JP5893156B2 - 新規な抗ウイルス性ピロロピリジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

新規な抗ウイルス性ピロロピリジン誘導体及びその製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、ウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する選択度及び抗ウイルス活性度の高い化合物、その製造方法、並びにその用途に関する。
エイズ（Acquired Immuno Deficiency Syndrome; AIDS）は、ヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Virus; HIV）の感染により引き起こされる。ＨＩＶにはＨＩＶ−１とＨＩＶ−２の２つのタイプがあるが、全世界に蔓延しているタイプはＨＩＶ−１である。ＡＩＤＳ治療のために承認された主な薬物のうち、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor: NRTI）としては、ジドブジン（zidovudine）、ジダノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalcitabine）、スタブジン（stavudine）、ラミブジン（lamivudine）、アバカビル（abacavir）、テノフォビル（tenofovir）及びエムトリシタビン（emtricitabine）が開発されており、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor: NNRTI）としては、ネビラピン（Nevirapine）、デラビルジン（Delavirdine）、エファビレンツ（efavirenz）、エトラビリン（Etravirine）及びリルピビリン（Rilpivirine）が開発されている。プロテアーゼ阻害剤（Protease Inhibitor: PI）としては、サキナビル（Saquinavir）、インジナビル（Indinavir）、リトナビル（Ritonavir）、ネルフィナビル（Nelfinavir）、アンプレナビル（Amprenavir）、ロピナビル（Lopinavir）、アタザナビル（Atazanavir）、ホスアンプレナビル（Fosamprenavir）、チプラナビル（Tipranavir）及びダルナビル（Darunavir）が開発されており、融合阻害剤としてはフゼオン（Fuzeon）があり、侵入阻害剤としては２００７年に開発されたマラビロク（Maraviroc）があり、インテグラーゼ阻害剤としては２００８年に開発されたラルテグラビル（Raltegravir）がある。
これらの化学療法剤は、高活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）といい、異なる標的の薬物を併用して２〜４種を１つの丸薬として用いるが、現時点では寿命延長に大きな効果がある。しかし、究極的にエイズが治療できるわけではなく、薬物が毒性を示すこともあり、現在の治療剤に対する突然変異体が生じ続けている。したがって、これらの問題を解決する新たな治療剤の開発が求めらている。
国際公開第２０１０／１３００３４号 国際公開第２００９／０６２３０８号
J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 J.A.Chem.Soc., 1988, 110, 8050-8052 J. of Fluorine Chemistry, 2003, 119, 39-51 H. Tanaka et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 349
よって、本発明者らはこのような問題を解決するための努力の一環として、新規なエイズ治療剤開発のための研究を重ねた結果、新たな骨格であるピロロピリジン誘導体がＨＩＶ−１に対して強力な活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、ＨＩＶ−１のインテグラーゼ酵素の活性を阻害することにより、ＨＩＶ−１の増殖を抑制する活性を有する新規なピロロピリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。
また、本発明は、前記化合物の製造方法を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、前記化合物の製造に有用な中間体化合物を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、前記化合物を有効成分として含む薬学的組成物を提供することを目的とする。
前記課題を解決するために、本発明は、化学式Ｉで表される化合物、そのラセミ体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
前記式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン原子、又はＣＮであり、Ｒ２はＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル基で非置換もしくは置換されたＣ３−６シクロアルコキシ、又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は水素、ハロゲン、アリールオキシ、アリールアミノ、チオアリール、フェニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、又は２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリニルであり、前記フェニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、又は２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリニルはアミノとハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で非置換もしくは置換され、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ６は水素、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７であり、Ｒ７は水素、ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；アジド；シアノ；トリフルオロメチル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；−（Ｓ−Ｃ１−６アルキル）；−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）；カルバモイル；ＣＯＮＨ（Ｃ１−３アルキル）；ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２；ＣＯＯＨ；Ｃ１−３アルキル基で非置換もしくは置換されたピペラジニル；モルホリニル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシ及びカルバモイルからなる群からそれぞれ選択される１個又は２個の置換基で非置換もしくは置換されたＣ３−６シクロアルキル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びアミノからなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で非置換もしくは置換されたフェニル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びアミノからなる群からそれぞれ選択される１個〜２個の置換基で非置換もしくは置換されたピリジニル；アミノ又はハロゲンで非置換もしくは置換されたピリミジニル；アミノ又はハロゲンで非置換もしくは置換されたピラジニル；ジオキソイソインドリニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；オキサゾリル；Ｃ１−６アルキルで非置換もしくは置換されたオキサジアゾリル；Ｃ１−６アルキルで非置換もしくは置換されたイミダゾリル、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンで非置換もしくは置換されたフラニル、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンで非置換もしくは置換されたチオフェニル；Ｃ１−６アルキル又はハロゲンで非置換もしくは置換されたピロリジニル；２−オキソピロリジニル； Ｃ１−３アルキルで非置換もしくは置換されたピラゾリル；あるいはチアゾリルであり、ｎは１〜５の整数である。
好ましくは、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣ１−６アルコキシであり、Ｒ３はフェニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、又は２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリニルであり、前記フェニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、又は２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリニルはアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で非置換もしくは置換され、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ６は水素、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７であり、Ｒ７は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；アジド；シアノ；トリフルオロメチル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；−（Ｓ−Ｃ１−６アルキル）；−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）；カルバモイル；ＣＯＮＨ（Ｃ１−３アルキル）；ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２；ＣＯＯＨ；Ｃ１−３アルキル基で非置換もしくは置換されたピペラジニル；モルホリニル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシ及びカルバモイルからなる群からそれぞれ選択される１個又は２個の置換基で非置換もしくは置換されたＣ３−６シクロアルキル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びアミノからなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で非置換もしくは置換されたフェニル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びアミノからなる群からそれぞれ選択される１個〜２個の置換基で非置換もしくは置換されたピリジニル、アミノ又はハロゲンで非置換もしくは置換されたピリミジニル；アミノ又はハロゲンで非置換もしくは置換されたピラジニル；ジオキソイソインドリニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；オキサゾリル； Ｃ１−６アルキルで非置換もしくは置換されたオキサジアゾリル； Ｃ１−６アルキルで非置換もしくは置換されたイミダゾリル； Ｃ１−６アルキル又はハロゲンで非置換もしくは置換されたフラニル； Ｃ１−６アルキル又はハロゲンで非置換もしくは置換されたチオフェニル；Ｃ１−６アルキル又はハロゲンで非置換もしくは置換されたピロリジニル；２−オキソピロリジニル；Ｃ１−３アルキルで非置換もしくは置換されたピラゾリル；あるいはチアゾリルであり、ｎは１〜５の整数である 。
好ましくは、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ３はフェニル又はクロマニルであり、前記フェニル又はクロマニルはアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で非置換もしくは置換され、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素又はメチルであり、Ｒ６は水素又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７であり、Ｒ７は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；アジド；シアノ；トリフルオロメチル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；−（Ｓ−Ｃ１−６アルキル）；−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）；カルバモイル；ＣＯＮＨ（Ｃ１−３アルキル）；ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２；ＣＯＯＨ；Ｃ１−３アルキル基で非置換もしくは置換されたピペラジニル；モルホリニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシ及びカルバモイルからなる群からそれぞれ選択される１個又は２個の置換基で非置換もしくは置換されたＣ３−６シクロアルキル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びアミノからなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で非置換もしくは置換されたフェニル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びアミノからなる群からそれぞれ選択される１個〜２個の置換基で非置換もしくは置換されたピリジニル、アミノ又はハロゲンで非置換もしくは置換されたピリミジニル；アミノ又はハロゲンで非置換もしくは置換されたピラジニル；ジオキソイソインドリニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；オキサゾリル； Ｃ１−６アルキルで非置換もしくは置換されたオキサジアゾリル； Ｃ１−６アルキルで非置換もしくは置換されたイミダゾリル；Ｃ１−６アルキル又はハロゲンで非置換もしくは置換されたフラニル； Ｃ１−６アルキル又はハロゲンで非置換もしくは置換されたチオフェニル、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンで非置換もしくは置換されたピロリジニル；２−オキソピロリジニル；Ｃ１−３アルキルで非置換もしくは置換されたピラゾリル；あるいはチアゾリルであり、ｎは１〜５の整数である 。
好ましくは、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ３はフェニル又はクロマニルであり、前記フェニル又はクロマニルは Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシからなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で非置換もしくは置換され、Ｒ４及びＲ５は全て水素であるか、又は全てメチルであり、Ｒ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、プロピニル、アリル、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７であり、Ｒ７はＦ；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメチル；ジメチルアミノカルボニル；ジメチルアミノ；ＣＯＯＨ； Ｆ、シアノ及びヒドロキシからなる群からそれぞれ選択される１個又は２個の置換基で非置換もしくは置換されたＣ３−６シクロアルキル； Ｆ、Ｃｌ、シアノ、メトキシからなる群からそれぞれ選択される置換基で非置換もしくは置換されたフェニル； Ｆ、Ｃｌ、メチル及びメトキシからなる群からそれぞれ選択される１個〜２個の置換基で非置換もしくは置換されたピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ジオキソイソインドリニル；オキサゾリル；フラニル；チオフェニル；ピロリジニル；２−オキソピロリジニル；ピラゾリル；あるいはチアゾリルであり、ｎは１〜３の整数である 。
特に、本発明は、化学式Ｉで表される化合物のラセミ体、立体異性体を全て含み、特にＲ２が置換された炭素位置によるラセミ体、(Ｓ)− 立体異性体及び（Ｒ)− 立体異性体を全て含む。
本発明は、反応式１に示す、化学式Ｉで表される化合物の製造方法を提供する。
具体的には、本発明は、反応式１に示す、１）化学式ＩＩで表される化合物を化学式ＩＩＩで表される化合物と反応させて化学式ＩＶで表される化合物を製造するステップ（ステップ１）及び、２）化学式ＶＩで表される化合物を加水分解するステップ（ステップ２）とを含む、化学式Ｉで表される化合物の製造方法を提供する。
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎは化学式Ｉで表される化合物における定義と同じであり、Ｒ８はＣ１−６アルキルであり、Ｘはハロゲン、メタンスルホニル、ｐ-トルエンスルホニル、又はトリフルオロメタンスルホニルである。
ただし、製造する化学式Ｉで表される化合物においてＲ６がＨである場合、ステップ１は省略することができる。
好ましくは、Ｒ８はメチル又はエチルである。
好ましくは、Ｘはハロゲンである。
本発明において、ステップ１）の化学式ＩＩで表される化合物と化学式ＩＩＩで表される化合物のモル比は１：２〜１：３であることが好ましい。本発明において、ステップ１）は溶媒としてジクロロメタン、クロロホルム又はその組み合わせを用いて行うことができるが、これらに限定されるものではない。
本発明において、ステップ１）は水酸化カリウムと触媒量の臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で行うことができる。
本発明において、ステップ１）は常温で行われることが好ましく、２０℃〜４０℃で行われることがより好ましい。本発明において、ステップ１）は２時間〜１８時間行われることが好ましい。
本発明において、ステップ２）は溶媒としてメタノール、テトラヒドロフラン又はその組み合わせを用いて行うことができるが、これらに限定されるものではない。
本発明において、ステップ２）の加水分解は水酸化カリウム、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いて行うことができる。
本発明の一実施例においては、４Ｎ水酸化ナトリウムを用いてステップ２）の加水分解を行った。
本発明において、ステップ２）は３時間〜１８時間行われることが好ましい。
一例として、本発明の化学式Ｉで表される化合物を製造する場合、出発物質として用いられる化学式ＩＩ又は（Ｓ)−ＩＩで表される化合物は反応式２に示されるように製造することができる。
具体的には、まず化学式Ｖで表されるヒドロキシケトン化合物をメトキシベンジルアミンと混合し、シクロヘキサン中で加熱して生成される水をデイーンスタークトラップ(ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ)で除去しながら２時間加熱することにより化学式ＶＩの中間体を得て、次にイソプロピルシアノアセテートを添加して２時間加熱することにより化学式ＶＩＩの化合物を製造することができる。化学式ＶＩＩのイソプロピルエステルは、メチルやｔｅｒｔ−ブチル基でも製造することができるが、化学式ＩＸの製造時に環化反応が最も好ましく起こるので前記エステルを選択することが好ましい。
化学式ＶＩＩと３−エトキシ−２−ブタン酸エチルエステルにオルトキシレン溶媒中で酸触媒、例えば４−トルエンスルホン酸を触媒量加え、一晩還流することにより化学式ＶＩＩＩの化合物を得て、この化合物を２１％ナトリウムエトキシドと無水エタノール中で一晩加熱することにより化学式ＩＸの化合物を製造することができる。
化学式(ＩＸ)の化合物にＰＯＣｌ３を４倍〜５倍の重量比で加え、５０℃〜６０℃で４時間〜８時間加熱することにより化学式Ｘの化合物を製造することができる。
化学式(Ｘ)の化合物からＳｕｚｕｋｉ反応によりアリール基（Ｒ３）を導入する反応を行うことができる。例えば、化学式(Ｘ)の化合物にＤＡＢＡＬを−７８℃で反応させる一般的な方法でエステルを還元することによりヒドロキシメチル化合物である化学式(ＸＩ)を製造することができる。
化学式(ＸＩ)の化合物にＳｕｚｕｋｉ反応によりアリール基（Ｒ３）を導入する反応を行うことができ、例えばジメチルホルムアミド中で４−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステルと炭酸カリウムを加え、その後窒素ガスを溶液中に強く吹き込んで酸素を除去し、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加え、その後続けて窒素を吹き込んで酸素を完全に除去し、その後窒素下で１００℃〜１３０℃にて６時間〜１０時間加熱することにより化学式ＸＩＩの化合物を製造することができる。
ヒドロキシメチル誘導体である化学式(ＸＩＩ)の化合物を公知の酸化反応によりピリジンサルファートリオキシドコンプレックスと共にジメチルスルホキシド溶媒中で２時間〜５時間反応させることによりアルデヒド化合物である化学式(ＸＩＩＩ)を製造することができる。
化学式(ＸＩＩＩ)のアルデヒド化合物にトリメチルシリルシアニドを反応させることによりトリメチルシリルオキシシアン化合物である化学式(ＸＩＶ)を製造することができる。この反応における溶媒はジクロロメタンが好ましく、ヨウ化亜鉛を１〜１．５当量加えて反応を進め、反応温度０℃で１時間、さらに２５℃で３時間〜５時間反応を進めて完了させる。
次に、化学式(ＸＩＶ)の化合物を濃塩酸中で加熱することにより、４−メトキシベンジル基が除去されると共にヒドロキシ酢酸誘導体である化学式(ＸＶ)の化合物を製造することができる。ここで、濃塩酸は化学式(ＸＩＶ)の２０〜３０倍の体積で用いることができ、１００℃で１８時間〜２０時間反応させて反応を完了させる。
化学式ＸＶの化合物に公知のエステル化反応を行うことにより化学式(ＸＶＩ)の化合物を製造することができ、化学式(ＸＶＩ)の化合物を５０倍〜６０倍のジクロロメタンに溶解して１０倍〜２０倍のｔｅｒｔ−ブチルアセテートを加え、その後１０℃に冷却し、７０％過塩素酸２当量〜５当量を３０分〜１時間かけて加え、その後２０℃〜２５℃で５時間〜８時間攪拌して反応を停止させることにより化学式(ＩＩ)の化合物（ラセミ体）を製造することができる。
また、化学式(ＩＩ)のｃｈｉｒａｌ誘導体を合成するために、化学式(ＸＶＩ)のヒドロキシエステル誘導体を５０倍〜６０倍の無水ジクロロメタンに２当量〜２．５当量のトリフルオロアセチックアンハイドライドを加えて溶解し、−７８℃に冷却する。ジメチルスルホキシド２当量〜２．５当量を２倍容量のジクロロメタンで希釈し、次いで前記混合液に徐々に加え、その後同一温度で３０分間攪拌する。化合物ＸＶＩを５倍容量のジクロロメタンに溶解し、前記反応溶液に徐々に加えて同一温度で１時間攪拌し、その後５当量のトリエチルアミンを徐々に加え、次いで３０分間攪拌して反応を完了させることにより化学式(ＸＶＩＩ)を製造することができる。
以上のように製造した化学式(ＸＶＩＩ)を公知の方法（特許文献１，Ａ１，４５貢，実施例２）で立体選択的に還元して(ＸＶＩＩＩ)の化合物を製造し、その後それを前記と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチルアセテート及び過塩素酸と反応させて化学式（Ｓ）−ＩＩを製造することにより、それを中間体として用いることができる。
また、反応式２において化学式(ＸＩＩ)で表される中間体は、反応式３の方法で製造することができる。
化学式(Ｖ)とパラメトキシベンジルアミンを有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、好ましくはトルエンに加え、デイーンスタークトラップ装置にて２時間〜５時間加熱還流して脱水反応させることにより化学式(ＶＩ)を製造し、反応器内でさらに２−シアノ−４−クロロ−アセトフェノンを加え、次いで２時間〜５時間加熱して脱水反応させることにより化合物(ＸＩＸ)を製造することができる。
以上のように製造した化学式(ＸＩＸ)の化合物を有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど、好ましくはトルエンに溶解してエチルアセトアセテートとパラトルエンスルホン（触媒量）を加え、その後５時間〜１０時間加熱還流することにより化学式(ＸＸ)を製造することができる。化学式(ＸＸ)の化合物は、反応式(１)と同様の方法で反応させることにより化学式(ＸＩＩ)を経て化学式(ＩＩ)又は化学式（Ｓ）−ＩＩを製造することができる。
また、化学式Ｉの他の製造方法として、反応式４と反応式５の方法を用いることができる。
反応式４のように、Ｒ３の位置にハロゲン（Ｃｌ）が置換された中間体ＸＸＩＸ（ラセミ体）とＸＸＶＩＩＩ（Ｓ−異性体）をそれぞれ製造することができ、これらの中間体を用いて反応式５のように反応させることにより、化学式Ｉと化学式（Ｓ）−Ｉの化合物をそれぞれ製造することができる。
製造方法は反応式１と反応式２における対応ステップの反応と同様に行うことができ、詳細な方法は製造例と実施例に示す。
また、化学式Ｉで表される化合物はラセミ中間体である化学式ＩＩから反応式１により製造することができ、こうして合成した化学式Ｉの化合物は下記反応式に示すようにラセミ混合物からそれぞれの単独異性体に分離することができる。
本発明による化学式Ｉの化合物はラセミ体であり、反応式６に示すように、キラル補助剤を用いて部分異性体に変換して立体異性体を分離し、その後補助剤を除去すると、化学式（Ｓ）−Ｉ及び（Ｒ）−Ｉをそれぞれ得ることができる。前記方法は、特許文献２（Ａ１）の５５面に開示された方法で行うことができる。化学式Ｉの化合物にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）をジイソプロピルエチルアミン塩基中で３５℃にて５時間反応させてカルボン酸を活性化し、その後（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを、無水テトラヒドロフランに水素化ナトリウムを加えて常温で３０分間攪拌した溶液に加える。３０分間攪拌することにより反応を完了させ、クロマトグラフィー法により部分異性体ＸＸＸＩＶを２０％〜３０％、ＸＸＸＶを３０％〜４０％の収率で得ることができる。
分離したＸＸＩＶとＸＸＶの化合物をそれぞれ溶媒のテトラヒドロフラン及び水中で３０％過酸化水素と水酸化リチウム水和物を用いて公知の方法で反応させることにより、（Ｓ）−Ｉ及び（Ｒ）−Ｉを６０％〜７５％の収率でそれぞれ得ることができる。反応溶媒と使用量を公知の方法と同様にして反応させることにより目的化合物を得ることができる。
前述した方法で製造できる本発明の一般式Ｉの化合物の例を下記の構造式で示すが、これらに限定されるものではない。
以上のように製造された、本発明の化学式Ｉの化合物は塩、特に薬学的に許容される塩を形成することができる。好ましい薬学的に許容される塩は、酸付加塩のように当業界で通常用いられるものであり、特に限定されるものではない（非特許文献１参照）。好ましい薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、オルトリン酸、硫酸などの無機酸、又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、アセチルサリチル酸などの有機酸が挙げられる。
また、塩基を用いて通常の方法で薬学的に許容される金属塩を得ることができる。例えば、化学式Ｉの化合物を過剰量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過し、その後濾液を蒸発、乾燥させることにより、薬学的に許容される金属塩を得ることができる。ここで、金属塩として、特にナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩を製造することが好ましく、これらの金属塩を適当な塩（例えば、硝酸塩）と反応させることができる。
薬学的に許容されない化学式Ｉの化合物の塩又は溶媒和物は、化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、又は溶媒和物製造における中間体として用いることができる。
本発明の化学式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される塩だけでなく、それから製造できる溶媒和物及び水和物を全て含み、その可能な立体異性体をも全て含む。化学式Ｉの化合物の溶媒和物、水和物及び立体異性体は、通常の方法を用いて化学式Ｉの化合物から製造して用いることができる。
また、本発明による化学式Ｉの化合物は、結晶形態又は非結晶形態に製造することができ、化学式Ｉの化合物が結晶形態に製造される場合、任意に水和又は溶媒和することができる。本発明においては、化学式Ｉの化合物の化学量論的水和物だけでなく、様々な量の水を含有する化合物が含まれる。本発明による化学式Ｉの化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方を含む。
また、本発明は、化学式Ｉで表される化合物の製造に有用な中間体化合物である化学式ＩＩで表される化合物を提供する。
また、本発明においては、化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を有効成分とする抗ウイルス用組成物を提供する。ここで、前記抗ウイルス用組成物は、特に抗ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）用組成物である。
本発明の実験例において、化学式Ｉの化合物は、細胞毒性が低く、ＨＩＶ−１に対する抑制効果に優れるので、ＨＩＶ−１に対する選択度及び抗ウイルス活性度が高いことが確認された。
本発明の薬学組成物は、経口又は注射用に剤形化することができる。経口投与用の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤などがあるが、これらの剤形は、活性成分に加えて、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン）、潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウムもしくはカルシウム塩並びに／又はポリエチレングリコール）を含有する。錠剤はまた、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリジンなどの結合剤を含有してもよく、場合によっては、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩などの崩壊剤もしくは共沸混合物及び／又は吸収剤、着色剤、香味剤、並びに甘美剤を含有してもよい。注射用剤形としては、等張性水溶液又は懸濁液が好ましい。
前記組成物は、滅菌され、かつ／又は防腐剤、安定化剤、水和剤もしくは乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び／もしくは緩衝剤などの補助剤並びにその他治療に有用な物質を含有してもよい。
前記剤形は、通常の混合、顆粒化又はコーティング法により製造することができ、活性成分を約０．１〜７５重量％、好ましくは約１〜５０重量％の範囲で含有する。約５０〜７０ｋｇの哺乳動物に対する単位剤形は、約１０〜２００ｍｇの活性成分を含有する。
本発明の化合物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路及び期間によって異なるが、当業者により適宜選択される。しかし、望ましい効果を得るために、本発明の化合物を１日０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与するとよい。１日１回又は分割して経口又は非経口経路で投与してもよい。
本発明の薬学組成物は、ラット、マウス、家畜、ヒトをはじめとする哺乳動物に様々な経路で投与することができる。あらゆる投与方法が予想されるが、例えば経口、直腸、又は静脈、筋肉、皮下、子宮内、硬膜もしくは脳室内（intracerebroventricular）注射により投与することができる。
前述したように、本発明の化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体は、ウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）ＨＩＶ−１に対する選択度及び抗ウイルス活性度が高く、毒性が低いので、ウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の治療に有用である。
以下、製造例及び実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。ただし、下記製造例及び実施例は本発明を例示するものにすぎず、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
製造例１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１ｎと１ｏ）の製造
ステップ１：イソプロピル２−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−３−カルボキシレート（１ｂ）の製造
アセトイン（８８ｇ，１．０ｍｏｌ）と４−メトキシベンジルアミン（１３２ｍＬ，１．０ｍｏｌ）をシクロヘキサン（５００ｍＬ）に溶解して デイーンスタークトラップ装置にて２時間還流した。次に、反応物を０℃に冷却してイソプロピルシアノアセテート（１２６ｍＬ，１．０ｍｏｌ）を徐々に加え、その後再度前記方法で２時間還流した。反応物を常温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより褐色固体状の目的化合物１ｂ（１１２ｇ，３５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31(d, J=6.2Hz, 6H), 2.03(s, 3H), 2.15(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.78(s, 2H), 4.82(s, 2H), 5.15(m, 1H), 6.85(d, J=8.7Hz, 2H), 6,98(d, J=8.7Hz, 2H); MS(EI, m/e)=316(M+).
ステップ２：イソプロピル２−（４−エトキシ−４−オキソブタ−２−エン−２−イルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−３−カルボキシレート（１ｃ）の製造
化合物１ｂ（４０ｇ，１２６．４ｍｍｏｌ）と下記方法で製造した３−メトキシ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（２４ｇ，１５１．７ｍｍｏｌ）をオルトキシレン（３００ｍＬ）に溶解し、４−トルエンスルホン酸（７３０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加えて１８時間加熱還流した。反応溶液を常温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製することにより黄色油状の目的化合物１ｃ（４６．５ｇ，８６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27(m, 9H), 1.57(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.14(q, J=7.1Hz, 2H), 4.75(s, 1H), 4.95(d, 2H), 5.14(m, 1H), 6.83(d, J=8.7Hz, 2H), 6.93(d, J=8.7Hz, 2H), 9.63(s, 1H); MS(EI, m/e)=428(M+).
３−メトキシ−ブタ−２−エン酸エチルエステルの製造
エチルアセトアセテート（３００ｍＬ，２．３５ｍｏｌ）とトリメチルオルトホルメート（３９０ｍＬ，２．３５ｍｏｌ）を混合し、その後濃硫酸（４．３ｍＬ，０．０８ｍｏｌ）を徐々に加えて常温で１８時間攪拌した。反応が完了したことを確認し、炭酸カリウム（３４ｇ，０．２５ｍｏｌ）を加えて３０分間激しく攪拌した。生成された固体を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮した。残余物に少量のノルマルヘキサンを加え、−４０℃に冷却して固体を析出させ、それを濾過して−４０℃に冷却したノルマルヘキサンで洗浄して減圧乾燥することにより目的化合物（１４２ｇ，３８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27(t, J=7.1Hz, 3H), 1.34(t, J=7.0Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 3.81(q, J=7.0Hz, 2H), 4.14(q, J=7.1Hz, 2H), 4.99(s, 1H).
ステップ３：エチル４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１ｄ）の製造
化合物１ｃ（５５ｇ，１２８．３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６００ｍＬ）に溶解し、２１％ナトリウムエトキシド（８０ｍＬ，２０５．３ｍｍｏｌ）を加えて１８時間加熱還流した。反応溶液を常温に冷却し、その後減圧下で１／２の体積になるように濃縮した。この溶液を０℃に冷却し、酢酸でｐＨ７程度に中和した。この溶液に水（３００ｍＬ）とノルマルヘキサン（３００ｍＬ）を加え、その後１時間同一温度で攪拌した。生成された沈殿物を濾過し、ノルマルヘキサンで十分に洗浄して乾燥することにより目的化合物１ｄ（３４ｇ，７０％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47(t, J=7.1Hz, 3H), 2.17(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.81(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.47(q, J=7.1Hz, 2H), 5.38(s, 2H), 6.82(d, J=8.6Hz, 2H), 7.04(d, J=8.6Hz, 2H), 12.67(s, 1H); MS(EI, m/e)=368(M+).
ステップ４：エチル４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１ｅ）の製造
化合物１ｄ（４０．３ｇ，０．１１ｍｏｌ）にオキシ塩化リン（Ｖ）（１７０ｍＬ，１．０９ｍｏｌ）を加えて６０℃で４時間攪拌した。反応完了後に、過剰量のオキシ塩化リン（Ｖ）を減圧下で濃縮除去して０℃に冷却し、その後ジクロロメタン（４００ｍＬ）を加えた。これに氷水を徐々に加え、３０分間攪拌して残余オキシ塩化リン（Ｖ）を分解し、その後有機層を分離した。水層をジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出して有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）で精製することにより固体状の目的化合物１ｅ（３６ｇ，８５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43(t, J=7.1Hz, 3H), 2.21(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.57(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.47(q, J=7.1Hz, 2H), 5.39(s, 2H), 6.79(d, J=8.6Hz, 2H); MS(EI, m/e)=386(M+).
ステップ５：（４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノール（１ｆ）の製造
化合物１ｅ（３０ｇ，７７．５ｍｍｏｌ）を窒素気流下で無水ジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解して−７８℃に冷却した。これに１．５Ｍ ＤＩＢＡＬ／トルエン溶液（６０ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、その後同一温度で２時間攪拌した。反応完了後に、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を徐々に加え、次いでジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、その後徐々に常温に昇温しながら３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した。生成された固体に適量のノルマルヘキサンを加えて攪拌し、その後濾過してノルマルヘキサンで洗浄し、その後乾燥することにより目的化合物１ｆ（２２．５ｇ，８４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.68(t, J=6.0Hz, 1H, -OH), 2.22(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.97(d, J=6.0Hz, 2H), 5.39(s, 2H), 6.80(d, J=8.6Hz, 2H), 7.00(d, J=8.6Hz, 2H); MS(EI, m/e)=344(M+).
ステップ６：（４−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノール（１ｇ）の製造
化合物１ｆ（７．７２ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１１０ｍＬ）に溶解して４−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル（５．９６ｇ，２５．７３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９．３ｇ，１１１．９ｍｍｏｌ）を加え、その後窒素ガスを溶液中に吹き込んで酸素を除去し、その後テトラキス−トリフェニルホスフィンＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．１６ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、その後続けて窒素を吹き込んで酸素を完全に除去し、その後窒素下で１００℃〜１１０℃にて６時間加熱した。反応溶液を常温に冷却し、ここでセライト層で不溶物を濾過して除去した。濾液を減圧濃縮し、その後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝８／１及び４／１）で精製することにより目的化合物１ｇ（４．３３ｇ，４６％）を得た。未反応の出発物質（３．２ｇ）は回収した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.77(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.52(s, 2H), 5.45(s, 2H), 6.80(d, J=8.6Hz, 2H), 7.05(d, J=8.6Hz, 2H), 7.26(d, J=8.3Hz, 2H), 7.42(d, J=8.3Hz, 2H); MS(EI, m/e)=420(M+).
ステップ７：４−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（１ｈ）の製造
化合物１ｇ（３．６ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．１７ｍＬ，２９．９ｍｍｏｌ）を加えて１０℃に冷却した。サルファートリオキシドピリジンコンプレックス（４．０８ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に溶解して前記溶液に５分間かけて加えた。その後、２５℃で３時間攪拌して反応を完了させ、反応液を水（１００ｍＬ）に注入した。生成された固体を濾過して水で十分に洗浄した。得られた固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより固体状の純粋な目的化合物１ｈ（２．３２ｇ，６４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.92(s, 3H), 3.77(s, 3H), 5.47(s, 2H), 6.82(d, J=8.6Hz, 2H), 7.08(d, J=8.6Hz, 2H), 7.29(d, J=8.3Hz, 2H), 7.45(d, J=8.3Hz, 2H), 9.94(s, 1H); MS(EI, m/e)=418(M+).
ステップ８：２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（トリメチルシロキシ）アセトニトリル（１ｉ）の製造
化合物１ｈ（２．３２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４８ｍＬ）に溶解して０℃に冷却し、その後窒素下でヨウ化亜鉛（ＺｎＩ２）（１．９３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を急速に加え、次いでトリメチルシリルシアニド（１．２２ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）を注射器で５分間加えた。０℃で１時間、さらに２５℃で３時間攪拌して反応を完了させた。反応液をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈して水（６０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮することにより得た目的化合物１ｉを精製せずに次のステップの反応に用いた。
ステップ９：２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸（１ｊ）の製造
化合物１ｉ（理論量５．５ｍｍｏｌ）に濃塩酸（５１ｍＬ）を加えて１００℃で１８時間攪拌した。次に、反応物を常温に冷却して減圧濃縮した。残留物にメタノールを加えて再度減圧濃縮し、高真空下で乾燥することにより得た表題化合物１ｊ（理論量５．５ｍｍｏｌ）を精製せずに次の反応に用いた。
ステップ１０：メチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ヒドロキシアセテート（１ｋ）の製造
化合物１ｊ（理論量５．５ｍｍｏｌ）をメタノール（６５ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（３．８ｍＬ）を加えて１８時間還流した。反応物を５℃に冷却し、その後２Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７．５に調整した。反応物のメタノールを減圧下で濃縮して除去し、水（２０ｍＬ）を加えて生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝４／１及び１／１）で精製することにより固体状の純粋な目的化合物１ｋ（２．３２ｇ，６４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.48(s, 1H, -OH), 3.70(s, 3H), 5.22(s, 1H), 7.27(d, J=8.6Hz, 2H), 7.42(d, J=8.6Hz, 2H), 9.69(s, 1H, -NH); MS(EI, m/e)=359(M+).
ステップ１１：メチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−オキソアセテート（１ｌ）の製造
ジクロロメタン（５０ｍＬ）にトリフルオロアセチックアンハイドライド（２．４ｍＬ，１５．８８ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃に冷却し、その後ジメチルスルホキシド（１．２ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解して徐々に加え、３０分間攪拌した。化合物１ｋ（２．８５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解して前記溶液に徐々に加え、同一温度で１時間攪拌し、その後トリエチルアミン（５ｍＬ，３５．７ｍｍｏｌ）を徐々に加えて３０分間攪拌した。反応物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応を完了させ、徐々に昇温して０℃で３０分間攪拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて水で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物にジクロロメタン（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて１０分間攪拌し、その後生成された固体を濾過して合わせ、ジクロロメタン／酢酸エチル＝１／１混合液（１０ｍＬ）で洗浄することにより１次表題化合物を得た。濾液は減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離することにより２次表題化合物を得た。１次表題化合物と２次表題化合物を合わせることにより２．４８ｇ（８７％）の目的化合物１ｌを得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.56(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.38(s, 3H), 4.04(s, 3H), 7.27(s, 2H), 7.53(s, 2H), 11.71(s, 1H); MS(EI, m/e)=357(M+).
ステップ１２：（Ｓ）−メチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ヒドロキシアセテート（１ｍ）の製造
化合物１ｌ（２．４８ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解して−３５℃に冷却し、その後Ｒ−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン１Ｍ−トルエン溶液（２．７６ｍＬ，２．７６ｍｍｏｌ）を加えてカテコールボラン（１．２５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、１時間かけて徐々に加えて−１５℃〜０℃付近まで徐々に昇温し、反応溶液の濁りがなくなったら、同一温度で５時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液（３００ｍＬ×３）を加えて常温で１時間攪拌し、その後有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機層を合わせて水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて１０分間攪拌し、その後生成された固体を濾過して合わせ、ジクロロメタン（１０ｍＬずつ２回）で洗浄することにより１次表題化合物を得て、濾液を減圧濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより２次表題化合物を得て、計１．９３ｇ（７７％）の目的化合物１ｍを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.48(s, 1H, -OH), 3.70(s, 3H), 5.22(s, 1H), 7.27(d, J=8.6Hz, 2H), 7.42(d, J=8.6Hz, 2H), 9.69(s, 1H, -NH); MS(EI, m/e)=359(M+).
ステップ１３：（Ｓ）−メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１ｎ）の製造
化合物１ｍ（１．４９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアセテート（５０ｍＬ）を加えて１０℃に冷却し、その後７０％過塩素酸（１．２４ｍＬ）を３０分間かけて加えた。その後、２０℃で５時間攪拌し、次いで氷水で冷却して２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８．０に調整し、その後２０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、その後有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより純粋な目的化合物１ｎ（１．１３ｇ，７６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.46(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.08(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.43(m, 3H), 8.59(s, 1H, -NH); MS(EI, m/e)=414(M+).
ステップ１４：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１ｏ）の製造
化合物１ｋ（５．６１ｇ，１５．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解して０℃に冷却し、７０％過塩素酸（９．３ｍＬ，１０８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルアセテート（３００ｍＬ）を非常にゆっくり加え、その後常温で４時間攪拌した。０℃で炭酸カリウム水溶液で中和し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて１０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより目的化合物１ｏ（４．４８ｇ，６５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.46(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.08(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.43(m, 3H), 8.59(s, 1H, -NH); MS(EI, m/e)=414(M+).
製造例２：製造例１の４−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノール（１ｇ）の他の製造方法
ステップ１：（２−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（１ｐ）の製造
アセトイン（１７．３ｇ，１９６．３ｍｍｏｌ）とパラメトキシベンジルアミン（２５．５ｍＬ，１９６．３ｍｍｏｌ）をトルエン（４００ｍＬ）に加えてデイーンスタークトラップ装置にて２時間加熱還流した。トラップに反応により生成された水が定量的に回収されていることを確認し、反応液を０℃に冷却した。反応溶液に２−シアノ−４−クロロ−アセトフェノン（３５．２ｇ，１９６．３ｍｍｏｌ）を加えて同一温度で３０分間攪拌し、その後２時間還流した。反応溶液を常温に冷却して減圧濃縮し、その後ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて１０分間攪拌し、その後濾過することにより１次表題化合物を得た。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより２次表題化合物を得た。１次表題化合物と２次表題化合物を合わせることにより化合物１ｐ（２１．４ｇ，収率３０％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54(s, 3H), 2.00(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.83(s, 2H), 5.84(s, 2H), 6.86(d, J=9Hz, 2H), 7.01(d, J=9Hz, 2H), 7.37(d, J=9Hz, 2H), 7.43(d, J=9Hz, 2H); MS(EI, m/e)=367(M+).
ステップ２：エチル４−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１ｑ）の製造
化合物１ｐ（２１．４ｇ，５７．９ｍｍｏｌ）をベンゼン（３００ｍＬ）に溶解してエチルアセトアセテート（１１ｍＬ，８６．８ｍｍｏｌ）とパラトルエンスルホン酸（１．１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を加え、その後５時間還流した。反応溶液を常温に冷却し、その後減圧下で溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製することにより目的化合物１ｑ（２１．２ｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(t, J=7Hz, 3H), 1.60(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.02(q, J=6.75Hz, 2H), 5.44(s, 2H), 5.84(s, 2H), 6.79(d, J=9, 2H), 7.03(d, J=9, 2H), 7.27(m, 2H), 7.38(d, J=9, 2H); MS(EI, m/e)=461(M+).
ステップ３：４−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノール（１ｇ）の製造
化合物１ｑ（３５.８８ｇ，７７．５ｍｍｏｌ）を窒素気流下で無水ジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解して−７８℃に冷却した。これに１．５Ｍ ＤＩＢＡＬ／トルエン溶液（６０ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、その後同一温度で２時間攪拌した。反応完了後に、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を徐々に加え、次いでジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、その後徐々に常温に昇温しながら３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した。生成された固体に適量のノルマルヘキサンを加えて攪拌し、その後濾過してノルマルヘキサンで洗浄し、その後乾燥することにより目的化合物１ｇ（２６．４ｇ，８１％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.77(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.52(s, 2H), 5.45(s, 2H), 6.80(d, J=8.6Hz, 2H), 7.05(d, J=8.6Hz, 2H), 7.26(d, J=8.3Hz, 2H), 7.42(d, J=8.3Hz, 2H); MS(EI, m/e)=420(M+).
製造例３：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１ｙ）及び（Ｓ）−メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−クロロ−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１ｘ）の製造
ステップ１：４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（１ｒ）の製造
化合物１ｆ（３４．９ｇ，１１４．２５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６５ｍＬ，４６６．３ｍｍｏｌ）を加えて１０℃に冷却した。サルファートリオキシドピリジンコンプレックス（５５ｇ，３４５．５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）に溶解し、前記溶液に１時間かけて加えた。その後、２５℃で３時間攪拌して反応を完了させ、反応液を氷水（１，５００ｍＬ）に注入した。生成された固体を濾過して水で十分に洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより固体状の純粋な目的化合物１ｒ（３８．９ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.23(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.84(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.41(s, 2H), 6.81(d, J=8.6Hz, 2H), 6.99(d, J=7.5Hz, 2H), 10.75(s, 1H): MS(EI, m/e)= 342(M+).
ステップ２：２−（４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（トリメチルシロキシ）アセトニトリル（１ｓ）の製造
化合物１ｒ（３８．９ｇ，１１３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１，２００ｍＬ）に溶解して０℃に冷却し、その後窒素下でヨウ化亜鉛（ＺｎＩ２）（３６．６ｇ，１１４．７ｍｍｏｌ）を急速に加え、次いでトリメチルシリルシアニド（２９．０ｍＬ，２２７．２ｍｍｏｌ）を５分間加えた。０℃で１時間、さらに２５℃で３時間攪拌して反応を完了させた。反応液を０℃に冷却し、氷水（５００ｍＬ）を加えて１０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１，０００ｍＬ）で抽出し、その後有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮することにより得た目的化合物１ｓを精製せずに次のステップの反応に用いた。
ステップ３：２−（４−クロロ−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸（１ｔ）の製造
化合物１ｓ（理論量１１３．５８ｍｍｏｌ）に濃塩酸（５００ｍＬ）を加え、１００℃で１８時間攪拌した。次に、反応物を常温に冷却して減圧濃縮した。残留物にメタノールを加えて再度減圧濃縮し、高真空下で乾燥することにより得た目的化合物１ｔ（理論量１１３．５８ｍｍｏｌ）を精製せずに次の反応に用いた。
ステップ４：メチル２−（４−クロロ−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ヒドロキシアセテート（１ｕ）の製造
化合物１ｔ（理論量１１３．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１，０００ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１８ｍＬ）を加え、その後１８時間還流した。反応物を０℃に冷却し、その後２Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７．５に調整した。反応物のメタノールを減圧下で濃縮して除去し、水（２０ｍＬ）を加え、次いで生成物をジクロロメタン（１，５００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝４／１及び１／１）で精製することにより固体状の純粋な目的化合物１ｕ（１６ｇ，５０％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.47(s, 1H, -OH), 3.76(s, 3H), 5.38(s, 1H), 9.69(s, 1H, -NH); MS(EI, m/e)=282(M+).
ステップ５：メチル２−（４−クロロ−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−オキソアセテート（１ｖ）の製造
ジクロロメタン（３００ｍＬ）にトリフルオロアセチックアンハイドライド（１５．７ｍＬ，１１２．９５ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃に冷却し、その後ジメチルスルホキシド（８ｍＬ，１１２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、徐々に加えて３０分間攪拌した。化合物１ｕ（１４．６７ｇ，５１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、前記溶液に徐々に加えて同一温度で１時間攪拌し、その後トリエチルアミン（３３ｍＬ，２３６．７ｍｍｏｌ）を徐々に加え、次いで３０分間攪拌した。反応物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加えて反応を完了させ、徐々に昇温して０℃で３０分間攪拌し、ジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて水で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物にジクロロメタン（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて１０分間攪拌し、その後生成された固体を濾過して合わせ、ジクロロメタン／酢酸エチル＝１／１混合液（１０ｍＬ）で洗浄することにより１次表題化合物を得た。濾液は減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離することにより２次表題化合物を得た。１次表題化合物と２次表題化合物を合わせることにより９．３５ｇ（６４％）の目的化合物１ｖを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38(s, 6H), 2.59(s, 3H), 3.94(s, 3H), 9.42(s, 1H, NH); MS(EI, m/e)=280(M+).
ステップ６：（Ｓ）−メチル２−（４−クロロ−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ヒドロキシアセテート（１ｗ）の製造
化合物１ｖ（９．３５ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２８０ｍＬ）とジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解して−３５℃に冷却し、その後Ｒ−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン１Ｍ−トルエン溶液（１３．３ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え、カテコールボラン（６ｇ，５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解して２時間かけて徐々に加え、−１５℃〜０℃付近まで徐々に昇温し、反応溶液の濁りがなくなったら、同一温度で５時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液（３００ｍＬ×３）を加えて常温で１時間攪拌し、その後有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機層を合わせて水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物にジクロロメタン（４０ｍＬ）を加えて１０分間攪拌し、その後生成された固体を濾過して合わせ、ジクロロメタン（３０ｍＬずつ２回）で洗浄することにより１次目的化合物を得て、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより２次目的化合物を得て、計９．０３ｇ（９６％）の目的化合物１ｖを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.47(s, 1H, -OH), 3.76(s, 3H), 5.38(s, 1H), 9.69(s, 1H, -NH); MS(EI, m/e)=282(M+).
ステップ７：（Ｓ）−メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−クロロ−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１ｘ）の製造
化合物１ｗ（６．９３ｇ，２４．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、過塩素酸（１．２４ｍＬ）を加え、その後１０℃でｔｅｒｔ−ブチルアセテート（３００ｍＬ）を８時間かけて加えた。その後、２０℃で１２時間攪拌し、その後氷水で冷却して２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８．０に調整し、その後２０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、その後有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより純粋な目的化合物１ｘ（６．７７ｇ，８１％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23(s, 9H), 2.36(s, 6H), 2.42(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.94(s, 1H), 9.89(s, 1H, -NH); MS(EI, m/e)=338(M+).
ステップ８：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１ｙ）の製造
化合物１ｕ（５．６１ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、その後０℃に冷却し、７０％過塩素酸（９．３ｍＬ，１０８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルアセテート（３００ｍＬ）を非常にゆっくり加え、その後常温で４時間攪拌した。０℃にて炭酸カリウム水溶液で中和し、その後酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて１０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出して合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより目的化合物１ｙ（４．３８ｇ，６５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23(s, 9H), 2.36(s, 6H), 2.42(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.94(s, 1H), 9.89(s, 1H, -NH); MS(EI, m/e)=338(M+).
実施例１：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１ｚ）の製造
化合物１ｏ（７００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（２７８ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（６０ｍｇ）を加え、その後常温でヨードメチル（０．５２５ｍＬ，８．４３５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。この溶液を２５℃で１０時間攪拌した。反応物に冷却水を加え、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨを５〜６に調整した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで１回抽出し、その後有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で分離することにより純粋な目的化合物１ｚ（５７４ｍｇ，７９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.07(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.43(m, 3H); MS(EI, m/e)=428(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１）の製造
化合物１ｚ（５６４ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム／メタノール溶液（１ｍＬ）を加え、その後２５℃で１８時間攪拌した。これに同量の４Ｎ塩酸水溶液を加えて中和し、溶媒を減圧下で濃縮して高真空下で乾燥した。これにジクロロメタン適量を加え、その後不溶物を濾過して除去し、濃縮し、その後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ジクロロメタン／メタノール＝５０／１又は２０／１）で分離することにより純粋な白色固体の目的化合物１（４９４ｍｇ，９１％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.97(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.10(s, 1H), 7.31(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.61(m, 1H); MS(EI, m/e)=414(M+).
実施例２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−エチル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−エチル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（２ａ）の製造
化合物１ｏ（７００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりにヨードエチル（２．５当量）を用いて、同様の方法で反応させることにより目的化合物２ａ（６１９ｍｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.34(t, J=7.11Hz, 3H), 1.48(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.28(q, J=7.11Hz, 2H), 5.07(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.43(m, 3H); MS(EI, m/e)=442(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−エチル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２）の製造
化合物２ａ（４４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物２（３７０ｍｇ，８７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01(s, 9H), 1.31(t, J=7.11Hz, 3H), 1.36(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.67(s, 3H), 4.28(m, 2H), 5.19(s, 1H), 7.26(m, 1H), 7.43(m, 2H), 7.60(m, 1H); MS(EI, m/e)=428(M+).
実施例３：２−（１−アリル−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（３）
ステップ１：メチル２−（１−アリル−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシアセテート（３ａ）の製造
化合物１ｏ（４１５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりにアリルブロミド（２．５当量）を用いて、同様の方法で反応させることにより目的化合物３ａ（２００ｍｇ，４４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.87-4.92(m, 2H), 4.93(d, 2H), 5.07(s, 1H), 5.11(d, 1H), 5.93(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.43(m, 3H); MS(EI, m/e)= 454(M+).
ステップ２：２−（１−アリル−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（３）の製造
化合物３ａ（４００ｍｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物３（３００ｍｇ，７８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.63(s, 3H), 4.80-4.92(m, 2H), 4.92(d, 1H)(s, 1H), 5.11(d, 1H), 5.14(s, 1H), 5.90(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.60-7.65(m, 1H); MS(EI, m/e)= 440(M+).
実施例４：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（４ａ）の製造
化合物１ｏ（７００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりにシクロプロピルメチルブロミド（３当量）を用いて、同様の方法で反応させることにより目的化合物４ａ（３０１ｍｇ，３８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.47-0.51(m, 4H), 0.96(s, 9H), 1.25(m, 1H), 1.49(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.11(d, J=6.75Hz, 2H), 5.07(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.43(m, 3H); MS(EI, m/e)=468(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４）の製造
化合物４ａ（４００ｍｇ，０．９４２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物４（２７０ｍｇ，６３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.45-0.52(m, 4H), 0.98(s, 9H), 1.23(m, 1H), 1.50(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.10(d, J=6.75Hz, 2H), 5.19(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.61(m, 1H); MS(EI, m/e)=454(M+).
実施例５：２−（１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（５）
ステップ１：メチル２−（１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシアセテート（５ａ）の製造
化合物１ｏ（７００ｍｇ，１．６８７ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりにベンジルブロミド（２．５当量）を用いて、同様の方法で反応させることにより目的化合物５ａ（６４７ｍｇ，７６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.48(AB-q, J=21.3Hz, 2H), 7.23-7.18(m, 2H), 7.21-7.30(m, 4H), 7.39-7.50(m, 3H); MS(EI, m/e)= 504(M+).
ステップ２：２−（１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（５）の製造
化合物５ａ（４００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物５（３５８ｍｇ，９２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.978s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.71(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.43(AB-q, J=21.3Hz, 2H), 7.23-7.18(m, 2H), 7.21-7.30(m, 4H), 7.39-7.50(m, 2H); MS(EI, m/e)= 490(M+).
実施例６：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−（３−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−（３−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（６ａ）の製造
化合物１ｏ（４００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに３−クロロベンジルブロミド（２当量）を用いて、同様の方法で反応させることにより目的化合物６ａ（４２０ｍｇ，８１％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.44(AB-q, J=21.4Hz, 2H), 7.10-7.27(m, 5H), 7.43-7.47(m, 3H); MS(EI, m/e)= 538(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−（３−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６）の製造
化合物６ａ（４２０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物６（３５１ｍｇ，８６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.86(s, 9H), 1.44(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.57(s, 3H), 5.03(s, 1H), 5.39(s, 2H), 6.82(d, J=0.7Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.28(d, 1H),7.39-7.44(m, 2H), 7.53(d, 2H); MS(EI, m/e)= 525(M+).
実施例７：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−（４−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−（４−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（７ａ）の製造
化合物１ｏ（１５８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに４−クロロベンジルブロミド（２当量）を用いて、同様の方法で反応させることにより目的化合物７ａ（１２７ｍｇ，６２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.44(AB-q, J=21.4Hz, 2H), 7.08(d, J=8.4Hz, 2H), 7.23-7.26(m, 3H), 7.43-7.47(m, 3H); MS(EI, m/e)= 538(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−（４−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７）の製造
化合物７ａ（１２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物７（１１３ｍｇ，９８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.24(s, 1H), 5.42(AB-q, J=21.4Hz, 2H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 7.23-7.26(m, 3H), 7.44-7.49(m, 2H), 7.65(m, 1H); MS(EI, m/e)= 525(M+).
実施例８：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（８）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（８ａ）の製造
化合物１ｏ（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに４−フルオロベンジルブロミド（３当量）を用いて、同様の方法で反応させることにより目的化合物８ａ（４７０ｍｇ，７５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.70(s, 3H), 5.12(s, 1H), 5.46(AB-q, J=21.4Hz, 2H), 6.95-7.48(m, 8H); MS(EI, m/e)= 522(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（８）の製造
化合物８ａ（４７０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物８（３２０ｍｇ，７０％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.00(s, 9H), 1.54(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.15(s, 1H), 5.52(s, 2H), 7.01-7.08(m, 4H), 7.36(m, 1H), 7.51(m 2H), 7.61(m, 1H); MS(EI, m/e)= 407, 508(M+).
実施例９：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（９）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（９ａ）の製造
化合物１ｏ（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに４−メトキシベンジルブロミド（３当量）を用いて、同様の方法で反応させることにより目的化合物９ａ（４７７ｍｇ，７４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.76(s, 3H), 5.09(s, 1H), 5.42(AB-q, J=21.4Hz, 2H), 6.81(d, J=8.6Hz, 2H), 7.10(d, J=8.6Hz, 2H), 7.26(m, 1H), 7.39-7.46(m, 3H): LC/MS= 534(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（９）の製造
化合物９ａ（２８０ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物９（１８０ｍｇ，６６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.69(s, 3H), 5.15(s, 1H), 5.47(s, 2H), 6.83(d, J=8.6Hz, 2H), 6.98(d, J=8.6Hz, 2H), 7.38(m, 1H), 7.49-7.55(m, 2H), 7.62(m 1H); MS(EI, m/e)= 521(M+).
実施例１０: ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１０）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１０ａ）の製造
化合物１ｏ（４９８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに４−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド塩（２当量）及び水酸化カリウム（３当量）を用いて、同様の方法で反応させることにより目的化合物１０ａ（３８５ｍｇ，６３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.12(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.48(AB-q, J=21.4Hz, 2H), 7.01(d, J=5.8Hz, 2H), 7.28(m, 1H), 7.42-7.48(m, 3H), 8.51(m, 2H); MS(EI, m/e)= 505(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１０）の製造
化合物１０ａ（３８５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物１０（３２４ｍｇ，８７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.67(s, 3H), 5.23(s, 1H), 5.45(AB-q, J=21.4Hz, 2H), 7.01(d, J=5.8Hz, 2H), 7.28(m, 1H), 7.4６−7.50(m, 2H), 7.69(m, 1H), 8.54(m, 2H); MS(EI, m/e)= 491(M+).
実施例１１: ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１１）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１１ａ）の製造
化合物１ｏ（６９０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２当量）及び水酸化カリウム（３．２当量）を用いて、同様の方法で反応させることにより目的化合物１１ａ（６７６ｍｇ，７７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.11(s, 1H), 5.71(s, 2H), 6.86(d, J=8.6Hz, 2H), 7.23(m, 1H), 7.42-7.48(m, 4H), 7.68(m, 1H); MS(EI, m/e)= 529(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１１）の製造
化合物１１ａ（６７６ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物１１（４８８ｍｇ，７４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00(s, 9H), 1.55(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.64(s, 3H), 5.24(s, 1H), 5.56(d, 1H), 5.86(d, 1H), 6.79(d, J=8.6Hz, 1H), 7.28-7.50(m, 5H), 7.67-7.72(m, 2H); MS(EI, m/e)= 515(M+).
実施例１２: ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１２）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１２ａ）の製造
化合物１ｏ（６００ｍｇ，１．４４６ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド塩（８３ｍｇ，２．２６当量）及び水酸化カリウム（４０ｍｇ，５当量）を用いて、２０℃で４時間反応させて同様の方法で処理することにより目的化合物１２ａ（４９０ｍｇ，６７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.70(s, 3H), 5.11(s, 1H), 5.51(s, 2H), 7.22-7.29(m, 2H), 7.33-7.52(m, 4H), 8.50(s, 2H); MS(EI, m/e)= 505(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１２）の製造
化合物１２ａ（４６５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物１２（２７２ｍｇ，６０％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02(s, 9H), 1.51(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.69(s, 3H), 5.21(s, 1H), 5.46(d, 1H), 5.56(d, 1H), 7.20-7.24(m,2H), 7.42-7.50(m, 3H), 7.63-7.66(m, 1H), 8.50-8.51(m, 2H); MS(EI, m/e)= 491(M+).
実施例１３: ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１３）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１３ａ）の製造
化合物１ｏ（６００ｍｇ，１．４４６ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド塩（８３ｍｇ，２．２６当量）及び水酸化カリウム（４０ｍｇ，５当量）を用いて、２０℃で４時間反応させて同様の方法で処理することにより目的化合物１３ａ（６５０ｍｇ，８９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.61(s, 2H), 6.91(d, J= 7.65Hz, 1H), 7.15(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.40-7.56(m, 4H), 8.55-8.57(m, 1H); MS(EI, m/e)= 505(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１３）の製造
化合物１３ａ（６５０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物１３（３５０ｍｇ，５６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.60(s, 3H), 4.71(s, 1H), 5.43(d, 1H), 5.58(d, 1H), 6.89(d, J= 4.62Hz, 1H), 7.2６−7.30(m,2H), 7.49-7.51(m, 2H), 7.71(m, 1H), 8.00(m, 1H), 8.48-8.51(m, 1H); MS(EI, m/e)= 491(M+).
実施例１４: ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１４）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１４ａ）の製造
化合物１ｏ（６００ｍｇ，１．４４６ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン（５８ｍｇ，２．２６当量）及び水酸化カリウム（４０ｍｇ，５当量）を用いて、２０℃で４時間反応させて同様の方法で処理することにより表題化合物１４ａ（７５０ｍｇ，１００％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.57(s, 2H), 6.56(d, J=7.74Hz, 1H), 7.08(d, J=7.56Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 7.40-7.47(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 520(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸の製造（１４）
化合物１４ａ（７５０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物１４（６２０ｍｇ，８５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.58(s, 3H), 4.88(s, 1H), 5.45(AB-q, 2H), 6.54(d, J= 7.8Hz, 1H), 7.12(d,J=7.8Hz, 1H), 7.32(d, J=8.3Hz, 1H), ), 7.54-7.59(m, 4H); MS(EI, m/e)= 505(M+).
実施例１５: ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１５）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１５ａ）の製造
化合物１ｏ（２０７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりにヨードプロパン（０．０９７ｍＬ，２．０当量）及び水酸化カリウム（１６４ｍｇ，５当量）を用いて、２０℃で１８時間反応させて同様の方法で処理することにより目的化合物１５ａ（１３０ｍｇ，５７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 0.94-0.99(m, 3H), 1.48(s, 3H), 1.77-1.79(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.16-4.17(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.39-7.44(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 457(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１５）の製造
化合物１５ａ（１３０ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物１５（９５．８ｍｇ，７６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.86(s, 9H), 0.77-0.84(m, 3H), 1.41(s, 3H), 1.63-1.68(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.58(s, 3H), 4.07-4.12(m, 2H), 4.99(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.39(m, 2H), 7.50(m, 1H); MS(EI, m/e)= 442(M+).
実施例１６: ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−ブチル−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１６）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−ブチル−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１６ａ）の製造
化合物１ｏ（６００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに１−ヨードブタン（０．４９５ｍＬ，３．０当量）及び水酸化カリウム（４００ｍｇ，５当量）を用いて、２０℃で１８時間反応させて同様の方法で処理することにより表題化合物１６ａ（３８８ｍｇ，５７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 0.94-0.97(m, 3H), 1.35(m, 2H),1.48(s, 3H), 1.72(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.19-4.21(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.41-7.44(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 471(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−ブチル−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１６）の製造
化合物１６ａ（３８８ｍｇ，０．８２３ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物１６（２７０ｍｇ，７２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86-0.95(m, 3H), 0.88(s, 9H), 0.95-1.32(m, 4H), 1.43(s, 3H), 1.64(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.59(s, 3H), 4.14(m, 2H), 4.90(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.47-7.68(m, 3H), 7.45 ; MS(EI, m/e)= 457(M+).
実施例１７: ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１７）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテートの製造（１７ａ）
化合物１ｏ（２０７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに１−ヨード−２−メチルプロパン（０．１７５ｍＬ，３．０当量）及び水酸化カリウム（１６４ｍｇ，５当量）を用いて、２０℃で１８時間反応させて同様の方法で処理することにより目的化合物１７ａ（５６ｍｇ，２４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95(d, J=5.16Hz, 6H), 1.00(s, 9H), 1.51(s, 3H), 2.28(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.68(s, 3H), 4.00-4.15(m, 2H), 5.10(s, 1H), 7.26(m, 1H), 7.42-7.47(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 471(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１７）の製造
化合物１７ａ（５６ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物１７（９５．８ｍｇ，７６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.82(d, J=5.16Hz, 6H), 0.90(s, 9H), 1.42(s, 3H), 2.20(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.98(m, 2H), 5.0(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.43-7.45(m, 2H), 7.45-7.53(m, 1H) ; MS(EI, m/e)= 456(M+).
実施例１８: ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−イソペンチル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１８）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−イソペンチル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１８ａ）の製造
化合物１ｏ（６００ｍｇ，１．４４６ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに１−ヨード−３−メチルブタン（０．６５０ｍＬ，３．０当量）及び水酸化カリウム（４００ｍｇ，５当量）を用いて、２０℃で１８時間反応させて同様の方法で処理することにより目的化合物１８ａ（２９０ｍｇ，４２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.01(m, 6H), 0.99(s, 9H), 1.48(s, 3H), 1.58(m, 2H), 1.64(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.19-4.24(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.39-7.44(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 485(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−イソペンチル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１８）の製造
化合物１８ａ（２９０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物１８（１４９ｍｇ，５３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87-0.98(m, 6H), 0.96(s, 9H), 1.46-1.70(m, 3H), 1.50(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.68(s, 3H), 4.23-4.28(m, 2H), 5.09(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.45-7.61(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 471(M+).
実施例１９: ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１９）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（１９ａ）の製造
化合物１ｏ（６００ｍｇ，１．４４６ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりにＮ−（ブロモメチル）フタルイミド（７８７ｍｇ，３．０当量）及び水酸化カリウム（４００ｍｇ，５当量）を用いて、２０℃で７時間反応させて同様の方法で処理することにより目的化合物１９ａ（７８０ｍｇ，９４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.46(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.63(s, 3H), 5.04(s, 1H), 6.08(AB-q, 2H), 7.24(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.73(m, 2H), 7.68(m, 2H) ; MS(EI, m/e)= 573(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（１９）の製造
化合物１９ａ（７８０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物１９（７６０ｍｇ，１００％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(s, 9H), 1.23(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.68(s, 3H), 4.74(s, 1H), 5.72(s, 2H), 7.27(m, 3H), 7.52(m, 3H), 7.69(m, 1H), 7.70(m, 1H) ; MS(EI, m/e)= 559(M+).
実施例２０: ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（プロプ−２−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２０）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（プロプ−２−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（２０ａ）の製造
化合物１ｏ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに３−クロロプロプ−１−イン（０．０５３ｍＬ，３．０当量）及び水酸化カリウム（７９．５ｍｇ，５当量）を用いて、２０℃で４時間反応させて同様の方法で処理することにより目的化合物２０ａ（６３．３ｍｇ，５８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.21(s, 1H), 2.39(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.65(s, 3H), 5.07(s, 3H), 7.25(m, 1H), 7.43(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 452(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（プロプ−２−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２０）の製造
化合物２０ａ（５８ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物２０（５２．８ｍｇ，９４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.99(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.64(s, 1H), 2.66(s, 3H), 5.10(s, 2H), 5.12(s, 1H), 7.32(m, 1H), 7.52(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 438(M+).
実施例２１: ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２１）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（２１ａ）の製造
化合物１ｏ（８００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに２−ヨードプロパン（０．５８ｍＬ，３．０当量）及び水酸化カリウム（６４０ｍｇ，５当量）を用いて、４０℃で３時間反応させて同様の方法で処理することにより表題化合物２１ａ（１１８ｍｇ，１４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.49(s, 3H), 1.64-1.67(m, 6H),2.35(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.09(s, 3H), 5.11(m, 1H),7.25(m, 1H), 7.41-7.49(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 457(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２１）の製造
化合物２１ａ（１１８ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物２１（６０ｍｇ，５３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.91(s, 9H), 1.43(s, 3H), 1.57(d, J=6.69Hz, 6H), 2.28(s, 3H), 2.60(s, 1H), 5.04(s, 1H), 5.05(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.51(m, 1H) ; MS(EI, m/e)= 442(M+).
実施例２２: ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−シアノメチル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２２）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−シアノメチル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（２２ａ）の製造
化合物１ｏ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりにクロロアセトニトリル（０．０４６ｍＬ，３．０当量）及び水酸化カリウム（７９．５ｍｇ，５当量）を用いて、２０℃で４時間反応させて同様の方法で処理することにより目的化合物２２ａ（９１．５ｍｇ，８４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.07(s, 1H), 5.21(s, 2H), 7.26(m, 1H), 7.41(m, 3H); MS(EI, m/e)= 453(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−シアノメチル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２２）の製造
化合物２２ａ（８１ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物２２（７６ｍｇ，１００％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.95(s, 9H), 1.55(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.70(s, 3H), 4.96(s, 2H), 5.05(s, 1H), 7.34(m, 1H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.74(m, 1H) ; MS(EI, m/e)= 439(M+).
実施例２３: ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２３）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（２３ａ）の製造
化合物１ｏ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりにヨードプロピオニトリル（１３０ｍｇ，３．０当量）及び水酸化カリウム（７９．５ｍｇ，５当量）を用いて、４０℃で４時間反応させて同様の方法で処理することにより目的化合物２３ａ（７５ｍｇ，６７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.99(t, J=3.87Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 4.51(t, J=3.85Hz, 2H), 5.10(s, 1H),7.26(m, 1H), 7.41(m, 3H) ; MS(EI, m/e)= 467(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノエチル）−２，３，６−トリエチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２３）の製造
化合物２３ａ（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物２３（５３ｍｇ，７７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87(s, 9H), 1.42(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.87(t, J=6.36Hz, 2H), 4.44(t, J=6.48Hz, 2H), 5.02(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.39(m, 2H), 7.44(m, 1H) ; MS(EI, m/e)= 453(M+).
実施例２４: ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２４）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヨードエトキシ）ジメチルシランの製造
２−ヨードエタノール（１．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（０．８１７ｇ，１２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．６６ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加え、その後３０℃〜４０℃で４時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル／ノルマルヘキサＮ＝１／１溶液（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を再度塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮することにより目的化合物２．８５ｇ（９０％）を得た。本化合物は精製せずに次の反応にそのまま用いた。
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（２４ａ）の製造
化合物１ｏ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに前記方法で製造したｔｅｒｔ−ブチル（２−ヨードエトキシ）ジメチルシラン（２０６ｍｇ，３．０当量）及び水酸化カリウム（７９．５ｍｇ，５当量）を用いて、３０℃で４時間反応させて実施例１のステップ１と同様の方法で処理することにより目的化合物２４ａ（３７ｍｇ，２７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.08(s, 6H), 0.81(s, 9H), 0.97(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.92(m, 2H), 4.32(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.26(m, 1H), 7.41(m, 3H); MS(EI, m/e)= 573(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２４）の製造
化合物２４ａ（６６ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）と酢酸（６９．５ｍｇ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド１Ｍ ＴＨＦ溶液（０．４６ｍＬ）を加え、その後常温で３時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、その後水（２ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより１−ヒドロキシエチル化合物（５２ｍｇ，１００％）を得た。本化合物は精製せずにそのまま次の反応に用いた。
前記化合物（５２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０８ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム／メタノール溶液（０．３２ｍＬ）を加え、その後３０℃で１８時間攪拌した。実施例１のステップ２の方法で処理することにより目的化合物２４（２５ｍｇ，４９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.86(s, 9H), 1.42(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.57(s, 3H), 3.71(m, 2H), 4.23(m, 2H), 4.96(s, 1H),7.18(m, 1H), 7.36(m, 2H), 7.53(m, 1H); MS(EI, m/e)= 444(M+).
実施例２５： ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２５）
化合物１ｏ（４７０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物２５（８０ｍｇ，１７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 0.86(s, 9H), 1.37(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.54(s, 3H), 4.99(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.47(m, 3H), 11.1(s, 0.8H, -NH); MS(EI, m/e)= 400(M+).
実施例２６及び２７：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２６）及び（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２７）
ステップ１：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（２６ａ）及び（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（２７ａ）の製造
化合物１（１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を加え、その後Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル））−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（０．９４８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、その後３５℃で５時間攪拌した。他のフラスコで（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（０．５３２ｇ，３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（０．２ｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、その後常温で３０分間攪拌した。この溶液に前記で製造した溶液を加えた。３０分間攪拌し、その後氷水（２０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、次いで塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，酢酸エチル／ノルマルヘキサン＝１／４又は１／６）で分離することにより２６ａと２７ａの混合物を得た。これを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ジクロロメタン／アセトン＝１／５０又は１／１００）で分離することにより前記混合物から２６ａ（極性の強い部分，２２％）と２７ａ（極性の弱い部分，５４％）を得た。
26a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17(s, 9H), 1.46(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.75(m, 1H), 2.96(s, 3H), 3.24(m, 1H), 3.79(s, 3H), 4.08(d, 2H), 4.40(m, 1H), 6.14(s, 1H), 7.16-7.43(m, 9H); MS(EI, m/e)=574(M+).
27a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.65(m, 1H), 2.96(s, 3H), 3.27(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.14(d, 2H), 4.59(m, 1H), 6.20(s, 1H), 6.92-7.49(m, 9H); MS(EI, m/e)=574(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２６）及び（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２７）の製造
２６ａ及び２７ａの化合物（０．５ｍｍｏｌ）をそれぞれテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、３０％過酸化水素（１．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで水酸化リチウム水和物（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で２時間攪拌した。反応物に１０％Ｎａ２ＳＯ３（０．６３ｍＬ）を加えて５分間攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液で反応物のｐＨを４〜５に調整し、その後ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍＬ×３）で抽出し、水層を合わせて１０％塩酸で酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ジクロロメタン／メタノール＝５０／１又は２０／１）で分離することにより目的化合物２６（収率６２％）及び２７（収率７２％）をそれぞれ得た。
26: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.97(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.10(s, 1H), 7.31(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.61(m, 1H); MS(EI, m/e)=414(M+).
27: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.97(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.10(s, 1H), 7.31(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.61(m, 1H); MS(EI, m/e)=414(M+).
実施例２８及び２９：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２８）及び（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２９）
ステップ１：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（２８ａ）及び（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（２９ａ）の製造
化合物４（０．２６７ｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジメチルホルムアミド（１滴）を加えて０℃に冷却し、その後オキサリルクロリド（０．０７ｍＬ，０．８２４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。徐々に常温に昇温しながら３０分間攪拌し、その後減圧濃縮した。他のフラスコで（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（０．３１３ｇ，１．７６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。窒素下でノルマルブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液）（０．８ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。この溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、その後前記で減圧濃縮した酸塩化物をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、徐々に加えた。同一温度で１５分間攪拌し、その後常温に昇温して３０分間攪拌した。反応物に２０％塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えて反応を停止させ、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、その後有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で再度抽出し、有機層を合わせ、その後塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，酢酸エチル／ノルマルヘキサン＝１／４又は１／６，１％トリエチルアミン）で分離することにより２８ａと２９ａの混合物を得た。混合物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ジクロロメタン／ノルマルへキサン／アセトン＝５０／５０／１）で分離することにより２８ａ（極性の強い部分，１２５ｍｇ，３４％）と２９ａ（極性の弱い部分，１２２ｍｇ，３４％）を得た。
28a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.48(m, 4H), 1.06(s, 9H), 1.25(m, 1H), 1.47(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.64(m, 1H), 2.89(s, 3H), 3.19(m, 1H), 4.05-4.18(m, 4H), 4.55(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.89(d, 2H), 7.08(m, 2H), 7.25(m, 3H), 7.33(m, 2H), 7.44(m, 1H); MS(EI, m/e)=613(M+).
29a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.50(m, 4H), 1.16(s, 9H), 1.25(m, 1H), 1.44(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.76(m, 1H), 2.91(s, 3H), 3.26(m, 1H), 4.05-4.13(m, 4H), 4.39(m, 1H), 6.12(s, 1H), 7.16-7.40(m, 9H); MS(EI, m/e)=613(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２８）及び（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２９）の製造
２８ａ及び２９ａの化合物（０．２ｍｍｏｌ）をそれぞれテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、３０％過酸化水素（０．０８５ｍＬ）を加え、次いで水酸化リチウム水和物（１７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で２時間攪拌した。反応物に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）を加えて反応を停止させ、５分間攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液で反応物のｐＨを４〜５に調整し、その後ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ジクロロメタン／アセトン＝９／１及びジクロロメタン／メタノール＝９５／５）で精製することにより純粋な目的化合物２８（収率４５％）及び２９（収率５０％）をそれぞれ得た。
28: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.40(m, 4H), 0.94(s, 9H), 1.23(m, 1H), 1.49(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.64(s, 3H), 4.15(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.57(m, 1H); MS(EI, m/e)=454(M+).
29: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.42(m, 4H), 0.99(s, 9H), 1.23(m, 1H), 1.49(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.64(s, 3H), 4.15(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.57(m, 1H); MS(EI, m/e)=454(M+).
実施例３０及び３１：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３０）及び（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３１）
ステップ１：３−（５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジン−３−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル（３０ａ）及び３−（５−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジン−３−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル（３１ａ）の製造
化合物１２（７２０ｍｇ，１．５８８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８及び２９のステップ１と同モル比で反応させることにより得られた（Ｓ）−異性体と（Ｒ）−異性体の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，酢酸エチル／ノルマルヘキサン＝３／１）で分離することにより（Ｓ）−異性体３０ａ（極性の弱い化合物：３７２ｍｇ，３８％）及び（Ｒ）−異性体３１ａ（極性の強い化合物：２６２ｍｇ，２７％）を得た。
30a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06(s, 9H), 1.46(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.64(m, 1H), 2.89(s, 3H), 2.97(t, J=6Hz, 2H), 3.27(m, 1H), 4.06(m, 2H), 4.27(m, 3H), 6.18(s, 1H), 6.89(m, 1H), 7.12(m, 2H), 7.25(m, 3H), 7.33(m, 2H), 7.47(m, 1H); MS(EI, m/e)=612(M+).
31a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17(s, 9H), 1.42(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.72-2.79(m, 1H), 2.94(s, 3H), 2.96(t, J=7Hz, 2H), 3.23(m, 1H), 4.10(m, 2H), 4.38-4.52(m, 3H), 6.13(s, 1H), 7.14-7.40(m, 9H); MS(EI, m/e)=612(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３０）及び（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３１）の製造
（Ｓ）−異性体３０ａ（３７２ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−異性体３１ａ（２３０ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８及び２９のステップ２の方法でそれぞれ反応させることにより目的化合物である（Ｓ）−異性体３０（４０ｍｇ，１５％）及び（Ｒ）−異性体３１（１６９ｍｇ，８８％）をそれぞれ得た。
30: 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0.88(s, 9H), 1.45(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.89(t, J=5Hz, 2H), 4.46(t, J=6Hz, 2H), 5.01(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.54(m, 1H); MS(EI, m/e)=453(M+).
31: 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0.97(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.97(t, J=6Hz, 2H), 4.54(t, J=7Hz, 2H), 5.11(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.51(m, 2H), 7.58(m, 1H); MS(EI, m/e)=453(M+).
実施例３２及び３３：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（エチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３２）及び（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（エチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３３）
ステップ１：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（エチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（３２ａ）及び（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（エチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（３３ａ）の製造
実施例２の化合物（２５０ｍｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８及び２９のステップ１と同モル比で反応させることにより得られた（Ｓ）−異性体と（Ｒ）−異性体の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，酢酸エチル／ノルマルヘキサン＝４／１）で分離することにより（Ｓ）−異性体３２ａ（極性の弱い化合物：１３２ｍｇ，３１．８％）及び（Ｒ）−異性体３３ａ（極性の強い化合物：１１２ｍｇ，２７％）を得た。
32a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06(s, 9H), 1.35(t,J=7.5Hz, 3H), 1.46(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.62(m, 1H), 2.91(s, 3H), 3.23(m, 1H), 4.05(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.27(m, 2H), 4.56(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.91(m, 1H), 7.11(m, 2H), 7.25(m, 3H), 7.33(m, 2H), 7.45(m, 1H); MS(EI, m/e)=587(M+).
33a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16(s, 9H), 1.34(t,J=7.5Hz, 3H), 1.43(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.75(m, 1H), 2.93(s, 3H), 3.22(m, 1H), 4.05(m, 2H), 4.30(m, 3H), 6.12(s, 1H), 7.15-7.39(m, 9H); MS(EI, m/e)=587(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（エチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３２）及び（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（エチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３３）の製造
（Ｓ）−異性体３２ａ（１３２ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−異性体３３ａ（１１２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８及び２９のステップ２の方法でそれぞれ反応させることにより目的化合物である（Ｓ）−異性体３２（３１．５ｍｇ，３０％）及び（Ｒ）−異性体３３（７８ｍｇ，７０％）をそれぞれ得た。
32: 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0.90(s, 9H), 1.24(t, J=7.25Hz, 3H), 1.45(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.64(s, 3H), 4.25(q, J=7.25Hz, 2H), 5.02(s, 1H), 7.25(d, J=9.5Hz, 1H), 7.42(m, 2H), 7.58(d, J=9.5Hz, 1H); MS(EI, m/e)=428(M+).
33: 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0.91(s, 9H), 1.31(t, J=7.25Hz, 3H), 1.51(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.69(s, 3H), 4.31(q, J=7.25Hz, 2H), 5.10(s, 1H), 7.30(d, J=9.5Hz, 1H), 7.49(m, 2H), 7.60(d, J=9.5Hz, 1H); MS(EI, m/e)=428(M+).
実施例３４：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３４）
（Ｓ）−メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（３４ａ）（３５０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．４ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム／メタノール溶液（１．４８ｍＬ）を加え、その後１８℃で出発物質がなくなるまで（１８時間）攪拌した。反応完了後に、同量の４Ｎ塩酸水溶液を加えて中和し、溶媒を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物にジクロロメタン適量を加え、不溶物を濾過して除去し、その後減圧濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製することにより純粋な白色固体の目的化合物３４（３２９ｍｇ，９８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87(s, 9H), 2.73(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.23(s, 1H), 6.05(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.47(m, 3H), 7.83(m, 1H); MS(EI, m/e)=386(M+). [a]D 20=+121(c 0.01 MeOH)
実施例３５：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３５）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（３５ａ）の製造
化合物１ｏ（１１９ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（１８９ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３時間反応させることにより目的化合物３５ａ（１６４ｍｇ，１００％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.91(s, 3H), 5.09(s, 1H), 5.40(s, 2H), 6.27(s, 1H), 6.52(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.44(m, 3H)); MS(EI, m/e)=570(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３５）の製造
化合物３５ａ（１５４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物３５（６２ｍｇ，４０％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.98(s, 9H), 1.55(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.84(s, 3H), 5.14(s, 1H), 5.48(s, 2H), 6.21(s, 1H), 6.64(s, 1H), 7.37(d, J=9Hz, 1H), 7.51(m, 2H), 7.60(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=556(M+).
実施例３６:（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３６）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（３６ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（１８９ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３時間反応させることにより目的化合物３６ａ（１６４ｍｇ，１００％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.71(s, 3H), 5.13(s, 1H), 5.50(m, 2H), 7.04(d, J=6Hz, 2H), 7.30(m, 1H), 7.44-7.52(m, 3H), 8.54(d,J=6Hz, 2H); MS(EI, m/e)=505(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３６）の製造
化合物３６ａ（１６０ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール／水＝２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬに溶解し、塩化リチウム（２０ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）を加え、その後４５℃で１８時間攪拌した。反応物を常温に冷却し、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨを４．０に調整した。反応物を減圧濃縮し、高真空下で水を完全に乾燥し、その後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）で分離精製することにより固体の目的化合物３６（１１７．７ｍｇ，７５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD)δ 0.96(s, 9H), 1.54(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.64(s, 3H), 5.11(s, 1H), 5.58(m, 2H), 7.03(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.51(m, 2H), 7.64(m, 1H), 8.41(m, 2H); MS(EI, m/e)=491(M+). [a]D 20=+123.4(c 0.01 MeOH)
実施例３７: ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−エチル−２，３，６−トリメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３７）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−エチル−２，３，６−トリメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（３７ａ）の製造
製造例３で合成した中間体１ｙ（１．７０ｇ，５ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりにヨードエチル（２．５当量）を用いて、同様の方法で反応させることにより目的化合物３７ａ（１．５２ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.35(t, J=7.11Hz, 3H), 1.47(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.67(s, 3H), 4.26(q, J=7.11Hz, 2H), 5.06(s, 1H); MS(EI, m/e)=366(M+).
ステップ２：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−エチル−２，３，６−トリメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（３７ｂ）の製造
化合物３７ａ（４００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１０．９ｍＬ）と水（１．０９ｍｌ）に溶解し、フェニルボロン酸（２００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（４５８ｍｇ，５．４５ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５６ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、その後窒素下で１３０℃に加熱して１６時間攪拌した。反応物を常温に冷却し、セライトパッドで濾過して濾液を減圧濃縮し、その後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝８／１及び４／１）で精製することにより目的化合物３７ｂ（２８０ｍｇ，６３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96(s, 9H), 1.36(t, J=6Hz, 3H), 1.46(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.29(q,J=6Hz, 2H), 5.15(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.38-7.50(m, 4H); MS(EI, m/e)=408(M+).
ステップ３：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−エチル−２，３，６−トリメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３７）の製造
化合物３７ｂ（２７０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物３７（１７３ｍｇ，６６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.94(s, 9H), 1.30(t, J=7.5Hz, 3H), 1.47(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.67(s, 3H), 4.30(q,J=7.5Hz, 2H), 5.17(s, 1H), 7.31(m, 1H), 7.47(m, 3H), 7.58(m, 1H); MS(EI, m/e)=394(M+).
実施例３８ : ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−エチル−２，３，６−トリメチル−４−（パラ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３８）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−エチル−２，３，６−トリメチル−４−（パラ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（３８ａ）の製造
化合物３７ａ（３８０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１０．３ｍＬ）と水（１．０３ｍｌ）に溶解し、パラ−トリルボラン酸（２１０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（４３３ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５３ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、その後窒素下で１３０℃に加熱して１６時間攪拌した。反応溶液を常温に冷却し、セライトパッドで濾過して濾液を減圧濃縮し、その後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝１０／１及び５／１）で精製することにより目的化合物３８ａ（３８２ｍｇ，８８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96(s, 9H), 1.36(t, J=6Hz, 3H), 1.46(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.29(q,J=6Hz, 2H), 5.15(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.38-7.50(m, 4H); MS(EI, m/e)=408(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−エチル−２，３，６−トリメチル−４−（パラ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３８）の製造
化合物３８ａ（３７０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物３８（２２６ｍｇ，６３．６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.96(s, 9H), 1.31(t, J=7.5Hz, 3H), 1.50(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.68(s, 3H), 4.31(q, J=7.5Hz, 2H), 5.22(s, 1H), 7.20(d, J=9Hz, 1H), 7.31(m, 2H), 7.46(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=408(M+).
実施例３９ : ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３９）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（３９ａ）の製造
化合物３７ａ（４５０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１２．２ｍＬ）と水（１．２２ｍｌ）に溶解し、４−フルオロフェニルボロン酸（２５６ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５１２ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（６２．３ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で１３０℃に加熱して６時間攪拌した。反応物を常温に冷却し、セライトパッドで濾過して濾液を減圧濃縮し、その後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝１０／１及び７／１）で精製することにより目的化合物３９ａ（３２４ｍｇ，６２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.35(t,J=6Hz, 3H), 1.48(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.64(s, 3H), 3.66(s, 1H), 4.28(q, J=7.5Hz, 2H), 5.11(s, 1H), 7.09-7.17(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.48(m, 1H); MS(EI, m/e)=426(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（３９）の製造
化合物３９ａ（３１４ｍｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物３９（２２７ｍｇ，７５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.98(s, 9H), 1.31(t,J=7.5Hz, 3H), 1.52(s, 3H), 2.33(s,H), 2.69(s, 3H), 4.32(q, J=7.5Hz, 2H), 5.15(s, 1H), 7.23(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.61(m, 1H); MS(EI, m/e)=412(M+).
実施例４０ : ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−シアノフェニル）−１−エチル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４０）
ステップ１：メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−シアノフェニル）−１−エチル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（４０ａ）の製造
化合物３７ａ（４５０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１２．２ｍＬ）と水（１．２２ｍｌ）に溶解し、４−シアノフェニルボロン酸（４２０ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５１２ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（６２．３ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、その後窒素下で１３０℃に加熱して６時間攪拌した。反応物を常温に冷却し、セライトパッドで濾過して濾液を減圧濃縮し、その後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝１０／１及び７／１）で精製することにより目的化合物４０ａ（２２７ｍｇ，４３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.34(t,J=10.5Hz, 3H), 1.45(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.74(s, 3H), 3.68(s, 3H), 4.32(q, J=10.5Hz, 2H), 4.99(s, 1H), 7.43(d, J=9Hz 1H), 7.68(d, J=6Hz 1H), 7.61(m, 2H); MS(EI, m/e)=433(M+).
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−シアノフェニル）−１−エチル−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４０）の製造
化合物４０ａ（２２２ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物４０（１６４ｍｇ，７６．６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.96(s, 9H), 1.29(t, J=7.5Hz, 3H), 1.45(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.69(s, 3H), 4.30(q, J=7.5Hz, 2H), 5.01(s, 1H), 7.50(d, J=9Hz, 1H), 7.76(d, J=9Hz, 1H), 7.85(m, 2H); MS(EI, m/e)=419(M+).
実施例４１: ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（１−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４１）
ステップ１：メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（１−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（４１ａ）の製造
化合物３７ａ（４４０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１１．９ｍＬ）と水（１．１９ｍｌ）に溶解し、４−メトキシフェニルボロン酸（２７０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ，５．９５ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（６１ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で１３０℃に加熱し、その後６時間攪拌した。反応物を常温に冷却し、セライトパッドで濾過して濾液を減圧濃縮し、その後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝１０／１及び５／１）で精製することにより目的化合物４１ａ（３１６ｍｇ，６１％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.37(t, J=7.5Hz, 3H), 1.61(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.31(q, J=7.5Hz, 2H), 5.23(s, 1H), 6.96-7.01(m, 2H), 7.21(d, J=10Hz, 1H), 7.49(d, J=10Hz, 1H); MS(EI, m/e)=438(M+).
ステップ２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（１−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４１）の製造
化合物４１ａ（３１０ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物４１（２５７ｍｇ，８５．６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.95(s, 9H), 1.29(t, J=7.5Hz, 3H), 1.52(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.29(q, J=7.5Hz, 2H), 5.24(s, 1H), 7.00(m, 2H), 7.21(d, J=9Hz, 1H), 7.49(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=424(M+).
実施例４２:（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４２）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（４２ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに２−（ブロモメチル）チオフェン（１７０ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３時間反応させることにより目的化合物４２ａ（１２５ｍｇ，５１％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.66(s, 3H), 5.08(s, 1H), 5.59(m, 2H), 6.90-6.96(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.38-7.44(m, 3H)); MS(EI, m/e)=510(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４２）の製造
化合物４２ａ（１１９ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物４２（８９．８ｍｇ，７８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.96(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.70(s, 3H), 5.09(s, 1H), 5.65(s, 2H), 6.89(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.21(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.50(m, 2H)), 7.63(m, 1H): MS(EI, m/e)=496(M+): [a]D 20=+183(c 0.01 MeOH).
実施例４３ :（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４３）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（４３ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに３−（ブロモメチル）チオフェン（１７０ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３時間反応させることにより目的化合物４３ａ（１６６ｍｇ，６７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.09(s, 1H), 5.51(m, 2H), 7.00(m, 2H), 7.23(m, 2H), 7.39-7.48(m, 3H)); MS(EI, m/e)=511(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４３）の製造
化合物４３ａ（１６０ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物４３（１２９．３ｍｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.98(s, 9H), 1.51(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.13(s, 1H), 5.50(m, 2H), 6.87-6.94(m, 2H), 7.30-7.34(m, 2H), 7.48-7.52(m, 2H)), 7.59(m, 1H); MS(EI, m/e)=497(M+). [a]D 20=+255.7(c 0.01 MeOH)
実施例４４ :（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（フラン−２−イルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４４）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（フラン−２−イルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（４４ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに２−（ブロモメチル）フラン（１５５ｍｇ，０．９６２ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３時間反応させることにより目的化合物４４ａ（７３ｍｇ，３１％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.97(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.66(s, 3H), 5.07(s, 1H), 5.40(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.40(m, 3H); MS(EI, m/e)=494(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（フラン−２−イルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４４）の製造
化合物４４ａ（６８ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を、実施例３６のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物４４（４９．２ｍｇ，７２．７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.99(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.71(s, 3H), 5.49(s, 2H), 6.14(s, 1H), 7.34(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.60(m, 1H); MS(EI, m/e)=480(M+). [a]D 20=+243.7(c 0.01 MeOH)
実施例４５ :（Ｓ）−２−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸（４５）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造
３−メチル−１−ピラゾール（２．０ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、０℃でｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．５ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．３１ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を加え、徐々に常温に昇温して２時間攪拌した。反応物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，酢酸エチル／ノルマルヘキサン＝１／４）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４．１３ｇ，９３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64(s, 9H), 2.34(s, 3H), 6.17(s, 1H), 7.96(s, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４．０ｇ，２１．９５ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（７３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．４７ｇ，５０．３７ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（０．７４４ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）を加え、その後５．５時間還流した。反応物を常温に冷却し、その後ノルマルヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて１０分間攪拌した。生成された固体を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮し、その後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，酢酸エチル／ノルマルヘキサン＝５／９５及び１０／９０）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．９６ｇ，５２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64(s, 9H), 4.48(s, 2H), 6.46(s, 1H), 8.02(s, 1H).
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｓ）−３−（（５−(１−（ｔｅｒｔ-ブトキシ）−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４５ａ）の準備
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに前記で製造したｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２５１ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で１８時間反応させることにより目的化合物４５ａ（１９２ｍｇ，６７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.46(s, 3H), 1.64(s, 9H),2.25(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.09(s, 1H), 5.52(s, 2H), 6.12(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.42(m, 3H), 7.89(s, 1H); MS(EI, m/e)=581(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸（４５）の製造
化合物４５ａ（１８５ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物４５（７８ｍｇ，５２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.91(s, 9H), 1.44(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.63(s, 3H), 5.06(s, 1H), 5.42(s, 2H), 5.45(s, 1H), 5.87(s, 1H),7.25(m, 1H), 7.42(m, 3H), 7.55(m, 1H); MS(EI, m/e)=480(M+). [a]D 20=+126.4(c 1, MeOH); mp 140℃
実施例４６ :（Ｓ）−２−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸（４６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造
実施例４５の製造例の３−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．８ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で反応させてｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．５４ｇ，３８％）を製造した。
４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート：1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66(s, 9H), 2.11(s, 3H), 7.55(s, 1H), 7.85(s, 1H).
４−ブロモメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート：1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65(s, 9H), 4.39(s, 2H), 7.74(s, 1H), 8.10(s, 1H).
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｓ）−４−（（５− (１-（ｔｅｒｔ-ブトキシ）−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４６ａ）の準備
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに前記で製造したｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２５１ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で１８時間反応させることにより目的化合物４６ａ（２１７ｍｇ，７６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.46(s, 3H), 1.62(s, 9H),2.25(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.08(s, 1H), 5.31(s, 2H), 7.26(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.66(m, 3H), 7.93(s, 1H); MS(EI, m/e)=594(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸（４６）の製造
化合物４６ａ（２００ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物４６（１４８ｍｇ，９２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.96(s, 9H), 1.51(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.73(s, 3H), 5.07(s, 1H), 5.43(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.46(m, 4H), 7.72(m, 1H); MS(EI, m/e)=480(M+); [a]D 20=+117(c 1, MeOH); mp >230℃
実施例４７ :（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（１−シアノシクロプロピル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４７）の製造
１−（ヨードメチル）シクロプロパンカルボニトリルの製造
１−（ヨードメチル）シクロプロパンカルボニトリルを文献で開示の方法（非特許文献２）により次のように製造した。
１）メチル１−シアノシクロプロパンカルボキシレートの製造
ジメチルホルムアミド（２２０ｍＬ）に１，２−ジブロモエタン（１０．２ｇ）、シアノアセテート（３．８ｇ）及び炭酸カリウム（１１．７ｇ）を加え、常温で２０時間攪拌した。生成された結晶を濾過して除去し、濾液を高真空下で濃縮した。残留物にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、生成された結晶を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮した。残留物を高真空下で蒸留（ｂｐ６５−７０℃／０．５ｍｍＨｇ）することにより無色液体の目的化合物（１．０８ｇ，２２．５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63(m, 2H), 1.69(m, 2H), 3.83(s, 3H).
２）１−（ヒドロメチル）シクロプロパンカルボニトリルの製造
メチル１−シアノシクロプロパンカルボキシレート（１．０８ｇ，８．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）に溶解し、リチウムボロヒドリド（０．２ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）を加えて１時間還流した。反応物に水（３．５ｍＬ）を加えて１Ｎ塩酸水溶液で中和し、その後エーテル（２０ｍＬ）で１０回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，酢酸エチル／ノルマルヘキサン＝２／１）で精製することにより無色液体の目的化合物（６２５ｍｇ，７５．７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(m, 2H), 1.28(m, 2H), 2.05(s, 1H), 3.64(s, 2H).
３）１−（ヨードメチル）シクロプロパンカルボニトリルの製造
１−（ヒドロメチル）シクロプロパンカルボニトリル（６００ｍｇ，６．１７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１．９４ｇ，７．４ｍｍｏｌ）とイミダゾール（５０４ｍｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、その後−２０℃でヨード（１．７２ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、２時間攪拌した。反応物に水（３０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ジエチルエーテル／ノルマルヘキサン＝１／４）で精製することにより無色液体の目的化合物（９０８ｍｇ，７２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04(m, 2H), 1.60(m, 2H), 3.20(s, 2H).
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（１−シアノシクロプロピル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（４７ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに前記で製造した１−（ヨードメチル）シクロプロパンカルボニトリル（１９９ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で常温で１８時間反応させることにより表題化合物４７ａ（１６０ｍｇ，６７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00(s. 9H), 1.28(m, 2H), 1.51(s, 3H), 1.57(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.67(s, 3H), 4.36(s, 2H), 5.09(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.45(m, 3H); MS(EI, m/e)=494(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（１−シアノシクロプロピル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４７）の製造
化合物４７ａ（１５０ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物４７（１２６．７ｍｇ，８６．５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.97(s, 9H), 1.28(m, 2H), 1.53(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.66(s, 3H), 4.43(s, 2H), 5.10(s, 1H), 7.33(m, 1H), 7.48-7.52(m, 2H)), 7.59(m, 1H); MS(EI, m/e)=480(M+). [a]D 20=+103(c 1, MeOH)
実施例４８ :（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロブチルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４８）
（ヨードメチル）シクロブタンの製造
シクロブチルメタノール（１．５９ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３３ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（５．８２ｇ，２２．１９ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．５１ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、その後−２０℃でヨード（５．１６ｇ，２０．３３ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、２時間攪拌した。反応物に水（３０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン）で精製することにより無色液体の目的化合物（８６８ｍｇ，２４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.65(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.11(m, 2H), 2.67(m, 1H), 3.26(d, 2H).
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロブチルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（４８ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに前記で製造した（ヨードメチル）シクロブタン（１８６ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３０℃にて１８時間反応させることにより目的化合物４８ａ（２０ｍｇ，９．６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.47(s, 3H), 1.88-2.00(m, 6H), 2.27(s, 3H), 2.70(m, 3H), 2.79(m, 1H), 3.65(s, 3H), 4.22-4.25(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.41(m, 3H); MS(EI, m/e)=482(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロブチルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４８）の製造
化合物４８ａ（２０ｍｇ，０．０４１４ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物４８（１６．５ｍｇ，８５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.88(s, 9H), 1.41(s, 3H), 1.78-1.88(m, 6H), 2.21(s, 3H), 2.58(m, 3H), 2.71(m, 1H), 4.17-4.19(m, 2H), 5.02(s, 1H), 7.21(d, J=9Hz, 1H), 7.40(m, 2H), 7.49(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=468(M+).
実施例４９ : （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンチルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４９）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンチルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（４９ａ）の製造
化合物１ｎ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに（ヨードメチル）シクロペンタン（２００ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３０℃にて１８時間反応させることにより目的化合物４９ａ（２０ｍｇ，１６．８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.27-1.44(m, 4H), 1.48(s, 3H), 1.58-1.77(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.40-2.49(m, 1H), 2.69(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.05-4.20(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.43(m, 3H); MS(EI, m/e)=496(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンチルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（４９）の製造
化合物４９ａ（２０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物４９（１３ｍｇ，６８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.97(s, 9H), 1.30-1.40(m, 2H), 1.50(s, 3H), 1.50-1.77(m, 6H), 2.33(s, 3H), 2.44-2.53(m, 1H), 2.69(s, 3H), 4.18(m, 2H), 5.08(s, 1H), 7.32(d, J=9Hz, 1H), 7.48(m, 2H), 7.66(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=482(M+).
実施例５０ :（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５０）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（５０ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに（ヨードメチル）シクロヘキサン（２７９ｍｇ，１．４４６ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３０℃にて１８時間反応させることにより表題化合物５０ａ（４２ｍｇ，１７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.02-1.25(m, 5H), 1.48(s, 3H), 1.54-1.81(m, 6H), 2.26(s, 3H), 2.69(m, 3H), 3.66(s, 3H), 3.99-4.11(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.43(m, 3H); MS(EI, m/e)=510(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５０）の製造
化合物５０ａ（４２ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物５０（４０．３ｍｇ，９８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.98(s, 9H), 1.06-1.25(m, 5H), 1.52(s, 3H), 1.52-1.91(m, 6H), 2.31(s, 3H), 2.69(m, 3H), 4.08-4.10(m, 2H), 5.12(s, 1H), 7.32(d, J=9Hz, 1H), 7.50(m, 2H), 7.61(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=496(M+).
実施例５１ :（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５１）
２−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．３ｇ，１０．６９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３３ｍＬ）に溶解し、ヨードナトリウム（７．２３ｇ，４８ｍｍｏｌ）を加え、その後６０℃で２時間攪拌した。反応物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後減圧濃縮することにより目的化合物（１．２ｇ，５３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.96(s, 3H), 3.05(s, 3H), 3.74(m, 2H).
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（５１ａ）の製造
化合物１ｎ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに前記で製造した２−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３０℃にて１８時間反応させることにより目的化合物５１ａ（１１４ｍｇ，９５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.64(s, 3H), 5.05-5.07(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.41(m, 3H); MS(EI, m/e)=499(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５１）の製造
化合物５１ａ（１１４ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物５１（６９ｍｇ，６３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.96(s, 9H), 1.54(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.26(s, 3H), 5.07(s, 1H), 5.20(m, 2H), 7.33(d, J=9Hz, 1H), 7.49(m, 2H), 7.70(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=485(M+).
実施例５２ :（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５２）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロプロピル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（５２ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに（（１−（ヨードメチル）シクロプロピル）メトキシ）ベンゼン（２７８ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３０℃にて１８時間反応させることにより目的化合物５２ａ（７６．５ｍｇ，２７．７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-0.97(m, 4H), 0.97(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.50(m, 2H), 4.57-4.62(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.12(m, 2H), 7.23(m, 4H), 7.42(m, 3H); MS(EI, m/e)=574(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロプロピル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５２ｂ）の製造
化合物５２ａ（５９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物５２ｂ（３８ｍｇ，６７．８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.90-0.98(m, 4H), 0.98(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.66(s, 3H), 4.52-4.57(m, 2H), 4.57-4.60(m, 2H), 5.13(s, 1H), 7.04(m, 2H), 7.26(m, 3H), 7.31(d, J=6Hz, 1H), 7.50(t, J=6Hz, 2H), 7.60(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=560(M+).
ステップ３：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５２）の製造
化合物５２ｂ（４０ｍｇ，０．０７１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（４ｍｇ）を加え、その後水素雰囲気下で常温にて２時間攪拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで十分に洗浄した。濾液を減圧濃縮することにより白色固体の目的化合物５２（３０ｍｇ，９０％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.77-0.84(m, 4H), 0.98(s, 9H), 1.54(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.77(s, 3H), 4.46(s, 2H), 5.12(s, 1H), 7.35(m, 1H), 7.57(m, 3H); MS(EI, m/e)=470(M+).
実施例５３ :（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５３）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（５３ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに３−ブロモメチルピリジン（２４３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３０℃にて４時間反応させることにより目的化合物５３ａ（１２９ｍｇ，５３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.70(s, 3H), 5.11(s, 1H), 5.51(s, 2H), 7.23(m, 2H), 7.43-7.52(m, 4H), 8.50(m, 2H); MS(EI, m/e)=505(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５３）の製造
化合物５３ａ（１２９ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物５３（１０７ｍｇ，８５．６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.97(s, 9H), 1.55(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.70(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.58(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.52(m, 3H), 7.72(m, 1H), 8.30(m, 1H), 8.42(m, 1H); MS(EI, m/e)=491(M+).
実施例５４ :（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５４）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（５４ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネート（３１５ｍｇ，１．４４６ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３５℃にて１８時間反応させることにより目的化合物５４ａ（１４０ｍｇ，６３．６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.48(m, 1H), 4.54(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.85(m, 1H), 5.08(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.39(m, 3H); MS(EI, m/e)=460(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５４）の製造
化合物５４ａ（１２０ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物５４（９５ｍｇ，８４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.98(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.69(s, 3H), 4.53(m, 1H), 4.61(m, 2H), 4.77(m, 1H), 5.12(s, 1H), 7.32(d, J=9Hz, 1H), 7.51(m, 2H), 7.61(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=446(M+); [a]D 20=+116(c 1, MeOH).
実施例５５ ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５５）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（５５ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに５−（クロロメチル）ピリミジン（３７２ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で４０℃にて１８時間反応させることにより目的化合物５５ａ（３６５ｍｇ，７５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.69(s, 3H), 5.08(s, 1H), 5.47(s, 2H), 7.23(m, 1H), 7.43(m, 3H), 8.62(s, 1H), 9.11(s, 1H); MS(EI, m/e)=507(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５５）の製造
化合物５５ａ（３４９ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物５５（３１５ｍｇ，９３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.97(s, 9H), 1.56(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.69(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.60(m, 2H), 7.35(d, J=9Hz, 1H), 7.50(m, 2H), 7.66(d, J=9Hz, 1H), 8.56(s, 2H), 9.04(s, 1H); MS(EI, m/e)=493(M+).
実施例５６:（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５６）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（５６ａ）の製造
化合物１ｎ（３６０ｍｇ，０．８６９ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに４−（ヨードメチル）オキサゾール（５４４ｍｇ，２．６０３ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３５℃にて１８時間反応させることにより目的化合物５６ａ（１４８ｍｇ，３４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.66(s, 3H), 5.07(s, 1H), 5.38(s, 2H), 7.26(m, 1H), 7.39-7.50(m, 4H), 7.81(s, 1H); MS(EI, m/e)=495(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５６）の製造
化合物５６ａ（１４８ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物５６（１１７ｍｇ，８１．８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.92(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.63(s, 3H), 5.07(s, 1H), 5.37(s, 2H), 7.43(m, 1H), 7.45-7.54(m, 4H), 8.03(s, 1H); MS(EI, m/e)=481(M+).
実施例５７:（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（１−カルボキシメチル）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５７）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（１−カルボキシメチル）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（５７ａ）の製造
化合物１ｎ（１４５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりにエチルブロモアセテート（１１７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３５℃にて１８時間反応させることにより目的化合物５７ａ（１５３．８ｍｇ，８７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.31(t, J=7.2Hz, 3H), 1.49(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.24(q, J=7.5Hz, 2H), 5.04(m, 3H), 7.23(m, 1H), 7.41(m, 3H); MS(EI, m/e)=501(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（１−カルボキシメチル）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５７）の製造
化合物５７ａ（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物５７（５７．３ｍｇ，９０％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.90(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.55(t, OH), 4.77(m, 2H), 4.99(s, H), 7.32(m, 1H), 7.51(m, 3H); MS(LC-ES, m/e)=459(M+1+).
実施例５８ :（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（１−（シクロプロピル）メチル）−（４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５８）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（１−（シクロプロピル）メチル）−（４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（５８ａ）の製造
化合物１ｎ（２６０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を窒素下でジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１８８ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６３ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５３ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で６時間攪拌した。反応物をセライトパッドで濾過して酢酸エチルで洗浄し、次いで濾液を減圧濃縮し、その後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，酢酸エチル／ノルマルヘキサン＝１／７）で精製することにより目的化合物５８ａ（３１ｍｇ，１０％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.41-0.49(m, 4H), 0.98(s. 9H), 1.24(m, 1H), 1.59(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.10(m, 2H), 4.84(br.s, OH), 5.23(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.08(s, 1H); MS(EI, m/e)=478(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（１−（シクロプロピル）メチル）−（４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５８）の製造
化合物５８ａ（３０ｍｇ，０．０６２６ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物５８（２３．５ｍｇ，８１％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.36-0.44(m, 4H), 0.91(s. 9H), 1.24(m, 1H), 1.50(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.59(s, 3H), 4.11(m, 2H), 5.25(s, 1H), 6.79(s, 1H), 7.09(s, 1H); MS(EI, m/e)=464(M+).
実施例５９ :（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（２，２，２−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５９）
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの製造
窒素下でトリフルオロメタンスルホネート（１２．５ｍＬ，４４．３ｍｍｏｌ）と２，２，２−トリフルオロエタノール（６．２５ｍＬ，６２．４ｍｍｏｌ）を常温で３０分間攪拌し、９０〜９５℃で還流した。３時間かけて常温に冷却し、常圧蒸留（９０〜９１℃）することにより無色液体の目的化合物（１２．３ｇ，８５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.70(q, 2H).
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（２，２，２−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（５９ａ）の製造
化合物１ｎ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）をジメチルアミノピリジンに溶解し、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２２３ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１６７ｍｇ，１．２０５ｍｍｏｌ）を加え、その後５０℃で１８時間攪拌した。反応物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，酢酸エチル／ノルマルヘキサン＝１／４）で精製することにより目的化合物５９ａ（１５ｍｇ，１２．６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.76-4.89(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.22(m, 1H), 7.40-7.44(m, 3H); MS(EI, m/e)=496(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（２，２，２−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（５９）の製造
化合物５９ａ（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物５９（１４．４ｍｇ，９７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.99(s, 9H), 1.54(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.69(s, 3H), 4.99-5.02(m, 2H), 5.13(s, 1H), 7.34(m, 1H), 7.50-7.61(m, 3H); MS(EI, m/e)=482(M+).
実施例６０ :（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（３−シアノプロピル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６０）
４−ヨードブタンニトリルの製造
４−ブロモブタンニトリル（１．４８ｇ，１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、ヨードナトリウム（６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、その後６０℃で７０分間攪拌した。常温に冷却し、その後反応物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を１％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄して過剰量のヨードを除去し、塩水で洗浄し、その後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより目的化合物（１．８６ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13(m, 2H), 2.53(t, J=13.8Hz, 2H), 3.30(t, J=13Hz, 2H).
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（３−シアノプロピル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（６０ａ）の製造
化合物１ｎ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに前記で製造した４−ヨードブタンニトリル（１４０ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３５℃にて１８時間反応させることにより目的化合物６０ａ（９３ｍｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0 .98(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.16-2.30(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.37-2.41(t, J=6Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 3.67(s, 3H), 4.31-4.35(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.21(m, 1H), 7.40-7.44(m, 3H); MS(EI, m/e)=481(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（３−シアノプロピル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（（Ｓ）−Ｉ）（６０）の製造
化合物６０ａ（８５ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物６０（７８．５ｍｇ，９２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.96(s, 9H), 1.51(s, 3H), 2.06-2.09(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.44-2.49(t, J=7.5Hz, 2H), 2.67(s, 3H), 4.33-4.37(m, 2H), 5.48(s, 1H), 7.29(m, 1H), 7.47-7.55(m, 3H); MS(EI, m/e)=467(M+).
実施例６１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（３−シアノベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６１）
３−（ヨードメチル）ベンゾニトリルの製造
３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１．３３ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３．１４ｇ，１２ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．８２ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、その後−２０℃に冷却した。ヨード（２．７９ｇ，１１ｍｍｏｌ）を５回に分けて加え、−１０℃で２時間攪拌した。反応液に５％塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、その後ジエチルエーテル／酢酸エチル＝１／１溶液（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて１％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、過剰量のヨードを除去して塩水で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，酢酸エチル／ノルマルヘキサン＝１／９）で分離精製することにより白色粉末状の目的化合物（１．９ｇ，７８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.41(s, 2H), 7.2-7.66(m, 4H); MS(EI, m/e)=243(M+).
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（３−シアノベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（６１ａ）の製造
化合物１ｎ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに３−（ヨードメチル）ベンゾニトリル（１１７ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３５℃にて１８時間反応させることにより目的化合物６１ａ（９４ｍｇ，７３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.70(s, 3H), 5.12(s, 1H), 5.45-5.59(m, 2H), 7.26-7.56(m, 8H); MS(EI, m/e)=529(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（３−シアノベンジル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６１）の製造
化合物６１ａ（８９ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール／水＝１．２ｍＬ／１．２ｍＬ／０．６ｍＬに溶解し、塩化リチウム（２０ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）を加え、その後４５℃に加熱しながら１８時間反応させた。反応物を常温に冷却し、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨを４．０に調整した。反応物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥し、その後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）で分離精製することにより固体の目的化合物６１（５８．７ｍｇ，６８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.00(s, 9H), 1.56(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.15(s, 1H), 5.60(s, 2H), 7.34-7.62(m, 8H); MS(EI, m/e)=515(M+).
実施例６２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（フラン−３−イルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６２）
２−（ヨードメチル）フランの製造
フラン−２−イルメタノール（９８１ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３．１４ｇ，１２ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．８２ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、その後−２０℃に冷却した。ヨード（２．７９ｇ，１１ｍｍｏｌ）を５回に分けて加え、−１０℃で２時間攪拌した。反応物に５％塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、その後ジエチルエーテル／酢酸エチル＝１／１溶液（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて１％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄して過剰量のヨードを除去し、塩水で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留することにより無色液体の目的化合物（９６０ｍｇ，４６％）を得た。
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（フラン−３−イルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（６２ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに前記で製造した２−（ヨードメチル）フラン（２００ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３５℃にて１８時間反応させることにより化合物６２ａ（１２２ｍｇ，５１．２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.66(s, 3H), 5.08(s, 1H), 5.28(s, 2H), 6.35(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.41(m, 3H); MS(EI, m/e)=494(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（フラン−３−イルメチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６２）の製造
化合物６２ａ（１１５ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を、実施例３６のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物６２（１０７ｍｇ，９６．１％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.98(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.12(s, 1H), 5.48(s, 2H), 6.25(s, 1H), 7.28-7.38(m, 3H), 7.47-7.59(m, 3H); MS(EI, m/e)=480(M+).
実施例６３：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（チアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６３）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（チアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（６３ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに５−（クロロメチル）チアゾール（１２９ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３５℃にて２時間反応させることにより目的化合物６３ａ（１９０ｍｇ，７７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.08(s, 1H), 5.63(s, 2H), 7.22(m, 1H), 7.39-7.44(m, 3H), 7.77(s, 1H), 8.67(s, 1H); MS(EI, m/e)=512(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（チアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６３）の製造
化合物６３ａ（１７８ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）を、実施例３６のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物６３（１６８ｍｇ，９７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.98(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.73(s, 3H), 5.11(s, 1H), 5.74(s, 2H), 7.33(d, J=9Hz, 1H), 7.49(d, J=9Hz, 2H), 7.65(d, J=6Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 8.87(s, 1H); MS(EI, m/e)=498(M+).
実施例６４：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６４）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（６４ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに２−（クロロメチル）チアゾール（１２９ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３５℃にて２時間反応させることにより目的化合物６４ａ（１７８ｍｇ，７２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.09(s, 1H), 5.76(s, 2H), 7.23(m, 2H), 7.40-7.45(m, 3H), 7.71(s, 1H); MS(EI, m/e)=512(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６４）の製造
化合物６４ａ（１７８ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）を、実施例３６のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物６４（１６４ｍｇ，９５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.96(s, 9H), 1.51(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.79(s, 2H), 7.32(m, 1H), 7.44-7.51(m, 4H), 7.65(m, 1H), 7.71(m, 1H); MS(EI, m/e)=498(M+).
実施例６５: （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６５）
２−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（１．４４ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、ヨードナトリウム（３．７４ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加えて３時間加熱還流した。反応物を常温に冷却し、不溶物を濾過して除去した。濾液を減圧濃縮して得た残留物を精製せずに次の反応にそのまま用いた。
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（６５ａ）の製造
化合物１ｎ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに前記で製造した２−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（２３６ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３５℃にて１８時間反応させることにより目的化合物６５ａ（５２ｍｇ，４５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.62(s, 6H), 2.66(s, 3H), 2.93(t, J=6Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 4.47(t, J=6Hz, 2H), 5.15(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.46-7.52(m, 3H); MS(EI, m/e)=485(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６５）の製造
化合物６５ａ（５２ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を、実施例３６のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物６５（２４．３ｍｇ，４９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.91(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.73(t, 2H), 2.87(s, 6H), 3.22(t, J=6Hz, 2H), 4.39-4.24(m, 2H), 4.99(s, 1H), 7.24(d, J=9Hz, 1H), 7.47(m, 3H), 7.85(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=471(M+).
実施例６６:（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６６）
４−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジンの製造
４−メチル−２−フルオロピリジン（１．０ｇ，９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７６ｇ，９．９ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（１２．６ｍｇ）を加えて１８時間還流した。反応物を常温に冷却し、ノルマルヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて１０分間攪拌した。生成された固体を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮し、その後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，酢酸エチル／ノルマルヘキサン＝１／２０）で精製することにより目的化合物（５２５ｍｇ，４４．９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.39(s, 2H), 6.96(s, 1H), 7.20(d, 1H), 8.10(d, 1H); MS(EI, m/e)=190(M+).
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（６６ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに前記で製造した４−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（１８３ｍｇ，０．９６２ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３５℃にて１８時間反応させることにより目的化合物６６ａ（２３３ｍｇ，９２．３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.50(m, 2H), 6.58(s, 1H), 6.95(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.42-7.51(m, 3H), 8.13(d, J=3Hz, 1H); MS(EI, m/e)=523(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６６）の製造
ステップ１で得られたカルボン酸エステル化合物６６ａ（２３０ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）を、実施例３６のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物６６（１０３ｍｇ，４６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.01(s, 9H), 1.54(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.64(s, 3H), 5.21(s, 1H), 5.47(m, 2H), 6.59(s, 1H), 6.92(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.44-7.48(m, 2H), 7.65(m, 1H), 8.13(d, J=3Hz, 1H); MS(EI, m/e)=509(M+).
実施例６７:（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６７）
５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジンの製造
５−メチル−２−フルオロピリジン（１．０ｇ，９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７６ｇ，９．９ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（１２．６ｍｇ）を加えて１８時間還流した。反応物を常温に冷却し、ノルマルヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて１０分間攪拌した。生成された固体を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮し、その後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，酢酸エチル／ノルマルヘキサン＝１／２０）で精製することにより目的化合物（１．２８ｍｇ，７４．８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.47(s, 2H), 6.94(d, 1H), 7.84(t, 1H), 8.23(s, 1H); MS(EI, m/e)=190(M+).
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（６７ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに前記で製造した５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（１８３ｍｇ，０．９６２ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３５℃にて１８時間反応させることにより目的化合物６７ａ（２２５ｍｇ，８９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.09(s, 1H), 5.46(m, 2H), 6.84(d, J=9Hz, 1H), 7.24(m, 1H), 7.40-7.45(m, 3H), 7.66(t, J=7.5Hz, 1H), 8.10(s, 1H); MS(EI, m/e)=523(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６７）の製造
化合物６７ａ（２２０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、実施例３６のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物６７（１９６ｍｇ，９２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.99(s, 9H), 1.54(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.69(s, 3H), 5.14(s, 1H), 5.53(m, 2H), 6.99(d, J=9Hz, 1H), 7.35(m, 1H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.62-7.67(m, 2H), 7.99(s, 1H); MS(EI, m/e)=509(M+).
実施例６８ :（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６８）
３−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジンの製造
２−フルオロ-３−メチルピリジン（１．０ｇ，９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７６ｇ，９．９ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（１２．６ｍｇ）を加え、その後１８時間還流した。反応物を常温に冷却し、ノルマルヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて１０分間攪拌した。生成された固体を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮し、その後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，酢酸エチル／ノルマルヘキサン＝１／２０）で精製することにより目的化合物（１．０２ｍｇ，６１％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.50(s, 2H), 7.22(t, 1H), 7.84(t, 1H), 8.21(d, 1H); MS(EI, m/e)=190(M+).
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（６８ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに前記で製造した３−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（１８３ｍｇ，０．９６２ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３５℃にて１８時間反応させることにより目的化合物６８ａ（１８０ｍｇ，７１．４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.49(s, 2H), 7.06(t, J=6Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 7.32(t, J=4.5Hz, 1H), 7.41-7.46(m, 3H), 8.09(m, 1H); MS(EI, m/e)=523(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６８）の製造
化合物６８ａ（１７４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、実施例３６のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物６８（１２２．７ｍｇ，７３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.92(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.59(s, 3H), 5.08(s, 1H), 5.52(m, 2H), 6.54-7.11(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.45-7.57(m, 3H), 7.93-8.02(m, 1H); MS(EI, m/e)=509(M+).
実施例６９ :（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６９）
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートの製造
公知の方法（非特許文献３）により合成した（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノール（５５０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解して氷水で冷却し、その後トリエチルアミン（０．８３ｍＬ，６ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．９７ｇ，５ｍｍｏｌ）を順次加え、その後徐々に常温に昇温しながら１８時間攪拌した。反応物を５％重炭酸ナトリウム水溶液と水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，酢酸エチル／ノルマルヘキサン＝１／６）で分離精製することによりオイル状の目的化合物（４７０ｍｇ，６１％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.21(m, 1H), 1.19-1.56(m, 1H), 1.88-1.96(m, 1H), 2.45(s, 3H), 4.09(d, J=7.92Hz, 2H), 7.35(d, J=7.92Hz, 2H), 7.80(d, J=8.04Hz, 2H).
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（６９ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに前記で製造した（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２５３ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３５℃にて１８時間反応させることにより目的化合物６９ａ（１４３ｍｇ，６２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.29-1.37(m, 2H), 1.42(s, 3H), 2.07-2.09(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.58(s, 3H), 4.01-4.03(m, 1H), 4.40-4.47(m, 1H), 5.01(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.26-7.36(m, 3H); MS(EI, m/e)=504(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（６９）の製造
化合物６９ａ（９０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を、実施例３６のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物６９（４０ｍｇ，４６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.38-1.45(m, 2H), 1.52(s, 3H), 2.02-2.19(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.69(s, 3H), 4.25-4.33(m, 1H), 4.46-4.86(m, 1H), 5.13(s, 1H), 7.32(m, 1H), 7.48-7.60(m, 3H); MS(EI, m/e)=490(M+).
実施例７０：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７０）
１−（２−ヨードエチル）ピロリジン−２−オンの製造
１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２．２８ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（５．５ｇ，２１．２４ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．４３ｇ，２１．２４ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、その後−２０℃でヨード（５ｇ，１９．４７ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、２時間攪拌した。反応物に水（３０ｍＬ）を加えてジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ジエチルエーテル／ノルマルヘキサン＝１／１）で精製することにより無色液体の目的化合物（２．１４ｍｇ，５１％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.04-2.09(m, 2H), 2.37-2.40(m, 2H), 3.23-3.28(m, 2H), 3.45-3.50(m, 2H), 3.64-3.69(m, 2H); MS(EI, m/e)=239(M+).
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（７０ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに前記で製造した１−（２−ヨードエチル）ピロリジン−２−オン（２３０ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３５℃にて１８時間反応させることにより目的化合物７０ａ（６０ｍｇ，２４％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 9H), 1.48(s, 3H), 1.85(m, 2H), 2.22(t, J=6Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.33(t, J=6.0Hz, 2H), 3.61(t, J=6.0Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 4.39(t, J=6.0Hz, 2H), 5.08(s, 1H), 7.25(t, J=4.5Hz, 1H), 7.43-7.39(m, 3H); MS(EI, m/e)=525(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７０）の製造
化合物７０ａ（６０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を、実施例３６のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物７０（６４ｍｇ，９２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.98(s, 9H), 1.53(s, 3H), 1.72-1.77(m, 2H), 2.08(t, J=6Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.26-3.35(m , 2H), 4.44-4.50(m, 2H), 3.58(t, J=4.5Hz, 2H), 4.44-4.50(m, 2H), 5.13(s, 1H), 7.25(t, J=4.5Hz, 1H), 7.43-7.39(m, 3H); MS(EI, m/e)=511(M+).
実施例７１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７１）
１−（ヨードエチル）ピロリジンＨＩ塩の製造
トリフェニルホスフィン（４．４６ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．２ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）及びヨード（４．５ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）に溶解して５分間攪拌した。
１−（ピロリジン−１−イル）エタノール（２．０ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）を徐々に加え、４時間常温で攪拌した。生成された白色固体を濾過して合わせ、酢酸エチルで十分に洗浄して乾燥することにより目的化合物（３．８ｇ，６１％）を得た。
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（７１ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに前記で製造した１−（２−ヨードエチル）ピロリジンヨード酸塩（５１０ｍｇ，１．４４６ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３５℃にて１８時間反応させることにより表題化合物７１ａ（９７ｍｇ，３９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.51(s, 3H), 2.02(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.75(s, 3H), 3.10(m, 4H), 3.29-3.25(m, 2H), 3.67(s, 3H), 4.56-4.51(t, J=7.5 Hz, 2H), 5.07(s, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 7.43-7.39(m, 3H); MS(EI, m/e)=511(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７１）の製造
化合物７１ａ（９７ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を、実施例３６のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物７１（５２ｍｇ，６７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.93(s, 9H), 1.53(s, 3H), 1.93(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.75(s, 3H), 2.94-3.02(m, 6H), 4.37(t, J=7.5 Hz, 2H), 4.97(s, 1H), 7.28(d, J=8.16 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.01 Hz, 2H), 7.89(d, J=8.13 Hz, 1H); MS(EI, m/e)=497(M+).
実施例７２及び７３：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｒ）−４−（５−クロロクロマン−６−イル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７２）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｓ）−４−（５−クロロクロマン−６−イル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７３）
ステップ１：（２Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロクロマン−６−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（７２ｂ）の製造
化合物１ｘ（４２５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、２−（５−クロロクロマン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４２４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２０ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１３０℃に加熱して１８時間攪拌した。反応物を常温に冷却して減圧濃縮し、その後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で分離精製することにより目的化合物７２ｂ（３１８ｍｇ，５４％）を２つの異性体混合物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96(s, 4.5H), 1.11(s, 4.5H), 1.44(s, 1.5H), 1.46(s, 1.5H), 2.07(t, 3H), 2.16(s, 2H), 2.28(m, 3H), 2.31(s, 1H), 2.69(s, 3H), 2.80(s, 1H), 2.83(m, 2H), 3.57(s, 1.5H), 3.64(s, 1.5H), 3.66(s, 3H), 4.21(m, 2H), 5.11(s, 0.5H), 5.12(s, 0.5H), 6.7-6.8(m, 1.26H), 7.22-7.25(m, 0.67H), 7.26(m, 0.5H), 8.24(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.40(bs, 1H); MS(EI, m/e)=470(M+).
ステップ２：（２Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロクロマン−６−イル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（７２ｃ）の製造
ステップ１で製造した化合物７２ｂ（３１７ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（１１１ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（３４ｍｇ）を加え、その後常温でヨードメチル（０．２１ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応物を３０℃で１８時間攪拌し、その後冷却水を加え、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨを５〜６に調整した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで１回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、その後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより７２ｃ（２１６ｍｇ，６６％）を２つの異性体混合物として得て、分離せずにそのまま次の反応に用いた。
MS(EI, m/e)=484(M+).
ステップ３：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｒ）−４−（５−クロロクロマン−６−イル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７２）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｓ）−４−（５−クロロクロマン−６−イル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７３）の製造
ステップ２で得られた化合物７２ｃ（２１６ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）を、実施例３６のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより得られた化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，メチレンクロリド／メタノール＝９５／５）で２つの異性体を分離精製することにより、目的化合物である極性の弱い化合物７２（５８ｍｇ，２９％）と極性の強い化合物７３（６８ｍｇ，３４％）をそれぞれ得た。
72: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.12(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.11-2.06(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.87-2.82(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.85-4.19(m, 2H), 5.18(s, 1H), 6.79(d, J=9Hz, 1H), 6.96(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=470(M+).
73: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.03(s, 9H), 1.56(s, 3H), 2.19-2.09(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.71(s, 3H), 2.87-2.77(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.23-4.20(m, 2H), 5.16(s, 1H), 6.88(d, J=9Hz, 1H), 7.36(d, J=9Hz, 1H); MS(EI, m/e)=470(M+).
実施例７４及び７５：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｒ）−４−（８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７４）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｓ）−４−（８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７５）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（７４ａ）の製造
化合物１ｘ（４２５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、２−（８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４２０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２０ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、その後窒素雰囲気下で１３０℃に加熱して１８時間攪拌した。反応物を常温に冷却して減圧濃縮し、その後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で分離精製することにより目的化合物７４ａ（２６３ｍｇ，４５％）を２つの異性体混合物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00(s, 5.2H), 1.09(s, 3.8H), 1.23(s, 2H), 1.39(s, 1.5H), 1.42(s, 1.5H), 1.74(s, 1.5H), 1.77(s, 1.5H), 2.04(t, 2H), 2.28(s, 3H), 2.62(m, 2H), 2.64(s, 1.5H), 2.69(s, 1.5H), 3.58(s, 1.5H), 3.64(s, 1.5H), 4.30(m, 2H), 5.15(s, 1H), 6.75(d, j=11.4Hz, 0.5H), 7.06(d, J=10.7Hz, 0.5H), 8.30(bs, 1H); MS(EI, m/e)=468(M+).
ステップ２：（２Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｓ）−４−（８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（７４ｂ）及び（２Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｒ）−４−（８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（７５ｂ）の製造
ステップ１で製造した化合物７４ａ（２６０ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（９１ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（２８ｍｇ）を加え、その後常温でヨードメチル（０．１７ｍＬ，２．７７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応物を３０℃で１８時間攪拌し、その後冷却水を加え、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨを５〜６に調整した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで１回抽出し、その後有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ノルマルヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で２つの異性体を分離精製することにより極性の強い異性体７４ｂ（１１２ｍｇ，４３％）と極性の弱い異性体７５ｂ（８０ｍｇ，３０％）をそれぞれ得た。
74b: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00(s, 9H), 1.47(s, 3H), 1.73(s, 3H), 2.11-2.15(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.65-2.67(m, 2H), 2.73(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.74(s, 3H), 4.27-4.30(m, 2H), 5.12(s, 1H), 7.03(d, J=12Hz, 1H); MS(EI, m/e)=482(M+).
75b: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ, 1.11(s, 9H), 1.42(s, 3H), 2.16-2.13(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.73-2.69(m, 2H), 2.77(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.74(s, 3H), 4.31-4.29(m, 2H), 5.11(s, 1H), 6.76(d, J=12Hz, 1H); MS(EI, m/e)=482(M+).
ステップ３：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｒ）−４−（８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７４）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｓ）−４−（８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−１，２，３，６−テトラメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７５）の製造
（Ｓ）−異性体７４ｂ（８０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−異性体７５ｂ（１１２ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を、実施例７０及び７１のステップ３と同様の方法で加水分解することにより目的化合物である（Ｓ）−異性体７４（５９ｍｇ，７６％）及び（Ｒ）−異性体７５（９１ｍｇ，８４％）をそれぞれ得た。
74: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.90(s, 9H), 1.37(s, 3H), 1.61(s, 3H), 2.02-1.98(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.60-2.58(m, 2H), 3.62(s, 3H), 4.14-4.11(m, 2H), 5.08(s, 1H), 6.98(d, J=12Hz, 1H); MS(EI, m/e)=468(M+).
75: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD)δ 1.12(s, 9H), 1.45(s, 3H), 1.82(s, 3H), 2.15-2.12(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.76(s, 3H), 2.76(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.27-4.24(m, 2H), 5.12(s, 1H), 6.72(d, J=12Hz, 1H); MS(EI, m/e)=468(M+).
実施例７６：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（（Ｒ）−８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７６）
ステップ１：メチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（（Ｒ）−８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（７６ａ）の製造
実施例７４及び７５のステップ１及び２と同様の方法で、ステップ２のヨードメチルの代わりにシクロプロピルヨージドを用いて、目的化合物７６ａを収率６５％で得た。得られた物質は（Ｒ）−異性体であり、（Ｓ）−異性体は微量しか生成されなかったので無視した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.46-0.51(m, 4H), 1.15(s, 9H), 1.22(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.79(s, 3H), 2.15(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.71(m, 2H), 2.74(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.10(m, 2H), 4.29(m, 2H), 5.10(s, 1H), 6.77(d, J=12Hz, 1H); MS(EI, m/e)=522(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（（Ｒ）−８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７６）の製造
（Ｒ）−異性体のメチルエステル化合物７６ａ（６８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、実施例７２及び７３のステップ３と同様の方法で加水分解することにより目的化合物７６（５４ｍｇ，８２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.44-0.51(m, 4H), 1.13(s, 9H), 1.22(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.83(s, 3H), 2.14(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.73(s, 3H), 2.74(m, 2H), 4.17(m, 2H), 4.26(m, 2H), 5.13(s, 1H), 6.72(d, J=12Hz, 1H); MS(EI, m/e)=508(M+).
実施例７７：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７７）
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（７７ａ）の製造
化合物１ｎ（２００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ１のヨードメチルの代わりに２−（ヨードメチル）ピラジン（２１２ｍｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）を用いて、同様の方法で３５℃にて１８時間反応させることにより目的化合物７７ａ（１８６ｍｇ，７６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.08(s, 1H), 5.62(s, 2H), 7.26(m, 1H), 7.40-7.45(m, 3H), 8.36(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.51(s, 1H): MS(EI, m/e)=507(M+).
ステップ２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７７）の製造
化合物７７ａ（１５６ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）を、実施例３６のステップ２と同比率の溶媒と試薬を用いて、同様の方法で反応させることにより純粋な白色固体の目的化合物７７（１３５ｍｇ，９２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.96(s, 9H), 1.55(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.67(q, J=8.13Hz, 2H), 7.35(d, J=7.98Hz, 1H), 7.49(t, J=6.18Hz, 2H), 7.71(d, J=7.68Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.55(s, 1H): MS(EI, m/e)=493(M+).
実験例１：本発明の化合物のＨＩＶ−１抑制効果調査及び毒性試験
本発明の化合物のＨＩＶ−１抑制効果を調べるために、公知の方法（非特許文献４）で下記の通り試験管内ＨＩＶ−１抑制効果試験を行った。宿主細胞としてＭＴ−４細胞を用いて、本発明の化合物がウイルスに感染したＭＴ−４細胞の細胞毒性を阻害する程度を調べた。
まず、培養培地にＭＴ−４細胞を１×１０４細胞／ウェルの濃度で分散させ、次いで５００ＴＣＩ５０（細胞の５０％が感染する濃度）／ウェルとなるようにＨＩＶ−１を接種した。接種直後に、本発明の化合物の試料が入った平らなマイクロタイタープレートに細胞分散液を１００μＬずつ分注し、約４日〜５日間１７℃で培養し、その後ＭＴＴ方法でウイルス抑制効果を判定した。また、実験的にウイルスを感染させた細胞の生存性をＭＴＴ方法で測定することにより細胞毒性も判定した。比較化合物としてはアジドチミジン（ＡＺＴ）及びラルテグラビル（Raltegravir）を用いた。その結果を表１に示す。

Claims (8)

  1. 下記化学式Ｉで表される化合物、そのラセミ体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
    ［化学式Ｉ］
    前記式中、
    Ｒ1はＣ1-6アルキルであり、
    Ｒ2はＣ1-6アルコキシであり、
    Ｒ3はフェニル又はクロマニルであり、前記フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6ア ルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で 非置換も しくは置換され、前記クロマニルはハロゲン及びＣ1-6アルキルからなる群からそれぞれ選択され る１個〜３個の置換基で置換され、
    Ｒ4及びＲ5は全て水素であるか、又は全てＣ 1-6 アルキルであり、
    Ｒ6は水素又は−（ＣＨ2）n−Ｒ7であり、
    Ｒ7は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；トリフルオロメチル；Ｃ2-6アルケニル ；Ｃ2-6アルキニル；カルバモイル；ＣＯＮＨ（Ｃ1-3アルキル）；ＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2 ；ＣＯＯＨ；ハロゲン、シアノ及びヒドロキシからなる群からそれぞれ選択される１個又は２個の 置換基で非置換もしくは置換されたＣ3-6シクロアルキル； ハロゲン、シアノ及びＣ1-6アルコ キシからなる群からそれぞれ選択される1個〜３個の置換基で非置換もしくは置換されたフェニル ；ハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群からそれぞれ選択される１個〜２個 の置換基で非置換もしくは置換されたピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ジオキソイソイン ドリニル；オキサゾリル；フラニル；チオフェニル；ピロリジニル；２−オキソピロリジニル；ピ ラゾリル；あるいはチアゾリルであり、
    ｎは１〜５の整数であり、
    Ｒ 4 及びＲ 5 が全て水素である場合、Ｒ 1 はメチル、Ｒ 2 は−Ｏ−ｔ−ブチル、Ｒ 3 は４−クロロフェニル、Ｒ 6 は−（ＣＨ 2 ） n −Ｒ 7 （ただし、ｎ＝１、Ｒ 7 は水素）である。
  2. Ｒ1はメチルであり、
    Ｒ2はＣ1-6アルコキシであり、
    Ｒ3はフェニル又はクロマニルであり、前記フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で 非置換もしくは置換され、前記クロマニルはハロゲン及びＣ1-6アルキルからなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換され、
    Ｒ4及びＲ5は全て水素であるか、又は全てＣ 1-6 アルキルであり、
    Ｒ6は水素又は−（ＣＨ2）n−Ｒ7であり、
    Ｒ7は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；トリフルオロメチル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；カルバモイル；ＣＯＮＨ（Ｃ1-3アルキル）；ＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2；ＣＯＯＨ；ハロゲン、シアノ及びヒドロキシからなる群からそれぞれ選択される１個又は２個の置換基で非置換もしくは置換されたＣ3-6シクロアルキル； ハロゲン、シアノ及びC1-6アルコキシからなる群からそれぞれ選択される1個〜３個の置換基で非置換もしくは置換されたフェニル；ハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群からそれぞれ選択される１個〜２個の置換基で非置換もしくは置換されたピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ジオキソイソインドリニル；オキサゾリル；フラニル；チオフェニル；ピロリジニル；２−オキソピロリジニル；ピラゾリル；あるいはチアゾリルであり、
    ｎは１〜５の整数であり、
    Ｒ 4 及びＲ 5 が全て水素である場合、Ｒ 1 はメチル、Ｒ 2 は−Ｏ−ｔ−ブチル、Ｒ 3 は４−クロロフェニル、Ｒ 6 は−（ＣＨ 2 ） n −Ｒ 7 （ただし、ｎ＝１、Ｒ 7 は水素）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ1はメチルであり、
    Ｒ2はｔｅｒｔ−ブトキシであり、
    Ｒ3はフェニル又はクロマニルであり、前記フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で 非置換もしくは置換され、前記クロマニルはハロゲン及びＣ1-6アルキルからなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換され、
    Ｒ4及びＲ5は全て水素であるか、又は全てＣ 1-6 アルキルであり、
    Ｒ6は水素又は−（ＣＨ2）n−Ｒ7であり、
    Ｒ7は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；トリフルオロメチル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；カルバモイル；ＣＯＮＨ（Ｃ1-3アルキル）；ＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2；ＣＯＯＨ；ハロゲン、シアノ及びヒドロキシからなる群からそれぞれ選択される１個又は２個の置換基で非置換もしくは置換されたＣ3-6シクロアルキル； ハロゲン、シアノ及びC1-6アルコキシからなる群からそれぞれ選択される1個〜３個の置換基で非置換もしくは置換されたフェニル；ハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群からそれぞれ選択される１個〜２個の置換基で非置換もしくは置換されたピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ジオキソイソインドリニル；オキサゾリル；フラニル；チオフェニル；ピロリジニル；２−オキソピロリジニル；ピラゾリル；あるいはチアゾリルであり、
    ｎは１〜５の整数であり、
    Ｒ 4 及びＲ 5 が全て水素である場合、Ｒ 1 はメチル、Ｒ 2 は−Ｏ−ｔ−ブチル、Ｒ 3 は４−クロロフェニル、Ｒ 6 は−（ＣＨ 2 ） n −Ｒ 7 （ただし、ｎ＝１、Ｒ 7 は水素）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ1はメチルであり、
    Ｒ2はｔｅｒｔ−ブトキシであり、
    Ｒ3はフェニル又はクロマニルであり、前記フェニルはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシからなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で非置換もしくは置換され、前記クロマニルはＦ、Ｃｌ及びメチルからなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換され、
    Ｒ4及びＲ5は全て水素であるか、又は全てメチルであり、
    Ｒ6は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、プロピニル、アリル、又は−（ＣＨ2）n−Ｒ7であり、
    Ｒ7はＦ；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメチル；ジメチルアミノカルボニル；ジメチルアミノ；ＣＯＯＨ；Ｆ、シアノ及びヒドロキシからなる群からそれぞれ選択される１個又は２個の置換基で非置換もしくは置換されたＣ3-6シクロアルキル； Ｆ、Ｃｌ、シアノ及びメトキシからなる群からそれぞれ選択される置換基で非置換もしくは置換されたフェニル； Ｆ、Ｃｌ、メチル及びメトキシからなる群からそれぞれ選択される１個〜２個の置換基で非置換もしくは置換されたピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ジオキソイソインドリニル；オキサゾリル；フラニル；チオフェニル；ピロリジニル；２−オキソピロリジニル；ピラゾリル；あるいはチアゾリルであり、
    ｎは１〜３の整数であり、
    Ｒ 4 及びＲ 5 が全て水素である場合、Ｒ 1 はメチル、Ｒ 2 は−Ｏ−ｔ−ブチル、Ｒ 3 は４−クロロフェニル、Ｒ 6 は−（ＣＨ 2 ） n −Ｒ 7 （ただし、ｎ＝１、Ｒ 7 は水素）
    であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記化学式Ｉで表される化合物は、
    からなる群から選択されるいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  6. 下記化学式ＩＩ又はＩＶで表される化合物。
    前記式中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｎは請求項１における定義と同じであり、
    Ｒ8はＣ1-6アルキルである。
  7. 下記化学式ＩＩで表される化合物を下記化学式ＩＩＩで表される化合物と反応させて下記化学式ＩＶで表される化合物を製造するステップ（ステップ１）と、
    前記化学式ＩＶで表される化合物を加水分解するステップ（ステップ２）とを含む、下記化学式Ｉで表される化合物の製造方法。
    前記式中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｎは請求項１における定義と同じであり、
    Ｒ8はＣ1-6アルキルであり、
    Ｘはハロゲン、メタンスルホニル、ｐ-トルエンスルホニル、又はトリフルオロメタンスルホニルである。
  8. 請求項１〜５のいずれかに記載の化学式Ｉで表される化合物、そのラセミ体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む抗ウイルス用組成物。
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