基或甲氨基甲酰基； 
B环选自未被取代的或被1-2个R4所取代的苯环，噻唑，咪唑，噻吩，呋喃，吡唑，吡咯，1，2，3-三氮唑，1，2，4-三氮唑，噁唑，其中所述R4选自氢，氟，甲基或氟甲基； 
R6选自未被取代的或被1-2个R8取代的1，2，3-三氮唑基，1，2，4-三氮唑基或1，2，3，4-四唑基，其中所述R8选自甲基或乙基。 
发明详述 
本发明所述“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选氟原子和氯原子。 
本发明所述“卤代”是指所述基团中任意一个能被取代的原子被卤素所取代，可全卤代，即卤素原子取代基团中所有能被取代的位置。 
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烷烃去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。 
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，具体实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，4-二 甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，4-己二烯基、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、1，3，5-己三烯基等。双键可任选地为顺式和反式。 
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有叁键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，具体实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。 
本发明所述“C1-6烷氧基”指“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，具体实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。本发明所述的“C1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。 
本发明所述的“C1-6烷基羰基”是指C1-6烷基通过羰基-C(O)-与其它部分相连接所衍生的基团，即C1-6烷基-C(O)-，所述“C1-6烷基”如前文所述，具体实例包括但不限于：如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。本发明所述的“C1-4烷基羰基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。 
本发明所述的“C1-6烷基羰氧基”指C1-6烷基通过羧基-C(O)O-与其它部分相连接所衍生的基团，即(C1-6烷基)C(O)O-，所述“C1-6烷基”如前文所述，具体实例包括但不限于：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。 
本发明所述的“3-14元环烷基”是指3-14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3-8元单环环烷基、6-14元并环环烷基、7-12元桥环基和7-12元螺环基。优选C3-8环烷基、C3-6环烷基和C5-6环烷基。本发明所述的“C3-8环烷基”、“C3-6环烷基”、“C5-6环烷基”、“5-6元环烷基”分别为下述实例中含有3-8个、3-6个、5-6个碳原子的具体实例。 
3-8元单环环烷基，包括3-8元饱和单环环烷基和3-8元部分饱和单环环烷基。3-8元饱和单环环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，具体实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、环辛烯基、1，5-环辛二烯基等； 
6-14元并环环烷基，是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的6-14元环状基团，包括6-14元饱和并环环烷基和6-14元部分饱和并环环烷基。优选6-12元并环环烷基，6-10元并环环烷基。6-14元饱和并环环烷基，是指该并环基为全部饱和的碳环，具体实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基等。6-14元部分饱和并环环烷基，是指该并环中至少一个环为部分饱和的碳环，具体实例包括但不限于：双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1，2，3，3a-四氢并环戊二烯基、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚基、1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氢化萘基、1，2，4a，5，6，8a-六氢化萘基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氢菲基等； 
7-12元桥环基，是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有7-12个碳原子的结构，“7-12元桥环”包括7-12元饱和桥环基、7-12元部分饱和桥环基。7-12元饱和桥环基，优选6-10元饱和桥环基，具体实例包括但不限于：双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环(4.3.0)壬烷基、4-氮杂双环[5.3.0]癸烷基等。7-12元部分饱和桥环基，是指该桥环中至少有一个环为含有双键的环状基团，优选为6-10元部分饱和桥环基，具体实例包括但不限于：双环[2.2.1]庚-5-烯基、双环[3.2.1]辛-6-烯基、双环(4.3.0)壬-5-烯基、双环戊二烯基等； 
7-12元螺环基，是指一类至少有两个环共享一个原子形成的7-12元环状结构，包括7-12元饱和螺环基和7-12元部分饱和螺环基。7-12元饱和螺环基，是指该螺环基中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不限于：
Figure BSA00000791564400101
Figure BSA00000791564400111
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。7-12元部分饱和螺环基，是指该螺环基中至少有一个环为含有双键的环状基团， 
具体实例包括但不限于：
Figure BSA00000791564400112
Figure BSA00000791564400113
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。优选7-10元螺环基，包括“7-10元饱和螺环基”及“7-10元部分饱和螺环基”。 
本发明所述的“C3-8环烷氧基”是指术语“C3-8环烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，具体实例包括但不限于：环丙氧基、环丁氧基、1-甲基环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。 
本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，具体实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，具体实例包括但不限于：萘基、蒽基和菲基等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例包括但不限于：2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。优选6-10元芳基，进一步优选苯或苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基。术语“6-10元芳基”之指上述“芳基”中环原子数为6-10的具体实例。 
所述的“5-14元杂芳基”，是指含有5-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)的不饱和的具有芳香性的环状基团，包括5-8元杂芳基、6-14元稠杂芳基，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。 
5-8元杂芳基是指含有5-8个环原子(其中含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子)的不饱和的具有芳香性的环状基团，优选5-6元杂芳基，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，4-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂 环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。 
6-14元稠杂芳基，是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。本发明所述的“5元杂芳基”是指上述实例中含有5个环原子的杂芳基，具体实例包括但不限于：咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，3-三氮唑基、1，2，4-三氮唑基、1，2，3，4-四唑基、1，2，3，5-四唑基、噁唑，等，其中，优选吡唑基、1，2，3-三氮唑基、1，2，4-三氮唑基、1，2，3，4-四唑基、1，2，3，5-四唑基、噁唑和噻吩基。 
本发明所述的“3-14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，包括饱和、部分饱和、不饱和的3-8元单杂环基和5-14元稠杂环基，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。还包括上面提及的杂芳基及其二氢化及四氢化类似物。 
5-14元稠杂环基，是指5-14个由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的稠环基团，包括饱和、部分饱和、不饱和的含有杂原子的并环、螺环、桥环。 
3-8元单杂环基，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的单环杂环基，包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基、3-8元饱和单杂环基。3-8元不饱和单杂环基，是指芳香性的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。3-8元部分饱和单杂环基，是指含有双键和杂原子的环状基团，具体实例包括但不限于2，5-二氢噻吩基、4，5-二氢吡唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基等。3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。优选5-6元杂环基，是指上述实例中，5-6个环原子的基团。 
所述的含有杂原子的并环、螺环、桥环，具体是指并环、螺环、桥环中的一个非共用碳原子被杂原子替代所形成的6-14元并杂环基、5-12元螺杂环基、5-12元桥杂环基。 
6-14元并杂环基是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的并环结构，包括6-14元不饱和并杂环基、6-14元部分饱和并杂环基、6-10元饱和并杂环基。6-14元不饱和并杂环基，是指全部的环均为不饱和的稠环结构，如苯并3-8元不饱和单杂环基形成的结构，3-8元不饱和单杂环基并3-8元不饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、
Figure BSA00000791564400131
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。6-14元部分饱和并杂环基，是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构，3-8元部分饱和单杂环基并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1，3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1，2，3，4-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯、
Figure BSA00000791564400132
Figure BSA00000791564400133
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。6-10元饱和并杂环基，是指全部的环均为饱和的稠环结构，如3-8元饱和单杂环基并3-8元饱和单杂环基所形成的结构，具体实例包括但不限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基、等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。 
5-12元桥杂环基是指由5-12个环原子(其中至少含有一个杂原子)形成的桥环结构。“5-12元桥杂环基”包括5-12元饱和桥杂环基、5-12元部分饱和桥杂环基。 
5-12元饱和桥杂环基，是指该桥杂环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为7-8元饱和桥杂环基，具体实例包括但不限于：
Figure BSA00000791564400135
Figure BSA00000791564400137
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。 
5-12元部分饱和桥杂环基，是指该桥杂环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为7-8元部分饱和桥杂环基，具体实例包括但不限于：
Figure BSA00000791564400141
Figure BSA00000791564400142
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。 
5-12元螺杂环基是指由5-12个环原子(其中至少含有一个杂原子)形成的螺环结构。5-12元螺杂环基包括5-12元饱和螺杂环基、5-12元部分饱和螺杂环基。 
5-12元饱和螺杂环基，是指该螺杂环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不限于：
Figure BSA00000791564400143
Figure BSA00000791564400144
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。 
5-12元部分饱和螺杂环基，是指该螺杂环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不限于：等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。 
术语3-8元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基指上述“3-14元杂环基”中环原子数为3-8元、5-8元、5-7元、5-6元的具体实例。 
本发明所述的“3-8元环状基团”是指3-8元饱和或不饱和碳环基团或含有杂原子的饱和或不饱和杂环基团，包括3-8元饱和碳环基团和3-8元不饱和碳环基团，以及3-8元含有杂原子的饱和杂环基团和3-8元含有杂原子的不饱和杂环基团，本发明所述的“5-6元环状基团”是指含有5-6个环原子的具体实例。其中： 
“3-8元饱和碳环基团”指3-8元环烷基，具体实例包括但不限于：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷基团等；其中，优选环丙烷基、环戊烷基、环己烷基等，更优选环戊烷基、环己烷基； 
“3-8元不饱和碳环基团”指3-8元含有不饱和双键的环状基团，具体实例包括但不限 于：环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯基团等；其中，优选环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯基团等；更优选环戊烯基、环戊二烯基； 
“3-8元含有杂原子的饱和杂环基团”指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的环状基团，具体实例包括但不限于：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等；其中，优选氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等；以及 
“3-8元含有杂原子的不饱和杂环基团”指环中存在不饱和键的3-8个(其中至少含有一个杂原子)杂环基团，具体实例包括但不限于：氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、4，5-二氢吡咯、2，5-二氢吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯，1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、4，5-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、4，5-二氢噻吩、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯，噁唑、4，5-二氢噁唑、2，3-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、2，3-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪基团等。其中优选氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、1，2-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、氧杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁 唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉、1，3，4-噻二唑基团。更优选吡咯、二氢吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑基团等。 
本发明所述的“5-6元饱和或不饱和的氮杂环状基团”指上述实例中含有5-6个环原子(其中至少含有一个杂原子氮)的环状基团，具体实例包括但不限于：吡咯基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、咪唑基、吡唑基、4，5-二氢吡唑、1，2，3-三氮唑基、1，2，4-三氮唑基、1，2，3，4-四唑基、1，2，3，5-四唑基、吡啶基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基等。 
在本发明通式(I)和(II)化合物中，代表A环与B环共同组成的并联稠合双环体系，具体实例包括但不限于：(1)A环与B环共享的两个原子均为碳原子；该并联稠合双环体系包括，但不限于，2，3-二氢-1H-茚基、吲哚啉基、萘基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、异吲哚啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、2，3-二氢-苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、2，3-二氢-苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、1，2，3，4-四氢-萘基、喹啉基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、3，4-二氢-喹唑啉基、2H-苯并吡喃基、6，7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶基、3H-咪唑[4，5-b]吡啶基、噻唑[4，5-b]吡啶基、5，6，7，8-四氢-喹啉基、异喹啉基等，优选2，3-二氢-1H-茚基、吲哚啉基、萘基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、异吲哚啉基等。(2)A环与B环共享的两个原子至少一个为杂原子，优选氮原子。该并联稠合双环体系包括，但不限于，
Figure BSA000007915644001623
Figure BSA00000791564400171
等。 
或者，
Figure BSA00000791564400172
代表A环与B环共同组成的并联稠合双环体系，包括，但不仅限于以下情况：(1)当B环为苯环时，A环与B环的两个共享原子均为碳原子；(2)当B环为5元杂芳环时，A环与B环的两个共享原子可以均为碳原子或两个共享的原子至少一个为杂原子，优选氮原子。 
特别优选的化合物包括： 
Figure BSA00000791564400173
Figure BSA00000791564400181
本发明还提供了上述化合物的制备方法： 
反应方程式： 
Figure BSA00000791564400191
原料1    原料2        式(II)化合物 
X＝Br，I，OTf 
反应步骤：将原料1、原料2、无机碱(如碳酸铯、碳酸钾等)和钯催化剂(如Pd(dppf)Cl2，Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2等)溶于二氧六环和水中，加热回流反应至原料消失。将溶剂蒸干，固体经硅胶柱分离纯化得式(II)化合物。 
另一种方法的反应方程式： 
Figure BSA00000791564400192
原料1    原料2        式(II)化合物 
反应步骤：将原料1、原料2、碱(如叔丁醇钾等)和钯催化剂(如pd2(dba)3，Pd(dba)2等)溶于甲苯中，加热回流反应至原料消失。将溶剂蒸干，固体经硅胶柱分离纯化得式(II)化合物。 
以上反应方程式中的原料1、原料2均由易得原料经简单官能团转化制得。以上反应方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、A或B如前文所定义。 
本发明化合物的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与药学上可接受的、非毒性碱或酸形成的碱加成盐或酸加成盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、2，3-二羟基丁二酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、粘酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等，特别优选苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。无机酸盐包括氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等，特别优选氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐。有机碱盐包括胺盐，包括与伯、仲和叔胺、环胺和碱离子交换树脂形成的盐，可以选自与下列有机碱形成的盐：例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、 三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇等。无机碱盐包括与氨、碱金属、碱土金属形成的盐，例如铵盐以及锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、钡盐、铝盐、铁盐、铜盐、亚铁盐、锰盐、二价锰盐，特别优选铵盐以及钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。本发明式(I)化合物与磷酸形成磷酸酯，并进一步与金属盐形成式(I)化合物磷酸酯金属盐，例如磷酸酯二钠盐。 
本发明化合物的“前药”，指在生理条件下或通过溶剂分解可以转化为任何式(I)化合物或转化为式(I)化合物的药物可接受的盐的化合物(称为原药)。当对患者给药时，前体药物可以是无活性的，但其在体内转化为活性化合物。当本发明式(I)化合物存在羟基时，可以与氨基酸、磷酸等形成酯型前药，前药在水或者酸溶液中稳定，在血液中的酯酶或者磷酸酶的作用下解离形成游离化合物。本发明式(I)化合物的前药比原药具有更优异的溶解性，更容易被动物体或者人体吸收，在血液中更好的转化为原药化合物，发挥抗菌活性。 
本发明化合物的“异构体”是指化学式相同而结构不同的化合物，包括构像异构体(结构异构体)和立体异构体(构型异构体)等。构造异构又分为(碳)链异构、位置异构和官能团异构(异类异构)。立体异构又分为构象和构型异构，而构型异构还分为顺反异构和旋光异构。“立体异构体”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。 
本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。 
例如本发明式(I)所示化合物及其在制备过程中的中间体，A代表的
Figure BSA00000791564400201
时，会发生互变，在制备了其中之一时，相当于制备了其互变异构体。所有涉及上述情况的本发明化合物及其制备中间体，视为等同，均包含在本发明范围中。 
即： 
Figure BSA00000791564400202
Figure BSA00000791564400203
例如制备了化合物4，相当于制备了化合物4’。 
Figure BSA00000791564400211
本发明还提供药物组合物，它含有上面所述的本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、它们的异构体或其前药和一种或多种药用载体和/或稀释剂。所述组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一制剂剂型，优选为口服制剂和注射剂。 
本发明化合物或其药学上可接受的盐、它们的异构体或其前药可以经口服、肠胃外(静脉内、肌肉内、皮下或直肠)、局部等给药等方式施用于哺乳动物，例如人。本发明化合物的用量范围为大约0.1-100mg/kg体重/天，例如为3-50mg/kg体重/天。 
用于肠胃外给药时，可将本发明化合物或其药学上可接受的盐、它们的异构体或其前药配制成注射剂，包括用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注、皮下注射等的无菌溶液型、乳液型、分散液型或混悬液型制剂，以及供临用前配制或稀释成溶液、分散液或混悬液的注射用无菌粉末或浓溶液。 
所述注射剂可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，例如供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液等。配制注射剂时，可以不加入添加剂，也可根据药物的性质加入适宜的添加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。 
所述药物组合物也可以采用常规方法配制为经直肠或局部给药的剂型，包括栓剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、散剂、喷雾剂、吸入剂等。 
用于口服给药时，可将本发明化合物或其药学上可接受的盐、它们的异构体或其前药采用常规方法配制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂可分为可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。 
在制备口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。 
另一方面，本发明还提供本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、它们的异构体或其前药在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物方面的应用。 
再一方面，本发明还提供治疗和/或预防感染性疾病的方法，包括将本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、它们的异构体或其前药给予需要此治疗或预防的哺乳动物，例如人。 
实验证明，本发明化合物具有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防各种感染性疾病。 
本发明的噁唑烷酮抗菌素对革兰氏阳性菌具有良好的抗菌活性，对革兰氏阳性耐药菌也具有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由革兰氏阳性菌引起的各种疾病。 
以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。 
实验例本发明化合物的体外抗菌活性
供试菌种：以下临床分离菌株均在公众机构购买。 
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、粪肠球菌(efa)、屎肠球菌(efm)、肺炎链球菌。来源：千佛山医院、云南省第一人民医院、上海仁济医院、吉林省人民医院、西南医院。 
供试品：本发明部分化合物(其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例)；利奈唑胺(市购)和化合物38(参照专利US2011098471方法制备)。 
实验方法：琼脂稀释法，参考National Committee for Clinical LaboratoryStandards.2006.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria ThatGrow Aerobically，Approved Standard--Seventh Edition M7-A7。 
实验结果和结论： 
表1本发明化合物的抗菌活性 
Figure BSA00000791564400222
Figure BSA00000791564400231
符号“—”表示未考察该菌株的抗菌活性。 
由以上实验结果可见，本发明化合物对以上供试菌株都有较好的抗菌活性，部分化合物的抗菌活性优于已上市的药物，与对比化合物38组相比，抗菌活性相当或较好，本发明化合物具有较好的临床应用潜力。 
4、具体实施方式 
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。 
实施例1(R)-3-(3-氟-4-(2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)异吲哚啉-5-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(化合物1)的制备
Figure BSA00000791564400233
(1)5-溴异吲哚啉-2-氰的制备 
将5-溴异吲哚啉(20g，85.28mmol)和三乙胺(21.6mL，154.97mmol)溶于250mL二氯甲烷中，缓慢加入溴乙腈(9.03g，85.3mmol)，室温下搅拌反应4h。加水，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后得5-溴异吲哚啉-2-氰(14g)，产率73.6％。该固体不经提纯直接用于下一步反应。 
(2)5-溴-2-(2H-四氮唑-5-基)异吲哚啉的制备 
Figure BSA00000791564400235
将5-溴异吲哚啉-2-氰(14g，62.8mmol)溶于100mL DMF中，然后加入叠氮化钠(4.9g，75.4mmol)和氯化铵(6.71g，124.7mmol)。反应液加热到110℃反应10h后，冷却至室温。该反应液不经处理直接用于下一步反应。 
(3)5-溴-2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)异吲哚啉的制备 
将NaOH(2.51g，62.8mmol)加到上述反应液中，然后滴加碘甲烷(8.91g，62.8mmol)。室温下反应10h后，将溶剂蒸干，剩余固体经硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得5-溴-2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)异吲哚啉1.7g，两步反应总产率9.7％。 
(4)(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(羟甲基)
Figure BSA00000791564400242
唑烷-2-酮的制备 
将4-溴-3-氟苯氨基甲酸苄酯(20g，61.7mmol)溶于180mL THF中，冷却至-78℃，45min内滴加LiHMDS(1.0M in THF，62.4mL，62.4mmol)，继续搅拌30min后，滴加R-缩水甘油丁酸酯(2.21mL，62.3mmol)，低温下继续反应1h后升至室温反应60h。用饱和氯化铵淬灭，加水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩后经硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮8.1g，产率45.3％。 
(5)(R)-3-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备 
Figure BSA00000791564400246
将(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(7g，24.1mmol)溶于120mL二氧六环中，加入双联频哪醇硼酸酯(7.38g，29mmol)，乙酸钾(2.45g，25mmol)和Pd(Ph3P)2Cl2(0.7g，0.1mmol)。加热到90℃反应过夜。加水用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得(R)-3-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮5g，产率61.5％。 
(6)(R)-3-(3-氟-4-(2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)异吲哚啉-5-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备 
Figure BSA000007915644002410
将5-溴-2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)异吲哚啉(500mg，1.78mmol)，(R)-3-(3-氟-4-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(600mg，1.78mmol)，碳酸铯(580mg，1.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(100mg，0.14mmol)溶于50mL二氧六环和1mL水中，加热至100℃反应3h。将溶剂蒸干，固体经硅胶柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得(R)-3-(3-氟-4-(2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)异吲哚啉-5-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮225mg，产率31％。 
分子式：C20H19FN6O3    分子量：410.4    质谱(m/e)：411.2(M+H) 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.64-7.42(m，6H)，5.24(t，1H)，4.74(s，4H)，4.75(m，1H)，4.20(s，3H)，4.12(t，1H)，3.87(m，1H)，3.64(m，1H)，3.57(m，1H). 
实施例2(S)-N-((3-(3-氟-4-(2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)异吲哚啉-5-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(化合物2)的制备
Figure BSA00000791564400254
(1)(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺的制备 
Figure BSA00000791564400256
于干燥的反应瓶中加入30mL 1，4-二氧环己烷，3.31g(10mmol)(5S)-N-[[3-(3-氟-4-溴苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺，2.54g(10mmol)双戊酰二硼烷，和0.98g(10mmol)醋酸钾，并向其中通入氩气，然后加入0.3g Pd(PPh3)2Cl2，继续向反应液中通入氩气，于90℃搅拌反应过夜。将得到的反应混合物冷却至室温，并用硅藻土过滤，乙酸乙酯和盐水萃取，有机层用无水硫酸钠干燥、浓缩，析出灰色固体，过滤得3.22g产物，收率85.2％。 
(2)(S)-N-((3-(3-氟-4-(2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)异吲哚啉-5-基)苯基)-2-氧代
Figure BSA00000791564400258
唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的制备 
Figure BSA00000791564400259
操作同实施例1(6)，产率16.8％。 
分子式：C22H22FN7O3    分子量：451.4    质谱(m/e)：452.2(M+H). 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.25(t，1H)，7.59-7.61(m，3H)，7.55(s，2H)，7.40(d，1H)， 4.77(s，4H)，4.76(m，1H)，4.18(m，4H)，3.42(t，3H)，1.83(s，3H). 
实施例3(R)-3-(4-(2-(1H-1，2，3-三氮唑-5-基)异吲哚啉-5-基)-3-氟苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(化合物3)的制备
Figure BSA00000791564400262
操作同实施例1(6)。产率8％。 
分子式：C20H18FN5O3    分子量：395.4    质谱(m/e)：396.2(M+H) 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.93(br s，1H)，7.60-7.64(m，3H)，7.56(m，3H)，7.22(s，1H)，5.25(t，1H)，4.74(s，1H)，4.60(m，4H)，4.14(t，1H)，3.88(t，1H)，3.70(m，1H)，3.58(m，1H). 
实施例4(S)-N-((3-(4-(2-(1H-1，2，3-三氮唑-5-基)异吲哚啉-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(化合物4)的制备
Figure BSA00000791564400264
操作同实施例2，产率16％。 
分子式：C22H21FN6O3    分子量：436.4    质谱(m/e)：437.2(M+H) 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.92(s，1H)，8.26(s，1H)，7.61-7.40(m，6H)，7.22(s，1H)，4.74(s，1H)，4.60(m，4H)，4.16(t，1H)，3.78(t，1H)，3.42(m，2H)，1.83(s，3H). 
实施例5(R)-3-(3-氟-4-(5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备(化合物5)
Figure BSA00000791564400266
操作同实施例1(6)，产率9.3％。 
分子式：C17H16FN7O3S    分子量：417.4    质谱(m/e)：418.2(M+H) 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.21(t，1H)，7.71(d，1H)，7.54(d，1H)，5.25(t，1H)，4.81(s，2H)，4.75(m，1H)，4.69(s，2H)，4.20(s，3H)，4.14(t，1H)，3.89(m，1H)，3.67(m，1H)，3.58(m，1H). 
实施例6(R)-3-(3-氟-4-(5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备(化合物12)
Figure BSA00000791564400271
(1)2-(2-氟-4-硝基苯基)-5-(2H-四氮唑-5-基)-2，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑 
Figure BSA00000791564400272
将2-(2-氟-4-硝基苯基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H)-乙腈(4.2g，15.4mmol)溶于50mL DMF中，然后加入叠氮化钠(2.57g，39.5mmol)和氯化铵(3.98g，132.4mmol)。反应液加热到110℃反应10h后，冷却至室温。该反应液不经处理直接用于下一步反应。 
(2)2-(2-氟-4-硝基苯基)-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-2，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑 
Figure BSA00000791564400273
将NaOH(8.0g，20mmol)加到上述反应液中，然后滴加20mL碘甲烷。室温下反应18h后，将溶剂蒸干，剩余固体不经纯化直接用于下一步反应。 
(3)3-氟-4-(5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-基)苯胺 
Figure BSA00000791564400274
将2-(2-氟-4-硝基苯基)-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-2，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑(1.2g，3.6mmol)溶于10mL乙醇和1mL盐酸混合液中，加入铁粉(340mg，6.1mmol)，加热到80℃反应半小时。过滤后浓缩得固体，固体不经纯化直接用于下一步反应。 
(4)3-氟-4-(5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-基)苯氨基甲酸苄酯 
Figure BSA00000791564400275
将上一步固体溶于30mL二氯甲烷中，加入2mL三乙胺和1.5mL CbzCl，室温下搅拌反应2h后，加水，分液，有机层干燥，浓缩固体经硅胶柱分离(甲醇∶二氯甲烷＝50∶1)后得3-氟-4-(5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-基)苯氨基甲酸苄酯1.2g，产率77％。 
(5)(R)-(3-(3-氟-4-(5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备 
将3-氟-4-(5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-基)苯氨基甲酸苄酯(1.2g，2.76mmol)溶于25mL THF中，冷却至-78℃，45min内滴加LiHMDS(1.0M in THF，13.8mL，13.8mmol)，继续搅拌30min后，滴加R-缩水甘油丁酸酯(2.0g，13.9mmol)，低温下继续反应1h后升至室温反应60h。用饱和氯化铵淬灭，加水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩后经硅胶柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得(R)-(3-(3-氟-4-(5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮110mg，产率10％。 
分子式：C17H17FN8O3    分子量：400.4    质谱(m/e)：401.1(M+H) 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.75(m，2H)，7.68(s，1H)，7.51(d，1H)，5.26(t，1H)，4.75(m，1H)，4.67(s，2H)，4.54(s，2H)，4.18(s，3H)，4.13(t，1H)，3.88(m，1H)，3.67(m，1H)，3.58(m，1H). 
实施例7(R)-(3-(3-氟-4-(5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-2(4H)-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备(化合物13)
Figure BSA00000791564400284
(1)4-(5-(2H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-2(4H)-基)-3-氟苯氨基甲酸苄酯 
操作同实施例6(1)，该反应液不经处理直接用于下一步反应。 
(2)3-氟-4-(5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-2(4H)-基)苯氨基甲酸苄酯 
操作同实施例6(2)，产率18.1％。 
(3)(R)-(3-(3-氟-4-(5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-2(4H)-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备 
Figure BSA00000791564400291
操作同实施例6(5)，产率15.5％。 
分子式：C16H16FN9O3    分子量：401.4    质谱(m/e)：402.1(M+H) 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.805(m，1H)，7.799(m，1H)，7.569(d，1H)，5.258(t，1H)，4.745(m，1H)，4.709(s，4H)，4.216(s，3H)，4.144(m，1H)，3.886(m，1H)，3.700(m，1H)，3.586(m，1H). 
实施例8(R)-3-(3-氟-4-(5-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-2(4H)-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷2-酮的制备(化合物16) 
Figure BSA00000791564400293
(1)4-(5-(2H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-2(4H)-基)-3-氟苯氨基甲酸苄酯 
Figure BSA00000791564400294
操作同实施例6(1)，产物不经提纯直接用于下一步反应。 
(2)3-氟-4-(5-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-2(4H)-基)苯氨基甲酸苄酯 
操作同实施例6(2)，产率13％。 
(3)(R)-(3-(3-氟-4-(5-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-2(4H)-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备 
Figure BSA00000791564400297
操作同实施例6(5)，产率23％。 
分子式：C16H16FN9O3    分子量：401.3    质谱(m/e)：402.1(M+H) 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.853(m，1H)，7.807(m，1H)，7.577(d，1H)，5.259(t，1H)，4.978(s，4H)，4.750(m，1H)，4.218(s，3H)，4.108(m，1H)，3.897(m，1H)，3.688(m，1H)，3.590(m，1H). 
实施例9(R)-(3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)异吲哚啉-5-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备(化合物17)
Figure BSA00000791564400302
操作同实施例1(2)，产率22％。 
分子式：C22H21FN4O3    分子量：408.4    质谱(m/e)：409.2(M+H) 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.56(d，1H)，7.49(t，1H)，7.45(s，1H)，7.431(m，3H)，6.82(d，1H)，6.57(d，1H)，5.24(t，1H)，4.47(m，5H)，4.13(t，1H)，3.89(t，1H)，3.72(m，1H)，3.60(m，1H)，3.59(s，3H). 
实施例10(R)-(3-(4-(2-(1H-咪唑-2-基)异吲哚啉-5-基)-3-氟苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷 - 2 - 酮的制备(化合物18)
Figure BSA00000791564400304
操作同实施例1(2)，产率31％。 
分子式：C21H19FN4O3    分子量：394.4    质谱(m/e)：395.1(M+H) 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.5(br s，1H)，7.65(m，3H)，7.60(s，2H)，7.45(d，1H)，7.16(s，2H)，5.26(t，1H)，4.85(s，4H)，4.74(m，1H)，4.13(t，1H)，3.89(m，1H)，3.69(m，1H)，3.55(m，1H). 
实施例11(R)-(3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)异吲哚啉-5-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备(化合物19)
Figure BSA00000791564400306
操作同实施例1(2)，产率60.9％。 
分子式：C20H19FN6O3    分子量：410.4    质谱(m/e)：411.2(M+H) 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.45-7.62(m，6H)，5.25(m，1H)，5.02(s，4H)，4.74(m，1H)，4.13(m，4H)，3.88(m，1H)，3.67(m，1H)，3.55(m，1H). 
实施例12(R)-(3-(4-(2-(1H-吡唑-5-基)异吲哚啉-5-基)-3-氟苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备(化合物20)
操作同实施例1(2)，产率22％。 
分子式：C21H19FN4O3    分子量：394.4    质谱(m/e)：395.2(M+H) 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.8(s，1H)，7.45-7.62(m，7H)，5.65(s，1H)，5.25(t，1H)，4.74(m，1H)，4.55(s，4H)，4.13(t，1H)，3.88(m，1H)，3.67(m，1H)，3.55(m，1H). 
实施例13(R)-3-(3-氟-(4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异吲哚啉-5-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备(化合物21)
Figure BSA00000791564400314
操作同实施例1(2)，产率8.3％。 
分子式：C22H21FN4O3    分子量：408.4    质谱(m/e)：409.2(M+H) 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.62(d，1H)，7.56(t，1H)，7.49(s，1H)，7.43(s，3H)，7.27(s，1H)，7.23(s，1H)，5.81(s，1H)，5.25(t，1H)，4.73(s，1H)，4.58(s，4H)，4.47-4.49(m，1H)，4.12(t，1H)，3.87(t，1H)，3.77(s，3H)，3.70(s，1H)，3.55-3.59(m，1H). 
实施例14(R)-3-(3-氟-(4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异吲哚啉-5-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备(化合物22)
操作同实施例1(2)，产率33％。 
分子式：C22H21FN4O3    分子量：408.4    质谱(m/e)：409.2(M+H) 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.64(d，1H)，7.60(d，1H)，7.50(s，1H)，7.43-7.46(m，4H)，5.58(s，1H)，5.24(t，1H)，4.73(m，1H)，4.52(s，4H)，4.12(t，1H)，3.87(t，1H)，3.68(s，3H)，3.66(m，1H)，3.58(m，1H). 
实施例15(R)-3-(3-氟-(4-(2-(2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-基)异吲哚啉-5-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备(化合物23)
操作同实施例1(2)，产率21％。 
分子式：C21H20FN5O3    分子量：409.4    质谱(m/e)：410.2(M+H) 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.64(d，1H)，7.60(d，1H)，7.52(d，1H)，7.46(m，3H)，7.16(s，1H)，5.23(t，1H)，4.73(m，1H)，4.59(s，4H)，4.12(t，1H)，3.99(s，3H)，3.85(m，1H)，3.66(m，1H)，3.58(m，1H). 
实施例16(R)-3-(3-氟-(4-(2-(1-甲基-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)异吲哚啉-5-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备(化合物24)
操作同实施例1(2)，产率14％。 
分子式：C21H20FN5O3    分子量：409.4    质谱(m/e)：410.2(M+H) 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.64(d，1H)，7.60(m，2H)，7.46(m，3H)，7.39(s，1H)，5.23(t，1H)，4.73(m，1H)，4.56(s，4H)，4.13(t，1H)，3.96(s，3H)，3.88(m，1H)，3.70(m，1H)，3.58(m，1H). 
实施例17(R)-(3-(4-(2-(1H-1，2，3-三氮唑-5-基)异吲哚啉-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基磷酸酯二钠盐的制备(化合物26)
Figure BSA00000791564400326
(1)(R)-(3-(4-(2-(1H-1，2，3-三氮唑-5-基)异吲哚啉-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基二氢磷酸酯的制备 
Figure BSA00000791564400328
将(R)-3-(3-氟-4-(6-((1-甲基-1H-四氮唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮 (R)-3-(4-(2-(1H-1，2，3-三氮唑-5-基)异吲哚啉-5-基)-3-氟苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮(200mg，0.51mmol)溶于30mL THF中，冰水浴下加入三乙胺(262mg，2.6mmol)，半小时后加入三氯氧磷(397mg，2.6mmol)，室温下反应12h，滴加水(180mg，10mmol)，过滤得产物100mg，产率41％。 
(2)(R)-(3-(4-(2-(1H-1，2，3-三氮唑-5-基)异吲哚啉-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基磷酸酯二钠盐的制备 
Figure BSA00000791564400332
将(R)-(3-(4-(2-(1H-1，2，3-三氮唑-5-基)异吲哚啉-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基二氢磷酸酯(100mg，0.21mmol)溶于15mL甲醇中，加入甲醇钠(48mg，0.9mmol)，室温下反应12h，过滤得产物85mg，产率78％。 
分子式：C20H17FN5Na2O6P    质谱(m/e)：520.1(M+1) 
实施例18(R)-(3-(3-氟-4-(5-(2-甲基-2H-四氮-5-基)-5，6-二氢吡咯[3，4-d][1，2，3]三氮唑-2(4H)-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基磷酸酯二钠盐的制备(化合物27)
Figure BSA00000791564400335
操作同实施例17，产率72％。 
分子式：C16H15FN9Na2O6P    分子量：525.3    质谱(m/e)：526.1(M+H) 
实施例19(R)-3-(4-(2-(1H-咪唑-2-基)异吲哚啉-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基磷酸酯二钠盐的制备(化合物28)
Figure BSA00000791564400337
操作同实施例17，产率75％。 
分子式：C21H18FN4Na2O6P    分子量：518.3    质谱(m/e)：519.1(M+H) 
实施例20(R)-(3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)异吲哚啉-5-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基磷酸酯二钠盐的制备(化合物29)
Figure BSA00000791564400339
操作同实施例17，产率77％。 
分子式：C20H18FN6Na2O6P    分子量：534.4    质谱(m/e)：535.1(M+H) 
参考上述制备方法，还可以制备以下化合物： 
Figure BSA00000791564400341

Claims (10)

1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前药： 
Figure FSA00000791564300011
其中， 
R1选自(1)-OR7，(2)-NR7R7’，(3)-COR7，(4)-COOR7，(5)-OCOR7，(6)-CONR7R7’，(7)-NR7COR7’，(8)-OCONR7R7’，(9)-NR7COOR7’，(10)-NR7CONR7’R7，(11)-CSR7，(12)-CSOR7，(13)-OCSR7，(14)-CSNR7R7’，(15)-NR7CSR7’，(16)-OCSNR7R7’，(17)-NR7CSOR7’，(18)-NR7CSNR7’R7，(19)-N R7C(NR7)NR7’R7，(20)-S(O)pR7，(21)-SO2NR7R7’，或(22)R7， 
p为0，1或2， 
R7、R7’选自：(1)H，(2)C1-6烷基，(3)C2-6烯基，(4)C2-6炔基，(5)3-14元的环烷基或6-14元的芳基，(6)包含一个或更多选自N、S、O和/或SO2杂原子的3-14元的杂环基，(7)-COC1-6烷基，(8)-COC2-6烯基，或(9)-COC2-6炔基； 
R2、R3独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基； 
Figure FSA00000791564300012
为A环与B环共同组成的并联稠合双环体系， 
其中A环选自未被取代的或被1-3个R5取代的3-8元环状基团，其中所述R5独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基氨基甲酰基； 
B环选自未被取代的或被1-3个R4取代的苯环或5元杂芳基，其中所述R4独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基氨基甲酰基； 
C环选自
Figure FSA00000791564300013
或
Figure FSA00000791564300014
R6选自未被取代的或被1-3个R8取代的以下基团： 
(1)3-14元环烷基或6-14元的芳基， 
(2)3-14元杂环基，或 
(3)5-14元杂芳基， 
R8选自卤素，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-6烷基，羧基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6 烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，C1-6烷基氨基甲酰基，二(C1-6烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，氨基磺酰基C 1-6烷基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6烷基)氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基羰基氨基或胍基。 
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前药，具有下述通式(II)的结构： 
Figure FSA00000791564300021
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和
Figure FSA00000791564300022
的定义与权利要求1中的相同。 
3.如权利要求1或2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前药： 
其中， 
R1选自乙酰氨基，羟基，1，2，3-三氮唑基或异
Figure FSA00000791564300023
唑氧基； 
R2、R3独立地选自氢或卤素； 
A环选自未被取代的或被1-2个R5取代的5-6元环烷基或5-6元杂环基，其中所述R5独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基，羟基C1-4烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基氨基甲酰基； 
B环选自未被取代的或被1-2个R4取代的苯环或5元杂芳基，其中所述R4独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基，羟基C1-4烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基氨基甲酰基； 
R6选自未被取代的或被1-2个R8取代的包含1、2、3或4个N原子的5-6元杂芳基，其中所述R8选自未被取代的或被卤素取代的C1-4烷基。 
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前药： 
其中， 
R1为乙酰氨基或羟基； 
R2、R3独立地选自氢或氟； 
A环选自未被取代的或被1-2个R5所取代的下列基团：环戊烷，环己烷，四氢吡咯，2，3-二氢吡咯，2，5-二氢吡咯，吡咯，咪唑，4，5-二氢咪唑，吡唑，4，5-二氢吡唑，1，2，3-三氮唑，四氢噻吩，噻吩，2，3-二氢噻吩，噻唑，4，5-二氢噻唑，异噻唑，四氢呋喃，2，3-二氢呋喃， 呋喃，4，5-二氢噁唑，噁唑，4，5-二氢异噁唑，异噁唑，苯环，1，4，5，6-四氢嘧啶，1，6-二氢嘧啶，4，5-二氢嘧啶，嘧啶，3，6-二氢-2H-吡喃，2H-吡喃，哌啶，1，2，3，4-四氢吡啶，1，2，3，6-四氢吡啶、2，3-二氢吡啶、吡啶、哌嗪、1，2，3，4-四氢吡嗪、2，3-二氢吡嗪或吡嗪基团，其中所述R5独立地选自氢，氟，甲基，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基； 
B环选自未被取代的或被1-2个R4所取代的苯环或5元杂芳基，其中所述R4独立地选自氢，氟，甲基，氟甲基，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基； 
R6选自未被取代的或被1-2个R8所取代的下列基团：吡咯基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-三氮唑基，1，2，4-三氮唑基，1，2，3，4-四唑基，吡啶基或吡嗪基，其中所述R8选自甲基，乙基，丙基或三氟甲基。 
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前药： 
其中， 
R1为乙酰氨基或羟基； 
R2、R3独立地选自氢或氟； 
A环选自未被取代的或被1-2个R5所取代的下列基团：环戊烷，环己烷，四氢吡咯，2，3-二氢吡咯，2，5-二氢吡咯，吡咯，咪唑，4，5-二氢咪唑，吡唑，4，5-二氢吡唑，1，2，3-三氮唑，四氢噻吩，噻吩，2，3-二氢噻吩，噻唑，4，5-二氢噻唑，异噻唑，四氢呋喃，2，3-二氢呋喃，呋喃，4，5-二氢噁唑，噁唑，4，5-二氢异噁唑，异噁唑，苯环，1，4，5，6-四氢嘧啶，1，6-二氢嘧啶，4，5-二氢嘧啶，嘧啶，3，6-二氢-2H-吡喃，2H-吡喃，哌啶，1，2，3，4-四氢吡啶，1，2，3，6-四氢吡啶，2，3-二氢吡啶，吡啶，哌嗪，1，2，3，4-四氢吡嗪，2，3-二氢吡嗪或吡嗪基团，其中所述R5独立地选自氢，氟，甲基，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基； 
B环选自未被取代的或被1-2个R4所取代的苯环，噻唑，咪唑，噻吩，呋喃，吡唑，吡咯，1，2，3-三氮唑，1，2，4-三氮唑，1，2，3，4-四唑，噁唑，其中所述R4独立地选自氢，氟，甲基，氟甲基，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基； 
R6选自未被取代的或被1-2个R8所取代的下列基团：吡咯基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-三氮唑基，1，2，4-三氮唑基，1，2，3，4-四唑基，吡啶基或吡嗪基，其中所述R8选自甲基，乙基，丙基或三氟甲基。 
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前药： 
其中， 
R1为乙酰氨基或羟基； 
R2、R3独立地选自氢或氟； 
A环选自未被取代的或被1-2个R5所取代的下列基团：环戊烷，环己烷，四氢吡咯，2，3-二氢吡咯，2，5-二氢吡咯，吡咯，咪唑，4，5-二氢咪唑，吡唑，4，5-二氢吡唑，1，2，3-三氮唑，四氢噻吩，噻吩，2，3-二氢噻吩，噻唑，4，5-二氢噻唑，四氢呋喃，2，3-二氢呋喃，呋喃，噁唑，苯环，1，4，5，6-四氢嘧啶，1，6-二氢嘧啶，4，5-二氢嘧啶，嘧啶，3，6-二氢-2H-吡喃，2H-吡喃，哌啶，1，2，3，4-四氢吡啶，1，2，3，6-四氢吡啶，2，3-二氢吡啶，吡啶，哌嗪，1，2，3，4-四氢吡嗪，2，3-二氢吡嗪或吡嗪基团，其中所述R5选自氢，氟，甲基或甲氨基甲酰基； 
B环选自未被取代的或被1-2个R4所取代的苯环，噻唑，咪唑，噻吩，呋喃，吡唑，吡咯，1，2，3-三氮唑，1，2，4-三氮唑，噁唑，其中所述R4选自氢，氟，甲基或氟甲基； 
R6选自未被取代的或被1-2个R8取代的吡唑基，咪唑基，1，2，3-三氮唑基，1，2，4-三氮唑基或1，2，3，4-四唑基，其中所述R8选自甲基或乙基。 
7.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前药，所述化合物选自： 
Figure FSA00000791564300043
Figure FSA00000791564300051
8.一种药物组合物，包含权利要求1-7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前药和一种或多种药用载体和/或稀释剂。 
9.一种药物制剂，包含权利要求1-7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前药和一种或多种药用载体和/或稀释剂，可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型。 
10.如权利要求1-7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前药在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物方面的应用。 
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