CN108003085A - 一种药物中间体芳甲酰基吲哚衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种下式(I)所示芳甲酰基吲哚类衍生物的合成方法，所述方法包括：在缚酸剂存在下，于有机溶剂中吲哚化合物与式(III)的苯取代物进行反应，从而得到式(I)的芳甲酰基吲哚类衍生物，其中，Ar为被1‑5个相同或不同取代基取代的C6‑12芳基；L为甲酰基、磺酰基‑SO2‑、‑(CH2)n‑或‑(CH2)n‑O‑；n为1‑6的正整数。所述方法通过催化剂、缚酸剂以及有机溶剂的合适选择/组合，获得优异的技术效果，在医药中间体合成领域具有广泛的应用前景和极大的工业化价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体化合物的合成方法，具体地涉及一种芳甲酰基吲哚衍生物的合成方法，属于有机合成和药物化学合成领域。
背景技术
吲哚衍生物是一类重要的含氮含氧有机物，在有机和药物合成中有着重要的角色和作用。因此在医药化工领域备受关注。
迄今为止，人们已经开发了多种具有吲哚结构的药物化合物，其中芳甲酰基吲哚衍生物中间体通常被用来合成多种药物。例如，7-苯甲酰基吲哚-2-酮通常被用来合成非甾体抗炎镇痛药物氨芬酸钠；7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮通常被用来合成非甾体抗炎镇痛药物溴芬酸钠。
而长春碱、喜树碱等抗肿瘤天然产物的发现使人们更加关注抗肿瘤小分子天然化合物的结构修饰、设计与合成，尤其是具有吲哚核心骨架结构的化合物。其中研发成功的2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-3-(3″,4″,5″-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基吲哚(OXi8006)是一个通过抑制微管蛋白聚合从而产生良好抗肿瘤活性的、具有2，3-二取代吲哚母核结构的小分子抗肿瘤化合物。
由于吲哚衍生物的此类重要作用，人们对其合成开展了大量研究，并开发出了多种合成方法。
CN1342144A公开了用作雌激素药物的N-取代的苯甲酰基吲哚类化合物，以5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚作为中间体，其中(氨基乙氧基)苯甲酸侧链通过现有技术(如Jones等，J.Med.Chem.，1984，27卷，No.81057-1066)中教导的一般方法制备，并偶合到核心吲哚类化合物上。
CN1264365A公开了3-苯甲酰基吲哚衍生物及含有它们的药物，具强有力的ALPHA1-肾上腺素能受体阻断作用和睾酮5ALPHA-还原酶抑制作用，可作为预防性或治疗性药物用于前列腺肥大与前列腺肥大有关的排尿疾病。其中烷氨基苯衍生物(XI)中间体用醛衍生物(X)将方法步骤A2中所制得的化合物(VI)还原烷基化得到。该反应通常是在还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下进行，或在氢气氛中和催化剂如炭载钯的存在下进行。
1979年，William等人报道了芳甲酰基吲哚衍生物-7-苯甲酰及吲哚-2-酮的合成方法，该方法首先使用N-氨基吲哚-2-酮为起始原料，在乙酸和乙醇的混合溶剂中与苯乙基甲基酮的脱水缩合反应，生成亚胺中间体I；在酸性条件下亚胺中间体I分子内的重排和环合反应构建含吲哚骨架的2-(2-甲基-3-苯基-7吲哚基乙酸乙酯中间体II；再使用臭氧作为氧化剂，氧化中间体II后生成吲哚开环后的中间体III；最后，中间体III在酸性条件下进行分子内的环合反应得到目标产物7-苯甲酰基吲哚-2-酮(3a)。该方法需要经历四步反应才能合成7-苯甲酰及吲哚-2-酮，工艺较为复杂，其总收率较低；且在反应过程中使用了臭氧，需要特殊的设备，操作繁琐。
1984年，DavidA.Walsh等人报道了7-苯甲酰及吲哚-2-酮的合成方法：首先，在-70℃下，tBuOCl作用下2-甲巯基乙酸乙酯与2-氨基二苯吲哚的反应生成硫盐(IV)；接着在碱性(如三乙胺)存在下发生重排反应生成3-取代的2-氨基二苯吲哚中间体V；在酸性条件下中间体V的经历分子内的环合反应生成7-苯甲酰基-3-(甲巯基)吲哚-2-酮(VI)；最后7-苯甲酰基-3-(甲巯基)吲哚-2-酮(VI)在雷尼镍存在下被还原生成目标产物7-苯甲酰基吲哚-2-酮(3a)。该方法也需要经历四步反应才能合成7-苯甲酰及吲哚-2-酮，工艺较为复杂，其总收率低，且在第一步反应时需要在低温下(-70℃下)进行，反应条件相对苛刻。
1992年，R.G.Poser报道了合成7-芳甲酰基吲哚-2-酮类衍生物的新方法，其反应式如下：
该方法采用对溴苯甲腈和吲哚啉为原料，用三氯化硼和三氯化铝为催化剂，进行Friede-Crafts酰化反应，生成7-(对溴苯甲酰基)吲哚啉(VII)；再经二氧化锰氧化反应生成7-(对溴苯甲酰基)吲哚(VIII)；接着使用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)作为氯化试剂进行氯化反应，生成氯代7-(对溴苯甲酰基)吲哚(IV)；最后在磷酸存在下进行酸解反应，生成目标产物7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮(3b)。但该方法仍然需要四步反应才能实现7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮(3b)的合成，因此其总收率偏低，约为28％。
上述现有技术的反应条件非常苛刻，甚至需要在低温或者利用臭氧等才能合成得到。迄今为止，对于包括芳甲酰基吲哚酮类在内的芳甲酰基吲哚类衍生物仍然缺乏一条简便易行、步骤少、收率较高的适合工业化的合成路线。因此，在寻找具有优异生物活性的吲哚衍生物的目标下，探寻新的吲哚类中间体骨架合成方法仍是目前该领域内的研究方法和重点。
发明内容
为了寻求具有底物适用性广、步骤少并且收率高的芳甲酰基吲哚类衍生物工业化合成方法，本发明人进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
本发明涉及一种芳甲酰基吲哚类衍生物的合成方法。
具体而言，本发明提供了一种下式(I)所示芳甲酰基吲哚类衍生物的合成方法，
所述方法包括：在缚酸剂存在下，于有机溶剂中下式(II)化合物与式(III)进行反应，从而得到式(I)的芳甲酰基吲哚类衍生物；
进一步地，所述式(II)化合物由以下方法制得：在氧化铝负载的含磷的铂催化剂存在下，式(IV)化合物与式(V)在有机溶剂中加热进行反应，
进一步地，所述式(I)化合物可在缚酸剂、氧化铝负载的铂催化剂存在下，由(III)、(IV)、(V)在溶剂中经一锅法反应制备，
其中，Ar为被1-5个相同或不同取代基取代的C6-12芳基，所述取代基选自H、苯基、低级烷基取代的苯基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或卤素；
X为卤素；
R为H、C1-C6酰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或卤素；
L为甲酰基-C(O)-、磺酰基-SO2-、亚烷基-(CH2)n-或-(CH2)n-O-；
n为1-6的正整数。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C6-12芳基是指具有6-12个碳原子的芳基，例如可为苯基、萘基。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素或卤代中的卤素例如可为F、Cl、Br或I，优选为Cl、Br。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷基”，非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤代C1-C6烷氧基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”，非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化铝负载含磷的铂催化剂为三苯基膦氯化铂、四(三苯基膦)铂(CAS:14221-02-4)、顺-二氯双(三苯基膦)铂(CAS:15604-36-1)中的任何一种或多种的混合物；优选为顺-二氯双(三苯基膦)铂。
在本发明的所述合成方法中，所述缚酸剂为氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺；优选为氢化钠、叔丁醇钾。
在本发明的所述合成方法中，所述缚酸剂的用量为式(II)化合物摩尔量的1-3倍。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮、C1-C6低级醇中的一种或多种的混合物；其中制备式(I)的溶剂优选包含DMSO的混合溶剂，DMSO与其他有机溶剂的体积比为(1-3):1，例如可为1:1、2:1或3:1，优选为2:1。
在本发明的所述合成方法中，所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，本领域技术人员可合理地确定其合适用量。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物制备过程中式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:(1-2)，例如可为1:1.5、1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物制备中所述式(IV)化合物与(V)化合物的摩尔比可进行合适的选择，例如摩尔比可为1:1-3，示例性地例如可为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(IV)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.1，例如可为1:0.02、1:0.04、1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，在氧化铝负载的催化条件下无需采用助催化剂和其他配体催化体系。
在本发明的所述合成方法中，制备式(I)化合物的反应温度受溶剂影响较大，例如在四氢呋喃溶剂中需在冰水浴或零下的温度中进行，而在DMSO或其混合溶剂中反应温度在15-50℃均能顺利进行,优选地，可在室温条件下进行。
在本发明的所述合成方法中，制备式(II)化合物的反应温度为50-100℃，非限定性地例如可为60℃、70℃、80℃、90℃、100℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过TLC或GC-MS跟踪检测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，制备式(I)化合物通常为1-3小时，非限定性地例如为1小时、1.5小时、2小时。制备式(II)化合物通常为12-30小时，非限定性地例如为15小时、17小时、19小时、21小时、23小时、25小时、30小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可为结晶、重结晶、柱色谱提纯、萃取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。
作为一种例举性的制备式(I)化合物后处理手段，例如可为：反应完成后，冷却，用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，用500ml水进行悬浮洗涤三次，并用无水硫酸镁干燥。然后进行过滤，去除溶剂乙酸乙酯，并用100ml无水乙醇洗涤两次即可得到式(I)化合物，进一步地，可经乙醇重结晶。
作为一种例举性的制备式(II)化合物后处理手段，例如可为：反应结束后，向反应混合物中加入水，用乙醚萃取2-3次，合并乙醚层，并用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩，将浓缩物过300-400目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-10，从而得到式(I)化合物。
如上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的芳甲酰基吲哚类衍生物的合成方法，在该方法中，通过催化剂、缚酸剂、有机溶剂，以及原料底物的选择和合成，取得了良好的技术效果，例如在较低的反应温度和较短的反应步骤下实现了提高产物收率和纯度等目的，催化剂体系无需配体或助剂存在，简化了反应条件，具有广泛的工业化/规模化应用前景，在医药中间体合成领域具有显著的应用潜力和价值。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1：
在室温下，向反应容器中加入200ml DMF溶剂、20mmol式(IV)化合物(7-氰基-吲哚)、30mmol式(V)化合物(对氯苯硼酸)、2mmol氧化铝负载的顺-二氯双(三苯基膦)铂催化剂；搅拌下升温至80℃，并保温反应16小时。反应结束后，向反应混合物中加入100ml水，用乙醚萃取2次，合并乙醚层，无水硫酸钠干燥，过滤后蒸除乙醚，浓缩，将浓缩物过硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂进行洗脱(其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:8)，浓缩洗脱液，得上式(II)所示化合物。产率为89.8％，纯度为99.1％(HPLC)。
13C NMR(CDCl3)δ193.6,176.4,145.7,136.7,131.7(2C),130.9,130.7,129.2,121.2,121.1,118.6,112.0,35.1。
实施例2：
室温下向反应容器中加入100ml丙酮溶剂、20mmol 7-氰基-吲哚、20mmol甲基苯硼酸、1mmol氧化铝负载的四(三苯基膦)铂催化剂；搅拌下升温至60℃，并保温反应24小时。
反应结束后，采取实施例1中的后处理方法得到式得到7-(3-甲基苯甲酰基)-吲哚即式(II)所示化合物。其产率为85.3％，纯度为99.2％(HPLC)。
13C NMR(CDCl3)δ196.4,175.8,159.6,145.5,139.2,131.0,129.3,129.0,126.0,121.9,120.0,118.3,117.0,114.0,55.5,35.1。
实施例3：
在室温下，向反应容器中加入100ml DMSO溶剂、20mmol式(IV)化合物、40mmol式(V)化合物(二甲氧基苯硼酸)、1.5mmol氧化铝负载的顺-二氯双(三苯基膦)铂催化剂；搅拌下升温至90℃，并保温反应20小时。待反应结束后，向反应混合物中加入适量水，用乙醚萃取3次，合并乙醚层，并用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸除乙醚进行浓缩，过硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂浓缩洗脱液，得上式(II)所示化合物。其产率为88.5％，纯度为98.9％(HPLC)。
13C NMR(CDCl3)δ195.1,175.5,152.9,149.1,144.3,130.6,131.3,128.5,127.0,124.5,120.8,118.4,1110,109.9,56.1,56.1,35.3。
实施例4：
在室温下，向反应容器中加入120ml溶剂(为DMSO与DMF的混合物，两者体积比为2:1)、式(II)化合物20mmol、20mmol式(III)化合物、30mmol叔丁醇钾；室温搅拌下反应2小时。
反应完成后，冰水冷却，加水80mL，用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，用100ml水进行悬浮洗涤三次，并用无水硫酸镁干燥。然后进行过滤，去除溶剂乙酸乙酯，并用100ml无水乙醇洗涤两次即可得到式(I)化合物。其产率为94.8％，纯度为99.5％(HPLC)。
进一步地，所述式(I)化合物可在乙醇悬浮条件下加入等摩尔量的酸，冷却沉淀，析盐。
熔点：176-178℃(式(I)化合物马来酸氢盐)。
实施例5：
在室温下，向反应容器中加入100ml溶剂(为DMSO与丙酮的混合物，两者体积比为1.5:1)、式(II)化合物20mmol、20mmol式(III)化合物、30mmol叔丁醇钾；室温搅拌下反应3小时。反应完成后，冰水冷却，加水50mL，用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，水悬浮洗涤三次，并用无水硫酸镁干燥。然后进行过滤，去除溶剂，并用无水乙醇洗涤两次即可得到式(I)化合物。其产率为93.5％，纯度为99.6％(HPLC)。
进一步地，所述式(I)化合物可在乙醇悬浮条件下加入等摩尔量的酸，冷却沉淀，析盐。熔点：181-183℃(式(I)化合物富马酸氢盐)。
实施例6：
在室温下，向反应容器中加入100ml溶剂DMSO、式(II)化合物20mmol、20mmol式(III)化合物、40mmol三乙胺；50℃搅拌下反应2.5小时。反应完成后，自然冷却至室温，加水50mL，用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，水悬浮洗涤三次，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去除溶剂，并用无水乙醇洗涤两次即可得到式(I)化合物。其产率为87.5％，纯度为99.2％(HPLC)。
熔点：164-166℃(式(I)化合物盐酸盐)。
实施例7：
实施例6中的产物也可通过一锅法反应制备。一锅法制备上式(I)化合物过程如下：在室温下，向反应容器中加入100ml溶剂DMSO，式(IV)化合物、式(V)化合物、式(III)化合物分别为20mmol、30mmol、30mmol，再加入30mmol叔丁醇钾，室温搅拌下反应2小时之后，再加入2mmol氧化铝负载的顺-二氯双(三苯基膦)铂催化剂，搅拌下快速升温至60℃，并保温反应24小时。待反应结束后，向反应混合物中加入适量水，用乙醚萃取3次，合并乙醚层，并用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸除乙醚进行浓缩，过硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂浓缩洗脱液，得上式(I)所示化合物。其产率为78.5％，纯度为98.3％(HPLC)。
对比例1-2
除将其中的催化剂分别替换为双(三叔丁基膦)钯、Pd(PPh3)4外，以与实施例1、7相同的方式而分别实施了对比例1-2；
相应产物的产率如下表所示。
对比例3-8
除将其中的溶剂分别替换为有机溶剂甲苯、二氧六环，以与实施例1相同的方式而分别实施了对比例3-4；
除将其中的溶剂分别替换为有机溶剂DMF、丙酮，以与实施例4相同的方式而分别实施了对比例5-6；
除将其中的溶剂分别替换为有机溶剂DMF、甲苯、异丙醇，以与实施例7相同的方式而分别实施了对比例7-9；
其产率如下表所示：
缚酸剂的考察
根据实施例4条件考察了不同缚酸剂种类的效果，发现在DMSO存在的情形下，当缚酸剂为叔丁醇钾时效果最佳，常温反应即可获得较优的效果；虽然氢化钠也能获得不错的效果，但是反应温度需更低一些，为0-15度，反应时间相对延长。改变为本发明其他溶剂或缚酸剂时，实施例4-6的反应均能进行，但产率有大幅度下降，通常降低5-35％。换用本发明之外的其他溶剂或缚酸剂时，反应基本不进行或产率大幅下降至少50％。
综上所述，本发明提供了一种医药中间体芳甲酰基吲哚衍生物的合成方法，在该方法中，通过催化剂、缚酸剂以及有机溶剂的合适选择/组合，获得了良好的技术效果，本发明首创的一锅法反应提供了更便捷的工业化合成方法，这在医药中间体合成领域具有广泛的应用前景和极大的工业化价值。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(I)所示的芳甲酰基吲哚类衍生物的合成方法，
所述方法包括：在缚酸剂存在下，于有机溶剂中式(II)化合物与式(III)进行反应，从而得到式(I)的芳甲酰基吲哚类衍生物；
其中，Ar为被1-5个相同或不同取代基取代的C6-12芳基，所述取代基选自H、苯基、低级烷基取代的苯基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或卤素；
X为卤素；
R为H、C1-C6酰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或卤素；
L为甲酰基-C(O)-、磺酰基-SO2-、-(CH2)n-或-(CH2)n-O-；
n为1-6的正整数。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物由以下方法制得：在氧化铝负载的含磷的铂催化剂存在下，式(IV)化合物与式(V)在有机溶剂中加热进行反应，其中，Ar定义如
上所述。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物合成方法，其特征在于：在缚酸剂、氧化铝负载的铂催化剂存在下，由上述(III)、(IV)、(V)化合物在溶剂中经一锅法反应制备所述式(I)化合物。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：所述氧化铝负载含磷的铂催化剂为三苯基膦氯化铂、四(三苯基膦)铂(CAS:14221-02-4)、顺-二氯双(三苯基膦)铂(CAS:15604-36-1)中的任何一种或多种的混合物；优选为顺-二氯双(三苯基膦)铂。
5.根据权利要求1-3所述的合成方法，其特征在于：所述缚酸剂为氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺，优选为氢化钠、叔丁醇钾；所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮、C1-C6低级醇中的一种或多种的混合物。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：制备式(I)的有机溶剂为包含DMSO的混合溶剂；优选地，所述混合溶剂中DMSO与所述其他有机溶剂的体积比为(1-3):1。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:(1-2)。
8.根据权利要求2-3所述的合成方法，其特征在于：所述式(IV)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.1；反应温度为50-100℃。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：后处理如下：反应结束后，向反应混合物中加入水，用乙醚萃取2-3次，合并乙醚层，并用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩，将浓缩物过硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂进行洗脱。
10.根据权利要求1所述的合成方法得到的式(I)化合物。
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