BG100292A - 2,9-дизаместени пурин-6-они - Google Patents

2,9-дизаместени пурин-6-они Download PDF

Info

Publication number
BG100292A
BG100292A BG100292A BG10029296A BG100292A BG 100292 A BG100292 A BG 100292A BG 100292 A BG100292 A BG 100292A BG 10029296 A BG10029296 A BG 10029296A BG 100292 A BG100292 A BG 100292A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carbon atoms
linear
branched alkyl
phenyl
substituted
Prior art date
Application number
BG100292A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61728B1 (bg
Inventor
Ulrich Niewoehner
Erwin Bischoff
Helmuth Schuetz
Elisabeth Perzborn
Matthias Schramm
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of BG100292A publication Critical patent/BG100292A/bg
Publication of BG61728B1 publication Critical patent/BG61728B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

2,9-дизаместени пурин-6-они се получават, като първоначално съответно заместени аминоимидазоли се ацилират и след това се циклизират до пурини. Новите 2,9-дизаместени пурин-6-они могат да се включат в лекарствени средства като активни вещества за лечение на възпалителни тромбоемболични и сърдечни заболявания и заболявания на кръвообращението и урогениталната система.

Description

Настоящето изобретение се отнася до 2,9-дизаместени пурин6-они, метод за тяхното получаване и приложението им в лекарствени средства, особено за лечение на възпаления, тромбоемболични и сърдечни заболявания, заболявания на кръвообращението и заболявания на урогениталната система.
Предшестващо състояние на техниката
От публикациите J.Pharm.Sci., 74 (10), 1082-85, 1985 и
J.Hetero.Chem., 19 (1), 33-40, 1982 са известни някои 2фенилзаместени 6Н-пурин-6-они.
Освен това са описани 1Н-9-метилзаместени пурини и оксазолопиримидини [сравни Kliim.-Farm.Zh., 8(4), 26-8, 1974 и Bull.Chem.Soc.Jap., 43(12), 3509-13 91970)].
Освен това от JP 47 021 434 са известни 9-заместени хипоксантини.
• ·
Известни са и пуринови производни с регулиращо действие върху растежа на растенията и 2-заместени 9-(4-метилбензил)-9Нпурини с антириновирусно действие [сравни Egypt.J.Chem., Vol. Data 1990, 33(3), 243-53, 1991 u J.Med.Chem., 32(1), 218-24, 1989].
фосфодиестеразите (PDE) играят важна роля в регулацията на вътреклетъчните нива на cGMP и сАМР. От описаните досега изоензимни групи на фосфодпестераза PDE I до PDE V [номенклатура no Beavo и Reifsnyder (сравни Beavo, J.A. and Reif snyder, D.H.: Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155 (1990))] отговорни за метаболизма на cGMP са главно Са-калмодулин активираната PDE I , PDE II, която се стимулира от cGMP, и cGMP специфичната PDE V. Въз основа на различното разпределение в тъканта на тези PDS, метаболизиращи cGMP, според разпределението на съответния изоензим в тъканта са необходими селективни инхибитори, които повишават нивото на сGMP в съответната тъкан. Това може да доведе до специфично антиагрегиращо, антиспастично, дилатериращо съдовете, антиаритмично и/или противовъзпалително действие.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до 2,9-дизаместени пурин6-они с обща формула (I),
(I) където
R1 означава линеен или разклонен алкил с 2 до 10 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с фенил, който от своя страна може
...ι,·...
ga бъде заместен c халоген, нитро, циано или с линеен или разклонен алкил е до 6 въглеродни атоми,
Ry означава водород, хидрокси, азидо или линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, или означава група с формула
-O-SO2R5, където
R5 означава линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми или фенил,
R3 означава водород, или
R2 и R3 заедно образуват радикал е формула =О,
R4 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, и
А означава радикал с формула
или линеен или разклонен алкил с до 20 въглеродни атоми, или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атоми или фенил, които евентуално са 2-кратно еднакво или различно заместени с халоген, карбоксил, трифлуорометил, нитро, циано или е линеен или разклонен алкил, алкоксикарбонил или алкокси съответно с до 5 въглеродни атоми, които от своя страна могат да бъдат заместени с фенил, и/или циклите са евентуално заместени с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с линеен или разклонен алкокси е до 5 въглеродни атоми, и техните тавтомери и соли.
Веществата съгласно изобретението могат да бъдат под формата на соли. В рамките на изобретението се предпочитат физиологично приемливи соли.
физиологично приемливи соли могат да бъдат соли на съединенията съгласно изобретението с неорганични или органични киселини. Предпочитат се соли е неорганични киселини като например солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна или сярна киселина, или соли с органични карбонови или сулфонови киселини, като например оцетна киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, ябълчна киселина, лимонена киселина, винена киселина, млечна киселина, бензоена киселина или метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, фенилсулфонова киселина, толуолсулфонова киселина или нафталиндисулфонова киселина.
Съединенията с обща формула (I) съгласно изобретението могат да бъдат в различни стереохимични форми, които се отнасят като огледални образи (енантиомери) или които не се отнасят като огледални образи (диастереоизомери). Изобретението се отнася както до антиподите, така и до рацемичните форми и диастереоизомерните смеси. Рацемичните форми, както и диастереоизомерите могат да се разделят по познат начин на стереоизомерно еднородни части.
Предпочитат се съединения с обща формула (I), където
R1 означава линеен или разклонен алкил с 2 до 8 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с фенил, който от своя страна може да е заместен с флуор, хлор, бром, нитро, циано или с линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R2 означава водород, хидрокси, азидо или означава линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми или група е формула
-O-SCH-R5, където
R5 означава линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми или фенил, R; означава водород или
R2 и R3 заедно образуват радикал с формула = О,
R4 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми, и
А означава радикал с формула
или линеен или разклонен алкил с до 19 въглеродни атоми, или циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, или фенил, които евентуално са 2-кратно еднакво или различно заместени с флуор, хлор, бром, карбоксил, нитро, хидрокси или с линеен или разклонен алкил, алкоксикарбонил или алкокси съответно с до 4 въглеродни атоми, които от своя страна могат да бъдат заместени с фенил, и/или циклите са евентуално заместени е фенил, които от своя страна може да бъде заместен с линеен или разклонен а/жокси с до 4 въглеродни атоми, и техните тавтомери и соли.
Особено се предпочитат съединения с обща формула (I), където
R1 означава линеен или разклонен алкил с 2 до 7 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с фенил, който от своя страна може да е заместен с флуор, хлор, бром, нитро, циано, с линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми,
R2 означава водород, хидрокси, азидо или означава линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми или група с формула
-O-SOo-Rs, където
R5 означава линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми или фенил, R3 означава водород
или
R/> и R3 заедно образуваш радикал с формула =О,
R4 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми, и
А означава радикал с формула
или линеен или разклонен алкил с до 18 въглеродни атоми, или циклопропил, циклопентил, циклохептил, или фенил, които евентуално са 2-кратно еднакво или различно заместени с флуор, хлор, бром, карбоксил, нитро, хидрокси или с линеен или разклонен алкил, алкоксикарбонил или алкокси съответно с до 3 въглеродни атоми, които от своя страна могат да бъдат заместени с фенил, и/или циклите са евентуално заместени с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с линеен или разклонен алкокси с до 3 въглеродни атоми, и техните тавтомери и соли.
Освен това е открит метод за получаване на съединенията с обща формула (I) съгласно изобретението, който се характеризира с това, че най-напред съединения с обща формула (II)
(П) където
Rl, R2, R3 и R4 имат по-горе дадените значения, чрез взаимодействие със съединения с обща формула (III) • · • ·
А-С0-С1 (III), където А има по-горе дадените значения, се превръщат в инертни разтворители и в присъствие на база в съединения с обща формула (IV),
(IV) където
A, R|, R2, R3 и R4 имат по-горе дадените значения, в един втори етап се циклизират В инертни разтворители и В присъствие на база, и чрез ацилиране, окисление и/или азидно заместване се вкарват заместителите Ri, Ro, R3 и R4 и се получават съответно производни.
Методът съгласно изобретението може да се обясни поподробно със следната реакционна схема:
ОН
Nall Till
--------------->или пиридин. DMAP.
толуол • · • · · ·
CO-HN
OH
KoCO3 или NaOH
---------------------->.
CH3OH, H2O
За първия eman на метода са подходящи органични разтворители, които не се променят при реакционните условия. Предпочитат се етери като, например, диетилетер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолмоно- или диметилетер, халогеновъглеводороди като ди-, три- или тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен, етилацетат, толуол, ацетонитрил, хексаметилфосфорилтриамид, пиридин и ацетон. Възможно е, разбира се, да се използват смеси от разтворители. Особено се предпочитат тетрахидрофуран, толуол или пиридин.
Като бази обикновено са подходящи хидриди или а.жохолати на алкални метали като, например, натриев хидрид или калиев третбутилат, или циклични амини като, например, пиперидин, пиридин, диметиламинопиридин или СщСц-алкиламини като, например, триетиламин. Предпочитат се натриев хидрид, пиридин или диметиламинопиридин.
Обикновено базата се внася в количества от 1 mol go 4 mol, предимно от 1.2 mol go 3 mol, отнесени съответно към 1 mol от съединенията с обща формула (II).
Реакционната температура обикновено може да се варира в пошироки граници. Работи се обикновено в диапазон от -20°С до 200°С, предимно от 0°С до 25°С.
В един вариант реакцията се провежда в пиридин, към който е добавено каталитично количество DMAP. Евентуално може да се добави и толуол.
Като разтворители за циклизацията са подходящи обичайните органични разтворители. Към тях спадат предимно алкохоли като метанол, етанол, пропанол, изопропанол или бутанол, или етери като тетрахидрофуран или диоксан, или диметилформамид или диметилсулфоксид. Особено се предпочитат алкохоли като метанол, етанол, пропанол или изопропанол. Също така е възможно да се използват и смеси от споменатите разтворители.
Като бази за циклизацията са подходящи обикновените неорганични бази. Към тях спадат предимно хидроксиди на алкални и алкалоземни метали като, например, натриев хидроксид, калиев хидроксид или бариев хидроксид, или карбонати на алкалните метали като натриев или калиев карбонат или натриев бикарбонат, или алкохолати на алкалните метали като натриев метанолат, натриев етанолат, калиев метанолат или калиев трет-бутанолат. Особено предпочитани са калиев карбонат или натриев хидроксид.
При провеждане на циклизацията базата обикновено се вкарва в количества от 2 до 6 mol, предимно от 3 до 5 mol, отнесено към 1 mol от съединенията с формула (IV).
Циклизацията обикновено се провежда в температурен диапазон от 0°С до 160°С, предимно при температурата на кипене на съответния разтворител.
Циклизацията се провежда обикновено при нормално налягане. Възможно е обаче методът да се провежда и при повишено или понижено налягане (напр. в диапазона от 0.5 до 5 bar).
Реакцията е алкилсулфонилхлоридите протича, изхождайки от съответните свободни хидроксилни съединения, в един от горе изброените разтворители и една от базите, предимно с дихлорометан и триетиламин, в температурен диапазон от -20°С до + 20°С, предимно 0°С, и нормално на.чягане.
Въвеждането на азидния радикал се извършва чрез взаимодействие на съответните съединения, заместени с а.жилеулфонилокси, е натриев азид в един от по-горе изброените разтворители, предимно диметилформамид, в температурен диапазон от 50°С до + 120°С, предимно 100°С, и нормално налягане.
Кетоните се получават по известни методи (окисление по Swern), изхождайки от съответните хидроксилни съединения.
Енантиомерно чистите съединения се получават по обичайните методи, например чрез хроматография на рацемичните съединения с обща формула (I) върху хирални фази.
Съединенията с обща формула (III) са известни.
Съединенията с обща формула (IV) са в по-голямата част нови и могат де се получат, например, както е описано по-горе.
Съединенията с обща формула (II) са в по-голямата част нови и могат де си получат, например, като 2-амино-2-цианоацетамид с формула (V) взаимодейства със съединения с обща формула (VI)
(V) • · • <* ·· · · · · ··· •» · · · · ···· • · · · · · · ··· · ·
(VI) където
Rp R2, R3 u R4 имат по-горе дадените значения, в инертни разтворители, в присъствие на триетил-ортоформиат.
Като разтворители за отделните етапи на метода са подходящи обичайните органични разтворители, които при реакционните условия не се променят. Към тях спадат предимно етери като диетилетер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер, или въглеводороди като бензол, толуол, ксилол, хексан, циклохексан, или нефтени фракции, или халогеновъглеводороди като дихлорометан, или етилацетат, диметилформамид, хексаметилфосфорилтриамид, ацетонитрил, ацетон или диметоксиетан. Също така е възможно да се използват смеси от споменатите разтворители. Особено се предпочита ацетонитрил.
Методът, съгласно изобретението, се провежда обикновено в температурен интервал от 0°С до +180°С, предимно от +30°С до + 150°С.
Етапите на метода , съгласно изобретението, обикновено се провеждат при нормално налягане. Възможно е обаче да се работи и при повишено или понижено налягане (напр. в областта от 0.5 до 5 bar).
Съединението е формула (V) е известно [сравни Logemann, G.Show, Chemistry and Industry, 1980 (13), 541-542].
• · • ·· ·· · ·· ··· · · · · · · • ·· · · · · ···· « · ··· · · · ···· ·
Амините с обща формула (VI) са отчасти известни или нови и тогава могат да се получат по известни методи [сравни L.R.Krepski и др., Synthesis, 1986, 301-303].
Съединенията, съгласно изобретението, с обща формула (I) показват един неочакван ценен фармакологичен спектър на действие.
Те инхибират една или няколко от c-GMP метаболизиращите фосфодиестерази (PDE I, PDE II и PDE V). Това води до диференцирано повишаване на c-GMP. Повишаване на нивото на сGMP може да доведе до антитромботично, вазодилаторно и/или антиаритмично действие. Селективността се определя и от разпределението на изоензимите в тъканта.
Освен това съединенията съгласно изобретението подсилват действието на вещества, като например EDRF (произхождащ от ендотела релаксиращ фактор) и ANP (атриални натриуретични пептиди), които повишават нивото на cGMP.
Затова те могат да се влагат в лекарства за лечение на възпалителни заболявания, като например астма, възпалителни дерматози, за лечение на високо кръвно налягане, устойчива и неустойчива ангина, заболявания на периферните и сърдечните съдове, аритмии, за лечение на тромбоемболични заболявания и исхемии като миокарден инфаркт, мозъчен удар, временни и исхемични атаки, Angina pectoris, нарушения на периферното оросяване, предотвратяване на повторни стенози след тромболизна терапия, перкутанни транслуминални ангиопластии (РТА) и байпас, перкутанни транслуминални коронарни ангиопластии (РТСА), байпас, септичен шок и болести на урогениталната система, като например хипертрофия на простатата, импотентност и инконтиненция.
• · · · · · · · ♦ · • ··· · · · «··· ♦
Активност на фосфодиестеразите (PDE)
PDE II, която се стимулира от c-GMP, PDE Ш, потискана от c-GMP, и сАМР специфичната PDE IV се изолират или от миокард на свиня или от миокард на говедо. PDE I, която се стимулира от Са-калмодулин, се изолира от аорта на свиня или от мозък на свиня. c-GMP специфичната PDE V се изолира от тънко черво на свиня, от аорта на свиня и/или от човешки кръвни плочки. Пречистването се провежда с анионна обменна хроматография върху MonoQ^ Pharmacia, по метода на М. Hoey и Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990).
Определянето на ензимната активност се извършва с проба от 100 μΐ в 20 тМ буфер от Tris/HCl с pH 7.5, която съдържа 5 тМ MgCb, 0.1 mg/ml албумин от говежди серум и или 800 Bq 3НсАМР, или TlcGMP. Крайната концентрация на съответните нуклеотиди е 10’6 mol/Ι. Реакцията се стартира чрез прибавяне на ензима, количеството ензим се измерва така, че за 30 min инкубационно време да взаимодейства 50 % от субстрата. За да се изследва PDE II, която се стимулира от cGMP, като субстрат се използва Ί кЛМР и към пробата се прибавят 10 ’ Mol/Ι небелязан cGMP. За да се тества Са-калмодулин-зависимата PDE I, към реакционната проба се прибавят още CaGE 1 μΜ и калмодулин 0.1 μΜ. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 100 μΐ ацетонитрил, който съдържа 1 тМ сАМР и 1 тМ АМР. 100 μΐ от реакционната проба се разделят с високоразделителна течна хроматография и разделените продукти ''Online” се определят количествено с поточен сцинтилационен брояч. Измерва се концентрацията на веществото, при която реакционната скорост намалява с 50%.
Инхибиране на. фосфодиестерази in vitro
Пример No. j PDE I ICs„ [μΜ] PDE II IC5o [μΜ] PDE V IC5o [μΜ]
1 5 10 3 50
I 8 40 2
1 14 4 0.6 0.3
J 20 1 0.4 1
1 ' ~ Os- ί 25 Ii 3 0.1 10
Съединенията се изследват за антихипертензивна активност върху свиня под наркоза.
Антихипертензивната активност се измерва след интравенозно прилагане върху SHR-плъхове.
За определяне на цикличните нуклеотиди, сърцето и аортата се изваждат и непосредствено след това се подлагат на дълбоко замразяване. Пробите се пулверизират под течен N2, екстрахират се със 70% етанол и съдържанието на cGMP и сАМР се определя с търговски радиоимунологичен кит (Aniersham).
Действието, предизвикващо ерекция, се изследва върху зайци под наркоза. (C.G. Stief et al. World Journal Urology 1990, 233-236).
Веществата се прилагат в дозировки от 0.1 до 10 mg/kg директно в Corpus cavernosum, интрадуоденално, ректално, орално, транедермално или интравенозно.
Новите активни вещества могат да се приготвят по познат начин в обичайните форми като таблетки, дражета, хапчета, гранули, аерозоли, сиропи, емулсии, суспензии и разтвори при използване на инертен, нетоксичен, подходящ за фармацевтични цели носител или разтворител. Терапевтично ефективното съединение трябва да бъде съответно в концентрация от 0.5 до 90% • ·· ·· · ·· ·· ··· · · ··· · ·· • ·· · 4 · · ···· ·· ··· · · · · · · · * ··· ··· · · · • · · _Я · ·· ··· ·· ··
1з (тегловни) от цялата смес, т. е. в количества, достатъчни за достигане на посочения обхват на дозиране.
формите се получават например чрез смесване на активните вещества е разтворители и/или носители, евентуално при използване на емулгатори и/или диспергатори, при което в случай на използване например на вода като разредител, като спомагателни разтворители могат да се използват евентуално органични разтворители.
Прилагането се извършва по обичаен начин, предимно орално, парентерално, трансдермално, през езика или интравенозно.
При интравенозното прилагане обикновено е целесъобразно подаването на количества от 0.01 до 10 mg/kg, предимно около 0.1 до 10 mg/kg телесно тегло за постигане на ефикасни резултати.
Въпреки това, понякога може да се наложи отклонение от посочените количества и то в зависимост от телесното тегло, респективно от начина на прилагане, от индивидуалната реакция към лекарството, от вида на лекарствената форма и от момента, респективно интервала на подаването му. Така в някои случай, може да е задоволително използването на по-малки от посочените минимални количества, докато в други случай трябва да се превиши посочената горна граница. В случай на прилагане на по-големи количества е препоръчително, те да се разпределят в повече единични дози за деня.
Примери за изпълнение на изобретението Изходни съединения
Обща инструкция за синтез на 1-заместените 5-ациламиноилшдазол4-карбоксамиди (формула IV)
Метод А:
mmol 1-заместен 5-аминоимпдазол-4-карбоксамид и 15 mmol (60%-на дисперсия в минерално масло) NaH (съотв. 30 mmol NaH, ако • · ··· ·· ·· ··· ·· ··
R-2 означава хидроксигрупа) се разбъркват в 50 ml абе. THF в продължение на 3 часа при 20°С (трудноразтворими имидазоли се загряват на обратен хладник до 3 часа). При 20°С се прибавят на капки 2.5 ml абе. TIIF и се бърка през нощта при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум в ротационен изпарител., остатъкът се разтваря в 50 ml етилацетат и се екстрахира с 50 ml вода. Органичната фаза се отделя, суши се с ИазЗОд и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез прекристализация или бърза хроматография.
Метод Б:
mmol 1-заместен 5-аминоимидазол-4-карбоксамид се разтварят в 20 ml сух пиридин. След прибавяне на 50 mg 4диметиламинопиридин (DMAP) се добавят на капки 11 mmol киселинен хлорид (съотв. 22 mmol, ако Ro означава хидроксигрупа) при 20°С (твърди киселинни хлориди се разтварят в малко абе. толуол). Бърка се 1 час при 20°С, в някои случаи е необходимо 1-2 часово загряване до 50<JC (DC-контрол). Пробата се изсипва в 100 ml ледена вода и се екстрахира 3 пъти с по 50 ml етилацетат. Обединените етилацетатни фази се промиват 2 пъти с 1 п разтвор на НС1, сушат се над Na2SO4 и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез прекристализация или бърза хроматография.
По тези два метода се получават изброените в таблица I 1заместени 5-ациламиноимидазол-4-карбоксамиди:
Таблица I:
Пр. No. A r4 R2 R1 Ме- тод Добив (% от теор.) Rf )
I -CH3 СНз 0 А ~О (Ή; п-хексил А 33 0. 40
π -С(СНз)з СНз о А -O С(СН3)з п-хексил А 28 0. 45
III -n-C17H35 СНз о А.. -О С 17Н35 п-хексил Б 50 0. 48
μν ί ί ϊ ί -СбН5 СНз о А о qh5 п-хексил А 19 0. 39
V 1 -4-а-с6н5 сн3 0 .1 -θ Ά' '5 I. 1} 'а п-хексил А 15 0. 40 1 !
• ·
• · · · · • · · · · · ·
Пр. No. A R4 r2 Ri Me- mog Добив (% om meop.) Rf'
XIV X H H -CH2.CH2CH2—) Б 38. 7
XV -( У-no2 H H -CH2CH2CH2—> Б 15. 7
XVI ύ \ —( У-ОМе H H -СН2СН2СН2—( ) Б 18.3
XVII ОМе t____/ H Г II -ai-.cH.CH·. -/ \ ‘ 4__/ Б 44. 7
χνιπ MeO X H H -ch2ch2ch2—/ ) Б 1 I
XIX H H -CH ,CH2CIE—/ 4 ‘ 2 ‘ /! Б 48 i
XX —/ 2—c II H -хЖгСН.СнА-') X:___// Б 34. 8 j i
XXI 6O,Me H ... ..... ... H -сн.сн2сн2—( 5 ‘ 2 l / Б 14. 5
XXII —/ '*/—CO2Me H H -ch2ch2ch2—ς \ Б 11. 4
XXIII ( / II H -CH2CH2CH2--( \ V.____./ Б 28. 7
COjMe . ... ... J
Пр. No. А r4 r2 Ri Ме- тод Добив (% от теор.) Rf ' !
XXIV ОМе -( VoMe Η и -снпсн.сн,—7 '5 - “ / Б 11.7
XXV хх> Η Η ~СН?СН,СН'.—\ \__// Б μ.„ ....... j
XXVI Η Η <Н,СН,СН,-Ч \ \ F Б
XXVII ! 1 1 . -----( >—Br Η Η -сн 2СН ,сн г — Б 45 0.41
* Елуент: СН2С12/МеОН 10:1
Примери за получаване
Обща инструкция за синтез на 2,9-дизаместени пурин-6-они (формула I)
Метод А:
mmol 1-заместен 5-ациламиноимидазол-4-карбоксамид и 5 mmol калиев карбонат се варят в 20 ml етанол и 10 ml вода през нощта под обратен хладник. Разтворителят се изпарява под вакуум, остатъкът се разтваря в 20 ml етилацетат и се екстрахира с наситен разтвор на NaCl. Органичната фаза се отделя, суши се над Na2SO4 и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез прекристализация или бърза хроматография.
Метод Б: (аналогично на ЕР 0526 004) mmol 1-заместен 5-ациламиноимидазол-4-карбоксамид, 5 mmol калиев карбонат и 1 ml 30%-ен разтвор на ЕЬСЪ се варят в 10 ml вода и 10 ml етанол през нощта под обратен хладник (DCконтрол). По-нататъшната обработка се извършва аналогично на инструкция А.
По тези два метода се получават изброените в таблица 1 2,9дизаместени пурин-6-они:
• · • ·
CO ГГ) cn Μ IT) co Г-
Π I и r 4 1—< r \ k> 1 Ю υ
Ч>' 1 Д 1 1
d, Q
C'Z. Γ-1 co •'J ΙΖΊ \O r- 00
r<i гч
Точка и Ο CN SO r—i u o CS Ή ГЧ U o ТГ oo vH υ ο £ τ—1 0.38 Τ“Η Tf Ο
CD Ю a — 0 Он ГЛ QO O'
Ο jti ο TJ o -t ο\ co τΓ
ί-- В ’t ’t· CC «t ’f
ώ ο •S ε ι < < < < < <
τΗ ί J 1 ζΓ Ζ Γυ 5 ί Ί Τ ζ υ. S* C J Χγ;·' ώ' Ζ S '-•ж 1 ζΓ 4 ζ 5 1 9<J I δ 8 r 0 X <Λ pE
ς< |Ρ4 h* ΜΗ ΗΗ h-Lf ffi Д мн ΜΗ
-Г & Κ и Д >-7 Ι-Η
1 ί < !Ο\ 9 Η S 1 f 1 ί ν ν I
Ε ό jtcz ο τΉ : ι· ι '4 1 Г-) Τ-—ί Ί-И ’it
• ·
2 0 ю о § 36 49.3 41.7 48.9 32.5
Метод < 1 V < 1 V А <
р? А | Ч.- ! Ч Ш ί Ш i зГ г; Ч 1 Ч· 5 ! 5 R j ' ί j i ο δ ч :£ μΤ ί 7 1
0'1 С£ Η Η ) н-Ч
0, 0 ii 1 17о 1 о Г i ОО ! о
С Z 1 ~ ^-1 ’-Н i ”” !
• · оч
к υ о
и д
<Ц
δ е g < 33 ех (разл.)
Точка V ', ч> 0 00 оч Т-Ч и 0 <<) co 04 и с го 04 и 0 LT; Ch υ c ГД 00 I—(
сс В д о qJ |Ю о] н-ч —- Н 'T-ι Έ co 04 Ch 04 чО ТГ rH u CO 40 04 or
бош -opj г < - ......- < < < <
V ί% Τ' f J ί 6 J 1 0
1 0 0 гс Q □? Й
tj 0 рч x «j
' ?J й s e
с?
гч ι-Ц гн й Й Й
& Г й Ηκ Uh Й Й
нн Uh С4 \о д л Π'Ί κ С<1 ο и / s % ? O J. Γ1 O O H
V Ί A Ύ V
< т
с- 6 й Z Г-Н ГД 04 04 co 04 Of- 04 Ю) 04
IT) c- ro
' ο -Ct O\ Ю
ί ro r-H r—1
CD g
Ρ o Q-
<Ο O rH r-
ο η υ r-l t-H co '7Λ
E τΓ co co
! 1 cd
0 6 < < <
1 f c Ύ' !! ! 'f . i j Ύ
X u ггГ ‘4 4
!T ъ IT
У rJ g,
δ δ δ
_u 1
ρ!
*r< hh kH
co h-H Λ
Ρί
’Tt 1 K
pi
ί V s
C. ] Λ
r? 1 F o LJ j
fi 0 γ C1
< Ϊ i
i X i
26 27 00 ro
• ·
• · • · • · ·
Пример 29
9-(2-метансулфонилокси-3-нонил)-2-циклохексилпурин-6-он
0.36 g (1 mmol) 9-(2-хидрокси-3-нонил)-2-циклохексилпурин-6-он (пример 6) и 0.3 ml триетиламин се бъркат в 5 ml абе. CHoCl? при 0° С. След това се прибавя на капки 0.1 ml метансулфонилхлорид, разтворен в 2.5 ml абе. CH2CI2. След 30 мин, при 0°С се екстрахира с 10 ml наситен разтвор на NaHCOg, 10 ml 2 п разтвор на НС1 и с 10 ml наситен разтвор на ИаНСОз. Органичната фаза се суши над Na2SO4, разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография с елуент етилацетат/СНоСЬ/СНзОН 10:1.
Добив: 0.198 g (45.2%)
Rf = 0.52 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Пример 30 9-(2-метансулфонил-6-фенил-3-хексил)-2-циклохексилпурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 29 като се изходи от 9-(2-хидрокси-6фенил-3-хексил)-2-циклохексилпурин-6-он (пример 8).
• · · · • · · · • · · · · • · · · ·
Добив: 89.7%
Rf = 0.5 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Пример 31
9-(2-азидо-3-нонил)-2-циклохексилпурин-6-он
з
0.381 g (0.87 mmol) 9-(2-мстансулфонилокси-3-нонил)-2циклохексилпурин-6-он (пример 29) и 0.113 g (1.74 mmol) натриев азид се бъркат през нощта в 5 ml абе. DMF при 100°С. Охлажда се до 20°С, смесва се с 30 ml етилацетат и се мие 2 пъти е по 50 ml вода и 1 път с 50 ml наситен разтвор на NaCl. След сушене над Na2SO4 , разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография е елуент СН2С12/СН3ОН 30:1.
Rf - 0.55 (СН2С12/СН3ОН 10:1) Добив: 0.311 g (92.8%)
Пример 32 9-(2-азидо-6-фенил-3-хексил)-2-циклохексилпурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 31 като се изходи от 9-(2• ·· · · · · «··· ·· ··· · · · · · · · · ** *’* ** ** метансулфонилокси-6-фенил-3-хексил)-2-циклохексилпурин-6-он (пример 30).
Добив: 0.372 g (78.2%)
Rf = 0.54 (СН2С12/СН3ОН 10:1)
Пример 33
9- (2-оксо- 3-нонил)- 2-циклохексилпурин-6- он
Към 0.15 ml оксалилхлорид в 5 ml абе. СН2С12 се прибавят на капки при -60°С 0.2 ml абе. DMSO в 3 ml абе. СН2С12 и след това се бърка 20 мин. при -60°С. След това се прибавят бавно на капки 540 mg (1.5 mmol) 9-(2-хидрокси-3-нонил)-2-циклохексилпурин-6-он (пример 6) в 3 ml СН2С12 и след това се бърка 1 час при -60°С. Към този разтвор се прибавя на капки 1 ml триетиламин в 3 ml СН2С12. Оставя се да се охлади до стайна температура, прибавят се 7 ml вода и органичната фаза се отделя. Органичната фаза се мие с 10 ml 2 п НС1 и 10 ml наситен разтвор на NaCl, суши се над Na2SO4 и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография с елуент СН2С12/СН3ОН 40:1.
Добив: 0.416 g (77.4%)
Rf = 0.47 (СН2С12/СН3ОН 10:1)
Пример 34 9-(2-оксо-6-фенил-3-хексил)-2-циклохексилпурин-6-он • · ·· · · · · · • · · · · • · · · · * А(Г* *·’’ ·
Заглавното съединение се получава инструкцията от пример 33 като се изходи οι фенил-3-нонил)-2-циклохексилпурин-6-он (пример 8). Rf = 0.48 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Добив: 48.8% аналогично на
9-(2-хидрокси-6-

Claims (10)

1. 2,9-дизаместени пурин-6-они с обща формула (I), (I) където
R ] означава линеен или разклонен алкил с 2 до 10 въглеродни атоми, които евентуално е заместен с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген, нитро, циано или с линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми,
ГО означава водород, хидрокси, азидо или линеен или разклонен алкил е до 6 въглеродни атоми, или означава група с формула -O-SChRs, където
R5 означава линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми или фенил,
R3 означава водород, или
R2 и R3 заедно образуват радикал с формула =О,
R4 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, и
А означава радикал с формула или линеен или разклонен алкил с до 20 въглеродни атоми, или циклоалкил c 3 go 7 въглеродни атоми или фенил, които евентуално са 2-кратно еднакво или различно заместени с халоген, карбоксил, трифлуорометил, нитро, циано или с линеен или разклонен алкил, алкоксикарбонил или алкокси съответно с до 5 въглеродни атоми, които от своя страна могат да бъдат заместени с фенил, и/или циклите са евентуално заместени с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с линеен или разклонен алкокси с до 5 въглеродни атоми, и техните тавтомери и соли.
2. 2,9-дизаместени пурин-6-они с формула съгласно претенция 1, където
R1 означава линеен или разклонен алкил с 2 до 8 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с фенил, който от своя страна може да е заместен с флуор, хлор, бром, нитро, циано или с линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R2 означава водород, хидрокси, азидо или означава линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми или група с формула -O-SO2-R5, където
R$ означава линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми или фенил, R3 означава водород или
R2 и R3 заедно образуват радикал с формула =О,
R4 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми, и
А означава радикал с формула или линеен или разклонен алкил с до 19 въглеродни атоми.
или циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклохепгпил, или фенил, които евентуално са 2-кратно еднакво или различно заместени е флуор, хлор, бром, карбоксил, нитро, хидрокси или с линеен или разклонен алкил, алкоксикарбонил или алкокси съответно е до 4 въглеродни атоми, които от своя страна могат да бъдат заместени с фенил, и/или циклите са евентуално заместени е фенил, които от своя страна може да бъде заместен с линеен или разклонен алкокси с до 4 въглеродни атоми, и техните тавтомери и соли.
3. 2,9-дизаместени пурин-6-они с формула съгласно претенция 1, където
R1 означава линеен или разклонен алкил с 2 до 7 въглеродни атоми, които евентуално е заместен с фенил, който от своя страна може да е заместен с флуор, хлор, бром, нитро, циано, с линеен или разклонен алкил е до 3 въглеродни атоми,
R2 означава водород, хидрокси, азидо или означава линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми или група с формула
-O-SO2-R5, където
R5 означава линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми или фенил, R3 означава водород или
R2 и R3 заедно образуват радикал с формула =О,
R4 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми, и
А означава радикал с формула или линеен или разклонен алкил с до 18 въглеродни атоми, или циклопропил, циклопешпил, циклохептил, или фенил, които евентуално са 2-кратно еднакво или различно заместени с флуор, хлор, бром, карбоксил, нитро, хидрокси или с линеен или разклонен алкил, алкоксикарбонил или алкокси съответно с до 3 въглеродни атоми, които от своя страна могат да бъдат заместени с фенил, и/или циклите са евентуално заместени с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с линеен или разклонен алкокси с до 3 въглеродни атоми, и техните тавтомери и соли.
4. 2,9-дизаместени пурин-6-они съгласно претенция 1 до 3 за терапевтично приложение
5. Метод за получаване на 2,9-дизаместени пурин-6-они съгласно претенция 1 до 3, характеризиращ се с това, че първо съединения с обща формула (II) (II) където
Rj, Ro, R3 и R4 имат по-горе дадените значения, чрез взаимодействие със съединения с обща формула (III)
А-СО-С1 (ΠΙ), където А има по-горе дадените значения, се превръщат в инертни разтворители и в присъствие на база в съединения с обща формула (IV), • · • · (IV) където
A, Ri, R2, R3 u R4 имат по-горе дадените значения,
В един втори етап се циклизират в инертни разтворители и в присъствие на база, и чрез ацилиране, окисление и/или азидно заместване се вкарват з аместителите R|, R?, R3 и R4 и се получават съответно производни.
6. Лекарствени средства, съдържащи 2,9-дизаместени пурин-6они съгласно претенция 1 до 3.
7. Лекарствени средства съгласно претенция 6 за лечение на възпалителни заболявания, тромбоемболични заболявания, както и на сърдечни заболявания и заболявания на кръвообращението.
8. Приложение на 2,9-дизаместени пурпн-6-онп съгласно претенция 1 до 3 за получаване на лекарствени средства.
9. Приложение съгласно претенция 8 за получаване на лекарствени средства за лечение на възпалителни заболявания, тромбоемболични заболявания, както и на сърдечни заболявания и заболявания на кръвообращението.
10. Лекарствени средства съгласно претенция 6 до 7 за лечение на импотентност.
BG100292A 1995-01-19 1996-01-18 2,9-дизаместени пурин-6-они BG61728B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19501482A DE19501482A1 (de) 1995-01-19 1995-01-19 2,9-disubstituierte Purin-6-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100292A true BG100292A (bg) 1996-07-31
BG61728B1 BG61728B1 (bg) 1998-04-30

Family

ID=7751830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100292A BG61728B1 (bg) 1995-01-19 1996-01-18 2,9-дизаместени пурин-6-они

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5861404A (bg)
EP (1) EP0722944A1 (bg)
JP (1) JPH08231545A (bg)
KR (1) KR960029334A (bg)
CN (1) CN1135485A (bg)
AR (1) AR002953A1 (bg)
AU (1) AU4097996A (bg)
BG (1) BG61728B1 (bg)
BR (1) BR9600147A (bg)
CA (1) CA2167353A1 (bg)
CO (1) CO4700523A1 (bg)
CZ (1) CZ16696A3 (bg)
DE (1) DE19501482A1 (bg)
EE (1) EE9600018A (bg)
FI (1) FI960225A (bg)
HR (1) HRP960007A2 (bg)
HU (1) HUP9600106A3 (bg)
IL (1) IL116769A (bg)
MA (1) MA23778A1 (bg)
NO (1) NO960223L (bg)
NZ (1) NZ280830A (bg)
PE (1) PE64996A1 (bg)
PL (1) PL312354A1 (bg)
SG (1) SG50401A1 (bg)
SK (1) SK8096A3 (bg)
SV (1) SV1996000006A (bg)
TN (2) TNSN96007A1 (bg)
TR (1) TR199600028A2 (bg)
TW (1) TW314519B (bg)
YU (1) YU1396A (bg)
ZA (1) ZA96398B (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19529102A1 (de) * 1995-08-08 1997-02-13 Kummer Horst Dieter Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Harnblasenerkrankungen
US5824669A (en) * 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
USRE37234E1 (en) 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5958926A (en) 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
EP0999211A4 (en) * 1997-07-15 2001-09-19 Japan Energy Corp PURINE DERIVATIVES AND THEIR MEDICINAL APPLICATION
CA2309350C (en) 1997-11-12 2007-04-03 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivatives and medicaments comprising the same as active ingredient
EP1054012B1 (en) * 1998-01-05 2003-06-11 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
EP1178046B1 (en) * 1999-05-11 2003-11-19 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof
GB9924020D0 (en) 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
NZ524572A (en) * 2000-09-06 2004-08-27 Tanabe Seiyaku Co Oral compositions comprising phosphodiesterase inhibitors ( PDE inhibitor )and an acidic substance such as fumaric acid with improved drug efficacy due to decrease solubility in neutral and alkaline regions
KR100750554B1 (ko) * 2001-02-15 2007-08-20 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 구강 내 속붕괴성 정제
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
CN102742513A (zh) * 2012-07-17 2012-10-24 南京熊猫机电制造有限公司 一种喂食栏装置
MX2016014384A (es) 2014-06-23 2017-01-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad del higado o una anormalidad en la funcion del higado.
US11198699B2 (en) 2019-04-02 2021-12-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4451478A (en) * 1982-03-12 1984-05-29 Newport Pharmaceuticals International, Inc. Imidazole compounds
IL76546A (en) * 1984-10-12 1988-12-30 Warner Lambert Co 9-(heteroarylalkyl)-6-purine(thi)one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9213623D0 (en) * 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9600106A3 (en) 1998-04-28
PE64996A1 (es) 1997-03-09
BG61728B1 (bg) 1998-04-30
DE19501482A1 (de) 1996-07-25
CA2167353A1 (en) 1996-07-20
AU4097996A (en) 1996-07-25
FI960225A (fi) 1996-07-20
SV1996000006A (es) 1996-10-29
CZ16696A3 (en) 1996-08-14
EE9600018A (et) 1996-08-15
CO4700523A1 (es) 1998-12-29
NO960223L (no) 1996-07-22
HU9600106D0 (en) 1996-03-28
SK8096A3 (en) 1996-08-07
JPH08231545A (ja) 1996-09-10
TR199600028A2 (tr) 1996-08-21
FI960225A0 (fi) 1996-01-17
AR002953A1 (es) 1998-05-27
NZ280830A (en) 1998-04-27
TNSN96006A1 (fr) 2005-03-15
NO960223D0 (no) 1996-01-18
CN1135485A (zh) 1996-11-13
ZA96398B (en) 1996-08-28
YU1396A (sh) 1999-03-04
SG50401A1 (en) 1998-07-20
KR960029334A (ko) 1996-08-17
BR9600147A (pt) 1998-01-06
EP0722944A1 (de) 1996-07-24
TNSN96007A1 (fr) 2005-03-15
US5861404A (en) 1999-01-19
HUP9600106A2 (en) 1997-05-28
PL312354A1 (en) 1996-07-22
HRP960007A2 (en) 1998-02-28
IL116769A0 (en) 1996-05-14
MA23778A1 (fr) 1996-10-01
TW314519B (bg) 1997-09-01
IL116769A (en) 1998-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100292A (bg) 2,9-дизаместени пурин-6-они
AU704102B2 (en) 2,8-disubstituted quinazolinones
US5981527A (en) Cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors
KR101491938B1 (ko) Ｉｐ 수용체 효능제 헤테로시클릭 화합물
AU720305B2 (en) Purin-6-one derivatives
KR20000076124A (ko) 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-ｄ]-피리미디논 유도체
WO1994005661A1 (en) Pyridopyrimidinone antianginal agents
CZ374992A3 (en) Polycyclic guanine derivatives
EP1799689A1 (en) Furazano `3, 4-b ! pyrazynes and their use as anti-tumor agents
KR20090106633A (ko) ＰＤＥ5 억제제로서 유용한 6-벤질-2,3,4,7-테트라히드로-인돌로[2,3-ｃ]퀴놀린 화합물
BG100291A (bg) 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они
WO2007039580A1 (en) Imidazolyl-substituted benzophenone compounds
JPH04221384A (ja) 選択的アデノシン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト
KR20060092220A (ko) 유도성 ｎｏ-신타아제 저해제로서의 이미다조피리딘 유도체
US6949652B2 (en) Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine
CN110627795A (zh) 磷酸二酯酶抑制剂及其用途
EP2885297B1 (fr) Pyrido[3,2-d]pyrimidines trisubstituées, leurs procédés de préparation et leurs utilisations en thérapeutique
JP3295149B2 (ja) ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
WO1999043679A1 (fr) Derives d&#39;imidazoquinazoline
KR20030065519A (ko) 신규 피리딘 치환 피라졸로피리딘 유도체
JPH11269071A (ja) 糸球体疾患の予防及び治療剤
DE102004060752A1 (de) Hetaryloxy-substituierte Phenylaminopyrimidine