JPH08231545A - ２，９−ジ置換プリン−６−オン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ホスホジエステラーゼを阻害して薬理学的作
用を示す、特に炎症、血栓塞栓症及び心臓血管病、なら
びに尿生殖器系の疾患の処置のための薬剤における活性
化合物として有用な化合物を提供すること。 【解決手段】 本発明は、一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は場合により置換されていることができる
アルキルを示し、Ｒ²は水素、ヒドロキシル、アジド、
アルキル又は式−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ⁵の基を示し、Ｒ³は水素
を示すか、あるいはＲ²及びＲ³は一緒になって式＝Ｏの
基を形成し、Ｒ⁴は水素又はアルキルを示し、Ａは式 【化２】 の基、アルキル、シクロアルキル又は場合により置換さ
れていることができるフェニルを示す］の２，９−ジ置
換プリン−６−オン類を提供する。この化合物は対応し
て置換されたアミノイミダゾール類を第１段階でアシル
化し、次いで生成物をプリンに環化することにより製造
することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は２，９−ジ置換プリン−６−オン
類、それらの製造法及び、特に炎症、血栓塞栓症及び心
臓血管病、ならびに尿生殖器系の疾患の処置のための薬
剤におけるそれらの利用に関する。

【０００２】いくつかの２−フェニル−置換６Ｈ−プリ
ン−６−オン類は公開文献から既知である。Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｓｃｉ．，７４（１０），１０８２−８５，１９
８５及びＪ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．１９（１），３
３−４０，１９８２。

【０００３】さらに１Ｈ−９−メチル−置換プリン類及
びオキサゾロピリミジン類は記載されている［これに関
し、Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ．８（４），２６−
８，１９７４及びＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａ
ｐ．４３（１２），３５０９−１３（１９７０）を参
照］。

【０００４】さらに９−置換ヒポキサンチン類はＪＰ
４７ ０２１ ４３４から既知である。

【０００５】さらに、植物成長への調節作用を有するプ
リン誘導体及び抗−ライノウィルス作用を有する２−置
換９−（４−メチルベンジル）−９Ｈ−プリン類は既知
である［Ｅｇｙｐｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．Ｄａｔ
ａ １９９０，３３（３），２４３−５３，１９９１及
びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（１），２１８−２４，
１９８９を参照］。

【０００６】ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥｓ）は、
分子内ｃＧＭＰ及びｃＡＭＰ量の調節において必須の役
割を果す。今日までに記載されているホスホジエステラ
ーゼアイソエンザイム群ＰＤＥ ＩからＰＤＥ Ｖの中
で［Ｂｅａｖｏ ａｎｄ Ｒｅｉｆｓｎｙｄｅｒに従う
命名法（Ｂｅａｖｏ，Ｊ．Ａ．ａｎｄ Ｒｅｉｆｓｎｙ
ｄｅｒ，Ｄ．Ｈ．：Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｓｃｉ １１，１５０−１５５（１９９０）を
参照）］、Ｃａ−カルモジュリン−活性化ＰＤＥ Ｉ、
ｃＧＭＰ−刺激可能ＰＤＥ ＩＩ及びｃＧＭＰ−特異的
ＰＤＥ ＶがｃＧＭＰの代謝を本質的に担う。これらの
ｃＧＭＰ−代謝ＰＤＥ類の組織における分布が異なるの
で、対応するアイソエンザイムの組織分布に依存して選
択的阻害剤が対応する組織におけるｃＧＭＰ量を上げな
ければならない。これは特異的抗凝集（ａｎｔｉａｇｇ
ｒｅｇａｔｏｒｙ）、抗痙攣、血管拡張、抗不整脈及び
／又は抗炎症作用に導き得る。

【０００７】かくして本発明は一般式（Ｉ）

【０００８】

【化５】

【０００９】［式中、Ｒ¹は、場合により、さらにハロ
ゲン、ニトロ、シアノにより、又は炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されているこ
とができるフェニルにより置換されていることができる
炭素数が２〜１０の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示し、Ｒ²は水素、ヒドロキシル又はアジドを示すか、
あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルを示すか、あるいは式−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ⁵の基を示し、
ここでＲ⁵は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキル又はフェニルを示し、Ｒ³は水素を示すか、あ
るいはＲ²及びＲ³は一緒になって式＝Ｏの基を形成し、
Ｒ⁴は水素を示すか、あるいは炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ａは式

【００１０】

【化６】

【００１１】の基を示すか、あるいは炭素数が最高２０
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは
炭素数が３〜７のシクロアルキルを示すか、あるいは場
合によりハロゲン、カルボキシル、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、シアノにより、又はさらにフェニルにより
置換されていることができるそれぞれの場合に炭素数が
最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ
カルボニル又はアルコキシにより同一又は異なって最高
２回置換されていることができるフェニルを示し、及び
／又は環が場合により、さらに炭素数が最高５の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換されていること
ができるフェニルにより置換されていることができる］
の２，９−ジ置換プリン−６−オン類、ならびにそれら
の互変異性体類及び塩類に関する。

【００１２】本発明の物質は塩類の形態であることもで
きる。本発明に関して、生理学的に許容し得る塩類が好
ましい。

【００１３】生理学的に許容し得る塩類は、無機又は有
機酸類との本発明の化合物の塩類であることができる。
好ましい塩類は無機酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸又は硫酸との塩類、あるいは有機カルボン酸類又は
スルホン酸類、例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、あるいは
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸
との塩類である。

【００１４】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、鏡像と
して挙動する（エナンチオマー類）又は鏡像として挙動
しない（ジアステレオマー類）種々の立体化学的形態で
存在することができる。本発明は鏡像体及びラセミ体の
両方、ならびにジアステレオマー混合物に関する。ラセ
ミ体は、ジアステレオマー類と同様に、既知の方法で立
体異性体的に均質な成分に分離することができる。

【００１５】好ましい化合物は式中、Ｒ¹が、場合によ
り、さらにフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノによ
り、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルにより置換されていることができるフェニルにより
置換されていることができる炭素数が２〜８の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ²が水素、ヒドロキ
シル又はアジドを示すか、あるいは炭素数が最高４の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは式−
Ｏ−ＳＯ₂Ｒ⁵の基を示し、ここでＲ⁵は炭素数が最高３
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示
し、Ｒ³が水素を示すか、あるいはＲ²及びＲ³が一緒に
なって式＝Ｏの基を形成し、Ｒ⁴が水素を示すか、ある
いは炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ａが式

【００１６】

【化７】

【００１７】の基を示すか、あるいは炭素数が最高１９
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は
シクロヘプチルを示すか、あるいは場合によりフッ素、
塩素、臭素、カルボキシル、ニトロ、ヒドロキシルによ
り、又はさらにフェニルにより置換されていることがで
きるそれぞれの場合に炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル、アルコキシカルボニル又はアルコキ
シにより同一又は異なって最高２回置換されていること
ができるフェニルを示し、及び／又は環が場合により、
それ自身が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシにより置換されていることができるフェニルに
より置換されていることができる一般式（Ｉ）の化合
物、ならびにそれらの互変異性体類及び塩類である。

【００１８】特に好ましい化合物は式中、Ｒ¹が、場合
により、さらにフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノに
より、又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルにより置換されていることができるフェニルによ
り置換されていることができる炭素数が２〜７の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ²が水素、ヒドロ
キシル又はアジドを示すか、あるいは炭素数が最高３の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは式
−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ⁵の基を示し、ここでＲ⁵は炭素数が最高
３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示
し、Ｒ³が水素を示すか、あるいはＲ²及びＲ³が一緒に
なって式＝Ｏの基を形成し、Ｒ⁴が水素を示すか、ある
いは炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ａが式

【００１９】

【化８】

【００２０】の基を示すか、あるいは炭素数が最高１８
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルを示すか、あるいは場合によりフッ素、塩
素、臭素、カルボキシル、ニトロ、ヒドロキシルによ
り、又はさらにフェニルにより置換されていることがで
きるそれぞれの場合に炭素数が最高３の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル、アルコキシカルボニル又はアルコキ
シにより同一又は異なって最高２回置換されていること
ができるフェニルを示し、及び／又は環が場合により、
それ自身が炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシにより置換されていることができるフェニルに
より置換されていることができる一般式（Ｉ）の化合
物、ならびにそれらの互変異性体類及び塩類である。

【００２１】さらに、一般式（ＩＩ）

【００２２】

【化９】

【００２３】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記の意
味を有する］の化合物を最初に、塩基の存在下に、不活
性溶媒中で一般式（ＩＩＩ） Ａ−ＣＯ−Ｃｌ （ＩＩＩ） ［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合物との反応に
より一般式（ＩＶ）

【００２４】

【化１０】

【００２５】［式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記
の意味を有する］の化合物に変換し、第２段階で塩基の
存在下に、不活性溶媒中でこれらを環化し、そして置換
基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴をアシル化、酸化及び／又はア
ジド交換により導入又は誘導することを特徴とする本発
明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法が見いだされた。

【００２６】本発明の方法は例えば次式により示すこと
ができる：

【００２７】

【化１１】

【００２８】反応条件下で変化しない不活性有機溶媒類
が方法の第１段階に適している。好ましくはこれらには
エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン又はグリコールモノ−もしくはジメチ
ルエーテル、ハロゲン化炭化水素類、例えばメチレンク
ロリド、クロロホルム又は四塩化炭素、ジクロロエチレ
ン又はトリクロロエチレン、酢酸エチル、トルエン、ア
セトニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ピリジ
ン及びアセトンが含まれる。もちろんこれらの溶媒類の
混合物を用いることができる。テトラヒドロフラン、ト
ルエン又はピリジンが特に好ましい。

【００２９】適した塩基類は一般にアルカリ金属水素化
物類又はアルコレート類、例えば水素化ナトリウム又は
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート、あるいは環状アミン
類、例えばピペリジン、ピリジン又はジメチルアミノピ
リジン、あるいはＣ₁−Ｃ₄−アルキルアミン類、例えば
トリエチルアミンである。水素化ナトリウム、ピリジン
又はジメチルアミノピリジンが好ましい。

【００３０】一般に塩基は、それぞれ一般式（ＩＩ）の
化合物の１モル当たり１モル〜４モル、好ましくは１．
２モル〜３モルの量で用いられる。

【００３１】反応温度は一般に、比較的広範囲内で変え
ることができる。一般に反応は−２０℃〜２００℃、好
ましくは０℃〜２５℃の範囲で行われる。

【００３２】１つの変法の場合、反応はピリジン中で行
われ、それに触媒量のＤＭＡＰが加えられる。適宜、ト
ルエンを加えることもできる。

【００３３】環化に適した溶媒類は、通常の有機溶媒類
である。これらには好ましくはアルコール類、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル又はブタノール、あるいはエーテル類、例えばテトラ
ヒドロフラン又はジオキサン、あるいはジメチルホルム
アミド又はジメチルスルホキシドが含まれる。メタノー
ル、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールな
どのアルコール類の使用が特に好ましい。上記の溶媒類
の混合物を用いることもできる。

【００３４】環化のための適した塩基類は、通常の無機
塩基類である。好ましくはこれらにはアルカリ金属水酸
化物類又はアルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、ある
いはアルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム又は
炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム、あるいはアルカリ
金属アルコレート類、例えばナトリウムメタノレート、
ナトリウムエタノレート、カリウムメタノレート、カリ
ウムエタノレート又はカリウムｔｅｒｔ−ブタノレート
が含まれる。炭酸カリウム及び水酸化ナトリウムが特に
好ましい。

【００３５】環化を行う場合、一般に塩基は式（ＩＶ）
の化合物の１モル当たり２〜６モル、好ましくは３〜５
モルの量で用いられる。

【００３６】一般に環化は０℃〜１６０℃、好ましくは
特定の溶媒の沸点において行われる。

【００３７】一般に環化は常圧下で行われる。しかし高
圧下又は減圧下で反応を行うこともできる（例えば０．
５〜５バールの範囲において）。

【００３８】対応する遊離のヒドロキシ化合物から出発
するアルキルスルホン酸クロリドとの反応は、上記の溶
媒類の１つ及び塩基の１つにおいて、好ましくはメチレ
ンクロリド及びトリエチルアミンを用いて、−２０℃〜
＋２０℃の温度範囲、好ましくは０℃において、常圧下
で行われる。

【００３９】一般にアジド基は、上記の溶媒の１つ、好
ましくはジメチルホルムアミド中で、５０℃〜＋１２０
℃の温度範囲、好ましくは１００℃において対応するア
ルキルスルホニルオキシ−置換化合物をナトリウムアジ
ドと反応させることにより導入される。

【００４０】ケトン類は、対応するヒドロキシ化合物か
ら出発して既知の方法（Ｓｗｅｒｎ酸化）により製造さ
れる。

【００４１】エナンチオマー的純粋化合物は通常の方法
により、例えばキラル相上における一般式（Ｉ）のラセ
ミ化合物のクロマトグラフィーにより得られる。

【００４２】一般式（ＩＩＩ）の化合物は既知である。

【００４３】一般式（ＩＶ）の化合物はほとんどの場合
に新規であり、例えば上記の通りにして製造することが
できる。

【００４４】一般式（ＩＩ）の化合物はほとんどの場合
に新規であり、例えば式（Ｖ）

【００４５】

【化１２】

【００４６】の２−アミノ−２−シアノアセトアミドを
一般式（ＶＩ）

【００４７】

【化１３】

【００４８】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記の意
味を有する］の化合物と、トリエチルオルトホルメート
の存在下に、不活性溶媒中で反応させる方法により製造
することができる。

【００４９】方法の各段階に適した溶媒は、反応条件下
で変化しない通常の有機溶媒類である。好ましくはこれ
らにはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン又はグリコールジメチルエーテ
ル、あるいは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あ
るいはハロゲン化炭化水素類、例えばメチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、ト
リクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エ
チル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド、アセトニトリル、アセトン又はジメトキシエタ
ンが含まれる。上記の溶媒類の混合物を用いることもで
きる。アセトニトリルが特に好ましい。

【００５０】本発明の方法は一般に０℃〜＋１８０℃、
好ましくは＋３０℃〜＋１５０℃の温度で行われる。

【００５１】本発明のこれらのプロセス段階は一般に常
圧下で行われる。しかし高圧下又は減圧下で方法を行う
こともできる（例えば０．５〜５バールの範囲で）。

【００５２】式（Ｖ）の化合物は既知である［Ｌｏｇｅ
ｍａｎｎ，Ｇ．Ｓｈａｗ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ
Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，１９８０（１３），５４１−５４
２を参照］。

【００５３】一般式（ＶＩ）のアミン類はいくつかの場
合には既知であるか、又は新規であり、その場合は既知
の方法により製造することができる［Ｌ．Ｒ．Ｋｒｅｐ
ｓｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８
６，３０１−３０３を参照］。

【００５４】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は予期せぬ
有用な薬理学的作用範囲を示す。

【００５５】それらは１つ又はそれ以上のｃＧＭＰ−代
謝ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥＩ、ＰＤＥ ＩＩ及
びＰＤＥ Ｖ）を阻害する。これはｃＧＭＰにおける区
別された増加（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｉｎｃ
ｒｅａｓｅ）を生ずる。ｃＧＭＰ量における増加は抗血
栓、血管拡張及び／又は抗不整脈作用を生ずることがで
きる。組織におけるアイソエンザイムの分布により、選
択性も決定される。本発明の化合物はさらに、例えばｃ
ＧＭＰ量を増加させるＥＤＲＦ（内皮−誘導弛緩因子）
及びＡＮＰ（動脈ナトリウム排泄増加性ペプチド）など
の物質の作用を強化する。

【００５６】従ってそれらは炎症性疾患、例えば喘息、
炎症性皮膚病の処置のため、高血圧、安定及び不安定狭
心症、末梢及び心臓血管病及び不整脈の処置のため、血
栓塞栓症及び虚血、例えば心筋梗塞、脳卒中、一過性及
び虚血性発作、狭心症、末梢循環系障害の処置のため、
例えば血栓処置、経皮経管動脈形成（ＰＴＡ）及びバイ
パス、経皮経管大動脈血管形成（ＰＴＣＡ）、バイパス
の後の再狭窄、敗血症性ショックならびに尿生殖器系の
疾患、例えば前立腺肥大、不能症及び失禁症の予防のた
めの薬剤において用いることができる。

【００５７】

【ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥｓ）の活性】ｃＧＭ
Ｐ−刺激可能ＰＤＥ ＩＩ、ｃＧＭＰ−阻害可能ＰＤＥ
ＩＩＩ及びｃＡＭＰ−特異的ＰＤＥ ＩＶはブタ又は
ウシ心筋から単離した。Ｃａ−カルモジュリン−刺激可
能ＰＤＥ−Ｉはブタ大動脈又はブタ脳から単離した。ｃ
ＧＭＰ−特異的ＰＤＥ Ｖはブタ小腸、ブタ大動脈及び
／又はヒト血小板から得た。精製は、本質的にＭ．Ｈｏ
ｅｙ ａｎｄ Ｍｉｌｅｓ Ｄ．Ｈｏｕｓｌａｙ，Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏ
ｌ．４０，１９３−２０２（１９９０）の方法により、
ＭｏｎｏＱ^R Ｐｈａｒｍａｃｉａ上のアニオン交換ク
ロマトグラフィーにより行った。

【００５８】酵素活性は、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、０．１
ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン及び８００Ｂｑの³Ｈ
ｃＡＭＰ又は³ＨｃＧＭＰを含む、ｐＨが７．５の２０
ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液中で、１００μｌの試験バ
ッチにおいて決定する。対応するヌクレオチド類の最終
的濃度は１０^-6モル／ｌである。酵素の添加により反応
を開始し、基質の約５０％が３０分のインキュベーショ
ン時間の間に反応するように酵素の量を選ぶ。ｃＧＭＰ
−刺激可能ＰＤＥ ＩＩの試験のために、³ＨｃＡＭＰ
を基質として用い、１０^-6モル／ｌの非標識ｃＧＭＰを
バッチに加える。Ｃａ−カルモジュリン−依存性ＰＤＥ
Ｉの試験のために、１μＭのＣａＣｌ₂及び０．１μ
Ｍのカルモジュリンも反応バッチに加える。１ｍＭのｃ
ＡＭＰ及び１ｍＭのＡＭＰを含む１００μｌのアセトニ
トリルの添加により反応を停止する。１００μｌの反応
バッチをＨＰＬＣカラム上で分離し、フロー−スルー
（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）シンチレーションカウン
ターを用いて切断生成物を「オンライン」で定量的に決
定する。反応の速度が５０％低下する物質濃度を測定す
る。

【００５９】試験管内におけるホスホジエステラーゼ類
の阻害

【００６０】

【表１】

【００６１】化合物を麻酔されたブタにおける抗高血圧
活性に関して調べた。

【００６２】抗高血圧活性をＳＨＲラットへの静脈内投
与の後に測定した。

【００６３】環状ヌクレオチド類を決定するために、心
臓及び大動脈組織を取り出し、直後に深冷凍結した。試
料を液体Ｎ₂下で粉末とし、７０％エタノールで抽出
し、市販のラジオイムノアッセイ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）
を用いてｃＧＭＰ及びｃＡＭＰの含有量を決定した。

【００６４】麻酔されたウサギにつき、勃起−誘導作用
を測定した（Ｃ，Ｇ．Ｓｔｉｅｆｅｔ ａｌ．Ｗｏｒｌ
ｄ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｕｒｏｌｏｇｙ １９９０，ｐａ
ｇｅｓ２３３−２３６）。

【００６５】物質は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で
海綿中に直接、又は十二指腸内、直腸内、経口的、経皮
的又は静脈内に投与した。

【００６６】新規な活性化合物は既知の方法で、不活
性、無毒性な製薬学的に適した担体類又は溶媒類を用
い、通常の調剤、例えば錠剤、コーティング錠、丸薬、
顆粒、エアゾール、シロップ、乳液、懸濁液及び溶液に
変換することができる。この場合、治療的活性化合物
は、それぞれの場合に混合物全体の約０．５〜９０重量
％の濃度で、すなわち述べられている投薬量範囲を達成
するのに十分な量で存在しなければならない。

【００６７】調剤は、例えば活性化合物を溶媒類及び／
又は担体類で、適宜、乳化剤及び／又は分散剤を用いて
伸展することにより調製することができ、例えば希釈剤
として水が用いられる場合、適宜、補助溶媒類として有
機溶媒類を用いることができる。

【００６８】調剤は通常の方法で、好ましくは経口的、
非経口的、経皮的、経舌的又は静脈内に投与される。

【００６９】一般に静脈内投与の場合、有効な結果を達
成するために体重１ｋｇ当たり約０．０１〜１０ｍｇ、
好ましくは約０．１〜１０ｍｇの量を投与するのが有利
であることが証明された。

【００７０】それにかかわらず、特に体重及び投与経路
の性質、薬剤に対する患者の挙動、その調剤の性質、な
らびに投与が行われる時間又は間隔の関数として、上記
の量から変動させることが必要であり得る。かくしてい
くつかの場合には上記の最少量より少量で処置するのが
十分であり得るが、他の場合には上記の上限が越えられ
ねばならない。比較的大量の投与の場合、これらを１日
の経過をかけた数回の個別の投薬量に分けるのが良い。

【００７１】

【実施例】出発化合物 １−置換５−アシルアミノ−イミダゾール−４−カルボ
キシアミド類（式ＩＶ）の合成に関する一般的作業指示方法Ａ ：１０ミリモルの１−置換５−アミノ−イミダゾ
ール−４−カルボキシアミド及び１５ミリモル（鉱油中
の６０％濃度の分散液）のＮａＨ（又はＲ²がヒドロキ
シル基を示す場合、３０ミリモルのＮａＨ）を５０ｍｌ
の無水テトラヒドロフラン中で、２０℃において３時間
撹拌する（ほとんど可溶性でないイミダゾール類は最高
３時間還流する）。２．５ｍｌの無水テトラヒドロフラ
ン中の１０ミリモルの酸クロリド（又はヒドロキシル基
が存在する場合は２０ミリモル）を２０℃において滴下
し、混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を真空において
回転蒸発器上で除去し、残留物を５０ｍｌの酢酸エチル
に取り上げ、混合物を５０ｍｌの水と共に振る。有機相
を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発さ
せる。残留物を再結晶又はフラッシュクロマドクラフィ
ーにより精製する。

【００７２】方法Ｂ：１０ミリモルの１−置換５−アミ
ノ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを２０ｍｌの
乾燥ピリジンに溶解する。５０ｍｇの４−ジメチルアミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ）の添加の後、１１ミリモルの酸
クロリド（又はＲ²がヒドロキシル基を示す場合は２２
ミリモル）を２０℃において滴下する（固体酸クロリド
は少量の無水トルエンに溶解する）。混合物を２０℃で
１時間撹拌し、いくつかの場合には５０℃における１〜
２時間の加熱も必要である（ＴＬＣによる監視）。バッ
チを１００ｍｌの氷−水に注ぎ、各回５０ｍｌの酢酸エ
チルと共に３回振ることにより抽出する。合わせた酢酸
エチル相を１Ｎ ＨＣｌで２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液
で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で蒸発さ
せる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー又は再結
晶により精製する。

【００７３】表Ｉに挙げる１−置換５−アシルアミノ−
イミダゾール−４−カルボキシアミド類をこれらの２つ
の方法により製造する：

【００７４】

【表２】

【００７５】

【表３】

【００７６】

【表４】

【００７７】製造実施例 ２，９−ジ置換プリン−６−オン類（式Ｉ）の合成に関
する一般的作業指示方法Ａ ：１ミリモルの１−置換５−アシルアミノ−イミ
ダゾール−４−カルボキシアミド及び５ミリモルの炭酸
カリウムを２０ｍｌのエタノール及び１０ｍｌの水中で
終夜、還流下で煮沸する。溶媒を真空中で蒸発させ、残
留物を２０ｍｌの酢酸エチルに取り上げ、混合物を飽和
ＮａＣｌ溶液と共に振ることにより抽出する。有機相を
分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で蒸発させる。
残留物を再結晶又はフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製する。

【００７８】方法Ｂ：（ＥＰ ０５２６ ００４に類
似） １ミリモルの１−置換５−アシルアミノ−イミダゾール
−４−カルボキシアミド、５ミリモルの炭酸カリウム及
び１ｍｌの３０％Ｈ₂Ｏ₂溶液を、１０ｍｌの水及び１０
ｍｌのエタノール中で終夜、還流下で煮沸する（ＴＬＣ
により監視）。指示Ａと同様にしてさらに仕上げを行
う。

【００７９】表１に挙げる２，９−ジ置換プリン−６−
オン類をこれらの２つの指示に従って製造する：

【００８０】

【表５】

【００８１】

【表６】

【００８２】

【表７】

【００８３】

【表８】

【００８４】

【表９】

【００８５】

【表１０】

【００８６】実施例２９ ９−（２−メタンスルホニルオキシ−３−ノニル）−２
−シクロヘキシル−プリン−６−オン

【００８７】

【化１４】

【００８８】０．３６ｇ（１ミリモル）の９−（２−ヒ
ドロキシ−３−ノニル）−２−シクロヘキシル−プリン
−６−オン（実施例６）及び０．３ｍｌのトリエチルア
ミンを５ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中で０℃において撹拌す
る。次いで２．５ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した０．
１ｍｌのメタンスルホニルクロリドを滴下する。０℃に
おいて３０分後、混合物を１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ₃
溶液、１０ｍｌの２ＮＨＣｌ溶液及び１０ｍｌの飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃溶液と共に振ることにより抽出する。有機相
をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させ、残
留物を、酢酸エチル／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：
１を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィー
により精製する。

【００８９】収量：０．１９８ｇ（４５．２％） Ｒ_f＝０．５２（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１）。

【００９０】実施例３０ ９−（２−メタンスルホニル−６−フェニル−３−ヘキ
シル）−２−シクロヘキシル−プリン−６−オン

【００９１】

【化１５】

【００９２】９−（２−ヒドロキシ−６−フェニル−３
−ヘキシル）−２−シクロヘキシル−プリン−６−オン
（実施例８）から出発し、実施例２９の指示と同様にし
て標題化合物を製造する。

【００９３】収率：８９．７％ Ｒ_f＝０．５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１）。

【００９４】実施例３１ ９−（２−アジド−３−ノニル）−２−シクロヘキシル
−プリン−６−オン

【００９５】

【化１６】

【００９６】０．３８１ｇ（０．８７ミリモル）の９−
（２−メタンスルホニルオキシ−３−ノニル）−２−シ
クロヘキシル−プリン−６−オン（実施例２９）及び
０．１１３ｇ（１．７４ミリル）のナトリウムアジドを
５ｍｌの無水ＤＭＦ中で、１００℃において終夜撹拌す
る。混合物を２０℃に冷却し、３０ｍｌの酢酸エチルを
加え、混合物を各回５０ｍｌの水で２回、及び５０ｍｌ
の飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾
燥した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：ＣＨ₂
Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ３０：１）。

【００９７】 Ｒ_f＝０．５５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収量：０．３１１ｇ（９２．８％）実施例３２ ９−（２−アジド−６−フェニル−３−ヘキシル）−２
−シクロヘキシル−プリン−６−オン

【００９８】

【化１７】

【００９９】９−（２−メタンスルホニルオキシ−６−
フェニル−３−ヘキシル）−２−シクロヘキシル−プリ
ン−６−オン（実施例３０）から出発し、実施例３１の
指示と同様にして標題化合物を製造する。

【０１００】収量：０．３７２ｇ（７８．２％） Ｒ_f＝０．５４（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１）実施例３３ ９−（２−オキソ−３−ノニル）−２−シクロヘキシル
−プリン−６−オン

【０１０１】

【化１８】

【０１０２】３ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の０．２ｍｌの
無水ＤＭＳＯを、５ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の０．１５
ｍｌのオキザリルクロリドに−６０℃で滴下し、続いて
混合物を−６０℃で２０分間撹拌する。次いで３ｍｌの
ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５４０ｍｇ（１．５ミリモル）の９−
（２−ヒドロキシ−３−ノニル）−２−シクロヘキシル
−プリン−６−オン（実施例６）をゆっくり滴下し、続
いて混合物を−６０℃で１時間撹拌する。３ｍｌのＣＨ
₂Ｃｌ₂中の１ｍｌのトリエチルアミンをこの溶液に滴下
する。混合物を室温とさせ、７ｍｌの水を加え、有機相
を分離する。有機相を１０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ及び１０
ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥
し、真空中で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマト
グラフィーにより精製する（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ
₃ＯＨ ４０：１）。

【０１０３】収量：０．４１６ｇ（７７．４％） Ｒ_f＝０．４７（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１）実施例３４ ９−（２−オキソ−６−フェニル−３−ヘキシル）−２
−シクロヘキシル−プリン−６−オン

【０１０４】

【化１９】

【０１０５】９−（２−ヒドロキシ−６−フェニル−３
−ノニル）−２−シクロヘキシル−プリン−６−オン
（実施例８）から出発し、実施例３３の指示と同様にし
て標題化合物を製造する。

【０１０６】 Ｒ_f＝０．４８（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：４８．８％ 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。

【０１０７】１．一般式（Ｉ）

【０１０８】

【化２０】

【０１０９】［式中、Ｒ¹は、場合により、さらにハロ
ゲン、ニトロ、シアノにより、又は炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されているこ
とができるフェニルにより置換されていることができる
炭素数が２〜１０の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示し、Ｒ²は水素、ヒドロキシル又はアジドを示すか、
あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルを示すか、あるいは式−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ⁵の基を示し、
ここでＲ⁵は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキル又はフェニルを示し、Ｒ³は水素を示すか、あ
るいはＲ²及びＲ³は一緒になって式＝Ｏの基を形成し、
Ｒ⁴は水素を示すか、あるいは炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ａは式

【０１１０】

【化２１】

【０１１１】の基を示すか、あるいは炭素数が最高２０
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは
炭素数が３〜７のシクロアルキルを示すか、あるいは場
合によりハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ
ル、ニトロ、シアノにより、又はさらにフェニルにより
置換されていることができるそれぞれの場合に炭素数が
最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ
カルボニル又はアルコキシにより同一又は異なって最高
２回置換されていることができるフェニルを示し、及び
／又は環が場合により、さらに炭素数が最高５の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換されていること
ができるフェニルにより置換されていることができる］
の２，９−ジ置換プリン−６−オン類、ならびにそれら
の互変異性体類及び塩類。

【０１１２】２．Ｒ¹が、場合により、さらにフッ素、
塩素、臭素、ニトロ、シアノにより、又は炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されて
いることができるフェニルにより置換されていることが
できる炭素数が２〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、Ｒ²が水素、ヒドロキシル又はアジドを示す
か、あるいは炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示すか、あるいは式−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ⁵の基を示
し、ここでＲ⁵は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ³が水素を示す
か、あるいはＲ²及びＲ³が一緒になって式＝Ｏの基を形
成し、Ｒ⁴が水素を示すか、あるいは炭素数が最高３の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ａが式

【０１１３】

【化２２】

【０１１４】の基を示すか、あるいは炭素数が最高１９
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は
シクロヘプチルを示すか、あるいは場合によりフッ素、
塩素、臭素、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシルによ
り、又はさらにフェニルにより置換されていることがで
きるそれぞれの場合に炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル、アルコキシカルボニル又はアルコキ
シにより同一又は異なって最高２回置換されていること
ができるフェニルを示し、及び／又は環が場合により、
さらに炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシにより置換されていることができるフェニルにより
置換されていることができる上記１項に記載の式の２，
９−ジ置換プリン−６−オン類、ならびにそれらの互変
異性体類及び塩類。

【０１１５】３．Ｒ¹が、場合により、さらにフッ素、
塩素、臭素、ニトロ、シアノにより、又は炭素数が最高
３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されて
いることができるフェニルにより置換されていることが
できる炭素数が２〜７の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、Ｒ²が水素、ヒドロキシル又はアジドを示す
か、あるいは炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示すか、あるいは式−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ⁵の基を示
し、ここでＲ⁵は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ³が水素を示す
か、あるいはＲ²及びＲ³が一緒になって式＝Ｏの基を形
成し、Ｒ⁴が水素を示すか、あるいは炭素数が最高３の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ａが式

【０１１６】

【化２３】

【０１１７】の基を示すか、あるいは炭素数が最高１８
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルを示すか、あるいは場合によりフッ素、塩
素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロによ
り、又はさらにフェニルにより置換されていることがで
きるそれぞれの場合に炭素数が最高３の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル、アルコキシカルボニル又はアルコキ
シにより同一又は異なって最高２回置換されていること
ができるフェニルを示し、及び／又は環が場合により、
さらに炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシにより置換されていることができるフェニルにより
置換されていることができる上記１項に記載の式の２，
９−ジ置換プリン−６−オン類、ならびにそれらの互変
異性体類及び塩類。

【０１１８】４．治療的利用のための上記１〜３項に記
載の２，９−ジ置換プリン−６−オン類。

【０１１９】５．一般式（ＩＩ）

【０１２０】

【化２４】

【０１２１】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記の意
味を有する］の化合物を最初に、塩基の存在下に、不活
性溶媒中で一般式（ＩＩＩ） Ａ−ＣＯ−Ｃｌ （ＩＩＩ） ［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合物との反応に
より一般式（ＩＶ）

【０１２２】

【化２５】

【０１２３】［式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記
の意味を有する］の化合物に変換し、第２段階で塩基の
存在下に、不活性溶媒中でこれらを環化し、そして置換
基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴をアシル化、酸化及び／又はア
ジド交換により導入又は誘導することを特徴とする上記
１〜３項に記載の２，９−ジ置換プリン−６−オン類の
製造法。

【０１２４】６．上記１〜３項に記載の２，９−ジ置換
プリン−６−オン類を含む薬剤。

【０１２５】７．炎症、血栓塞栓症及び心臓血管病の処
置のための上記６項に記載の薬剤。

【０１２６】８．薬剤の製造のための上記１〜３項に記
載の２，９−ジ置換プリン−６−オン類の利用。

【０１２７】９．炎症、血栓塞栓症及び心臓血管病の処
置のための薬剤の製造のための上記８項に記載の利用。

【０１２８】１０．不能症の処置のための上記６〜７項
に記載の薬剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＥＤ // Ｃ０７Ｄ 233/90 Ｃ０７Ｄ 233/90 Ａ (72)発明者 ヘルムート・シユツツ ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク３ (72)発明者 エリザベート・ペルツボルン ドイツ42327ブツペルタール・アムテシヤ ーブツシユ13 (72)発明者 マテイアス・シユラム ドイツ51375レーフエルクーゼン・フンペ ルデインクシユトラーセ15

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹は、場合により、さらにハロゲン、ニト
   ロ、シアノにより、又は炭素数が最高６の直鎖状もしく
   は分枝鎖状アルキルにより置換されていることができる
   フェニルにより置換されていることができる炭素数が２
   〜１０の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ²
   は水素、ヒドロキシル又はアジドを示すか、あるいは炭
   素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す
   か、あるいは式−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ⁵の基を示し、ここでＲ⁵
   は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又
   はフェニルを示し、Ｒ³は水素を示すか、あるいはＲ²及
   びＲ³は一緒になって式＝Ｏの基を形成し、Ｒ⁴は水素を
   示すか、あるいは炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
   鎖状アルキルを示し、Ａは式 【化２】 の基を示すか、あるいは炭素数が最高２０の直鎖状もし
   くは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは炭素数が３〜
   ７のシクロアルキルを示すか、あるいは場合によりハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ニトロ、シ
   アノにより、又はさらにフェニルにより置換されている
   ことができるそれぞれの場合に炭素数が最高５の直鎖状
   もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシカルボニル又は
   アルコキシにより同一又は異なって最高２回置換されて
   いることができるフェニルを示し、及び／又は環が場合
   により、さらに炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖
   状アルコキシにより置換されていることができるフェニ
   ルにより置換されていることができる］の２，９−ジ置
   換プリン−６−オン類、ならびにそれらの互変異性体類
   及び塩類。
2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記の意味を有する］
   の化合物を最初に、塩基の存在下に、不活性溶媒中で一
   般式（ＩＩＩ） Ａ−ＣＯ−Ｃｌ （ＩＩＩ） ［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合物との反応に
   より一般式（ＩＶ） 【化４】 ［式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記の意味を有す
   る］の化合物に変換し、第２段階で塩基の存在下に、不
   活性溶媒中でこれらを環化し、そして置換基Ｒ¹、Ｒ²、
   Ｒ³及びＲ⁴をアシル化、酸化及び／又はアジド交換によ
   り導入又は誘導することを特徴とする請求項１に記載の
   ２，９−ジ置換プリン−６−オン類の製造法。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の２，９−ジ置換プリン
   −６−オン類を含む薬剤。
4. 【請求項４】 薬剤の製造のための請求項１に記載の
   ２，９−ジ置換プリン−６−オン類の利用。