KR20130045249A - 케토벤조푸란 유도체, 그의 합성 방법, 및 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 나타낸 화학식 D의 벤조푸란 유도체, 뿐만 아니라, 네니체스쿠 반응에 의한 퀴논이민과 엔아미논의 커플링에 의한 그의 합성 방법 및 그의 합성의 중간체에 관한 것이다.
Description
본 발명은 하기에 나타낸 화학식 I의 케토벤조푸란 유도체 및 퀴논이민과 엔아미논과의 커플링에 의한 그의 합성 방법 및 그의 합성 중간체에 관한 것이다.
<화학식 I>
화학식 I의 케토벤조푸란 유도체에서,
G1은 선형 또는 분지형 알킬 기 (i), 할로알킬 기 (ii), 시클로알킬 기 (iii), 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기 (iv), 알켄 기 (v) 또는 알킨 기 (vi)를 나타내고,
G3은 (i) -NHSO2Rc 기 또는 (ii) -NHRc 기를 나타내고, 여기서 Rc는 (a) 선형 또는 분지형 알킬 기, (b) 시클로알킬 기 또는 (c) 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기를 나타내고,
G5는 할로겐 원자 또는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 또는 -알킬렌아미노알킬 기를 나타내고,
Ra는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 알콕시알킬 기로부터 선택되고,
na는 0, 1, 2, 3 또는 4인 지수이다.
특히 유리한 화학식 I의 케토벤조푸란의 유도체는 드로네다론이라는 명칭으로 공지된 2-(n-부틸)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란이다. 하기 화학식 D의 드로네다론은 자유 염기 형태로 또는 염 형태로, 특히 2-(n-부틸)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란의 히드로클로라이드 염의 형태로 제공될 수 있다.
<화학식 D>
드로네다론은 심장 부정맥 적응증에 활성 성분으로 특히 유용한 것으로 판명되어 있다.
현재, 자유 염기 형태의 드로네다론은 벤조푸란 환 시스템, 2-부틸-5-니트로벤조푸란을 포함하는 주요 중간체를 통해 EP 0 471 609 B1에 기재된 방법에 따라서 합성된다. 당해 합성 방법에서, 중간체 2-부틸-5-니트로벤조푸란은 하기 반응식 1에 따라 3 위치에서 관능화되어야 하고 5 위치에서 전환되어야 한다. 구체적으로, 2-부틸-5-니트로벤조푸란의 5 위치에 함유된 니트로기는 -NO2의 환원에 의해 -NH2를 수득하고, 이어서 술포닐화에 의해 메탄술폰아미드로 전환되어야 한다.
<반응식 1>
이러한 유형의 공정의 기술적 실시의 복잡성은 수율, 안전성 (수소 및 메실화 도중 알킬화 시약의 사용) 및 환경 (프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 단계 도중 이온 또는 알루미늄 염의 발생)의 면에서 문제가 되고 해로운 것으로 판명되어 있다.
따라서 출원인 회사는, 상기 화학식 I의 분자의 합성을 수행하기 위하여, 바람직하게는 벤조푸란 환 시스템의 2, 3 및 5 위치에서 이미 관능화되고 유리하게는 2 및 5 위치에서 이미 적절하게 관능화된 벤조푸란이 관여하고, 따라서 기술적 곤란성을 회피하면서도 이러한 합성 방법의 생산 공정과 관련된 비용, 독성, 안전성 및 환경에 대한 관점의 제약을 가능한 최선으로 충족시키는 신규 합성 경로를 찾아왔다.
따라서 출원인 회사는 본 발명에 이르러, α,β-불포화 케톤과 탁월한 위치 선택성(regioselectivity)을 나타내는 p-퀴논이 관여하고 무시할 만한 정도의 하기 화학식 E의 인돌이 형성되는 네니체스쿠(Nenitzescu) 반응 단계를 포함하는, 화학식 I의 케토벤조푸란 유도체, 특히 상기 화학식 D의 드로네다론 및 그의 히드로클로라이드 염의 신규한 합성 방법을 발견하였다.
<화학식 E>
이러한 결과는 네니체스쿠 반응의 위치 선택성이 사용된 퀴논이민의 장애(hindrance)에 의해 조절되기에 더더욱 놀랍고; 저해기(hindering group)를 함유하는 퀴논이민은 반응을 경로 A로 지향시키며, 한편 낮은 장애의 기는 반응을 경로 B와 같이 동등하게 잘 경로 A로 지향시켜 생성물의 혼합물을 생성시킬 것으로 기대할 수 있을 것이다.
제1 측면에 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 케토벤조푸란 유도체를 대상으로 하고:
<화학식 I>
상기 식에서,
G1은 선형 또는 분지형 알킬 기 (i), 유리하게는 C1-C8 알킬 기, 보다 더 유리하게는 C1-C4 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 기 등, 할로알킬 기 (ii), 시클로알킬 기 (iii), 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기 (iv), 알켄 기 (v) 또는 알킨 기 (vi)를 나타내고; 유리하게는, G1은 알킬 기를 나타내고 보다 더 유리하게는 G1은 n-부틸 기를 나타내고;
G3은 (i) -NHSO2Rc 기 또는 (ii) -NHRc 기를 나타내고, 여기서 Rc는 (a) 선형 또는 분지형 알킬 기, 유리하게는 C1-C8 알킬 기, 보다 더 유리하게는 C1-C4 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 기 등, (b) 시클로알킬 기 또는 (c) 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기를 나타내고; 유리하게는, G3은 -NHSO2알킬 기 또는 -NHSO2아릴 기를 나타내고; 보다 더 유리하게는, G3은 -NHSO2CH3 기를 나타내고;
G5는 할로겐 원자 또는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 또는 -알킬렌아미노알킬 기를 나타내고; 유리하게는, G5는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 -알킬렌아미노알킬 기로부터 선택되고; 유리하게는, Rb는 3-(디(n-부틸)아미노)프로필 기를 나타내고;
Ra는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 알콕시알킬 기로부터 선택된 치환기를 나타내고; 유리하게는, Ra는 수소 원자, 할로겐 원자 및 알킬 기로부터 선택된 치환기를 나타내고;
na는 0, 1, 2, 3 또는 4인 지수이고,
상기 케토벤조푸란 유도체는 산 (i), 염기 (ii), 산 또는 염기와의 부가염 (iii), 수화물 (iv) 또는 용매화물 (v) 형태이고, 드로네다론, 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 수화물은 제외된다.
구체적 측면에 따라서, 하기 화합물들은 제외된다:
- 3-[4-(2-{디(n-부틸)아미노}에톡시)벤조일]-2-(n-부틸)-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 5-(n-부틸술폰아미도)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-(n-부틸)벤조푸란;
- 2-페닐-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-이소프로필-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 톨루엔술포네이트;
- 2-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-3-메틸-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 히드로클로라이드;
- 3-[4-(5-{디(n-부틸)아미노}펜톡시)벤조일]-2-(n-부틸)-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-에틸-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 디옥살레이트;
- 3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-(n-프로필)-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 3-[4-(3-{디에틸아미노}프로폭시)벤조일]-2-(n-부틸)-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 2-(n-부틸)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)-3,5-디(tert-부틸)벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 옥살레이트;
- 2-(n-부틸)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)-3,5-디메틸벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 헤미옥살레이트;
- 3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-(n-부틸)-5-(톨릴술폰아미도)벤조푸란 히드로겐 푸마레이트.
제2 측면에 따라서, 본 발명은 산 (i), 염기 (ii), 산 또는 염기와의 부가염 (iii), 수화물 (iv) 또는 용매화물 (v) 형태의 케토벤조푸란 유도체, 유리하게는 드로네다론 또는 그의 히드로클로라이드 염의 합성 방법을 대상으로 하고, 상기 케토벤조푸란 유도체는 하기 화학식 I
<화학식 I>
[상기 식에서,
G1은 선형 또는 분지형 알킬 기 (i), 유리하게는 C1-C8 알킬 기, 보다 더 유리하게는 C1-C4 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 기 등, 할로알킬 기 (ii), 시클로알킬 기 (iii), 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기 (iv), 알켄 기 (v) 또는 알킨 기 (vi)를 나타내고; 유리하게는, G1은 알킬 기를 나타내고 보다 더 유리하게는 G1은 n-부틸 기를 나타내고;
G3은 (i) -NHSO2Rc 기 또는 (ii) -NHRc 기를 나타내고, 여기서 Rc는 (a) 선형 또는 분지형 알킬 기, 유리하게는 C1-C8 알킬 기, 보다 더 유리하게는 C1-C4 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 기 등, (b) 시클로알킬 기 또는 (c) 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기를 나타내고; 유리하게는, G3은 -NHSO2알킬 기 또는 -NHSO2아릴 기를 나타내고; 보다 더 유리하게는, G3은 -NHSO2CH3 기를 나타내고;
G5는 할로겐 원자 또는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 또는 -알킬렌아미노알킬 기를 나타내고; 유리하게는, G5는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 -알킬렌아미노알킬 기로부터 선택되고; 유리하게는, Rb는 3-(디(n-부틸)아미노)프로필 기를 나타내고;
Ra는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 알콕시알킬 기로부터 선택된 치환기를 나타내고; 유리하게는, Ra는 수소 원자, 할로겐 원자 및 알킬 기로부터 선택된 치환기를 나타내고;
na는 0, 1, 2, 3 또는 4인 지수이다]이고,
상기 방법은
- 하기 화학식 II의 엔아미논 중간체 Y-G2
<화학식 II>
[상기 식에서, G1 및 G5 기, 치환기 Ra 및 지수 na는 상기 정의된 바와 같고 G2 기는
o -NH-(CH2)nb-NHY 기 {이 경우 화학식 II의 상기 엔아미논은 화학식 Y-NH-(CH2)nb-NHY가 되고,
여기서 nb는 1 내지 10의 정수를 나타내고, 유리하게는 nb는 1 내지 5의 정수를 나타내고 보다 더 유리하게는 nb는 2 또는 4이고 여기서 Y는 하기 정의된 바와 같은 화학식을 갖고
(여기서 G1 및 G5 기, 치환기 Ra 및 지수 na는 상기 정의된 바와 같음); 유리하게는, -NH-(CH2)nb-NHY 기는
로부터 선택된다}
및
o -NRdRe 기 {이 경우 화학식 II의 상기 엔아미논은 화학식 Y-NRdRe가 되고, 여기서 Rd 및 Re는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소 원자, 알킬 기 및 아릴 기로부터 선택되고, 상기 아릴 및 알킬 기는 임의로 치환되고; 유리하게는, Rd는 수소 원자이고 Re는 알콕시알킬 또는 알킬 기에 의해 치환된 아릴 기이고; 유리하게는, Re는 tert-부틸 또는 -C6H4-OCH3 기이거나, Rd 및 Re는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성한다}
로부터 선택된 기를 나타낸다]와
- 화학식 III의 p-퀴논 중간체
<화학식 III>
[상기 식에서, G4 기는 (i) =NSO2알킬 기, (ii) =NSO2아릴 기 및 (iii) =NRc 기로부터 선택되고, 여기서 Rc는 수소, 알킬 기, 아릴 기 및 할로알킬 기로부터 선택되고; 유리하게는, G4 기는 =NSO2알킬 기를 나타내고; 보다 더 유리하게는, G4 기는 =NSO2CH3 기를 나타낸다]와의 네니체스쿠 반응을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 염기의 형태 또는 유기 또는 무기 산과의 제약상 허용되는 부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가 염은 본 발명에 포함된다. 이들 염은 제약상 허용되는 산을 사용하여 제조될 수 있지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염도 또한 본 발명에 포함된다.
염의 형태의 화학식 I의 화합물의 예로서, 옥살레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 술파메이트, 포스페이트, 니트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파모에이트, 숙시네이트, 헥사메이트, 비스메틸렌살리실레이트, 에탄디술포네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 신나메이트, 말델레이트, 시트라코네이트, 아스파르테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 이타코네이트, 글리콜레이트, p-아미노벤조에이트, 글루타메이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 테오필린아세테이트 염 및 아미노산으로부터 형성된 염, 예컨대 리신 또는 히스티딘 염의 형태의 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태로, 즉 1개 이상의 물 분자와 또는 용매와의 조합물 또는 회합물(association)의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물은 또한 본 발명에 포함된다.
한 실시양태에 따라서, 본 발명의 대상은 특히 하기에 나타낸 화학식 I'의 케토술폰아미도벤조푸란 유도체의 합성 방법이고:
<화학식 I'>
상기 식에서,
G1은 선형 또는 분지형 알킬 기 (i), 유리하게는 C1-C8 알킬 기, 보다 더 유리하게는 C1-C4 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 기 등, 할로알킬 기 (ii), 시클로알킬 기 (iii), 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기 (iv), 알켄 기 (v) 또는 알킨 기 (vi)를 나타내고; 유리하게는, G1은 알킬 기를 나타내고 보다 더 유리하게는 G1은 메틸 또는 n-부틸 기를 나타내고/내거나;
Ra는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 알콕시알킬 기로부터 선택되고; 유리하게는, Ra는 수소 원자, 할로겐 원자 및 알킬 기로부터 선택되고; 보다 더 유리하게는, Ra는 수소 원자를 나타내고/내거나,
na는 0, 1, 2, 3 또는 4이고/이거나,
Rb는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 또는 -알킬렌아미노알킬 기를 나타내고; 유리하게는, Rb는 수소 원자, 알킬 또는 할로알킬 기 및 -알킬렌아미노알킬 기로부터 선택되고; 유리하게는, Rb는 -알킬렌-NRR'기 또는 -알킬렌-N+HRR'Z-기로부터 선택된 -알킬렌아미노알킬 기를 나타내고, 여기서 Z-는 상기 정의된 바와 같은 상기 염의 반대음이온이고; 유리하게는, Z-는 Cl- 반대음이온이고; 여기서 R 및 R'는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소 원자, 아릴 기 및 알킬 기로부터 선택되고; 유리하게는, R 및 R'는 동일하고/하거나 R 및 R'는 알킬로부터 선택되고; 보다 더 유리하게는, R 및 R'는 각각 n-부틸 기를 나타내고,
유리하게는 -알킬렌-NRR'기 및 -알킬렌-N+HRR'기는 각각 -(C1-C5)알킬렌-N[(C1-C5)알킬]2 기 및 -(C1-C5)알킬렌-N+H[(C1-C5)알킬]2Z-기를 나타내고, 여기서 Z는 상기 정의된 바와 같고 여기서 -(C1-C5)알킬렌-은 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타내고 -(C1-C5)알킬 기는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, (i) -C1알킬 기, 예를 들어 메틸기, (ii) -C2알킬 기, 예를 들어 에틸기, (iii) -C3알킬 기, 예를 들어 n-프로필기 또는 이소프로필기, (iv) -C4알킬 기, 예를 들어 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 기, 또는 (v) -C5알킬 기, 예를 들어 n-펜틸 또는 이소펜틸 기를 나타내고,
보다 더 유리하게는, Rb는 -(CH2)3N[(CH2)3CH3]2 기 또는 -(CH2)3N+H[(CH2)3CH3]2 Cl-기를 나타내고/내거나,
Rc는 알킬 기 또는 아릴 기를 나타내고; 유리하게는, Rc는 메틸 또는 페닐 기이고,
상기 방법은
·화학식 II'의 중간체 Y'-G2
<화학식 II'>
[상기 식에서, G1, Ra 및 Rb 기 및 지수 na는 상기 정의된 바와 같고 G2 기는 (i) -NH-(CH2)nb-NHY'기 {여기서 nb는 1 내지 10의 정수, 유리하게는 1 내지 5의 정수를 나타내고; 보다 더 유리하게는, nb는 2 또는 4이고; Y'는 상기 정의된 화학식 II'의 분자의 부분을 나타낸다}, 및 (ii) -NRdRe 기 {여기서 Rd 및 Re는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소 원자, 아릴 기 및 알킬 기로부터 선택되고, 그 중 적어도 하나는 수소 원자이고; 유리하게는, Rd는 수소 원자이고 Re는 임의로 치환된 아릴 기 또는 알킬 기이고; 유리하게는, Re는 tert-부틸기이거나; Rd 및 Re는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성한다}로부터 선택된다]와
·화학식 III'의 중간체
<화학식 III'>
[상기 식에서, Rc는 상기 정의된 바와 같고; 유리하게는, Rc는 메틸 또는 페닐 기이다]와의 네니체스쿠 반응을 포함한다.
한 실시양태에 따라서, 화학식 II'의 중간체의 G2 기는 -NH-tert-부틸 또는
기를 나타낸다.
제3 측면에 따라서, 본 발명은 또한 합성 중간체, 특히 화학식 II의 엔아미논 (여기서 G1, G2, G5, Ra 및 na는 상기 정의된 바와 같음) 및 화학식 V의 디케톤 (여기서 G1, G5, Ra 및 na는 상기 정의된 바와 같음)을 대상으로 한다.
<화학식 II>
<화학식 V>
본 발명에 따라서, 합성 중간체는, 화학식 II의 엔아미논 [여기서 G1, G2, Ra 및 na는 청구항 4 또는 청구항 5에 정의된 바와 같고 G5는 할로겐 원자 또는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 수소 원자, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 또는 -알킬렌아미노알킬 기를 나타낸다];
및 화학식 V의 디케톤 [여기서 G1, Ra 및 na는 청구항 4 또는 청구항 5에 정의된 바와 같고 G5는 할로겐 원자 또는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 또는 -알킬렌아미노알킬 기를 나타낸다]으로부터 선택된다.
<화학식 II>
<화학식 V>
본 발명의 맥락에서 및 달리 본문에 언급되지 않는 한:
- 벤조푸란 환 시스템의 위치의 번호 매김은 하기 방법으로 행해진 바와 같다는 것으로 이해되고:
- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하는 것으로 이해되고;
- 알킬 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 포화 및 선형 또는 분지형 지방족 기를 의미하는 것으로 이해된다 (-( C 1 - C 5 ) 알킬로 약기). 예로서, (i) -C 1 알킬 기로서, 메틸기, (ii) - C 2 알킬 기로서, 에틸기, (iii) - C 3 알킬 기로서, n-프로필기 및 이소프로필기, (iv) - C 4 알킬 기로서, n-부틸기, 이소부틸기 및 tert-부틸기, 및 (v) -C 5 알킬 기로서, n-펜틸기 및 이소펜틸 기를 들 수 있고;
- 할로알킬 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 상기 정의된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, -할로(C 1 -C 5 )알킬 기를 들 수 있고, 여기서 (C1-C5)알킬은 상기 정의된 바와 같고, 예를 들어 트리플루오로메틸기 (-CF3로 약기) 및 -CH2-CF3기 등이고;
- 알킬렌기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 상기 정의된 바와 같은 포화 및 선형 또는 분지형 이가 알킬 기 (-( C 1 - C 5 ) 알킬렌-으로 약기) 또는 -(CH2)1 내지 5-를 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 메틸렌 (또는 -CH2-), 에틸렌 (또는 -CH2-CH2-) 또는 프로필렌 (-CH2-CH2-CH2- 또는 -C(CH3)2-) 라디칼을 들 수 있고;
- 알콕시기는 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로 이해되고 여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. 예로서, -O-( C 1 - C 5 ) 알킬 또는 -( C 1 - C 5 )알콕시 기, 특히, (i) -O-C 1 알킬 기로서, -O-메틸기, (ii) -O-C 2 알킬 기로서, -O-에틸기, (iii) -O-C 3 알킬 기로서, -O-프로필기 및 -O-이소프로필기, (iv) -O-C 4 알킬 기로서, -O-부틸기, -O-이소부틸기 및 -O-tert-부틸기, 및 (v) -O-C 5 알킬 기로서, -O-펜틸기, -O-이소펜틸기 및 -O-네오펜틸 기를 들 수 있고;
- 아릴옥시기는 -O-아릴 라디칼을 의미하는 것으로 이해되고 여기서 알릴기는 하기 정의된 바와 같고;
- 아릴 기는 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 사이클릭기를 의미하는 것으로 이해된다. 아릴 기의 예로서, 페닐기 (Ph로 약기), 나프틸기 또는 -C6H4-알킬 기 (여기서 알킬 라디칼은 상기 정의된 바와 같고, 방향족 환 시스템의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있음)를 들 수 있다. -C6H4-알킬 기로서, -C6H4-CH3 기를 들 수 있고 여기서 CH3 기는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있고;
- 아릴알킬 기는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 알킬 기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 아릴 기를 의미하는 것으로 이해된다. 유리하게는, -알킬아릴 라디칼이 관련된다. 예를 들어, 벤질, 즉 -CH2-Ph 라디칼을 들 수 있고;
- 알콕시알킬 기는 화학식 - 알킬렌 -O- 알킬의 라디칼을 의미하는 것으로 이해되고, 여기서 동일한 탄소수를 포함하거나 동일한 탄소수를 포함하지 않는 알킬 및 알킬렌 기는 상기 정의된 바와 같다. 예로서, -( C 1 - C 5 ) 알킬렌 -O-( C 1 - C 5 )알킬 기를 들 수 있고 여기서 -(C1-C5)알킬렌- 및 또는 -(C1-C5)알킬은 상기 정의된 바와 같고;
- 헤테로아릴 기는 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 포함하고 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 사이클릭기를 의미하는 것으로 이해되고, 상기 헤테로원자는, 이들이 2개인 경우 서로 독립적으로 동일하거나 상이하도록, 또는 이들이 3개인 경우 서로 독립적으로 동일하거나 상이하도록, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택될 수 있다. 피리딜, 푸라닐 또는 피롤릴 기를 들 수 있다.
- 시클로알킬 기는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 사이클릭 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되고, 또한 -( C 3 - C 6 ) 시클로알킬로 약기된다. 예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기를 들 수 있고;
- 헤테로시클로알킬은 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 포함하고 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 및 임의로 분지형 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되고, 상기 헤테로원자는, 이들이 2개인 경우 서로 독립적으로 동일하거나 상이하도록, 또는 이들이 3개인 경우 서로 독립적으로 동일하거나 상이하도록, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택될 수 있다. 특히 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리닐 또는 1,1-디옥시도테트라히드로티에닐 기를 들 수 있다.
- 알킬렌아미노알킬 기는 화학식 -알킬렌-N-(알킬)2의 기를 의미하는 것으로 이해되고, 여기서 동일한 탄소수를 포함하거나 동일한 탄소수를 포함하지 않는 알킬렌 및 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. 2개의 알킬 기는 서로에 대해 상이한 탄소수를 포함할 수 있다. 예로서, -( C 1 - C 5 ) 알킬렌 -N[( C 1 - C 5 ) 알킬 ] 2 기를 들 수 있고, 여기서 -(C1-C5)알킬렌- 및 또는 -(C1-C5)알킬은 상기 정의된 바와 같다. 유리하게는 -(CH2)3N[(CH2)3CH3]2 기를 들 수 있고;
- 알켄기는 화학식 -CnH2n의 기를 의미하는 것으로 이해되고, 여기서 n은 2 이상의 자연수이고, 당해 기는 선형 또는 분지형일 수 있고 그의 탄소 원자의 둘 사이에 하나 이상의 공유 이중 결합의 존재를 특징으로 하고; 에틸렌기 또는 부트-1,3-디엔기를 들 수 있고;
- 알킨 기는 화학식 -CnH2n -2의 기를 의미하는 것으로 이해되고, 여기서 n은 2 이상의 자연수이고, 당해 기는 선형 또는 분지형일 수 있고 그의 탄소 원자의 둘 사이에 하나 이상의 공유 삼중 결합의 존재를 특징으로 한다. 아세틸렌기 또는 부트-1-인기 또는 디메틸아세틸렌기를 들 수 있다.
한 실시양태에 따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 상기 케토벤조푸란 유도체에서:
·G1은 C1-C8 알킬 기를 나타내고/내거나;
·G3은 -NHSO2알킬 기 및 -NHSO2아릴 기로부터 선택된 -NHSO2Rc 기를 나타내고/내거나;
·Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 기를 나타내고/내거나;
·G5는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 -알킬렌아미노알킬 기로부터 선택되고/되거나,
·Ra는 수소 원자, 할로겐 원자 및 알킬 기로부터 선택된 치환기를 나타내고/내거나,
·na는 1 또는 4인 지수이다.
또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 상기 케토벤조푸란 유도체에서:
·G1은 n-부틸 기를 나타내고/내거나;
·G3은 -NHSO2CH3 기를 나타내고/내거나,
·G5는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 3-(디(n-부틸)아미노)프로필 기를 나타내고/내거나;
·Ra는 수소 원자로부터 선택된 치환기를 나타내고 na는 4인 지수이다.
또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명에 따른 방법은 다음과 같은 화학식 I의 케토벤조푸란 유도체의 합성을 가능하게 한다:
·G1은 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기를 나타내거나;
·G1은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내거나;
·G1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 기를 나타내거나;
·G1은 n-부틸 기를 나타내고/내거나;
·G3은 (i) -NHSO2Rc 기 또는 (ii) -NHRc 기를 나타내고, 여기서 Rc는 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기를 나타내거나;
·G3은 (i) -NHSO2Rc 기 또는 (ii) -NHRc 기를 나타내고, 여기서 Rc는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내거나;
·G3은 (i) -NHSO2Rc 기 또는 (ii) -NHRc 기를 나타내고, 여기서 Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 기를 나타내거나;
·G3은 -NHSO2CH3 기를 나타내거나;
·G3은 -NHSO2아릴 기를 나타내고/내거나;
·G5는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 -알킬렌아미노알킬 기로부터 선택되거나;
·G5는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 3-(디(n-부틸)아미노)프로필 기를 나타내고/내거나;
·Ra는 수소 원자, 할로겐 원자 및 알킬 기로부터 선택된 치환기를 나타내거나;
·Ra는 수소를 나타내고/내거나;
·na는 1, 2, 3 또는 4인 지수이거나;
·na는 1 또는 4인 지수이다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에 따라서, 상기 엔아미논 중간체 Y-G2의 G2 기는 -NH-(CH2)nb-NHY 기로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서
·nb는 1 내지 5의 정수를 나타내거나;
·nb는 2 또는 4이다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에 따라서, G2 기는
로부터 선택된다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에 따라서, 상기 엔아미논 중간체 Y-G2의 G2 기는 -NRdRe 기로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서:
(i) Rd는 수소 원자이고 Re는 알콕시알킬 또는 알킬 기에 의해 치환된 아릴 기이거나 Re는 tert-부틸 또는 -C6H4-OCH3 기이거나,
(ii) Rd 및 Re는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성한다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에 따라서, 화학식 III의 상기 중간체의 G4 기는 =NSO2알킬 기 또는 =NSO2CH3 기를 나타낸다.
한 실시양태에 따라서, 화학식 II의 엔아미논 중간체는 다음과 같은 화합물이다:
·G1은 알킬 기를 나타내거나;
·G1은 - C 4 알킬 기를 나타내거나;
·G1은 n-부틸 기를 나타내고/내거나;
·G5는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 아릴, 아릴알킬, 알킬렌아미노알킬 및 헤테로아릴 기로부터 선택되거나,
·G5는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 페닐 또는 -C6H4-알킬 기를 나타낸다.
한 실시양태에 따라서, 화학식 II의 엔아미논 중간체는 화학식 Y-NH-(CH2)nb-NHY의 화합물이고, 여기서:
·nb는 1 내지 10의 정수를 나타내거나,
·nb는 1 내지 5의 정수를 나타내거나,
·nb는 2, 3 또는 4를 나타내고;
·Y는 하기 정의된 바와 같은 화학식
(여기서 G1 및 G5 기, 치환기 Ra 및 그의 지수 na는 상기 정의된 바와 같음)을 갖거나;
·Y는 
으로부터 선택된다.
한 실시양태에 따라서, 화학식 II 또는 II'의 엔아미논 중간체는 하기 화학식 II'a, II'b, II'c 및 II'd의 화합물로부터 선택된 화합물이다.
<화학식 IIa'>
<화학식 IIb'>
<화학식 IIc'>
<화학식 IId'>
화학식 II'b 및 II'd의 화합물이 특히 유리하다.
한 실시양태에 따라서, 화학식 V의 디케톤 중간체는 다음과 같은 화합물이다:
·G1은 알킬 기를 나타내거나,
·G1은 - C 4 알킬 기를 나타내거나,
·G1은 n-부틸 기를 나타내고/내거나;
·G5는 할로겐 원자 또는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 알킬, 아릴알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 또는 -알킬렌아미노알킬 기를 나타내되, 단, -OCH3 및 -CH2C6H5 기는 제외되거나,
·G5는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 -알킬렌아미노알킬 기로부터 선택되거나,
·G5는 -O(CH2)3-N(C4H9)2 기를 나타낸다.
한 실시양태에 따라서, 화학식 V의 디케톤 중간체는 하기 화학식 Va의 화합물이다.
<화학식 Va>
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에 따라서, G5는, 본 발명에 따른 화학식 I 및/또는 II 및/또는 V의 화합물에서:
·불소 원자; 또는
·-ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는
o 수소 원자,
o 메틸기,
o 페닐기,
o 벤질기, 또는
o -(C1-C5)알킬렌-N[(C1-C5)알킬]2 기 또는 -(C1-C5)알킬렌-N+H[(C1-C5)알킬]2 기를 나타내고, 여기서 -(C1-C5)알킬렌-은 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타내고 -(C1-C5)알킬 기는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, (i) -C1알킬 기, 예를 들어 메틸기, (ii) -C2알킬 기, 예를 들어 에틸기, (iii) -C3알킬 기, 예를 들어 n-프로필기 또는 이소프로필기, (iv) -C4알킬 기, 예를 들어 n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 기, 또는 (v) -C5알킬 기, 예를 들어 n-펜틸 또는 이소펜틸 기를 나타내고,
유리하게는, -ORb는 -O(CH2)3-N(n-부틸)2 기를 나타낸다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에 따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 케토벤조푸란은 다음을 특징으로 한다:
·G5기는 불소 원자 또는 -OH, -OCH3, -OC6H5, -O-CH2-C6H5 및 -O(CH2)3-N(nBu)2 기로부터 선택되고/되거나,
·G1기는 nBu기를 나타내고/내거나,
·G3기는 -NHS(O)2CH3 및 -NHS(O)2C6H5 기로부터 선택되고/되거나,
·Ra기는 수소이고 지수 na는 4를 나타낸다.
한 실시양태에 따라서, 본 발명에 따른 화학식 II의 엔아미논은 다음을 특징으로 한다:
·G5기는 불소 원자 또는 -OH, -OCH3, -OC6H5, -O-CH2-C6H5 및 -O(CH2)3-N(nBu)2 기로부터 선택되고/되거나,
·G1기는 nBu기를 나타내고/내거나,
·G2 기는 (i) -NH-(CH2)nb-NHY 기 {여기서 nb는 1 내지 10의 정수, 유리하게는 1 내지 5의 정수를 나타내고; 보다 더 유리하게는, nb는 2 또는 4를 나타내고; Y는 화학식 II의 분자의 부분을 나타낸다}, 및 (ii) -NRdRe 기 {여기서 Rd 및 Re는 상기 정의된 바와 같고, 그 중 적어도 하나는 수소 원자이고; 유리하게는, Rd는 수소 원자이고 Re는 아릴 기, 유리하게는 임의로 치환된 페닐기, 또는 알킬 기이다}로부터 선택되고; 보다 더 유리하게는, G2는 -NH-tert-부틸 또는
기를 나타내고/내거나,
·Ra기는 수소이고 지수 na는 4를 나타낸다.
한 실시양태에 따라서, 본 발명에 따른 화학식 V의 화합물은 다음을 포함한다:
·G5기는 불소 원자 또는 -OH, -OCH3, -OC6H5, -O-CH2-C6H5 및 -O(CH2)3-N(nBu)2 기로부터 선택되고/되거나,
·G1기는 nBu기를 나타내고/내거나,
·Ra기는 수소이고 지수 na는 4를 나타낸다.
한 실시양태에 따라서, 본 발명에 따른 화학식 V의 디케톤은 다음을 특징으로 한다:
·Ra 및 na는 상기 정의된 바와 같고;
·G1은 알킬 기를 나타내고; 유리하게는, G1은 - C 4 알킬 기를 나타내고; 보다 더 유리하게는, G1은 n-부틸 기를 나타내고;
·G5는 할로겐 원자 또는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 수소 원자, 알킬, 아릴알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 또는 -알킬렌아미노알킬 기를 나타내되, 단, 불소 원자 및 -OH, -OCH3 및 -CH2C6H5 기는 제외되고; 유리하게는, G5는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 -알킬렌아미노알킬 기로부터 선택되고; 보다 더 유리하게는, G5는 -O(CH2)3-N(C4H9)2 기를 나타낸다.
하기 반응식 2 및 3은 각각 본 발명에 따른 화학식 I의 케토벤조푸란, 특히 화학식 I'의 케토벤조푸란의 합성에 관한 것이다.
<반응식 2>
이들 합성은 반응식 2에서 화학식 V의 디케톤 (여기서 Ra, na, G1 및 G5는 상기 정의된 바와 같음)의 제조 및 반응식 3에서 화학식 V'의 디케톤 (여기서 G1 및 Rb는 상기 정의된 바와 같음)의 제조를 필요로 한다. 화학식 V의 디케톤, 특히 화학식 V'의 디케톤의 합성은 시판되는 화합물, 예컨대 4-히드록시아세토페논으로부터, 및 당업자에게 공지된 화학 반응에 따라 수행할 수 있다.
<반응식 3>
제1 단계는 화학식 V의 상기 디케톤 및 특히 화학식 V'의 디케톤과 루이스 산 (LA로 약기)과의 착물을 형성하는 것으로 구성될 수 있고, 후자는 임의로 용매와 예비착화된 형태로 반응 매질 내에 도입된다. 그 다음 반응식 2 및 3에 각각 나타낸 바와 같이, 상기 루이스 산 (LA로 약기)과의 화학식 IV 또는 IV'의 케토에놀 착물을 수득한다 (여기서 G1, Ra, na, nb 및 G5는 화학식 V 또는 V'의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음).
예를 들어, 본 발명에 따른 루이스 산으로서, BF3 및 티타늄 이소프로폭시드 (Ti(OiPr)4)를 들 수 있다. 유리하게는, 루이스 산 BF3은 BF3·Et2O 착물의 형태로 사용된다.
화학식 V 또는 V'의 디케톤과 상기 루이스 산과의 당해 착물형성은 일반적으로 비양성자성 용매 중에서 실시되고 주위 온도에서 수행할 수 있다. 일반적으로 이는 완료되기 위해서 대략 20시간 지속되지만 반응은 모든 디케톤이 소멸될 경우 중지될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 당해 착물형성 단계에 적절한 비양성자성 용매로서, 디클로로메탄 및 톨루엔을 들 수 있다.
후속적으로 제2 단계는 반응식 2에 대해서는 화학식 II의 엔아미논 및, 반응식 3에 대해서는 화학식 II'의 엔아미논을 형성하는 것으로 구성된다 (여기서 G2, G1, Ra, Rb, na 및 G5는 상기 정의된 바와 같음).
화학식 II 또는 II'의 상기 엔아미논의 형성은 친핵성 아민 G2-H의 화학식 IV 또는 IV'의 착화된 케토에놀 각각에 대한 1,4 친핵성 부가 반응, 이어서 제거에 의해 수행할 수 있다. 반응은 일반적으로 과잉의 친핵성 아민 G2-H를 사용하여 실시될 수 있고 주위 온도에서 수행할 수 있다. 일반적으로 이는 대략 20시간 지속된다.
제1 단계 및 제2 단계에 대한 또 다른 별법은 임의로 화학식 V 또는 V'의 상기 디케톤 및 적절한 산을 사전에 함께 제공하여 상응하는 케토에놀을 형성하도록 하고, 화학식 V 또는 V'의 디케톤 또는, 적절한 경우, 상기 산의 작용하에 형성된 케토에놀에 대한 1,4 친핵성 부가 반응에 의해, 형성된 물을 제거하면서, 친핵성 아민 G2-H를 반응시키는 것으로 구성될 수 있다. 이렇게 형성된 물은 이를 딘 앤드 스타크 (Dean and Stark) 장치를 사용하여 적절한 반응 용매와 함께 공비 증류에 의해 제거함으로써 또는 이를 탈수제로 트래핑함으로써 반응 매질로부터 탈리(withdrawn)시켜, 반응이 각각 화학식 II 및 II'의 엔아미논의 형성으로 지향하도록 하여야 한다. 당해 별법은 화학식 V 및 V'의 중간체 각각으로부터 단일 단계로 화학식 II 및 II'의 중간체를 합성할 수 있다는 이점을 가진다.
적절한 산으로서, 파라-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 황산 및 염산을 들 수 있다.
적절한 탈수제로서, MgSO4, CaCl2 및 실리카겔을 들 수 있다.
사용될 수 있고 둘 다 화학식 II 또는 II'의 엔아미논을 생성시키는 두 합성 별법에 따르면, 아민 G2-H는, 예를 들어 부틸렌디아민, t-부틸아민, p-아니시딘 및 에틸렌디아민일 수 있지만, G2 기가 상기 정의된 바와 같은 모든 다른 아민이 적합할 수 있다. 이들은 1급 또는 2급 아민 G2-H일 수 있다. 유리하게는, t-부틸아민 또는 p-아니시딘이 관련된다.
당해 제2 단계 또는 제1 및 제2 단계에 대한 별법을 위한 반응 용매로서, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴 및 모노클로로벤젠을 들 수 있다.
동시에, 화학식 I의 합성 방법의 경우 (i) 화학식 III의 p-퀴논 (여기서 G4는 상기 정의된 바와 같음), 및 화학식 I'의 합성 방법의 경우 (ii) 화학식 III'의 p-퀴논 (여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같음)을 화학식 I의 합성 방법의 경우 (i') 화학식 VI의 페놀 (여기서 G3은 상기 정의된 바와 같음), 및 화학식 I'의 합성 방법의 경우 (ii') 화학식 VI'의 페놀 (여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같음)을 각각 산화시킴으로써 수득한다. 유리하게는, 당해 산화는 일반적으로 아세트산 중 산화망간 (MnO2)의 존재하에, 당업자에게 주지된 절차에 따라 수행한다.
후속적으로 네니체스쿠 반응이 화학식 III 또는 III'의 p-퀴논 중간체와 화학식 II 또는 II'의 엔아미논 중간체 사이에서 각각 실시된다. 당해 네니체스쿠 반응은, 예를 들어 반응물 및 반응 용매로서 빙초산 중에서, 및/또는 주위 온도에서 실시될 수 있다. 반응은 수분 후, 사실상 심지어는 수초 후 전환되므로 매우 신속한 것으로 판명될 수 있다. 일반적으로, 반응은 등몰 방식으로 수행되고: 적어도 화학식 III 또는 III'의 p-퀴논의 몰 만큼을 각각 적어도 화학식 II 또는 II'의 엔아미논의 몰 만큼과 반응시킨다. 이량체 형태로 화학식 II 또는 II'의 엔아미논을, 예를 들어 화학식 II'b 또는 II'c의 엔아미논 등을 사용하는 경우, 반응은 화학식 III 또는 III'의 p-퀴논의 적어도 1 mol 당 화학식 II 또는 II'의 상기 엔아미논 적어도 0.5 mol을 사용하여 실시될 수 있다.
수득된 화학식 I 또는 I'의 케토벤조푸란을 후속적으로 결정화에 의해 정제할 수 있다. 당해 결정화는, 본 발명에 따른 화학식 I 또는 I'의 상기 케토벤조푸란을 히드로클로라이드 염의 형태로 수득하고자 하는 경우, 혼합물로부터, 예를 들어 이소프로판올/수성 HCl 등으로부터 실시될 수 있다. 별법으로, 결정화는, 본 발명에 따른 화학식 I 또는 I'의 상기 케토벤조푸란을 염기 형태로 수득하고자 하는 경우, 에테르 또는 이소프로판올로부터 또는 디이소프로필 에테르 n-헵탄 또는 MTBE/n-헵탄 혼합물로부터 실시될 수 있다.
한 별법은 화학식 IIx 또는 II'x의 이량체 형태의 화학식 II 또는 II'의 엔아미논을 각각 화학식 V 또는 V'의 디케톤으로부터 각각 하기 반응식 4a 또는 4b에 따라 합성하는 것으로 구성되고, 여기서 G1, G5, Rb 및 nb는 상기 정의된 바와 같다.
이를 위하여, 화학식 V 또는 V'의 디케톤을 산, 예를 들어 파라-톨루엔술폰산, 및 화학식 H2N(CH2)nbNH2의 디아민 (여기서 nb는 상기 정의된 바와 같음)과 함께 산 2 mol 및 아민 1 mol 당 디케톤 2 mol의 비로, 형성된 물을 제거하면서, 환류에서 제공하다. 따라서 예를 들어, 하기 정의된 화학식 II'b 또는 II'c의 이량체를 수득할 수 있다.
<반응식 4a>
<반응식 4b>
특히 유리한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 합성 방법은 특히, 하기 반응식 5에 따라, 염기, 수화물 또는 용매화물 형태로 또는 그의 염 중 하나의 형태로 화학식 D의 드로네다론의 합성을 가능하게 한다. 따라서 반응식 2, 3, 4a 및 4b에 관해 상기 기재된 모든 것, 특히 조작 조건은 또한 반응식 5에 적용된다.
<반응식 5>
따라서, 본 발명에 따른 방법의 특히 유리한 실시양태에 따르면:
ㆍ화학식 Vd의 디케톤으로부터 화학식 IVd의 착물의 합성을 위한 반응에 사용되는 루이스 산 (LA)은 BF3 또는 BF3·OEt2이고/이거나
ㆍ화학식 IVd의 케토에놀로부터 화학식 IId의 엔아미논의 합성을 위한 반응에 사용되는 G2-H는 t-부틸아민 및 p-아니시딘으로부터 선택되거나,
또는
ㆍ화학식 Vd의 디케톤으로부터, 예를 들어 화학식 II'b 또는 II'c의 엔아미논과 같은 화학식 IId의 엔아미논의 합성을 위한 반응에 사용되는 산은 파라-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 황산 및 염산으로부터 선택되고, 유리하게는 파라-톨루엔술폰산이고, 아민 G2-H는 1급 또는 2급 디아민으로부터 선택되고, 예를 들어 에틸렌디아민 및 부틸렌디아민 등이고, 상기 반응 동안 형성된 물은, 적절한 반응 용매와 함께 공비 증류에 의해 또는 탈수제를 사용한 트래핑에 의해, 유리하게는 적절한 반응 용매, 예를 들어 톨루엔과 함께 공비 증류에 의해 반응 매질로부터 탈리시키거나,
또는
ㆍ화학식 Vd의 디케톤으로부터 화학식 IId의 엔아미논의 합성을 위한 반응에서의 아민 G2-H는 p-아니시딘이고, 상기 반응 동안 형성된 물은, 적절한 반응 용매와 함께 공비 증류에 의해 또는 탈수제를 사용한 트래핑에 의해, 유리하게는 적절한 반응 용매, 예를 들어 톨루엔과 함께 공비 증류에 의해 반응 매질로부터 탈리시킨다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에 따라서, 화학식 I, I' 및 D의 케토벤조푸란을 생성시키는 네니체스쿠 반응에 화학식 II, II' 및 IId의 엔아미논 각각이 화학식 III, III' 및 IIId 각각과 함께 관여한다. 게다가, 이러한 네니체스쿠 반응은 유리하게는 빙초산을 사용하여 수행하고/하거나 반응은 유리하게는 주위 온도에서 수행한다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에 따라서, 수득된 화학식 I, I' 또는 D의 케토벤조푸란의 결정화 단계를 상기 방법의 종결시에 수행하여:
ㆍ이소프로판올/수성 HCl 혼합물로부터, 결과적으로 화학식 I, I' 또는 D의 케토벤조푸란 각각을 히드로클로라이드 염의 형태로 수득하거나,
ㆍ에테르로부터 또는 DIPE/n-헵탄 혼합물로부터 또는 MTBE/n-헵탄 혼합물로부터, 결과적으로 화학식 I, I' 또는 D의 케토벤조푸란을 순수 염기의 형태로 수득한다.
화학식 IIId의 퀴노니민은 당업자에게 공지된 반응에 따라 시판품으로부터 합성한다.
본 발명에 따른 방법은 특히 하기 이점을 나타낸다:
- 우수한 반응 수율;
- 수렴적(convergent) 합성;
- 제한된 수의 합성 단계;
- 기술적으로 수행하기가 용이한 단순 반응;
- 주요 오염 유출물이 없음;
- 특정의 산업 기기의 필요 없이 특히 수소화 단계의 필요 없이 벤조푸란의 5 위치에 아미노관능기가 수득되도록 하고;
- 용이하게 입수가능하고 저렴한 통상의 출발 물질 및 반응물.
본 발명을 이제 더 상세히 기재한다.
실시예
하기 절차 및 실시예는 드로네마론에 대한 중간체의 제조를 기재한다. 이들 절차 및 실시예는 제한적인 것이 아니며, 단지 본 발명을 설명하는 역할을 한다.
하기 절차 및 실시예에서:
- 질량 스펙트럼은 양성 전자분무 이온화 방식으로 플랫폼(Platform) LCZ 유형 (워터스(Waters)) 또는 ZQ 4000 유형 (워터스)의 사중극자 분광계 상에서 수행하고;
- NMR (핵 자기 공명) 스펙트럼은 푸리에(Fourier) 변환 분광계 (브루커((Bruker)) 상에서 300K의 온도에서 수행하고 (교환가능한 양성자는 기록되지 않음), 하기 표식은 다음을 의미한다: s = 단일선; d = 이중선; m = 다중선; br = 넓은; t = 삼중선; q = 사중선; quint = 오중선; sext = 육중선; Cq = 4급 탄소; d6-DMSO = 중수소화 디메틸 술폭시드; CDCl3 = 중수소화 클로로포름.
NMR 스펙트럼으로 하기 실시예에 따라 수득된 화합물의 구조를 확인한다.
하기 실시예에서, 하기 약어가 사용된다:
h: 시간
min: 분
eq: 당량
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DCM: 디클로로메탄
DIPE: 디이소프로필 에테르
MCH: 메틸시클로헥산
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
MEK: 메틸 에틸 케톤
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
AcOEt: 에틸 아세테이트
AT: 주위 온도 (대략 20℃ 내지 25℃)
M.p.: 융점
하기 일반적인 합성 반응식에서, 출발 화합물 및 반응물은, 그들의 제조 방법이 기재되지 않은 경우, 시판되는 것이거나 문헌에 기재되어 있거나 또는 기재되어 있거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 1: 4- 히드록시페닐메탄술폰아미드 ( VId )의 합성
4-아미노페놀 (10 g; 0.091 mol; 1 eq)을 20℃에서 피리딘 (7.67 ml; 0.095 mol; 1.05 eq)의 존재하에 메탄올 (100 ml)에 현탁시켰다. 메실 클로라이드 (7.16 ml; 0.091 mol; 1.05 eq)를 반응 매질에 서서히 도입하면, 이로써 오렌지색 그 다음 핑크색으로 변하였다. 메탄올을 반응이 완료되었을 때 (1시간 30분) 증발 건조시켜 제거하였다. 수득된 잔류물을 30분 동안 묽은 1N 염산 용액 (85.5 ml; 1.05 eq)으로 처리하였다. 형성된 핑크색 고체를 여과해 낸 다음 1N HCl (30 ml)로 세척한 후 에틸 아세테이트 (30 ml) 중 활성탄으로 처리하여 열 조건 하에 (45℃) 정제하였다. 수득된 고체를 1N HCl로 세척한 다음 진공 하에 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켰다. 수성액은 다량의 메실화 생성물을 함유하고 있기 때문에, 이들을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 상기와 같이 처리하였다. 10.4 g의 엷은 핑크색 분말인 술폰아미드.
4-히드록시페닐메탄술폰아미드의 단리 수율: 67 중량%.
실시예 2: N-(4- 옥소시클로헥사 -2,5- 디엔 -1- 일리덴 ) 메탄술폰아미드 ( IIId )의 합성
술폰아미드 (30 g; 0.16 mol; 1 eq)를 산화망간 (15.76 g; 0.179 mol; 1.12 eq)의 존재하에 35℃에서 아세트산 (450 ml; 15 V) 중에서 산화시켰다. 35℃에서 1시간 30분 동안 교반 후, 반응을 완료시키고 매질을 증발 건조시켰다. 수득된 흑색 고체를 디클로로메탄 (400 ml)에 녹였다. 형성된 망간염의 침전물을 여과해 낸 다음 DCM (400 ml)으로 세척하였다. 후속적으로 흑색의 유기상을 플로리실(Florisil)? (190 g)의 층을 통해 퍼콜레이션시켜 오렌지 색의 투명액을 수득하였다. 증발 후, 15%의 벤조퀴논을 포함하는 오렌지색 고체 (18.5 g)를 수득하고, 이를 20℃에서 에탄올 (20 ml)에 2회 현탁시키는 조작에 의해 제거하였다.
14.9 g의 오렌지색의 미세 분말인 N-(4-옥소시클로헥사-2,5-디엔-1-일리덴)메탄술폰아미드를 수득하였다.
N-(4-옥소시클로헥사-2,5-디엔-1-일리덴)메탄술폰아미드의 조 단리 수율: 62 중량%.
정제 후 수율: 50.2 중량%.
실시예 3: 디케톤 1-{4-[3-( 디부틸아미노 ) 프로폭시 ] 페닐 }헵탄-1,3- 디온 ( Vd )의 히드로클로라이드의 합성
4-히드록시아세토페논 (47.9 g, 0.35 mol, 1 eq)을 220 ml의 MEK에 용해시켰다. K2CO3 (53.5 g, 0.39 mmol, 1.1 eq)를 가하고 현탁액을 환류로 가열하였다. 3-클로로-N,N-디부틸프로필아민 (82 g, 0.40 mol, 1.15 eq)을 서서히 도입한 다음 반응 매질을 환류에서 유지시켰다. 반응이 완료되었을 때, MEK를 증류시켰다. 200 ml의 물 및 200 ml의 MTBE를 25℃에서 가하였다. 침전에 의한 분리를 실시하고 2개의 상을 탈리시켰다. 수성상을 MTBE로 역 추출한 다음 합해진 유기상을 200 ml의 1% 아세트산 수용액 이어서 200 ml의 5% NaCl 수용액으로 2회 세척하였다. 후속적으로 유기상을 농축하고 MTBE를 325 ml의 NMP로 대체하였다.
에틸 펜타노에이트 (58.1 ml, 0.39 mol, 1.1 eq)를 가하고 혼합물을 5℃에서 교반하였다. MeONa (57.5 g, 1.05 mol, 3 eq)를 조금씩 가한 다음 반응 매질을 20℃에서 유지하였다. 반응 말미에, 반응 매질을 5℃에서 37% HCl 용액 (104.9 g, 1.05 mmol, 3 eq)에 도입함으로써 가수분해를 수행하였다. 그 다음 가수분해된 매질을 150 ml의 물로 희석한 다음 200 ml의 AcOEt로 3회 추출하였다. 합해진 유기상을 150 ml의 물로 2회 세척한 다음 농축하였고: AcOEt를 300 ml의 MCH로 대체하였다. 수득된 현탁액을 여과하고 케이크를 MCH로 세척한 다음 40℃에서 진공 하에 건조시켰다.
그 다음 121.8 g의 디케톤 1-{4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]페닐}헵탄-1,3-디온의 히드로클로라이드를 크림 분말의 형태로 단리하였다.
디케톤 1-{4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]페닐}헵탄-1,3-디온의 히드로클로라이드의 단리 수율: 87 중량%.
에놀
형태:
케톤 형태:
실시예 4 : (2E)-1-{4-[3-( 디부틸아미노 ) 프로폭시 ] 페닐 }-3- 히드록시헵트 -2-엔-1-온- 트리플루오로보란 ( IVd )
실시예 3의 디케톤 (23.5 g; 60 mmol; 1 eq)을 25℃에서 디클로로메탄 (230 ml)에 용해시킨 다음 BF3ㆍEt2O (23.5 ml, 181 mmol, 3 eq)를 서서히 가하였다. 적색 용액을 25℃에서 디케톤이 소멸될 때까지 (17 h) 교반한 다음 진공 하에 증발에 의해 건조시켰다. 수득된 적색 고체를 물에 취입시키고, 여과 및 물을 사용한 세척 조작 후 오븐 (40℃, 15 mbar)에서 건조시켜 등황색 분말 (수득 수율 = 30 g)을 수득하였다.
실시예 5: (2E,2'E)-3,3'-(1,4- 부탄디일디이미노 ) 비스 (1-{4-[3-( 디부틸아미노 ) 프로폭시 ] 페닐 }-2- 헵텐 -1-온) ( II'c )의 합성
실시예 3의 디케톤의 히드로클로라이드 (15 g; 35.2 mmol; 2 eq)의 염기를 톨루엔 (100 ml) 및 탄산수소나트륨 (3.69 g; 44 mmol; 2.5 eq) 함유 물 (75 ml)에 방출시켰다. 수성상을 톨루엔 (40 ml)으로 추출하고 합해진 유기상을 물 (40 ml)로 세척하였다. p-톨루엔술폰산 (0.45 g; 2.6 mmol; 0.15 eq)을 당해 유기 용액에 가한 후 부틸렌디아민 (1.55 g; 17.6 mmol; 1 eq)을 충전하였다. 그 다음 매질을 환류 가열하고, 형성된 물을 딘 앤드 스타크 장치를 사용하여 제거하였다. 반응이 완료되었을 때, 약간의 침전물을 여과해 내고 톨루엔 액을 증발 건조시켰다. 수득된 고체 (12.7 g)를 아세토니트릴 (65 ml) 중에서 교반한 다음 여과해 냈다. 케이크를 아세토니트릴 (10 ml)로 세척한 다음 오븐에서 48 시간 동안 건조시켜, 8.2 g의 순수 (2E,2'E)-3,3'-(1,4- 부탄디일디이미노 ) 비스 (1-{4-[3-( 디부틸아미노 ) 프로폭시 ]페닐}-2- 헵텐 -1-온)을 단리하였다.
(2E,2'E)-3,3'-(1,4-부탄디일디이미노)비스(1-{4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]페닐}-2-헵텐-1-온)의 조 단리 수율: 87 중량%.
정제 후 (2E,2'E)-3,3'-(1,4-부탄디일디이미노)비스(1-{4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]페닐}-2-헵텐-1-온)의 단리 수율: 56 중량%.
실시예 6: (2E)-1-{4-[3-( 디부틸아미노 ) 프로폭시 ] 페닐 }-3-(프로판-2- 일아미노 ) 헵트 -2-엔-1-온 ( II'd )의 합성
t-부틸아민 (12.9 g, 180 mmol, 5.5 eq)을 25℃에서 아세토니트릴 (100 ml) 중 실시예 4의 붕소 착물 (15 g, 33 mmol, 1.0 eq)의 용액으로 도입하였다. 침전물이 서서히 형성되어 적색 현탁액을 수득하였고, 이를 25℃에서 20 시간 동안 교반시켜야 했다. 착화된 t-부틸아민 침전물을 여과해내고 당해 액을 증발 건조시켜 불투명한 적색 시럽을 수득하였다. 디클로로메탄 (100 ml)에 취입시킨 후 물 (5 x 50 ml)로 세척한 다음, 용액을 다시 증발시키고 적색 오일 (13.9 g)을 수득하였다.
(2E)-1-{4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]페닐}-3-(프로판-2-일아미노)헵트-2-엔-1-온의 조 단리 수율: 95.2 중량%.
4.5 g의 조 생성물을 톨루엔 (95)/메탄올 (5)을 용리 용매로서 사용하여 실리카겔 상에서 정제용(preparative) 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.8 g의 엔아미논을 만족스런 순도 (NMR 분석 > 90%)로 단리할 수 있었다.
정제 후 (2E)-1-{4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]페닐}-3-(프로판-2-일아미노)헵트-2-엔-1-온의 단리 수율: 59 중량%.
실시예 7: N-(2-부틸-3-{4-[3-( 디부틸아미노 ) 프로폭시 ] 벤조일 }-1- 벤조푸란 -5-일) 메탄술폰아미드 및 N-(2-부틸-3-{4-[3-( 디부틸아미노 ) 프로폭시 ] 벤조일 }-1- 벤조푸란 -5-일) 메탄술폰아미드 히드로클로라이드 (D)의 합성
실시예 5의 이량체 (4 g; 4.8 mmol; 0.5 eq)를 빙초산 (28 ml)에 용해시켰다. 실시예 2의 퀴논이민 (1.78 g; 9.6 mmol; 1 eq)을 20℃에서 당해 매질에 충전하였다. 반응이 즉각적이었고 드로네다론 염기를 수득하였다. 아세트산을 증발시킨 후, 반응 매질을 디클로로메탄 (50 ml)에 취입시켰다. 이를 10% w/w 탄산수소칼륨 용액 (25 ml)으로 이어서 묽은 HCl (3 × 25 ml)로 세척하였다. DCM을 증발시키고 수득된 조 생성물을 40℃에서 이소프로판올 (15 ml)로부터 결정화에 의해 정제하였다. 히드로클로라이드 형태의 화학식 D의 드로네다론을 백색 분말 (2.64 g)의 형태로 수득하였다.
히드로클로라이드 염의 형태의 드로네다론의 단리 수율: 47 중량%.
실시예 8: N-(2-부틸-3-{4-[3-( 디부틸아미노 ) 프로폭시 ] 벤조일 }-1- 벤조푸란 -5-일) 메탄술폰아미드 및 N-(2-부틸-3-{4-[3-( 디부틸아미노 ) 프로폭시 ] 벤조일 }-1- 벤조푸란 -5-일) 메탄술폰아미드 히드로클로라이드 (D)의 합성
실시예 6의 엔아미논 (2.3 g, 5.2 mmol, 1 eq)을 빙초산 (11.5 ml)에 용해시켰다. 실시예 2의 퀴논이민 (0.96 g, 5.2 mmol, 1 eq)을 20℃에서 당해 매질에 충전하였다. 반응이 즉각적이었다. 아세트산을 증발시킨 후, 반응 매질을 디클로로메탄 (50 ml)에 취입시켰다. 유기상을 탄산수소칼륨 용액 (25 ml, 10% w/w)으로 이어서 묽은 HCl (3 × 25 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 조 생성물을 50℃에서 35% HCl (43 mg, 4.2 mmol)를 가한 후 이소프로판올 (9.5 ml)로부터 결정화에 의해 정제하였다. 생성물을 백색 분말 (수득 중량 = 2.2 g)의 형태로 수득하였다.
히드로클로라이드 염의 형태의 드로네다론의 단리 수율: 73 중량%.
실시예 9: (2E)-1-{4-[3-( 디부틸아미노 ) 프로폭시 ] 페닐 }-3-[(4- 메톡시페닐 )아미노]-2-헵텐-1-온 ( II'a )의 히드로클로라이드의 합성
실시예 3의 0.5 g의 디케톤을 5 ml의 톨루엔과 160 mg의 p-아니시딘이 들어있는 반응기에 충전하였다. 당해 혼합물을 가열하여 딘 앤드 스타크 장치를 사용하는 공비 증류에 의해 물이 제거되도록 하였다.
반응이 완료되었을 때, 반응 매질을 농축하고, 20℃로 냉각하고 증발 건조시켰다. 수득된 고체를 에테르에 취입시킨 다음 여과해 냈다. 진공 오븐 중에서 건조 후, 380 mg의 생성물을 크림 분말의 형태로 회수하였다.
(2E)-1-{4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]페닐}-3-[(4-메톡시페닐)아미노]-2-헵텐-1-온 히드로클로라이드의 단리 수율: 56 중량%
Claims (20)
- 하기 화학식 I의 케토벤조푸란 유도체.
<화학식 I>
상기 식에서,
ㆍG1은 선형 또는 분지형 알킬 기 (i), 할로알킬 기 (ii), 시클로알킬 기 (iii), 아릴 기 (iv), 알켄 기 (v) 또는 알킨 기 (vi)를 나타내고;
ㆍG3은 (i) -NHSO2Rc 기 또는 (ii) -NHRc 기를 나타내고, 여기서 Rc는 (a) 선형 또는 분지형 알킬 기, (b) 시클로알킬 기 또는 (c) 아릴 기를 나타내고;
ㆍG5는 할로겐 원자 또는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 또는 -알킬렌아미노알킬 기를 나타내고;
ㆍRa는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 알콕시알킬 기로부터 선택된 치환기를 나타내고;
ㆍna는 0, 1, 2, 3 또는 4인 지수이고,
상기 케토벤조푸란 유도체는 산 (i), 염기 (ii), 산 또는 염기와의 부가염 (iii), 수화물 (iv) 또는 용매화물 (v) 형태이고, 2-(n-부틸)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란, 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 수화물, 및
- 3-[4-(2-{디(n-부틸)아미노}에톡시)벤조일]-2-(n-부틸)-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 5-(n-부틸술폰아미도)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-(n-부틸)벤조푸란;
- 2-페닐-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-이소프로필-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 톨루엔술포네이트;
- 2-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-3-메틸-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 히드로클로라이드;
- 3-[4-(5-{디(n-부틸)아미노}펜톡시)벤조일]-2-(n-부틸)-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-에틸-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 디옥살레이트;
- 3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-(n-프로필)-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 3-[4-(3-{디에틸아미노}프로폭시)벤조일]-2-(n-부틸)-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 2-(n-부틸)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)-3,5-디(tert-부틸)벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 옥살레이트;
- 2-(n-부틸)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)-3,5-디메틸벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 헤미옥살레이트;
- 3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-(n-부틸)-5-(톨릴술폰아미도)벤조푸란 히드로겐 푸마레이트는 제외된다. - 제1항에 있어서,
·G1이 C1-C8 알킬 기를 나타내고/내거나;
·G3이 -NHSO2알킬 기 및 -NHSO2아릴 기로부터 선택된 -NHSO2Rc 기를 나타내고/내거나;
·Rc가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 기를 나타내고/내거나;
·G5가 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 -알킬렌아미노알킬 기로부터 선택되고/되거나,
·Ra가 수소 원자, 할로겐 원자 및 알킬 기로부터 선택된 치환기를 나타내고/내거나,
·na가 1 또는 4인 지수이고,
2-(n-부틸)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란, 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 수화물, 및
- 3-[4-(2-{디(n-부틸)아미노}에톡시)벤조일]-2-(n-부틸)-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 5-(n-부틸술폰아미도)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-(n-부틸)벤조푸란;
- 2-페닐-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-이소프로필-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 톨루엔술포네이트;
- 2-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-3-메틸-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 히드로클로라이드;
- 3-[4-(5-{디(n-부틸)아미노}펜톡시)벤조일]-2-(n-부틸)-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-에틸-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 디옥살레이트;
- 3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-(n-프로필)-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 3-[4-(3-{디에틸아미노}프로폭시)벤조일]-2-(n-부틸)-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 2-(n-부틸)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)-3,5-디(tert-부틸)벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 옥살레이트;
- 2-(n-부틸)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)-3,5-디메틸벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 헤미옥살레이트;
- 3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-(n-부틸)-5-(톨릴술폰아미도)벤조푸란 히드로겐 푸마레이트는 제외되는 것을 특징으로 하는 유도체. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
·G1이 n-부틸 기를 나타내고/내거나;
·G3이 -NHSO2CH3 기를 나타내고/내거나,
·G5가 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb가 3-(디(n-부틸)아미노)프로필 기를 나타내고/내거나;
·Ra가 수소 원자로부터 선택된 치환기를 나타내고, na가 4인 지수이고,
2-(n-부틸)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란, 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 수화물, 및
- 3-[4-(2-{디(n-부틸)아미노}에톡시)벤조일]-2-(n-부틸)-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 5-(n-부틸술폰아미도)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-(n-부틸)벤조푸란;
- 2-페닐-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-이소프로필-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 톨루엔술포네이트;
- 2-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-3-메틸-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 히드로클로라이드;
- 3-[4-(5-{디(n-부틸)아미노}펜톡시)벤조일]-2-(n-부틸)-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-에틸-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 디옥살레이트;
- 3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-(n-프로필)-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 3-[4-(3-{디에틸아미노}프로폭시)벤조일]-2-(n-부틸)-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란;
- 2-(n-부틸)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)-3,5-디(tert-부틸)벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 옥살레이트;
- 2-(n-부틸)-3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)-3,5-디메틸벤조일]-5-(메틸술폰아미도)벤조푸란 헤미옥살레이트;
- 3-[4-(3-{디(n-부틸)아미노}프로폭시)벤조일]-2-(n-부틸)-5-(톨릴술폰아미도)벤조푸란 히드로겐 푸마레이트는 제외되는 것을 특징으로 하는 유도체. - 산 (i), 염기 (ii), 산 또는 염기와의 부가염 (iii), 수화물 (iv) 또는 용매화물 (v) 형태의 하기 화학식 I의 케토벤조푸란 유도체
<화학식 I>
[상기 식에서,
G1은 선형 또는 분지형 알킬 기 (i), 할로알킬 기 (ii), 시클로알킬 기 (iii), 아릴 기 (iv), 알켄 기 (v) 또는 알킨 기 (vi)를 나타내고;
G3은 (i) -NHSO2Rc 기 또는 (ii) -NHRc 기를 나타내고, 여기서 Rc는 (a) 선형 또는 분지형 알킬 기, (b) 시클로알킬 기 또는 (c) 아릴 기를 나타내고;
G5는 할로겐 원자 또는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 또는 -알킬렌아미노알킬 기를 나타내고;
Ra는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 알콕시알킬 기로부터 선택된 치환기를 나타내고;
na는 0, 1, 2, 3 또는 4인 지수이다]
의 합성 방법이며, 상기 방법이
- 하기 화학식 II의 엔아미논 중간체 Y-G2
<화학식 II>
[상기 식에서, G1 및 G5 기, 치환기 Ra 및 지수 na는 상기 정의된 바와 같고 G2 기는
ㆍ -NH-(CH2)nb-NHY 기 {이 경우 상기 엔아미논 (II)은 화학식 Y-NH-(CH2)nb-NHY가 되고, 여기서 nb는 1 내지 10의 정수를 나타내고, Y는 하기 정의된 바와 같은 화학식
(여기서 G1 및 G5 기, 치환기 Ra 및 지수 na는 상기 정의된 바와 같음)을 갖는다},
및
ㆍ -NRdRe 기 {이 경우 상기 엔아미논 (II)은 화학식 Y-NRdRe가 되고, 여기서 Rd 및 Re는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소 원자, 알킬 기 및 아릴 기로부터 선택되고, 상기 아릴 및 알킬 기는 임의로 치환되거나, 또는 Rd 및 Re는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성한다}
로부터 선택된 기를 나타낸다] 및
- 화학식 III의 p-퀴논 중간체
<화학식 III>
[상기 식에서, G4 기는 (i) =NSO2알킬 기, (ii) =NSO2아릴 기 및 (iii) =NRc 기로부터 선택되고, 여기서 Rc는 수소, 알킬 기, 아릴 기 및 할로알킬 기로부터 선택된다] 간의 네니체스쿠(Nenitzescu) 반응을 포함하는 방법. - 제4항에 있어서,
·G1이 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기를 나타내거나;
·G1이 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내거나;
·G1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 기를 나타내거나;
·G1이 n-부틸 기를 나타내고/내거나;
·G3이 (i) -NHSO2Rc 기 또는 (ii) -NHRc 기를 나타내고, 여기서 Rc가 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기를 나타내거나;
·G3이 (i) -NHSO2Rc 기 또는 (ii) -NHRc 기를 나타내고, 여기서 Rc가 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내거나;
·G3이 (i) -NHSO2Rc 기 또는 (ii) -NHRc 기를 나타내고, 여기서 Rc가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 기를 나타내거나;
·G3이 -NHSO2CH3 기를 나타내거나;
·G3이 -NHSO2아릴 기를 나타내고/내거나;
·G5가 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb가 -알킬렌아미노알킬 기로부터 선택되거나;
·G5가 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb가 3-(디(n-부틸)아미노)프로필 기를 나타내고/내거나;
·Ra가 수소 원자, 할로겐 원자 및 알킬 기로부터 선택된 치환기를 나타내거나;
·Ra가 수소를 나타내고/내거나;
·na가 1, 2, 3 또는 4인 지수이거나;
·na가 1 또는 4인 지수인 것
을 특징으로 하는 방법. - 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 엔아미논 중간체 Y-G2의 G2 기가 -NH-(CH2)nb-NHY 기로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서
·nb가 1 내지 5의 정수를 나타내거나;
·nb가 2 또는 4인 것
을 특징으로 하는 방법. - 제6항에 있어서, G2 기가
로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법. - 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 엔아미논 중간체 Y-G2의 G2 기가 -NRdRe 기로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서
(i) Rd가 수소 원자이고, Re가 알콕시알킬 또는 알킬 기에 의해 치환된 아릴 기이거나 Re가 tert-부틸 또는 -C6H4-OCH3 기이거나, 또는
(ii) Rd 및 Re가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하는 것
을 특징으로 하는 방법. - 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 상기 중간체의 G4 기가 =NSO2알킬 기 또는 =NSO2CH3 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 케토벤조푸란 유도체가 드로네다론 또는 그의 히드로클로라이드 염인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, p-퀴논 중간체 (III) 및 엔아미논 중간체 (II) 간의 "네니체스쿠" 반응이 빙초산 중에서 및/또는 주위 온도에서 및/또는 p-퀴논 (III)의 적어도 1 mol 당 상기 엔아미논 (II)의 적어도 0.5 mol을 사용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법의 종결시에, 수득된 케토벤조푸란 (I)의 결정화 단계를
ㆍ이소프로판올/수성 HCl 혼합물로부터 수행하여, 케토벤조푸란 (I)을 히드로클로라이드 염의 형태로 생성시키거나,
ㆍ에테르로부터 또는 DIPE/n-헵탄 혼합물로부터 또는 MTBE/n-헵탄 혼합물로부터 수행하여, 상기 케토벤조푸란 (I)을 순수 염기의 형태로 생성시키는 것
을 특징으로 하는 방법. - 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
·제1 단계가 디케톤 (V), (V') 또는 (Vd) (여기서 G5, Ra, na, G1 및 Rb는 제4항 또는 제5항에 정의된 바와 같음)
<화학식 V>
<화학식 V'>
<화학식 Vd>
및 임의로는 용매와 예비착화된 형태로 반응 매질 내에 도입되는 루이스 산의 반응에 의해 케토에놀 착체 (IV), (IV') 또는 (IVd)를 형성한 다음, 친핵성 아민 G2-H의 착화된 케토에놀 (IV), (IV') 또는 (IVd) 각각에 대한 1,4 친핵성 부가 반응, 이어서 제거에 의해 엔아미논 (II), (II') 또는 (IId)
<화학식 II>
<화학식 II'>
<화학식 IId>
(여기서 G2, G1, Ra, Rb, na 및 G5는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)을 각각 형성하는 것으로 이루어지거나; 또는
·제1 단계가 임의로 상기 디케톤 (V), (V') 또는 (Vd) 및 적절한 산을 사전에 함께 제공하여 상응하는 케토에놀을 형성하도록 하고 디케톤 (V), (V') 또는 (Vd) 또는, 적절한 경우, 상응하는 케토에놀에 대한 1,4 친핵성 부가 반응에 의해, 형성된 물을 제거하면서, 친핵성 아민 G2-H를 반응시키는 것으로 이루어지는 것
을 특징으로 하는 방법. - 제13항에 있어서, 루이스 산이, 임의로는 BF3·Et2O 착체 형태의 BF3, 및 티타늄 이소프로폭시드로부터 선택되고, 상기 상응하는 케토에놀을 형성하기에 적절한 산이 파라-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 황산 및 염산으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
- 화학식 II의 엔아미논 [여기서 G1, G2, G5, Ra 및 na는 제4항 또는 제5항에 정의된 바와 같고 G5는 할로겐 원자 또는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 수소 원자, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 또는 -알킬렌아미노알킬 기를 나타낸다];
및 화학식 V의 디케톤 [여기서 G1, G5, Ra 및 na는 제4항 또는 제5항에 정의된 바와 같고 G5는 할로겐 원자 또는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb는 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 또는 -알킬렌아미노알킬 기를 나타낸다]으로부터 선택된 합성 중간체.
<화학식 II>
<화학식 V>
- 제15항에 있어서,
·G1이 알킬 기를 나타내거나;
·G1이 - C 4 알킬 기를 나타내거나;
·G1이 n-부틸 기를 나타내고/내거나;
·G5가 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb가 아릴, 아릴알킬, 알킬렌아미노알킬 및 헤테로아릴 기로부터 선택되거나,
·G5가 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb가 페닐 또는 -C6H4-알킬 기를 나타내는 것인 화학식 II의 엔아미논. - 제15항에 있어서, 화학식 Y-NH-(CH2)nb-NHY의 화합물로부터 선택되고, 여기서
·nb가 1 내지 10의 정수를 나타내거나,
·nb가 1 내지 5의 정수를 나타내거나,
·nb가 2, 3 또는 4를 나타내고;
·Y가 하기 정의된 바와 같은 화학식
(여기서 G1 및 G5 기, 치환기 Ra 및 그의 지수 na는 제4항 또는 제5항에 정의된 바와 같음)을 갖거나;
·Y가
으로부터 선택된 것인 화학식 II의 엔아미논. - 제15항에 있어서, 하기 화학식 II'a, II'b, II'c 및 II'd의 화합물로부터 선택된 것인 화학식 II의 엔아미논.
<화학식 II'a>
<화학식 II'b>
<화학식 II'c>
<화학식 II'd>
- 제15항에 있어서,
·G1이 알킬 기를 나타내거나,
·G1이 - C 4 알킬 기를 나타내거나,
·G1이 n-부틸 기를 나타내고/내거나;
·G5가 할로겐 원자 또는 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb가 아릴알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 또는 -알킬렌아미노알킬 기를 나타내되, 단, -CH2C6H5 기는 제외되거나,
·G5가 -ORb 기를 나타내고, 여기서 Rb가 -알킬렌아미노알킬 기로부터 선택되거나,
·G5가 -O(CH2)3-N(C4H9)2 기를 나타내는 것인 화학식 V의 디케톤. - 제15항에 있어서, 하기 화학식 Va의 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식 V의 디케톤.
<화학식 Va>
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