HRP960007A2 - 2,9-disubstituted purin-6-ones - Google Patents
2,9-disubstituted purin-6-ones Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960007A2 HRP960007A2 HR19501482.0A HRP960007A HRP960007A2 HR P960007 A2 HRP960007 A2 HR P960007A2 HR P960007 A HRP960007 A HR P960007A HR P960007 A2 HRP960007 A2 HR P960007A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- branched alkyl
- phenyl
- substituted
- Prior art date
Links
- UYLWKSJTHLRFBX-UHFFFAOYSA-N purin-6-one Chemical class O=C1N=CN=C2N=CN=C12 UYLWKSJTHLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- -1 nitro, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(N)=O TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 5-aminoimidazole-4-carboxamide Chemical class NC(=O)C=1N=CNC=1N DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(C)=O QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 239000000066 endothelium dependent relaxing factor Substances 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRWAUKYINYWSTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-cyanoacetamide Chemical compound N#CC(N)C(N)=O JRWAUKYINYWSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZSGASVENYDXEQ-UHFFFAOYSA-N 6h-purine Chemical class C1N=CN=C2N=CN=C12 WZSGASVENYDXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- BRIOKNPDCPJCOD-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2OC=NC2=C1 BRIOKNPDCPJCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical class O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Predloženi izum odnosi se na 2,9-disupstituirane purin-6-one, postupke za njihovu proizvodnju i njihovu upotrebu kao lijekova, osobito za liječenje upala, tromboembolijskih, srčanih i oboljenja krvnog optoka i oboljenja urogenitalnog sistema.
2-fenil-supstituirani 6H-purin oni poznati su iz publikacija J. Pharm. Sci., 74 (10), 1082-85, 1985 i J. Hetero. Chem. 19 (1), 33-40, 1982.
Osim toga opisani su 1H-9-metil-supstituirani purini i oksazolopirimidini [uz ovo usporedi Khim-Farm. Zh. 8(4), 26-8, 1974 i Bull. Chem. Soc. Jap. 43 (12), 3509-13 (1970)].
Nadalje, iz JP 47 021 434 poznati su 9-supstituirani hipoksantini.
Poznati su nadalje derivati purina s reagulacijskim djelovanjem na rast biljaka i 2-supstituirani-9-(4-metilbenzil)-9H- purini s antivirusnim djelovanjem [uz ovo usporedi Egypt. J. Chem., Vol. Data 1990, 33 (3), 243-53, 1991 i J. Med. Chem. 32 (1), 218-24, 1989 ].
Fosfodiesteraze (PDE's) imaju značajnu ulogu u regulaciji intracelularnih razina cGMP i cAMP. Od dosada opisanih fosfodiesteraznih izoenzimskih skupina PDE I do V [nomernklatura prema Beavo-u i Reifsnyderu (usporedi Beavo, J.A. i Reifsnyder, D.H.: Trends in Pharmacol. Sci 11, 150 -155 (1990))] PDE I aktiviran s kalmodulinom, PDE II koja se može stimulirati sa cGMP i cGMP specifične PDE V uglavnom su odgovorne za metabolizam cGMP. Na osnovi različite razdiobe tih PGE's koje metaboliziraju cGMP u tkivu, selektivni inhibitori bi trebali, ovisno o razdiobi odgovarajućeg izoenzima u tkivu, povisiti razinu cGMP u odgovarajućem tkivu. To može dovesti do specifičnog, antiagregacijskog, antispastičkog, dilatacijskog djelovanja na krvne žile, antiaritmičkog i/ili antiinflamacijskog djelovanja.
Predloženi izum odnosi se na 2,9-disupstituirane purin-6-one opće formule (I),
[image]
u kojoj
R1predstavlja ravan ili razgranati alkil s 2 do 10 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran s fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s halogenim, nitro, cijano ili s ravnim ili razgranatim alkilom sa do 6 ugljikovih atoma,
R2 predstavlja vodik, hidroksi, azido ili ravan ili razgranati alkil sa do 6 ugljikovih atoma, ili skupinu formule -O-SO2R5,
u kojoj
R5 predstavlja ravan ili razgranati alkil sa do 4 ugljikova atoma ili fenil,
R3predstavlja vodik,
ili
R2 i R3 zajedno tvore ostatak formule =O,
R4 predstavlja vodik ili ravan ili ragranati alkil sa do 4 ugljikova atoma,
i
A predstavalja ostatak formule
[image]
ili
ravan ili razgranati alkil sa do 20 ugljikovih atoma,
ili
cikloalkil s 3 do 7 ugljikovih atoma ili
fenil, koji su po potrebi supstituirani do dvostruko, jednako ili različito s halogenim, karboksilom, trifluormetilom, nitro, cijano ili s ravnim ili razgranatim alkilom, alkoksikarbonilom ili alkoksi s do 5 ugljikovih atoma, koji sa svoje strane mogu biti supstituirani s fenilom, i/ili su cikli po potrebi supstituirani s fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s ravnim ili razgranatim alkoksi s do 5 ugljikovih atoma, i njihove tautomere i soli.
Tvari prema izumu mogu biti prisutne kao soli. U okviru izuma prednost imaju fiziološki nedvojbene soli.
Fizilološki nedvojbene soli mogu biti soli spojeva prema izumu s anorganskim ili organskim kiselinama. Prednost imaju soli s anorganskim kiselinama kao što su primjerice solna kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina ili sumporna kiselina, ili soli s organskim karbonskim ili sulfonskim kiselinama kao što su primjerice octena kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina,jabučna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, mliječna kiselina, benzojeva kiselina, ili metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, fenilsulfonska kiselina, toluolsulfonska kiselina ili naftalidindisulfonska kiselina.
Spojevi prema izumu opće formule (I) mogu se pojaviti u različitim stereokemijskim oblicima, koji se ponašaju ili kao slika i zrcalna slika (enantiomeri) , ili koji se ne ponašaju kao slika i zrcalna slika (diastereomeri). Izum se odnosi na antipode kao također i na racemične oblike, te na diastereomerne smjese. Racemični oblici mogu se rastaviti, jednako kao diastereomeri, na poznat način u stereoizomerne pojedinačne sastojske.
Osobitu prednost imaju spojevi opće formule (I) u kojoj
R1 predstavlja ravan ili razgranati alkil s 2 do 8 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran s fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s fluorom, klorom, bromom, nitro, cijano ili s ravnim ili razgranatim alkilom sa do 4 ugljikova atoma,
R2 predstavlja vodik, hidroksi, azido ili ravan ili razgranati alkil sa do 4 ugljkova atoma, ili skupinu formule -O-SO2R5,
u kojoj
R5 predstavlja ravan ili razgranati alkil sa do 3 ugljikova atoma ili fenil,
R3 predstavlja vodik,
ili
R2 i R3 zajedno tvore ostatak formule =O,
R4 predstavlja vodik ili ravan ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma,
i
A predstavlja ostatak formule
[image]
ili
ravan ili razgranati alkil s do 19 ugljikovih atoma,
ili
ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili
fenil, koji su po potrebi supstituirani do dvostruko, jednako ili različito s fluorom, klorom, bromom, karboksilom, nitro, hidroksi ili s ravnim ili razgranatim alkilom, alkoksikarbonilom ili alkoksi sa do 4 ugljikova atoma, koji sa svoje strane mogu biti supstituirani s fenilom, i/ili cikli su po potrebi supstituirani s fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s ravnim ili razgranatim alkoksi sa do 4 ugljikova atoma, i njihovi tautomeri i soli.
Posebnu prednost imaju spojevi opće formule (I) u kojoj
R1predstavlja ravan ili razgranati alkil s 2 do 7 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran s fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s fluorom, klorom, bromom, nitro, cijano ili s ravnim ili razgranatim alkilom sa do 3 ugljikova atoma,
R2 predstavlja vodik, hidroksi, azido ili ravan ili razgranati alkil sa do 3 ugljkova atoma, ili skupinu formule -OSO2R5,
u kojoj
R5 predstavlja ravan ili razgranati alkil sa do 3 ugljikova atoma ili fenil,
A predstavalja ostatak formule
R3 predstavlja vodik,
ili
R2 i R3 zajedno tvore ostatak formule =O,
R4 predstavlja vodik ili ravan ili ragranati alkil s do 3 ugljikova atoma,
i
A predstavalja ostatak formule
[image]
ili
ravan ili razgranati alkil s do 18 ugljikovih atoma,
ili
ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili
fenil, koji su po potrebi supstituirani do dvostruko, jednako ili različito s fluorom, klorom, bromom, karboksilom, nitro, hidroksi ili s ravnim ili razgranatim alkilom, alkoksikarbonilom ili alkoksi s do 3 ugljikova atoma, koji sa svoje strane mogu biti supstituirani s fenilom, i/ili su cikli po potrebi supstituirani s fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s ravnim ili razgranatim alkoksi s do 3 ugljikova atoma, i njihovi tautomeri i soli.
Osim toga pronađen je postupak za proizvodnju spojeva prema izumu opće formule (I), naznačen time, da se najprije spojevi opće formule (II)
[image]
u kojoj
R1, R2, R3 i R4imaju gore navedeno značenje, kemijskom pretvorbom sa spojevima opće formule (III)
[image]
u kojoj
A ima gore navedeno značenje,
u inertnim otapalima i u prisutnosti baze, prevode u spojeve opće formule (IV)
[image]
u kojoj
A, R1, R2, R3 i R4 imaju gore navedeno značenje, a u drugom stupnju se cikliziraju u inertnim otapalima i u prisutnosti baze,
a supstituenti R1, R2, R3 i R4 se uvode odnosno derivatiziraju aciliranjem, oksidacijom i/ili azidnom izmjenom.
Postupci prema izumu mogu se primjerice objasniti sa slijedećom shemom formula:
[image]
Za prvi stupanj postupka prikladna su inertna organska otapala koja se ne mijenjaju pod uvjetima reakcije. Tu spadaju ponajprije eteri kao primjerice dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikolmono- ili dimetileter, halogenirani ugljikovodici kao di-, tri- ili tetraklormetan, dikloretilen, trikloretilen, octeni ester, toluol, acetonitril, triamid heksametilfosforne kiseline, piridin i sceton. Razumljivo je da se mogu korisiti i mješavine otapala. Posebnu prednost imaju tetrahidrofuran, toluol ili piridin.
Kao baze prikladni su općenito alkalni hidridi ili alkoholati, kao primjerice natrijev hidrid ili kalijev terc.butilat, ili ciklički amini, kao primjerice piperidin, piridin, dimetilaminopiridin ili C1-C4-alkilamin, kao primjerice trietilamin. Prednost se daje natrijevom hidridu, piridinu ili dimetilaminopiridinu.
Baze se općenito uzimaju količinom od 1 do 4 mola, ponajprije od 1,2 do 3 mola u odnosu prema 1 molu spoja opće formule (II) .
Reakcijska temperatura može općenito varirati u velikom području. Općenito se radi u području od -20°C do 200°C, ponajprije od 0°C do 25°C.
U jednoj inačici kemijska pretvorba se provodi u piridinu kojem se doda katalitička količina DMAP-a. Po potrebi može se dodati još i toluol.
Kao otapala za ciklizaciju prikladna su uobičajena organska otapala. Tu spadaju ponajprije alkoholi kao metanol, etanol, propanol, izopropanol ili butanol, ili eteri kao tetrahidrofuran ili dioksan, ili dimetilformamid ili dimetilsulfoksid. Prednost imaju alkoholi kao metanol, etanol, propanol ili izopropanol. Također se mogu upotrijebiti smjese navedenih otapala.
Kao baze za ciklizaciju su prikladne uobičajene organske baze. Tu spadaju ponajprije alkalni hidroksidi ili zemnoalkalni hidroksidi kao primjerice natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ili barijev hidroksid, ili alkalni karbonati kao natrijev ili kalijev karbonat ili natrijev hidrogenkarbonat, ili alkalni alkoholati kao natrijev metanolat, natrijev etanolat, kalijev metanolat, kalijev etanolat ili kalijev terc.butanolat. Posebnu prednost imaju kalijev karbonat i natrijev hidroksid.
Pri provedbi ciklizacije baze se stavljaju općenito količinom od 2 do 6 mola, ponajprije od 3 do 5 mola u odnosu prema 1 molu spoja formule (IV).
Ciklizacija se provodi u temperaturnom području od 0°C do 160°C, ponajprije pri vrelištu dotičnog otapala.
Ciklizacija se općenito provodi pod normalnim tlakom. Međutim, ona se također može provoditi pod povišenim ili pod smanjenim tlakom (npr. u području od 0,5 do 5 bara).
Kemijska pretvorba s kloridom alkilsulfonske kiseline odvija se polazeći od odgovarajućeg slobodnog hidroksi spoja, u jednom od gore navedenih otapala i jednom bazom, ponajprije s diklometanom i trietilaminom u temperaturnom području od -20°C do +20°C, ponajprije pri 0°C i pod normalnim tlakom.
Uvođenje azidnog ostatka vrši se općenito kemijskom pretvorbom odgovarajućih alkilsulfoniloksi supstituiranih spojeva s natrijevim azidom u jednom od gore navedenih otapala, ponajprije dimetilformamidu, u temperaturnom području od 50°C do +120°C, ponajprije pri 100°C i pod normalnim tlakom.
Ketoni se proizvode polazeći od odgovarajućih hidroksi spojeva po poznatim metodama (Swernova oksidacija).
Spojevi u obliku čistih enantiomera dostupni su po uobičajenim metodama, primjerice pomoću kromatografije racemičnih spojeva opće formule (I) na kiralnim fazama.
Spojevi opće formule (III) su poznati.
Spojevi opće formule (IV) najvećim dijelom su novi i mogu se proizvesti primjerice kao što je gore opisano.
Spojevi opće formule (II) su najvećim dijelom novi i mogu se proizvesti primjerice tako da se 2-amino-2-cijanoacetamid formule (V)
[image]
kemijski pretvori sa spojem opće formule (VI)
[image]
u kojoj
R1, R2, R3 i R4 imaju gore navedeno značenje, u inertnim otapalima, u prisutnosti trietilortoformijata.
Kao otapala za pojedinačne stupnjeve postupka prikladna su uobičajena organska otapala koja se ne mijenjaju pod uvjetima reakcije. Tu ponajprije spadaju eteri kao dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter, ili ugljikovodici kao benzol, toluol, ksilol, heksan, cikloheksan ili naftne frakcije, ili halogenirani ugljikovodici kao diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, dikloretilen, trikloretilen ili klorbenzol, ili octeni ester, dimetilformamid, triamid heksametil-fosforne kiseline, acetonitril, aceton ili dimetoksietan. Također se mogu upotrijebiti mješavine navedenih otapala. Osobitu prednost ima acetonitril.
Postupci prema izumu provode se općenito u temperaturnom području od 0°C do +180°C, ponajprije od +30°C do 150°C.
Pojedine faze postupka prema izumu provode se općenito pod normalnim tlakom. Međutim, također se može raditi i pod povišenim tlakom ili pod smanjenim tlakom (npr. u području od 0,5 do 5 bara) .
Spoj formule (V) je poznat [usporedi Logemann, G. Shaw, Chemistry and Industry, 1980 (13), 541-542].
Amini opće formule (VI) su djelomično poznati ili novi i mogu se proizvesti po poznatim metodama [usporedi L.R. Krepski et al., Synthesis, 1986, 301-303].
Spojevi prema izumu opće formule (I) pokazuju nepredvidljiv, dragocjeni spektar farmakološkog sjelovanja.
Oni inhibiraju jednu ili više fosfodiesteraza (PDE I, PDE II i PDE V) koje metaboliziraju cGPM. To dovodi do diferenciranog porasta cGMP. Povišenje razine cGMP može dovesti do antitrombotičkog, vazodilatoričkog i/ili antiaritmičkog djelovanja. Selektivnost je određena zajedno s razdiobom izoenzima u tkivu.
Osim toga spojevi prema izumu pojačavaju djelovanje tvari, kao što su primjerice EDRF (Endothelium-derivated relaxing factor) i ANP (atrial natriuretic peptide), koji povisuju razinu cGMP.
Oni se stoga mogu upotrijebiti kao lijekovi za liječenje upalnih oboljenja kao što su primjerice astma, upalne dermatoze, za liječenje visokog krvnog tlaka, stabilne i nestabilne angine, bolesti perifernih i kardijalnih krvnih žila, aritmija, za liječenje tromboembolijskih oboljenja i ishemija kao infarkta miokarda, moždanog udara, tranzitorijskih i ishemijskih udara, Angine pectoris, perifernih poremećaja prokrvljenosti, sprečavanje restenoza kao nakon terapije trombolize, perkutanih transluminalnih angioplastija (PTA) i bajpasa, perkutanih transluminalnih koronarnih angioplastija (PTCA), bajpasa, septičkog šoka i bolesti urogenitalnog sistema kao primjerice hipertrofije prostate, impotencije i inkontinencije.
Aktivnost fosfodiesteraza (PDE's)
PDE II koja se može stimulirati sa cGMP, PDE III koja se može suzbiti sa c-GMP i cAMP specifična PDE IV izoliraju se ili iz svinjskog ili govećeg srčanog miokarda. PDE I koja se može stimulirati sa Ca-kalmodulinom izolira se iz svinjske aorte ili svinjskog mozga. cGMP specifična PDE V dobije se iz svinjskog tankog crijeva, svinjske aorte i/ili humanih krvnih pločica. Čišćenje se vrši pomoću kromatografije s anionskom izmjenom na MonoQR Pharmacia uglavnom po metodi M. Honeya i Miles D. Houslaya, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990).
Određivanje emzimatske aktivnosti vrši se u ispitnoj smjesi koja u 100 µl u 20 mM tris/HC1-pufera pH 7,5 sadrži 5 mM MgC12, 0,1 mg/ml telećeg serumskog albumina i ili 800 Bq 3HcAMP ili 3HcGMP. Krajnja koncentracija odgovarajućih nukleotida je 10-6 mol/l. Reakcija se potiče dodatkom enzima, količina enzima se odmjeri tako da se tijekom inkubacije od 30 minuta kemijski pretvori pribl. 50% supstrata. Da bi se ispitala PDE II koja se može stimulirati sa cGMP kao supstrat se upotrebljava 3HcAMP i reakcijskoj smjesi doda se 10-6 mol/l neobilježenog cGMP. Da bi se ispitala PDE I ovisna o Ca-kalmodulinu, reakcijskoj smjesi doda se još 1 µM CaC12 i 0,1 µM kalmodulina. Reakcija se zaustavlja dodatkom 100 µl acetonitrila koji sadrži 1 mM cAMP i 1 mM AMP. 100 µl reakcijske smjese rastavi se na HPLC-koloni i proizvod raspada kontinuirano se kvantitativno određuje s protočnim scintilacijskim brojačem. Mjeri se koncentracija tvari kod koje se brzina reakcije sprečava za 50%.
Inhibitori fosfodiesteraza in vitro.
[image]
Spojevi su istraženi glede antihipertenzivne aktivnosti na narkotiziranoj svinji.
Antihipertenzivna aktivnost bila je mjerena nakon intravenozne aplikacije na SHR-štakorima.
Za određivanje cikličkih nukleotida uzeta su tkiva srca i aorti i neposredno zatim duboko smrznuta. Uzorci su pulferizirani u tekućem dušiku, ekstrahirani sa 70%-tnim etanolom i pomoću komercijalnog radioimunoškog pokusa (Amersham) određen je sadržaj cGMP i cAMP.
Djelovanje na erekcijsko izlučivanje izmjereno je na narkotiziranira kunićima (CG. Stief et al., World Journal Urology 1990, str. 233-236).
Tvari se apliciraju u dozama od 0,1 do 10 mg/kg izravno u Corpus cavernosum, intraduodenalno, rektalno, oralno, transdermalno ili intravenozno.
Nove tvari mogu se na poznat način prevesti u uobičajene formulacije, kao što su tablete, dražeje, pilule, granulat, aerosol, sirup, emulzije, suspenzije i otopine, uz upotrebu inertnog, neotrovnog, farmeceutski prikladnog nosioca ili otapala. Pri tome terapeutski učinkovit spoj treba biti prisutan koncentracijom od otprilike 0,5 do 90 mas. % ukupne smjese, tj. količinama koje su dovoljne da se postigne navedeni raspon doziranja.
Formulacije se proizvode primjerice smješavanjem aktivne tvari s otapalima i/ili nosiocima, po potrebi uz upotrebu emulgatora i/ili dispergatora, pri čemu, npr. u slučaju upotrebe vode kao sredstva za razređenje, kao pomoćna sredstva mogu se po potrebi upotrijebiti organska otapala.
Aplikacija se vrši na uobičajen način, ponajprije oralno, parenteralno, transdermalno, perlingualno ili intravenozno.
Općenito, za postizanje značajnijeg rezultata kod intravenozne aplikacije korisnim se je pokazalo dati količinu od otprilike 0,01 do 10 mg/kg, ponajprije otprilike 0,1 do 10 mg/kg tjelesne težine.
Usprkos tome po potrebi može biti potrebno odstupiti od navedenih količina, i to ovisno o tjelesnoj težini odnosno o vrsti puteva aplikacije, o indivudualnoj reakciji na lijek, vrsti njegove formulacije i trenutku odnosno intervalu u kojem se lijek daje. Tako u nekim slučajevima može biti dovoljno ići s manje od prethodno navedenih minimalnih količina, dok se u drugim slučajevima moraju prekoračiti navedene gornje granice. U slučaju aplikacije većih količina preporuča se podijeliti ih u više pojedinačnih davanja tijekom dana.
Polazni spojevi
Opći radni propis za sintezu 1-supstituiranih 5-acilaminoimidazol-4-karboksamida (formule IV)
Metoda A
10 mmola 1-supstituiranog 5-amino-imidazol-4-karboksamida i 15 mmola (60%-tne disperzije u mineralnom ulju) NaH (odnosno 30 mmola NaH, ako R2 predstavlja hidroksilnu skupinu) miješa se 3 sata u 50 ml apsolutnog THF-a pri 20°C (teško topivi imidazoli refluksiraju se do 3 sata). Pri 20°C dokaplje se 10 mmola kiselinskog klorida (odnosno 20 mmola u prisutnosti hidroksilne skupine) u 2,5 ml apsolutnog THF-a i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani na rotaciskom uređaju za isparavanje u vakuumu, ostatak se preuzme u 50 ml etilestera octene kiseline i promućka s 50 ml vode. Organsku fazu se odvoji, osuši s Na2SO4 i otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se očisti prekristalizacijom ili kromatografijom u koloni.
Metoda B
10 mmola 1-supstituiranog 5-amino-imidazol-4-karboksamida otopi se u 20 ml suhog piridina. Nakon dodatka 50 mg 4-dimetilaminopiridina (DMAP) dokaplje se 11 mmola kiselinskog klorida (odnosno 22 mmola ako R2 predstavlja hidroksilnu skupinu) pri 20°C (čvrsti kiselinski klorid otopi se u malo apsolutnog toluola) . Miješa se 1 sat pri 20°C, u nekim slučajevima potrebno je još grijati 1-2 sata pri 50°C (DC-kontrola). Reakcijsku smjesu prelije se u 100 ml ledene vode i 3 puta se promućka sa po 50 ml etilestera octene kiseline. Sjedinjene faze u etilesteru octene kiseline se isperu dva puta s 1 n HC1, jednom sa zasićenom otopinom NaC1-a, osuši se preko Na2SO4 i zgusne se u vakuumu. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni ili prekristalizacijom.
Po ova dva postupka proizvedeni su 1-supstituirani 5-acilamino-imidazol-4-karboksamidi navedeni u tablici I:
Tablica I:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
* Protočno sredstvo: CH2C12/MeOH 10:1
Proizvodni primjeri
Opći radni propis za sintezu 2,9-disupstituiranih purin-6-ona (formula I)
Metoda A
1 mmol 1-supstituiranog 5-acilamino-imidazol-4-karboksamida i 5 mmola kalijevog karonata kuha se u 20 ml etanola i 10 ml vode preko noći pri refluksu. Otapalo se ispari u vakuumu, ostatak se preuzme u 20 ml etilestera octene kiseline i promućka se sa zasićenom otopinom natrijevog klorida. Organsku fazu se odvoji, osuši iznad Na2SO4 i ispari u vakuumu. Ostatak se očisti prekristalizacijom ili kromatografijom u koloni.
Metoda B :(analogno s EP 0526 004)
1 mmol 1-supstituiranog 5-acilamino-imidazol-4-karboksamida, 5 mmola kalijevog karbonata i 1 ml 30%-tne otopine vodikovog peroksida u 10 ml vode i 10 ml etanola kuha se preko noći pri refluksu (DC-kontrola). Daljnja obrada odvija se u analogiji s propisom A.
Po ova dva postupka proizvedeni su 2,9-disupstituirani purin-6-oni navedeni u tablici 1.
Tablica 1:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjer 29
[image]
0,36 g (1 mmol) 9- (2-hidroksi-3-nonil) -2-cikloheksil-purin-6-ona (primjer 6) i 0,3 ml trietilamina pomiješa se u 5 ml apsolutnog trietilamina pri 0°C. Tada se dokaplje 0,1 ml metansulfonkiselinskog klorida otopljenog u 2,5 ml apsolutnog CH2C12. Nakon 30 minuta pri 0°C promućka se s 10 ml zasićene otopine NaHCO3, 10 ml 2 n otopine HC1 i 10 ml zasićene otopine NaHCO3. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4, otapalo se ispari u vakuumu i ostatak se očisti kromatografijom u koloni s etilesterom octene kiseline-/CH2C12/CH3OH 10:1 kao sredstvom za ispiranje.
Iskorištenje: 0,198 g (45,2%).
Rf= 0,52 (CH2C12/CH3OH 10:1).
Primjer 30
9-(2-metansulfoniloksi-6-fenil-3-heksil)-2-cikloheksil-purin-6-on
[image]
Naslovni spoj proizvodi se analogno postupku iz primjera 29 polazeći od 9-(2-hidroksi-6-fenil-3-heksil) -2-cikloheksil-purin-6-ona (primjer 8).
Iskorištenje: 89,7 %
Rf= 0,5 (CH2C12/CH3OH 10:1).
Primjer 31
9-(2-azido-3-nonil)-2-cikloheksil-purin-6-on
[image]
0,381 g (0,87 mmola) 9-(2-metansulfoniloksi-3-nonil) -2-cikloheksil-purin-6-ona (primjer 29) i 0,113 g (1,74 mmola) natrijevog azida miješa se preko noći u 5 ml apsolutnog DMF-a pri 100°C. Ohladi se na 20°C, pomiješa se s 30 ml etilestera octene kiseline i 2 puta se ispere sa po 50 ml vode i jednom s 50 ml zasićene otopine NaC1. Nakon sušenja preko Na2S04 otapalo se ispari u vakuumu, a ostatak se očisti kromatografijom u koloni (CH2C12/CH3OH 30:1).
Rf= 0,55 (CH2C12/CH3OH 10:1).
Iskorištenje: 0,311 g (92,8%).
Primjer 32
9-(2-azido-6-fenil-3-heksil)-2-cikloheksil-purin-6-on
[image]
Naslovni spoj proizvodi se analogno postupku iz primjera 31 polazeći od 9- (2-metansulfoniloksi-6-fenil-3-heksil) -2-cikloheksil-purin-6-ona (primjer 30).
Iskorištenje: 0,372 g (78,2 %) .
Rf= 0,54 (CH2C12/CH3OH 10:1).
Primjer 33
9-(2-okso-3-nonil)-2-cikloheksil-purin-6-on
[image]
K 0,15 ml oksalilklorida u 5 ml apsolutnog CH2C12 pri -60°C dokaplje se 0,2 ml apsolutnog DMSO u 3 ml aps. CH2C12 i još se miješa 20 minuta pri -60°C. Zatim se polako dokaplje 540 mg (1,5 mola) 9- (2-hidroksi-3-nonil) -2-cikloheksil-purin-6-on (primjer 6) u 3 ml CH2C12 i miješa se još 1 sat pri -60°C. K toj otopini dokaplje se 1 ml trietilamina u 3 ml CH2C12. Pusti se da dode na sobnu temperaturu, doda se 7 ml vode i odvoji se organsku fazu. Organsku fazu ispere se s 10 ml 2 n solne kiseline i 10 ml zasićene otopine NaC1, osuši se iznad Na2SO4 i ispari se u vakuumu. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni (CH2C12/CH30H 40:1) .
Iskorištenje: 0,416 g (77,4%)
Rf= 0,47 (CH2C12/CH3OH 10:1).
Primjer 34
9-(2-okso-6-fenil-3-heksil-purin-6-on
[image]
Naslovni spoj proiveden je u analogiji s propisom iz primjera 33 polazeći od 9-(2-hidroksi-6-fenil-3-nonil) -2-cikloheksil-purin-6-ona (primjer 8).
Rf= 0,48 (CH2C12/CH3OH 10:1).
Iskorištenje: 48,8%.
Claims (10)
1. Predloženi izum odnosi se na 2,9-disupstituirane purin-6-one opće formule (I)
[image]
naznačene time, da
R1 predstavlja ravan ili razgranati alkil s 2 do 10 ugljikovih atoma, koji po potrebi može biti supstituiran s fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s halogenim, nitro, cijano ili s ravnim ili razgranatim alkilom sa do 6 ugljikovih atoma,
R2 predstavlja vodik, hidroksi, azido ili ravan ili razgranati alkil sa do 6 ugljikovih atoma, ili skupinu formule -O-SO2R5,
u kojoj
R5predstavlja ravan ili razgranati alkil sa do 4 ugljikova atoma ili fenil, R predstavlja vodik,
ili
R2 i R3zajedno tvore ostatak formule =O,
R4 predstavlja vodik ili ravan ili ragranati alkil sa do 4 ugljikova atoma,
i
A predstavalja ostatak formule
[image]
ili
ravan ili razgranati alkil sa do 20 ugljikovih atoma,
ili
cikloalkil s 3 do 7 ugljikovih atoma ili
fenil, koji su po potrebi supstituirani do dvostruko, jednako ili različito s halogenim, trifluormetilom, karboksilom, nitro, cijano ili s ravnim ili razgranatim alkilom, alkoksikarbonilom ili alkoksi sa do 5 ugljikovih atoma, koji sa svoje strane mogu biti supstituirani s fenilom, i/ili su cikli po potrebi supstituirani s fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s ravnim ili razgranatim alkoksi sa do 5 ugljikovih atoma, i njihovi tautomeri i soli.
2. 2,9-disupstituirani purin-6-oni opće formule prema zahtjevu 1, naznačeni time, da
R1predstavlja ravan ili razgranati alkil s 2 do 8 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran s fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s fluorom, klorom, bromom, nitro, cijano ili s ravnim ili razgranatim alkilom sa do 4 ugljikova atoma,
R2predstavlja vodik, hidroksi, azido ili ravan ili razgranati alkil sa do 4 ugljikova atoma, ili skupinu formule -O-SO2R5,
u kojoj
R5predstavlja ravan ili razgranati alkil sa do 3 ugljikova atoma ili fenil,
R3 predstavlja vodik,
ili
R2 i R3 zajedno tvore ostatak formule =O,
R4 predstavlja vodik ili ravan ili ragranati alkil sa do 3 ugljikova atoma,
i
A predstavlja ostatak formule
[image]
ili
ravan ili razgranati alkil sa do 19 ugljikovih atoma,
ili
ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili
fenil, koji su po potrebi supstituirani do dvostruko, jednako ili različito s fluorom, klorom, bromom, nitro, karboksilom, hidroksi ili s ravnim ili razgranatim alkilom, alkoksikarbonilom ili alkoksi sa do 4 ugljikova atoma, koji sa svoje strane mogu biti supstituirani s fenilom, i/ili su cikli po potrebi supstituirani s fenilom, koji je sa svoje strane supstituiran s ravnim ili razgranatim alkoksi sa do 4 ugljikova atoma, i njihovi tautomeri i soli.
3. 2,9-disupstituirani purin-6-oni opće formule prema zahtjevu 1, naznačeni time, da
R1predstavlja ravan ili razgranati alkil s 2 do 7 ugljikovih atoma, koji je po potrebi supstituiran s fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s fluorom, klorom, bromom, nitro, cijano, s ravnim ili razgranatim alkilom sa do 3 ugljikova atoma,
R2predstavlja vodik, hidroksi, azido ili ravan ili razgranati alkil sa do 3 ugljikova atoma ili skupinu formule -O-SO2R5,
u kojoj
R5predstavlja ravan ili razgranati alkil sa do 3 ugljikova atoma ili fenil,
R3 predstavlja vodik,
ili
R2 i R3zajedno tvore ostatak formule =O,
R4 predstavlja vodik ili ravan ili ragranati alkil sa do 3 ugljikova atoma,
i
A predstavalja ostatak formule
[image]
ili
ravan ili razgranati alkil sa do 18 ugljikovih atoma,
ili
ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili
fenil, koji su po potrebi supstituirani do dvostruko, jednako ili različito s fluorom, klorom, bromom, hidroksi, karboksilom, nitro ili s ravnim ili razgranatim alkilom, alkoksikarbonilom ili alkoksi sa do 3 ugljikova atoma, koji sa svoje strane mogu biti supstituirani s fenilom, i/ili su cikli po potrebi supstituirani s fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s ravnim ili razgranatim alkoksi sa do 3 ugljikova atoma, i njihovi tautomeri i soli.
4. 2,9-disupstituirani purin-6-oni prema zahtjevima 1 do 3, naznačeni time, da se koriste za terapeutsku primjenu.
5. Postupak za proizvodnju 2,9-disupstituiranih purin-6-ona prema zahtjevima 1 do 3, naznačen time, da se najprije spojevi opće formule (II)
[image]
u kojoj
R1, R2, R3 i R4imaju gore navedeno značenje, kemijskom pretvorbom sa spojevima opće formule (III)
[image]
u kojoj
A ima gore navedeno značenje,
u inertnim otapalima i u prisutnosti jedne baze, prevode u spojeve opće formule (IV)
[image]
u kojoj
A, R1 , R2 , R3 i R4 imaju gore navedeno značenje, a u drugom stupnju se cikliziraju u inertnim otapalima i u prisutnosti baze,
i supstituenti R1, R2, R3 i R4 se uvode odnosno derivatiziraju aciliranjem, oksidacijom i/ili azidnom izmjenom.
6. Lijek, naznačen time, da sadrži 2,9-disupstituirane purin-6-one prema zahtjevima 1 do 3.
7. Lijek prema zahtjevu 6, naznačen time, da se primjenjuje za liječenje upala, tromboembolijskih oboljenja, te srčanih i bolesti krvnog optoka.
8. Upotreba 2,9-disupstituiranih purin-6-ona prema zahtjevima 1 do 3, naznačena time, da se koristi za proizvodnju lijekova.
9. Upotreba prema zahtjevu 8, naznačena time, da se koristi za proizvodnju lijekova za liječenje upala, tromboembolijskih oboljenja, te srčanih i bolesti krvnog optoka.
10. Lijek prema zahtjevima 6 do 7, naznačen time, da se primjenjuje za liječenje impotencije.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19501482A DE19501482A1 (de) | 1995-01-19 | 1995-01-19 | 2,9-disubstituierte Purin-6-one |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP960007A2 true HRP960007A2 (en) | 1998-02-28 |
Family
ID=7751830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR19501482.0A HRP960007A2 (en) | 1995-01-19 | 1996-01-08 | 2,9-disubstituted purin-6-ones |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5861404A (hr) |
| EP (1) | EP0722944A1 (hr) |
| JP (1) | JPH08231545A (hr) |
| KR (1) | KR960029334A (hr) |
| CN (1) | CN1135485A (hr) |
| AR (1) | AR002953A1 (hr) |
| AU (1) | AU4097996A (hr) |
| BG (1) | BG61728B1 (hr) |
| BR (1) | BR9600147A (hr) |
| CA (1) | CA2167353A1 (hr) |
| CO (1) | CO4700523A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ16696A3 (hr) |
| DE (1) | DE19501482A1 (hr) |
| EE (1) | EE9600018A (hr) |
| FI (1) | FI960225A (hr) |
| HR (1) | HRP960007A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9600106A3 (hr) |
| IL (1) | IL116769A (hr) |
| MA (1) | MA23778A1 (hr) |
| NO (1) | NO960223L (hr) |
| NZ (1) | NZ280830A (hr) |
| PE (1) | PE64996A1 (hr) |
| PL (1) | PL312354A1 (hr) |
| SG (1) | SG50401A1 (hr) |
| SK (1) | SK8096A3 (hr) |
| SV (1) | SV1996000006A (hr) |
| TN (2) | TNSN96007A1 (hr) |
| TR (1) | TR199600028A2 (hr) |
| TW (1) | TW314519B (hr) |
| YU (1) | YU1396A (hr) |
| ZA (1) | ZA96398B (hr) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19529102A1 (de) * | 1995-08-08 | 1997-02-13 | Kummer Horst Dieter | Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Harnblasenerkrankungen |
| US5824669A (en) * | 1996-03-22 | 1998-10-20 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders |
| USRE37234E1 (en) | 1996-11-01 | 2001-06-19 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US5958926A (en) | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US6310070B1 (en) * | 1997-07-15 | 2001-10-30 | Japan Energy Corporation | Purine derivatives and medicinal use thereof |
| WO1999024432A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Mitsubishi Chemical Corporation | Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient |
| EP1054012B1 (en) * | 1998-01-05 | 2003-06-11 | Eisai Co., Ltd. | Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes |
| US6268372B1 (en) | 1998-09-11 | 2001-07-31 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones |
| US6124303A (en) * | 1998-09-11 | 2000-09-26 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones |
| US6660745B1 (en) * | 1999-05-11 | 2003-12-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof |
| GB9924020D0 (en) | 1999-10-11 | 1999-12-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| NZ524572A (en) * | 2000-09-06 | 2004-08-27 | Tanabe Seiyaku Co | Oral compositions comprising phosphodiesterase inhibitors ( PDE inhibitor )and an acidic substance such as fumaric acid with improved drug efficacy due to decrease solubility in neutral and alkaline regions |
| US7927623B2 (en) * | 2001-02-15 | 2011-04-19 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Tablets quickly disintegrated in oral cavity |
| US6479493B1 (en) | 2001-08-23 | 2002-11-12 | Cell Pathways, Inc. | Methods for treatment of type I diabetes |
| US7276529B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
| US7208516B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| CN102742513A (zh) * | 2012-07-17 | 2012-10-24 | 南京熊猫机电制造有限公司 | 一种喂食栏装置 |
| US10300042B2 (en) | 2014-06-23 | 2019-05-28 | Celgene Corporation | Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality |
| AU2020256166A1 (en) | 2019-04-02 | 2021-10-14 | Aligos Therapeutics, Inc. | Compounds targeting PRMT5 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4451478A (en) * | 1982-03-12 | 1984-05-29 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | Imidazole compounds |
| IL76546A (en) * | 1984-10-12 | 1988-12-30 | Warner Lambert Co | 9-(heteroarylalkyl)-6-purine(thi)one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9213623D0 (en) * | 1992-06-26 | 1992-08-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1995
- 1995-01-19 DE DE19501482A patent/DE19501482A1/de not_active Withdrawn
- 1995-12-27 TW TW084113907A patent/TW314519B/zh active
-
1996
- 1996-01-08 HR HR19501482.0A patent/HRP960007A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-01-08 EP EP96100156A patent/EP0722944A1/de not_active Withdrawn
- 1996-01-12 YU YU1396A patent/YU1396A/sh unknown
- 1996-01-12 US US08/587,321 patent/US5861404A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-15 AU AU40979/96A patent/AU4097996A/en not_active Abandoned
- 1996-01-15 TR TR96/00028A patent/TR199600028A2/xx unknown
- 1996-01-16 IL IL11676996A patent/IL116769A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-16 CA CA002167353A patent/CA2167353A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-16 NZ NZ280830A patent/NZ280830A/en unknown
- 1996-01-17 TN TNTNSN96007A patent/TNSN96007A1/fr unknown
- 1996-01-17 TN TNTNSN96006A patent/TNSN96006A1/fr unknown
- 1996-01-17 PL PL96312354A patent/PL312354A1/xx unknown
- 1996-01-17 FI FI960225A patent/FI960225A/fi unknown
- 1996-01-17 SG SG1996000260A patent/SG50401A1/en unknown
- 1996-01-18 JP JP8023473A patent/JPH08231545A/ja active Pending
- 1996-01-18 BR BR9600147A patent/BR9600147A/pt active Search and Examination
- 1996-01-18 EE EE9600018A patent/EE9600018A/xx unknown
- 1996-01-18 NO NO960223A patent/NO960223L/no unknown
- 1996-01-18 BG BG100292A patent/BG61728B1/bg unknown
- 1996-01-18 HU HU9600106A patent/HUP9600106A3/hu unknown
- 1996-01-18 KR KR1019960001002A patent/KR960029334A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-01-18 CZ CZ96166A patent/CZ16696A3/cs unknown
- 1996-01-18 ZA ZA96398A patent/ZA96398B/xx unknown
- 1996-01-18 MA MA24133A patent/MA23778A1/fr unknown
- 1996-01-18 SK SK80-96A patent/SK8096A3/sk unknown
- 1996-01-19 AR ARP960101088A patent/AR002953A1/es unknown
- 1996-01-19 PE PE1996000043A patent/PE64996A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-01-19 CO CO96002169A patent/CO4700523A1/es unknown
- 1996-01-19 SV SV1996000006A patent/SV1996000006A/es unknown
- 1996-01-19 CN CN96101917A patent/CN1135485A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP960007A2 (en) | 2,9-disubstituted purin-6-ones | |
| HRP960004A2 (en) | 2,8-disubstituted quinazolinones | |
| JP3535534B2 (ja) | ピリジンの新規な二環式誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| EP0283390B1 (fr) | Dérivés du thiazole actifs sur le système cholinergique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US6794391B2 (en) | Derivatives of pyrimido[6.1-a]isoquinolin-4-one | |
| AU720305B2 (en) | Purin-6-one derivatives | |
| JPH03173889A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| HRP960009A2 (en) | 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones | |
| EP0008249B1 (fr) | Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP2003519151A (ja) | トリアゾロトリアジノンおよびそれらの使用 | |
| US6458792B1 (en) | Compounds | |
| JPH01279865A (ja) | 新規の１，２―ジヒドロピリド〔３，４―ｂ〕―ピラジン類製造用の中間体 | |
| KR20030065519A (ko) | 신규 피리딘 치환 피라졸로피리딘 유도체 | |
| JPH10120680A (ja) | 新規インドリジン化合物 | |
| US20060052412A1 (en) | 2-Substituted-1-deaza purine derivatives with adenosine receptor modulating activity | |
| BE893872A (fr) | Derives d'ergoline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |