CN105503955B - 一种抗革兰氏阳性菌的化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，涉及一种抗革兰氏阳性菌的化合物的制备方法，具体而言涉及一种磷酸特地唑胺的制备方法。本发明的制备方法，每一步的中间体及最终产品均具有高纯度。另外，采用二异丙胺基亚磷酸二苄酯作为磷酰化试剂，还可避免产生二聚化产物，使得本发明的制备方法具有更高收率。本发明的制备方法路线较短，反应条件温和，还避免使用有毒、有刺激性和强腐蚀性试剂，绿色环保；同时避免使用超低温反应，操作简便易制备，生产效率高。因此，本发明的制备方法特别适应工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种抗革兰氏阳性菌的化合物的制备方法，具体而言涉 及一种磷酸特地唑胺的新的制备方法。
背景技术
磷酸特地唑胺(tedizolid phosphate)，(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)3- 氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯(式Ⅰ)，该药用于治疗革兰氏阳性菌感染，例如 急性细菌性皮肤感染、MRSA引起的感染和肺部感染等。
目前，公开的磷酸特地唑胺的制备方法主要有以下两种：
路线1：CN1894242公开了如下制备方法：
该路线第一步反应使用有毒的有机锡试剂，第二步缩合反应制备关键中间体(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮的收率低至 26％，第三步反应制备(R)-[3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧-5-唑烷 基]甲基磷酸双(四丁基酯)需-78℃下进行，且反应时间长，最后一步需要使用具有刺激臭味、 强腐蚀性的三氟乙酸。因此，该路线总收率低，生产成本高，反应条件苛刻，生成周期长， 所用试剂有毒或刺激性腐蚀性强，不适合工业化生产。
路线2：CN102177156公开了如下合成路线：
该路线通过起始原料合成反应路线长，其中第二步硼化反应需在-72℃低温进行且得到的 产物4-(苄氧羰基氨基)-2-氟苯硼酸的收率仅为66％且纯度较差，第四步成环反应操作步骤繁 琐且反应时间长，最后一步磷酸化采用剧毒的发烟液体三氯氧磷。因此，该路线也不适应工 业化大规模生产。
现有技术公开的磷酸特地唑胺的合成方法存在诸多缺陷，因此仍需制备磷酸特地唑胺的 新方法。
发明内容
一方面，本发明提供一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括：
(1)式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物在钯催化剂和碱存在下进行反应制备式Ⅴ化合物，
(2)式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物在催化剂、氧化剂存在下进行反应制备式Ⅶ化合物，
(3)式Ⅶ化合物在催化剂和氢源存在下进行反应制备式Ⅰ化合物，
其中X1选自F、Cl、Br或I，优选为Br或I，最优选为Br。
在本发明的一个具体实施方案中，式Ⅳ化合物为(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁 唑烷-2-酮(式Ⅷ)，
其中R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；或者R1和R2各自独立地选自任选被卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基取代的苯基；或者R1和R2各自独立地选自任选被卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基取代的苄基。优选R1和R2同时为异丙基或乙基，最优选R1和R2同时为异丙基。
其中所述步骤(1)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合 物、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3或Pd(dba)2，优选为[1,1'-双(二苯基膦)二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
应当理解，本发明的钯催化剂还可以是各种钯催化剂与配体制备的各种钯配合物化合 物，所述配体包括但不限于PCy3、AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)或Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)。
其中所述步骤(1)的碱选自C1～C8的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、 碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，优选为碳酸铯。
所述步骤(1)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂包括但不限于水、C1～ C8的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环 己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO 或NMP的一种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，步骤(1)的溶剂为DMSO，步骤(2) 的溶剂为1,4-二氧六环和水的混合溶剂。
任选地，步骤(1)反应可以在N2或Ar的保护下进行。
其中所述步骤(2)的催化剂选自1H-四氮唑或优选为1H-四氮唑。
其中所述步骤(2)的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、双氧水、过氧乙酸、过氧苯 甲酸或叔丁基过氧化氢(TBHP)，优选为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)。
所述步骤(2)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自水、C1～C8的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙 醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一 种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，溶剂为二氯甲烷。
所述式Ⅵ化合物可以通过市售获得，也可以通过现有技术的方法制备得到，例如通过如 下方法制备，
在本发明的一个具体实施方案中，式Ⅵ化合物为二异丙氨基亚磷酸二苄酯(式Ⅸ)，
应当理解，本发明的式Ⅵ化合物、式Ⅶ化合物或式Ⅸ化合物亦涵盖苄基上的苯环被单取 代或多取代的化合物，所述取代基包括但不限于卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、磺酰基、 巯基、三氟甲基、硝基、苯基、苄基、苄氧基、吡啶基、哌啶基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、任选被卤素或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、任选被卤素或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基或C3-C7环烷基甲氧基。
其中所述步骤(3)的催化剂选自Pd(OH)2/C、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(OH)2或Raney 镍，优选为Pd/C。
其中所述步骤(3)的氢源选自H2、HCOOH、HCOONH4、NH2NH2或环已烯，优选为H2。
所述步骤(3)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自水、C1～C8的醇、 1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙 醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO的一种 或几种，优选为乙酸乙酯、乙酸丁酯或C1～C8的醇的一种或几种，最优选为乙酸乙酯、甲醇 或乙醇中的一种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，溶剂为甲醇。
又一方面，本发明提供一种式Ⅴ化合物的制备方法，包括：式Ⅱ化合物与硼化试剂在钯 催化剂和碱存在下进行反应制备式Ⅲ化合物，
其中X2选自F、Cl、Br或I，优选为Br或I，最优选为Br。
在本发明的一个具体实施方案中，式Ⅱ化合物为5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡 啶(式Ⅹ)，
所述硼化试剂选自联硼酸频那醇酯()、
三异丙基硼酸酯、三丙基 硼酸酯、三甲基硼酸酯或三乙基硼酸酯，优选为联硼酸频那醇酯、或更优选为联硼酸频那醇酯。
所述钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、Pd(PPh3)4、 Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3或Pd(dba)2，优选为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯 甲烷络合物。
应当理解，本发明的钯催化剂还可以是各种钯催化剂与配体制备的各种钯配合物化合 物，所述配体包括但不限于PCy3、AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)或Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)。
所述碱选自C1～C8的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸 氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，优选为醋酸钾。
任选地，所述反应可以在N2或Ar的保护下进行。
另一方面，本发明提供一种式Ⅰ化合物(磷酸特地唑胺)的制备方法，包括：
i)式Ⅱ化合物与硼化试剂在钯催化剂和碱存在下进行反应制备式Ⅲ化合物，
ii)式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物在钯催化剂和碱存在下进行反应制备式Ⅴ化合物，
iii)式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物在催化剂、氧化剂存在下进行反应制备式Ⅶ化合物，
iv)式Ⅶ化合物在催化剂和氢源存在下进行反应制备式Ⅰ化合物，
其中X1和X2各自独立地选自F、Cl、Br或I，优选为Br或I，最优选为Br；
其中R1和R2各自独立地为选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；或者R1和R2各自独立地选自任选被卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基取代的苯基；或者R1和R2各自独立地选自任选被卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基取代的苄基。优选R1和R2同时为异丙基或乙基，最优选R1和R2同时为异丙基；
所述步骤i)的硼化试剂选自联硼酸频那醇酯()、 三异丙基硼 酸酯、三丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯或三乙基硼酸酯，优选为联硼酸频那醇酯、或 更优选为联硼酸频那醇酯；
所述步骤i)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、 Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3或Pd(dba)2，优选为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二 氯化钯二氯甲烷络合物；
所述步骤i)的碱选自C1～C8的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸 氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，优选为醋酸钾。
所述步骤ii)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3或Pd(dba)2，优选为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二 氯化钯二氯甲烷络合物；
所述步骤ii)的碱选自C1～C8的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、 叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳 酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，优选为碳酸铯。
所述步骤iii)的催化剂为1H-四氮唑或优选为1H-四氮唑。
所述步骤iii)的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲 酸或叔丁基过氧化氢(TBHP)，优选为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)。
所述步骤iv)的催化剂选自Pd(OH)2/C、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(OH)2或Raney镍，优选为Pd/C。
所述步骤iv)的氢源选自H2、HCOOH、HCOONH4、NH2NH2或环已烯，优选为H2。
本发明所述的“dppf”为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。
本发明所述的“dba”为二亚苄基丙酮。
本发明所述的“PCy3”为三环己基膦。
本发明所述的“dppe”为1,2-双(二苯基膦)乙烷。
本发明所述的“dppp”为1,3-双(二苯基膦)丙烷。
本发明的制备方法，每一步的中间体及最终产品均具有高纯度。另外，采用二异丙胺基 亚磷酸二苄酯作为磷酰化试剂，还可避免产生二聚化产物，使得本发明的制备方法具有更高 收率。本发明的制备方法路线较短，反应条件温和，还避免使用有毒、有刺激性和强腐蚀性 试剂，绿色环保；同时避免使用超低温反应，操作简便易制备，生产效率高。因此，本发明 的制备方法特别适应工业化生产。
具体实施方式
本发明通过以下实施例，它们仅仅是实施例，并不限制本发明，凡是基于本发明所实现 的技术，均属于本发明的范围。
实施例1B-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基]硼酸(式Ⅲ化合物)的制备
250ml反应瓶中加入DMSO(100ml)，5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(10.0g，41.66mmol)、联硼酸频那醇酯(12.69g，49.99mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二 氯甲烷络合物(1.7g，2.08mmol)和醋酸钾(16.35g，166.64mmol)，N2保护下，升温至80℃， 反应3h。二氯甲烷/水萃取，分离所得的有机相用饱和NaCl溶液洗涤、无水Na2SO4脱水、过滤、真空浓缩并通过柱色谱纯化，得到8.11g固体，收率95.0％，HPLC检测纯度为98.2％(面积归一化法)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ8.9245(s,1H),8.2169(dd,1H),8.1549(dd,1H),4.4811(s, 3H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6):δ163.901,154.885,148.290,143.277,121.612,84.278,24.575。
ESI-MS[M+H]+:206.0845。
实施例2(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(式Ⅴ化 合物)的制备
250ml反应瓶中加入1,4-二氧六环(100ml)、式Ⅲ化合物(8g，39mmol)、(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(11.3g，39mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二 氯甲烷络合物(0.64g，0.78mmol)和碳酸铯水溶液(60ml，含41.93g碳酸铯，128.7mmol)， N2保护下，升温至70℃，反应3h，加入二氯甲烷萃取。分离所得的有机相用饱和NaCl溶液 洗涤、无水Na2SO4脱水、过滤、真空浓缩并通过柱色谱纯化，得到12.16g固体，收率84.2％， HPLC检测纯度为98.39％(面积归一化法)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ8.9328(s,1H),8.2019(m,2H),7.7153(m,2H),7.5227(m, 1H),5.1824(t,1H),4.7675(m,1H),4.4782(s,3H),4.1671(t,1H),3.9184(m,1H),3.7203(m, 1H),3.6122(m,1H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6):δ163.75,159.1925,154.147,149.235,144.983,140.434, 136.91,131.475,130.69,121.918,118.483,113.89,105.292,73.314,61.507,45.907,39.519。
ESI-MS[M+H]+:371.1264。
实施例3(R)-[3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧-5-噁唑烷基]甲基磷酸 双(苄基酯)(式Ⅶ化合物)的制备
500ml三口瓶中加入二氯甲烷(100ml)、1H-四氮唑(5.67g，81.0mmol)和式Ⅴ化合物 (10g，27.0mmol)，控温在30℃以下滴加二异丙胺基亚磷酸二苄酯(18.65g，54.0mmol)，保持温度在25～30℃反应30min。降温至0～10℃，加入85％间氯过氧苯甲酸(7.67g，37.8mmol)， 5～10℃反应30min。
反应液依次用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并通过柱色谱纯化，得到14.1g标题化合物，收率82.8％，HPLC检测纯 度为99.49％(面积归一化法)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ8.9318(s,1H),8.241(m,1H),8.1938(m,1H),7.7457(t, 1H),7.6669(m,1H),7.4924(m,1H),7.3442(m,10H),5.0336(m,5H),4.4859(s,3H),3.3063(m, 3H),3.9175(m,1H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6):δ163.811,159.234,153.752,149.343,145.068,140.087, 137.079,135.778,131.5,130.75,128.358,127.733,122.037,118.804,114.055,105.463,70.977, 68.741,67.288,45.698,39.53。
ESI-MS[M+H]+:631.1852。
实施例4磷酸特地唑胺(式I化合物)的制备
2L反应瓶中加入甲醇(1000ml)，式Ⅶ化合物(12g，19mmol)和10％Pd/C(50％水，1.2g)，50℃常压加氢反应12h，过滤，真空浓缩，得8.22g标题化合物，收率96.1％，HPLC 检测纯度为99.51％(面积归一化法)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ8.9367(s,1H),8.2052(m,2H),7.72(m,2H),7.5162(m, 1H),4.99(m,1H),4.4961(s,3H),4.2546(t,1H),4.1714(m,1H),4.1035(m,1H),3.9521(m, 1H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6):δ163.854,159.2905,153.925,149.382,145.069,140.286, 137.083,131.558,130.87,122.044,118.764,114.079,105.509,71.467,65.457,45.833,39.549。
ESI-MS m/z[M+H]+:451.0927。
Claims (32)
1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括：
(1)式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物在钯催化剂和碱存在下进行反应制备式Ⅴ化合物，
(2)式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物在催化剂、氧化剂存在下进行反应制备式Ⅶ化合物，
(3)式Ⅶ化合物在催化剂和氢源存在下进行反应制备式Ⅰ化合物，
其中X1选自F、Cl、Br或I，
其中R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；或者R1和R2各自独立地选自任选被卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基取代的苯基；或者R1和R2各自独立地选自任选被卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基取代的苄基，
其中所述步骤(1)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3或Pd(dba)2，
其中所述步骤(1)的碱选自C1～C8的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，
其中所述步骤(2)的催化剂选自1H-四氮唑或
其中所述步骤(2)的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸或叔丁基过氧化氢，
其中所述步骤(3)的催化剂选自Pd(OH)2/C、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(OH)2或Raney镍，
其中所述步骤(3)的氢源选自H2、HCOOH、HCOONH4、NH2NH2或环已烯。
2.权利要求1的制备方法，其中X1选自Br或I。
3.权利要求1的制备方法，其中式Ⅳ化合物为(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮。
4.权利要求1的制备方法，其中R1和R2同时为异丙基或乙基。
5.权利要求4的制备方法，其中R1和R2同时为异丙基。
6.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(1)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
7.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(1)的碱选自碳酸铯。
8.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(1)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，其中所述步骤(1)的碱选自碳酸铯。
9.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(1)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自水、C1～C8的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO或NMP的一种或几种。
10.权利要求9的制备方法，其中步骤(1)的溶剂为1,4-二氧六环。
11.权利要求1的制备方法，其中步骤(1)反应在N2或Ar的保护下进行。
12.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(2)的催化剂选自1H-四氮唑。
13.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(2)的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸。
14.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(2)的催化剂选自1H-四氮唑，其中所述步骤(2)的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸。
15.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(2)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自水、C1～C8的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或几种。
16.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(2)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自二氯甲烷。
17.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(3)的催化剂选自Pd/C。
18.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(3)的氢源选自H2。
19.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(3)的催化剂选自Pd/C，其中所述步骤(3)的氢源选自H2。
20.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(3)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自水、C1～C8的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO的一种或几种。
21.权利要求20的制备方法，其中所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯或C1～C8的醇的一种或几种。
22.权利要求21的制备方法，其中所述溶剂选自乙酸乙酯、甲醇或乙醇中的一种或几种。
23.权利要求22的制备方法，其中所述溶剂选自甲醇。
24.权利要求1-23任一项的制备方法，还包括：式Ⅱ化合物与硼化试剂在钯催化剂和碱存在下进行反应制备式Ⅲ化合物，
其中X2选自F、Cl、Br或I，
其中所述硼化试剂选自联硼酸频那醇酯、 三异丙基硼酸酯、三丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯或三乙基硼酸酯，
其中所述制备式Ⅲ化合物所用的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3或Pd(dba)2，
其中所述制备式Ⅲ化合物所用的碱选自C1～C8的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种。
25.权利要求24的制备方法，其中X2选自Br或I。
26.权利要求24的制备方法，其中式Ⅱ化合物为5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶。
27.权利要求24的制备方法，其中所述硼化试剂选自联硼酸频那醇酯、
28.权利要求27的制备方法，其中所述硼化试剂选自联硼酸频那醇酯。
29.权利要求24的制备方法，其中所述所述钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
30.权利要求24的制备方法，其中所述碱选自醋酸钾。
31.权利要求24的制备方法，其中所述反应可以在N2或Ar的保护下进行。
32.权利要求24的制备方法，其中所述硼化试剂选自联硼酸频那醇酯，其中所述制备式Ⅲ化合物所用的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，其中所述制备式Ⅲ化合物所用的碱选自醋酸钾。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| CN1894242A (zh) * | 2003-12-18 | 2007-01-10 | 东亚制药株式会社 | 新型噁唑烷酮衍生物 |
| CN101720325A (zh) * | 2007-08-06 | 2010-06-02 | 盟科医药技术公司 | 用于治疗细菌感染的抗菌邻-氟苯基噁唑烷酮 |
| WO2010047737A2 (en) * | 2008-09-02 | 2010-04-29 | Micurx Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial indoline compounds for treatment of bacterial infections |
| CN103030634A (zh) * | 2011-09-30 | 2013-04-10 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有并环的噁唑烷酮类抗菌素 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Discovery of torezolid as a novel 5-hydroxymethyl-oxazolidinone antibacterial agent;Weon Bin Im et al;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20110118;第46卷;第1027-1039页 * |
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