IT202000025135A1 - Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI UN FARMACO PER IL TRATTAMENTO DELL?ANEMIA FALCIFORME?
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione ? relativa ad un nuovo procedimento per la preparazione di intermedi di 2-idrossi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metossi)benzaldeide, un farmaco sviluppato per il trattamento dell?anemia falciforme.
STATO DELLA TECNICA
2-Idrossi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metossi)benzaldeide, anche noto come Voxelotor, di formula (I)
? un modulatore di affinit? all'ossigeno dell'emoglobina, che in studi clinici ha dimostrato di avere la capacit? di incrementare i livelli di emoglobina e di ridurre gli indicatori di emolisi in pazienti affetti da anemia falciforme.
L?anemia falciforme ? una malattia causata da una singola mutazione amminoacidica nella catena ? dell'emoglobina (Hb), dove l'amminoacido idrofobico ?Val6 sostituisce il ?Glu6 idrofilo. Questa forma anomala di emoglobina tende a polimerizzare nello stato deossigenato e i globuli rossi anomali cos? formati e la membrana danneggiata portano a emolisi, anemia cronica, infiammazione e vaso-occlusione.
Voxelotor ? stato identificato come inibitore della polimerizzazione dell?emoglobina S (HbS), che si lega reversibilmente all'emoglobina e stabilizza l'emoglobina ossigenata. Studi clinici hanno dimostrato che Voxelotor ? in grado di ridurre significativamente l?anemia e l?emolisi. In base a questi risultati, il 25 novembre 2019 Voxelotor ha ottenuto la prima approvazione negli USA per il trattamento dell?anemia falciforme negli adulti e in pazienti pediatrici con et? superiore a 12 anni.
Voxelotor ? noto da US 9,018,210, che rivendica il composto come tale e i suoi sali farmaceuticamente accettabili.
La necessit? di disporre di Voxelotor con un grado di purezza, che soddisfi i requisiti regolatori ha stimolato la ricerca di metodi alternativi per la sua preparazione, caratterizzati allo stesso tempo da efficienza ed economicit? e adatti per la produzione e purificazione su scala industriale.
Gli autori della presente invenzione hanno trovato un metodo nuovo e sicuro per la preparazione di Voxelotor e suoi intermedi, che grazie alle elevate rese ed ad una minore presenza di impurezze ? particolarmente adatto per una produzione industriale. Questo nuovo processo, grazie alle particolari condizioni di reazione, fornisce un prodotto altamente puro, idoneo a soddisfare i requisiti regolatori richiesti per i principi attivi farmaceutici (API).
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
Un primo oggetto dell'invenzione ? un processo per la preparazione di un composto di formula (?), oppure di un suo sale,
dove R ? idrogeno oppure un gruppo protettivo della funzionalit? idrossilica, comprendente la reazione di un composto di formula (III), oppure di un suo sale,
dove R ? come definito sopra,
con un composto di formula (IV), oppure di un suo sale,
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Un primo oggetto dell'invenzione ? un processo per la preparazione di un composto di formula (?), oppure di un suo sale,
dove R ? idrogeno oppure un gruppo protettivo della funzionalit? idrossilica, comprendente la reazione di un composto di formula (III), oppure di un suo sale,
dove R ? come definito sopra,
con un composto di formula (IV), oppure di un suo sale,
Secondo la presente invenzione, con il termine "comprendente" si intende che ulteriori passaggi di reazione possono essere presenti, ma che non modificano sostanzialmente il prodotto ottenuto dal procedimento. Il termine ?comprendente? include anche i termini ?consistente? e ?consistente essenzialmente in?.
Il gruppo protettivo R della funzionalit? idrossilica pu? essere un gruppo protettivo noto all?esperto del ramo, ad esempio quelli descritti in T. W. Greene e P. G. M. Wuts ?Protective Groups in Organic Synthesis? Third Edition, Wiley New York 1999. Ad esempio, R pu? essere scelto tra un etere, ad esempio un allil etere oppur un alchilfenil etere opzionalmente sostituito, come benzile oppure p-metossibenzile; un acetale, come il metossimetile (MOM), tetraidropiranile (THP), 2-metossietossimetile (MEM); oppure un gruppo silile.
Il gruppo silile pu? essere un C1-C6 alchil silile, aril silile oppure arilalchil silile, ad esempio un tri-(C1-C6)-alchil-silile oppure un tri-aril-silile, in particolare trimetilsilile, trietilsilile, triisopropilsilile, dimetilisopropilsilile, terzbutildimetilsilile, difenilmetilsilile, trifenilsilile e tribenzilsilile. Preferibilmente, il gruppo silile ? trimetilsilile, trietilsilile oppure terzbutildimetilsilile, pi? preferibilmente ? terz-butildimetilsilile.
Il termine ?C1-C6 alchile? oppure ?C1-C6 alchil? si riferisce ad una catena lineare, ramificata o ciclica idrocarburica, costituita solamente da atomi di carbonio ed idrogeno ed avente da uno a sei atomi di carbonio. Il gruppo C1-C6 alchile preferibilmente ? un gruppo C1-C4 alchile lineare o ramificato. Esempi sono metile, etile, n-propile, iso-propile, n-butile, sec-butile o terz-butile.
Il termine ?arile? si riferisce ad un sistema di anelli aromatici mono o biciclici, rispettivamente di 6, 9 oppure di 10 atomi, come fenile, indenile e naftile e che comprende anche indanile e tetraidronaftile.
Il termine ?arilalchil? oppure ?arilachile? si riferisce ad una catena lineare, ramificata o ciclica idrocarburica sostituita da un sistema di anelli aromatici mono o biciclici di rispettivamente 6, 9 o 10 atomi. Esempi includono benzile oppure 2-feniletile.
Il termine ?sale? oppure ?sali? si riferisce, ad esempio, ai sali derivati da un acido inorganico, ad esempio acido nitrico, acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido fosforico e simili, oppure da un acido organico, ad esempio acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido lattico, acido ossalico, acido malonico, acido malico, acido tartarico, acido citrico, acido succinico, acido benzoico, acido cinnamico, acido mandelico, acido metansolfonico, acido p-toluensolfonico, acido salicilico e simili.
Un composto di formula (?) pu? essere convertito in un altro composto di formula (?) in accordo a metodi noti. Ad esempio, un composto di formula (?), dove R ? idrogeno, pu? essere convertito in un altro composto di formula (?), dove R ? un gruppo protettivo della funzionalit? idrossilica, secondo metodi noti all?esperto del ramo. Viceversa, un composto di formula (?), dove R ? un gruppo protettivo della funzionalit? idrossilica, pu? essere deprotetto ottenendo un composto di formula (?), dove R ? idrogeno, secondo metodi noti per la deprotezione delle funzioni idrossiliche.
Ad esempio, il gruppo idrossile pu? essere protetto come etere mediante reazione con diidropirano, alobenzile, sostituito oppure non- sostituito, oppure con un alogenuro di silile, dove l?alogeno pu? essere cloro oppure bromo.
Ad esempio, l?introduzione del gruppo silile in un composto di formula (?), dove R ? idrogeno, a dare un composto di formula (?), dove R ? un silile, pu? essere effettuata in presenza di un solvente, ad esempio in un solvente aprotico dipolare, tipicamente dimetilformamide, dimetilacetamide, acetonitrile oppure dimetilsolfossido (DMSO); in un solvente etereo, tipicamente tetraidrofurano oppure diossano; in un solvente aprotico apolare, come esano oppure toluene; o in una miscela di due o pi?, preferibilmente due o tre, dei solventi sopra elencati.
Un solvente preferito ? toluene oppure un solvente aprotico dipolare, tipicamente dimetilformamide, dimetilacetamide, acetonitrile oppure DMSO.
L?introduzione del gruppo silile pu? essere effettuata ad una temperatura compresa tra circa -10?C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa 0?C e circa 80?C, ad esempio a circa 0?C, a circa 15?C, a circa 25?C, a circa 35?C, a circa 45?C, a circa 55?C, a circa 60?C o a circa 70?C.
La deprotezione del gruppo tetraidropiranile oppure dell'etere silile pu? essere effettuata ad esempio mediante trattamento con un acido, la deprotezione del gruppo del gruppo benzile mediante idrogenazione.
La deprotezione dell'etere silile pu? essere effettuata ad esempio mediante trattamento con un acido minerale oppure con un acido organico.
Un acido minerale pu? essere selezionato, ad esempio, dal gruppo comprendente acido solforico, acido fosforico ed acido cloridrico, ad esempio acido cloridrico.
In un aspetto preferito, l'acido minerale ? una soluzione acquosa di acido cloridrico, ad esempio a concentrazioni di circa 2 molare, 6 molare o 12 molare.
Un acido organico pu? essere ad esempio scelto nel gruppo comprendente un acido solfonico, tipicamente acido canforsolfonico, acido paratoluensolfonico, acido metansolfonico o acido trifluorometansolfonico; un acido carbossilico, tipicamente acido benzoico, acido ossalico, acido fumarico, acido maleico, acido tartarico, acido 2,3-dibenzoil-tartarico, acido mandelico, acido 3-cloro mandelico oppure acido abietico; e un acido C1-C4 alchil-carbossilico, dove il gruppo C1-C4 alchilico pu? essere lineare o ramificato, eventualmente sostituito da uno o pi? atomi di alogeno, preferibilmente da uno a tre atomi di cloro o fluoro, tipicamente acido acetico o acido trifluoroacetico.
In alternativa, il gruppo silile pu? essere deprotetto mediante trattamento con acido fluoridrico (HF) o tetra-n-butilammonio fluoruro (TBAF).
Se necessario, la reazione del composto di formula (III) con il composto di formula (IV) pu? essere effettuata in presenza di un solvente, che pu? essere ad esempio un solvente aprotico polare, come dimetilformamide, dimetilacetamide, N-metilpirrolidone, acetonitrile oppure DMSO; un etere aciclico o ciclico, ad esempio etere di terz-butile metile, tetraidrofurano oppure diossano; un solvente clorurato, ad esempio diclorometano, dicloroetano, cloroformio oppure clorobenzene; un solvente aprotico apolare, tipicamente toluene; un solvente polare protico, tipicamente un C1-C6 alcol lineare o ramificato, ad esempio un C1-C4 alcol, tipicamente metanolo, etanolo, n-propanolo, isopropanolo o nbutanolo; oppure una miscela di due o pi? solventi, preferibilmente due o tre di questi solventi.
In un aspetto preferito, il solvente ? etanolo.
Detta reazione pu? essere effettuata ad una temperatura tra circa 0?C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente a temperatura ambiente.
Il tempo di reazione ? in genere tra circa 0,5 ore a 48 ore, ad esempio circa 1 ora, circa 2,5 ore, circa 4 ore, circa 6 ore, circa 9 ore, circa 12 ore, circa 18 ore, circa 24 ore o circa 36 ore.
Nel caso R sia idrogeno, il composto di formula (III) pu? formare un composto di formula (IIIa)
che ? altrettanto adatto come prodotto di partenza per preparare un composto di formula (?) nelle stesse condizioni descritte sopra.
Il processo della presente invenzione per la preparazione di un intermedio di formula (?) dal composto di formula (III) ? particolarmente vantaggioso rispetto al processo descritto nel brevetto US 9,018,210, pagina 73, perch? permette di ottenere esclusivamente il composto di formula (II) e non il corrispondente isomero pirazol-3-ile. In effetti, il processo di US 9,018,210, come descritto a pagina 73, parte dal 3-(dimetilammino)-prop-2-en-1-on derivato e fornisce una miscela degli isomeri pirazol-3-ile e 5-ile con un contenuto del 71% e 25%, rispettivamente [US 9,018,210, pagina 73, righe 46-60].
Un composto di formula (III) pu? essere convertito in un altro composto di formula (III) secondo metodi noti. Ad esempio, un composto di formula (III), dove R ? idrogeno, pu? essere convertito in un altro composto di formula (III), dove R ? un gruppo protettivo della funzionalit? idrossilica, secondo metodi noti, ad esempio come descritti in precedenza. Viceversa, un composto di formula (III), dove R ? un gruppo protettivo della funzionalit? idrossilica, pu? essere deprotetto in un composto di formula (III), dove R ? idrogeno, secondo metodi noti per la deprotezione delle funzioni idrossiliche, ad esempio come descritti sopra.
Il composto di formula (III), oppure un suo sale,
dove R ? come definito sopra, ? un composto nuovo ed ? un'ulteriore oggetto dell'invenzione.
Il composto di formula (IIIa), oppure un suo sale,
? un composto nuovo ed ? un'ulteriore oggetto dell'invenzione.
Il composto di formula (IV), oppure un suo sale, ? un composto noto ed ? commercialmente disponibile.
I composti di formula (III) oppure di formula (IIIa) possono essere preparati ad esempio tramite un procedimento comprendente la reazione di un composto di formula (V), oppure di un suo sale,
dove R ? come definito sopra,
prima con un composto di formula (VI)
dove X ? un alogeno,
e quindi con morfolina.
L'alogeno pu? essere cloro, bromo oppure iodio.
La reazione Grignard del composto di formula (V) con il composto di formula (VI) pu? essere effettuata in un solvente etereo, come tetraidrofurano (THF), dietil etere, di-isopropil etere, dimetossietano e simili.
In un aspetto preferito, il solvente ? tetraidrofurano (THF).
La reazione pu? essere vantaggiosamente condotta impiegando circa da 4,0 a circa 0,6 moli del composto di formula (VI) per mole di composto di formula (V), preferibilmente da circa 3,0 a circa 1,1 moli, pi? preferibilmente da circa 2,5 a circa 1,5 moli, ad esempio a 2,0 moli.
La reazione del Grignard pu? essere eseguita ad una temperatura inferiore alla temperatura ambiente, preferibilmente al di sotto dei 10?C, ad esempio a 4?C o a temperature inferiori oppure uguale a circa 0?C.
In alternativa al composto di formula (VI) possono essere impiegati trifenilsilil acetilene oppure un agente di organolitio, come il metillitio, n-butillitio, sec- butillitio, terzbutillitio, esillitio oppure fenillitio.
La morfolina, che si ? formata nella reazione di un composto di formula (V) con etinilmagnesio di formula (VI), si lega successivamente al triplo legame dell?intermedio formato convertendolo nel composto di formula (III).
In un aspetto dell?invenzione, non viene aggiunta ulteriore morfolina alla miscela di reazione.
In un altro aspetto dell'invenzione, ulteriore morfolina pu? essere aggiunta dopo conclusione della reazione di Grignard.
In un altro aspetto dell'invenzione, prima di aggiungere la morfolina, la miscela di reazione pu? essere spenta, ad esempio aggiungendo acqua oppure una soluzione di cloruro di ammonio in acqua.
Con il termine ?spegnimento? o ?spenta? si indica la decomposizione di specie reattive al fine di arrestare una reazione e convertire i prodotti intermedi in materiali stabili che possono essere isolati o rimossi senza pericolo.
Lo spegnimento della reazione e l'aggiunta di morfolina possono essere effettuate in modo tale che la temperatura della miscela di reazione si mantenga al di sotto dei 30?C, ad esempio a temperatura ambiente.
La reazione del composto di formula (V) prima con un composto di formula (VI) e poi con morfolina pu? essere effettuata nello stesso recipiente oppure reattore.
Il composto di formula (V), oppure un suo sale,
dove R ? come definito sopra, ? un composto nuovo ed ? un'ulteriore oggetto dell'invenzione.
Il composto di formula (VI) ? un composto noto ed ? commercialmente disponibile. Il composto di formula (V) oppure un suo sale,
dove R ? come definito sopra, ad esempio pu? essere preparato dall?acido piridin-2,3-dicarbossilico di formula (VII), oppure da un suo sale,
L?acido piridin-2,3-dicarbossilico di formula (VII) ? un composto noto ed ? commercialmente disponibile.
Ad esempio, il composto di formula (V), oppure un suo sale,
dove R ? come definito sopra, pu? essere preparato mediante un processo comprendente la reazione di un composto di formula (VIII), oppure di un suo sale,
con morfolina, e se il caso, la conversione di un composto di formula (V) in un altro composto di formula (V).
Un composto di formula (V) pu? essere convertito in un altro composto di formula (V) in accordo a metodi noti. Ad esempio, un composto di formula (V), dove R ? idrogeno, pu? essere convertito in un altro composto di formula (V), dove R ? un gruppo protettivo della funzionalit? idrossilica, secondo metodi noti all?esperto del ramo, ad esempio come descritto sopra. Viceversa, un composto di formula (V), dove R ? un gruppo protettivo della funzionalit? idrossilica, pu? essere deprotetto ottenendo un composto di formula (V), dove R ? idrogeno, secondo metodi noti per la deprotezione delle funzioni idrossiliche, ad esempio come descritto sopra.
Il composto di formula (VIII), oppure un suo sale,
? un composto noto e pu? essere preparato secondo metodi noti, ad esempio come descritto da Nandhikonda et al. in Org. Letters 2010, 12, 4796-4799 o da He et al. in Angewandte Chemie Int. Ed. 2011, 50, 5192-5196.
Ad esempio, il composto di formula (VIII), oppure un suo sale, pu? essere preparato partendo dall?acido piridin-2,3-dicarbossilico di formula (VII)
L?acido piridin-2,3-dicarbossilico di formula (VII) pu? essere prima trattato con anidride acetica formando l?anidride dell?acido piridin-2,3-dicarbossilico, e poi con un alcol a formare il composto di formula (IX)
dove R<1 >? C1-C6 alchile.
Il composto di formula (IX), dove R<1 >? metile, pu? essere poi convertito nel composto di formula (VIII), ad esempio attivando l?acido carbossilico del composto di formula (IX), ad esempio con cloruro di tionile oppure cloruro di ossalile, e poi trattandolo con un agente di riduzione, ad esempio con boroidruro di sodio (NaBH4).
Altre attivazioni dell?acido in alternativa al cloruro di tionile sono note nell?arte, ad esempio trattando l?acido con 1,1'-carbonildiimidazolo, isobutil cloroformiato oppure con bis-triclorometilcarbonato.
Secondo un altro oggetto dell'invenzione, il composto di formula (IX), o un suo sale, dove R<1 >? C1-C6 alchile, pu? essere convertito in un composto di formula (V) oppure un suo sale,
(V)
dove R ? come definito sopra, mediante un processo comprendente l?attivazione dell?acido carbossilico di un composto di formula (IX), o un suo sale, dove R<1 >? C1-C6 alchile, ad esempio con tionil cloruro oppure cloruro di ossalile, e trattando l?acido attivato con un agente riducente, ad esempio boroidruro di sodio (NaBH4), e quindi con morfolina.
Altre attivazioni dell?acido in alternativa al cloruro di tionile oppure cloruro di ossalile sono note nell?arte, ad esempio trattando l?acido con 1,1'-carbonildiimidazolo, isobutil cloroformiato oppure con bis-triclorometilcarbonato.
Secondo un aspetto preferito dell?invenzione, il processo per preparare un composto di formula (V) oppure di un suo sale,
(V)
dove R ? come definito sopra, comprende la reazione di un composto di formula (IX), dove R<1 >? C1-C6 alchile, prima con cloruro di tionile, poi con un agente di riduzione, ad esempio con boroidruro di sodio (NaBH4), e infine con morfolina. Se il caso, il processo pu? comprendere anche la protezione del gruppo idrossile secondo le procedure definite in precedenza.
Un altro oggetto dell'invenzione comprende un processo di preparazione del composto di formula (I)
(I)
per reazione di un composto di formula (?), oppure di un suo sale,
(?)
dove R ? idrogeno oppure un gruppo protettivo della funzionalit? idrossilica. Secondo un altro aspetto dell'invenzione, se il caso, il composto di formula (?), dove R ? un gruppo protettivo della funzionalit? idrossilica, pu? essere prima convertito in un composto di formula (?), dove R ? idrogeno, secondo le condizioni descritte sopra.
Secondo un aspetto preferito dell'invenzione, il composto di formula (?), dove R ? idrogeno, pu? essere convertito in un composto di formula (X), oppure in un suo sale,
(X)
dove Y ? un gruppo uscente mediante metodi convenzionali, ad esempio trattando con cloruro di tionile (SOCl2) per ottenere il composto di formula (X), dove Y ? cloruro, oppure con p-toluensolfonil cloruro o metansolfonil cloruro per ottenere il composto di formula (X), dove Y ? tosilato o mesilato.
In un aspetto preferito, il gruppo uscente Y in un composto di formula (X) comprende alogeno, mesilato, tosilato, benzensolfonato, trifluorometansolfonato, e simili.
L?alogeno Y in un composto di formula (X) pu? essere un atomo di cloro, bromo oppure iodio.
Secondo un aspetto particolarmente preferito, il gruppo Y in un composto di formula (X) ? cloro.
Quindi, il composto di formula (I) pu? essere ottenuto mediante un procedimento che comprende la reazione del composto di formula (X) con 2,6-diidrossibenzaldeide di formula (XI),
(XI)
in presenza di una base.
La base pu? essere una base organica non nucleofila oppure una base inorganica. Una base organica non nucleofila ? tipicamente trietilammina, diisopropiletilammina, N-C1-C6 alchil pirrolidine, N-C1-C6 alchil morfolina, diazabicicloundecene, piridina, C1-C6 alchil piridine, C1-C6 alchil piperazine, di-C1-C6 alchil piperazine.
Una base inorganica ? tipicamente un idrossido, un carbonato, un idrogenocarbonato o un fosfato di un metallo alcalino o alcalino terroso. Esempi di basi inorganiche sono sodio idrossido, potassio idrossido, magnesio idrossido o calcio idrossido, litio carbonato, sodio carbonato, potassio carbonato, magnesio carbonato o calcio carbonato, litio idrogenocarbonato, sodio idrogenocarbonato, potassio idrogenocarbonato, magnesio idrogenocarbonato oppure calcio idrogenocarbonato, fosfato di sodio, fosfato di potassio, fosfato di magnesio o calcio fosfato.
Secondo un aspetto preferito, la base inorganica ? potassio carbonato.
La reazione di un composto di formula (X) con un composto di formula (XI) pu? essere condotta in presenza di acetonitrile.
La reazione di un composto di formula (X) con un composto di formula (XI) pu? essere condotta in presenza di un sale di iodio.
Secondo un aspetto preferito, il sale di iodio pu? essere scelto fra ioduro di litio, ioduro di sodio, ioduro di potassio, oppure tetra-n-butilammonio ioduro. Il sale di iodio pu? essere aggiunto in quantit? equimolari oppure in difetto rispetto alla quantit? del composto di formula (X).
Un'ulteriore oggetto dell'invenzione comprende l'uso di un composto di formula (III), oppure di un suo sale,
(III)
dove R ? come definito sopra;
oppure di un composto di formula (IIIa), oppure di un suo sale,
(IIIa);
oppure dell?acido piridin-2,3-dicarbossilico di formula (VII)
(VII)
in un processo per la preparazione del composto di formula (I)
(I).
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione.
Esempio 1 - Sintesi dell?anidride dell?acido piridin-2,3-dicarbossilico Una sospensione di acido piridin-2,3-dicarbossilico (40,0 g, 239 mmol) di formula (VII) e anidride acetica (45,7 mL, 49,5 g, 484 mmol) viene riscaldata in un bagno ad olio a 147 ?C (temperatura del bagno) per oltre 25 minuti prima di diventare omogenea. La miscela di reazione viene quindi raffreddata a temperatura ambiente per oltre 2 ore e mezza. Il precipitato formato viene filtrato, lavato due volte con etere dietilico e essiccato all?aria si ottengono 26,2 g (73%) di anidride dell?acido piridin-2,3-dicarbossilico come solido bianco. Concentrazione del filtrato e ricristallizzazione del residuo da anidride acetica porta ad ulteriori 3,56 g (10%) di anidride dell?acido piridin-2,3-dicarbossilico come solido bianco. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? ppm 7,95 (dd, J=7,82, 4,89 Hz, 1 H) 8,54 (dd, J=7,82, 1,34 Hz, 1 H) 9,15 (dd, J=4,83, 1,41 Hz, 1 H).
Esempio 2 - Sintesi dell?acido 2-(metossicarbonil) nicotinico di formula (IX) Una sospensione dell?anidride dell?acido piridin-2,3-dicarbossilico (20,0 g, 134 mmol) in 100 mL di metanolo (2469 mmol) viene riscaldata a riflusso. La miscela di reazione diventa omogenea a seguito di riscaldamento. Dopo 25 minuti a riflusso, la miscela di reazione viene concentrata in vacuo e il risultante olio viene sciolto a caldo in 100 mL di acetato di etile (EtOAc). La soluzione viene quindi raffreddata a temperatura ambiente. Si ottiene un precipitato che viene filtrato ed essiccato sotto azoto per dare 14,4 g (59%) di acido 2-(metossicarbonil) nicotinico di formula (IX) come solido bianco. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? ppm 3,84 (s, 3 H) 7,67 (dd, J=7,95, 4,77 Hz, 1 H) 8,29 (dd, J=7,95, 1,59 Hz, 1 H) 8,76 (dd, J=4,83, 1,53 Hz, 1 H) 13,76 (br. s., 1 H).
Esempio 3 - Sintesi di furo[3,4-b]piridin-7(5H)-one di formula (VIII) Una sospensione dell?acido 2-(metossicarbonil) nicotinico di formula (IX) (21,6 g, 119 mmol) e cloruro di tionile (86,9 mL, 142 g, 1,19 mol) viene riscaldata a riflusso. La miscela di reazione diventa omogenea a seguito di riscaldamento. Dopo un 1 ora, la miscela di reazione viene concentrata in vacuo. L?olio giallo cos? ottenuto viene ridisciolto in THF anidro e concentrato in vacuo. La procedura viene ripetuta tre volte per rimuovere il cloruro di tionile residuo. Il grezzo cos? ottenuto viene sciolto in THF anidro (100 mL) e la miscela viene raffreddata in un bagno di acqua ghiacciata a 5?C. Vengono aggiunti 4,51 g di boroidruro di sodio (119 mmol). Dopo 50 minuti, il controllo HPLC e TLC (eluente EtOAc) di un?aliquota di miscela di reazione spenta in metanolo indica un avanzamento della reazione al 63%. Viene aggiunta un ulteriore quantit? di boroidruro di sodio (1,44 g, 38,1 mmol), dopo ulteriori 3 ore la miscela viene rimossa dal bagno di ghiaccio e agitata per un'altra ora prima di essere versata con attenzione su ghiaccio (500 mL). La miscela viene quindi tenuto sotto agitazione per una notte. Il precipitato ottenuto viene estratto con diclorometano (6 x 100 mL), la fase organica viene essiccata su solfato di magnesio e concentrata in vacuo. Si ottengono 9,50 g (59%) di furo[3,4-b]piridin-7(5H)-one di formula (VIII) come solido di colore marrone chiaro, con una purezza del 100% (HPLC). Il prodotto cos? ottenuto viene utilizzato nel passaggio successivo senza ulteriore purificazione. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ? ppm 5,40 (s, 2 H) 7,59 (dd, J=7,82, 4,65 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 8,91 (d, J=4,65 Hz, 1 H).
Esempio 4 - Sintesi di 4-{[3-({[terz-butil(dimetil)silil]ossi}metile)piridin-2-il]carbonil-morfolina di formula (V)
Ad una soluzione di furo[3,4-b]piridin-7(5H)-one di formula (VIII) (9,48 g, 70,2 mmol) in 480 mL di acetonitrile vengono aggiunti in sequenza 6,73 mL di morfolina (6,72 g, 77,2 mmol), 5,73 g di 1H-imidazolo (84,2 mmol) ed 12,7 g terz-butildimetilsilil cloruro (84,2 mmol). La miscela di reazione viene riscaldata a 60 ?C. Dopo 19 ore analisi HPLC dimostrano che la reazione ? completa del 30%. Viene aggiunta un?ulteriore porzione di morfolina (6,12 mL, 6,11 g, 70,2 mmol) e la reazione viene tenuta a 60 ?C. Dopo 43 ore il controllo HPLC indica un avanzamento della reazione pari al 87%. Viene aggiunta un?altra porzione di morfolina (6,12 mL, 6,11 g, 70,2 mmol). Dopo 46.5 ore a 60?C il controllo HPLC indica un avanzamento della reazione pari al 92%. Vengono aggiunti 1H-imidazolo (1,05 g, 15,4 mmol) e terz-butildimetilsilil cloruro (2,33 g, 15,4 mmol) a caldo. Dopo 67 are a 60 ?C il controllo HPLC indica che la reazione ? completa. La miscela di reazione viene raffreddata a temperatura ambiente, diluita con diclorometano (625 mL) e lavata con acqua (300 mL). La fase organica viene lavata con salamoia (1 x 300 mL, 1 x 150 mL), essiccata su solfato di magnesio e concentrato in vacuo. Il residuo viene sciolto in metil terz-butile etere (MTBE, 350 mL), lavato con salamoia (2 x 100 mL), essiccato su solfato di sodio e concentrato in vacuo. Si ottengono 23,6 g (100%) di 4-{[3-({[terzbutil(dimetil)silil]ossi}metile)piridin-2-il]carbonil-morfolina di formula (V) come solido ceroso color marrone chiaro con una purezza pari al 99% (HPLC). Il prodotto cos? ottenuto viene utilizzato nel passaggio di sintesi successivo senza ulteriore purificazione. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ? ppm 0,13 (s, 6 H) 0,95 (s, 9 H) 3,24 - 3,39 (m, 2 H) 3,59 - 3,72 (m, 2 H) 3,75 - 3,92 (m, 4 H) 4,81 (s, 2 H) 7,35 (dd, J=7,95, 4,77 Hz, 1 H) 7,94 (dt, J=7,86, 0,72 Hz, 1 H) 8,48 (dd, J=4,77, 1,47 Hz, 1 H). LCMS (ESI) m/z: [M-H] calcolato per C17H28N2O3Si: 336,19; trovato: 337,2.
Esempio 5 - Sintesi di 1-[3-({[terz-butil(dimetil)silil]ossi}metile)piridin-2-il]-3-morfolin-4-il-prop-2-en-1-one di formula (III)
Una soluzione di 4-{[3-({[terz-butil(dimetil)silil]ossi}metile)piridin-2-il]carbonilmorfolina di formula (V) (23,6 g, 70,2 mmol) in 200 mL di THF anidro viene raffreddata in un bagno di acqua ghiacciata a 3 ?C. Una soluzione di cloruro di etinilmagnesio 0,5 M di formula (VI) in THF (281 mL, 140 mmol) viene aggiunta in 25 minuti mantenendo la temperatura al di sotto di 4 ?C. A fine aggiunta viene rimosso il bagno di acqua e ghiaccio e la miscela viene lasciata in agitazione. Dopo 5 ore con la temperatura della miscela ? di 17 ?C, e la reazione viene spenta con una soluzione acquosa satura di cloruro di ammonio (350 mL). La temperatura della reazione sale a 27 ?C e si aggiungono 4,90 mL di morfolina (4,89 g, 56,2 mmol). Dopo 30 minuti di agitazione a temperatura ambiente, la miscela reazione viene diluita con acqua (500 mL) ed il prodotto estratto con MTBE (3 x 110 mL). Le fasi organiche unite vengono essiccate su solfato di sodio e concentrate in vacuo. Si ottengono 25,8 g (>100%) di 1-[3-({[terz-butil(dimetil)silil]ossi}metile)piridin-2-il]-3-morfolin-4-il-prop-2-en-1-one di formula (III) come olio scuro, puro al 87% e presente nei due isomeri geometrici (11,4:1). Il prodotto ottenuto viene utilizzato nella fase successiva senza ulteriore purificazione. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ? ppm 0,12 (s, 6 H) 0,96 (s, 9 H) 3,36 - 3,50 (m, 4 H) 3,68 - 3,82 (m, 4 H) 5,16 (s, 2 H) 6,35 (d, J=12,72 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J=7,95, 4,65 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=13,08 Hz, 1 H) 8,12 - 8,21 (m, 1 H) 8,45 - 8,56 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: [M-H] calcolato per C18H30N2O3Si: 362,20; trovato: 363,3.
Esempio 6 - Sintesi di 3-([terz-butil(dimetil)silil]ossi-metile)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina formula (II)
12,6 g di isopropil idrazina HCl (114 mmol) vengono aggiunti ad una soluzione di 1-[3-({[terz-butil(dimetil)silil]ossi}metile)piridin-2-il]-3-morfolin-4-il-prop-2-en-1-one di formula (III) (25,5 g, 70,2 mmol) in 300 mL di etanolo. Dopo 14 ore a temperatura ambiente la miscela di reazione viene concentrata in vacuo. Il residuo viene ripreso con MTBE (400 mL) ed una soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio (200 mL). Separate le fasi, la fase acquosa viene lavata con MTBE (3 x 100 mL). Le fasi organiche unite vengono lavate con una soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio (100 mL) e poi con salamoia (150 mL), essiccate su solfato di sodio e concentrate in vacuo a dare 22,6 g (97%) di 3-([terz-butil(dimetil)silil]ossi-metile)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina di formula (?) come olio scuro, puro al 93% (HPLC). Il prodotto ottenuto che viene utilizzato nel passaggio di sintesi successivo senza ulteriore purificazione. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ? ppm 0,06 (s, 6 H) 0,92 (s, 9 H) 1,45 (d, J=6,72 Hz, 6 H) 4,53 (spt, J=6,62 Hz, 1 H) 4,62 (s, 2 H) 6,30 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J=7,82, 4,77 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=1,71 Hz, 1 H) 8,00 (dd, J=7,95, 0,73 Hz, 1 H) 8,62 (dd, J=4,77, 1,47 Hz, 1 H). LCMS (ESI) m/z: [M-H] calcolato per C18H29N3OSi: 331,21; trovato: 332,2.
Esempio 7 - Sintesi di [2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina-2-il]metanolo di formula (II)
25 mL di 6 M HCl (aq) (150 mmol) si aggiungono ad una soluzione di 3-('[terzbutil(dimetil)silil]ossi-metile)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina di formula (?) (21,7 g, 65,6 mmol) in 100 mL di etanolo e la miscela viene lasciata in agitazione. Dopo 2 ore la miscela di reazione viene concentrata in vacuo. Il residuo viene ripreso con EtOAc (600 mL) ed una soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio (300 mL). La fase acquosa viene diluita con una soluzione satura di bicarbonato di sodio (100 mL) e con salamoia (100 mL) ed estratta con EtOAc (3 x 200 mL). Separate le fasi, la fase organica viene lavata con salamoia, essiccata su solfato di sodio e concentrata in vacuo a dare 15,7 g (90%) di [2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina-2-il]metanolo di formula (?) come un olio scuro. Il prodotto ottenuto contiene un 15 % (peso) di residuo di terz-butil(dimetil)silanolo (TBDMSOH) ma risulta puro al 100% secondo analisi HPLC. Pertanto viene utilizzato nella fase successiva senza ulteriore purificazione.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ? ppm 1,44 (d, J=6,72 Hz, 6 H) 2,38 (br. s., 1 H) 4,52 (spt, J=6,62 Hz, 1 H) 4,63 (s, 2 H) 6,34 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J=7,82, 4,77 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=1,71 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J=7,82, 1,47 Hz, 1 H) 8,64 (dd, J=4,77, 1,59 Hz, 1 H). LCMS (ESI) m/z: [M-H] calcolato per C12H15N3O: 217,12; trovato: 218,1.
Esempio 8 - Sintesi di 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina cloridrato di formula (X)
Ad una soluzione di [2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina-2-il]metanolo di formula (?) (15,7 g, 59,1 mmol) in 200 mL di diclorometano viene aggiunta cloruro di tionile. Dopo 5 ore la miscela di reazione viene concentrata in vacuo. Si riprende il residuo ottenuto con toluene e la miscela viene concentrata in vacuo. Questo passaggio viene ripetuto per tre volte per eliminare le tracce di cloruro di tionile. Il grezzo viene essiccato in vacuo a dare 17,8 g (>100%) di 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina cloridrato di formula (X) come solido di colore marrone, puro al 98% in HPLC e sufficientemente puro per essere utilizzato nella fase successiva come tale. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) ? ppm 1,49 (d, J=6,60 Hz, 6 H) 4,32 (spt, J=6,54 Hz, 1 H) 4,69 (s, 2 H) 6,83 (d, J=2,08 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,22 (dd, J=8,19, 5,62 Hz, 1 H) 8,87 (dd, J=8,13, 1,41 Hz, 1 H) 8,99 (dd, J=5,62, 1,47 Hz, 1 H). LCMS (ESI) m/z: [M-H] calcolato per C12H14Cln3: 235,09; trovato: 236,1.
Esempio 9 - Sintesi di 2-idrossi-6-{[2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3il]metossi}benzaldeide di formula (I)
Si aggiungono 175 mL di acetonitrile ad una miscela di 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina cloridrato di formula (X) (17,5 g, 64,3 mmol), 2,6-diidrossibenzaldeide (9,84 g, 67,7 mmol), tetra-N-butilammonio ioduro (940 mg, 2,6 mmol) e carbonato di potassio (18,7 g, 136 mmol). La miscela di reazione viene riscaldata in un bagno ad olio a 60 ?C. Dopo 5 ore la miscela di reazione viene concentrata in vacuo. Il residuo viene ripreso con EtOAc (400 mL) ed una soluzione acquosa satura di cloruro di ammonio (400 mL). Separate le fasi, la fase acquosa viene estratta con EtOAc (200 mL), diluita con acqua (200 mL) ed estratta con EtOAc (200 mL). Le fasi organiche unite vengono diluite con EtOAc (200 mL) e lavati con una soluzione acquosa di cloruro di ammonio saturo (2 x 100 mL), salamoia (1 x 200 mL) ed una soluzione acquosa di tiosolfato di sodio (100 mL). La fase organica viene essiccata su solfato di sodio e concentrata in vacuo a dare un solido di colore arancione. Il grezzo ottenuto viene sciolto in EtOAc e purificato con Magnesol XL (https://magnesol.com/, MAGNESOL? ? un prodotto di The Dallas Group of America) (350 g) condizionato con EtOAc. Vengono raccolte quattro frazioni da 450 mL contenenti 2-idrossi-6-{[2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]metossi}benzaldeide di formula (I) contaminate con 2,6-diidrossibenzaldeide. Le frazioni vengono unite ed essiccate in vacuo. Il residuo (19,2 g) viene cristallizzato con circa 80 mL di isopropanolo (IPA): acqua (1:1) e si ottengono 15,0 g (69%) di 2-idrossi-6-{[2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]metossi}benzaldeide di formula (I) come solido di colore marrone chiaro e puro al 98% in HPLC. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ? ppm 1,48 (d, J=6,60 Hz, 6 H) 4,66 (spt, J=6,62 Hz, 1 H) 5,09 (s, 2 H) 6,27 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 6,36 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 6,58 (d, J=8,44 Hz, 1 H) 7,33 - 7,49 (m, 2 H) 7,61 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,98 (dd, J=7,95, 1,47 Hz, 1 H) 8,76 (dd, J=4,77, 1,59 Hz, 1 H) 10,38 (s, 1 H) 11,94 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: [M-H] calcolato per C19H19N3O3: 337,14; trovato: 338,2.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la preparazione di un composto di formula (?), oppure di un suo sale,(?) comprendente la reazione di un composto di formula (III), oppure di un suo sale,(III) con un composto di formula (IV), oppure di un suo sale,(IV); e dove R ? idrogeno oppure un gruppo protettivo della funzionalit? idrossilica.
- 2. Il processo in accordo alla rivendicazione 1, dove il composto di formula (III), oppure un suo sale, viene preparato mediante un procedimento che comprende la reazione di un composto di formula (V), oppure di un suo sale,(V) dove R ? come definito in rivendicazione 1, prima con un composto di formula (VI)(VI) dove X ? un alogeno, e quindi con morfolina.
- 3. Il processo in accordo alla rivendicazione 2, dove il composto di formula (V), oppure un suo sale, viene preparato dall?acido piridin-2,3-dicarbossilico di formula (VII), oppure di un suo sale,(VII).
- 4. Il processo in accordo alla rivendicazione 2, dove il composto di formula (V), oppure un suo sale, viene preparato mediante un procedimento che comprende la reazione di un composto di formula (VIII), oppure di un suo sale,(VIII) con morfolina, e se il caso, la conversione di un composto di formula (V) in un altro composto di formula (V).
- 5. Il processo in accordo alla rivendicazione 4, dove il composto di formula (VIII), oppure un suo sale, viene preparato mediante un procedimento che comprende la reazione di acido piridin-2,3-dicarbossilico di formula (VII) con anidride acetica formando l'anidride dell?acido piridin-2,3-dicarbossilico, e poi il trattamento con un alcol formando il composto di formula (IX)(IX) dove R<1 >metile; e l?attivazione dell?acido carbossilico di un composto di formula (IX), ad esempio con cloruro di tionile, e poi il trattamento con un agente di riduzione, ad esempio con boroidruro di sodio (NaBH4).
- 6. Il processo in accordo alla rivendicazione 2, dove il composto di formula (V), oppure di un suo sale, viene preparato mediante un procedimento che comprende l?attivazione dell?acido carbossilico di un composto di formula (IX), oppure di un suo sale,(IX) dove R<1 >? un C1-C6 alchile poi il trattamento con un agente di riduzione, ad esempio con boroidruro di sodio (NaBH4), ed infine con morfolina.
- 7. Il processo in accordo alle rivendicazioni 1 a 6 inoltre comprende un processo di preparazione del composto di formula (I)(I).
- 8. Il processo in accordo alla rivendicazione 7, dove il procedimento per preparare il composto di formula (I), oppure di un suo sale, comprende inoltre se necessario, la deprotezione del composto di formula (?), dove R ? un gruppo protettivo della funzionalit? idrossilica, in un composto di formula (?), dove R ? idrogeno; la conversione del composto di formula (?), dove R ? idrogeno, in un composto di formula (X), oppure in un suo sale,(X) dove Y ? un gruppo uscente; e la reazione del composto di formula (X) con 2,6-diidrossibenzaldeide di formula (XI),(XI) in presenza di una base.
- 9. Un composto scelto tra un composto di formula (III), oppure un suo sale,(III); un composto di formula (IIIa), oppure un suo sale,(IIIa); un composto di formula (V), oppure un suo sale,(V) e dove R ? come definito nella rivendicazione 1.
- 10. Uso di un composto scelto tra: un composto di formula (III), oppure un suo sale,(III); un composto di formula (IIIa), oppure un suo sale,(IIIa); un composto di formula (V), oppure un suo sale,(V) dove R ? come definito nella rivendicazione 1; oppure un composto di formula (VII)(VII) in un processo per la preparazione di un composto di formula (I)
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT102020000025135A IT202000025135A1 (it) | 2020-05-05 | 2020-10-23 | Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT202000025135A1 (it) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9018210B2 (en) | 2011-12-28 | 2015-04-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| WO2015116061A1 (en) * | 2014-01-29 | 2015-08-06 | Global Blood Therapeutics, Inc. | 1:1 adducts of sickle hemoglobin |
| WO2017197083A1 (en) * | 2016-05-12 | 2017-11-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
| WO2020127945A1 (en) * | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Bionice, S.L.U. | Process and intermediates for the synthesis of voxelotor |
-
2020
- 2020-10-23 IT IT102020000025135A patent/IT202000025135A1/it unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9018210B2 (en) | 2011-12-28 | 2015-04-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| WO2015116061A1 (en) * | 2014-01-29 | 2015-08-06 | Global Blood Therapeutics, Inc. | 1:1 adducts of sickle hemoglobin |
| WO2017197083A1 (en) * | 2016-05-12 | 2017-11-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
| WO2020127945A1 (en) * | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Bionice, S.L.U. | Process and intermediates for the synthesis of voxelotor |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HE ET AL., ANGEWANDTE CHEMIE INT. ED., vol. 50, 2011, pages 5192 - 5196 |
| NANDHIKONDA ET AL., ORG. LETTERS, vol. 12, 2010, pages 4796 - 4799 |
| T. W. GREENEP. G. M. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, WILEY |
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