JPH0616673A - ７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ［１，４ベンゾキサジン−６−カルボン酸類およびエステル類 - Google Patents
７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ［１，４ベンゾキサジン−６−カルボン酸類およびエステル類Info
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- JPH0616673A JPH0616673A JP5098864A JP9886493A JPH0616673A JP H0616673 A JPH0616673 A JP H0616673A JP 5098864 A JP5098864 A JP 5098864A JP 9886493 A JP9886493 A JP 9886493A JP H0616673 A JPH0616673 A JP H0616673A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
〔式中、Ｒ1はハロゲン、１−ピペリジニルまたは式
【化２】
の基を表す〕で示される。７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸類およびエステル類。 【効果】 薬剤、特にウィルス性疾患の防除のために有
用である。
〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸類およびエステル類。 【効果】 薬剤、特にウィルス性疾患の防除のために有
用である。
Description
【０００１】本発明は、７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸類およびエステル類、それらの製造方法、並び
に薬品としての、特に抗ウィルス活性薬としてのそれら
の使用に関する。
〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸類およびエステル類、それらの製造方法、並び
に薬品としての、特に抗ウィルス活性薬としてのそれら
の使用に関する。
【０００２】抗バクテリア活性を有する１,８−架橋結
合された４−キノロンカルボン酸類はヨーロッパ特許出
願（ＥＰ−Ａ）２５３,２３５中に開示されている。
合された４−キノロンカルボン酸類はヨーロッパ特許出
願（ＥＰ−Ａ）２５３,２３５中に開示されている。
【０００３】本発明は、９−フルオロ−３−メチル−１
０−(１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸並びにそれの３−および４−メチル−１−ピペ
ラジニル誘導体類、９−フルオロ−１０−(４−メチル
−１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,
２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン
酸およびそれの２−メチル誘導体以外の、一般式（Ｉ）
０−(１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸並びにそれの３−および４−メチル−１−ピペ
ラジニル誘導体類、９−フルオロ−１０−(４−メチル
−１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,
２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン
酸およびそれの２−メチル誘導体以外の、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化３】
【０００５】〔式中、Ｒ1はハロゲン、１−ピペリジニ
ルまたは式
ルまたは式
【０００６】
【化４】
【０００７】の基を表し、ここでＡは式−ＮＲ7の基、
酸素原子または−ＣＨ2−基を示し、ここでＲ7は水素ま
たは場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置
換されていてもよい炭素数が６までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ｒ5およびＲ6は同一もしくは相
異なり、そして水素、シクロヘキシル、フェニルまたは
炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ2は水素を表すか、或いは炭素数が４までの直鎖
もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或
いは場合によりフェニル、ヒドロキシル、ハロゲン、ま
たはそれぞれ炭素数が３までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルコキシもしくはアルキルチオにより置換されていて
もよい炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表すか、或いはそれぞれが場合によりハロゲンによ
りまたはそれぞれ炭素数が３までの直鎖もしくは分枝鎖
状のアルキルもしくはアルコキシによりモノ置換されて
いてもよいフェニル、ピリジル、フリルまたはチエニル
を表し、Ｒ3は水素、フェニル、トリフルオロメチル、
炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、フ
ルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表し、Ｒ4は水
素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル
キルを表す〕の、適宜異性体形の、７−オキソ−７Ｈ−
ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−
６−カルボン酸誘導体類、並びにそれらの水和物類およ
び塩類。
酸素原子または−ＣＨ2−基を示し、ここでＲ7は水素ま
たは場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置
換されていてもよい炭素数が６までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ｒ5およびＲ6は同一もしくは相
異なり、そして水素、シクロヘキシル、フェニルまたは
炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ2は水素を表すか、或いは炭素数が４までの直鎖
もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或
いは場合によりフェニル、ヒドロキシル、ハロゲン、ま
たはそれぞれ炭素数が３までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルコキシもしくはアルキルチオにより置換されていて
もよい炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表すか、或いはそれぞれが場合によりハロゲンによ
りまたはそれぞれ炭素数が３までの直鎖もしくは分枝鎖
状のアルキルもしくはアルコキシによりモノ置換されて
いてもよいフェニル、ピリジル、フリルまたはチエニル
を表し、Ｒ3は水素、フェニル、トリフルオロメチル、
炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、フ
ルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表し、Ｒ4は水
素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル
キルを表す〕の、適宜異性体形の、７−オキソ−７Ｈ−
ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−
６−カルボン酸誘導体類、並びにそれらの水和物類およ
び塩類。
【０００８】ただし、９−フルオロ−３−メチル−１０
−(１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸並びにそれの３−および４−メチル−１−ピペ
ラジニル誘導体類、９−フルオロ−１０−(４−メチル
−１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,
２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン
酸およびそれの２−メチル誘導体を除く、に関する。
−(１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸並びにそれの３−および４−メチル−１−ピペ
ラジニル誘導体類、９−フルオロ−１０−(４−メチル
−１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,
２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン
酸およびそれの２−メチル誘導体を除く、に関する。
【０００９】本発明に従う化合物の生理学的に許容可能
な塩類は、本発明に従う物質と鉱酸類、カルボン酸類ま
たはスルホン酸類との塩類であることができる。特に好
適な塩類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、
酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル
酸、マレイン酸または安息香酸との塩類である。
な塩類は、本発明に従う物質と鉱酸類、カルボン酸類ま
たはスルホン酸類との塩類であることができる。特に好
適な塩類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、
酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル
酸、マレイン酸または安息香酸との塩類である。
【００１０】生理学的に許容可能な塩類は、本発明に従
う化合物のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀および
グアニジニウム塩類であることもできる。
う化合物のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀および
グアニジニウム塩類であることもできる。
【００１１】本発明に従う一般式（Ｉ）の好適な化合物
は、適宜異性体形の、Ｒ1が１−ピペリジニルまたは式
は、適宜異性体形の、Ｒ1が１−ピペリジニルまたは式
【００１２】
【化５】
【００１３】の基を表し、ここでＡが式−ＮＲ7の基、
酸素原子または−ＣＨ2−基を示し、ここでＲ7が水素ま
たは場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置
換されていてもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ｒ5およびＲ6が同一もしくは相
異なり、そして水素、シクロヘキシル、フェニルまたは
炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ2が水素を表すか、或いは炭素数が４までの直鎖
もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或
いは場合によりフェニル、ヒドロキシル、弗素、塩素、
またはそれぞれ炭素数が２までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルコキシもしくはアルキルチオにより置換されてい
てもよい炭素数が５までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル
キルを表すか、或いはそれぞれが場合により弗素、塩
素、臭素またはそれぞれ炭素数が３までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシによりモノ置換
されていてもよいフェニル、ピリジル、フリルまたはチ
エニルを表し、Ｒ3が水素、フェニル、トリフルオロメ
チル、炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、フルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表し、Ｒ
4が水素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すもの、並びにそれらの水和物類および
塩類である。
酸素原子または−ＣＨ2−基を示し、ここでＲ7が水素ま
たは場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置
換されていてもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ｒ5およびＲ6が同一もしくは相
異なり、そして水素、シクロヘキシル、フェニルまたは
炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ2が水素を表すか、或いは炭素数が４までの直鎖
もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或
いは場合によりフェニル、ヒドロキシル、弗素、塩素、
またはそれぞれ炭素数が２までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルコキシもしくはアルキルチオにより置換されてい
てもよい炭素数が５までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル
キルを表すか、或いはそれぞれが場合により弗素、塩
素、臭素またはそれぞれ炭素数が３までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシによりモノ置換
されていてもよいフェニル、ピリジル、フリルまたはチ
エニルを表し、Ｒ3が水素、フェニル、トリフルオロメ
チル、炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、フルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表し、Ｒ
4が水素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すもの、並びにそれらの水和物類および
塩類である。
【００１４】本発明に従う一般式（Ｉ）の特に好適な化
合物は、適宜異性体形の、Ｒ1が１−ピペリジニルを表
すか、或いは式
合物は、適宜異性体形の、Ｒ1が１−ピペリジニルを表
すか、或いは式
【００１５】
【化６】
【００１６】の基を表し、ここでＡが式−ＮＲ7の基、
酸素原子または−ＣＨ2−基を示し、ここでＲ7が水素ま
たは場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置
換されていてもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ｒ5およびＲ6が同一もしくは相
異なり、そして水素、シクロヘキシル、フェニルまたは
炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ2が水素を表すか、或いは炭素数が４までの直鎖
もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或
いは場合によりフェニル、ヒドロキシル、弗素、塩素、
メトキシ、エトキシまたはメチルチオにより置換されて
いてもよい炭素数が５までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表すか、或いはそれぞれが場合により弗素、塩
素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシに
よりモノ置換されていてもよいフェニル、ピリジルまた
はフリルを表し、Ｒ3が水素、フェニル、トリフルオロ
メチル、炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル
キル、フルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表し、
Ｒ4が水素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖
状のアルキルを表すもの、並びにそれらの水和物類およ
び塩類である。
酸素原子または−ＣＨ2−基を示し、ここでＲ7が水素ま
たは場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置
換されていてもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ｒ5およびＲ6が同一もしくは相
異なり、そして水素、シクロヘキシル、フェニルまたは
炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ2が水素を表すか、或いは炭素数が４までの直鎖
もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或
いは場合によりフェニル、ヒドロキシル、弗素、塩素、
メトキシ、エトキシまたはメチルチオにより置換されて
いてもよい炭素数が５までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表すか、或いはそれぞれが場合により弗素、塩
素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシに
よりモノ置換されていてもよいフェニル、ピリジルまた
はフリルを表し、Ｒ3が水素、フェニル、トリフルオロ
メチル、炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル
キル、フルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表し、
Ｒ4が水素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖
状のアルキルを表すもの、並びにそれらの水和物類およ
び塩類である。
【００１７】〔Ａ〕一般式（II）
【００１８】
【化７】
【００１９】〔式中、Ｒ2およびＲ3は上記の意味を有
し、Ｒ4は上記の意味を有するが、好適には水素を表
し、そしてＴはハロゲン、好適には弗素を表す〕の化合
物を、不活性溶媒中で、塩基の存在下で、保護気体雰囲
気下で、一般式（III）
し、Ｒ4は上記の意味を有するが、好適には水素を表
し、そしてＴはハロゲン、好適には弗素を表す〕の化合
物を、不活性溶媒中で、塩基の存在下で、保護気体雰囲
気下で、一般式（III）
【００２０】
【化８】Ｒ1−Ｈ （III） 〔式中、Ｒ1は上記の意味を有する〕の化合物と反応さ
せるか、或いは 〔Ｂ〕Ｒ2およびＲ3が水素を表す場合には、一般式（I
V）
せるか、或いは 〔Ｂ〕Ｒ2およびＲ3が水素を表す場合には、一般式（I
V）
【００２１】
【化９】
【００２２】〔式中、Ｒ4は上記の意味を有するが、好
適には水素を表す〕のアルデヒド類を、不活性溶媒中
で、塩基の存在下で、同時に環化しながら、一般式（II
I）または（IIIａ）、好適には（IIIａ）、
適には水素を表す〕のアルデヒド類を、不活性溶媒中
で、塩基の存在下で、同時に環化しながら、一般式（II
I）または（IIIａ）、好適には（IIIａ）、
【００２３】
【化１０】 Ｒ1−Ｈ （III） Ｗ−Ｈ （IIIａ） 〔式中、Ｒ1は上記の意味を有し、そしてＷはＲ1の上記
の意味を有するが、ここでは環式アミンの１個が保護基
により、好適にはメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニルまたはtert-ブトキシカルボニルにより保護されて
いる〕の化合物と反応させ、保護基を一般的方法に従っ
て除去し、そして次にＲ4の希望する意味に従いエステ
ル化または加水分解を一般的方法に従い実施することを
特徴とする、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造
方法も見いだされた。
の意味を有するが、ここでは環式アミンの１個が保護基
により、好適にはメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニルまたはtert-ブトキシカルボニルにより保護されて
いる〕の化合物と反応させ、保護基を一般的方法に従っ
て除去し、そして次にＲ4の希望する意味に従いエステ
ル化または加水分解を一般的方法に従い実施することを
特徴とする、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造
方法も見いだされた。
【００２４】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より示すことができる：
より示すことができる：
【００２５】
【化１１】
【００２６】本発明の概念における保護基は、ペプチド
化学から知られている基、例えばベンジルオキシカルボ
ニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニルおよびイソブトキシカルボニル、である。
メトキシ−およびエトキシカルボニルが好適である。全
ての工程段階用に適している溶媒は、反応条件下で変化
しない一般的な不活性溶媒である。これらには好適に
は、有機溶媒、例えばエーテル類、例えばジエチルエー
テル、グリコールモノメチルエーテルもしくはグリコー
ルジメチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフ
ラン、或いは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、シクロヘキサンまたは鉱油留分類、或いはハ
ロゲノ炭化水素類、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、またはジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミ
ド、スルホラン、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルピロリジン、アニソールまたはピコリ
ン、が包含される。上記の溶媒類の混合物を使用するこ
ともできる。ジメチルスルホキシドおよびＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミドが好適である。
化学から知られている基、例えばベンジルオキシカルボ
ニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニルおよびイソブトキシカルボニル、である。
メトキシ−およびエトキシカルボニルが好適である。全
ての工程段階用に適している溶媒は、反応条件下で変化
しない一般的な不活性溶媒である。これらには好適に
は、有機溶媒、例えばエーテル類、例えばジエチルエー
テル、グリコールモノメチルエーテルもしくはグリコー
ルジメチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフ
ラン、或いは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、シクロヘキサンまたは鉱油留分類、或いはハ
ロゲノ炭化水素類、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、またはジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミ
ド、スルホラン、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルピロリジン、アニソールまたはピコリ
ン、が包含される。上記の溶媒類の混合物を使用するこ
ともできる。ジメチルスルホキシドおよびＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミドが好適である。
【００２７】適している塩基は、一般的な塩基性化合物
である。これらには好適には、アルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属水酸化物類、ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルピペ
リジン、或いは二環式アミジン類、例えば１,５−ジア
ザビシクロ〔３.４.０〕−ノネ−５−ン（ＤＢＮ）、
１,５−ジアザビシクロ〔３.４.０〕ウンデセ−５−ン
（ＤＢＵ）またはＤＡＢＣＯ、が包含される。トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＡＢＣ
Ｏが好適である。
である。これらには好適には、アルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属水酸化物類、ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルピペ
リジン、或いは二環式アミジン類、例えば１,５−ジア
ザビシクロ〔３.４.０〕−ノネ−５−ン（ＤＢＮ）、
１,５−ジアザビシクロ〔３.４.０〕ウンデセ−５−ン
（ＤＢＵ）またはＤＡＢＣＯ、が包含される。トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＡＢＣ
Ｏが好適である。
【００２８】塩基は一般的には、１モルの対応するカル
ボン酸に関して１−３モルの、好適には１−１.５モル
の、量で使用される。
ボン酸に関して１−３モルの、好適には１−１.５モル
の、量で使用される。
【００２９】方法〔Ａ〕および〔Ｂ〕は一般的には、＋
０℃〜＋１５０℃の、好適には＋０℃〜＋１２０℃の、
温度範囲において実施される。
０℃〜＋１５０℃の、好適には＋０℃〜＋１２０℃の、
温度範囲において実施される。
【００３０】一般的には、該方法は常圧において実施さ
れる。しかしながら、該方法を減圧または加圧（例えば
０.５−５バールの範囲）において実施することもでき
る。
れる。しかしながら、該方法を減圧または加圧（例えば
０.５−５バールの範囲）において実施することもでき
る。
【００３１】加水分解用に適している溶媒は、水または
一般的有機溶媒と組み合わされた水である。これらには
好適には、アルコール類、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノールもしくはブタノー
ル、またはエーテル類、例えばテトラヒドロフランもし
くはジオキサン、またはジメチルホルムアミド、または
ジメチルスルホキシド、または酢酸が包含される。アル
コール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ルまたはイソプロパノール、が特に好適に使用される。
一般的有機溶媒と組み合わされた水である。これらには
好適には、アルコール類、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノールもしくはブタノー
ル、またはエーテル類、例えばテトラヒドロフランもし
くはジオキサン、またはジメチルホルムアミド、または
ジメチルスルホキシド、または酢酸が包含される。アル
コール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ルまたはイソプロパノール、が特に好適に使用される。
【００３２】加水分解は、酸類、例えば塩酸、酢酸、臭
化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸または過塩素酸、を
用いて実施される。
化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸または過塩素酸、を
用いて実施される。
【００３３】加水分解は一般的には０℃〜１３０℃の、
好適には２０℃〜１１０℃の、温度範囲で実施される。
好適には２０℃〜１１０℃の、温度範囲で実施される。
【００３４】一般的には、加水分解は常圧において実施
される。しかしながら、減圧または加圧（例えば０.５
−５バールの範囲）において実施することもできる。
される。しかしながら、減圧または加圧（例えば０.５
−５バールの範囲）において実施することもできる。
【００３５】加水分解を行う時には、酸は一般的には１
モルのエステルに関して１−３モルの、好適には１−
１.５モルの、量で使用される。モル量の反応物類が特
に好適に使用される。
モルのエステルに関して１−３モルの、好適には１−
１.５モルの、量で使用される。モル量の反応物類が特
に好適に使用される。
【００３６】ターシャリー−ブチルエステル類の加水分
解は一般的には、酸類、例えば塩酸またはトリフルオロ
酢酸、を用いて、上記の溶媒類の１種および／もしくは
水またはそれらの混合物の存在下で、好適にはジオキサ
ンまたはテトラヒドロフランを用いて、実施される。
解は一般的には、酸類、例えば塩酸またはトリフルオロ
酢酸、を用いて、上記の溶媒類の１種および／もしくは
水またはそれらの混合物の存在下で、好適にはジオキサ
ンまたはテトラヒドロフランを用いて、実施される。
【００３７】酸類のエステル化は一般的方法に従い、酸
類を適宜上記溶媒の１種中で触媒の存在下で反応させる
ことにより、行われる。対応するアルコールは好適には
次に溶媒としても使用される。
類を適宜上記溶媒の１種中で触媒の存在下で反応させる
ことにより、行われる。対応するアルコールは好適には
次に溶媒としても使用される。
【００３８】使用できる触媒は、無機酸類、例えば硫
酸、または無機酸塩化物類、例えば塩化チオニル、であ
る。
酸、または無機酸塩化物類、例えば塩化チオニル、であ
る。
【００３９】一般的には、１モルの反応物に関して０.
０１−１モルの、好適には０.０５−０.５モルの、触媒
が使用される。
０１−１モルの、好適には０.０５−０.５モルの、触媒
が使用される。
【００４０】アミノ保護基は文献から既知の方法〔ホウ
ベンーウエイル(Houben-Weyl)、メソデン・デル・オル
ガニッシェン・ヘミイ(Methoden der Organischen Chem
ie)、ペプチド合成(Peptide synthesis)、II、４版、１
５／１、１５／２巻、ジョージ・チエメ・フェルラグ参
照〕により、好適にはトリフルオロ酢酸を用いてアニソ
ール中で、除去される。
ベンーウエイル(Houben-Weyl)、メソデン・デル・オル
ガニッシェン・ヘミイ(Methoden der Organischen Chem
ie)、ペプチド合成(Peptide synthesis)、II、４版、１
５／１、１５／２巻、ジョージ・チエメ・フェルラグ参
照〕により、好適にはトリフルオロ酢酸を用いてアニソ
ール中で、除去される。
【００４１】一般式（II）の化合物はある場合には既知
であり〔これに関してはヨーロッパ特許２５３,２３５
Ａ、ザ・ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミ
ストリー(J. Heterocycl. J. Chem.)、１０６７（１９
９１）参照〕、または新規であり、そして例えば一般式
（Ｖ）
であり〔これに関してはヨーロッパ特許２５３,２３５
Ａ、ザ・ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミ
ストリー(J. Heterocycl. J. Chem.)、１０６７（１９
９１）参照〕、または新規であり、そして例えば一般式
（Ｖ）
【００４２】
【化１２】
【００４３】〔式中、Ｒ8はＣ1−Ｃ4-アルキル基を表
す〕の化合物を、上記の溶媒および塩基の１種中で、好
適にはジメチルホルムアミドおよび炭酸カリウム中で、
一般式（VI）
す〕の化合物を、上記の溶媒および塩基の１種中で、好
適にはジメチルホルムアミドおよび炭酸カリウム中で、
一般式（VI）
【００４４】
【化１３】 〔式中、Ｒ2およびＲ3は上記の意味を有しており、そし
てＢはハロゲン、好適には臭素、を表す〕のα−ハロゲ
ノカルボニル化合物と反応させることにより、或いは一
般式（VII）
てＢはハロゲン、好適には臭素、を表す〕のα−ハロゲ
ノカルボニル化合物と反応させることにより、或いは一
般式（VII）
【００４５】
【化１４】
【００４６】〔式中、Ｒ8は上記の意味を有しており、
そしてＲ9はＣ1−Ｃ4-アルコキシを表す〕の化合物を、
上記の溶媒の１種中で、好適にはエタノール中で、そし
て適宜これもここで以上で挙げられているアミン塩基の
存在下で、一般式（VIII）
そしてＲ9はＣ1−Ｃ4-アルコキシを表す〕の化合物を、
上記の溶媒の１種中で、好適にはエタノール中で、そし
て適宜これもここで以上で挙げられているアミン塩基の
存在下で、一般式（VIII）
【００４７】
【化１５】
【００４８】〔式中、Ｒ3は上記の意味を有しており、
そしてＲ10は水素またはＣ1−Ｃ4-アルキルを表す〕の
化合物と反応させ、そして次にジメトキシエタンおよび
水素化ナトリウムを用いて一般式（IX）
そしてＲ10は水素またはＣ1−Ｃ4-アルキルを表す〕の
化合物と反応させ、そして次にジメトキシエタンおよび
水素化ナトリウムを用いて一般式（IX）
【００４９】
【化１６】
【００５０】〔式中、Ｒ8、Ｒ3およびＲ10は上記の意味
を有する〕の化合物に転化させ、次に一般的方法に従い
オゾン分解により二重結合を分解させてカルボニル官能
基とし、そして最後の段階で上記の環化を行い、そして
Ｒ2およびＲ3が以上で挙げられている他の置換基の場合
には、これらを一般的方法に従い変えることにより、製
造することができる。
を有する〕の化合物に転化させ、次に一般的方法に従い
オゾン分解により二重結合を分解させてカルボニル官能
基とし、そして最後の段階で上記の環化を行い、そして
Ｒ2およびＲ3が以上で挙げられている他の置換基の場合
には、これらを一般的方法に従い変えることにより、製
造することができる。
【００５１】一般式（VIII）の化合物との反応は−２０
℃〜＋３０℃の、好適には０℃〜室温の、温度および常
圧において行われる。
℃〜＋３０℃の、好適には０℃〜室温の、温度および常
圧において行われる。
【００５２】オゾン分解は一般的には−７８℃において
メタノール／塩化メチレンの溶媒混合物中でそして保護
気体雰囲気下で実施される。
メタノール／塩化メチレンの溶媒混合物中でそして保護
気体雰囲気下で実施される。
【００５３】一般式（VII）および（VIII）の化合物類
はある場合には既知であるかまたは一般的方法に従い製
造することができる。
はある場合には既知であるかまたは一般的方法に従い製
造することができる。
【００５４】一般式（IX）の化合物は主として新規であ
り、そして上記の方法に従い製造することができる。
り、そして上記の方法に従い製造することができる。
【００５５】一般式（Ｖ）および（VI）の化合物類はそ
れ自体既知であるか〔ヨーロッパ特許出願２５３,２３
５参照〕または既知の方法に従い製造することができ
る。
れ自体既知であるか〔ヨーロッパ特許出願２５３,２３
５参照〕または既知の方法に従い製造することができ
る。
【００５６】一般式（III）および（IIIａ）の化合物類
も既知であるか、ある場合には商業的に入手可能であ
り、または一般的方法に従い製造することができる。
も既知であるか、ある場合には商業的に入手可能であ
り、または一般的方法に従い製造することができる。
【００５７】一般式（IV）のアルデヒド類はそれ自体既
知であるか、または公告された方法に従い製造すること
ができる〔ヨーロッパ特許出願２５３,２３５参照〕。
知であるか、または公告された方法に従い製造すること
ができる〔ヨーロッパ特許出願２５３,２３５参照〕。
【００５８】本発明に従う化合物は別の予期できない有
用な分野の薬学的活性を示す。驚くべきことに、それら
はウィルスで誘発される疾病の治療用に適している。
用な分野の薬学的活性を示す。驚くべきことに、それら
はウィルスで誘発される疾病の治療用に適している。
【００５９】一般式（II）の中間生成物もこの分野の活
性を示す。
性を示す。
【００６０】活性の検出はＢ型肝炎ウィルスＤＮＡがト
ランスフェクションされているヘパトーム細胞（ＨＥＰ
Ｇ ２.２.１５）中で行われた。以下に挙げられている
実施例からの結果は下記の参考文献中に記されているＨ
ＢＶ試験システムに関して測定された〔セルス(Sells),
Ｍ.Ａ.、チェン(Chen),Ｍ.Ｌ.、アクス(Acs),Ｇ.、プロ
シーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・
オブ・サイエンセス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステー
ツ・オブ・アメリカ(Proc. Natl. Acad. Sci.USA)、１
００５−１００９頁、８４巻（１９８７）〕。
ランスフェクションされているヘパトーム細胞（ＨＥＰ
Ｇ ２.２.１５）中で行われた。以下に挙げられている
実施例からの結果は下記の参考文献中に記されているＨ
ＢＶ試験システムに関して測定された〔セルス(Sells),
Ｍ.Ａ.、チェン(Chen),Ｍ.Ｌ.、アクス(Acs),Ｇ.、プロ
シーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・
オブ・サイエンセス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステー
ツ・オブ・アメリカ(Proc. Natl. Acad. Sci.USA)、１
００５−１００９頁、８４巻（１９８７）〕。
【００６１】トランスフェクションされたヘパトーム細
胞（ＨＥＰＧ ２.２.１５）を種々の濃度の各化合物と
共に培養した。本発明に従う化合物を用いるトランスフ
ェクションされたヘパトーム細胞線ＨＥＰＧ ２.２.１
５の処理により、上澄み液中のウィルス−特異性ＨＢＶ
ＤＮＡの減少並びにＨＢｓＡｇの水準における減少が
示された。さらに、本発明に従う化合物が肝炎ウィルス
の複製的中間生成物の減少をもたらすことも見いだされ
た。細胞培養物の上澄み液中のＨＢＶ ＤＮＡ含有量は
ＰＥＧでの沈澱後に測定された。これは放射活性標識付
けされていていないＨＢＶ ＤＮＡの試料を用いて行わ
れた〔ポウリー(Pauly),Ｐ.、１９８２、博士論文、ゲ
ッチンゲン大学、Ｆ.Ｒ.Ｇ.、ケッヘル(Koechel)他、１
９９０、ＥＭＢＬ、受け入れ番号Ｘ５１７９０〕。同時
に、ＨＢｓＡｇ生成に対する効果も商業的に利用可能な
エリサ試験を用いて測定された。示されているＩＣ50値
は、上記の試験条件下で上澄み液中のＨＢＶ ＤＮＡ濃
度の５０％抑制を生じる基質濃度を示している。
胞（ＨＥＰＧ ２.２.１５）を種々の濃度の各化合物と
共に培養した。本発明に従う化合物を用いるトランスフ
ェクションされたヘパトーム細胞線ＨＥＰＧ ２.２.１
５の処理により、上澄み液中のウィルス−特異性ＨＢＶ
ＤＮＡの減少並びにＨＢｓＡｇの水準における減少が
示された。さらに、本発明に従う化合物が肝炎ウィルス
の複製的中間生成物の減少をもたらすことも見いだされ
た。細胞培養物の上澄み液中のＨＢＶ ＤＮＡ含有量は
ＰＥＧでの沈澱後に測定された。これは放射活性標識付
けされていていないＨＢＶ ＤＮＡの試料を用いて行わ
れた〔ポウリー(Pauly),Ｐ.、１９８２、博士論文、ゲ
ッチンゲン大学、Ｆ.Ｒ.Ｇ.、ケッヘル(Koechel)他、１
９９０、ＥＭＢＬ、受け入れ番号Ｘ５１７９０〕。同時
に、ＨＢｓＡｇ生成に対する効果も商業的に利用可能な
エリサ試験を用いて測定された。示されているＩＣ50値
は、上記の試験条件下で上澄み液中のＨＢＶ ＤＮＡ濃
度の５０％抑制を生じる基質濃度を示している。
【００６２】
【表１】 同時に、存在しているかもしれない本発明に従う化合物
の細胞毒性影響の測定はクリスタルバイオレットを用い
る染色によりまたは細胞ＤＮＡ中への放射活性標識の付
いたチミジンの加入により行われた。
の細胞毒性影響の測定はクリスタルバイオレットを用い
る染色によりまたは細胞ＤＮＡ中への放射活性標識の付
いたチミジンの加入により行われた。
【００６３】他の細胞に対する本発明に従う化合物の影
響はＨＥＬ細胞およびＭＥＦ細胞を用いる培養により試
験された。これらの細胞の生命力に対する影響は２５０
μＭの濃度までは観察されなかった。
響はＨＥＬ細胞およびＭＥＦ細胞を用いる培養により試
験された。これらの細胞の生命力に対する影響は２５０
μＭの濃度までは観察されなかった。
【００６４】本発明に従い使用できる化合物に関する指
定分野の例として下記のものが挙げられる：肝炎を引き
起こす可能性のある急性および慢性のウィルス性感染
症、例えば肝炎ウィルスでの感染症、１および２型ヘル
ペスウィルス、サイトメガロウィルス、水痘−帯状ヘル
ペスウィルス並びにＨＩＶでの感染症、の治療。
定分野の例として下記のものが挙げられる：肝炎を引き
起こす可能性のある急性および慢性のウィルス性感染
症、例えば肝炎ウィルスでの感染症、１および２型ヘル
ペスウィルス、サイトメガロウィルス、水痘−帯状ヘル
ペスウィルス並びにＨＩＶでの感染症、の治療。
【００６５】慢性肝炎Ｂウィルス性感染症の治療および
急性肝炎Ｂウィルス性感染症の治療が特に好適である。
急性肝炎Ｂウィルス性感染症の治療が特に好適である。
【００６６】非−毒性の不活性な薬学的に適している賦
形薬の他に１種以上の式（Ｉ）および／または（II）の
化合物類を含有しているかまたは１種以上の式（Ｉ）お
よび／または（II）の活性化合物類からなっている薬学
的調合物並びにこれらの調合物の製造方法も本発明に包
含される。
形薬の他に１種以上の式（Ｉ）および／または（II）の
化合物類を含有しているかまたは１種以上の式（Ｉ）お
よび／または（II）の活性化合物類からなっている薬学
的調合物並びにこれらの調合物の製造方法も本発明に包
含される。
【００６７】式（Ｉ）および（II）の化合物類は上記の
薬学的調合物中に全混合物の約０.１−９９.５、好適に
は約０.５−９５、重量％の濃度で存在すべきである。
薬学的調合物中に全混合物の約０.１−９９.５、好適に
は約０.５−９５、重量％の濃度で存在すべきである。
【００６８】上記の薬学的調合物は式（Ｉ）および（I
I）の化合物類の他に別の薬学的に活性な化合物を含有
することもできる。
I）の化合物類の他に別の薬学的に活性な化合物を含有
することもできる。
【００６９】上記の薬学的調合物の製造は一般的方法で
既知の方法により、例えば活性化合物または化合物類を
賦形薬または賦形薬類と混合することにより、行われ
る。
既知の方法により、例えば活性化合物または化合物類を
賦形薬または賦形薬類と混合することにより、行われ
る。
【００７０】一般的には、希望する結果を得るために
は、人間および動物用薬品の両者において活性化合物ま
たは化合物類を２４時間当たり約０.５−約５００、好
適には１−１００、ｍｇ／ｋｇの体重の合計量で、任意
に数回の個別投与の形状で、投与することが有利である
と一般的に証されている。個別投与量は活性化合物また
は化合物類を好適には約１−約８０ｍｇ／ｋｇ、特に１
−３０ｍｇ／ｋｇ、の体重の量で含有している。しかし
ながら、治療しようとする患者の性質および体重、疾病
の性質および重さ、調合物の型および薬品の投与方式、
並びに投与を行う時間的期間または間隔により、示され
ている投与量から逸脱する必要があるかもしれない。
は、人間および動物用薬品の両者において活性化合物ま
たは化合物類を２４時間当たり約０.５−約５００、好
適には１−１００、ｍｇ／ｋｇの体重の合計量で、任意
に数回の個別投与の形状で、投与することが有利である
と一般的に証されている。個別投与量は活性化合物また
は化合物類を好適には約１−約８０ｍｇ／ｋｇ、特に１
−３０ｍｇ／ｋｇ、の体重の量で含有している。しかし
ながら、治療しようとする患者の性質および体重、疾病
の性質および重さ、調合物の型および薬品の投与方式、
並びに投与を行う時間的期間または間隔により、示され
ている投与量から逸脱する必要があるかもしれない。
【００７１】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ９,１０−ジフルオロ−２−(２−メトキシ−フェニル)
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル
【００７２】
【化１７】
【００７３】０.７ｇ（２.５８ミリモル）の６,７,８−
トリフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン
酸エチル、０.８９２ｇ（６.４５ミリモル）のＫ2ＣＯ3
および１.１８３ｇ（５.１６ミリモル）の２−ブロモ−
２′−メトキシ−アセトフェノンを４０ｍｌの無水ＤＭ
Ｆ中で６時間にわたりアルゴン下で９０℃に加熱した。
トリフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン
酸エチル、０.８９２ｇ（６.４５ミリモル）のＫ2ＣＯ3
および１.１８３ｇ（５.１６ミリモル）の２−ブロモ−
２′−メトキシ−アセトフェノンを４０ｍｌの無水ＤＭ
Ｆ中で６時間にわたりアルゴン下で９０℃に加熱した。
【００７４】溶媒を真空中で除去した。残渣をＣＨ2Ｃ
ｌ2中に加え、そして５０ｍｌの１ＮＨＣｌと共に３回
振った。一緒にした有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗製生成
物をシリカゲル上で精製し（溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯ
Ｈ＝１００：１）、そしてトルエンから再結晶化させ
た。
ｌ2中に加え、そして５０ｍｌの１ＮＨＣｌと共に３回
振った。一緒にした有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗製生成
物をシリカゲル上で精製し（溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯ
Ｈ＝１００：１）、そしてトルエンから再結晶化させ
た。
【００７５】収量：３００ｍｇ（理論値の２９％）。
【００７６】融点：＞２３０℃。
【００７７】実施例II ９,１０−ジフルオロ−７−オキソ−２−(２−プロピ
ル)−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベン
ゾキサジン−６−カルボン酸エチル
ル)−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベン
ゾキサジン−６−カルボン酸エチル
【００７８】
【化１８】
【００７９】２ｇ（７.３８ミリモル）の６,７,８−ト
リフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸
エチルを５０ｍｌの無水ＤＭＦ中にアルゴン下で懸濁さ
せた。１０ｍｌの無水ＤＭＦ中の２.５５ｇ（１８.４４
ミリモル）のＫ2ＣＯ3および２.４３ｇ（１４.７５ミリ
モル）の１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンを加
え、そして混合物を８時間にわたり９０℃に加熱した。
それを冷却し、そして氷水中に注いだ。沈澱した生成物
を吸引濾別し、そして水で洗浄した。それを石油エーテ
ルで洗浄し、そして真空中で乾燥した。粗製生成物をカ
ラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し
（溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：１.５）、そ
して１.５ｇ（理論値の６１％）の標記化合物が得られ
た。
リフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸
エチルを５０ｍｌの無水ＤＭＦ中にアルゴン下で懸濁さ
せた。１０ｍｌの無水ＤＭＦ中の２.５５ｇ（１８.４４
ミリモル）のＫ2ＣＯ3および２.４３ｇ（１４.７５ミリ
モル）の１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンを加
え、そして混合物を８時間にわたり９０℃に加熱した。
それを冷却し、そして氷水中に注いだ。沈澱した生成物
を吸引濾別し、そして水で洗浄した。それを石油エーテ
ルで洗浄し、そして真空中で乾燥した。粗製生成物をカ
ラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し
（溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：１.５）、そ
して１.５ｇ（理論値の６１％）の標記化合物が得られ
た。
【００８０】融点：１７０℃。
【００８１】実施例III ２−ターシャリー−ブチル−９,１０−ジフルオロ−７
−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル
−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル
【００８２】
【化１９】
【００８３】２.５５ｇ（１８.４４ミリモル）のＫ2Ｃ
Ｏ3および２.６４ｇ（１４.７５ミリモル）の１−ブロ
モ−３,３−ジメチル−２−ブタノンをアルゴン下で１
００ｍｌの無水ＤＭＦ中の２ｇ（７.３８ミリモル）の
６,７,８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルに加え、そして混合物を４時間にわ
たり９０℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、固体を
水と共に撹拌し、そして濾別した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で
抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を
真空中で除去した。一緒にした粗製生成物をシリカゲル
上で精製した（溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：
１.５）。それをＣＨＣｌ3から再結晶化させた。
Ｏ3および２.６４ｇ（１４.７５ミリモル）の１−ブロ
モ−３,３−ジメチル−２−ブタノンをアルゴン下で１
００ｍｌの無水ＤＭＦ中の２ｇ（７.３８ミリモル）の
６,７,８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルに加え、そして混合物を４時間にわ
たり９０℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、固体を
水と共に撹拌し、そして濾別した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で
抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を
真空中で除去した。一緒にした粗製生成物をシリカゲル
上で精製した（溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：
１.５）。それをＣＨＣｌ3から再結晶化させた。
【００８４】収量：１.２４ｇ（理論値の４８％）。
【００８５】融点：１８５℃。
【００８６】実施例IV ２−(４−クロロフェニル)−９,１０−ジフルオロ−７
−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル
−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル
【００８７】
【化２０】
【００８８】実施例Ｉと同様にして標記化合物が得られ
た。
た。
【００８９】融点：２１３℃。
【００９０】実施例Ｖ ９,１０−ジフルオロ−２−(４−メトキシ−フェニル)
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル
【００９１】
【化２１】
【００９２】１.９ｇ（７ミリモル）の６,７,８−トリ
フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリン−カルボン酸
エチル、３.２ｇ（１４ミリモル）の２−ブロモ−４′
−メトキシアセトフェノンおよび２.４３ｇ（１８ミリ
モル）のＫ2ＣＯ3を６時間にわたり１４ｍｌのＤＭＦ中
で９０℃に加熱した。溶媒を真空中で蒸留除去し、そし
て残渣を水と共に撹拌した。粗製生成物をカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。
フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリン−カルボン酸
エチル、３.２ｇ（１４ミリモル）の２−ブロモ−４′
−メトキシアセトフェノンおよび２.４３ｇ（１８ミリ
モル）のＫ2ＣＯ3を６時間にわたり１４ｍｌのＤＭＦ中
で９０℃に加熱した。溶媒を真空中で蒸留除去し、そし
て残渣を水と共に撹拌した。粗製生成物をカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。
【００９３】収量：２.４８ｇ（理論値の８９％）。
【００９４】融点：２１４℃。
【００９５】実施例VI ２−(ターシャリー−ブチル)−９,１０−ジフルオロ−
７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
【００９６】
【化２２】
【００９７】２ｍｌの酢酸、１.３ｍｌの水および０.１
７ｍｌのＨ2ＳＯ4を３９３ｍｇ（１.１２ミリモル）の
実施例IIIからの化合物に加え、そして混合物を還流下
で２時間にわたり沸騰させた。冷却後に、それを水で処
理し、そして固体を濾別した。それを水で洗浄した。生
成物を乾燥し、そしてクロロホルムから再結晶化させ
た。
７ｍｌのＨ2ＳＯ4を３９３ｍｇ（１.１２ミリモル）の
実施例IIIからの化合物に加え、そして混合物を還流下
で２時間にわたり沸騰させた。冷却後に、それを水で処
理し、そして固体を濾別した。それを水で洗浄した。生
成物を乾燥し、そしてクロロホルムから再結晶化させ
た。
【００９８】収量：２３０ｍｇ（理論値の６４％）。
【００９９】融点：＞２３０℃。
【０１００】実施例VII ９,１０−ジフルオロ−２−(２−メトキシ−フェニル)
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
【０１０１】
【化２３】
【０１０２】９ｍｌの酢酸、６ｍｌの水および０.８ｍ
ｌのＨ2ＳＯ4を５００ｍｇ（１.２５ミリモル）の実施
例Ｉからの化合物に加え、そして混合物を還流下で３時
間にわたり沸騰させた。冷却後に、固体を濾別しそして
水で洗浄した。生成物を高真空中で乾燥した。
ｌのＨ2ＳＯ4を５００ｍｇ（１.２５ミリモル）の実施
例Ｉからの化合物に加え、そして混合物を還流下で３時
間にわたり沸騰させた。冷却後に、固体を濾別しそして
水で洗浄した。生成物を高真空中で乾燥した。
【０１０３】収量：４５０ｍｇ（理論値の９７％）。
【０１０４】融点：＞２３０℃。
【０１０５】実施例VIおよびVIIの工程と同様にして、
表Ｉに挙げられている化合物類が製造された。
表Ｉに挙げられている化合物類が製造された。
【０１０６】
【表２】
【０１０７】実施例XI １０−(４−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−
９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−
ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−
ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
【０１０８】
【化２４】
【０１０９】５００ｍｇ（１.７５ミリモル）の６,７,
８−トリフルオロ−１−ホルミルメチル−４−オキソ−
４Ｈ−キノリン−カルボン酸および６５２ｍｇ（３.５
０ミリモル）の１−ブトキシカルボニル−ピペラジンを
還流下で４時間にわたり３.０ｍｌのジイソプロピルエ
チルアミンおよび２.５ｍｌのＤＭＳＯの混合物中で加
熱した。冷却後に、混合物をエーテルで処理し、溶媒を
傾斜させ、そして残渣を酢酸エチルおよびエタノールと
共に粉砕した。
８−トリフルオロ−１−ホルミルメチル−４−オキソ−
４Ｈ−キノリン−カルボン酸および６５２ｍｇ（３.５
０ミリモル）の１−ブトキシカルボニル−ピペラジンを
還流下で４時間にわたり３.０ｍｌのジイソプロピルエ
チルアミンおよび２.５ｍｌのＤＭＳＯの混合物中で加
熱した。冷却後に、混合物をエーテルで処理し、溶媒を
傾斜させ、そして残渣を酢酸エチルおよびエタノールと
共に粉砕した。
【０１１０】収量：２８２ｍｇ（理論値の３７％）。
【０１１１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝６.
９３および７.１０（２ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ；それぞれ１Ｈ,
２−Ｈおよび３−Ｈ）；７.４５（ｄ,Ｊ＝１２.５Ｈ
ｚ；１Ｈ,８−Ｈ）；８.７５（ｓ,１Ｈ,５−Ｈ）。
９３および７.１０（２ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ；それぞれ１Ｈ,
２−Ｈおよび３−Ｈ）；７.４５（ｄ,Ｊ＝１２.５Ｈ
ｚ；１Ｈ,８−Ｈ）；８.７５（ｓ,１Ｈ,５−Ｈ）。
【０１１２】実施例XII ６,７,８−トリフルオロ−(１−(１′−メチル−エチ
ル)−２−プロペニル)−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−
３−カルボン酸エチル
ル)−２−プロペニル)−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−
３−カルボン酸エチル
【０１１３】
【化２５】
【０１１４】２０ｍｌのエタノール中の１.４１ｇ（１
４.２ミリモル）の３−アミノ−４−１−ペンテンを０
℃において４.５５ｇ（１４.２ミリモル）の３−エトキ
シ−２−(２,３,４,５−テトラフルオロ−ベンゾイル)
アクリル酸エチルおよび４.９５ｍｌ（２８.４ミリモ
ル）のジイソプロピルエチルアミンの２０ｍｌのエタノ
ール中溶液に滴々添加した。室温における１.５時間後
に、混合物を真空中で濃縮し、残渣を水および塩化メチ
レンの間に分配させ、有機相を硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、そして再び濃縮した。
４.２ミリモル）の３−アミノ−４−１−ペンテンを０
℃において４.５５ｇ（１４.２ミリモル）の３−エトキ
シ−２−(２,３,４,５−テトラフルオロ−ベンゾイル)
アクリル酸エチルおよび４.９５ｍｌ（２８.４ミリモ
ル）のジイソプロピルエチルアミンの２０ｍｌのエタノ
ール中溶液に滴々添加した。室温における１.５時間後
に、混合物を真空中で濃縮し、残渣を水および塩化メチ
レンの間に分配させ、有機相を硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、そして再び濃縮した。
【０１１５】残渣を２０ｍｌの無水ジメトキシエタン中
に溶解させ、そして０℃において５５２ｍｇ（１８.３
ミリモル）の水素化ナトリウム（８０％強度）の４５ｍ
ｌの無水ジメトキシエタン中懸濁液に滴々添加した。０
℃における１時間後に、４ｍｌの氷酢酸を加え、混合物
を濃縮し、そして残渣を塩化メチレンおよび水の間に分
配させた。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃
縮し、そしてシリカゲル上でトルエン／酢酸エチルを用
いてクロマトグラフィーにかけた。
に溶解させ、そして０℃において５５２ｍｇ（１８.３
ミリモル）の水素化ナトリウム（８０％強度）の４５ｍ
ｌの無水ジメトキシエタン中懸濁液に滴々添加した。０
℃における１時間後に、４ｍｌの氷酢酸を加え、混合物
を濃縮し、そして残渣を塩化メチレンおよび水の間に分
配させた。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃
縮し、そしてシリカゲル上でトルエン／酢酸エチルを用
いてクロマトグラフィーにかけた。
【０１１６】収量：３.３５ｇ（６７％）。
【０１１７】融点：６５−６７℃。
【０１１８】実施例XIII ６,７,８−トリフルオロ−４−オキソ−１−(１−フェ
ニル−３−プロペニル)−４Ｈ−キノリン−３−カルボ
ン酸エチル
ニル−３−プロペニル)−４Ｈ−キノリン−３−カルボ
ン酸エチル
【０１１９】
【化２６】
【０１２０】実施例XIIの工程と同様にして、標記化合
物が３−アミノ−３−フェニル−１−プロペンから製造
された。
物が３−アミノ−３−フェニル−１−プロペンから製造
された。
【０１２１】収率：３６％。
【０１２２】融点：１２０℃。
【０１２３】実施例XIV １−(１−エチル−２−プロペニル)−６,７,８−トリフ
ルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−３−カルボン酸
エチル
ルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−３−カルボン酸
エチル
【０１２４】
【化２７】
【０１２５】実施例XIIの工程と同様にして、標記化合
物が３−アミノ−１−ペンテンから製造された。
物が３−アミノ−１−ペンテンから製造された。
【０１２６】収率：５０％。
【０１２７】融点：９９℃。
【０１２８】実施例XV ９,１０−ジフルオロ−３−(１−メチル−エチル)−７
−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル
−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル
【０１２９】
【化２８】
【０１３０】オゾンを−７８℃の３.３５ｇ（９.５ミリ
モル）の実施例XIIからの化合物の８５ｍｌのメタノー
ルおよび２１ｍｌの塩化メチレン中溶液の中に、それが
青色に着色されるまで通した。過剰のオゾンを窒素で追
い出した。７.５ｍｌの硫化ジメチルを加え、混合物を
自然に室温にし、そして約５時間後に真空中で濃縮し
た。残渣を５０ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解させ、１.３
１ｇ（９.５ミリモル）のＫ2ＣＯ3で処理し、そして室
温で１時間撹拌した。５ｍｌの氷酢酸および５００ｍｌ
の水を加え、沈澱した沈澱を吸引濾別し、水で洗浄し、
そして真空中で乾燥した。
モル）の実施例XIIからの化合物の８５ｍｌのメタノー
ルおよび２１ｍｌの塩化メチレン中溶液の中に、それが
青色に着色されるまで通した。過剰のオゾンを窒素で追
い出した。７.５ｍｌの硫化ジメチルを加え、混合物を
自然に室温にし、そして約５時間後に真空中で濃縮し
た。残渣を５０ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解させ、１.３
１ｇ（９.５ミリモル）のＫ2ＣＯ3で処理し、そして室
温で１時間撹拌した。５ｍｌの氷酢酸および５００ｍｌ
の水を加え、沈澱した沈澱を吸引濾別し、水で洗浄し、
そして真空中で乾燥した。
【０１３１】収量：２.５０ｇ（７９％）。
【０１３２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.１９
（ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ；３′−ＣＨ3）、１.２８（ｔ,Ｊ＝７
Ｈｚ；３Ｈ,６′−ＣＨ3）、２.９９（ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ；
１Ｈ,３′−Ｈ）；４.２４（ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ；２Ｈ,６′
−ＣＨ2）、６.７７（ｓ；１Ｈ,２−Ｈ）、７.５６（ｄ
ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,Ｊ＝１１Ｈｚ；１Ｈ,８−Ｈ）、８.３６
（ｓ；１Ｈ,５−Ｈ）。
（ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ；３′−ＣＨ3）、１.２８（ｔ,Ｊ＝７
Ｈｚ；３Ｈ,６′−ＣＨ3）、２.９９（ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ；
１Ｈ,３′−Ｈ）；４.２４（ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ；２Ｈ,６′
−ＣＨ2）、６.７７（ｓ；１Ｈ,２−Ｈ）、７.５６（ｄ
ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,Ｊ＝１１Ｈｚ；１Ｈ,８−Ｈ）、８.３６
（ｓ；１Ｈ,５−Ｈ）。
【０１３３】実施例XVI ３−エチル−９,１０−ジフルオロ−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン
−６−カルボン酸エチル
−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン
−６−カルボン酸エチル
【０１３４】
【化２９】
【０１３５】実施例XVの工程と同様にして、標記化合物
が実施例XIVの化合物から製造された。
が実施例XIVの化合物から製造された。
【０１３６】収率：６９％。
【０１３７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.１４
および１.２８（２ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ；それぞれ３Ｈ,３′
−ＣＨ3および６′−ＣＨ3）、４.２４（ｑ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ；２Ｈ,６′−ＣＨ3）、６.７９（ｓ；１Ｈ,２−
Ｈ）、７.５５（ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,Ｊ＝１１Ｈｚ；１Ｈ,
８−Ｈ）、８.２８（ｓ；１Ｈ,５−Ｈ）。
および１.２８（２ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ；それぞれ３Ｈ,３′
−ＣＨ3および６′−ＣＨ3）、４.２４（ｑ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ；２Ｈ,６′−ＣＨ3）、６.７９（ｓ；１Ｈ,２−
Ｈ）、７.５５（ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,Ｊ＝１１Ｈｚ；１Ｈ,
８−Ｈ）、８.２８（ｓ；１Ｈ,５−Ｈ）。
【０１３８】実施例XVII ９,１０−ジフルオロ−７−オキソ−３−(１−メチル−
エチル)−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸
エチル)−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸
【０１３９】
【化３０】
【０１４０】２.５０ｇ（７.５ミリモル）の実施例XVか
らの化合物を還流下で４時間にわたり１００ｍｌの水、
１１０ｍｌの氷酢酸および１０ｍｌの硫酸の混合物中で
加熱した。冷却後に、混合物を水で処理した。沈澱した
沈澱を吸引濾別し、そして真空中で乾燥した。
らの化合物を還流下で４時間にわたり１００ｍｌの水、
１１０ｍｌの氷酢酸および１０ｍｌの硫酸の混合物中で
加熱した。冷却後に、混合物を水で処理した。沈澱した
沈澱を吸引濾別し、そして真空中で乾燥した。
【０１４１】収量：１.７６ｇ（７７％）。
【０１４２】融点：２５３−２５５℃。
【０１４３】実施例XVIII ３−エチル−９,１０−ジフルオロ−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン
−６−カルボン酸
−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン
−６−カルボン酸
【０１４４】
【化３１】
【０１４５】実施例XVIIの工程と同様にして、標記化合
物が実施例XVIの化合物から製造された。
物が実施例XVIの化合物から製造された。
【０１４６】収率：６８％。
【０１４７】融点：２４６℃。
【０１４８】実施例XIX ９,１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン
−６−カルボン酸
−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン
−６−カルボン酸
【０１４９】
【化３２】
【０１５０】１１.０ｇの６,７,８−トリフルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−１−(１−メチル−２−オ
キソ−エチル)−３−キノリンカルボン酸を１１０ｍｌ
のターシャリー−ブタノール中で４.６２ｇのＫＯｔＢ
ｕと共に３時間にわたり加熱沸騰させた。室温に冷却し
た後に、混合物を水に加え、酸性化し、そして沈澱した
固体を単離した。
４−ジヒドロ−４−オキソ−１−(１−メチル−２−オ
キソ−エチル)−３−キノリンカルボン酸を１１０ｍｌ
のターシャリー−ブタノール中で４.６２ｇのＫＯｔＢ
ｕと共に３時間にわたり加熱沸騰させた。室温に冷却し
た後に、混合物を水に加え、酸性化し、そして沈澱した
固体を単離した。
【０１５１】収量：８.５ｇ。
【０１５２】融点：２５８−２６０℃。
【０１５３】実施例XX １０−(４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸
【０１５４】
【化３３】
【０１５５】０.２１ｇの９,１０−ジフルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕
〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸および０.３
６ｇのエトキシカルボニルピペラジンを７.５ｍｌのＤ
ＭＳＯ中で３時間にわたり１２０℃に加熱した。全ての
揮発性成分類を高真空中で蒸留除去し、そして残渣をエ
タノールと共に撹拌した。
チル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕
〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸および０.３
６ｇのエトキシカルボニルピペラジンを７.５ｍｌのＤ
ＭＳＯ中で３時間にわたり１２０℃に加熱した。全ての
揮発性成分類を高真空中で蒸留除去し、そして残渣をエ
タノールと共に撹拌した。
【０１５６】収量：０.２２ｇ。
【０１５７】融点：２９０−２９２℃。
【０１５８】実施例XXI ９,１０−ジフルオロ−２−(４−メチル−フェニル)−
７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル
７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル
【０１５９】
【化３４】
【０１６０】実施例IIIと同様にして、０.５２ｇ（理論
値の５２％）の標記化合物が２−ブロモ−４′−メチル
−アセトフェノンを用いて得られた。
値の５２％）の標記化合物が２−ブロモ−４′−メチル
−アセトフェノンを用いて得られた。
【０１６１】融点：２３７℃。
【０１６２】実施例XXII ２−エチル−９,１０−ジフルオロ−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン
−６−カルボン酸エチル
−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン
−６−カルボン酸エチル
【０１６３】
【化３５】
【０１６４】実施例IIと同様にして、０.９ｇ（理論値
の３８％）の標記化合物が１−ブロモ−２−ブタノンを
用いて得られた。
の３８％）の標記化合物が１−ブロモ−２−ブタノンを
用いて得られた。
【０１６５】融点：２１０℃。
【０１６６】実施例VIおよびVIIの工程と同様にして、
表IIに挙げられている化合物類が製造された。
表IIに挙げられている化合物類が製造された。
【０１６７】
【表３】表II：
【０１６８】
【化３６】
【０１６９】実施例番号 Ｒ2 融点℃ XXIII −Ｃ2Ｈ5 ＞２３０ XXIV −Ｃ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3 ＞２３０実施例XXV ２−〔１,１−ビス(フルオロメチル)−エチル〕−９,１
０−ジフルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸エ
チル
０−ジフルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸エ
チル
【０１７０】
【化３７】
【０１７１】実施例IIIの工程と同様にして、標記化合
物が理論値の２３％で得られた。
物が理論値の２３％で得られた。
【０１７２】融点：２２５℃。
【０１７３】実施例XXVI ２−〔１,１−ビス(フルオロメチル)−エチル〕−９,１
０−ジフルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
０−ジフルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
【０１７４】
【化３８】
【０１７５】実施例VIの工程と同様にして、標記化合物
が理論値の８５％で得られた。
が理論値の８５％で得られた。
【０１７６】融点：＞２３０℃。
【０１７７】実施例XXVII ９,１０−ジフルオロ−７−オキソ−３−フェニル−７
Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジ
ン−６−カルボン酸エチル
Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジ
ン−６−カルボン酸エチル
【０１７８】
【化３９】
【０１７９】実施例XVの工程と同様にして、標記化合物
が実施例XIIIの化合物から製造された。
が実施例XIIIの化合物から製造された。
【０１８０】実施例XXVIII ９,１０−ジフルオロ−７−オキソ−３−フェニル−７
Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジ
ン−６−カルボン酸
Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジ
ン−６−カルボン酸
【０１８１】
【化４０】
【０１８２】実施例XVIIの工程と同様にして、標記化合
物が実施例XVIIの化合物から製造された。
物が実施例XVIIの化合物から製造された。
【０１８３】実施例XXIX １−(２−エチル−１−プロピル−２−プロペニル)−
６,７,８−トリフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリン
−３−カルボン酸エチル
６,７,８−トリフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリン
−３−カルボン酸エチル
【０１８４】
【化４１】
【０１８５】実施例XIIの工程と同様にして、標記化合
物が３−アミノ−２−エチル−１−ヘキセンから製造さ
れた。
物が３−アミノ−２−エチル−１−ヘキセンから製造さ
れた。
【０１８６】実施例XXX ２−エチル−９,１０−ジフルオロ−７−オキソ−３−
フェニル−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル
フェニル−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル
【０１８７】
【化４２】
【０１８８】実施例XVの工程と同様にして、標記化合物
が実施例XXIXの化合物から製造された。
が実施例XXIXの化合物から製造された。
【０１８９】実施例XXXI １−(１,２−ジメチル−２−プロペニル)−６,７,８−
トリフルオロ−７−オキソ−４Ｈ−キノリン−３−カル
ボン酸エチル
トリフルオロ−７−オキソ−４Ｈ−キノリン−３−カル
ボン酸エチル
【０１９０】
【化４３】
【０１９１】実施例XIIの工程と同様にして、標記化合
物が３−アミノ−２−メチル−１−ブテンから製造され
た。
物が３−アミノ−２−メチル−１−ブテンから製造され
た。
【０１９２】融点℃：１２２。
【０１９３】実施例XXXII ２−エチル−９,１０−ジフルオロ−７−オキソ−３−
プロピル−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸
プロピル−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸
【０１９４】
【化４４】
【０１９５】実施例XVIIの工程と同様にして、標記化合
物が実施例XXXの化合物から製造された。
物が実施例XXXの化合物から製造された。
【０１９６】融点℃：１７０。
【０１９７】実施例XXXIII ９,１０−ジフルオロ−２,３−ジメチル−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサ
ジン−６−カルボン酸エチル
７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサ
ジン−６−カルボン酸エチル
【０１９８】
【化４５】
【０１９９】実施例XVの工程と同様にして、標記化合物
が実施例XXXIの化合物から製造された。
が実施例XXXIの化合物から製造された。
【０２００】融点℃：１８６。
【０２０１】実施例XXXIV ９,１０−ジフルオロ−２,３−ジメチル−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサ
ジン−６−カルボン酸
７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサ
ジン−６−カルボン酸
【０２０２】
【化４６】
【０２０３】実施例XVIIの工程と同様にして、標記化合
物が実施例XXXIIIの化合物から製造された。
物が実施例XXXIIIの化合物から製造された。
【０２０４】実施例XXXV １−(１−(１′,１′−ジメチルエチル)−２−プロペニ
ル)−６,７,８−トリフルオロ−７−オキソ−４Ｈ−キ
ノリン−３−カルボン酸エチル
ル)−６,７,８−トリフルオロ−７−オキソ−４Ｈ−キ
ノリン−３−カルボン酸エチル
【０２０５】
【化４７】
【０２０６】実施例XIIの工程と同様にして、標記化合
物が３−アミノ−４,４−ジメチル−１−ペンテンから
製造された。
物が３−アミノ−４,４−ジメチル−１−ペンテンから
製造された。
【０２０７】実施例XXXVI ３−(１,１−ジメチル−１−エチル)−９,１０−ジフル
オロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕
〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル
オロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕
〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸エチル
【０２０８】
【化４８】
【０２０９】実施例XVの工程と同様にして、標記化合物
が実施例XXXVの化合物から製造された。
が実施例XXXVの化合物から製造された。
【０２１０】実施例XXXVII ３−(１,１−ジメチル−１−エチル)−９,１０−ジフル
オロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕
〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
オロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕
〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
【０２１１】
【化４９】
【０２１２】実施例XVIIの工程と同様にして、標記化合
物が実施例XXXVIの化合物から製造された。
物が実施例XXXVIの化合物から製造された。
【０２１３】製造実施例 実施例１ ２−ターシャリー−ブチル−９−フルオロ−１０−(４
−メチル−１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６
−カルボン酸
−メチル−１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６
−カルボン酸
【０２１４】
【化５０】
【０２１５】１００ｍｇ（０.３１ミリモル）の実施例V
Iからの化合物、８０ｍｇ（０.６２ミリモル）のジイソ
プロピル−エチルアミンおよび９３ｍｇ（０.９３ミリ
モル）のＮ−メチルピペラジンを３時間にわたりアルゴ
ン下で２ｍｌの無水ＤＭＳＯ中で１４０℃に加熱した。
冷却後に、混合物を水で処理し、固体を撹拌し、そして
次に濾過した。粗製生成物を水で洗浄し、そして高真空
中で乾燥した。
Iからの化合物、８０ｍｇ（０.６２ミリモル）のジイソ
プロピル−エチルアミンおよび９３ｍｇ（０.９３ミリ
モル）のＮ−メチルピペラジンを３時間にわたりアルゴ
ン下で２ｍｌの無水ＤＭＳＯ中で１４０℃に加熱した。
冷却後に、混合物を水で処理し、固体を撹拌し、そして
次に濾過した。粗製生成物を水で洗浄し、そして高真空
中で乾燥した。
【０２１６】収量：８８ｍｇ（理論値の７０％）。
【０２１７】融点：＞２３０℃。
【０２１８】実施例２ ９−フルオロ−７−オキソ−１０−(１−ピペラジニル)
−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキ
サジン−６−カルボン酸
−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキ
サジン−６−カルボン酸
【０２１９】
【化５１】
【０２２０】１３０ｍｇ（０.３０ミリモル）の実施例X
Iからの化合物を室温で１時間にわたり１ｍｌのアニソ
ールおよび１０ｍｌのトリフルオロ酢酸の混合物で処理
した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をエーテルで処理
し、そして吸引濾別した。固体を水中に溶解させ、溶液
を酢酸ナトリウムを用いてｐＨ５に調節し、そしてＲＰ
−１８上で水／アセトニトリル／酢酸を用いてクロマト
グラフィーにかけた。収量：３５ｍｇ（理論値の３５
％）。
Iからの化合物を室温で１時間にわたり１ｍｌのアニソ
ールおよび１０ｍｌのトリフルオロ酢酸の混合物で処理
した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をエーテルで処理
し、そして吸引濾別した。固体を水中に溶解させ、溶液
を酢酸ナトリウムを用いてｐＨ５に調節し、そしてＲＰ
−１８上で水／アセトニトリル／酢酸を用いてクロマト
グラフィーにかけた。収量：３５ｍｇ（理論値の３５
％）。
【０２２１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）：δ＝７.０
２（ｓ,２Ｈ,２−Ｈおよび３−Ｈ）；７.８８（ｄ,Ｊ＝
１１Ｈｚ；１Ｈ,８−Ｈ）；８.３７（ｓ,１Ｈ,５−
Ｈ）。
２（ｓ,２Ｈ,２−Ｈおよび３−Ｈ）；７.８８（ｄ,Ｊ＝
１１Ｈｚ；１Ｈ,８−Ｈ）；８.３７（ｓ,１Ｈ,５−
Ｈ）。
【０２２２】実施例３ ９−フルオロ−１０−(３−メチル−１−ピペラジニル)
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
【０２２３】
【化５２】
【０２２４】１.０ｇ（３.５ミリモル）の６,７,８−ト
リフルオロ−１−ホルミルメチル−４−オキソ−４Ｈ−
キノリン−３−カルボン酸および０.７ｇ（７.０ミリモ
ル）の２−メチルピペラジンを還流下で４時間にわたり
５ｍｌのＤＭＳＯおよび６ｍｌのジイソプロピルエチル
アミンの混合物中で加熱した。冷却後に、混合物をエー
テルで処理し、溶媒を傾斜させ、そして残渣を酢酸エチ
ルおよびエタノールと共に粉砕した。精製するために、
残渣を水中に溶解させ、そしてＲＰ−１８上で水／アセ
トニトリル／酢酸を用いてクロマトグラフィーにかけ
た。
リフルオロ−１−ホルミルメチル−４−オキソ−４Ｈ−
キノリン−３−カルボン酸および０.７ｇ（７.０ミリモ
ル）の２−メチルピペラジンを還流下で４時間にわたり
５ｍｌのＤＭＳＯおよび６ｍｌのジイソプロピルエチル
アミンの混合物中で加熱した。冷却後に、混合物をエー
テルで処理し、溶媒を傾斜させ、そして残渣を酢酸エチ
ルおよびエタノールと共に粉砕した。精製するために、
残渣を水中に溶解させ、そしてＲＰ−１８上で水／アセ
トニトリル／酢酸を用いてクロマトグラフィーにかけ
た。
【０２２５】収量：２５ｍｇ（理論値の２％）。
【０２２６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０.
９６（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ；３Ｈ,ＣＨ3）；６.９４および
７.０８（２ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ；それぞれ１Ｈ,２−Ｈおよ
び３−Ｈ）；７.４２（ｄ,Ｊ＝１２.５Ｈｚ；１Ｈ,８−
Ｈ）；８.７２（ｓ,１Ｈ,５−Ｈ）。
９６（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ；３Ｈ,ＣＨ3）；６.９４および
７.０８（２ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ；それぞれ１Ｈ,２−Ｈおよ
び３−Ｈ）；７.４２（ｄ,Ｊ＝１２.５Ｈｚ；１Ｈ,８−
Ｈ）；８.７２（ｓ,１Ｈ,５−Ｈ）。
【０２２７】実施例４ １０−(３,５−ジメチル−１−ピペラジニル)−９−フ
ルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,
ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
ルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,
ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
【０２２８】
【化５３】
【０２２９】実施例３と同様にして、標記化合物が製造
された。
された。
【０２３０】収率：１５％。
【０２３１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１.
３０（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ；３Ｈ,ＣＨ3）；６.９８および
７.１３（２ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ；それぞれ１Ｈ,２−Ｈおよ
び３−Ｈ）；７.４８（ｄ,Ｊ＝１３Ｈｚ；１Ｈ,８−
Ｈ）；８.７６（ｓ,１Ｈ,５−Ｈ）。
３０（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ；３Ｈ,ＣＨ3）；６.９８および
７.１３（２ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ；それぞれ１Ｈ,２−Ｈおよ
び３−Ｈ）；７.４８（ｄ,Ｊ＝１３Ｈｚ；１Ｈ,８−
Ｈ）；８.７６（ｓ,１Ｈ,５−Ｈ）。
【０２３２】実施例５ １０−(４−エチル−１−ピペラジニル)−９−フルオロ
−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−
ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−
ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
【０２３３】
【化５４】
【０２３４】３００ｍｇ（１.０７５ミリモル）の９,１
０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−
カルボン酸を８ｍｌのＤＭＳＯ中に懸濁させ、１３９.
８ｍｇ（１.０７５ミリモル）の１−エチル−ピペラジ
ンおよび２４０.８ｍｇ（２.１５ミリモル）のＤＡＢＣ
Ｏで処理し、そして１時間にわたり１００℃に加熱し
た。反応が完了した後に、溶媒を高真空中で蒸留除去
し、残渣をイソプロパノールを用いて懸濁させ、固体を
吸引濾別し、そして乾燥した。
０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−
カルボン酸を８ｍｌのＤＭＳＯ中に懸濁させ、１３９.
８ｍｇ（１.０７５ミリモル）の１−エチル−ピペラジ
ンおよび２４０.８ｍｇ（２.１５ミリモル）のＤＡＢＣ
Ｏで処理し、そして１時間にわたり１００℃に加熱し
た。反応が完了した後に、溶媒を高真空中で蒸留除去
し、残渣をイソプロパノールを用いて懸濁させ、固体を
吸引濾別し、そして乾燥した。
【０２３５】収量：固体状の３５４ｍｇ（理論値の８５
％）。
％）。
【０２３６】表１、２、３、４、５および６に挙げられ
ている化合物類は実施例１−５の工程と同様にして製造
され、エステル類（Ｒ4≠Ｈ）の場合には対応する先駆
体のエステル類を直接反応させた。
ている化合物類は実施例１−５の工程と同様にして製造
され、エステル類（Ｒ4≠Ｈ）の場合には対応する先駆
体のエステル類を直接反応させた。
【０２３７】
【表４】
【０２３８】
【表５】
【０２３９】
【表６】
【０２４０】
【表７】
【０２４１】
【表８】
【０２４２】
【表９】
【０２４３】実施例３４ ２−ターシャリー−ブチル−１０−(３,５−ジメチル−
１−ピペラジニル)−９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン
−６−カルボン酸
１−ピペラジニル)−９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン
−６−カルボン酸
【０２４４】
【化５５】
【０２４５】実施例１と同様にして、９６ｍｇ（理論値
の５４％）の標記化合物が２,６−ジメチルピペラジン
を用いて得られた。
の５４％）の標記化合物が２,６−ジメチルピペラジン
を用いて得られた。
【０２４６】融点：＞２３０℃。
【０２４７】実施例３５ ２−ターシャリー−ブチル−９−フルオロ−１０−(３
−メチル−１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６
−カルボン酸
−メチル−１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６
−カルボン酸
【０２４８】
【化５６】
【０２４９】実施例１と同様にして、７２ｍｇ（理論値
の５８％）の標記化合物が２−メチルピペラジンを用い
て得られた。
の５８％）の標記化合物が２−メチルピペラジンを用い
て得られた。
【０２５０】融点：＞２３０℃。
【０２５１】実施例３６ ２−ターシャリー−ブチル−１０−(１−ピペラジニル)
−９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
−９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
【０２５２】
【化５７】
【０２５３】実施例１と同様にして、９０ｍｇ（理論値
の３７％）の標記化合物がピペラジンを用いて得られ
た。
の３７％）の標記化合物がピペラジンを用いて得られ
た。
【０２５４】融点：＞２３０℃。
【０２５５】実施例３７ １０−(３−メチル−１−ピロリジニル)−２−(４−ク
ロロフェニル)−９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６
−カルボン酸エチル塩酸塩
ロロフェニル)−９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６
−カルボン酸エチル塩酸塩
【０２５６】
【化５８】
【０２５７】０.４ｇ（１ミリモル）の２−(４−クロロ
フェニル)−９,１０−ジフルオロ−７−オキソ−７Ｈ−
ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−
６−カルボン酸エチル、０.３１ｇ（１.６ミリモル）の
３−ターシャリー−ブトキシカルボニルアミノピロリジ
ンおよび０.２２ｇ（２ミリモル）の１,４−ジアザビシ
クロ〔２.２.２〕オクタンを１０ｍｌのＮ−メチルピロ
リドン中で２時間にわたり１４０℃に加熱した。混合物
を水で処理し、そして粗製生成物を単離した。それをカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。０.４ｇの生
成物を次に３.７ｍｌのメタノールおよび３.７ｍｌの濃
塩酸の混合物の中で２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸
留除去し、そして残渣をイソプロパノールと共に撹拌し
た。
フェニル)−９,１０−ジフルオロ−７−オキソ−７Ｈ−
ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−
６−カルボン酸エチル、０.３１ｇ（１.６ミリモル）の
３−ターシャリー−ブトキシカルボニルアミノピロリジ
ンおよび０.２２ｇ（２ミリモル）の１,４−ジアザビシ
クロ〔２.２.２〕オクタンを１０ｍｌのＮ−メチルピロ
リドン中で２時間にわたり１４０℃に加熱した。混合物
を水で処理し、そして粗製生成物を単離した。それをカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。０.４ｇの生
成物を次に３.７ｍｌのメタノールおよび３.７ｍｌの濃
塩酸の混合物の中で２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸
留除去し、そして残渣をイソプロパノールと共に撹拌し
た。
【０２５８】収量：０.２３ｇ。
【０２５９】融点：２７１℃（分解）。
【０２６０】実施例３８ １０−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−９−フルオロ
−２−(４−メトキシフェニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６
−カルボン酸エチル塩酸塩
−２−(４−メトキシフェニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６
−カルボン酸エチル塩酸塩
【０２６１】
【化５９】
【０２６２】実施例３７と同様にして、９,１０−ジフ
ルオロ−２−(４−メトキシフェニル)−７−オキソ−７
Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジ
ン−６−カルボン酸エチルから標記化合物が得られた。
ルオロ−２−(４−メトキシフェニル)−７−オキソ−７
Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジ
ン−６−カルボン酸エチルから標記化合物が得られた。
【０２６３】融点：２５０℃（分解）。
【０２６４】表７に挙げられている化合物類が実施例
５、３７および３８の工程と同様にして製造された。
５、３７および３８の工程と同様にして製造された。
【０２６５】
【表１０】
【０２６６】表８に挙げられている化合物類がここに示
されている実施例と同様にして製造された。
されている実施例と同様にして製造された。
【０２６７】
【表１１】
【０２６８】実施例４５ ９−フルオロ−３−(１−メチル−エチル)−７−オキソ
−１０−(１−ピペラジニル)−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
−１０−(１−ピペラジニル)−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
【０２６９】
【化６０】
【０２７０】３０７ｍｇ（１.０ミリモル）の実施例XVI
Iからの化合物、５ｍｌのＤＭＳＯ、１.７ｍｌのジイソ
プロピルエチルアミンおよび１７２ｍｇ（２.０ミリモ
ル）のピペラジンを還流下で４時間にわたり加熱した。
冷却後に、５０ｍｌのエーテルを加え、沈澱を吸引濾別
し、エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥した。
Iからの化合物、５ｍｌのＤＭＳＯ、１.７ｍｌのジイソ
プロピルエチルアミンおよび１７２ｍｇ（２.０ミリモ
ル）のピペラジンを還流下で４時間にわたり加熱した。
冷却後に、５０ｍｌのエーテルを加え、沈澱を吸引濾別
し、エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥した。
【０２７１】収量：２９８ｍｇ；（８０％）。
【０２７２】実施例４６ ３−エチル−９−フルオロ−１０−(４−メチル−１−
ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
【０２７３】
【化６１】
【０２７４】実施例４５の工程と同様にして、標記化合
物が製造された。
物が製造された。
【０２７５】収率：理論値の２３％。
【０２７６】実施例４７ ３−エチル−９−フルオロ−１０−(Ｎ−モルホリノ)−
７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
【０２７７】
【化６２】
【０２７８】実施例４５の工程と同様にして、標記化合
物が製造された。
物が製造された。
【０２７９】収率：理論値の２５％。
【０２８０】表９に挙げられている化合物類が実施例４
５の工程に従い製造された。
５の工程に従い製造された。
【０２８１】
【表１２】
【０２８２】該化合物類に関して1Ｈ−ＮＭＲデータが
入手できた。
入手できた。
【０２８３】表１０に挙げられている化合物類が実施例
１の工程に従い製造された。
１の工程に従い製造された。
【０２８４】
【表１３】
【０２８５】実施例５３ ２−〔１,１−ビス(フルオロメチル)−１−エチル〕−
１０−(３,５−ジメチル−１−ピペラジニル)−９−フ
ルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,
ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸塩酸塩
１０−(３,５−ジメチル−１−ピペラジニル)−９−フ
ルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,
ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸塩酸塩
【０２８６】
【化６３】
【０２８７】２００ｍｇ（０.５６ミリモル）の実施例X
XVIからの化合物、１４５ｍｇ（１.１２ミリモル）のジ
イソプロピルエチルアミンおよび１９２ｍｇ（１.６８
ミリモル）の２,６−ジメチルピペラジンをアルゴン下
で４時間にわたり２ｍｌの無水ＤＭＳＯ中で１４０℃に
加熱した。混合物を自然に冷却し、そして１５ｍｌのエ
ーテルで処理した。固体を１.５ｍｌの濃ＨＣｌ中に溶
解させ、７５ｍｌのエタノールを加え、そして混合物を
一夜撹拌した。生成物を吸引濾別し、そして高真空中で
乾燥した。５１ｍｇ（理論値の１９％）の標記化合物が
得られた。
XVIからの化合物、１４５ｍｇ（１.１２ミリモル）のジ
イソプロピルエチルアミンおよび１９２ｍｇ（１.６８
ミリモル）の２,６−ジメチルピペラジンをアルゴン下
で４時間にわたり２ｍｌの無水ＤＭＳＯ中で１４０℃に
加熱した。混合物を自然に冷却し、そして１５ｍｌのエ
ーテルで処理した。固体を１.５ｍｌの濃ＨＣｌ中に溶
解させ、７５ｍｌのエタノールを加え、そして混合物を
一夜撹拌した。生成物を吸引濾別し、そして高真空中で
乾燥した。５１ｍｇ（理論値の１９％）の標記化合物が
得られた。
【０２８８】融点：＞２３０℃。
【０２８９】実施例５４ ２−〔１,１−ビス(フルオロメチル)−１−エチル〕−
９−フルオロ−１０−(４−メチル−１−ピペラジニル)
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸塩酸塩
９−フルオロ−１０−(４−メチル−１−ピペラジニル)
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸塩酸塩
【０２９０】
【化６４】
【０２９１】８９ｍｇ（理論値の３４％）の標記化合物
が実施例５３の工程と同様にして得られた。
が実施例５３の工程と同様にして得られた。
【０２９２】融点：＞２３０℃。
【０２９３】実施例５５ ９−フルオロ−２−メチル−１０−(３−メチル−１−
ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
【０２９４】
【化６５】
【０２９５】２００ｍｇ（０.７２ミリモル）のヨーロ
ッパ特許２５３,２３５の実施例１３と同様にして製造
された出発物質を６ｍｌのＤＭＳＯ中に１７４ｍｇ
（１.４３ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンお
よび２１５ｍｇ（２.１５ミリモル）の２−メチルピペ
ラジンと共に懸濁させ、そして混合物をアルゴン下で５
時間にわたり１４０℃に加熱した。冷却後に、ＤＭＳＯ
を真空中で除去した。残渣を少量の水で処理し、そして
ｐＨ３に調節した。沈澱した固体を吸引濾別し、そして
真空中で乾燥した。９７ｍｇ（理論値の３８％）の標記
化合物が得られた。
ッパ特許２５３,２３５の実施例１３と同様にして製造
された出発物質を６ｍｌのＤＭＳＯ中に１７４ｍｇ
（１.４３ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンお
よび２１５ｍｇ（２.１５ミリモル）の２−メチルピペ
ラジンと共に懸濁させ、そして混合物をアルゴン下で５
時間にわたり１４０℃に加熱した。冷却後に、ＤＭＳＯ
を真空中で除去した。残渣を少量の水で処理し、そして
ｐＨ３に調節した。沈澱した固体を吸引濾別し、そして
真空中で乾燥した。９７ｍｇ（理論値の３８％）の標記
化合物が得られた。
【０２９６】融点：＞２３０℃。
【０２９７】表１１に挙げられている化合物類が実施例
１の工程と同様にして得られた。
１の工程と同様にして得られた。
【０２９８】
【表１４】
【０２９９】表１２に挙げられている化合物類が実施例
４５の工程と同様にして得られた。
４５の工程と同様にして得られた。
【０３００】
【表１５】
【０３０１】
【表１６】
【０３０２】表１３に挙げられている化合物類が実施例
５の工程と同様にして得られた。
５の工程と同様にして得られた。
【０３０３】
【表１７】
【０３０４】実施例７８ ２−ターシャリー−ブチル−９−フルオロ−１０−(４
−メチル−１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６
−カルボン酸塩酸塩
−メチル−１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１,２,３−ｄ,ｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６
−カルボン酸塩酸塩
【０３０５】
【化６６】
【０３０６】５.５ｇ（１３.７１ミリモル）の実施例１
からの化合物を５７ｍｌの濃ＨＣｌ中に溶解させた。
１.６リットルのエタノールを加え、そして混合物を一
夜撹拌した。沈澱した生成物を吸引濾別し、そして高真
空中で乾燥した。
からの化合物を５７ｍｌの濃ＨＣｌ中に溶解させた。
１.６リットルのエタノールを加え、そして混合物を一
夜撹拌した。沈澱した生成物を吸引濾別し、そして高真
空中で乾燥した。
【０３０７】収量：４.２ｇ（理論値の７０％）。
【０３０８】融点：＞２３０℃。
【０３０９】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【０３１０】１．９−フルオロ−３−メチル−１０−
(１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,
２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン
酸並びにそれの３−および４−メチル−１−ピペラジニ
ル誘導体類、９−フルオロ−１０−(４−メチル−１−
ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸お
よびそれの２−メチル誘導体以外の、一般式
(１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,
２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン
酸並びにそれの３−および４−メチル−１−ピペラジニ
ル誘導体類、９−フルオロ−１０−(４−メチル−１−
ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸お
よびそれの２−メチル誘導体以外の、一般式
【０３１１】
【化６７】
【０３１２】〔式中、Ｒ1はハロゲン、１−ピペリジニ
ルまたは式
ルまたは式
【０３１３】
【化６８】
【０３１４】の基を表し、ここでＡは式−ＮＲ7の基、
酸素原子または−ＣＨ2−基を示し、ここでＲ7は水素ま
たは場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置
換されていてもよい炭素数が６までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ｒ5およびＲ6は同一もしくは相
異なり、そして水素、シクロヘキシル、フェニルまたは
炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ2は水素を表すか、或いは炭素数が４までの直鎖
もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或
いは場合によりフェニル、ヒドロキシル、ハロゲン、ま
たはそれぞれ炭素数が３までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルコキシもしくはアルキルチオにより置換されていて
もよい炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表すか、或いはそれぞれが場合によりハロゲンによ
りまたはそれぞれ炭素数が３までの直鎖もしくは分枝鎖
状のアルキルもしくはアルコキシによりモノ置換されて
いてもよいフェニル、ピリジル、フリルまたはチエニル
を表し、Ｒ3は水素、フェニル、トリフルオロメチル、
炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、フ
ルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表し、Ｒ4は水
素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル
キルを表す〕のラセミ形または光学的異性体状の７−オ
キソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベン
ゾキサジン−６−カルボン酸誘導体類、並びにそれらの
水和物類および塩類。
酸素原子または−ＣＨ2−基を示し、ここでＲ7は水素ま
たは場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置
換されていてもよい炭素数が６までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ｒ5およびＲ6は同一もしくは相
異なり、そして水素、シクロヘキシル、フェニルまたは
炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ2は水素を表すか、或いは炭素数が４までの直鎖
もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或
いは場合によりフェニル、ヒドロキシル、ハロゲン、ま
たはそれぞれ炭素数が３までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルコキシもしくはアルキルチオにより置換されていて
もよい炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表すか、或いはそれぞれが場合によりハロゲンによ
りまたはそれぞれ炭素数が３までの直鎖もしくは分枝鎖
状のアルキルもしくはアルコキシによりモノ置換されて
いてもよいフェニル、ピリジル、フリルまたはチエニル
を表し、Ｒ3は水素、フェニル、トリフルオロメチル、
炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、フ
ルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表し、Ｒ4は水
素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル
キルを表す〕のラセミ形または光学的異性体状の７−オ
キソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベン
ゾキサジン−６−カルボン酸誘導体類、並びにそれらの
水和物類および塩類。
【０３１５】２．Ｒ1が弗素、１−ピペリジニルまたは
式
式
【０３１６】
【化６９】
【０３１７】の基を表し、ここでＡが式−ＮＲ7の基、
酸素原子または−ＣＨ2−基を示し、ここでＲ7が水素ま
たは場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置
換されていてもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ｒ5およびＲ6が同一もしくは相
異なり、そして水素、シクロヘキシル、フェニルまたは
炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ2が水素を表すか、或いは炭素数が４までの直鎖
もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或
いは場合によりフェニル、ヒドロキシル、弗素、塩素、
またはそれぞれ炭素数が２までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルコキシもしくはアルキルチオにより置換されてい
てもよい炭素数が５までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル
キルを表すか、或いはそれぞれが場合により弗素、塩
素、臭素またはそれぞれ炭素数が３までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシによりモノ置換
されていてもよいフェニル、ピリジル、フリルまたはチ
エニルを表し、Ｒ3が水素、フェニル、トリフルオロメ
チル、炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、フルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表し、Ｒ
4が水素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルキルを表す、上記１の７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸誘導体類。
酸素原子または−ＣＨ2−基を示し、ここでＲ7が水素ま
たは場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置
換されていてもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ｒ5およびＲ6が同一もしくは相
異なり、そして水素、シクロヘキシル、フェニルまたは
炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ2が水素を表すか、或いは炭素数が４までの直鎖
もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或
いは場合によりフェニル、ヒドロキシル、弗素、塩素、
またはそれぞれ炭素数が２までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルコキシもしくはアルキルチオにより置換されてい
てもよい炭素数が５までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル
キルを表すか、或いはそれぞれが場合により弗素、塩
素、臭素またはそれぞれ炭素数が３までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシによりモノ置換
されていてもよいフェニル、ピリジル、フリルまたはチ
エニルを表し、Ｒ3が水素、フェニル、トリフルオロメ
チル、炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、フルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表し、Ｒ
4が水素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルキルを表す、上記１の７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸誘導体類。
【０３１８】３．Ｒ1が１−ピペリジニルを表すか、或
いは式
いは式
【０３１９】
【化７０】
【０３２０】の基を表し、ここでＡが式−ＮＲ7の基、
酸素原子または−ＣＨ2−基を示し、ここでＲ7が水素ま
たは場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置
換されていてもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ｒ5およびＲ6が同一もしくは相
異なり、そして水素、シクロヘキシル、フェニルまたは
炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ2が水素を表すか、或いは炭素数が４までの直鎖
もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或
いは場合によりフェニル、ヒドロキシル、弗素、塩素、
メトキシ、エトキシまたはメチルチオにより置換されて
いてもよい炭素数が５までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表すか、或いはそれぞれが場合により弗素、塩
素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシに
よりモノ置換されていてもよいフェニル、ピリジルまた
はフリルを表し、Ｒ3が水素、フェニル、トリフルオロ
メチル、炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル
キル、フルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表し、
Ｒ4が水素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖
状のアルキルを表す、上記１の７−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−
カルボン酸誘導体類。
酸素原子または−ＣＨ2−基を示し、ここでＲ7が水素ま
たは場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置
換されていてもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ｒ5およびＲ6が同一もしくは相
異なり、そして水素、シクロヘキシル、フェニルまたは
炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ2が水素を表すか、或いは炭素数が４までの直鎖
もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或
いは場合によりフェニル、ヒドロキシル、弗素、塩素、
メトキシ、エトキシまたはメチルチオにより置換されて
いてもよい炭素数が５までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表すか、或いはそれぞれが場合により弗素、塩
素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシに
よりモノ置換されていてもよいフェニル、ピリジルまた
はフリルを表し、Ｒ3が水素、フェニル、トリフルオロ
メチル、炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル
キル、フルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表し、
Ｒ4が水素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖
状のアルキルを表す、上記１の７−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−
カルボン酸誘導体類。
【０３２１】４．〔Ａ〕一般式（II）
【０３２２】
【化７１】
【０３２３】〔式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の意味
を有し、そしてＴはハロゲンを表す〕の化合物を、不活
性溶媒中で、塩基の存在下で、保護気体雰囲気下で、一
般式（III）
を有し、そしてＴはハロゲンを表す〕の化合物を、不活
性溶媒中で、塩基の存在下で、保護気体雰囲気下で、一
般式（III）
【０３２４】
【化７２】Ｒ1−Ｈ （III） 〔式中、Ｒ1は上記の意味を有する〕の化合物と反応さ
せるか、或いは 〔Ｂ〕Ｒ2およびＲ3が水素を表す場合には、一般式（I
V）
せるか、或いは 〔Ｂ〕Ｒ2およびＲ3が水素を表す場合には、一般式（I
V）
【０３２５】
【化７３】
【０３２６】〔式中、Ｒ4は上記の意味を有する〕のア
ルデヒド類を、不活性溶媒中で、塩基の存在下で、同時
に環化しながら、一般式（III）または（IIIａ）
ルデヒド類を、不活性溶媒中で、塩基の存在下で、同時
に環化しながら、一般式（III）または（IIIａ）
【０３２７】
【化７４】 Ｒ1−Ｈ （III） Ｗ−Ｈ （IIIａ） 〔式中、Ｒ1は上記の意味を有し、そしてＷはＲ1の上記
の意味を有するが、ここではアミン官能基が保護基によ
り保護されている〕の化合物と反応させ、保護基を一般
的方法に従って除去し、そして次にＲ4の希望する意味
に従いエステル化または加水分解を一般的方法に従い実
施することを特徴とする、上記１の７−オキソ−７Ｈ−
ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−
６−カルボン酸誘導体類の製造方法。
の意味を有するが、ここではアミン官能基が保護基によ
り保護されている〕の化合物と反応させ、保護基を一般
的方法に従って除去し、そして次にＲ4の希望する意味
に従いエステル化または加水分解を一般的方法に従い実
施することを特徴とする、上記１の７−オキソ−７Ｈ−
ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−
６−カルボン酸誘導体類の製造方法。
【０３２８】５．疾病を防除するための上記１−３の７
−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸誘導体類。
−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸誘導体類。
【０３２９】６．ウィルス性疾患を防除するための上記
１−３の７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕
〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸誘導体類。
１−３の７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕
〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸誘導体類。
【０３３０】７．肝炎を防除するための上記１−３の７
−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸誘導体類。
−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸誘導体類。
【０３３１】８．上記１−３の７−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−
カルボン酸誘導体類を含有する薬剤。
ド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−
カルボン酸誘導体類を含有する薬剤。
【０３３２】９．上記１−３の７−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−
カルボン酸誘導体類を含有する抗ウィルス剤。
ド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−
カルボン酸誘導体類を含有する抗ウィルス剤。
【０３３３】１０．薬品の製造における上記１−３の７
−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸誘導体類の使用。
−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸誘導体類の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルテイン・ルペルト ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・リユツツエンベルガーシユトラーセ 351 (72)発明者 ミヒヤエル・シユリーバー ドイツ連邦共和国デー5068オーデンター ル・アムテレンジーフエン１アー (72)発明者 トーマス・ジエイ・シユルツエ ドイツ連邦共和国デー5000ケルン80・ヤコ ブ−ベーメ−シユトラーセ11 (72)発明者 ライナー・ノイマン ドイツ連邦共和国デー5024プルハイム２・ アルベルト−アインシユタイン−シユトラ ーセ27
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1はハロゲン、１−ピペリジニルまたは式 【化２】 の基を表し、ここでＡは式−ＮＲ7の基、酸素原子また
は−ＣＨ2−基を示し、ここでＲ7は水素または場合によ
りヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていて
もよい炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示し、Ｒ5およびＲ6は同一もしくは相異なり、そし
て水素、シクロヘキシル、フェニルまたは炭素数が４ま
での直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ2は水
素を表すか、或いは炭素数が４までの直鎖もしくは分枝
鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或いは場合によ
りフェニル、ヒドロキシル、ハロゲン、またはそれぞれ
炭素数が３までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシも
しくはアルキルチオにより置換されていてもよい炭素数
が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、
或いはそれぞれが場合によりハロゲンによりまたはそれ
ぞれ炭素数が３までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル
もしくはアルコキシによりモノ置換されていてもよいフ
ェニル、ピリジル、フリルまたはチエニルを表し、Ｒ3
は水素、フェニル、トリフルオロメチル、炭素数が４ま
での直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、フルオロメチル
またはヒドロキシメチルを表し、Ｒ4は水素または炭素
数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表す〕
のラセミ形または光学的異性体状の７−オキソ−７Ｈ−
ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−
６−カルボン酸誘導体類、並びにそれらの水和物類およ
び塩類、ただし、９−フルオロ−３−メチル−１０−
(１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,
２,３−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン
酸並びにそれの３−および４−メチル−１−ピペラジニ
ル誘導体類、９−フルオロ−１０−(４−メチル−１−
ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−ｄｅ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸お
よびそれの２−メチル誘導体は除く。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| DE4210942.6 | 1992-04-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0616673A true JPH0616673A (ja) | 1994-01-25 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (1) | JPH0616673A (ja) |
| KR (1) | KR930021641A (ja) |
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| PL (1) | PL298323A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| KR100579792B1 (ko) | 1998-05-13 | 2006-05-12 | 동화약품공업주식회사 | 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체 |
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| AU4890301A (en) | 2000-04-17 | 2001-10-30 | Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | 6-methylnicotinamide derivatives as antiviral agents |
| KR100798579B1 (ko) * | 2001-03-31 | 2008-01-28 | 동화약품공업주식회사 | 신규의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 및 그를 포함하는약학적 조성물 |
| US9637485B2 (en) | 2014-11-03 | 2017-05-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection |
| WO2016177655A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines as inhibitors of hbsag (hbv surface antigen) and hbv dna production for the treatment of hepatitis b virus infections |
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|---|---|---|---|---|
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- 1992-04-02 DE DE4210942A patent/DE4210942A1/de not_active Withdrawn
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