CN111349059B - 一类手性环氧化合物的制备方法 - Google Patents
一类手性环氧化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111349059B CN111349059B CN201811563940.6A CN201811563940A CN111349059B CN 111349059 B CN111349059 B CN 111349059B CN 201811563940 A CN201811563940 A CN 201811563940A CN 111349059 B CN111349059 B CN 111349059B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- substituted
- group
- unsubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- -1 benzhydryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 abstract description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 abstract description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ORUPRZUZWITYDZ-DMTCNVIQSA-N methyl (2S,3R)-2,4-dibromo-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](Br)[C@H](O)CBr ORUPRZUZWITYDZ-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 5
- KSVXJXLLDXUNQD-QWWZWVQMSA-N methyl (2r,3s)-3-(bromomethyl)oxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1O[C@@H]1CBr KSVXJXLLDXUNQD-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 5
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRQWUAAWZFIVTF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromophenol Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1O DRQWUAAWZFIVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100459319 Arabidopsis thaliana VIII-2 gene Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- IFLLXEZSAVZXRP-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine;1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCO1.C1=CC=C2C=CNOC2=C1 IFLLXEZSAVZXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005870 sharpless asymmetric epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- XCHTVFLVRQJZIQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(4-bromo-2-hydroxyphenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1O XCHTVFLVRQJZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
- C07D303/23—Oxiranylmethyl ethers of compounds having one hydroxy group bound to a six-membered aromatic ring, the oxiranylmethyl radical not being further substituted, i.e.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
- C07D301/24—Synthesis of the oxirane ring by splitting off HAL—Y from compounds containing the radical HAL—C—C—OY
- C07D301/26—Y being hydrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种下述通式I化合物、其对映异构体、非对映异构体及其混合物的合成方法,该方法安全、高效、操作便利、适合商业生产。本发明避免了使用易爆的过氧化物例如无水叔丁基过氧化氢,且避免了强碱钠氢或者二异丁基氢化铝的使用,操作更方便安全,且成本更低,收率更高,光学纯度ee值更高。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成领域,具体说涉及一类手性环氧化合物(式I化合物)新的制备方法,该类化合物可以用来制备具有广泛生物活性的新型苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物。
背景技术
目前多药耐药菌已经导致临床抗感染治疗面临严峻的挑战,人类的健康受到严重威胁,开发具有全新作用机制的抗菌药迫在眉睫。中国专利(ZL201210576376.8)报道了一类新型三环类噁唑烷酮类抗菌药物,其代表性化合物如式所示:
其中,M为H或碱金属、碱土金属、碱性氨基酸等可药用盐类。
这类新型的噁唑烷酮类抗菌药结构更新颖,具有较同类药物更强的抗菌活性,且对利奈唑胺耐药菌株依然十分有效,有可能发展成为新一代噁唑烷酮类抗菌药物。
文献(J.Med.Chem.2013,56,2642-2650)报道了这类化合物的合成方法(M定义如前):
文献Journal ofHeterocyclic Chemistry,2006,vol.43,p.1071-1075报道了中间体I-1的另外一条合成路线:
另外,手性关键中间体I-1也是制备一类FXa抑制剂的关键中间体(J.Med.Chem.2014,57,7770-7791;ZL201310020040.8)。关键中间体I-1经过若干步转化,制备成代表性化合物YG-001。YG-001呈现良好的体内外抗凝血活性,优于阳性对照药利伐沙班,更重要的是,其出血风险与利伐沙班相比下降2-3倍,其安全窗远优于利伐沙班,体现出显著优势。
上述化合物的制备均通过手性关键中间体I-1,其两个手性碳原子是通过sharpless不对称环氧化一步完成构建,这在实验室小量(克级)制备十分方便、高效。但是sharpless不对称环氧化需要使用无水过氧化物(如叔丁基过氧化氢)做氧化剂,无水过氧化物易于爆炸,导致该路线工业放大存在严重安全隐患,且sharpless不对称环氧化得到的产物ee值仅95%左右,比较低。上述路线还需要钠氢、二异丁基氢化铝等敏感试剂,均存在一定的安全问题。
鉴于上述原因,很有必要开发一种安全高效、操作便利、适合商业化生产的合成方法,制备式I-1类化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种下述通式I化合物(包含其对映异构体、非对映异构体中的一种或多种的混合物)的安全、高效、操作便利、适合商业生产的合成方法。通式I所示的环氧化合物结构式为:
式中,X为氧原子或者硫原子,优选为氧原子;
R2为取代或者未取代的C1-C10烃基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的二苯甲基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的芴甲基;其中,所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:卤素、直链或支链C1-C6烷基,C1-C3烷氧基;优选地,R2为取代或者未取代的C1-C6烷基、取代或者未取代的苄基;其中,所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:卤素、直链或支链C1-C6烷基,C1-C3烷氧基。
本发明提供了一种式I化合物的制备方法:
式中,X、R1和R2的定义如前;
R3可以为取代或未取代的C1-C6烃基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的芳香基;其中,所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:卤素、直链或支链C1-C6烷基,C1-C3烷氧基。
式I化合物包含其对映异构体、非对映异构体中的一种或及多种的混合物;
具体制备步骤描述如下:
(a)化合物IV在溶剂和碱存在下,经分子内亲核反应生成化合物V;
(b)化合物VI与化合物VII经亲核取代反应生成化合物VIII;
(c)化合物V与化合物VIII在溶剂和碱存在下,经亲核取代反应生成化
合物IX;
(d)化合物IX在有机溶剂中,与还原剂发生还原反应,得式I化合物。
本发明中,所述中间体IV可按照专利申请CN105503903及类似方法合成;所述中间体VI可按照文献Polyhedron,2013,vol.52,p.246–254及类似方法合成;所述中间体VII为商业化产品,可购买获得;
下面,将更详细地说明本发明的新制备方法,然而说明中该方法的反应物、溶剂、碱、催化剂等所用的当量和比例、反应温度、反应所需时间等可以根据具体反应调节,均不限于下面的解释。
优选地,步骤(a)中所述溶剂为极性非质子性溶剂,优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以任意比例混合的混合溶剂;
优选地,步骤(a)所述碱为无机碱,优选为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯;
优选地,步骤(a)所述分子内亲核反应的反应温度为0℃~50℃,更优选为5℃;反应时间为1~3小时,更优选为1.5小时;
优选地,步骤(b)所述亲核取代反应在溶剂和碱存在下进行;所述溶剂可以是极性或非极性溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、四氢呋喃、水、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种或两种以上以任意的比例混合的混合溶剂;
优选地,步骤(b)所述碱可以为无机碱或有机碱,如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种;
优选地,步骤(b)所述亲核取代反应的反应温度为0℃~50℃,更优选为25℃;反应时间为0.1~5小时,更优选为0.5小时;
优选地,步骤(c)所述溶剂为极性溶剂或非极性溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、吡啶、三氯甲烷、苯、甲苯中的一种或两种以上以任意的比例混合的混合溶剂;
优选地,步骤(c)所述碱为无机碱或有机碱,如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺;
优选地,步骤(c)所述亲核取代反应的反应温度为-10~50℃,更优选为5℃;反应时间1~25小时,更优选为12小时;
优选地,步骤(d)所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈等中的一种或两种以上溶剂以任意的比例混合的混合溶剂;
优选地,步骤(d)所述还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或含有上述还原剂的复合还原剂;
优选地,步骤(d)所述还原反应的反应温度为-20~50℃,更优选为0℃;反应时间为0.2~4小时,更优选为2小时。
上述本发明提供式I化合物的制备方法,其中每步中间体可通过常规方法分离纯化,分步进行。例如,中间体IV与适当的碱反应,得到中间体V,收率70%左右,中间体VI和中间体VII反应,得到中间体VIII,收率82%左右,中间体V和中间体VIII反应,得到中间体IX,收率80%左右,中间体IX经还原,得到式I化合物,收率93%左右。
本发明提供式I化合物的制备方法,其中有些中间体也可以无需分离纯化,可以直接用于下步反应,这样操作更简单高效。制备中间体V反应结束后,无需分离纯化,在反应液中直接加入中间体VIII,继续反应,即可得到化合物IX,反应液经萃取干燥浓缩后,残留物加入适当溶剂,可直接与适当的还原剂进行反应,得到式I化合物,最后纯化得到高纯度的式I化合物,两步收率达到75%左右,且光学纯度ee值高达99.5%左右。
本发明的特征是,避免了使用易爆的过氧化物例如无水叔丁基过氧化氢,且避免了强碱钠氢或者二异丁基氢化铝的使用,操作更方便安全,且成本更低,收率更高,光学纯度ee值更高。
本发明还要求保护该制备方法的中间体,式VIII所示化合物和式IX所示化合物:
其中,X、R1和R2的定义如前所述。
式VIII所示化合物和式IX所示化合物可通过前述的化合物I的制备方法中的步骤(b)和步骤(c)来制备。
本发明还要求保护式VIII所示化合物和式IX所示化合物在制备式I所示化合物中的应用。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征,可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明,而非限制本发明。(除非特别说明,以下溶剂比例均为体积比)
实施例1:苄基(4-溴-2-(((2R,3S)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(I-1)
(a)(2R,3S)-3-(溴甲基)环氧乙烷-2-羧酸甲酯(V-1)
中间体V-1可通过专利申请CN105503903中的方法合成。
(b)2-氨基5-溴苯酚(VI-1)
中间体VI-1可通过文献方法(Polyhedron,2013,vol.52,p.246–254)合成。
(c)苄基(4-溴-2-羟苯基)氨基甲酸酯(VIII-1)
将中间体VI-1(25克,0.134摩尔)溶于四氢呋喃/水=1/1的混合溶剂(150毫升)中,冷却至0℃,加入碳酸氢钠(14.6克,0.174摩尔),搅拌下滴加氯甲酸苄酯(19.13毫升,0.134摩尔),保持0℃反应1小时,TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)监测反应完全,加水(80毫升)稀释,用乙酸乙酯(3x 60毫升)萃取,依次用50毫升水和饱和食盐水洗涤,20克无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用石油醚/乙酸乙酯=6/1(150毫升)打浆,得淡黄色固体33克,收率77%,1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.55(d,J=2.4Hz,1H),7.43–7.35(m,5H),7.12(d,J=2.4Hz,1H),7.10(d,J=2.4Hz,1H),6.93(s,1H),6.79(d,J=8.6Hz,1H),5.23(s,2H).
(d)(2R,3R)-3-((2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5-溴苯氧)甲基)环氧乙烷-2-羧酸甲脂(IX-1)
将中间体V-1(7.3克,37.4毫摩尔)溶解于二甲基亚砜/N,N-二甲基甲酰胺=2/1的混合溶剂(40毫升)中,冷却到0℃,加入中间体VIII-1固体(10.0克,31.1毫摩尔),继续0℃搅拌反应18小时,TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)监测反应完全,加水100毫升,加乙酸乙酯萃取(3x 60毫升),水50毫升洗两次,饱和食盐水50毫升洗一次,10克无水硫酸钠干燥,过滤,滤液加入730毫克活性炭于40℃搅拌2小时,装有2克硅藻土的砂芯漏斗过滤,减压浓缩得青色油状物12.2克,收率90%,1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(d,J=10.1Hz,1H),7.47–7.37(m,5H),7.25(s,1H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),7.01(s,1H),5.24(s,2H),4.34–4.26(m,2H),3.83(s,3H),3.72–3.68(m,1H),3.64–3.59(m,1H).
(e)苄基(4-溴-2-(((2R,3S)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(I-1)
将中间体IX-1(10.0克,23.0毫摩尔)溶于乙醇/四氢呋喃=2/1的混合溶剂(80毫升)中,冷却到0℃,分批少量多次加入硼氢化钠固体(870.1毫克,23.0毫摩尔),保持0℃搅拌反应2小时,TLC(石油醚/乙酸乙酯=2/1)监测反应完全,加入80毫升水析出固体,布氏漏斗过滤,将滤饼用甲醇/水=1/1混合溶剂(100毫升)室温打浆2小时,过滤得类白色固体,将此类白色固体重新用二氯甲烷50毫升溶解,依次用20毫升水、饱和食盐水洗,5克无水硫酸钠干燥,减压浓缩得类白色固体8.7克,即式I-1化合物,收率93%。
高效液相色谱纯度99%(C18反相硅胶柱,检测吸收波长254纳米,流动相:乙腈和水,0-10分钟:40%乙腈/60%水,10-20分钟梯度洗脱:由40%乙腈/60%水到90%乙腈/10%水,20-30分钟:90%乙腈/10%水,柱温30℃,流速1毫升/分钟,时间30分钟)。
ee值99.5%(ID手性柱,检测吸收波长254纳米,流动相:正己烷/异丙醇=80/20,等度洗脱,柱温35℃,流速1毫升/分钟,时间30分钟)。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d)δ8.79(s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.46–7.31(m,5H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),7.11(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),5.14(s,2H),5.01(s,1H),4.31(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),4.09(dd,J=11.5,7.1Hz,1H),3.64(dd,J=12.2,4.1Hz,1H),3.54(dd,J=12.1,6.3Hz,1H),3.41–3.36(m,1H),3.16–3.10(m,1H);13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ152.67,146.62,135.40,128.18(2),127.99,127.96(2),126.59,124.26,119.37,114.53,114.42,67.02,66.75,59.63,55.49,53.91;MS(ESI)m/z:408.0(M+H)+.HRMS(ESI):C18H19BrNO5分子量计算值:408.0441,分子量实测值:408.0445.
实施例2:苄基(4-溴-2-(((2R,3S)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(I-1)
(a)(2S,3R)-2,4-二溴-3-羟基丁酸甲酯(IV-1)
中间体IV-1可通过专利CN105503903方法合成。
(b)苄基(4-溴-2-(((2R,3S)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(I-1)
称取化合物IV-1(100克,0.362摩尔)和碳酸钾(250克,1.811摩尔)置于反应瓶中,冷却到0℃,加入溶剂二甲基亚砜/N,N-二甲基甲酰胺=2/1的混合溶剂(500毫升)搅拌2小时,加入化合物VIII-1(58克,0.181摩尔),继续0℃搅拌18小时,TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)监测反应完全,加水500毫升,加乙酸乙酯萃取(3x250毫升),200毫升水洗两次,200毫升饱和食盐水洗一次,50克无水硫酸钠干燥,减压浓缩得棕色油状物IX-1,将棕色油状物溶于乙醇/四氢呋喃=2/1混合溶剂(200毫升)中,冷却到0℃,分批少量多次加入硼氢化钠固体(13.7克,0.362摩尔),保持0℃搅拌2小时,TLC(石油醚/乙酸乙酯=2/1)监测反应完全,加入水300毫升析出固体,布氏漏斗过滤,将滤饼用甲醇/水=1/1混合溶剂(600毫升)室温打浆2小时,过滤得类白色固体,将此类白色固体重新用300毫升二氯甲烷溶解,70毫升水洗一次,70毫升饱和食盐水洗一次,30克无水硫酸钠干燥,减压浓缩得类白色固体55.5克,即式I-1化合物,两步收率85%。高效液相色谱纯度99.0%,ee值99.5%,核磁质谱数据及高效液相色谱条件同实施例1。
实施例3:叔丁基(4-溴-2-(((2R,3S)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(I-2)
(a)叔丁基(4-溴-2-羟基苯基)氨基甲酸酯(VIII-2)
中间体VIII-2可通过文献方法(Journal ofMedicinal Chemistry,2016,vol.59,p.4697-4710)合成。
(b)(2R,3R)-3-((5-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)甲基)环氧乙烷-2-羧酸甲酯(IX-2)
将中间体V-1(8.1克,41.81毫摩尔)溶解于二甲基亚砜/N,N-二甲基甲酰胺=2/1混合溶剂(40毫升)中,冷却到0℃,加入中间体VIII-2固体(10.0克,34.84毫摩尔),继续0℃搅拌18小时,TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)监测反应完全,加水60毫升,加乙酸乙酯萃取(3x40毫升),30毫升水洗两次,30毫升饱和食盐水洗一次,5克无水硫酸钠干燥,过滤,滤液加入810毫克活性炭于40℃搅拌2小时,用装有3克硅藻土的砂芯漏斗过滤,减压浓缩得棕色油状物12.3克,收率88%,1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(s,1H),7.45(s,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),4.24–4.17(m,2H),3.73(s,3H),3.92–3.88(m,1H),3.55–3.49(m,1H),1.50(s,9H).
(c)叔丁基(4-溴-2-(((2R,3S)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(I-2)
将中间体IX-2(10.0克,24.9毫摩尔)溶于乙醇/四氢呋喃=2/1混合溶剂(60毫升)中,冷却到0℃,分批少量多次加入硼氢化钠固体(942.0毫克,24.9毫摩尔),保持0℃搅拌2小时,TLC(石油醚/乙酸乙酯=2/1)监测反应完全,加入水80毫升,析出固体,布氏漏斗过滤,将滤饼用甲醇/水=1/1混合溶剂(80毫升)室温打浆2小时,过滤干燥得类白色固体8.7克,即式I-2化合物,收率90%,高效液相色谱纯度98%(C18反相硅胶柱,检测吸收波长254纳米,流动相:乙腈和水,0-10分钟:40%乙腈/60%水,10-20分钟梯度洗脱:由40%乙腈/60%水到90%乙腈/10%水,20-30分钟:90%乙腈/10%水,柱温30℃,流速1毫升/分钟,时间30分钟),ee值99.6%(ID手性柱,检测吸收波长254纳米,流动相:正己烷/异丙醇=80/20,等度洗脱,柱温35℃,流速1毫升/分钟,时间30分钟),1HNMR(400MHz,二甲基亚砜-d)δ8.58(s,1H),7.54(d,J=8.5Hz,1H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),4.95(s,1H),4.28(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),4.01(dd,J=11.4,6.8Hz,1H),3.64(dd,J=12.0,3.9Hz,1H),3.56(dd,J=12.1,6.2Hz,1H),3.39–3.35(m,1H),3.14–3.09(m,1H),1.43(s,9H);MS(ESI)m/z:374.0(M+H)+.
实施例4:叔丁基(4-溴-2-(((2R,3S)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(I-2)
称取化合物IV-1(100克,0.362摩尔)和碳酸钾(250克,1.811摩尔)置于反应瓶中,冷却到0℃,加入二甲基亚砜/N,N-二甲基甲酰胺=2/1的混合溶剂(500毫升)中,保持0℃搅拌2小时,加入化合物VIII-2固体(52克,0.181摩尔),继续0℃搅拌18小时,TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)监测反应完全,加水800毫升,加乙酸乙酯萃取(3x250毫升),300毫升水洗两次,300毫升饱和食盐水洗一次,50克无水硫酸钠干燥,减压浓缩得棕色油状物,将棕色油状物溶于乙醇/四氢呋喃=2/1的混合溶剂(200毫升)中,冷却到0℃,分批少量多次加入硼氢化钠固体(13.7克,0.362摩尔),保持0℃搅拌2小时,TLC(石油醚/乙酸乙酯=2/1)监测反应完全,加入水200毫升,析出固体,布氏漏斗过滤,将滤饼用甲醇/水=1/1混合溶剂(300毫升)室温打浆2小时,过滤得类白色固体47克,即式I-2化合物,两步收率83%,高效液相色谱纯度98%,ee值99.6%,核磁质谱数据及高效液相色谱条件同实施例3。
Claims (19)
1.一种式I化合物的制备方法:
式中,
X为氧原子或者硫原子;
R2为取代或者未取代的C1-C10烃基、取代或未取代的二苯甲基、取代或未取代的芴甲基;其中,所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:卤素,直链或支链C1-C6烷基,C1-C3烷氧基;
R3为取代或未取代的C1-C6烃基、取代或未取代的苄基;其中,所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:卤素,直链或支链C1-C6烷基,C1-C3烷氧基;
式I化合物包含其对映异构体、非对映异构体中的一种或及多种的混合物;
制备方法包括如下步骤:
(a)化合物IV在溶剂和碱存在下,经分子内亲核反应生成化合物V;
(b)化合物VI与化合物VII经亲核取代反应生成化合物VIII;
(c)化合物V与化合物VIII在溶剂和碱存在下,经亲核取代反应生成化合物IX;
(d)化合物IX在有机溶剂中,与还原剂发生还原反应,得式I化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:式中,
X为氧原子;
R1为溴原子;
R2为取代或者未取代的C1-C6烷基、取代或者未取代的苄基;其中,所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:卤素,直链或支链C1-C6烷基,C1-C3烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:
步骤(a)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以任意比例混合的混合溶剂;
步骤(a)所述碱为无机碱;
步骤(a)所述分子内亲核反应的反应温度为0℃~50℃;反应时间为1~3小时。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于:步骤(a)所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯。
5.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于:步骤(a)所述分子内亲核反应的反应温度为5℃。
6.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于:步骤(a)所述分子内亲核反应的反应时间为1.5小时。
7.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:步骤(b)所述亲核取代反应在溶剂和碱存在下进行;所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、四氢呋喃、水、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种或两种以上以任意的比例混合的混合溶剂;
步骤(b)所述碱为无机碱或有机碱;
步骤(b)所述亲核取代反应的反应温度为0℃~50℃;反应时间为0.1~5小时。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于:
步骤(b)所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
9.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于:
步骤(b)所述亲核取代反应的反应温度为25℃。
10.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于:
步骤(b)所述亲核取代反应的反应时间为0.5小时。
11.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:
步骤(c)所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、吡啶、三氯甲烷、苯、甲苯中的一种或两种以上以任意的比例混合的混合溶剂;
步骤(c)所述碱为无机碱或有机碱;
步骤(c)所述亲核取代反应的反应温度为-10~50℃;反应时间1~25小时。
12.如权利要求11所述的制备方法,其特征在于:
步骤(c)所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
13.如权利要求11所述的制备方法,其特征在于:
步骤(c)所述亲核取代反应的反应温度为5℃。
14.如权利要求11所述的制备方法,其特征在于:
步骤(c)所述亲核取代反应的反应时间为12小时。
15.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:
步骤(d)所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或两种以上溶剂以任意的比例混合的混合溶剂;
步骤(d)所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或含有上述还原剂的复合还原剂;
步骤(d)所述还原反应的反应温度为-20~50℃;反应时间为0.2~4小时。
16.如权利要求15所述的制备方法,其特征在于:
步骤(d)所述还原反应的反应温度为0℃。
17.如权利要求15所述的制备方法,其特征在于:
步骤(d)所述还原反应的反应时间为2小时。
19.如权利要求18所述的式IX所示化合物,其特征在于:
R2为取代或未取代的苄基,其中,所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代:卤素,直链或支链C1-C6烷基,C1-C3烷氧基。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811563940.6A CN111349059B (zh) | 2018-12-20 | 2018-12-20 | 一类手性环氧化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811563940.6A CN111349059B (zh) | 2018-12-20 | 2018-12-20 | 一类手性环氧化合物的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111349059A CN111349059A (zh) | 2020-06-30 |
CN111349059B true CN111349059B (zh) | 2023-03-31 |
Family
ID=71193694
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201811563940.6A Active CN111349059B (zh) | 2018-12-20 | 2018-12-20 | 一类手性环氧化合物的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111349059B (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006015985A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives |
CN103030634A (zh) * | 2011-09-30 | 2013-04-10 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有并环的噁唑烷酮类抗菌素 |
WO2015049700A1 (en) * | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Council Of Scientific And Industrial Research | A process for the preparation of intermediate for the preparation of oseltamivir phosphate |
CN106083837A (zh) * | 2016-05-27 | 2016-11-09 | 浙江普洛得邦制药有限公司 | 一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法 |
-
2018
- 2018-12-20 CN CN201811563940.6A patent/CN111349059B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006015985A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives |
CN103030634A (zh) * | 2011-09-30 | 2013-04-10 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有并环的噁唑烷酮类抗菌素 |
WO2015049700A1 (en) * | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Council Of Scientific And Industrial Research | A process for the preparation of intermediate for the preparation of oseltamivir phosphate |
CN106083837A (zh) * | 2016-05-27 | 2016-11-09 | 浙江普洛得邦制药有限公司 | 一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
2-Aminophenols Containing Electron-Withdrawing Groups from N-Aryl Hydroxylamines;Achim Porzelle et al.;《SYNLETT》;20100826(第16期);第2473页Table 3 * |
3-b-D-Glucopyranosyl-6-methoxy-2-benzoxazolinone (MBOA-N-Glc) is an insect detoxification product of maize 1,4-benzoxazin-3-ones;Daniel Maag et al.;《Phytochemistry》;20140405;第102卷;第97-105页 * |
Rapid Discovery and Structure−Activity Relationships of Pyrazolopyrimidines That Potently Suppress Breast Cancer Cell Growth via SRC Kinase Inhibition with Exceptional Selectivity over ABL Kinase;Craig Fraser et al.;《J.Med.Chem.》;20160426;第59卷;第4697-4710页 * |
Synthesis of 2‑Aminophenols and Heterocycles by Ru-Catalyzed C-H Mono- and Dihydroxylation;Xinglin Yang et al.;《Org.Lett.》;20130426;第15卷(第10期);第2334-2337页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111349059A (zh) | 2020-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20130045249A (ko) | 케토벤조푸란 유도체, 그의 합성 방법, 및 중간체 | |
CN101679353A (zh) | 制备化合物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1h-吲哚-5-腈701的新方法 | |
CA2794648A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane | |
CN105392772B (zh) | 奥格列汀的关键中间体的制备方法 | |
KR20040073463A (ko) | 에시탈로프람의 제조 방법 | |
JP5301431B2 (ja) | キラルな環状β−アミノカルボキサミドの製造方法 | |
JP4476810B2 (ja) | 化学中間体 | |
CN112154140A (zh) | 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途 | |
EP2464225B1 (en) | Process for the synthesis of 4,5,6,7-tetrachloro-3',6'-dihydroxy-2',4',5'7'-tetraiodo-3h-spiro[isobenzofuran-1,9'-xanthen]-3-one (rose bengal) and related xanthenes | |
CN111349059B (zh) | 一类手性环氧化合物的制备方法 | |
JP2004510776A (ja) | オキサビスピジンの新規製造法 | |
JPS63145284A (ja) | イミダゾール誘導体およびその製法 | |
CN115141134B (zh) | 一种化合物及其制备方法和应用 | |
US6313320B1 (en) | Process for the preparation of calanolide precursors | |
JP5046213B2 (ja) | 光学活性アルコール化合物の製法 | |
US7078543B2 (en) | Methods for producing oxirane carboxylic acids and derivatives thereof | |
JP3867433B2 (ja) | 1,1’−ビナフチル−2,2’−ジカルボン酸の光学分割方法 | |
CN103739541A (zh) | 5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1h)-吡啶酮的制备方法 | |
CN115368268B (zh) | 一种高效制备偶氮化合物的方法及其应用 | |
CN115925561B (zh) | 一种染发剂初级中间体的合成方法 | |
CN102276556A (zh) | 4-苄基哌连嗪乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物的制备方法 | |
JP5279449B2 (ja) | 5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−2,4−チアゾリジンジオン塩酸塩の製造方法 | |
JPH04225947A (ja) | キラルエポキシド類の製造法および中間体 | |
KR100411495B1 (ko) | 새로운 n-페닐 칼릭스[4]크라운 아자크라운 유도체 및그의 제조방법 | |
KR100230900B1 (ko) | 피롤리딘 유도체 및 그의 제조 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |