CZ44593A3

CZ44593A3 - 7-oxo-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine -6-carboxylic acids and esters thereof

Info

Publication number: CZ44593A3
Application number: CZ93445A
Authority: CZ
Inventors: Stephan Dr Schneider; Stephan Dr Bartel; Martin Dr Ruppelt; Michael Dr Schriewer; Thomas-J Dr Schulze; Rainer Dr Neumann
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-04-02
Filing date: 1993-03-19
Publication date: 1993-11-17
Also published as: PL298323A1; IL105214A0; CN1079744A; NO931011D0; CA2093107A1; DE4210942A1; EP0563732A1; HU9300924D0; FI931451A0; JPH0616673A; AU3569293A; KR930021641A; FI931451A; MX9301608A; ZA932347B; NO931011L

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových kyselin 7-oxo-7H-pyrido[1,2,3de][1,4]benzoxacin-6-karboxylových a jejich esterů, způsobu jejich výroby a jejich použití jaklo léčiv, obzvláště jako antivirálně účinných léčiv.

Dosavadní stav techniky

Z EP-A-253 235 jsou známé 1,8-přemosténé 4-chinolonkarboxylové kyseliny s antibakteriálním účinkem.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou kyseliny 7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4 ]benzoxacin-6-kajrboxylové a jejich estery obecného vzorce I

(D, ve kterém

R¹ značí 1-piperidinylovou skupinu nebo zbytek vzorce

r₅ přičemž

A značí skupinu vzorce -NR⁷ , kyslíkový atom nebo skupinu -CH₂“ , přičemž

R⁷ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo fenylovou skupinou, a

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R² značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou

skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě jednoduše substituované atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy,

R³ značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fluormethylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu a

R⁴ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich hydráty a soli, popřípadě v isomerní formě, s výjimkou kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-(1-piperazinyl}-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de ] [ 1,4 ]benzoxacin-6-karboxylové a jejích 3-methyl-1-piperazinyl- a 4-methyl-l-piperazinyl-derivátů a kyseliny 9-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl) -7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de ] [ 1,4]benzoxacin-6-karboxylové a jejího 2-methyl-derivátu.

Fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Jako fyziologicky neškodné soli je možno uvést také soli sloučenin podle předloženého vynálezu s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.

Výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , ve kterém

R¹ značí 1-piperidinylovou skupinu nebo zbytek vzorce

nebo

HoN r₅ přičemž

A značí skupinu vzorce nebo skupinu -CH₂-NR⁷ , kyslíkový atom přičemž

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíko vými atomy, která je popřípadě substituováná hydroxyskupinou nebo fenylovou skupi nou, a

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až 4 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, hydroxyskupinou, atomem chloru nebo fluoru nebo alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 2 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě jednoduše substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy,

R⁴ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich hydráty a soli, popřípadě v isomerní formě.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , ve kterém

R značí 1-piperidmylovou skupinu nebo zbytek vzorce

Ν' nebo

Η',Ν

přičemž

A značí skupinu vzorce -NR⁷ , kyslíkový atom nebo skupinu -CH₂- , přičemž

R⁷ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo fenylovou skupinou, a

R² značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, hydroxyskupinou, atomem chloru nebo fluoru, methoxyskupinou,ethoxyskupinou nebo methylthioskupinou, nebo fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, nebo furylovou skupinu, které jsou popřípadě jednoduše substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo nethylovou skupinou, ethylovou skupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou,

R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich hydráty a soli, popřípadě v isomerní formě.

Předdmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se (A) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

ve kterém mají R² a R³ výše uvedený význam,

R⁴ má výše uvedený význam, ale výhodně značí vodíkový atom a

T značí atom halogenu, výhodně fluoru, se sloučeninou obecného vzorce III

R¹ - Η (III) , ve kterém má R¹ výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle, za přítomnosti base a pod atmosférou ochranného plynu, nebo (B) v případě, že R² a R³ značí vodíkový atom, se také nechá reagovat aldehyd obecného vzorce IV

		0
F			CO₂R₄
			(IV),
F^		N
	F	ch₂	-CHO
ve kterém má R⁴	výše uvedený význam, ale výhodně značí
vodíkový atom,

bud nejprve se sloučeninou obecného vzorce III nebo lila, výhodně lila

R¹ - Η (III) W - H (lila), ve kterých má R¹ výše uvedený význam a

W má význam uvedený výše pro substituent R¹ , přičemž ale je jedna z cyklických aminofunkcí chráněna ochrannou skupinou, výhodně methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou nebo-terč.-butoxykarbonylovou skupinou, v inertním rozpouštědle, za přítomnosti base a za současné cyklisace, ochranná skupina se pomocí běžných metod odštěpí a potom se vždy podle požadovaného významu substituentu R⁴provede bud esterifikace nebo zmýdelnění pomocí obvyklých metod.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.

[A]

Diisopropylethyiamin

DMSO

Ochranné skupiny v rámci předloženého vynálezu jsou skupiny, známé z chemie peptidů, jako je například benzyloxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina, butoxykarbonylová skupina nebo isobutoxykarbonylová skupina. Výhodná je methoxykarbonylová skupina a ethoxykarbonylová skupina.

Jako rozpouštědla jsou pro všechny pracovní kroky vhodná běžná inertní rozpouštědla, která se za daných reakčnich podmínek nemění. K těmto patří výhodné organická rozpouštědla, jako jsou ethery, například diethylether, glykolmonomethylether, glykoldimethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, halogenované uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, například methylenčhlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo dále dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfolan, ethylester kyseliny octové, pyridin, triethylamin, N-methylpyrrolidon, anisol nebo pikolin. Rovněž tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno' uvést dimethylsulfoxid a N,N-dimethylformamid.

Jako base jsou vhodné běžné basické sloučeniny. K těmto patří například hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin nebo N-methylpiperidin, nebo bicyklické amidiny, jako je například 1,5-diazabicyklo[3,4,0Jnonen-5 (DBN) , 1,5-diazabicyklo[3,4,0]undecen-5 (DBU) nebo DABCO. Jako výhodný je možno uvést triethylamin, diisopropylethylamin a DABCO .

Base se všeobecně používají v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

Způsoby [A] a [B] se provádějí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně °C až 120 °C.

Všeobecně se pracuje za normálního tlaku, je však ale také možné provádět postup za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Jako rozpouštědlo pro zmýdelnění je vhodná voda nebo voda v kombinaci s běžnými organickými rozpouštědly. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, ethery, jako je hapříklad tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo dále dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo kyselina octová. Obzvláště výhodné jsou alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol.

Zmýdelnění se provádí pomocí kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina octová, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá.

Zmýdelnění se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 130 °C , výhodně 20 °C až 110 °C .

Všeobecně se zmýdelnění provádí za normálního tlaku, je však ale také možné provádět postup za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Při provádění zmýdelnění se kyselina používá všeobec12 ně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.

Zmýdelnění terč.-butylesterů se provádí všeobecně pomocí kyselinám, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, za přítomnosti jednoho z výše uvedených rozpouštědel a/nebo vody, nebo jejich směsi, výhodně za přítomnosti dioxanu nebo tetrahydrofuranu.

Esterifikace kyselin se provádí pomocí běžných metod tak, že se kyseliny nechají reagovat v jednom z výše uvedených rozpouštědel za přítomnosti katalysátoru s odpovídajícími alkoholy. Výhodně se potom používá odpovídající alkohol také jako rozpouštědlo.

Jako katalysátory se mohou použít anorganické kyseliny, jako je například kyselina sírová, nebo anorganické chloridy kyselin, jako je například thionylchlorid.

Všeobecně se používá 0,01 až 1 mol, výhodně 0,05 až 0,5 mol katalysátoru, vztaženo na jeden mol reakčních partnerů.

Odštěpování ochranných skupin aminoskupin se provádí pomocí metod známých z literatury (viz Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Synthese von Peptiden II, 4. Auflage, Bd. 15/1, 15/2, Georg Thieme Verlag) , výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové v anisolu.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé (viz EP 253 235 Al ; J. Heterocycl. Chem. 28., 1067 /1991/) nebo jsou nové a mohou se například vyrobit tak, že se ne13 chá reagovat sloučenina obecného vzorce

ve kterém

R^s značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s α-halogenkarbonylovou sloučeninou obecného vzorce VI

R² - CO - CHR³

I (VI),

B ve kterém mají R² a R³ výše uvedený význam a

B značí atom halogenu, výhodně bromu, v jednom z výše uvedených rozpouštědel a basí, výhodně v di methylformamidu a uhličitanu draselném, nebo se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII

(VII), ve kterém má R° výše uvedený význam a

Q . , _t

R značí alkoxyskupmu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, se sloučeninou obecného vzorce VIII

NH,

R³

CHR¹⁰ (VIID, ve kterém má R³ výše uvedený význam a

R¹⁰ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v ethylalko holu, a popřípadě za přítomnosti tam uvedených aminových basí a potom se převede pomocí dimethoxyethanu a hydridu sodného na sloučeninu obecného vzorce IX

ve kterém mají R⁸ , R³ a R¹⁰ výše uvedený význam, potom se ozonolysou podle běžných metod štěpí dvojná vazba na karbonylovou funkci a v posledním kroku se provede cyklisace jak je uvedeno výše, a v případě dalších substituentů, výše uvedených pod R² a R³ , se tyto pomocí obvyklých metod přemění.

Reakce se sloučeninami obecného vzorce VIII se provádí při teplotě v rozmezí -20 °C až 30 °C , výhodně 0 °C až teplota místnosti a za normálního tlaku.

Ozonolysa se provádí všeobecně při teplotě -78 °C ve směsi rozpouštědel methylalkohol/methylenchlorid a pod atmosférou ochranného plynu.

Sloučeniny obecných vzorců VII a VIII jsou částečně známé nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit.

Sloučeniny obecného vzorce IX jsou z větší části nové a mohou se vyrobit výše popsanými způsoby.

Sloučeniny obecných vzorců V a VI jsou o sobě známé (viz například EP-A-253 235) nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.

í-imrv·

Rovněž tak jsou známé sloučeniny obecných vzorců III a lila a jsou částečně k dostání na trhu nebo vyrobitelné pomocí známých metod.

Aldehydy obecného vzorce IV jsou o sobě známé, nebo se mohou vyrobit pomocí publikovaných metod (viz EP-A-253 235) .

Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují další nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologického účinku. Jsou překvapivě vhodné pro ošetření onemocnění, indukovaných viry.

Rovněž tak mohou vykazovat toto spektrum účinku meziprodukty obecného vzorce II .

Důkaz byl veden v hepatomových buňkách, transformovaných DNA viru hepatitis B (HEP G2.2.15) . Výsledky dále uváděných příkladů byly zjištěny podle HBV-testovacího systému, popsaného v publikaci Sells, M. A.; Chen, M. L. ,

Acs, G. , Proč. Nati. Acad. Sci. USA str. 1005 - 1009, Vol.

(1987) :

Transformované hepatomové buňky (HEP G2.2.15) byly inkubovány s různými koncentracemi daných sloučenin. Zpracováním transformovaných linií hepatomových buněk HEP G2.2.15 sloučeninami podle předloženého vynálezu se může ukázat výskyt virově specifické HBV-DNA v mediu, jakož i redukce hladiny HB_sAg . Dále bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu vedou k redukci replikativních intermediátů viru hepatitidy. V„mediu buněčných kultur se po PEG srážení stanoví obsah HBV-DNA . Toto se provede za použití neradioaktivně značeného HBV genomického vzorku •«.•.•wsjítítounn. λ·

DNA (Pauly, P., 1982, Ph. D. Thesis, University of Góttingen, F.R.G.; Kóchel a kol., 1990, EMBL, Accession-Nr.

X 51790) . Současně probíhá důkaz ovlivňování tvorby HB_sAg pomocí komerčně získátelného Elisa testu. Udávané hodnoty IC₅₀ se vztahují na koncentrace substrátu, které za výše uvedených testovacích podmínek způsobují 50% snížení koncentrace HBV-DNA v mediu.

Tabulka A

Příklad IC₅₀ (μΜ) SI

1	0,1	>100
33	0,5	>20
38	5	5
39	0,1	>100
16	5	'20

Současně probíhá stanovení možně přítomného cytotoxického vlivu sloučenin podle předloženého vynálezu pomocí barvení krystalovou violetí, popřípadě zabudováním radioaktivně značeného thymidinu do celulární DNA.

Účinek sloučenin podle předloženého vynálezu na jiné buňky byl testován inkubací HEL-buněk a MEF-buněk. Neukázalo se žádné ovliuvnění vitality těchto buněk až do koncentrace 250 μΜ .

Jako indikační oblasti pro sloučeniny použitelné podle předloženého vynálezu je možno například uvést :

Ošetření akutních a chronických virových infekcí, které mohou vést k hepatitidě, například infekce viry hepatitidy ; dále virové infekce herpesviry typu 1 a 2, cytomegaloviry, varizella-Zoster-viry a HIV .

Obzvláště výhodné je ošetření chronické virové infekce hepatitidy B a ošetření akutní virové infekce hepatitidy B.

Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle netoxických, inertních farmaceuticky vhodných nosičů obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I a/nebo II , nebo které z jedné nebo několika účinných látek obecného vzorce I a/nebo II sestávají, jakož i způsob výroby takovýchto přípravků.

Sloučeniny obecných vzorců I a II se v těchto výše uvedených farmaceutických přípravcích vyskytují v koncentracích asi 0,01 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních celkové směsi.

Výše uvedené farmaceutické přípravky mohou kromě sloučenin obecných vzorců I a II obsahovat také další farmaceutický účinné látky.

Výroba výše uvedených farmaceutických přípravků probíhá obvyklými způsoby pomocí známých metod, například míšením účinné látky nebo účinných látek s nosičem nebo nosiči.

Všeobecné se ukázalo jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně, . jako.výhodné aplikovat pro dosažení požadovaných výsledků účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až asi 500 , výhodně 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky výhodně v množství asi 1 až asi 80 , obzvláště 1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být ale potřebné od uvedených dávek upustit, a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, na druhu a tíži onemocnění, na typu přípravku a na aplikaci léčiva, jakož i na časovém období, popřípadě intervalu, v jakém aplikace probíhá.

Příklady provedení vynálezu

Výchozí sloučeniny

Přikladl

Ethylester kyseliny 9,10-difluor-2-(2-methoxy-fenyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové

O O

Pod argonovou atmosférou se zahřívá 0,7 g (2,58 mmol) ethylesteru kyseliny 6,7,8-trifluor-4-hydroxy-3~chinolinkarboxylové, 0,89.2 g (6,45 mmol) uhličitanu drasel20 ného a 1,183 g (5,16 mmol) 2-brom-2'-methoxy-acetofenonu ve 4 0 ml absolutního dimethylformamidu po dobu 6 hodin na teplotu 90 °C . Rozpouštědlo se potom ve vakuu odstraní. Zbytek se vyjme do dichlormethanu a třikrát se vytřepe 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se čistí na silikagelu (pohyblivá fáze : dichlormethan/methanol =

100 : 1) a překrystalisuje se z toluenu.

Výtěžek : 300 mg (29 % teorie) teplota tání : >230 °C .

Příklad II

Ethylester kyseliny 9,10-difluor-7-oxo-2-(2-propyl)-7H-pyrido[1,2,3-de ] [ 1,4 ]benzoxacin-6-karboxylové

Pod argonovou atmosférou se suspendují 2 g ethylesteru kyseliny 6,7,8-rtifluor-4-hydroxy-3-chinolin-karboxylové v 50 ml absolutního dimethylf ormamidu. Potom se přidá 2,55 g (18,44 mmol) uhličitanu draselného a 2,43 g (14,75 mmol) l-brom-3-methyl-2-butanonu v 10 ml absolutního dimethylf ormamidu a reakční směs se zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 90 °C . Potom se ochladí a vlije se do ledové vody. Vysrážený produkt se odsaje a promyje se vodou. Potom se promyje petroletherem a vysuší se ve vakuu. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (pohyblivá fáze ; dichlormethan/methanol = 100 ; : 1,5) .

Výtěžek ; 1,5 g (61 % teorie) teplota tání : 170 °C .

Příklad III

Ethylester kyseliny 2-terc.-butyl-9,10-difluor-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové

O O

C(CH₃)₃

Pod argonovou atmosférou se ke 2 g (7,38 mmol) ethylesteru kyseliny 6,7,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolin-karboxylové ve 100 ml absolutního dimethylformamidu přidá 2,55 g (18,44 mmol) uhličitanu draselného a 2,64 g (14,75 mmol) l-brom-3,3-dimethyl-2-butanonu a reakční směs se zahřívá po -dobu 4 hodin na teplotu 90 °C . Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří, pevná látka se rozmíchá s vodou a odfiltruje se. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Sjednocený surový produkt se čistí na silikagelu (pohyblivá fáze ; dichlormethan/methanol = 100 : 1,5) . Nakonec se překrystalisuje ze trichlormethanu.

Výtěžek : 1,24 g (48 % teorie) teplota tání : 185 °C .

Příklad IV

Ethylester kyseliny 2-(4-chlorfenyl-9,10-difluor-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4 ]benzoxacin-6-karboxylové »n

X

CN

O o

o

V názvu uvedená je popsáno v příkladě Teplota tání : 213 °C sloučenina se vyrobí analogicky jako

I .

Příklad V

Ethylester kyseliny 9,10-difluor-2-(4-methoxy-fenyl)-7-oxo -7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ l, 4 ]benzoxacin-6-karboxylové

COOC₂H₅

Ve 14 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu 6 hodin na teplotu 90 °C 1,9 g (7 mmol) ethylesteru kyseliny 6,7,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolin-karboxylové, 3,2 g (14 mmol) 2-brom-4'-methoxyacetofenonu a 2,43 g (18 mmol) uhličitanu draselného. Rozpouštědlo se potom ve vakuu oddestiluje a zbytek se rozmíchá s vodou, čištění produktu se provádí pomocí sloupcové chromatografie.

Výtěžek : 2,48 g (89 % teorie) teplota tání : 214 °C .

Příklad ‘VI

Kyselina 2-(terč.-butyl)-9,10-difluor-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylová

COOH

C(CH₃)₃

Ke 393 mg (1,12 mmol) sloučeniny 2 příkladu III se přidají 2 ml kyseliny octové, 1,3 ml vody a 0,17 ml kyseliny sírové a reakční směs se vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se smísí s vodou a pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou. Získaný produkt se vysuší a překrystalisuje se z chloroformu.

Výtěžek : 230 mg (64 % teorie) teplota tání : >230 °C .

Příklad VII

Kyselina 9,10-difluor-2-(2-methoxy-fenyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylová

Ke 500 mg (1,25 mmol) sloučeniny z příkladu I se přidá 9 ml kyseliny octové, 6 ml vody a 0,8 ml kyseliny sírové a reakční směs se vaří po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a promyje se vodou. Získaný produkt se vysuší za vysokého vakua. Výtěžek : 450 mg (97 % teorie) teplota tání : >230 °C .

Analogicky jako je uvedeno v příkladech VI a VII se vyrobí sloučeniny ubedené v tabulce I

Příklad	R²	R³	t.t.(°C)
vin	-C₆H₄-p-Cl	H	>300
IX	-C₆H₄-p-OCH₃	H	>300
X	-CH(CH₃)₂	• H	>230

«.·« x* t»řVWj^*»*r~»iTrT i

- 26 Příklad XI

Kyselina 10-(4-butoxykarbonyl-l-piperazinyl)-9-f luor-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylová

Boc

OH

500 mg (1,75 mmol) kyseliny l-formylmethyl-4-oxo-6,7,8-trifluor-4H-chinolin-3-karboxylové a 652 mg (3,50 mmol) 1-butoxykarbonyl-piperazinu se zahřívá ve směsi 3,0 ml diisopropylethylaminu a 2,5 ml dimethylsulf oxidu po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs smísí s diethyletherem, rozpouštědlo se oddekantuje a získaný zbytek se rozetře s ethylesterem kyseliny octové a ethylalkoholem.

Výtěžek : 282 mg (37 % teorie).

¹H-NMR (DMSO-dg) : δ = 6,93 a 7,10 (2d, J=5 Hz; vždy 1H,

2-H a 3-H); 7,45 (d, J=12,5 Hz; 1H, 8-H); 8,75 (s; 1H, 5-H) .

Příklad XII

Ethylester kyseliny 4H-1-(4-methyl-l-penten-3-yl)-4-oxo-6,7,8-trifluor-chinolin-3-karboxylové

.....

tíÍM. , ' '

K roztoku 4,55 g (14,2 mmol) ethylesteru kyseliny 3-ethoxy-2-( 2,3,4,5-tetraf luor-benzoyl)-akrylové a 4,95 ml (28,4 mmol) diisopropylethylaminu ve 20 ml ethylalkoholu se přikape při teplotě 0 °C 1,41 g (14,2 mmol) 3-amino-4-methyl-l-pentenu ve 20 ml ethylalkoholu. Po uplynutí 1,5 hodiny při teplotě místnosti se reakční směs ve vakuu zahustí, rozdělí se mezi vodu a methylenchlorid, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a opět se zahustí.

Získaný zbytek se rozpustí ve 20 ml bezvodého dimethoxyethanu a při teplotě 0 °C' se přikape k suspensi 552 mg (18,3 mmol) hydridu sodného (80%) vew 45 ml bezvodého dimethoxyethanu. Po jedné hodině’ při teplotě 0 °C se přidají 4 ml ledové kyseliny octové, zahustí se a rozdělí se mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové.

Výtěžek : 3,35 g (67 % teorie) teplota tání : 65-67 °C .

Příklad XIII

Ethylester kyseliny 4H-4oxo-l-(3-fenyl-l-propen-3-yl)-6,7,8-trif luor-chinolin-3-karboxylové

Analogicky jako je popsáno v příkladě XII se vyrobí v názvu uvedená sloučenina z 3-amino-3-fenyl-l-propenu. Výtěžek : 36 % teorie teplota tání : 120 °C .

Příklad XIV

Ethylester kyseliny 4H-4oxo-l-(l-pěnten-3-yl)-6,7,8-trifluor-chinolin-3-karboxylové

Analogicky jako je popsáno v příkladě XII se vyrobí v názvu uvedená slouzčenina z 3-amino-l-pentenu.

.......ťíiť

- 29 Výtěžek : 50 % teorie teplota tání : 99 °C .

Příklad XV

Ethylester kyseliny 9,10-difluor-7H-7-oxo-3-(2-propyl)-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4 ]benzoxacin-6-karboxylové

Do roztoku 3,35 g (9,5 mmol) sloučeniny z příkladu

XII v 85 ml methylalkoholu a 21 ml methylenchloridu se zavádí při teplotě -78 °C ozon až do modrého zbarvení. Přebytečný ozon se vytěsní dusíkem. Potom se přidá 7,5 ml dimethylsulfidu, nechá se zahřát na' teplotu místnosti a po asi 5 hodinách se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylfoririamidu, smísí se s 1,31 g (9,5 mmol) uhličitanu draselného a po dobu jedné hodiny se míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 5 ml ledové kyseliny octové a 500 ml vody, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu.

Výtěžek : 2,50 g (79 % teorie).

¹H-NMR : (DMSO-d₆) : 1,19 (d, J=7 Hz; 6H, 3’-CH₃), 1,28 (t, J=7 Hz; 3H, 6’-CH₃), 2,99 (h, J=7 Hz; 1H,3’-H), 4,24 (q, J=7 Hz; 2H, 6'CH₂), 6,77 (s; 1H, 2-H), 7,56 (dd, J=8 Hz,

J=ll Hz; 1H, 8-H), 8,36 (s;lH, 5-H) .

Příklad XVI

Ethylester kyseliny 9,10-dif luor-3-ethyl-7H-7-oxo-pyrido[1,2,3-de ] [1,4]benzoxacin-6-karboxylové

Analogicky jako je popsáno v příkladě XV se ze sloučeniny z příkladu XIV vyrobí v názvu uvedená sloučenina.

Výtěžek ; 69 % ¹H-NMR (DMSO-d₆) : 1,14 a 1,28 (2t, J=7 Hz; vždy 3H, 3 '-CH₃a 6’-CH₃), 4,24 (q, J=7 Hz; 2H, 6'-CH₂), 6,79 (s; 1H, 2-H), 7-/55 (dd, J=8 Hz, J= =11 Hz; 1H, 8-H), 8,28 (s; 1H, 5-H) .

Příklad XVII

Kyselina 9,10-difluor-7H-7-oxo-3- (2-propyl)-pyrido[1,2,3-de ] [ 1,4 ]benzoxacin-6-karboxylová £S3ESB£E&2S£fif33&Í

2,50 g (7,5 mmol) sloučeniny z příkladu XV se za hřívá ve směsi ze 100 ml vody, 110 ml ledové kyseliny octové a 10 ml kyseliny sírové po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs smísí s vodou a vzniklá sraženina se odsaje a vysuší ve vakuu.

Výtěžek : 1,76 g (77 %) teplota tání : 253 - 255 °C .

Příklad XVIII

Kyselina 9,10-difluor-3-ethyl-7H-7-oxo-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylová

Analogicky jako je popsáno v příkladě XVII se ze sloučeniny z příkladu XVI vyrobí v názvu uvedená sloučenina.

Výtěžek : 68 % teplota tání : 246 °C .

- 32 Příklad XIX

Kyselina 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylová

11,0 g kyseliny 6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-l-(l-oxo-2-propyl)-3-chinolinkarboxylovése zahřívá se 4,62 g terč.-butylátu draselného ve 110 ml terč. butanolu po dobu 3 hodin k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs dá do vody, okyselí se a vysrážená pevná látka se isoluje.

Výtěžek : 85 g ;

teplota tání : 258 - 260 °C .

Příklad XX

Kyselina 10-(4-ethoxykarbonyl-l-piperazinyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxacin-6-karboxylová

0,21 g kyseliny 9,lO-difluor-3-methyl~7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové a 0,36 g ethoxykarbonylpiperazinu se v 7,5 ml dimethylsulfoxidu zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 120 °C , načež se všechny těkavé součásti za vysokého vakua oddestilují a zbytek se rozmíchá s ethylalkoholem.

Výtěžek : 0,22 g teplota tání : 290 - 292 °C .

Příklad XXI

Ethylester kyseliny 9,10-difluor-2-(4-methyl-fenyl)-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [1,4 ]benzoxacin-6-karboxylové

O 0

Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se v názvu uvedená sloučenina získá za použití 2-brom-4'-methyl-acetofenonu.

Výtěžek : 0,52 g (52 %) teplota tání : 237 °C .

Příklad XXII

Ethylester kyseliny 9,10-difluor-2-ethyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové

TV) AT»·

Analogicky jako je popsáno v příkladě II se v názvu uvedená sloučeninba získá za použití l-brom-2-butanonu Výtěžek : 0,9 g (38 %) teplota tání : 210 °C .

Analogicky jako je popsáno v příkladech VI a VII se získají sloučeniny uvedené v tabulce II .

t.t.(°C)

XXIII

XXIV ^C2^H5

-c₆h₄-p-ch>230 >230

Příklad XXV

Ethylester kyseliny 2-[1,1-bis (f luormethyl)-1-ethyl]-9,10-difluor-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové

Analogicky jako je popsáno v příkladě III se získá v názvu uvedená sloučenina ve výtěžku 23 % teorie.

Teplota tání : 225 °C .

Příklad XXVI

Kyselina 2-[1,1-bis(fluormethyl)-1-ethyl]-9,20-difluor-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylová

Analogicky jako je popsáno v příkladě VI se získá v názvu uvedená sloučenina ve výtěžku 85 % teorie.

Teplota tání : >230 °C .

Příklad XXVII

Ethylester kyseliny 9,10-difluor-7H-7-oxo-3-fenyl-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxacin-6-karboxylové

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě XV ze sloučeniny z příkladu XIII.

Příklad XXVIII

Kyselina 9,10-difluor-7H-7-oxo-3-fenyl-pyrido [1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylová

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě XVII ze sloučeniny z příkladu XXVII

Příklad XXIX

Ethylester kyseliny l-(2-ethyl-l-hexen-3-yl)-4H-4-oxo-6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové

Analogicky jako je popsáno v příkladě XII se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze 3-amino-2-ethyl-l-hexenu.

Příklad XXX

Ethylester kyseliny 9,10-dif luor-2-ethyl-3-propyl-7H-7-oxo-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě XV ze sloučeniny z příkladu XXIX.

Příklad XXXI

Ethylester kyseliny l-(2-methyl-l-buten-3-yl)-4H-7-oxo-6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě XII ze 3-amino-2-methyl-l-butenu .

Příklad XXXII

Kyselina 9,10-difluor-7H-7-oxo-2-ethyl-3-(1-propyl)-pyrido[1,2,3-de] [ 1,4 ]benzoxacin-6-karboxylová

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě XVII ze sloučeniny z příkladu XXX.

Příklad XXXIII

Ethylester kyseliny 9,10-difluor-2,3-dimethyl-7H-7-oxo-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxacin-6-karboxylové

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě XV ze sloučeniny z příkladu XXXI. Teplota tání : 186 °C .

Příklad XXXIV

Kyselina 9,10-difluor-2,3-dimethyl-7H-7-oxo-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxacin-6-karboxylová

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě XVII ze sloučeniny z příkladu XXXIII.

Příklad XXXV

Ethylester kyseliny l-( 4,4-dimethyl-l-penten-3-yl)-4H-4-oxo-6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě XII ze 3-amino-4,4-dimethyl-l-pentenu.

Příklad XXXVI

Ethylester kyseliny 9,10-difluor-7H-7-oxo-(1,1-dimethyl-l-ethyl)-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě XV ze sloučeniny z příkladu XXXV.

Příklad XXXVII

Kyselina 9,10-difluor-7H-7-oxo-3-(1,1-dimethyl-l-ethyl)-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylová

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě XVII ze sloučeniny z příkladu XXXVI.

Výrobní příklady

Příklad 1

Kyselina 2-terc.-butyl-9-fluor-’l0-( 4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxacin-6-karboxylová

100 mg (0,31 mmol) sloučeniny z příkladu VI , 80 mg (0,62 mmol) diisopropyl-ethyl-aminu a 93 mg (0,93 mmol) N-methylpiperazinu se zahřívá ve 2 ml absolutního dimethylsulfoxidu pod argonovou atmosférou po dobu 3 hodin za teploty 140 °C . Po ochlazení se reakční směs smísí s vodou a pevná látka se promíchá, načež se zfiltruje. Surový produkt se promyje vodou a vysuší se za vysokého vakua.

Vtěžek : 88 mg (70 % teorie)

Teplota tání : >230 °C .

Příklad 2

Kyselina 9-fluor-7-oxo-10-(1-piperazinyl)-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6—karboxylová

130 mg (0,30 mmol) sloučeniny z příkladu XI se při teplotě místnosti zpracovává po dobu jedné hodiny směsí 1 ml anisolu a 10 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se ve vakuu zahustí, získaný zbytek se smísí s diethyletherem a odsaje se. Pevná látka se rozpustí ve vodě, hodnota pH se nastaví pomocí octanu sodného na 5a chromatografuje se na RP-18 za použití směsi voda/acetonitril/kyselina octová.

Výtěžek : 35 mg (35 % teorie);

¹H-NMR (CF₃CO₂D) : S = 7,02 (s; 2H, 2-H a 3-H); 7,88 (d, J= =11 Hz;lH, 8-H); 8,37 (s; 1H, 5-H).

Přiklad 3

Kyselina 9-fluor-10-(3-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylová

‘OH

1,0 g (3,5 mmol) kyseliny l-formylmethyl-4-oxo-6,7,8-trif luor-4H-chinolin-3-karboxylové a 0,7 g (7,0 mmol) 2-methylpiperazinu se zahřívá ve směsi 5 ml dimethylsulfoxidu a 6 ml diisopropyl-ethylaminu po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se tato smísí s diethyletherem, rozpouštědlo se oddekantuje a získaný zbytek se rozetře s ethylesterem kyseliny octové a ethylalkoholem. Pro vyčištění se zbytek rozpustí ve vodě a chromatografuje se na RP-18 pomocí směsi vody, acetonitrilu a kyseliny octové.

Výtěžek : 25 mg (2 % teorie) ;

H-NMR (DMSO-d₆) : δ = 0,96 (d, J=6.Hz; 3H, CH₃); 6,94 a 7,08 (2d, J=5 Hz; vždy 1H, 2-H a 3-H); 7,42 (d, J=12,5 Hz; 1H, 8-H); 8,72 (s; 1H, 5-H) .

Příklad4

Kyselina 10-(3,5-dimethyl-l-piperazinyl) -9-fluor-7-oxo-7H-pyridoC 1,2,3-de] [1,4 ]benzoxacin-6-karboxylová

OH

H₃C

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 3 .

Výtěžek : 15 % ;

¹H-NMR (DMSO-dg) : δ = 1,30 (d, J=6 Hz; 3H, CH₃); 6,98 a 7,13 (2d, J=5 Hz; vždy 1H, 2-H a 3-H); 7,48 (d, J=13 Hz; 1H, 8-H); 8,76 (s; 1H, 5H).

Příklad 5

Kyselina 9-fluor-3-methyl-10-(4-ethyl-l-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylová

O

H

300 mg (1,075 mmol) kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové se suspenduje v 8 ml dimethylsulfoxidu, smísí se se 139,8 mg (1,075 mmol) 1-ethyl-piperazinu a 240,8 mg (2,15 mmol) DABCO' a reakčni směs se zahřívá po dobu jedné hodiny při teplotě 100 °č ’.' Po úplném proběhnutí. reakce se rozpouštědlo za vysokého vakua oddestiluje, zbytek se rozmíchá s isopropylalkoholem a pevná látka se odsaje a vy suší.

Výtěžek : 354 mg (85 % teorie) jako pevná látka .

Analogicky jako je uvedeno v příkladech 1 až 5 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulkách 1,2,3,4,5 a 6; přičemž v případě esteru (R⁴ není vodík) se ester nechá reagovat přímo v odpovídajícím předstupni .

.μ>.·Ι. ....,..·..,./,.

- 46 Tabulka 1

Ot* r* Λ. — · <— ·	R⁵	R⁶	R⁷	t.t.(°C)	výtšžak
6	H	H	-CH₂-C₆H₅	237	82
7	H	H	-(CH^-OH	183	83
8	H	H	H₃C-CH(OH)-CH₂-	238	64
9	H	H	-CH(C_óH₅)-CH₃	210	50
10	H	-c₆h₅	H	242	37
11	H	-C₆H_n	H	195	53
12	-H₃C	-h₃c	H	>250	73
13	H	-c₂h₅	H	170	39
14	H	-C(CH₃)₃	H	'''145	31

Př. č. R⁵ R⁶ t.t.(°C) výtěžek (%)

?ř. č.	R⁵	R°	R⁷	R’		výtěžek
18	H	H	-ch₃	o-OCH₃	>230	23
19	H	H	H	o-OCH₃	>230	25
20	-ch₃	-ch₃	H	o-OCH₃	>230	96
21	H	H	-ch₃	H
22	H	H	H	H
23	-ch₃	H	H	m-CH₃	>230	41

Př. č.	R²	R⁴	R⁵	R⁶	R⁷	dle př.		výtěž;
24	-C(CH₃)₃	-c₂h₅	-ch₃	H	H	1	110	70
25	-C(CH₃)₃	-C₂H₅	H	H -CH₃	1	160	57
26	-CH(CH₃)₂	-C₂H₅	H	H -CH₃	1	103	55
27	-CH(CH₃)₂	H	H	H -CH₃ .	1	>230	50
28	-CH(CH₃)₂	H	-ch₃	H	H	1	>230	17
29	-CH(CH₃)₂	H	-ch₃	-ch₃ h	1	>230	25

” ‘ ^wwaaíEtistiJíúh

Tabulka 6

Pr

R¹

R² R³ R⁴

-C₆H₄-p-OCH₃

-C₆H₄-p-C1

H

H	-c₂h₅
H	-c₂h₅
H	-c₂h₅
-ch₃	-ch₃	280 (R)

Příklad 34

Kyselina 2-terc. -butyl-9-fluor-10- ( 3,5-dimethyl-l-piperazinyl) -7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de ] [ 1,4 ]benzoxacin-6-karboxylová

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 se získá za použití 2,6—dimethyl-piperazinu 96 mg (54 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : >230 °C .

Příklad 35

Kyselina 2-terc.-butyl-9-fluor-10-(3-methyl-l-piperazinyl ) -7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de ] [ 1,4 ]benzoxacin-6-karboxylová

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 se získá za použití 2-methyl-piperazinu 72 mg (58 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : >230 °C .

Příklad 36

Kyselina 2-terc.-butyl-9-fluor-10-(1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylová

OH

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 se získá za použití piperazinu 90 mg (37 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : >230 °C .

Příklad 37

Hydrochlorid ethylesteru kyseliny 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(4-chlorfenyl)-9-fluor-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové

xHCl

0,4 g (1 mmol) ethylesreru kyseliny 2-(4-chlorfenyl-9,10-difluor-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin53

-6-karboxylové, 0,31 g (1,6 mmol) 3-terc.-butoxykarbonylamino-pyrrolidinu a 0,22 g (2 mmol) l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu se zahřívá v 10 ml N-methylpyrrolidonu po dobu 2 hodin na teplotu 140 °C . Potom se smísí s vodou a isoluje. Čištění surového produktu se provádí pomocí sloupcové chromatografie. Potom se 0,4 g produktu míchá po dobu 2 hodin ve směsi 3,7 ml methylalkoholu a 3,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a zbytek se rozmíchá s isopropylalkoholem.

Výtěžek : 0,23 g teplota tání : 271 °C (rozklad) .

Příklad 38

Hydrochlorid ethylesteru kyseliny 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-2-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 37 se může v názvu uvedená sloučenina získat tak, že se vychází z ethylesteru kyseliny 9,10-difluor-2-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové. Teplota tání : 250. °C (rozklad) .

Analogicky jako je popsáno v příkladech 5 , 37 a 38 se vyrobí sloučenina uvedená v tabulce 7 .

Tabulka 7

Př. č. · sůl

HN N —

HC1 >300

Sloučeniny uvedené v tabulce 8 se vyrobí analogicky jako ve výše uvedených příkladech.

Tabulka 8

?ř. č. .	R²	R⁵	R⁶	R⁷	dle př.	t.t.(°C)výtěžek
40	-CH(CH₃)₂	H	H	H	1	>230	44
41	-c₂h₅	H	H	H	1	>230	43
42	-c₂h₅	-ch₃	H	H	1	>230	47
43	-c₂h₅	-ch₃	-ch₃	H	1	>230	75
44	-c₂h₅	H	H	-ch₃	1	>230	35

Příklad 45

Kyselina 9-fluor-7H-7-oxo-10-(1-piperazinyl)-3-(2-propyl) -pyrido[ 1,2,3-de ] [ 1,4 ]benzoxacin-6-karboxylová

07 mg (1,0 mmol) sloučeniny z příkladu XVII , 5 ml dimethylsulfoxidu, 1,7 ml diisopropylaminu a 17 2 mg (2,0 mmol) piperazinu se zahřívá po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se,přidá 50 ml diethyletheru, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se diethyletherem a ve vakuu se vysuší.

Výtěžek : 298 mg (80 %) .

Příklad 46

Kyselina 3-ethyl-9-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7H-7-oxo-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4 ]benzoxacin-6-karboxylová ch₃-n

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 45 .

Výtěžek : 23 % teorie.

Příklad 47

Kyselina 3-ethyl-9-fluor-10-(N-morfolino)-7H-7-oxo-pyrido [ 1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylová

OH

V názvu uvedená je popsáno v příkladě Výtěžek : 25 % teorie sloučenina se vyrobí analogicky jako 45 .

Analogicky jako je uvedeno v příkladě sloučeniny uvedené v tabulce 9 .

se vyrobí

Tabulka 9

Př. č.	R³	R⁵	R⁷	výtěžek (%)
48	-CH(CH₃)₂	-ch₃	H	55
49	-C₂H₅	H	H	58
50	-c₂h₅	-ch₃	H	43

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 10 .

Tabulka 10

Pr. c.

R¹

/“Λ

N O >250

>250

Příklad 53

Hydrochlorid kyseliny 2-[ 1,1-bis(f luormethyl)-1-ethyl]-10- ( 3,5-dimethyl-l-piperazinyl) -9-fluor-7-oxo-7H-pyrido [ 1,2,3-de] [ 1,4 ]benzoxacin-6-karboxylové

OH xHCl

200 mg (0,56 mmol) sloučeniny z příkladu XXVI , 145 mg (1,12 mmol) diisopropylethylaminu a 192 mg (1,68 mmol) 2,6-dimethylpiperazinu se zahřívá ve 2 ml absolutního dimethylsulfoxidu pod argonovou atmosférou po dobu 4 hodin na teplotu 140 °C . Reakční směs se potom nechá zchladnout a smísí se s 15 ml diethyletheru. Vytvořená sraženina se odsaje a promyje se diethyletherem. Pevná látka se rozpustí v 1,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přidá se 75 ml ethylalkoholu a nechá se míchat přes noc. Vytvořený produkt se odsaje á' za vysokého vakua se vysuší. Získá se takto 51 mg (19 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : >230 °C .

Příklad

Hydrochlorid kyseliny 2-[1,1-bis(fluormethyl)-1-ethyl]-9-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 53 se získá 89 mg (34 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : >230 °C .

Příklad 55

Kyselina 9-fluor-2-methyl-10-(3-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxacin-6-karboxylová

200 mg (0,72 mmol) základního materiálu, vyrobeného podle příkladu 13 EP 253 235 se suspenduje se 174 mg (1,43 mmol) Hunnigovy base a 215 mg (2,15 mmol) 2-methylpiperazinu v 6 ml dimethylsulfoxidu a zahřívá se po dobu 5 hodin pod argonovou atmosférou na teplotu 140 °C . Po ochlazení se dimethylsulfoxid ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se smísí s malým množstvím vody a hodnota pH se nastaví na 3 . Vysrážená pevná látka se odsaje a vysuší se ve vakuu. Získá se takto 97 mg (38 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : >230 °C .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 11 .

Tabulka 11

Př. č. R⁵ R^ó R⁷ t.t.(°C) výtažek (%)

-CH₃ -CH₃ H> >230 64

-CH₃ Η H >230 50

Analogicky jako je popsáno v příkladě 4 5 se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 12 .

..('«i.

-- ----------------'..........

N—CH, r~\ — N O \_y r~\ — N NH \_y r~\ — N NH

CH,

N-CH,

H	-CH(CH₃)₂	>250
H	-CH(CH₃)₂	230
H	-Q5H5
H	-C₆H₅
H	-C_óH₅
H	-c₆h₅

CH, — N NH

\_/ /Λ — N NH r~\

N-CH,

-C₂H₅	-(CH^-CH-
-c₂h₅	-(CH₂)₂-CH-
-c₂h₅	-<CH₂)₂-CH_:
-ch₃	-ch₃
-ch₃	-ch₃

dis oř.

xvn xvn xxvni

XXVHI

XXVIII xxvni

ΧΧΧΠ xxxn

ΧΧΧΠ

XXXIV

- 63 Tabulka 12 (pokračování)

	Př. č.	R¹	R²	R³
**l	69	CH- /~\ —/NH	-ch₃	-ch₃
•	70	r~\ — _ 0	-ch₃	-ch₃
	71	r~\ — N NH \_/	H	-C(CH₃)₃
	72	r~\ — N N-CH- \_y	H	-C(CH₃)₃

př.

XXXIV

XXXIV xxxvn xxxvn

Analogicky jako je popsáno v příkladě 5 se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 13 .

Tabulka 13

co₂h

Př. č.	R⁷	R⁵	t.t.(°C)
73	-ch₂c₆h₅	H·	>250
74	-ch-ch₃ I	H	>250
	c₆h₅
75	- ch₂ ch₂	H
	OH
76	H	C₂H₅	>250
77	-ch₂ch-ch₃	H	>250
	OH

Příklad 78

Hydrochlorid kyseliny 2-terc.-butyl-9-fluor-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de] [ 1,4 jbenzoxacin-6-karboxylově r

OH xHCl

C(CH₃)₃

5,5 g (13,71 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se roz pustí v 57 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přidá se 1,6 1 ethylalkoholu a nechá se míchat přes noc. Vysrážený produkt se odsaje a za vysokého vakua se vysuší. Výtěžek : 4,2 g (70 % teorie)

Teplota tání : >230 °C .

kkSL '-3^2,

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty kyseliny 7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové obecného vzorce I

CO2R4 ve kterém

R¹ značí 1-piperidinylovou skupinu nebo zbytek vzorce

R<>

R₅ přičemž

A značí skupinu vzorce -NR⁷ , kyslíkový atom nebo skupinu -CH₂- , přičemž

R⁷ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě, šubstituo67

váná hydroxyskupinou nebo fenylovou skupinou, a r5 a R⁶ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, R² značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu i s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě jednoduše substituované atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, R³ značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,-,-fluorme thy lovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu a R⁴ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

Ί»v racemické formě nebo jako optické isomery, a jejich * hydráty a soli, s výjimkou kyseliny 9-fluor-3-methyl-10- (1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de ][l,4]benzoxacin-6-karboxylové a jejích 3-methyl-l-piperazinyla 4-methyl-l-pipera-zinyl-derivátů a kyseliny 9-fluor-10-( 4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de ] 68 [1,4]benzoxacin-6-karboxylové a jejího 2-methyl-derivátěu.
2. Deriváty kyseliny 7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

R¹ značí 1-piperidinylovou skupinu nebo zbytek vzorce r₅ přičemž

A značí skupinu vzorce -NR⁷ , kyslíkový atom nebo skupinu -CH₂- , přičemž

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou' skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo fenylovou skupinou, a

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5

Ο-ιΑΟ'ίΆΐιΐίΙ/Ο/Λ.'^ΖίΣίΙ^ίι^.λΑΧί »u^»**^i^-Mat£^'>ft&dLi£dt.jifcifcá ;;{lUUi2X.'J*UUAU'LiZ.ixlUu.

- 69 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, hydroxyskupinou, atomem chloru nebo fluoru nebo alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 2 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě jednoduše substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy,

R značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fluormethylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu a

R⁴ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4. uhlíkovými atomy, a jejich hydráty a soli, popřípadě v isomerní formě.
3. Deriváty kyseliny 7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4 ]benzoxacin-6-karboxylové podle nároku .1 obecného vzorce I ve kterém

R¹ značí 1-piperidinylovou skupinu nebo zbytek vzorce přičemž

A značí skupinu vzorce -NR⁷ , kyslíkový atom nebo skupinu -CH₂~ , přičemž

R⁷ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo fenylovou skupinou, a

R⁵ a R⁵ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R² značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, hydroxyskupinou, atomem chloru nebo fluoru, methoxyskupinou,ethoxyskupinou nebo methylthioskupinou, nebo fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, nebo furylovou skupinu, které jsou popřípadě jednoduše substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo nethylovou skupinou, ethylovou skupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou,

R³ značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fluormethylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu a

R⁴ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

a jejich hydráty a soli, popřípadě v isomerní formě.
4. Způsob výroby derivátů kyseliny 7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se (A) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

CO₂R₄ (ID, * 9 ve kterem mají R a R^J výše uvedený význam,

R⁴ má výše uvedený význam, ale výhodně značí vodíkový atom a

T značí atom halogenu, výhodně fluoru, se sloučeninou obecného vzorce III

R¹ - Η (III), ve kterém má R¹ výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle, za přítomnosti base a pod atmosférou ochranného plynu, nebo (B) v případě, že R² a R³ značí vodíkový atom, se také nechá reagovat aldehyd obecného vzorce IV ve kterém má R⁴ výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III nebo lila,

R¹ - Η (III) W - H (lila) , ve kterých má R¹ výše uvedený význam a

W má význam uvedený výše pro substituent R¹ , přičemž ale je jedna z cyklických aminofunkcí chráněna ochrannou skupinou, v inertním rozpouštědle, za přítomnosti base a za současné cyklisace, ochranná skupina se pomocí běžných metod odštěpí a potom se vždy podle požadovaného významu substituentu R⁴provede bud esterifikace nebo zmýdelnění pomocí obvyklých metod.
5. Deriváty kyseliny 7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové podle nároku 1 až 3 pro ošetření nemocí.
6. Deriváty kyseliny.7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové podle nároku 1 až 3 pro ošetření virových infekcí.
7. Deriváty kyseliny 7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylové podle nároku 1 až 3 pro ošetření hepatitidy.
8. Léčivo obsahující deriváty kyseliny 7-oxo-7H-pyrido4 [l, 2,3-de] [ 1,4 ]benzoxacin-6-karboxylové podle nároku 1 až 3 .
9. Antivirový prostředek obsahující deriváty kyseliny 7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacih-6-karboxylové podle nároku 1 až 3.
10. Použití derivátů kyseliny 7-oxo-7H-pyrido-[l,2,3-de][ 1,4]benzoxacin-6-karboxylové podle nároku 1 až 3 pro výrobu léčiv.

osasauatt sn*^SS5ÍSS^i^tóSSiď^i^^4^t3S3aSSSSs^S^S[S!S>f5í5Í^5iS5SSí?5íS5E^55E5S?55!