CN105566392B - 一种细菌蛋白质合成抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，涉及一种细菌蛋白质合成抑制剂的制备方法，具体而言涉及一种磷酸特地唑胺的制备方法。本发明的制备方法，每一步的中间体及最终产品均具有高纯度。另外，采用二异丙胺基亚磷酸二苄酯作为磷酰化试剂，还可避免产生二聚化产物，使得本发明的制备方法具有更高收率。本发明的制备方法路线较短，反应条件温和，还避免使用有毒、有刺激性和强腐蚀性试剂，绿色环保；同时避免使用超低温反应，操作简便易制备，生产效率高。因此，本发明的制备方法特别适应工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种细菌蛋白质合成抑制剂的制备方法，具体而言涉及一种磷酸特地唑胺的制备方法。
背景技术
磷酸特地唑胺(tedizolid phosphate)，(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯(式Ⅰ)，该药用于治疗革兰氏阳性菌感染，例如急性细菌性皮肤感染、MRSA引起的感染和肺部感染等。
目前，公开的磷酸特地唑胺的制备方法主要有以下两种：
路线1：CN1894242公开了如下制备方法：
该路线第一步反应使用有毒的有机锡试剂，第二步缩合反应制备关键中间体(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮的收率低至26％，第三步反应制备(R)-[3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧-5-唑烷基]甲基磷酸双(四丁基酯)需-78℃下进行，且反应时间长，最后一步需要使用具有刺激臭味、强腐蚀性的三氟乙酸。因此，该路线总收率低，生产成本高，反应条件苛刻，生成周期长，所用试剂有毒或刺激性腐蚀性强，不适合工业化生产。
路线2：CN102177156公开了如下合成路线：
该路线通过起始原料合成反应路线长，其中第二步硼化反应需在-72℃低温进行且得到的产物4-(苄氧羰基氨基)-2-氟苯硼酸的收率仅为66％且纯度较差，第四步成环反应操作步骤繁琐且反应时间长，最后一步磷酸化采用剧毒的发烟液体三氯氧磷。因此，该路线也不适应工业化大规模生产。
现有技术公开的磷酸特地唑胺的合成方法存在诸多缺陷，因此仍需制备磷酸特地唑胺的新方法。
发明内容
一方面，本发明提供一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括：
(1)式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物在钯催化剂和碱存在下进行反应制备式Ⅶ化合物，
(2)式Ⅶ化合物在催化剂和氢源存在下进行反应制备式Ⅰ化合物，
其中X1选自F、Cl、Br或I，优选为Br或I，最优选为Br。
在本发明的一个具体实施方案中，式Ⅴ化合物为(R)-[3-(4-溴-3-氟苯基)-2-氧-5-噁唑烷基]甲基磷酸双(苄基酯)(式Ⅷ)，
其中所述步骤(1)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3或Pd(dba)2，优选为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
应当理解，本发明的钯催化剂还可以是各种钯催化剂与配体制备的各种钯配合物化合物，所述配体包括但不限于PCy3、AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)或Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)。
其中所述步骤(1)的碱选自C1～C8的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，优选为碳酸钠或碳酸钾，最优选为碳酸钠。
其中所述步骤(1)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂包括但不限于水、C1～C8的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO或NMP的一种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，溶剂为1,4-二氧六环和水的混合溶剂。
任选地，步骤(1)的反应可以在N2或Ar的保护下进行。
其中所述步骤(2)的催化剂选自Pd(OH)2/C、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(OH)2或Raney镍，优选为Pd/C。
其中所述步骤(2)的氢源选自H2、HCOOH、HCOONH4、NH2NH2或环已烯，优选为H2。
其中所述步骤(2)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自水、C1～C8的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO的一种或几种，优选为乙酸乙酯、乙酸丁酯或C1～C8的醇的一种或几种，最优选为乙酸乙酯、甲醇或乙醇中的一种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，溶剂为甲醇。
应当理解，本发明的式Ⅴ化合物、式Ⅶ化合物或式Ⅷ化合物亦涵盖苄基上的苯环被单取代或多取代的化合物，只要上述反应能够进行即可，所述取代基包括但不限于卤素、羟基、 氨基、氰基、羧基、磺酰基、巯基、三氟甲基、硝基、苯基、苄基、苄氧基、吡啶基、哌啶基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、任选被卤素或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、任选被卤素或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基或C3-C7环烷基甲氧基。
又一方面，本发明提供一种式Ⅴ化合物的制备方法，包括：式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物在催化剂、氧化剂存在下进行反应，
其中X1选自F、Cl、Br或I，优选为Br或I，最优选为Br。
在本发明的一个具体实施方案中，式Ⅴ化合物为(R)-[3-(4-溴-3-氟苯基)-2-氧-5-噁唑烷基]甲基磷酸双(苄基酯)(式Ⅷ)，式Ⅲ化合物为(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(式Ⅸ)，
其中R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；或者R1和R2各自独立地选自任选被卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基取代的苯基；或者R1和R2各自独立地选自任选被卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基取代的苄基。优选R1和R2同时为异丙基或乙基，最优选R1和R2同时为异丙基。
其中所述催化剂选自1H-四氮唑或优选为1H-四氮唑。
其中所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸或叔丁基过氧化氢(TBHP)，优选为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)。
式Ⅴ化合物的制备可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自水、C1～C8的 醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，溶剂为二氯甲烷。
所述式Ⅳ化合物可以通过市售获得，也可以通过现有技术的方法制备得到，例如通过如下方法制备，
在本发明的一个具体实施方案中，式Ⅳ化合物为二异丙氨基亚磷酸二苄酯(式Ⅹ)，
应当理解，本发明的式Ⅳ化合物、式Ⅴ化合物、式Ⅷ化合物或式Ⅹ化合物亦涵盖苄基上的苯环被单取代或多取代的化合物，所述取代基包括但不限于卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、磺酰基、巯基、三氟甲基、硝基、苯基、苄基、苄氧基、吡啶基、哌啶基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、任选被卤素或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、任选被卤素或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基或C3-C7环烷基甲氧基。
再一方面，本发明提供一种式Ⅵ化合物的制备方法，包括：式Ⅱ化合物与硼化试剂在钯催化剂和碱存在下进行反应，
其中X2选自F、Cl、Br或I，优选为Br或I，最优选为Br。
在本发明的一个具体实施方案中，式Ⅱ化合物为5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(式Ⅺ)。
所述硼化试剂选自联硼酸频那醇酯 三异丙基硼酸酯、三丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯或三乙基硼酸酯，优选为联硼酸频那醇酯、或更优选为联硼酸频那醇酯。
所述钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3或Pd(dba)2，优选为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
应当理解，本发明的钯催化剂还可以是各种钯催化剂与配体制备的各种钯配合物化合物，所述配体包括但不限于PCy3、AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)或Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)。
所述碱选自C1～C8的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，优选为醋酸钾。
式Ⅵ化合物的制备可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂包括但不限于水、C1～C8的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO或NMP的一种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，溶剂为DMSO。
任选地，所述反应可以在N2或Ar的保护下进行。
还一方面，本发明提供一种式Ⅰ化合物(磷酸特地唑胺)的制备方法，包括：
i)式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物在催化剂、氧化剂存在下进行反应制备式Ⅴ化合物，
ii)式Ⅱ化合物与硼化试剂在钯催化剂和碱存在下进行反应制备式Ⅵ化合物，
iii)式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物在钯催化剂和碱存在下进行反应制备式Ⅶ化合物，
iv)式Ⅶ化合物在催化剂和氢源存在下进行反应制备式I化合物，
其中X1和X2各自独立地选自F、Cl、Br或I，优选为Br或I，最优选为Br；
其中R1和R2各自独立地为选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；或者R1和R2各自独立地选自任选被卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基取代的苯基；或者R1和R2各自独立地选自任选被卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基取代的苄基。优选R1和R2同时为异丙基或乙基，最优选R1和R2同时为异丙基；
所述步骤i)的催化剂为1H-四氮唑或优选为1H-四氮唑；
所述步骤i)的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸或叔丁基过氧化氢(TBHP)，优选为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)；
所述步骤ii)的硼化试剂选自联硼酸频那醇酯 三异丙基硼酸酯、三丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯或三乙基硼酸酯，优选为联硼酸频那醇酯、或 更优选为联硼酸频那醇酯；
所述步骤ii)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3或Pd(dba)2，优选为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
所述步骤ii)的碱选自C1～C8的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，优选为醋酸钾；
所述步骤iii)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3或Pd(dba)2，优选为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
所述步骤iii)的碱选自C1～C8的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，优选为碳酸钠或碳酸钾，最优选为碳酸钠；
所述步骤iv)的催化剂选自Pd(OH)2/C、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(OH)2或Raney镍，优选为Pd/C；
所述步骤iv)的氢源选自H2、HCOOH、HCOONH4、NH2NH2或环已烯，优选为H2。
本发明所述的“dppf”为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。
本发明所述的“dba”为二亚苄基丙酮。
本发明所述的“PCy3”为三环己基膦。
本发明所述的“dppe”为1,2-双(二苯基膦)乙烷。
本发明所述的“dppp”为1,3-双(二苯基膦)丙烷。
本发明的制备方法，每一步的中间体及最终产品均具有高纯度。另外，采用二异丙胺基亚磷酸二苄酯作为磷酰化试剂，还可避免产生二聚化产物，使得本发明的制备方法具有更高收率。本发明的制备方法路线较短，反应条件温和，还避免使用有毒、有刺激性和强腐蚀性试剂，绿色环保；同时避免使用超低温反应，操作简便易制备，生产效率高。因此，本发明的制备方法特别适应工业化生产。
具体实施方式
本发明通过以下实施例，它们仅仅是实施例，并不限制本发明，凡是基于本发明所实现的技术，均属于本发明的范围。
实施例1(R)-[3-(4-溴-3-氟苯基)-2-氧-5-唑烷基]甲基磷酸双(苄基酯)(式Ⅷ化合物)的制备
250ml三口瓶中加入二氯甲烷(50ml)，1H-四氮唑(7.24g，103.41mmol)和(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(10.0g，34.47mmol)，控温在30℃以下滴加二异丙胺基 亚磷酸二苄酯(23.81g，68.94mmol)，保持温度在25～30℃反应30min，降温至0～10℃，加入85％间氯过氧苯甲酸(9.8g，48.26mmol)，5～10℃反应30min。
反应液依次用饱和NaHCO3洗涤两次，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并通过柱色谱纯化，得到17.11g标题化合物，收率90.2％，HPLC检测纯度为99.24％(面积归一化法)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ7.6892(m,1H),7.6387(dd,1H),7.3240(m,11H),5.034(m,4H),4.9644(m,1H),4.3203(m,1H),4.2576(m,1H),4.1594(m,1H),3.8409(m,1H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6):δ159.1,157.168,153.666,139.254,135.737,135.684,133.364,128.361,128.331,128.285,127.737,127.67,114.991,106.1081,70.899,68.744,68.703,67.201,45.652,39.499。
ESI-MS[M+H]+:550.0425。
实施例2B-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基]硼酸(式Ⅵ化合物)的制备
250ml反应瓶中加入DMSO(100ml)，5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(10.0g，41.66mmol)、联硼酸频那醇酯(12.69g，49.99mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.7g，2.08mmol)和醋酸钾(16.35g，166.64mmol)，N2保护下，升温至80℃，反应3h。二氯甲烷/水萃取，分离所得的有机相用饱和NaCl溶液洗涤、无水Na2SO4脱水、过滤、真空浓缩并通过柱色谱纯化，得到8.11g固体，收率95.0％，HPLC检测纯度为98.2％(面积归一化法)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ8.9245(s,1H),8.2169(dd,1H),8.1549(dd,1H),4.4811(s,3H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6):δ163.901,154.885,148.290,143.277,121.612,84.278,24.575。
ESI-MS[M+H]+:206.0845。
实施例3(R)-[3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧-5-噁唑烷基]甲基磷酸双(苄基酯)(式Ⅶ化合物)的制备
250ml反应瓶中加入1,4-二氧六环(60ml)、式Ⅷ化合物(17.0g，30.89mmol)、式Ⅵ化合物(6.97g，33.98mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.51g，0.62mmol)、碳酸钠水溶液(30ml，含10.8g碳酸钠，101.94mmol)，N2保护下，升温至70℃，反应3h，加入二氯甲烷萃取，分离所得的有机相用饱和NaCl溶液洗涤、无水Na2SO4脱水、过滤、真空浓缩并通过柱色谱纯化，得到15.31g固体，收率78.6％，HPLC检测纯度为98.43％(面积归一化法)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ8.9318(s,1H),8.241(m,1H),8.1938(m,1H),7.7457(t,1H),7.6669(m,1H),7.4924(m,1H),7.3442(m,10H),5.0336(m,5H),4.4859(s,3H),3.3063(m,3H),3.9175(m,1H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6):δ163.811,159.234,153.752,149.343,145.068,140.087,137.079,135.778,131.5,130.75,128.358,127.733,122.037,118.804,114.055,105.463,70.977,68.741,67.288,45.698,39.53。
ESI-MS[M+H]+:631.1852。
实施例4磷酸特地唑胺(式I化合物)的制备
2L反应瓶中加入甲醇(1000ml)、式Ⅶ化合物(12.0g)和10％Pd/C(50％水，1.2g)，50℃常压加氢反应12h，过滤，真空浓缩，得8.21g标题化合物，收率95.8％，HPLC检测纯度为99.37％(面积归一化法)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ8.9367(s,1H),8.2052(m,2H),7.72(m,2H),7.5162(m,1H),4.99(m,1H),4.4961(s,3H),4.2546(t,1H),4.1714(m,1H),4.1035(m,1H),3.9521(m,1H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6):δ163.854,159.2905,153.925,149.382,145.069,140.286,137.083,131.558,130.87,122.044,118.764,114.079,105.509,71.467,65.457,45.833,39.549。
ESI-MS m/z[M+H]+:451.0927。
Claims (61)
1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括：
(1)式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物在钯催化剂和碱存在下进行反应制备式Ⅶ化合物，
(2)式Ⅶ化合物在催化剂和氢源存在下进行反应制备式Ⅰ化合物，
其中X1选自F、Cl、Br或I，
其中所述步骤(1)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3或Pd(dba)2，
其中所述步骤(1)的碱选自C1～C8的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，
其中所述步骤(2)的催化剂选自Pd(OH)2/C、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(OH)2或Raney镍，
其中所述步骤(2)的氢源选自H2、HCOOH、HCOONH4、NH2NH2或环已烯。
2.权利要求1的制备方法，其中X1选自Br或I。
3.权利要求1的制备方法，其中式Ⅴ化合物为(R)-[3-(4-溴-3-氟苯基)-2-氧-5-噁唑烷基]甲基磷酸双(苄基酯)。
4.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(1)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
5.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(1)的碱选自碳酸钠。
6.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(1)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，其中所述步骤(1)的碱选自碳酸钠。
7.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(1)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自水、C1～C8的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO或NMP的一种或几种。
8.权利要求7的制备方法，其中所述步骤(1)在溶剂中进行反应，所述溶剂为1,4-二氧六环和水的混合溶剂。
9.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(1)的反应在N2或Ar的保护下进行。
10.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(2)的催化剂选自Pd/C。
11.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(2)的氢源选自H2。
12.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(2)的催化剂选自Pd/C，其中所述步骤(2)的氢源选自H2。
13.权利要求1的制备方法，其中所述步骤(2)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自水、C1～C8的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO的一种或几种。
14.权利要求13的制备方法，其中所述步骤(2)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯或C1～C8的醇的一种或几种。
15.权利要求13的制备方法，其中所述步骤(2)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自甲醇。
16.权利要求1-15中任一项的制备方法，还包括：式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物在催化剂、氧化剂存在下进行反应，制备得到式Ⅴ化合物，
其中X1选自F、Cl、Br或I，
其中R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；或者R1和R2各自独立地选自任选被卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基取代的苯基；或者R1和R2各自独立地选自任选被卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基取代的苄基，
其中所述制备式Ⅴ化合物所用的催化剂选自1H-四氮唑或
其中所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸或叔丁基过氧化氢。
17.权利要求16的制备方法，其中X1选自Br或I。
18.权利要求16的制备方法，其中式Ⅴ化合物为(R)-[3-(4-溴-3-氟苯基)-2-氧-5-噁唑烷基]甲基磷酸双(苄基酯)。
19.权利要求16的制备方法，其中式Ⅲ化合物为(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮。
20.权利要求16的制备方法，其中R1和R2同时为异丙基或乙基。
21.权利要求20的制备方法，其中R1和R2同时为异丙基。
22.权利要求16的制备方法，其中所述制备式Ⅴ化合物所用的催化剂选自1H-四氮唑。
23.权利要求16的制备方法，其中所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸。
24.权利要求16的制备方法，其中式Ⅴ化合物的制备在溶剂中进行，所述溶剂选自水、C1～C8的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或几种。
25.权利要求16的制备方法，其中式Ⅴ化合物的制备在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷。
26.权利要求1-15中任一项的制备方法，还包括：式Ⅱ化合物与硼化试剂在钯催化剂和碱存在下进行反应，制备得到式Ⅵ化合物，
其中X2选自F、Cl、Br或I，
其中所述硼化试剂选自联硼酸频那醇酯、 三异丙基硼酸酯、三丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯或三乙基硼酸酯，
其中所述制备式Ⅵ化合物所用的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3或Pd(dba)2，
其中所述制备式Ⅵ化合物所用的碱选自C1～C8的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种。
27.权利要求26的制备方法，其中X2选自Br或I。
28.权利要求26的制备方法，其中式Ⅱ化合物为5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶。
29.权利要求26的制备方法，其中所述硼化试剂选自联硼酸频那醇酯、
30.权利要求29的制备方法，其中所述硼化试剂选自联硼酸频那醇酯。
31.权利要求26的制备方法，其中所述制备式Ⅵ化合物所用的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
32.权利要求26的制备方法，其中所述制备式Ⅵ化合物所用的碱选自醋酸钾。
33.权利要求26的制备方法，其中所述硼化试剂选自联硼酸频那醇酯，所述制备式Ⅵ化合物所用的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，所述制备式Ⅵ化合物所用的碱选自醋酸钾。
34.权利要求26的制备方法，其中式Ⅵ化合物的制备在溶剂中进行，所述溶剂选自水、C1～C8的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO或NMP的一种或几种。
35.权利要求34的制备方法，其中式Ⅵ化合物的制备在溶剂中进行，所述溶剂选自DMSO。
36.权利要求26的制备方法，其中制备式Ⅵ化合物的所述反应在N2或Ar的保护下进行。
37.一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括：
i)式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物在催化剂、氧化剂存在下进行反应制备式Ⅴ化合物，
ii)式Ⅱ化合物与硼化试剂在钯催化剂和碱存在下进行反应制备式Ⅵ化合物，
iii)式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物在钯催化剂和碱存在下进行反应制备式Ⅶ化合物，
iv)式Ⅶ化合物在催化剂和氢源存在下进行反应制备式I化合物，
其中X1和X2各自独立地选自F、Cl、Br或I，
其中R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；或者R1和R2各自独立地选自任选被卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基取代的苯基；或者R1和R2各自独立地选自任选被卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基取代的苄基，
其中所述步骤i)的催化剂为1H-四氮唑或
其中所述步骤i)的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸或叔丁基过氧化氢，
其中所述步骤ii)的硼化试剂选自联硼酸频那醇酯、 三异丙基硼酸酯、三丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯或三乙基硼酸酯，
其中所述步骤ii)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3或Pd(dba)2，
其中所述步骤ii)的碱选自C1～C8的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，
其中所述步骤iii)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3或Pd(dba)2，
其中所述步骤iii)的碱选自C1～C8的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，
其中所述步骤iv)的催化剂选自Pd(OH)2/C、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(OH)2或Raney镍，
其中所述步骤iv)的氢源选自H2、HCOOH、HCOONH4、NH2NH2或环已烯。
38.权利要求37的制备方法，其中X1和X2各自独立地选自Br或I。
39.权利要求37的制备方法，其中X1和X2各自独立地选自Br。
40.权利要求37的制备方法，其中R1和R2同时为异丙基或乙基。
41.权利要求37的制备方法，其中R1和R2同时为异丙基。
42.权利要求37-41中任一项的的制备方法，其中所述步骤i)的催化剂为1H-四氮唑。
43.权利要求37-41中任一项的的制备方法，其中所述步骤i)的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸。
44.权利要求37-41中任一项的的制备方法，其中所述步骤ii)的硼化试剂选自联硼酸频那醇酯、
45.权利要求44的制备方法，其中所述步骤ii)的硼化试剂选自联硼酸频那醇酯。
46.权利要求37-41中任一项的的制备方法，其中所述步骤ii)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
47.权利要求37-41中任一项的的制备方法，其中所述步骤ii)的碱选自醋酸钾。
48.权利要求37-41中任一项的的制备方法，其中所述步骤iii)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
49.权利要求37-41中任一项的的制备方法，其中所述步骤iii)的碱选自碳酸钠或碳酸钾。
50.权利要求49的制备方法，其中所述步骤iii)的碱选自碳酸钠。
51.权利要求37-41中任一项的的制备方法，其中所述步骤iv)的催化剂选自Pd/C。
52.权利要求37-41中任一项的的制备方法，其中所述步骤iv)的氢源选自H2。
53.权利要求37-41中任一项的制备方法，其中所述步骤i)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自水、C1～C8的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或几种。
54.权利要求37-41中任一项的制备方法，其中所述步骤i)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自二氯甲烷。
55.权利要求37-41中任一项的制备方法，其中所述步骤ii)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自水、C1～C8的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO或NMP的一种或几种。
56.权利要求55的制备方法，其中所述步骤ii)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自DMSO。
57.权利要求37-41中任一项的制备方法，其中所述步骤iii)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自水、C1～C8的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO或NMP的一种或几种。
58.权利要求57的制备方法，其中所述步骤iii)在溶剂中进行反应，所述溶剂为1,4-二氧六环和水的混合溶剂。
59.权利要求37-41中任一项的制备方法，其中所述步骤iv)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自水、C1～C8的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO的一种或几种。
60.权利要求59的制备方法，其中所述步骤iv)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯或C1～C8的醇的一种或几种。
61.权利要求60的制备方法，其中所述步骤iv)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自甲醇。
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